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JP4939910B2 - マイクロ化学分析システム及びマイクロ化学分析装置 - Google Patents

マイクロ化学分析システム及びマイクロ化学分析装置 Download PDF

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Description

本発明は、異種液体の反応結果から一方の液体の化学的特性を分析するために、小型の装置を用いて異種の液体を混合する技術に関する。
化学分析システムは、サンプル液と試薬液とを化学反応又は生化学反応させて、反応結果を分析することでサンプルの化学的な特性を測定するシステムである。血液検査、感染症診断、遺伝子診断、遺伝子解析、又は遺伝子合成、メカノフュージョン、カップリング反応、有機金属反応、触媒合成反応、電解合成反応、酸アルカリ分解反応、電気分解反応の観察に用いられる。例えば、化学分析システムは、被検体の血清や尿等をサンプル液として、試薬液と化学反応又は生化学反応させて、測光し、コレステロール量、中性脂肪量、血糖量、ＧＯＴ活性値等の各種項目の分析を行う。
そのため、この化学分析システムは、サンプルを分注して試薬と混合し、サンプル液と試薬液とを反応させ、その反応結果を検出し、反応データをサンプル液の化学的特性を示す物理量に変換し、得られた物理量を視認可能に出力する。代表例として、自動的に反応管に被検試料と測定項目に該当する試薬を一定量分注し、撹拌混和後一定温度にて反応させ、この反応によって生ずる色調の変化を測定することにより、被検試料中の被測定物質又は酵素の濃度若しくは活性を測定する化学分析システムがある（例えば、「特許文献１」参照。）。
近年、この化学分析システムは、小型化が進んでおり、カセット式の流路を利用したポータブル血液分析器（例えば、「特許文献２」参照。）や、シート状のマイクロリアクタを用いたモバイル型化学検査装置（例えば、「特許文献３」参照。）が提案されている。
これらマイクロ化学分析システムは、サンプル液と試薬液とを合流させた状態で共通の流路内を送液することで、分子拡散の効果を利用してこの流路内の送液中にサンプル液と試薬液とを混合することが一般的である。しかし、この流路内において完全に混合させるためにはこの流路を十分に長くする必要があり、小型化を阻害する。さらに、流路を送液しながら徐々に混合を図ると、反応が未完全の状態で反応結果を測定してしまうおそれがあり、反応結果に誤差が生じ易くなる。
そこで、この流路内での混合を促進すべく、流路内には、各種の混合促進手段が備え付けられることもある。混合促進手段としては、サンプル液と試薬液とが合流して送液されている流路の一部を変形させ、この変形力を撹拌力として付与する技術（例えば、「特許文献４」参照。）や、圧電体表面の歪みにより圧電体表面に励振される弾性表面波を利用する技術（例えば、「特許文献５」参照。）がある。マイクロ化学分析システムでは、サンプル液と試薬液とを合流させた状態で送液する流路内にこれら混合促進手段が配される。
特許第３３００７０４号公報 特許第２９９５０８８号公報 特開２００２−３４０９１１号公報 特開２００６−１５３７８５号公報 米国特許公開２００４／０１１５０９７号公報
従来のマイクロ化学分析システムでは、混合を促進するため、流路内に混合促進手段を備える技術が提供されつつあるが、この流路内に備える混合促進手段によっては、十分な撹拌効果が得られないといった問題が生じている。
即ち、流路内の一部区間に混合促進手段を備えた場合、サンプル液と試薬液とは流路内に拡がって送液されるため、混合促進手段が備えられている区間を通過するサンプル液と試薬液の部分にしか撹拌力を付与できず、全体的に撹拌することができない。或いは全体的に撹拌するために長時間が必要となる。
十分な撹拌効果が得られないと、混合促進手段を設けても結局は、混合促進手段を通過する部分毎に混合が促進されるのみで、徐々に混合されることには変わりなく、反応が不均一になってしまったり、反応系が異なってしまったりして、反応結果に誤差が生じてしまう。
本発明は、以上の問題点に鑑みてなされたものであって、その目的は、異種液体の反応結果から一方の液体の化学的特性を分析するために、小型の装置を用いて異種の液体を混合する技術に関し、異種の液体を短時間かつ均一に混合する技術を提供することにある。
上記課題を解決するための第１の態様は、異種の液体を混合して反応を観察することにより一方の液体の化学分析を行うマイクロ化学分析システムであって、第１の液体と第２の液体とを合流させて送出する流路と、前記第１の液体と前記第２の液体の合流点若しくはそれ以降の流路内に介在して、前記流路よりも膨出した所定容積を有し、前記第１の液体と前記第２の液体が一時貯留される混合ポッドと、前記混合ポッド内に撹拌力を与える混合促進手段と、前記混合ポッド内の前記第１の液体と前記第２の液体の混合の程度を監視する監視手段と、前記監視手段は、前記混合ポッド内の投影画像を取得するイメージセンサを含み、監視結果として、前記混合ポッドの投影画像を出力し、前記監視手段の監視結果に基づき、前記混合促進手段を制御する混合制御手段と、前記第１の液体と前記第２の液体の反応結果を検出する分析センサと、前記分析センサが出力する反応結果を液体の化学的特性を示す物理量に換算する処理手段と、を備えること、を特徴とする。
上記課題を解決するための第２の態様は、第１の液体と第２の液体とを合流させて送出する流路と、前記第１の液体と前記第２の液体の合流点若しくはそれ以降の流路内に介在して、前記流路よりも膨出した所定容積を有し、前記第１の液体と前記第２の液体が一時貯留される混合ポッドとを備えるマイクロ混合装置に接続され、このマイクロ混合装置から出力された液体の反応結果から、一方の液体の化学的特性を分析するマイクロ化学分析装置であって、前記混合ポッド内に撹拌力を与える混合促進手段と、前記混合ポッド内の前記第１の液体と前記第２の液体の混合の程度を監視する監視手段と、前記監視手段は、前記混合ポッド内の投影画像を取得するイメージセンサを含み、監視結果として、前記混合ポッドの投影画像を出力し、前記監視手段の監視結果に基づき、前記混合促進手段を制御する混合制御手段と、前記反応結果を液体の化学的特性を示す物理量に換算する処理手段と、を備えること、を特徴とする。
本発明によっては、第１の液体と第２の液体との合流点若しくはそれ以降の流路内に介在して、第１の液体と第２の液体とが一時貯留される混合ポッドを備えるようにした。これにより、第３の流路に送出される前に、混合ポッド内で乱流や渦流が生じて一気に均一に混合され、かつ第３の流路内で混合されるよりも混合時間が短縮される。また、第３の流路を短くすることができ、システムや装置の小型化が維持できる。
また、この混合ポッド内に撹拌力を与える混合促進手段を備えるようにした。これにより、第１の液体全量と第２の液体全量とが一時貯留された混合ポッド内に撹拌力を付与できるため、流路内に混合促進手段を設けてその設置部分を通過する混合液の部分に対して撹拌力を付与するよりも撹拌効果は格段に向上し、混合時間が短縮され、かつより確実に均一な混合を図ることができる。
また、混合ポッド内の第１の液体と第２の液体との混合の程度を監視する監視手段を備え、監視手段の監視結果に基づき、混合促進手段を制御するようにした。これにより、第１の液体全量と第２の液体全量とが均一に混合されるまで、十分に撹拌力を付与することができ、均一な混合が担保される。また、混合液の混合具合を監視する監視手段の後段に監視結果に基づいて駆動する混合促進手段を設ける必要がなくなり、コストが削減できると共に、第３の流路に沿って多段階に混合促進手段と監視手段とを交互に設ける必要がなくなりシステムや装置の小型化が図れる。
以下、本発明に係るマイクロ化学分析システムの好適な各実施形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。
図１は、本実施形態に係るマイクロ化学分析システムの構成図を示す図である。化学分析システム１（以下、単に「化学分析システム１」という。）は、サンプル液と試薬液とを化学反応又は生化学反応させて、反応結果を分析することでサンプル液の化学的な特性を測定するシステムである。血液検査、感染症診断、遺伝子診断、遺伝子解析、又は遺伝子合成、メカノフュージョン、カップリング反応、有機金属反応、触媒合成反応、電解合成反応、酸アルカリ分解反応、電気分解反応の観察に用いられる。例えば、化学分析システム１は、被検体の血清等をサンプル液として、試薬液と化学反応又は生化学反応させて、測定を行いコレステロール量、中性脂肪量、血糖量、ＧＯＴ活性値等の各種項目の分析を行う。
そのため、この化学分析システム１は、サンプルを分注して試薬と混合し、サンプル液と試薬液とを反応させ、その反応結果を検出し、反応データをサンプル液の化学的特性を示す物理量に変換し、得られた物理量を視認可能に出力する。
このような化学分析システム１は、分析装置２と混合装置３とをインターフェース部１７を介して接続して構成される。分析装置２は、反応結果を分析する装置であり、混合装置３は、サンプル液と試薬液とを混合及び反応させるハンディタイプのカードリッジやチップである。混合装置３で検出された反応結果が、分析装置２に出力され、分析装置２において化学分析される。インターフェース部１７は、混合装置３から出力されたデータを分析装置２内部へ送出する。
混合装置３から出力されるデータは、サンプル液と試薬液との反応を検出して得た反応データと、サンプル液と試薬液との混合の度合いを検出して得た監視結果データである。
混合装置３は、滴下口１１と分注部１２と混合部１３と試薬収納部１４と溶液収容部１５と分析センサ１６とを備える。
滴下口１１には、分析者によりサンプル液が滴下される。サンプル液を滴下口１１に滴下することで、混合装置３内にサンプル液が取り込まれる。滴下口１１は、分注部１２を介して混合部１３に連通している。
分注部１２は、弁体を含み構成され、滴下口１１に滴下されたサンプル液から所定量を分注して混合部１３に送出させる。
試薬収容部１４及び溶液収容部１５は、混合部１３と弁体等の扉を介して連通している。試薬収容部１４には、サンプル液と混ぜ合わせて反応を起こさせる試薬液が貯留されており、また、溶液収容部１５には、サンプル液の状態を整える希釈液や測定の基準となる校正液等が貯留されており、試薬収容部１４又は溶液収容部１５から所定量の試薬液が混合部１３に送出される。
混合部１３では、サンプル液と試薬液が混合されて反応が起きる。混合部１３からは、サンプル液と試薬液との混合の度合いが検出されて監視結果データが出力される。
分析センサ１６は、混合部１３の流路後段に配されている。この分析センサ１６としては、サンプル液と試薬液の反応に伴う色変化や濁度の変化を測定する光学測定法や、サンプル液と試薬液の反応に伴う電流や電圧の変化を測定する電気化学的測定法を用いることができる。分析センサ１６は、前記光学測定法や前記電気化学測定法による反応データを出力する。分析センサ１６が出力した反応データは、インターフェース部１７を介して分析装置２へ送出される。分析センサ１６を構成する一部は、分析装置２に配置することもできる。
分析装置２は、電源部２９と電源ボタン３１を備え、電源ボタン３１が押下されることによって電源部２９から分析装置２内の各構成に電力を供給し、この電力によって駆動する。分析装置２は、電力供給得て反応データを処理し、反応結果を出力し、混合装置３を制御する。
分析装置２は、反応データを処理する構成として、信号増幅部１９とデータ収集部２０とデータ分析部２１を備える。インターフェース部１７と信号増幅部１９とは、電気的に接続され、信号増幅部１９とデータ収集部２０とは、電気的に接続され、データ収集部２０とデータ分析部２１は、電気的に接続されている。
信号増幅部１９は、インターフェース部１７を介して得た監視結果データや反応データを増幅するアンプである。増幅された監視結果データや反応データは、信号増幅部１９からデータ収集部２０へ出力される。
データ収集部２０は、Ａ／Ｄ変換回路と記憶回路を含み構成される。このデータ収集部２０は、増幅された監視結果データや反応データをデジタル変換し、一時的に記憶しておく。
データ分析部２１は、データ収集部２０が収集した監視結果データや反応データを解析する。データ分析部２１は、監視結果データを得ると、監視結果データから混合部１３でのサンプル液と試薬液との混合の度合いを検出する処理を行う。また、データ分析部２１は、反応データを得ると、反応データをサンプル液の化学的特性を表す物理量のデータに変換する。例えば、被検体の血清をサンプル液とした場合、コレステロール量、中性脂肪量、血糖量、ＧＯＴ活性値等のサンプル液の特性を表す物理量のデータに変換する。
分析装置２は、反応結果を出力する構成として、データ記憶部２２と表示部２３とを備える。
データ記憶部２２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）を含み構成され、データ分析部２１の変換により得られたサンプル液の特性を表す物理量のデータを記憶する。
表示部２３は、液晶ディスプレイ等の表示画面を含み構成され、データ記憶部２２に記憶されたサンプル液の特性を表す物理量のデータを視認可能に表示する。
この分析装置２は、反応データを処理して反応結果を出力する他、混合装置３に対する制御を行う。この制御構成として、温度制御部２４と分注制御部２５と送液部２６と混合促進部１０５とを備える。
温度制御部２４は、混合装置３を取り囲むように配置されたヒータ又は混合装置３の内部に配置されたヒータを含み構成され、混合装置３内部の温度を一定に保つように温度調節をする。
分注制御部２５は、分注部１２の弁体を制御して滴下口１１に滴下されたサンプル液の所定量を混合部１３へ送出するようにコントロールする。
送液部２６は、サンプル液と試薬液が混合部１３を流通してセンサ１６へ到達するように、分注されたサンプル液と試薬収容部１４及び溶液収容部１５に収容された試薬液に圧力をかける。
混合促進部１０５は、混合部１３内のサンプル液と試薬液とを撹拌し、サンプル液と試薬液との一様な混合を促進する。
分析装置２は、制御部２８を備え、制御部２８により分析装置２内の各構成の駆動を制御している。制御部２８は、分析装置２に備えられる操作ボタン３０を用いて分析者と対話し、操作ボタン３０の押下信号に従って各構成の駆動を制御している。また、データ分析部２１によるサンプル液と試薬液との混合度合いの検出結果に応じて混合促進部１０５を制御する。
図２及び３は、化学分析システム１の外観を示す図である。図２は、化学分析システム１の第１の外観を示し、図３は、化学分析システム１の第２の外観を示す。
上記構成を有する化学分析システム１は、図２に示すように、例えばハンディタイプの分析装置２と混合装置３とによって構成される。この分析装置２は、長方体形状を有し、一側面に電源ボタン３１と表示部２３と操作ボタン３０とを表面に露出させて備える。また、一側部には、カセット挿入口３２が穿設されている。
このカセット挿入口３２にインターフェース部１７が配されている。混合装置３をこのカセット挿入口３２に差し込むことにより、インターフェース１７を介して分析装置２と混合装置３とが電気的に接続され、反応データや監視結果データの分析装置２への出力が行われる。
また、上記構成を有する化学分析システム１は、図３に示すように、分析装置２において、装置筐体２ａとモニタ２ｂとキーボード２ｃとを電気的に接続して構成される。モニタ２ｂが表示部２３を構成し、キーボード２ｃに操作ボタン３０が配される。装置筐体２ａは、表示部２３と操作ボタン３０以外の構成を内部に収容している。
装置筐体２ａの一側面には、複数のカセット挿入部３２が穿設され、このカセット挿入部３２にインターフェース部１７が配されている。混合装置３をこのカセット挿入口３２に差し込むことにより、インターフェース部１７を介して分析装置２と混合装置３とが電気的に接続され、反応データや監視結果データの分析装置２への出力が行われる。分析者との対話は、キーボード２ｃを通じて行われ、分析結果は、モニタ２ｂで表示される。
図４及び図５は、サンプル液と試薬液の混合に係るさらに詳細な構成を示す模式図である。図４は、第１の形態を示し、図５は、第２の形態を示す。
図４に示すように、混合部１３は、第１の流路１０１と、第２の流路１０２と、第３の流路１０３と、混合ポッド１０４とを備える。
第１の流路１０１は、一端側が溶液収容部１３と試薬収容部１４に連通し、試薬液が送出される流路である。第２の流路１０２は、一端側が分注部１２と連通し、サンプル液が送出される流路である。第１の流路１０１と第２の流路１０２とが合流して第３の流路１０３が延びる。第３の流路１０３の下流には、分析センサ１６が配されている。
混合ポッド１０４は、第１の流路１０１と第２の流路１０２との合流点以降の第３の流路１０３内に介在して配されている。この第１の形態では、第１の流路１０１と第２の流路１０２との合流点に配されている。混合ポッド１０４は、サンプル液全量と試薬液全量とが同時に一次貯留可能な容積を有している。
この混合ポッド１０４は、第１の流路１０１と第２の流路１０２とに連通し、内部に試薬液とサンプル液とが流れ込む。また、混合ポッド１０４は、第３の流路１０３と連通し、混合ポッド１０４の内部で一様に混合された試薬液とサンプル液との混合液が第３の流路へ向けて送出される。
混合ポッド１０４の外殻の一部には、混合促進部１０５が当接して配されている。混合促進部１０５は、混合ポッド１０４内に撹拌力を付与し、サンプル液と試薬液との混合を促進する。
混合ポッド１０４の近傍には、混合ポッド１０４の内部を監視する監視部１０６が配されている。監視部１０６は、混合ポッド１０４内のサンプル液と試薬液との混合の度合いを検出する。
この監視部１０６は、分析装置２に配される混合制御部１０７と電気的に接続されている。監視部１０６の監視結果が混合制御部１０７に出力され、混合制御部１０７は、監視結果に応じて混合促進部１０５を制御する。
また、図５に示すように、第２の態様では、混合ポッド１０４は、第３の流路１０３の途中に介在している。第１の態様と同様に、混合ポッド１０４には、サンプル液と試薬液とが流入し、内部で混合される。
混合ポッド１０４の外殻一部には、混合促進部１０５が当接し、撹拌力を付与して混合を促進している。混合の度合いは、混合ポッド１０４の近傍に配された監視部１０６によりなされる。監視部１０６の監視結果に応じて混合制御部１０７が混合促進部１０５を制御する。
このサンプル液と試薬液とを混合させる流路構成では、ほぼサンプル液全量と試薬液全量とが一時的に混合ポッド１０４内に貯留され、この混合ポッド１０４内部で乱流や渦流により混合がなされる。そのため、サンプル液と試薬液とは一様に混合された後に混合ポッド１０４から流出して第３の流路１０３の下流へ向けて送出されるため、第３の流路１０３内で混合させる必要は少なくとも低減される。従って、第３の流路１０３を短くすることができ、混合装置３の小型化が図られる。
また、ほぼサンプル液全量と試薬液全量とが１カ所に貯留された状態で反応が開始されるため、未反応のサンプル液と反応済みのサンプル液が混合した状態で分析センサ１６に到達し、検出結果に誤差が生じることを防止することができる。
ほぼサンプル液全量と試薬液全量とが一時貯留された混合ポッド１０４内に撹拌力を付与するように混合促進部１０５を配しているため、流路内に混合促進部を設けてその設置部分を通過する混合液の部分に対して撹拌力を付与するよりも撹拌効果は格段に向上し、混合時間が短縮される。
さらに、混合ポッド１０４を設けることによって、混合液の混合具合を監視する監視部１０６の後段に監視結果に基づいて駆動する混合促進部１０５を設ける必要がなくなり、コストが削減できると共に、第３の流路１０３に沿って多段階に混合促進部１０５と監視部１０６とを交互に設ける必要がなくなり混合装置３の小型化が図れる。
図６乃至図１４に、この混合ポッド１０４と混合促進部１０５と監視部１０６で構成される混合構成部分の各種態様を示す。
図６は、混合構成部分の第１の態様を示す模式図である。図６に示すように、混合ポッド１０４は、内部が中空の球形状を有し、第３の流路１０３よりも膨出している。この混合ポッド１０４の外部と内部とを区画する外殻の一部は、伝播路１０４ａで構成される。この伝播路１０４ａは、樹脂で成り、混合ポッド１０４の外部で発生した撹拌力を内部に伝播させる。
伝播路１０４ａには、混合ポッド１０４の外部から圧電振動子１０５ａが当接している。圧電振動子１０５ａには、導電線が取り付けられており、導電線には、発振器１０５ｂとスイッチ１０５ｃが接続されている。この圧電振動子１０５ａと発振器１０５ｂとスイッチ１０５ｃは、混合促進部１０５を構成する。
スイッチ１０５ｃが通電状態になると、発振器１０５ｂからパルスが出力され、圧電振動子１０５ａに印加される。圧電振動子１０５ａは、チタン酸鉛等の圧電セラミックからなる音響／電気可逆的変換素子である。この圧電振動子１０５ａは、電圧が印加されると圧電効果により励振し、振動波を送波する。この振動波が圧電振動子１０５ａに当接している伝播路１０４ａを介して混合ポッド１０４の内部に送波され、混合ポッド１０４内のサンプル液と試薬液とを励振し、混合を促進する。即ち、この振動波が撹拌力となる。
監視部１０６は、光源１０６ｂとイメージセンサ１０６ａを含み構成される。光源１０６ｂとイメージセンサ１０６ａは、混合ポッド１０４を介して対向して配される。光源１０６ｂは、混合ポッド１０４を照らし、イメージセンサ１０６ａは、混合ポッド１０４の投影画像を取得する。このイメージセンサ１０６ａは、ＣＣＤセンサやＣＭＯＳセンサで構成される。
イメージセンサ１０６ａが取得した混合ポッド１０４の投影画像は、インターフェース部１７を介して分析装置２へ出力される。この投影画像が混合の度合いを示す監視結果データとなる。投影画像の色調や濃淡のムラが激しければ、未混合であり、投影画像の色調のムラがなければ、一様に混合されたこととなる。この投影画像を分析することで、スイッチ１０５ｃのＯＮ／ＯＦＦや発振器１０５ｂが発信するパルスの振幅や周期をコントロールして撹拌力を調整する。
図７は、混合構成部分の第２の態様を示す模式図である。また、図８は、この第２の態様の駆動を示す図である。
図７に示すように、混合ポッド１０４は、内部が中空の球形状を有し、第３の流路１０３よりも膨出している。この混合ポッド１０４の外部と内部とを区画する外殻の一部は、弾性膜１０４ｂで構成される。この弾性膜１０４ｂは、ゴム等の弾性体で成り、外力が加わると撓みが生じる。この弾性膜１０４ｂの撓みにより混合ポッド１０４の一部に連続的な変形が生じ、この変形が内部のサンプル液と試薬液とを撹拌する撹拌力となる。
弾性膜１０４ｂには、混合ポッド１０４の外部からアクチュエータ１０５ｄが当接している。アクチュエータ１０５ｄは、アクチュエータ本体とアクチュエータ本体を摺動させる支持部材を含み構成される。
このアクチュエータ１０５ｄは、図８に示すように、電力によって弾性膜１０４ｂに向けて突出及び埋没を繰り返す往復運動を行う。この往復運動によって弾性膜１０４ｂは、撓みと撓みからの復帰を繰り返し、混合ポッド１０４の一部に連続的な変形が生じ、サンプル液と試薬液とを撹拌する。
このアクチュエータ１０５ｄには、導電線が取り付けられており、導電線には、電源１０５ｅとスイッチ１０５ｃが接続されている。電源１０５ｅとアクチュエータ１０５ｄとスイッチ１０５ｃは、混合促進部１０５を構成する。
監視部１０６は、第１の態様と同様に、光源１０６ｂとイメージセンサ１０６ａを含み構成される。イメージセンサ１０６ａが監視結果データとして混合ポッド１０４の投影画像を取得する。この投影画像を分析することで、スイッチ１０５ｃのＯＮ／ＯＦＦや発振器１０５ｂが発信するパルスの振幅や周期をコントロールして撹拌力を調整する。
図９は、混合構成部分の第３の態様を示す模式図であり、図１０は、混合構成部分の第４の態様を示す模式図である。
図９及び図１０に示すように、混合ポッド１０４は、内部が中空の円柱形状を有し、第３の流路１０３の延設方向に半径方向が拡がるように、第３の流路１０３から膨出している。伝播路１０４ａや弾性膜１０４ｂは、一方の円柱面に配される。
図１１は、混合構成部分の第５の態様を示す模式図であり、図１２は、混合構成部分の第６の態様を示す模式図である。
図１１及び図１２に示すように、混合ポッド１０４は、内部が中空の円柱形状を有し、第３の流路１０３の延設方向と直交する方向に半径方向が拡がるように、第３の流路１０３から膨出している。伝播路１０４ａや弾性膜１０４ｂは、円周面の一部に配される。
図１３は、混合構成部分の第７の態様を示す模式図であり、図１４は、混合構成部分の第８の態様を示す模式図である。
図１３及び図１４に示すように、混合ポッド１０４は、内部が中空の扇型形状を有し、第３の流路１０３の一面から円弧形状の一部が膨出し、円弧面の延び方向と第３の流路１０３の延設方向とは一致する。伝播路１０４ａや弾性膜１０４ｂは、弦を形成する面の一部に配される。
次に、この化学分析システム１によるサンプル液と試薬液との混合促進制御について説明する。図１５は、化学分析システム１の混合促進制御を実施する構成を示すブロック図である。
図１５に示すように、混合制御部１０７は、信号増幅部１９とデータ収集部２０とデータ分析部２１と制御部２８とにより構成される。この混合制御部１０７は、監視部１０６の監視結果データを解析して、サンプル液と試薬液の混合の度合いを取得し、この混合の度合いに応じて混合促進部１０５を制御する。監視結果データは、インターフェース部１７を介して混合制御部１０７に入力され、信号増幅部１９で増幅され、データ収集部２０に記憶される。データ分析部２１は、このデータ収集部２０に記憶された監視結果データを解析する。
図１６は、監視結果データである混合ポッド１０４の投影画像を示す模式図であり、未だ一様に混合されていない状態を示す。図１６に示すように、投影画像には、サンプル液の色合いと試薬液の色合いとサンプル液と試薬液が混合した混合液の色合いが混在し、色調のムラが生じている。
データ分析部２１は、この投影画像の色調のムラを示すヒストグラムを生成し、ヒストグラムから色調のムラを数値化して、予め記憶している閾値と比較する。制御部２８は、この比較の結果に応じて、混合促進部１０５を制御する。色調のムラは、ヒストグラムの分布幅やヒストグラムのピークを数値化して得る。
ヒストグラムは、サンプル液と試薬液の混合の度合いを示す。色調のヒストグラムは、投影画像の画素値を複数の色調にふるい分けたときの値を複数区間に分け、その区間を横軸に並べ、その区間に含まれる色調を有する画素の個数を縦軸に対応させたデータである。投影画像内に分布する色調のばらつきや分布幅が表される。
図１７は、サンプル液と試薬液の混合が未完全である場合に生成されるヒストグラムを示す図である。サンプル液と試薬液の混合が未完全である場合に生成されるヒストグラムは、色調の分布幅が広く、またこの分布のピーク値も低い。混合が未完全であるため、各種の色調が存在し、またサンプル液と試薬液との総量に比べて混合された部分の量が少ないためである。
一方、図１８は、監視結果データである混合ポッド１０４の投影画像を示す模式図であり、サンプル液と試薬液とが一様に混合された状態を示す。図１８に示すように、投影画像には、サンプル液と試薬液とが一様に混合しているため、単一色調で統一されており、色調のムラがない。
図１９は、このサンプル液と試薬液とが一様に混合された状態における投影画像から生成されたヒストグラムを示す図である。サンプル液と試薬液とが一様に混合されたことにより、ヒストグラムの分布幅が狭くなり、またピーク値が高い。
図２０は、この混合制御部１０７の第１の混合促進制御動作を示すフローチャートである。また、図２１は、この第１の混合促進制御動作において生成されるヒストグラムと閾値との関係を示す図である。
第１の混合促進制御態様として、混合制御部１０７は、混合促進部１０５のスイッチ１０５ｃのＯｎ／ＯＦＦを切り替えることにより、混合ポッド１０４内の色調のムラが所定未満であれば、混合促進部１０５の撹拌力付与を停止させ、混合ポッド１０４内の色調のムラが所定以上であれば撹拌力付与を継続させる。
まず、監視部１０６から監視結果データが入力されると（Ｓ０１）、信号強度を画素値に置き換えて投影画像を生成し（Ｓ０２）、この投影画像に対して色調のフィルタリング処理を行う（Ｓ０３）。
次に、得られた投影画像から色調のムラを示すヒストグラムを生成し（Ｓ０４）、ヒストグラムを色調のムラを示す数値に数値化する（Ｓ０５）。ヒストグラムが数値化されることにより得られる色調のムラを示す数値は、ピーク値Ｐの取得や、ヒストグラムの統計的な分散値Ｄである。ピーク値Ｐの場合は、値が大きければ大きいほど色調のムラが少ないことを示す。分散値Ｄの場合は、値が小さければ小さいほど色調のムラが少ないことを示す。
色調のムラを示す数値が得られると、混合制御部１０７は、色調のムラを示す数値に対応する閾値、即ちピーク値Ｐに対応する閾値ｓｐ又は分散値Ｄに対応する閾値ｓｄを読み出し（Ｓ０６）、取得した色調のムラを示す数値と閾値とを比較する（Ｓ０７）。
比較の結果、色調のムラが所定未満であれば（Ｓ０７，Ｙｅｓ）、混合促進部１０５の撹拌力付与を停止させる（Ｓ０８）。一方、色調のムラが所定以上であれば（Ｓ０７，Ｎｏ）、混合促進部１０５の撹拌力付与を継続させる（Ｓ０９）。
色調のムラが所定未満とは、色調のムラを示す数値をピーク値Ｐとした場合、このピーク値Ｐが閾値ｓｐを上回ることである。色調のムラが所定以上とは、色調のムラを示す数値をピーク値Ｐとした場合、このピーク値Ｐが閾値ｓｐ以下であることである。また、色調のムラが所定未満とは、色調のムラを示す数値を分散値Ｄとした場合、この分散値Ｄが閾値ｓｄを下回ることである。色調のムラが所定以上とは、色調のムラを示す数値を分散値Ｄとした場合、この分散値Ｄが閾値ｓｄを上回ることである。
図２２は、この混合制御部１０７の第２の混合促進制御動作を示すフローチャートである。また、図２３は、この第２の混合促進制御動作において生成されるヒストグラムと閾値との関係を示す図である。
第２の混合促進制御態様として、混合制御部１０７は、混合促進部１０５の発振器１０５ｂや電源１０５ｅの電力を増減させることにより、混合促進部１０５の駆動力を制御して、混合ポッド１０４内の色調のムラの段階に比例した撹拌力を付与させる。
まず、監視部１０６から監視結果データが入力されると（Ｓ１１）、混合制御部１０７は、信号強度を画素値に置き換えて投影画像を生成し（Ｓ１２）、この投影画像に対して色調のフィルタリング処理を行う（Ｓ１３）。
次に、混合制御部１０７は、得られた投影画像から色調のムラを示すヒストグラムを生成し（Ｓ１４）、ヒストグラムを色調のムラを示す数値に数値化する（Ｓ１５）。ヒストグラムが数値化されることにより得られる色調のムラを示す数値は、ピーク値Ｐの取得や、ヒストグラムの統計的な分散値Ｄである。ピーク値Ｐの場合は、値が大きければ大きいほど色調のムラが少ないことを示す。分散値Ｄの場合は、値が小さければ小さいほど色調のムラが少ないことを示す。
色調のムラを示す数値が得られると、混合制御部１０７は、ピーク値Ｐに対応する複数段階の閾値ｓｐ１，ｓｐ２，ｓｐ３・・・又は分散値Ｄに対応する複数段階の閾値ｓｄ１，ｓｄ２，ｓｄ３・・・を読み出し（Ｓ１６）、取得した色調のムラを示す数値と各閾値とを比較して（Ｓ１７）、色調のムラが属する段階を検出する（Ｓ１８）。
色調のムラが属する段階は、複数段階の閾値のうち、色調のムラが示す数値が上回った閾値の最大で表される。
色調のムラを示す数値がピーク値Ｐであると、閾値ｓｐ１のみを上回れば色調のムラは第ｎ段階に属し、閾値ｓｐ２が上回った最大であれば色調のムラは第ｎ−１段階に属する。段階が上がれば上がるほど、色調のムラは少なくなる。ｎは、段階の最大である。
また、色調のムラを示す数値が分散値Ｄであると、閾値ｓｄ１のみを上回れば色調のムラは第１段階に属し、閾値ｓｄ２が上回った最大であれば色調のムラは第２段階に属する。段階が上がれば上がるほど、色調のムラは少なくなる。
色調のムラが属する段階を検出すると、混合制御部１０７は、混合促進部１０５に、色調のムラに比例した、換言すると検出した色調のムラが属する段階に比例した撹拌力を付与させる（Ｓ１９）。尚、色調のムラが属する段階がｎ段階でれば、撹拌を停止させる。
このように、本実施形態では、サンプル液と試薬液との合流点若しくはそれ以降の流路内に介在して、サンプル液と試薬液が一時貯留される混合ポッド１０４を備えるようにした。これにより、ほぼサンプル液全量と試薬液全量とが一時的に貯留され、貯留状態中に乱流や渦流により混合される。そのため、サンプル液と試薬液とは一様に混合された後に混合ポッド１０４から流出して第３の流路１０３の下流へ向けて送出されるため、第３の流路１０３内で混合させる必要は少なくとも低減される。従って、第３の流路に送出される前に、混合ポッド内で乱流や渦流が生じて一気に均一に混合され、かつ第３の流路１０３内で混合されるよりも混合時間が短縮される。第３の流路１０３を短くすることができ、混合装置３の小型化が図られる。また、ほぼサンプル液全量と試薬液全量とが１カ所に貯留された状態で反応が開始されるため、反応の不均一がなく反応結果に誤差が生じることを防止することができる。
また、この混合ポッド１０４内に撹拌力を与える混合促進部１０５を備えるようにした。これにより、ほぼサンプル液全量と試薬液全量とが一時貯留された混合ポッド１０４内に撹拌力を付与するように混合促進部１０５を配しているため、流路内に混合促進部を設けてその設置部分を通過する混合液の部分に対して撹拌力を付与するよりも撹拌効果は格段に向上し、混合時間が短縮され、かつより確実に均一な混合を図ることができる。
また、混合ポッド１０４内のサンプル液と試薬液との混合の程度を監視する監視部１０６を備え、監視部１０６の監視結果に基づき、混合促進部１０５の撹拌力付与の停止又継続や、撹拌力の増減を制御するようにした。これにより、ほぼサンプル液全量と試薬液全量とが均一に混合されるまで、十分に撹拌力を付与することができ、均一な混合が担保される。また、混合液の混合具合を監視する監視部１０６の後段に監視結果に基づいて駆動する混合促進部１０５を設ける必要がなくなり、コストが削減できると共に、第３の流路１０３に沿って多段階に混合促進部１０５と監視部１０６とを交互に設ける必要がなくなり混合装置３の小型化が図れる。
本実施形態に係る化学分析システムの構成図を示す図である。 化学分析システムの第１の外観を示す図である。 化学分析システムの第２の外観を示す図である。 サンプル液と試薬液の混合に係る第１の形態を示す模式図である。 サンプル液と試薬液の混合に係る第２の形態を示す模式図である。 混合構成部分の第１の態様を示す模式図である。 混合構成部分の第２の態様を示す模式図である。 第２の態様に係る混合構成部分の駆動を示す図である。 混合構成部分の第３の態様を示す模式図である。 混合構成部分の第４の態様を示す模式図である。 混合構成部分の第５の態様を示す模式図である。 混合構成部分の第６の態様を示す模式図である。 混合構成部分の第７の態様を示す模式図である。 混合構成部分の第８の態様を示す模式図である。 化学分析システムの混合促進制御を実施する構成を示すブロック図である。 監視結果データである混合ポッドの投影画像を示す模式図であり、未だ一様に混合されていない状態を示す。 サンプル液と試薬液の混合が未完全である場合に生成されるヒストグラムを示す図である。 監視結果データである混合ポッドの投影画像を示す模式図であり、サンプル液と試薬液とが一様に混合された状態を示す。 サンプル液と試薬液とが一様に混合された状態における投影画像から生成されたヒストグラムを示す図である。 混合制御部の第１の混合促進制御動作を示すフローチャートである。 第１の混合促進制御動作において生成されるヒストグラムと閾値との関係を示す図である。 混合制御部の第２の混合促進制御動作を示すフローチャートである。 第２の混合促進制御動作において生成されるヒストグラムと閾値との関係を示す図である。
符号の説明
１ 化学分析システム
２ 分析装置
２ａ 装置筐体
２ｂ モニタ
２ｃ キーボード
３ 混合装置
１１ 滴下口
１２ 分注部
１３ 混合部
１４ 試薬収容部
１５ 溶液収容部
１６ 分析センサ
１７ インターフェース部
１９ 信号増幅部
２０ データ収集部
２１ データ分析部
２２ データ記憶部
２３ 表示部
２４ 温度制御部
２５ 分注制御部
２６ 送液部
２８ 制御部
２９ 電源部
３０ 操作ボタン
３１ 電源ボタン
３２ カセット挿入口
１０１ 第１の流路
１０２ 第２の流路
１０３ 第３の流路
１０４ 混合ポッド
１０４ａ 伝播路
１０４ｂ 弾性膜
１０５ 混合促進部
１０５ａ 圧電振動子
１０５ｂ 発振器
１０５ｃ スイッチ
１０５ｄ アクチュエータ
１０５ｅ 電源
１０６ 監視部
１０６ａ イメージセンサ
１０６ｂ 光源
１０７ 混合制御部
Ｐ ピーク値
Ｄ 分散値
ｓｐ、ｓｐ１、ｓｐ２、ｓｐ３、ｓｄ、ｓｄ１、ｓｄ２、ｓｄ３ 閾値

Claims (12)

  1. 異種の液体を混合して反応を観察することにより一方の液体の化学分析を行うマイクロ化学分析システムであって、
    第１の液体と第２の液体とを合流させて送出する流路と、
    前記第１の液体と前記第２の液体の合流点若しくはそれ以降の流路内に介在して、前記流路よりも膨出した所定容積を有し、前記第１の液体と前記第２の液体が一時貯留される混合ポッドと、
    前記混合ポッド内に撹拌力を与える混合促進手段と、
    前記混合ポッド内の前記第１の液体と前記第２の液体の混合の程度を監視する監視手段と、
    前記監視手段は、前記混合ポッド内の投影画像を取得するイメージセンサを含み、監視結果として、前記混合ポッドの投影画像を出力し、
    前記監視手段の監視結果に基づき、前記混合促進手段を制御する混合制御手段と、
    前記第１の液体と前記第２の液体の反応結果を検出する分析センサと、
    前記分析センサが出力する反応結果を液体の化学的特性を示す物理量に換算する処理手段と、
    を備えること、
    を特徴とするマイクロ化学分析システム。
  2. 前記混合制御手段は、前記投影画像に基づき、前記混合ポッド内の色調のムラが所定未満であれば撹拌力付与を停止させ、前記混合ポッド内の色調のムラが所定以上であれば撹拌力付与を継続させること、
    を特徴とする請求項１記載のマイクロ化学分析システム。
  3. 前記混合制御手段は、前記投影画像に基づき、前記混合ポッド内の色調のムラの段階に比例した撹拌力を付与させること、
    を特徴とする請求項１記載のマイクロ化学分析システム。
  4. 前記混合ポッドは、球形状を有すること、
    を特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のマイクロ化学分析システム。
  5. 前記混合ポッドは、前記流路の延設方向に半径方向を有する円柱形状を有すること、
    を特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のマイクロ化学分析システム。
  6. 前記混合ポッドは、前記流路の延設方向と直交する方向に半径方向を有する円柱形状を有すること、
    を特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のマイクロ化学分析システム。
  7. 前記混合ポッドは、前記流路の一面から円弧形状の一部が膨出する扇形状を有すること、
    を特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のマイクロ化学分析システム。
  8. 前記混合促進手段は、振動波を発生させる圧電素子を含むこと、
    を特徴とする請求項１乃至３に記載のマイクロ化学分析システム。
  9. 前記混合促進手段は、前記混合ポッドに接し、前記混合ポッドの一部を変形させるアクチュエータを含むこと、
    を特徴とする請求項１乃至３に記載のマイクロ化学分析システム。
  10. 第１の液体と第２の液体とを合流させて送出する流路と、前記第１の液体と前記第２の液体の合流点若しくはそれ以降の流路内に介在して、前記流路よりも膨出した所定容積を有し、前記第１の液体と前記第２の液体が一時貯留される混合ポッドとを備えるマイクロ混合装置に接続され、このマイクロ混合装置から出力された液体の反応結果から、一方の液体の化学的特性を分析するマイクロ化学分析装置であって、
    前記混合ポッド内に撹拌力を与える混合促進手段と、
    前記混合ポッド内の前記第１の液体と前記第２の液体の混合の程度を監視する監視手段と、
    前記監視手段は、前記混合ポッド内の投影画像を取得するイメージセンサを含み、監視結果として、前記混合ポッドの投影画像を出力し、
    前記監視手段の監視結果に基づき、前記混合促進手段を制御する混合制御手段と、
    前記反応結果を液体の化学的特性を示す物理量に換算する処理手段と、
    を備えること、
    を特徴とするマイクロ化学分析装置。
  11. 前記混合制御手段は、前記投影画像に基づき、前記混合ポッド内の色調のムラが所定未満であれば撹拌力付与を停止させ、前記混合ポッド内の色調のムラが所定以上であれば撹拌力付与を継続させること、
    を特徴とする請求項１０記載のマイクロ化学分析装置。
  12. 前記混合制御手段は、前記投影画像に基づき、前記混合ポッド内の色調のムラの段階に比例した撹拌力を付与させること、
    を特徴とする請求項１０記載のマイクロ化学分析装置。
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