JP4925410B2

JP4925410B2 - 光学活性マンデル酸又はその誘導体の製造方法

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Publication number: JP4925410B2
Application number: JP2006049994A
Authority: JP
Inventors: 隆幸斉藤; 浩幸森; 邦義小倉
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp; Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp; Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date: 2006-02-27
Filing date: 2006-02-27
Publication date: 2012-04-25
Anticipated expiration: 2026-02-27
Also published as: JP2007223993A

Description

本発明は、医農薬原料、液晶材料及び光学分割剤として有用な光学活性マンデル酸又はその誘導体の製造方法に関する。

マンデル酸又はその誘導体は、マンデロニトリル又はその誘導体を、鉱酸で加水分解することにより得られる。製造方法については、種々の方法が知られているが、例えば、特許文献１には塩酸を用いて加水分解を行う方法が報告されている。しかし、この加水分解の条件では酸の使用量が光学活性シアノヒドリンに対して２〜７当量と多く、反応後に過剰の酸分を中和するためのアルカリを多量に必要とするという問題があった。
また、酸の使用量が少ないと、反応中に結晶が析出し撹拌できなるだけでなく、二量体等の不純物が生成し、収率低下を起こしてしまうという問題があった。

特開２００１−３４２１６５号公報

本発明の目的は、効率的に不純物である二量体を低減した高純度マンデル酸又はその誘導体の高収率な製造方法を提供することである。

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）鉱酸でマンデロニトリル又はその誘導体の加水分解反応を行う光学活性マンデル酸又はその誘導体の製造方法であって、マンデル酸又はその誘導体とマンデルアミド又はその誘導体に対するマンデル酸又はその誘導体の生成比を５０％以下とする光学活性マンデル酸又はその誘導体の製造方法。（２）マンデロニトリル又はその誘導体が実質的に消失するまでの加水分解反応温度を５０℃未満とする（１）の方法。（３）マンデロニトリル又はその誘導体が実質的に消失した後に、水を添加して二量体を分解する（２）の方法。（４）加水分解反応開始時のマンデロニトリル又はその誘導体に対する鉱酸のモル比を、１〜２モル当量とする（１）〜（３）いずれかに記載の方法。

本発明によれば、効率的に不純物である二量体が低減した高純度なマンデル酸又はその誘導体を高収率に得られる。

本発明の光学活性マンデル酸又はその誘導体を製造するにあたり、その前駆体であるマンデロニトリル又はその誘導体は、例えば、アルデヒド類にシアン化合物を付加して製造することができる。アルデヒド類としては、次式（Ｉ）で示される化合物が挙げられる。

式（Ｉ）のＡｒ基としては、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピリジル、フリル等が挙げられる。置換されたＡｒ基の場合、置換基としては、例えば、（保護されていても良い）ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、置換されたフェニル、フェノキシ、アミノまたはニトロが挙げられる。好ましくは、Ａｒ基はアリール基、特に好ましくはフェニル基である。それらＡｒ基は無置換、あるいはＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、（保護されていても良い）ヒドロキシ、アセトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、フェノキシまたはフルオロフェノキシによって置換されていてもよい。

具体的には、ベンズアルデヒド、ｍ−フェノキシベンズアルデヒド、ｐ−アセトキシベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−ニトロベンズアルデヒド、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒド、フルフラール、ピリジン−２−カルバルデヒド等の芳香族アルデヒドが挙げられる。
好ましくは、ベンズアルデヒド、ｍ−フェノキシベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−ニトロベンズアルデヒド、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒドであり、特に好ましくは、ベンズアルデヒド、ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒドが挙げられる。

これらアルデヒド基に付加させるシアン化合物としては、好ましくは、青酸又は青酸を発生し得るシアン化合物が適当である。シアン化合物としては、例えば、青酸、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、アセトンシアノヒドリン（(ＣＨ₃)₂Ｃ(ＯＨ)ＣＮ）が挙げられる。

マンデロニトリル又はその誘導体の合成は、化学的触媒又は生物学的触媒の存在下で立体選択的な付加反応で合成される。化学的触媒としては、環状ジペプチド等が挙げられる。生物学的触媒としては、生物体由来の（Ｓ）−ヒドロキシニトリルリアーゼ、（Ｒ）−ヒドロキシニトリルリアーゼ等を含む粗酵素、精製酵素、固定化酵素が挙げられる。これらの酵素は、該酵素をコードする遺伝子を組み込んだ遺伝子組換え微生物によって生産されたものであっても良い。

(Ｓ)−ヒドロキシニトリルリアーゼには、例えばトウダイグサ科に属する植物であるキャッサバ（Ｍａｎｉｈｏｔｅｓｃｕｌｅｎｔａ）由来のもの（ＥＣ４．１.２．３７）、パラゴムノキ（Ｈｅｖｅａｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）由来のもの(ＥＣ４．１.２．３９)、あるいはイネ科に属する植物であるモロコシ（Ｓｏｒｇｈｕｍｂｉｃｏｌｏｒ）由来のもの（ＥＣ４．１.２．１１）等が挙げられる。

上記式（Ｉ）で示されるアルデヒド類を原料として用い、青酸を付加させた場合、次式（II）で示されるマンデロニトリル又はその誘導体が得られる。

上記式（II）で示されるマンデロニトリル又はその誘導体としては、例えば、マンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトニトリル）、３−フェノキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシフェニル）アセトニトリル）、４−アセトキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−アセトキシフェニル）アセトニトリル）、４−メチルマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリル）アセトニトリル）、２−クロロマンデロニトリル（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−クロロマンデロニトリル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、４−クロロマンデロニトリル（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−ニトロマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル）、３，４−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）、２，３−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）、２−（２−フリル）−２−ヒドロキシアセトニトリル、２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシアセトニトリル等の２−アリール−２−ヒドロキシアセトニトリル等が挙げられる。好ましくは、マンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトニトリル）、３−フェノキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシフェニル）アセトニトリル）、４−メチルマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリル）アセトニトリル）、２−クロロマンデロニトリル（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−クロロマンデロニトリル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、４−クロロマンデロニトリル（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−ニトロマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル）、３，４−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）、２，３−メチレンジオキシマンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）アセトニトリル）であり、特に好ましくは、マンデロニトリル（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトニトリル）、２−クロロマンデロニトリル（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、３−クロロマンデロニトリル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）、４−クロロマンデロニトリル（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル）が挙げられる。

上記方法で得られたマンデロニトリル又はその誘導体を加水分解することによりマンデル酸又はその誘導体を製造する。鉱酸で加水分解反応を行うことにより生成するマンデル酸又はその誘導体は、次式（III）で示される化合物である。

加水分解反応に用いる鉱酸としては、塩酸、硫酸、硝酸又は燐酸等が挙げられる。鉱酸は、水を含んでいるものが好ましく、好ましくは、３５％塩酸である。
加水分解反応によりマンデロニトリル又はその誘導体が実質的に消失するまでの反応温度は、５０℃未満とする。この範囲内であるとマンデロニトリルからマンデルアミドとマンデル酸の混合物になるまでの反応速度が速く攪拌可能なスラリー濃度となる点から好ましい。２０〜４５℃とすることが好ましく、２５〜４０℃とすることが特に好ましい。実質的に消失するとは、硝酸銀によるマンデロニトリルの滴定分析によりマンデロニトリルが検出できないことを意味する。

マンデル酸又はその誘導体とマンデルアミド又はその誘導体に対するマンデル酸又はマンデル酸誘導体の生成比は、５０％以下とすることが好ましい。この範囲内であるとマンデロニトリルからマンデルアミドとマンデル酸の混合物になるまでの反応速度が速く攪拌可能なスラリー濃度となる点から好ましい。生成比は、１０〜４５％とすることがより好ましく、２０〜４０％とすることが特に好ましい。

鉱酸の使用量は、反応開始時のマンデロニトリル又はその誘導体に対して、１〜２モル当量とする量が好ましい。この範囲内であると反応後の中和に使用するアルカリの量が増大せず副生する無機塩の量も増大しない。また、反応速度が低下せず、反応中の結晶の析出を抑制できることにより攪拌効率が良い。使用量は、１．３〜１．８モル当量とすることが特に好ましい。

マンデロニトリル又はその誘導体が実質的に消失した後に水を添加することが好ましい。
添加する水の量は、反応開始時のマンデロニトリル又はその誘導体に対して、１〜４倍量とすることが好ましく、２〜３倍量とすることが特に好ましい。
この範囲内であると反応液の濃度が薄くなり過ぎず、結晶化時の収率低下を防げる。また、副生する二量体の分解が十分に進む点から好ましい。
反応温度は、５０℃〜９０℃とすることが好ましい。この範囲内であると二量体の分解速度を調節できる点から好ましい。反応温度は、６０℃〜８０℃とすることが特に好ましい。

水添加後、１〜５時間攪拌することが好ましく、２〜４時間とすることが特に好ましい。この範囲内であると二量体のみを分解しマンデル酸は分解されない点から好ましい。
マンデル酸又はその誘導体の二量体とは、マンデル酸又はその誘導体の二分子からなり、各ヒドロキシル基とカルボキシル基の少なくとも一組が分子間でエステル結合を形成したものである。

以下、実施例及び比較例により本発明をさらに詳しく説明する。
＜硝酸銀による滴定分析＞
２００ｍｌ三角フラスコに純水５０ｍｌとアルカリ水溶液（５％水酸化ナトリウム水溶液と４％アンモニア水となるように調整）を１０ｍｌはかり取り、試料を１ｇ程度加えた後、純水５０ｍｌで希釈する。この試料に４-ジメチルアミノベンジリデンロダニンの０．０２％アセトン溶液を指示薬として加え、０．０１規定の硝酸銀にて滴定を行う。

＜マンデル酸又はその誘導体の化学純度及び二量体含有割合＞
マンデル酸又はその誘導体の純度及びマンデル酸又はその誘導体の二量体の含有割合は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、下記の分析条件で決定した。
試料調製方法：試料２００ｍｇをキャリヤー２５ｍＬに溶解
装置：カラムオーブン日本分光社製８６５−ＣＯ
ＵＶ日本分光社製８７０−ＵＶ
ポンプ日本分光社製８８０−ＰＵ
インテグレーター島津製作所社製Ｃ−Ｒ３Ａ
カラム：ＯＤＳ−２（ＧＬサイエンス社製）
キャリヤー：アセトニトリル：水＝３／７（リン酸にてｐＨ３．０に調整）
カラム温度：４０℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２２０ｎｍ
検出限界値：マンデル酸類結晶中の二量体含有割合０．０１５％（面積百分率）（マンデル酸類とその二量体のＨＰＬＣ分析結果の吸収ピーク面積合計を１００面積％とした場合）
リテンションタイム：約４．９ｍｉｎ（（Ｓ）−マンデル酸）
約２２．０min (マンデル酸類の二量体)
マンデル酸の二量体の含有割合は、ＨＰＬＣ分析より得られた吸収ピークの面積百分率よりマンデル酸とその二量体の面積合計を１００面積％として算出した。

[調製例１]
(Ｓ)-マンデロニトリルの合成
１Ｌ容フラスコに（Ｓ）−ヒドロキシニトリルリアーゼ酵素（ＥＣ４．１.２．３７）水溶液（１０７２Ｕ／ｍＬ）９．０ｇ、５０ｍＭリン酸水素ナトリウム／５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）６４．５ｇ及びターシャルブチルメチルエーテル（和光純薬工業社製）２６０．０ｇを仕込んだ。これを１６〜１８℃で攪拌しながら、シアン化水素７０．６ｇ（２．６２モル）及びベンズアルデヒド（和光純薬工業社製）１８０．２ｇ（１．７０モル）を２時間かけて連続的に滴下した。滴下終了後、１８℃で４時間撹拌した。このときの（Ｓ）−マンデロニトリルの収率及び光学純度は、それぞれ９８％及び９７％ｅｅであった。次いで、９８％硫酸０．７ｇを添加し、ターシャルブチルメチルエーテル及び５０ｍＭリン酸水素ナトリウム／５０ｍＭクエン酸緩衝液中の水分をエバポレーターで留去し、９０質量％（Ｓ）−マンデロニトリル水溶液（光学純度９７．０％ｅｅ）を得た。

[実施例１]
攪拌機および温度計を付した１０００ｍｌ三口フラスコに、３５％塩酸１６６．６ｇ（１．６０ｍｏｌ）を入れ、調整例１で得られた（S）−マンデロニトリル１３３．２ｇ（０．９０ｍｏｌ）を３５℃で１時間かけて滴下した。その後、温度３５〜４０℃で５時間攪拌した。
（S）−マンデル酸の生成比が３２％となり、（S）−マンデロニトリルが実質的に消失したことを硝酸銀による滴定分析で確認し、純水３３３．０ｇを添加し、７０℃で３時間攪拌した。反応後の収率は、９８．５％、二量体は１．２％であった。

[実施例２]
（S）−マンデロニトリルを３０℃で１時間かけて滴下し、その後、温度３０〜３５℃で８時間攪拌した以外は実施例１と同様の方法で行った。（S）−マンデル酸の生成比が２６％となった。反応後の収率は、９８．１％、二量体は１．１％であった。

[実施例３]
（S）−マンデロニトリルを４０℃で１時間かけて滴下し、その後、温度４０〜４５℃で３時間攪拌した以外は実施例１と同様の方法で行った。（S）−マンデル酸の生成比が３７％となった。反応後の収率は、９８．３％、二量体は１．４％であった。

[実施例４]
３５％塩酸を１１２．５ｇ（１．０８ｍｏｌ）を入れ、（S）−マンデロニトリルを４５℃で１時間かけて滴下し、その後、温度４０〜４５℃で５時間攪拌した以外は実施例１と同様の方法で行った。マンデル酸の生成比が４１％となった。反応後の収率は、９７．９％、二量体は１．５％であった。

[比較例１]
（S）−マンデロニトリルを５０℃で１時間かけて滴下し、その後、加水分解反応温度５０℃で３時間攪拌した以外は実施例１と同様の方法で行った。
結晶の析出量が多く、攪拌が不可能であった。このときの（S）−マンデル酸の生成比は５９％であった。

Claims

鉱酸でマンデロニトリル又は、マンデロニトリルのフェニル基が置換されている誘導体の加水分解反応を行う光学活性マンデル酸又は、マンデル酸のフェニル基が置換されている誘導体の製造方法であって、マンデロニトリル又は、マンデロニトリルのフェニル基が置換されている誘導体が実質的に消失するまで５０℃未満で加水分解を行うことにより、マンデル酸又は、マンデル酸のフェニル基が置換されている誘導体とマンデルアミド又は、マンデルアミドのフェニル基が置換されている誘導体に対するマンデル酸又は、マンデル酸のフェニル基が置換されている誘導体の生成比を５０％以下とする光学活性マンデル酸又は、マンデル酸のフェニル基が置換されている誘導体の製造方法。
マンデロニトリル又は、マンデロニトリルのフェニル基が置換されている誘導体が実質的に消失した後に、水を添加して二量体を分解する請求項１記載の方法。
加水分解反応開始時のマンデロニトリル又は、マンデロニトリルのフェニル基が置換されている誘導体に対する鉱酸のモル比を、１〜２モル当量とする請求項１または２に記載の方法。