JP4922761B2

JP4922761B2 - 置換された複素環化合物の合成

Info

Publication number: JP4922761B2
Application number: JP2006530330A
Authority: JP
Inventors: アリアルムラビ; ナタリートラヴェルト; ジネイドロベルトアブ; サイードグラミ
Original assignee: サーントゥルナシオナルドゥラルシェルシュシャーンティフィク; ユニヴェルシテドゥパリースッド
Priority date: 2003-05-07
Filing date: 2004-04-30
Publication date: 2012-04-25
Anticipated expiration: 2024-04-30
Also published as: FR2854632A1; US20070106077A1; FR2854632B1; ATE425168T1; CA2524706C; JP2006528671A; WO2004101573A1; US7838681B2; DE602004019906D1; EP1620440B1; EP1620440A1; CA2524706A1; WO2004101573A9

Description

本発明は、置換された複素環化合物の合成に関する。より詳細には、本発明は、構造式Ｈの５員環複素環の合成方法に目標が定められる。

式中、ＡおよびＢはヘテロ原子であり、Ａは、該ヘテロ原子の種類に応じて置換されてよく、Ｒは、置換基である。

このような化合物が、特に医薬分野において非常に興味深い特性を有する多数の天然物の前駆体の合成のため、特に、海洋起源のアルカロイド、アザ糖誘導体およびこれら化合物の類似体の合成のために用いられ得ることが知られている。

このため、多数の研究が、このような化合物の合成を可能にするルート探索に向けられた。しかしながら、今日までに提供された方法は複雑であり、このために高価であり、かつ、その収率はあまり満足のいくものではない。

本発明者らは、構造式Ｂ−Ｈの二環複素環を開環することによってこれらの課題が解決され得ることを見出した。

式中、ＡおよびＢは、上記と同義であり、Ｒ’は置換基である。

このため、本発明の目的は、置換された２個のヘテロ原子を含む５員環複素環の製造方法を提供することである。

本発明はまた、ジヒドロピリジンからのこれらの二環物の製造に目標が定められる。

さらに、本発明は、得られる新規な複素環および中間体二環物に関する。

本発明は、さらに、この方法および天然物の合成で得られる化合物またはこのような化合物の類似体の適用に関する。

本発明の複素環化合物を合成するための方法は、式I：

（式中、
−Ｘは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ｐ基（ｐは保護基、例えば、ＢｏｃまたはＴｒｏｃ）を示し、
−Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳを示し、
−Ｚは、ＮＨ_２またはＮＨ−ｐを示し、
−Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、アリールオキシ基（特には、フェニルオキシ基）またはピロリル基を示し、これらの基は置換されてもよい）
で表される化合物またはそれらの塩またはこれらの化合物の異性体を開環する工程であって、
開環工程は、式II：

（式中、
−Ｘ、ＹおよびＺは、上記と同義であり、
−Ｒ_２は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯＲ_１または

の基を示し、
−Ｒ_３は、１、２または３つの位置を占め、かつ、ハロゲンを示す）
の複素環を生じる条件下に行われる、工程を包含することを特徴とする。

二環物を開環する工程は、有利には、アルカリ性媒質または溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、加熱還流することによって行われる。

別の形態では、特に、Ｒ_１がピロリル基を示す場合には、適切に置換されていれば、二環物は、溶媒、例えばジクロロメタンの溶液中、トリフルオロ酢酸と室温で反応する。

開環工程は、特に、式Iの位置異性体の混合物について行われる。

好ましくは、式Iの化合物の塩が使用される。

本発明の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、ＸおよびＹがヘテロ原子としてＮを含むヒドロイミダゾピリジンである。

それらは、式III：

または、式IV：

のヒドロイミダゾピリジンである。

有利には、本発明による開環工程は、これらのヒドロイミダゾピリジンの塩について行われる。この塩は、式VまたはVI：

を示す。

適切な塩の中で、単なる例として、塩酸塩、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

本発明の別の好ましい実施形態では、開環工程に付される式Iの化合物は、Ｘがヘテロ原子Ｏを示すヒドロオキサゾピリジンである。

好ましい化合物は、式VII：

である。

ＤＭＦ等の溶媒中でこれらの化合物の溶液を還流し続けると、式VIIIの二環物が得られる。

本発明のさらに別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｘがヘテロ原子Ｓを示すヒドロチアゾピリジンである。

上記に定義された式Iの化合物を開環することにより得られた式IIの化合物は、R₂としての、フリーなアリルアミン鎖またはカルバマートの形態で保護されたアリルアミン鎖、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＮＨ_２Ｒ_１、アリルアミド−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯＲ_１または

（式中、Ｒ_３は、１、２または３個の位置を占め、ハロゲンを示す）によって置換されている。

本発明の別のさらなる供給によると、式IIの化合物を塩の形態で得ることが望まれる場合には、化合物IIは、上記に挙げられた適切な酸と反応させられる。

式Iの二環物は、有利には、式IX：

のジヒドロピリジンを式X：

の誘導体と反応させることより得られる。

式中、
−Ｘ_１は、Ｏ、ＳまたはＮＨを示し、
−Ｙ_１およびＺ_１は、ＮＨ_２を示す。

式IXおよびXの化合物間のこの反応は、有利には、有機溶媒、例えばＤＭＦおよび／またはＣＨ_３ＣＮ中、臭素の存在下、室温で、アルゴン下に行われる。

得られた生成物は回収され、所望の場合には、例えば、クロマトグラフィーにより精製され、所望であれば異性体が分離される。

本発明はまた、上記に定義されたような、新規生成物としての式IIの化合物および中間体としての式Iの化合物に目標が定められる。

本発明の化合物は、有利には、天然の前駆体、例えば海洋起源のアルカロイド（ヒメニジン（hymenidin）、クラトロジン（chlathrodin）、オロイジン（oroidin）等）の迅速な合成、海洋起源のアルカロイドに類似の化合物（ギロリン（girolline）等）の合成、または適切に置換されかつ官能基化されるのであればアザ糖誘導体(azasugar)の合成のために用いられ得る。

このように、本発明は、合成ルートによって、非常に興味のある治療特性を有する、特に、免疫抑制、抗腫瘍、抗菌および抗ウイルス活性さらには抗欲求（anticraving）活性を示す、生物起源の前駆体化合物を得るための手段を提供する。

本発明の他の特徴および利点は、下記の実施例において与えられる。

（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（２）および（ｃｉｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（３）
中間体、上記に定義された式Iの化合物
本発明の化合物は、有利には、天然の前駆体、例えば、海洋起源のアルカロイド（ヒメニジン、クラトロジンおよびオロイヂン）の迅速な合成、海洋起源のアルカロイドに類似の化合物（ギロリン等）の合成、または適切に置換され、かつ官能基化されるのであればアザ糖誘導体の合成のために用いられ得る。

このように本発明は、合成ルートによって、非常に興味深い治療特性を有する、特に、免疫抑制、抗腫瘍、抗菌および抗ウイルス活性さらには抗欲求活性を示す生物起源前駆体化合物を得るための手段を提供する。

実施例１
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（２）および（ｃｉｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（３）

ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ_２の溶液（０．４９ｍｌ，９．５７ｍｍｏｌ，１当量）が１５分にわたって、ＤＭＦ（１５ｍｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（５ｍｌ）の混合液中のＮ−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１）（１．３３ｇ，９．５７ｍｍｏｌ，１当量）およびＢｏｃ−グアニジン（６．１ｇ，３８．３ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に、室温でアルゴン下に加えられる。反応は臭素の添加が終了した時点で終了し、溶媒が５０℃で留去され、粗生成物（１１ｇ）が、シリカゲルを用いアンモニアで飽和されたジクロロメタンによるクロマトグラフィーに付される。位置異性体（２）および（３）が混合物として、吸湿性黄色固体の形態で得られる（１．９ｇ，６７％）。２つの生成物は、厚いシリカ層（thick silica layer）を用いるクロマトグラフィーによって容易に分離され、別々に分析され得る。

位置異性体（２）：黄色固体；融点＝７５．５℃（分解）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．５５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３），３．６３（ｍ，４Ｈ，９−Ｈ_ａ），３．７５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ_３），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８および２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ｂ），４．６３（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），５．８２（ｍ，Ｊ＝２および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．０７（ｂｒｏａｄｍ，２Ｈ，２−Ｈおよび８−Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２８．３（ＣＨ_３）_３，３９．６（Ｃ−９），５３．５（Ｃ−３’），５５．０（Ｃ−６），７０．０（Ｃ−２），８４．４（Ｃ−８”），１２２．０（Ｃ−７），１２９．０（Ｃ−８），１５３．０，１５６．０，１５８．０（Ｃ−４，ＣＯカルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋，１９６．８［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；ＨＲＭＳ，計算値Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ_４Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９７．１５６２８，実測値：２９７．１５６０５．

位置異性体（３）：黄色固体；融点＝１１７℃（分解）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．４７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３），３．４７（ｄ，１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．１２（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），４．３１（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ，９−Ｈ_ｂ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝２および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８５（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，８−Ｈ），６．４６（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，２−Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２８．４（ＣＣＨ_３），３９．１（Ｃ−９），５３．６（ＯＣＨ_３），５５．９（Ｃ−６），７０．２（Ｃ−２），８４．８Ｃ（ｔＢｕ），１２４．３（Ｃ−８），１２７．５（Ｃ−７）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋，１９６．８［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋；ＨＲＭＳ，計算値Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ_４Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９７．１５６２８，実測値：２９７．１５７６９．

実施例２
（ｃｉｓ）−２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（４）
２ＭＨＣｌ（９ｍｌ）中の生成物（２）および（３）の混合物（１２４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液が、室温で１７時間にわたり攪拌放置され、次いで、乾固するまで濃縮される。生成物（４）が茶色半固体塩酸塩の形態で得られる（９９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，定量）。

実施例３
（ジヒドロピリジンからの脱保護された、かつ位置異性体の精製なしの生成物（４）の合成）

ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ_２（０．７３ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が１５分にわたりＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（５ｍｌ）の混合液中のＮ−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１）（２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ，１当量）およびＢｏｃ−グアニジン（９．１５ｇ，５７．５ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に冷却条件（０〜５℃）下およびアルゴン下に加えられる。反応は、臭素添加の終了時点で終了し、反応混合物は、氷冷水（６００ｍｌ）上に注がれる。続いて、水相がジクロロメタン（ＤＣＭ）により抽出される（３×２００ｍｌ）。得られた粗生成物（３．５ｇ）が最小量のメタノールに溶解させられ、続いて、２Ｎ塩酸溶液（１０ｍｌ）が加えられる。溶液は、５分間にわたり還流状態とされる。冷却後、反応混合物は、エーテルにより洗浄され、次いで、乾固されるまで溶媒留去され、脱保護された化合物（４）（２．４ｇ）を２工程で７１％の収率で得る。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．６９（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ｂ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．２５（ｂｒｏａｄｄｄ，Ｊ＝１９および４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ），４．４７（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），５．７４（ｑｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．０８（ｂｒｏａｄｄｄ，Ｊ＝１０および４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３９．７（Ｃ−９），５２．０（Ｃ−６），５４．０（ＯＣＨ_３），６６．０（Ｃ−２），１２３．０（Ｃ−７），１２８．０（Ｃ−８），１５７．０，１６０．０（ＣＯカルバマート，Ｃ−４）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＲＭＳ，計算値Ｃ_８Ｈ_１２Ｏ_２Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋：１９７．１０３８５，実測値：１９７．１０３１４．

実施例４
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（５）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ_２（１ｍｌ，１９．３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が２０分間にわたって、ＤＭＦ（１９ｍｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（６ｍｌ）の混合液中のＮ−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１）（２．６８ｇ，１９．３ｍｍｏｌ，１当量）および尿素（２．３ｇ，３８．６ｍｍｏｌ，３当量）の溶液に室温およびアルゴン下に加えられる。反応は、臭素の添加の終了時点で終了し、反応混合物は、乾固されるまで濃縮される。残渣は、メタノール（３０ｍｌ）に溶解させられ、氷冷水（１５０ｍｌ）上に注がれ、次いで、ブフナーロートによりろ過される。ろ液は、１０より大きいｐＨが得られるまで５％Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性化される。ジクロロメタンにより抽出した後（４×１００ｍｌ）、水相は、ＮａＣｌにより飽和され、次いで、ジクロロメタンにより再抽出される（４×１００ｍｌ）。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を留去した後、得られた固体（５．９４ｇ）は、シリカゲルを用いアンモニアにより飽和されたジクロロメタン（ＤＣＭ）、次いで、ＮＨ_３により飽和されたＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２によるクロマトグラフィーに付される。生成物は、ベージュ色の固体の形態で得られた（１．９ｇ，５０％）。

ベージュ色固体，融点＝１７６°（分解）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．６５（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ），３．７５（ｓ，３Ｈ，３’−Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８および４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ｂ），５．０（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），５．７（ｍ，Ｊ＝４および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．１（ｄｄ，Ｊ＝１１および４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），６．２７（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．５０（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．０４（ｂｒｏａｄｄｄ，Ｊ＝１８および４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ｂ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），５．６５（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．１（ｍ，４Ｈ，２−Ｈ，８−Ｈ，ＮＨ_２）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝３８．３（Ｃ−９），５２．５（ＯＣＨ_３），７０．７（Ｃ−６），７２．６（Ｃ−２），１２２．３（Ｃ−７），１２９．０（Ｃ−８），１５５．４（ＣＯカルバマート），１６０．６（Ｃ−４）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＲＭＳ，Ｃ_８Ｈ_１１Ｏ_３Ｎ_３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：１９８．０８７８７，実測値：１９８．０８７７１；Ｃ_８Ｈ_１１Ｏ_３Ｎ_３に対する元素分析：計算値Ｃ（４８．７３％），Ｈ（５．５８％），Ｎ（２１．３２％），Ｏ（２４．３７％）；実測値Ｃ（４８．４９％），Ｈ（５．６７％），Ｎ（２１．３２％），Ｏ（２４．２７％）．

実施例５
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（６）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ_２（０．７１ｍｌ，１３．９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が１０分間にわたりＤＭＦ（１５ｍｌ）／ＣＨ_３ＣＮ（５ｍｌ）中のＮ−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１）（１．９２ｇ，１３ｍｍｏｌ，１当量）およびチオ尿素（３．９５ｇ，５２ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に室温、アルゴン下に加えられる。反応は臭素添加の終了時点で終了し、反応混合物は、約２倍に濃縮され、氷冷水（２００ｍｌ）上に注がれ、次いで、ブフナーロートによりろ過される。ろ液は、１０より大きいｐＨが得られるまで塩基性化され（５％Ｎａ_２ＣＯ_３）、次いで、ＮａＣｌにより飽和される。ＤＣＭにより抽出した後、ＭｇＳＯ_４により乾燥させ、溶媒を留去し、得られた液体（１０．８ｇ）が、シリカゲルを用いＤＣＭ（飽和ＮＨ_３）次いでＤＣＭ（飽和ＮＨ_３）／ＭｅＯＨ（２％）によるクロマトグラフィーに付される。生成物（６）（Ｒｆ＝０．３９、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）＝９８／２）が白色固体の形態で得られる（０．３２ｇ，１１％）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）：δ＝３．６４（ｂｒｏａｄｍ，９−Ｈ_ａ），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ｂ），４．３０（ｍ，６−Ｈ），５．５０（ｍ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）；５．７６（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝３８．６（Ｃ−９），４７．５（Ｃ−６），５２．６（ＯＣＨ_３），７９．０（Ｃ−２），１２３．５（Ｃ−７），１２５．７（Ｃ−８），１５５．２（Ｃ−４），１５６．９（ＣＯカルバマート）．ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ］^＋．

実施例６
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−フェニルエステル（８）および（ｃｉｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニスエステル（９）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ_２（０．３６ｍｌ，７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が１５分間にわたりＤＭＦ（１５ｍｌ）／ＣＨ_３ＣＮ（５ｍｌ）中のＮ−フェニルオキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（７）（１．４２ｇ，７ｍｍｏｌ，１当量）およびＢｏｃ−グアニジン（４．５ｇ，２８ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に室温でアルゴン下に加えられる。反応は臭素添加の終了時点で終了し、溶媒が減圧下に留去され、粗生成物（２ｇ）がシリカゲルを用いるクロマトグラフィーに付される（ＤＣＭ飽和ＮＨ_３）。２つの位置異性体（Ｒｆ＝０．４０，ＣＤＭ（ＮＨ_３））が白色固体の形態で得られる（１．９ｇ，６．４２ｍｍｏｌ，２０％）。２つの生成物（８）および（９）は、厚層（thick layer）クロマトグラフィーによって容易に精製される。

（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−フェニルエステル（８）：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．５６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ｂ），４．７３（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），５．８８（ｂｒｏａｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，７−Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ，Ｈ−フェニル）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２８．７（Ｃ（ＣＨ_３）_３），４０．１（Ｃ−９），５５．６（Ｃ−６），７０．５（Ｃ−２），８４．８（ＣｔＢｕ），１２２．８（Ｃ−８），１２７．１（Ｃ−７），１２３．３，１３０．７（Ｃ−Ｐｈ），１５３．０（Ｃ−４）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３５８［Ｍ］^＋，２５７［Ｍ−Ｂｏｃ］^＋．

（ｃｉｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルエステル（９）：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．４６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｈ，９−Ｈ_ｂ），５．６８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ，Ｈ−フェニル）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２８．９（（ＣＨ_３）_３），４０．１（Ｃ−９），５６．５（Ｃ−６），７０．５（Ｃ−２），８５．８（ＣｔＢｕ），１２２．８（Ｃ−Ｐｈ），１２４．８（Ｃ−８），１２７．１（Ｃ−７），１２８．３，１３０．７（Ｃ−Ｐｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３５８［Ｍ］^＋，２５７［Ｍ−Ｂｏｃ］^＋．

実施例７
（ｃｉｓ）−２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルエステル塩酸塩（１０）
ＨＣｌ（２Ｍ，５ｍｌ）中の生成物（８）および（９）の混合物（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液が室温で１７時間にわたり攪拌され、次いで、乾固まで濃縮される。生成物（１０）（Ｒｆ≒０．５、アセトン／ＡｃＯＥｔ／水／ＨＣＯＯＨ＝３０／５０／５／５）が茶黄色固体の形態で得られる（３７ｍｇ，８４％）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｈ，９−Ｈ_ｂ），４．５３（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，６−Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ，および５Ｈｚ，７−Ｈ＝１０），６．１３（ｂｒｏａｄｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．５０（ｂｒｏａｄｍ，１Ｈ，２−Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ，Ｈ−フェニル）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝４０．２（Ｃ−９），５２．１（Ｃ−６），６６．６（Ｃ−２），１２３．２（Ｃ−８），１２７．４（Ｃ−７），１３０．８，１３０．９（Ｃ−Ｐｈ），１５２．７（Ｃ−４），１６０．５（カルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８
（ｃｉｓ）−２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル塩酸塩
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ_２（０．７９ｍｌ，１５．５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が１５分にわたりＤＭＦ（１０ｍｌ）／ＣＨ_３ＣＮ（５ｍｌ）中のＮ−トリクロロエチルカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１１）（４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ，１当量）およびＢｏｃ−グアニジン（１０ｇ，６２．０ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に冷却条件（０〜５℃）下およびアルゴン下に加えられる。反応は臭素添加の終了時点で終了し、反応混合物は、氷冷水（６００ｍｌ）上に注がれる。続いて、水相がＤＣＭにより抽出される（３×２００ｍｌ）。有機相が合わされ、次いで、水により洗浄され、乾固するまで溶媒留去される。得られる粗生成物（３．５ｇ）は、最小量のメタノール中に溶解させられ、次いで、２Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ中で１０分間にわたり還流状態とされる。冷却の後、反応混合物は、エーテルにより洗浄され、次いで、乾固するまで溶媒留去され、１．４ｇの脱保護された生成物（１４）を２工程で２６％の収率で与える。

^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７４（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ），４．１８（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｈ，９−Ｈ_ｂ），４．５０（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−Ｔｒｏｃ），５．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ_２−６＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝４０．１（Ｃ−９），５１．８（Ｃ−６），６６．３（Ｃ−２），７６．６（ＣＨ_２−Ｔｒｏｃ），１２２．９（Ｃ−８），１２７．０（Ｃ−７），１５６．０（Ｃ−４），１６０．０（カルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１３．０，３１５．０，３１７．０［Ｍ］^＋．

実施例９
Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イル）グアニジンギ酸塩（１５）
１ＭＮａＯＨ（１０ｍｌ）中の異性体（２）および（３）の混合物（１３１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液が加熱されて２０分間にわたり還流される。室温に冷却し、１ＭＨＣｌ溶液を用いて中和した後、反応混合物は、乾固するまで濃縮される。固体残渣はメタノールにより粉砕され、次いで、ろ過される。ろ液は、乾固するまで濃縮され（３３３ｍｇ）、次いで、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーに付され（アセトン／ＡｃＯＥｔ／水／ＨＣＯ_２Ｈ＝３６０／６００／１２／１２続いて３００／５００／５０／５０）、５４ｍｇの化合物（１５）（Ｒｆ＝０．４４、アセトン／ＡｃＯＥｔ／水／ＨＣＯ_２Ｈ＝３０／５０／５／５）を６７％の収率で与える。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．３４（ｓ，２Ｈ，２’−Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），６．７３（ａｐｐｓ，１Ｈ，５−Ｈ），８．５８（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，ＨＣＯ_２Ｄ）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３９．６（Ｃ−２’），１０８．４，１０８．９（Ｃ−３，Ｃ−４），１１９．５（Ｃ−５），１２６．６（Ｃ−２），１５８．４（Ｃ−４’）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＲＭＳ，計算値Ｃ_６Ｈ_１０Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋：１３９．０９８３７；実測値：１３９．０９８４３．

実施例１０
［３−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アリル］カルバミン酸メチルエステル（１６）
２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸のメチルエステル（４）（０．１１１ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）が、ＮａＯＨ溶液の４ｍｌに加えられる（１ｍｌ）。反応混合物が攪拌しながら５分間にわたり還流状態にされる（反応はＴＬＣによってモニタリングされる）。冷却の後、リン酸塩バッファー溶液（ｐＨ＝７）（２０ｍｌ）が加えられ、混合物は、抽出され尽くされるまでＢｕＯＨにより抽出される。有機相が合わされ、乾固するまで溶媒留去させられ、０．０７９ｇのアリルアミン（１６）を茶色固体の形態で８５％の収率で与える。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_１−ＴＦＡ）：δ＝３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７および２Ｈｚ，２Ｈ，８−Ｈ），５．８７（ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．６４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７および１Ｈｚ，２Ｈ，８−Ｈ），５．３７（ｄｔ，Ｊ＝７および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝４１．０（Ｃ−８），５２．５（ＯＭｅ），１１８．０（Ｃ−５），１２１．０（Ｃ−６），１２５．０（Ｃ−７），１３０．０（Ｃ−４），１５１．０，１６０．０（Ｃ−２およびＣＯカルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＲＭＳ，計算値Ｃ_８Ｈ_１２Ｏ_２Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋：１９７．１０３８５，実測値：１９７．１０３９５．

実施例１１
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（１７）
ｃｉｓ−アリルアミン（１６）２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）が１ＭＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）中に溶解させられる。混合物が室温で４８時間にわたり放置される。この溶液はＢｕＯＨにより抽出される（３×２０ｍｌ）。ブタノール相が合わされ、乾固するまで溶媒留去される。残渣が最小量のメタノールに溶解させられ、次いで、分取用（preparativeプレパラティブ）シリカゲルプレート上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）＝８／２混合液を溶離液として用いて精製される。化合物（１７）（４ｍｇ）が収率３１％で得られる。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７および７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１１７．３（Ｃ−７），１１９．４（Ｃ−６），１４１．０（Ｃ−８），ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１２
［３−（２−アミノオキアゾール−５−イル）アリル］カルバミン酸メチルエステル（１８）
ＤＭＳＯ（７５．５ｍｌ）中の生成物（５）（１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ，０．８Ｍ）の溶液が１時間３０分にわたり１７５℃に加熱される。室温に冷却した後、反応混合物は、水（２００ｍｌ）上に注がれ、１０より大きいｐＨまで塩基性化され（５％Ｎａ_２ＣＯ_３）、次いで、ＤＣＭにより抽出される（４×１５０ｍｌ）。次いで、水相がＮａＣｌにより飽和され、次いで、ＤＣＭにより抽出される（４×１５０ｍｌ）。有機相が合わされ、乾燥させられ（ＭｇＳＯ_４）、次いで、溶媒留去される。次いで、得られる粗生成物（６．６ｇ）は、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製される（ＤＣＭ（飽和ＮＨ_３）次いでＤＣＭ（飽和ＮＨ_３）／ＭｅＯＨ＝９８／２）。生成物（１８）（Ｒｆ＝０．３６，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）＝９８／２）が茶色の半固体の形態で得られ（２６５ｍｇ，２２％）るが、これは、Ｚ／Ｅ（１４／８６）異性体の分離不能な混合物である。

（Ｅ）−１８：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．６４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，８−Ｈ），５．８５（ｄｔ，Ｊ＝６および１６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６および１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝４３．３（Ｃ−８），５２．６（ＯＭｅ），１１７．４（Ｃ−６），１２３．８（Ｃ−７），１２４．４（Ｃ−４），１４４．７（ＣＯカルバマート），１５９．５，１６３．１（Ｃ−２，Ｃ−５）．
（Ｚ）−１８：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．６４（ｓ，３Ｈ，１２−Ｈ），４．０６（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝６および１２Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２および１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝４０．９（Ｃ−８），５２．５（ＯＭｅ），１１５．８（Ｃ−６），１２５．６（Ｃ−７），１２６．７（Ｃ−４），１４４．５（ＣＯカルバマート）（Ｃ−２，Ｃ−５，未検出）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１９７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１２ａ
［３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル）アリル］カルバミン酸メチルエステル

化合物（６）（０．０７０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）がＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で２時間にわたり１７５℃に加熱される。室温に冷却した後、反応混合物は、氷冷水（１００ｍｌ）上に注がれ、１０より大きいｐＨに塩基性化され（５％Ｎａ_２ＣＯ_３）、次いで、ＤＣＭにより抽出される（３×１５０ｍｌ）。有機相が合わされ、飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄され、乾燥させられ（ＭｇＳＯ_４）、次いで、乾固するまで溶媒留去させられる。次いで、得られる粗生成物（０．０６ｇ）は、シリカゲルの厚層を用いるクロマトグラフィーによって精製される（ＤＣＭ（飽和ＮＨ_３）／ＭｅＯＨ＝９５／５）。生成物（Ｒｆ＝０．４９，ＤＣＭ（ＮＨ_３）／ＭｅＯＨ＝９５／５）が茶色半固体の形態で得られる（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，２８％）が、これは、^１ＨＮＭＲによるとＥ／Ｚ（９：１）異性体の分離不可能な混合物である。

［３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル）アリル］カルバミン酸メチルエステル：
（Ｅ異性体）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ＝３．６４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１２），３．８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−８），５．５７（ｄｔ，Ｊ＝６および１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ＝４２．４（Ｃ−８），５１．９（Ｃ−１２），１２２．０（Ｃ−６），１２４．１（Ｃ−７），１２５．８（Ｃ−４），１３６．４（Ｃ−５），１５７．４（Ｃ−１０），１６８．１（Ｃ−２）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＭＳ（ＨＲ）（ＥＳ）：計算値Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ，実測値２１４．０６５０．［Ｍ＋Ｈ］^＋，ＩＲ，（ＣＨＣ１_３，ｃｍ^−１）：１６９９，１６３６，１５３６，１５０３，１０２３，９４９．
（Ｚ異性体）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ＝３．６４（Ｓ，３Ｈ，Ｈ−１２），３．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−８），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝６および１１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）．
（単離されていないＺ異性体の値は、Ｅ異性体の実際のスペクトルから取り出されたものである。）
実施例１３
（ｃｉｓ）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（１９）

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物（５）（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液が１時間にわたり還流状態にされる。溶媒を留去した後、粗生成物（２８０ｍｇ）がシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製される（Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ＝９３／７）。生成物（１９）（Ｒｆ＝０．３６，Ｅｔ_２Ｏ／ＭｅＯＨ＝９２／８）が黄色固体の形態で得られる（８１ｍｇ，４０％）。

^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．５５（ｂｒｏａｄｄ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ），３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．０６（ｍ，２Ｈ，９−Ｈ_ｂ，６−Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８６（ｍ，２Ｈ，８−Ｈ，２−Ｈ），６．５２（ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ），６．７６（ｂｒｏａｄｓ，ＮＨ）．^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．６７（ｂｒｏａｄｄ，１Ｈ，９−Ｈ_ａ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．１７（ｍ，２Ｈ，９−Ｈ_ｂ，６−Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．１４（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ＝３８．２（Ｃ９），４８．０（Ｃ６），５２．７（ＯＣＨ_３），６１．７（Ｃ２），１２３．９（Ｃ８），１２４．３（Ｃ７），１５５．３（ＣＯカルバマート），１６０．９８（Ｃ４）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２１９．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

実施例１４
（２Ｈ−ピリジン−１−イル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（２０）
ピロール酸（１．１１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１当量）が、アルゴン下トルエン（２０ｍｌ）中に懸濁させられる。塩化オキサリル（２ｍｌ，２３．０ｍｍｏｌ，２．３当量）が迅速に滴下され、次いで、１滴のＤＭＦが加えられ、これは、ガスの放出および生成物の溶解を引き起こす。室温で終夜放置した後、反応媒質は減圧下に濃縮され、真空ポンプ（vacuum pump）を用いて２時間にわたり乾燥させられる。こうして得られた酸塩化物は、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に加えられ、アルゴン下に二頚フラスコに導入される。ピリジン（０．８ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ，１当量）がこの溶液に加えられる。室温で１時間後に、形成された沈殿物が乾燥させられる。それはメタノール（１０ｍｌ）中に加えられ、−７８℃に冷却され、ＮａＢＨ_４（０．１９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，０．５当量）が加えられる。反応媒質は、同温で３０分にわたり攪拌され、次いで、それは、氷冷水（５０ｍｌ）上に注がれ、ジエチルエーテルにより抽出される（２×５０ｍｌ）。有機相が硫酸マグネシウムで乾燥させられ、次いで、減圧下に濃縮される。残渣は、アルミナゲルのカラムを用いジクロロメタンにより溶離させられるクロマトグラフィーによって精製される。ジヒドロピリジン（２０）が３９％の収率で得られる（０．６８ｇ）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝９．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），６．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），６．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），５．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），５．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６および７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：１４９．９（Ｃ７），１２７．５（Ｃ２），１２４．３（Ｃ２’），１２２．６（Ｃ５’），１２２．４（Ｃ３），１２０．４（Ｃ５），１１４．６（Ｃ４），１１０．１（Ｃ４’），１０７．３（Ｃ５），４４．８（Ｃ６）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７５．１［Ｍ＋Ｈ^＋］；１９７．０［Ｍ＋Ｎａ］；２１５．０［Ｍ＋Ｋ］．

実施例１５
［４−（１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ、４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）
ジヒドロピリジン（２０）（０．５０ｇ，２．８ｍｍｏｌ，１当量）およびＮ−Ｂｏｃ−グアニジン（１．３６ｇ，８．４ｍｍｏｌ，３当量）がＤＭＦ／ＣＨ_３ＣＮ＝３／１（８ｍｌ）の混合液中に懸濁させられる。ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液中の臭素（０．１４ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ，１当量）が１５分にわたってこの懸濁液に滴下される。添加の終了時点で、反応混合物は減圧下に濃縮され、次いで、真空ポンプを用いて乾燥させられる。残渣は、シリカゲルのカラムを用いアンモニアで飽和されたＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９／１混合液により溶離させられるクロマトグラフィーによって精製される。カップリング生成物（２１）が２８％の収率で得られる（０．２６ｇ）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４および３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．７０（ｂｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ９），４．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），４．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）；ＭＳ（ＥＳ）：３５４．１５［Ｍ＋Ｎａ^＋］；１９７．０［Ｍ＋Ｎａ^＋］；３３２．１５［Ｍ＋Ｈ^＋］；２３２．０８［Ｍ−Ｂｏｃ］^＋．
実施例１６
［４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）
化合物（２１）に対するのと同一の手順であるが、ただし、２当量のＢｒ_２を用いた（最適化された収率が１９％である）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），５．７２（ｂｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），４．２７および４．０３（２ｍ，２Ｈ，Ｈ９）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：２８．１（（ＣＨ_３）_３），４０．０（Ｃ９），５２．６（Ｃ６），７９．４（ＣｔＢｕ），８．６（Ｃ２），９７．５（Ｃ４’），１１５．６（Ｃ８），１２３．６（Ｃ３’），１２４．８（Ｃ７），１２６．５（Ｃ７），１２７．７（Ｃ５’），１４６．３および１６７．０（Ｃ１０およびＣＯカルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：４１２．１−４１０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］，３３２．２［Ｍ−ＨＢｒ］^＋，３１２．０−３１０．０［Ｍ−Ｂｏｃ］^＋，２３２．１［Ｍ−２ＨＢｒ］^＋．

実施例１７
［４−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）
化合物（２０）（０．２４ｇ，１．４ｍｍｏｌ，１当量）およびＮ−Ｂｏｃ−グアニジン（０．６５ｇ，４．１ｍｍｏｌ，４当量）がＤＭＦ／ＣＨ_３ＣＮ＝３／１混合液（８ｍｌ）中に懸濁させられる。ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液中の臭素（０．２１ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ，３当量）が１５分間にわたって滴下される。添加終了時点で、反応混合物は減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて乾燥させられる。残渣は、シリカゲルのカラムを用いアンモニアで飽和されたＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９／１混合液により溶離させられるクロマトグラフィーによって精製される。生成物（２３）が４７％の収率で得られる（０．３１ｇ）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．１７（ｔｄ，Ｊ＝２．５および１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６および１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ６），４．５３および４．０３（２ｍ，２Ｈ，Ｈ９）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：２７．８（（ＣＨ_３）_３），４１．７（Ｃ９），５３．１（Ｃ６），７６．１（ＣｔＢｕ），８４．７（Ｃ２），９５．８（Ｃ４’），９７．２（Ｃ３’），１０３．８（Ｃ５’），１１４．９（Ｃ８），１２４．４（Ｃ２’），１２６．５（Ｃ７），１５２．２および１６１．８（Ｃ１０およびＣＯカルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：４９０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］，４１０．１［Ｍ−ＨＢｒ］^＋，３８９．９［Ｍ−Ｂｏｃ］^＋，３３２．１［Ｍ−２ＨＢｒ］^＋，３１０．０［Ｍ−ＨＢｒ−Ｂｏｃ］^＋，２３２．１［Ｍ−２ＨＢｒ−Ｂｏｃ］^＋

実施例１８
［４−（１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸（２４）
化合物（２１）（０．１５ｇ，０．３ｍｍｏｌ，１当量）がジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させられ、次いで、同一容積のトリフルオロ酢酸が加えられる。反応混合物は、室温で出発物質が完全に消費されるまで攪拌される。次いで、混合物は、減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて２時間にわたり乾燥させられる。残渣は、シリカゲルのカラムを用いアンモニアで飽和されたＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられるクロマトグラフィーによって精製される。生成物（２４）が６８％の収率で得られる（０．１１ｇ）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２および３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），６．５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，５．０および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：３９．４（Ｃ９），５０．１（Ｃ６），６４．９（Ｃ２），１０８．７（Ｃ４’），１１３．３（Ｃ３’），１２１．５（Ｃ８），１２２．２（Ｃ５’），１２２．７（Ｃ２’），１２６．５（Ｃ７），１５８．７（Ｃ１０），１６３．５（Ｃ４）．

実施例１９
［４−（１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸（２５）およびその開環生成物（２６）
二環物（２２）（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１当量）がジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させられる。同等容積のトリフルオロ酢酸がそれに加えられ、媒質が室温で出発物質が完全に消費されるまで攪拌される。次いで、反応混合物は、減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて２時間にわたり乾燥させられる。残渣は、プレパラティヴ薄層クロマトグラフィーによって、アンモニアで飽和されたＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられて精製される。生成物（２５）および（２６）（ｃｉｓ−ヒメニジン（cis-hymenidin））がそれぞれ５２％および１５％の収率で得られる。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：４０．９（Ｃ９），５１．８（Ｃ６），６６．５（Ｃ２），９７．６（Ｃ４’），１１６．２（Ｃ３’），１２３．１（Ｃ８），１２３．８（Ｃ５’），１２５．１（Ｃ２’），１２８．０（Ｃ７），１６０．３（Ｃ１０），１６３．１（Ｃ４）；ＭＳ（ＥＳ）：３１２．０−３１０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］，２３２．１［Ｍ−ＨＢｒ］^＋．

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），５．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．７および１１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．３および６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：３９．５（Ｃ３），９７．６５（Ｃ４’），１１３．５（Ｃ３’），１１８．１（Ｃ７），１２１．４（Ｃ５），１２３．０（Ｃ４），１２５．５（Ｃ５’），１２５．９（Ｃ２’）．

実施例１９
［４−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸（２７）
化合物（２３）（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１当量）がジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させられる。同等容積のトリフルオロ酢酸が加えられ、媒質が室温で出発物質が完全に消費されるまで攪拌される。次いで、混合物は、減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて２時間にわたり乾燥させられる。残渣は、プレパラティヴプレートを用いアンモニアで飽和されたＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられて精製される。脱保護された生成物（２７）が５３％の収率で得られる（１６ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，５．０および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２．０−３９０．０−３８８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］；３１２．０−３１０．０［Ｍ−ＨＢｒ］^＋；２３２．１［Ｍ−２ＨＢｒ］^＋．

実施例２０
ｃｉｓ−クラトロジン（clathrodin）（２８）
二環物（２４）（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１当量）が１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）中に懸濁させられ、５分間にわたり１００℃に加熱される。室温に戻した後、反応媒質は、酢酸エチルにより抽出される（４×５ｍｌ）。有機相は硫酸マグネシウムにより乾燥させられ、減圧下に濃縮される。クラトロジン（２８）が２５％の非最適化の収率で得られる（１７ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．９０（ｍ，１Ｈ，５’Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），５．５６（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．７および６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３）；^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：１６３．８（Ｃ８），１５１．３（Ｃ１），１２９．９（Ｃ６），１２６．８（Ｃ２’），１２５．０（Ｃ５’），１２２．９（Ｃ４），１２１．３（Ｃ５），１１８．６（Ｃ７），１１１．８（Ｃ３’），１１０．２（Ｃ４’），３９．３（Ｃ３）．

実施例２１
ｃｉｓ−オロイジン（oroidin）（２９）の合成
二環物（２７）（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１当量）が１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）中に懸濁させられ、１０分間にわたり１００℃に加熱される。室温に戻した後、媒質は、酢酸エチルにより抽出される（５×５ｍｌ）。有機相は硫酸マグネシウムにより乾燥させられ、減圧下に濃縮され、残渣は、数滴のメタノールおよび１滴の酢酸中に再溶解させられ、次いで、乾燥が行われる。生成物（２９）の塩が８５％の収率で得られる（１３ｍｇ）。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），６．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．２０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），５．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．１および１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＡｃＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９１．９６−３８９．９７−３８７．９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；３１０．０４（Ｍ−ＨＢｒ）^＋；２３２．１０（Ｍ−２ＨＢｒ）^＋．

実施例２２
クラトロジン（３０）
ｃｉｓ−クラトロジン・ＡｃＯＨ（２８）（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１当量）が、メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させられ、次いで、６ＮＨＣｌ溶液（０．６ｍｌ）が加えられる。反応媒質は、２４時間にわたり６０℃に加熱される。室温に戻し、混合物を減圧下に乾固するまで濃縮した後、残渣は、アンモニアで飽和されたＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられるプレパラティヴプレートにより処理される。生成物（３０）が２４％の収率で得られる（５ｍｇ）。物理的特徴は、文献中のものと同一である。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：６．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４および３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．３２−６．２６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４および３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），５．９０（ｄｔ，Ｊ＝６．１および１５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３）．

実施例２３
オロイジン（３１）の合成
ｃｉｓ−オロイジン・ＡｃＯＨ（２９）（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１当量）がメタノール（０．４ｍｌ）中に溶解させられ、次いで、０．６ｍｌの６ＮＨＣｌ溶液が加えられ、媒質は、２４時間にわたり６０℃に加熱される。室温に戻した後、媒質は減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて乾燥させられる。残渣は、プレパラティブプレートにより、アンモニアで飽和されたＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられて精製される。オロイジン（３１）が４４％の収率で得られる（５ｍｇ）。物理的特徴は文献中のものと同一である。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：６．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），６．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．３１−６．２６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），５．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３）．
実施例２４
２−イミノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，５−トリアザアズレン−４−オン

化合物（１０）（０．１３４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩が、４ｍｌの１ＭＮａＯＨ溶液に加えられる。反応混合物は、５分間にわたり攪拌しながらの還流状態にされる（反応はＴＬＣによりモニタリングされる）。冷却の後、水（２０ｍｌ）が加えられ、混合物は、抽出されつくすまでＢｕＯＨにより抽出される。有機相が合わされ、乾固するまで溶媒留去され、０．４６７ｇの粗生成物を与える。これは、シリカプレートにより、ＡＣＵＥ／アセトン／ＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ＝５／３／０．５／０．５の混合液を用いて分離した後、４０ｍｇの化合物（３２）を与える（０．２４ｍｍｏｌ）。すなわち、収率は２８％である。

２−イミノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，５−トリアザアズレン−４−オン
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝３．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−８），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝６および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ３８．４（Ｃ−８），１２４．６（Ｃ−７），１２６．５（Ｃ−６），１５９．７（Ｃ−２），１６２．９（Ｃ−１０）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６５［Ｍ＋Ｈ］^＋，１８７．０５２６［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ_７Ｈ_８Ｎ_４Ｏに対する計算値：１６５．０７７６；実測値１６５．０７８５；ＩＲ（ｃｍ^−１）ＣＨＣｌ_３：２９２８，１６６９，１６３０，１６４５，１０７９，７８６．

Claims

式I：

（式中、
−Ｘは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ｐ基を示し、ここでｐは保護基であり、
−Ｙは、Ｎを示し、
−Ｚは、ＮＨ_２またはＮＨ−ｐを示し、ここでｐは保護基であり、
−Ｒ_１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基またはピロリル基を示し、ピロリル基は１、２または３つの位置を占めるハロゲンで置換されているかまたは置換されていない）
で表される化合物またはそれらの塩を開環する工程を包含し、
式II：

（式中、
−Ｘ、ＹおよびＺは、上記と同義であり、
−Ｒ_２は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯＲ_１を示す)
の複素環を製造することを特徴とする複素環化合物の合成方法。
保護基ｐがＢｏｃまたはＴｒｏｃであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
式Iで表される化合物またはそれらの塩を開環する工程は、アルカリ媒質中または溶媒中で、加熱還流することにより行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
溶媒がＤＭＳＯであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
Ｒ_１がピロリル基を示す場合に、式Iで表される化合物またはそれらの塩を、溶媒の溶液中、室温でトリフルオロ酢酸と反応することを特徴とする請求項１に記載の方法。
溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
式Iの化合物の塩が使用されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
式Ｉの化合物がヒドロイミダゾピリジンであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
式Ｉの化合物が式III：

または式IV：

のヒドロイミダゾピリジンであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
式Ｉの化合物が、式VまたはVI：

のヒドロイミダゾピリジンまたはその塩であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
開環工程に付される式Ｉの化合物がヒドロオキサゾピリジンであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
ヒドロオキサゾピリジンは、式VII：

であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
式Ｉの化合物がヒドロチアゾピリジンであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
式Iで表される化合物またはそれらの塩は、式IX：

のジヒドロピリジンを、式X：

（式中、
−Ｘ_１は、Ｏ、ＳまたはＮＨを示し、
−Ｙ_１およびＺ_１はＮＨ_２を示す）
の誘導体と反応させることによって得られることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
IXおよびXの化合物間の反応は、有機溶媒中、臭素の存在下、室温およびアルゴン下に行われることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
有機溶媒がＤＭFおよび／またはＣＨ_３ＣＮであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
式II：

（式中、
−Ｘは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ｐ基を示し、ここでｐは保護基であり、
−Ｙは、Ｎを示し、
−Ｚは、ＮＨ_２またはＮＨ−ｐを示し、ここでｐは保護基であり、
−Ｒ_２は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯＲ_１を示し、Ｒ _１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基またはピロリル基を示し、ピロリル基は１、２または３つの位置を占めるハロゲンで置換されているかまたは置換されていない)
で表される化合物またはそれらの塩。
中間体としての、式I：

（式中、
−Ｘは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ｐ基を示し、ここでｐは保護基であり、
−Ｙは、Ｎを示し、
−Ｚは、ＮＨ _２またはＮＨ−ｐを示し、ここでｐは保護基であり、
−Ｒ _１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基またはピロリル基を示し、ピロリル基は１、２または３つの位置を占めるハロゲンで置換されているかまたは置換されていない）
で表される化合物またはそれらの塩。