JP4895807B2 - 変性疾患／損傷の治療方法 - Google Patents

Description

本発明は、変性疾患／損傷における非−ペプチドトロンボポエチン（ＴＰＯ）受容体アゴニストおよびそれらの使用に関する。

トロンボポエチン（ＴＰＯ）は、血小板減少症を伴う状態の主要な体液調節因子であることが示されている。例えば、Metcalf Nature 369:519−520 (1994)を参照のこと。ＴＰＯは、いくつかの研究において、受容動物（recipient animals）の血小板数を増加、血小板サイズの増大および血小板へのアイソトープ結合を増大させることが示されてきた。血小板（栓球）は血液凝固に必要であり、その数が非常に減少した場合、患者は悲劇的な多量出血死の危険にさらされるため、ＴＰＯは、さまざまな血液疾患、例えばの主に血小板異常による疾病の診断および治療の両方において、潜在的に有用な適用性を有していると考えられる。また、研究により血小板減少症および特に癌またはリンパ腫の治療としての化学療法、放射線治療または骨髄移植手術に起因する血小板減少症の治療におけるＴＰＯ治療の効果を予測する基準が提供された。例えば、McDonald (1992) Am. J. Ped. ematology/Oncology 14: 8−21 (1992)を参照のこと。

血小板減少症の罹患患者における血小板レベルの回復遅延は深刻な問題であるため、血小板再生を促進させることが可能な小分子非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの探索が行われている（例えば、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３、国際出願日２００１年５月２４日を参照のこと）。

しかしながら、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストが変性疾患／損傷の治療に有益な効果を持つことは知られていない。変性疾患／損傷を治療できる化合物の提供が切望されている。本発明は、既知化合物類、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの新規な治療上の使用に関する。本発明は、変性疾患／損傷の治療を必要とする哺乳動物の治療方法に関する。

本明細書中に開示するように、意外にも、変性疾患／損傷の治療において非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト化合物が有用であることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、変性疾患／損傷の治療において非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ（in vivo）投与が有用であることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、幹細胞数を健康維持に役立つ範囲にまで増加させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは肝細胞の寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞機能を健康維持に役立つ範囲にまで増大させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことが見出された。

発明の概要
本発明は、変性疾患／損傷の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における治療方法であって、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの治療上の有効量をかかる哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明は、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストが変性治療／損傷の治療において有効であることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストが幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストが幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストが幹細胞数を健康維持に役立つ範囲にまで増加させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストが幹細胞寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞機能を健康維持に役立つ範囲にまで増大させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことの知見に関する。

本発明の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト中には、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、シクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、保護された−ＯＨ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、および以下の式（ＩＩＩ）

で示される複素環式メチレン置換基から選択され、
（ここで、
ｐは、０〜６であり、
ｎは、０〜２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１６（ここでＲ^１６は：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールから選択される）から選択され、
Ｒ^４は：水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールから選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、
またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を１個まで含む５〜６員の飽和環を示す）
ｍは、０〜６であり；および
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含む、および所望により１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む（ただし、炭素原子数が３個である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が４個の場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む）および所望により、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環である
（ここでｎは、０〜２であり、
Ｒ^４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールであり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４Ｒ^４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルであるか、
または、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を１個まで含む５〜６員の飽和環である
（ここでＲ^４は前記と同意義であり、ｎは０〜２である））］
で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれ；
ただし、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうち少なくとも１個は置換アリール基または式（ＩＩＩ）で示される複素環式メチレン置換基が含まれる。

本発明は、式（Ｉ）の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、変性疾患／損傷の治療方法に関する。

本発明は、本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含む医薬組成物を包含する。

また、本発明は、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストとさらなる有効成分とを混合投与する方法も包含する。

発明の詳細な説明

本発明は、変性疾患／損傷の治療を必要するヒトを含む哺乳動物における治療方法であり、かかる哺乳動物に上記式（Ｉ）の化合物を含む非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの治療上の有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明において有用な化合物中には、式（Ｖ）：

［式中：
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、シクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６から選択され、
（ここで、
ｐは、０〜６であり、
ｎは、０〜２であり、
Ｒ^４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールから選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を１個まで含む５〜６員の飽和環を示す）
ｍは、０〜６であり；および
ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含む、および所望により１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む（ただし、炭素原子数が３個である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が４個の場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、および所望により、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環であり、
（ここでｎは、０〜２であり、
Ｒ^４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールであり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、水素、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４Ｒ^４、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルであるか、
または、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を１個まで含む５〜６員の飽和環である
（ここでＲ^４は前記と同意義であり、ｎは０−２である））］
で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる；
ただし、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうち少なくとも１個は置換アリール基である。

本発明において有用な化合物中には、式（ＩＩ）：

［式中：
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、シクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、および下記の式（ＩＩＩ）

で示される複素環式メチレン置換基から選択され、
（ここで、
ｐは、０〜６であり、
ｎは、０〜２であり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^１６（ここでＲ^１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールから選択される）から選択され、
Ｒ^４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールから選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を１個まで含む５〜６員の飽和環を示す）
Ｒ^１５は、アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは、０〜６であり；および、
Ｙは、アルキル、置換アルキル、および３〜１４個の炭素原子を含み、および所望により１〜３個のヘテロ原子を含む（ただし、炭素原子数が３個である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が４個の場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む）および所望により、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環から選択される］
で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる；
ただし、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうち少なくとも１個は置換アリール基または式（ＩＩＩ）で示される複素環式メチレン置換基が含まれる。

本発明において有用な式（ＩＩ）の化合物中には、式（ＶＩ）：

［式中：
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４、シクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、保護−ＯＨ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６から選択され、
（ここで、
ｐは、０〜６であり、
ｎは、０〜２であり、
Ｒ^４は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールから選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を１個まで含む５〜６員の飽和環を示す］
Ｒ^１５は、アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは、０〜６であり；および、
Ｙは、アルキル、置換アルキル、および３〜１４個の炭素原子を含む、および所望により１〜３個のヘテロ原子を含む（ただし、炭素原子数が３個である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が４個の場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、および所望により、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環から選択される）
を有する化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる；
ただし、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のうち少なくとも１個は、置換アリール基である。

本発明において有用な化合物中には、式（ＶＩ）
［ここで、
Ｒが置換アリールであり；Ｒ^１が水素であるか；
または：
Ｒが水素であり；Ｒ^１が置換アリールであり；
いずれの場合においても：
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸から選択され；
Ｒ^１５は、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは、０−４であり；および、
Ｙは、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル（ここで、かかるフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、所望によりアルキル、置換アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されてもよい）から選択される］
で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。

本発明において有用なの化合物中には、式（ＶＩ）
［ここで、
Ｒが置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールであり；
および、
Ｒ^１が水素であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ^１５は、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは、０〜２であり；および、
Ｙは、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル（ここで、かかるフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、所望によりアルキル、置換アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されてもよい）から選択される］
を有する化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。

本発明において有用なの化合物中には、式（ＶＩ）
［ここで、
Ｒは、置換フェニルまたはピリジニル環であり；および、
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ^１５は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２アリールおよびハロゲンからなる群から選択され；
ｍは、０であり；および、
Ｙは、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル（ここで、かかるフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、所望によりアルキル、置換アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されてもよい）から選択される］
で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。

本発明において、有用な化合物中には：
４’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−５’−クロロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
２−アザ−５’−クロロ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
２−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；

３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−（テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−５’−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
７−（｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４［１Ｈ］−オン−３−カルボン酸；
７−（｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４［１Ｈ］−オン−３−カルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３−アザ−３’−（Ｎ’−［１−｛３−メチル−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン｝ヒドラジノ）−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
５’−クロロ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３，５−ジオキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；

３’−｛Ｎ’−［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４’−（テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル；
３’−（Ｎ’−｛１−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ−２−オキソエチル］−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン｝ヒドラジノ）−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−クロロ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
５−クロロ−３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−４’−（テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３，５−ジカルボン酸；
３−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシ−５’−メチルビフェニル−５−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；

（３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−ビフェニル）−１，１，１，−トリフルオロメタンスルホンアミド；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
８−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝キノリン−４［１Ｈ］−オン−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−Ｎ−メチルカルボキシアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
Ｎ−［１−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メタノイル］メタンスルホンアミド；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；

３’−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−１−（４−メチル−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３．４−ジメチルフェニル）−３−フェニル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；

３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３．４−ジメチルフェニル）−３−（ピリジン−４−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ピリジン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３．４−ジメチルフェニル）−３−（ピリジン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；

３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
３’−アミノ−３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；

３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メトキシメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−６−フルオロ−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−フラン−２−イル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；

Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２’−ヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）グアニジン；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２−ヒドロキシ−３’−テトラゾ−ル−５−イルビフェニル；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−チエン−２−イル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−シクロプロピル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−チアゾ−ル−２−イル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；

３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−（ベンジルオキシメチル）−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−エチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［−１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［３−ベンジルオキシメチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［−１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［−１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−チオフェン−３−イル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；

３’−｛Ｎ’−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルスルファニルメチル−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
Ｎ−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−ピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド；
３’−［Ｎ’−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン）ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−ホスホン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３，４−ジカルボン酸；
２’，６−ジヒドロキシ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝ビフェニル−３−カルボン酸；

４−アザ−３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−５−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；
３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−スルホン酸であり；および
５−（３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾ−ル−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−イルメチレン）チアゾリジン（thiazolidine）−２，４−ジオン；
および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。

本発明の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト中には、
国際公開第０２／５９０９９号パンフレット；
国際公開第０２／５９１００号パンフレット；
欧州特許出願第１ ２０７ １５５号；
欧州特許出願公開第１ ２５３ １４２号Ａ１；
国際公開第０１／９２２１１号パンフレット Ａ１；
国際公開第０１／５３２６７号パンフレット Ａ１；
欧州特許出願公開第１ １０４ ６７４号Ａ１および
国際公開第０１／０７４２３号パンフレット Ａ１
に記載の非−ペプチド化合物が含まれる。

本発明において上記列挙した出願の有用な化合物中には:
Ｎ−［４−（５−ブロモ−２−チエニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−１，３−チアゾ−ル−２−イル｝−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］−４−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］ベンズアミドであり；および、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−メチル−２−プロペン酸；
および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。

本発明の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト中には:
国際公開第９９／１１２６２号
に記載の非−ペプチド化合物が含まれる。

非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法にて使用される。

本明細書中にて用いる「保護ヒドロキシ」または「保護−ＯＨ」なる用語は、「Protective Groups In Organic Synthesis」Theodora W. Greene、Wiley−Interscienceら著1981、New York）に記載のような分野で慣用されるブロッキング基により保護され得るアルコールまたはカルボキシルの−ＯＨ基を意味する。保護ヒドロキシ基を有する化合物は、本発明の医薬上活性のある化合物の調製における中間体としても有用であろう。

本明細書中にて用いる 「アリール」なる用語は、特に定義しない限り、１〜１４個の炭素原子、および所望により１〜５個のヘテロ原子を含む（ただし、炭素原子数が１個である場合、芳香族環は少なくとも４個のヘテロ原子を有し、炭素原子数が２個である場合、芳香族環は少なくとも３個のヘテロ原子を有し、炭素原子数が３個である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を有し、さらに炭素原子数が４個である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を有する）、環式または多環式芳香族環を意味する。

本明細書中にて用いる「Ｃ_１−Ｃ_１２アリール」なる用語は、特に定義しない限り、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびテトラゾールを意味する。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に言及する場合、本明細書中にて用いる「置換された」なる用語は、特に定義しない限り、対象となる化学的部分が、−ＣＯ_２Ｒ^２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｇＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、保護−ＯＨおよび式（ＩＩＩ）、

により示される複素環式メチレン置換基からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する
［ここで、ｇは０〜６であり；Ｒ^８は水素またはアルキルであり；Ｒ^２０は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ^２１およびＲ^２２は、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１６から選択される。（ここで、Ｒ^１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換Ｃ_１−Ｃ_１２アリールでから選択され；ｎは０〜２である）］。

式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物に言及する場合、本明細書中にて用いる「置換された」なる用語は、特に定義しない限り、対象となる化学的部分が、−ＣＯ_２Ｒ^２０、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２１Ｒ^２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｇＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する（ここで、ｇは０〜６であり、Ｒ^８は水素またはアルキルであり、Ｒ^２０は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、並びにＲ^２１およびＲ^２２は、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され、およびｎは０〜２である）。

本明細書中にて用いる「アルコキシ」なる用語は、−ＯＣＨ_３および−ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_３を含む−Ｏアルキル（アルキルは本明細書に記載のとおりである）を意味する。

本明細書中にて用いる「シクロアルキル」なる用語は、特に定義しない限り、非芳香族性、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ_３−Ｃ_１２を意味する。

本明細書中にて用いるシクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例として：シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピルおよびシクロペンチルが挙げられる。

本明細書中にて用いる「アシルオキシ」なる用語は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（アルキルは本明細書中に記載のとおりである）を意味する。本明細書中にて用いるアシルオキシ置換基の例として：−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３が挙げられる。

本明細書中にて用いる「Ｎ−アシルアミノ」なる用語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（アルキルは本明細書中に記載のとおりである）を意味する。本明細書中にて用いるＮ−アシルアミノ置換基の例として：−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３が挙げられる。

本明細書中にて用いる「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏアリールを意味し、ここで、アリールは、所望によりアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ_２）_ｇＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−ＯＨからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジルまたはビフェニルである（ここで、ｇは０〜６であり、Ｒ^８は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２である）。本明細書にて用いるアリールオキシ置換基は：フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシを含む。

本明細書中にて用いる「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。

本明細書中にて用いる「ハロゲン」なる用語は、臭化物、ヨウ化物、塩化物またはフッ化物を意味する。

本明細書中にて用いる「アルキル」なる用語およびその派生語、並びにすべての炭素鎖における「アルキル」は、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味し、特に定義しない限り、かかる炭素鎖は１〜１２個の炭素原子を含むであろう。本明細書中にて用いるアルキル置換基の例として：−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３が挙げられる。

本明細書中にて用いる「治療する」なる用語およびその派生語は、予防および治療学的療法（therapeutic therapy）を意味する。

「健康維持に役立つ範囲にまで」および「治療上の有効量」なる用語およびその派生語は、特に定義しない限り、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いて治療された患者における変性疾患／損傷の発病率が、治療を受けていない患者と比較して、予防され、または重篤度において減少することを意味する。

本明細書中にて用いる「非−ペプチド」なる用語は、主として天然アミノ酸を含有しない化合物、またはタンパク質もしくはペプチドを意味する。好適には、「非−ペプチド」は、分子量が１，５００ダルトン以下、好ましくは１，０００ダルトン以下の小分子化合物である。

上記の「主として」なる用語は、天然に生じるアミノ酸残基の約６０重量％であることを意味する。

「変性疾患／損傷」なる用語およびその派生語は、特に定義しない限り、横断脊髄炎、多発性硬化症、脳または脊髄への外傷後に生じる脱髄、急性脳損傷、頭部外傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、虚血性脳損傷、遺伝性ＣＮＳミエリン障害（hereditary myelin disorder of the CNS）、癲癇、周産期窒息（perinatal asphxia）、窒息、酸素欠乏症、癲癇重積症、および脳卒中を含む神経系疾患；禿頭症、例えば男性型禿頭症および円形脱毛症；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、および筋萎縮性側索硬化症；心血管疾患、心筋梗塞、心臓血管疾患、胃腸疾患、腎疾患および肝疾患を含む組織修復疾患；損傷組織、例えば軽傷、加齢損傷細胞（age damaged cells）および加齢損傷組織（age damaged tissue）；狼瘡；並びに糖尿病／真性糖尿病を意味する。

本明細書中にて用いる「脳卒中」は、大脳脈管付随症状（Cerebral Vascular Incident）を意味し、急性血栓塞栓性脳卒中が含まれる。本明細書中にて用いる「脳卒中」なる用語は、局所および広範囲いずれの虚血をも包含する。本明細書中にて用いる脳卒中には、脳虚血に伴う一過性脳虚血発作および他の脳血管障害が含まれる。特に頸動脈血管内膜切除術または一般に他の脳血管あるいは血管手術、あるいは脳血管造影法などの方法を含む診断上の血管手術を受けている患者もまた、本明細書中で用いる脳卒中の例として挙げられる。

「変性疾患／損傷」なる用語に含まれる損傷には：頭部外傷、脊髄外傷および一般的な酸素欠乏症、低酸素症、低血糖症、低血圧症由来の損傷、並びに塞栓（embole）、融合過多（hyperfusion）および低酸素症からの進行中に見られる同様の損傷がある。

さらに本発明により治療可能な傷害は、心臓バイパス術中に発生する傷害、頭蓋内出血の付随症状（incident）、周産期窒息、心停止および癲癇重積症における傷害も含む。

本発明により治療可能なさらなる変性疾患は、過剰な骨の減量または軟骨もしくはマトリックス分解、例えば：骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導型骨粗鬆症、パジェット病、異常増進骨代謝（abnormally increased bone turnover）、歯周病、歯肉炎、歯の脱落（tooth loss）、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、人工装具周辺の骨溶解（periprosthetic osteolysis）、骨形成不全症、または転移性骨疾患により生じる病状である。本明細書に記載する非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いた治療が、骨折の危険性を減少させ、骨ミネラル濃度を高めるのに有用であることは本発明の一部である。

本発明により治療可能な更なる変性疾患は、眼の変性疾患、例えば：黄斑変性症、乾性眼症候群、白内障、糖尿病性網膜症、緑内障、硝子体疾患および網膜変性である。

本発明により治療可能な更なる変性疾患は、ＡＩＤＳである。

本発明の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのヒトを含む哺乳動物へのインビボ投与することは、幹細胞／幹細胞療法による治療学的療法が可能な疾患／損傷において治療活性を示すことから、本発明の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは幹細胞／幹細胞療法による治療が可能であると知られているか、または幹細胞／幹細胞療法による治療が可能であると見出される疾患／損傷の治療に有用である。

本明細書中にて用いる軽傷などの損傷組織の例として、ヒトを含む哺乳動物の血管アクセス機能不全が挙げられる。好適には、血管アクセス機能不全は、留置シャント、瘻管またはカテ−テル、好ましくは大量静注カテ−テルの挿入、維持または修復と関係する。

さらに、化学療法患者における血管アクセス機能不全は、一般に静脈循環内での流出路狭窄に起因し、結果として癌患者に対して薬物投与することを難しくする。多くの場合、流出路狭窄は診療行為を必要とするほど重篤である。

さらに、完全静脈栄養（ＴＰＮ）患者における血管アクセス機能不全は、一般に静脈循環内での流出路狭窄に起因し、結果としてかかる患者を介護することを難しくする。

本発明は、留置シャント、瘻管またはカテ−テル、好ましくは大量静注カテ−テルを哺乳動物、とりわけヒトの患者の静脈中に挿入または修復することと関連する血管アクセス機能不全の予防または減少を目的として行われる。

本明細書中にて用いる「留置シャント、瘻管またはカテ−テルの挿入または修復と関連する血管アクセス機能不全の予防または減少」なる用語は、観察期間中に収集された非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いて治療された患者の血管内血栓および／または瘻管障害および／またはシャント不全および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄の発症率、並びに／あるいは留置血管アクセスシャント、瘻管またはカテ−テルの血栓除去の必要性が、治療されなかった患者と比較して、抑制または減少されることを意味する。

本明細書中にて用いる「観察期間中に収集された」なる用語は、約１２ヶ月までの期間、好ましくは１２ヶ月を意味する。

本明細書中にて用いる軽傷などの損傷組織の例としては、冠動脈診療、好ましくはステントの挿入に付随する再狭窄がある。本発明は、冠動脈診療に付随する再狭窄の予防を目的として行われる。

本明細書中にて用いる軽傷などの損傷組織の例としては、ヒトを含む哺乳動物における末梢血管疾患が含まれる。本明細書中にて用いる用語「末梢血管疾患」およびその派生語は、ステント留置を使用してまたは使用しないで、経皮的診療を受けている非冠動脈を意味しており、好適には、該診療が、腎動脈狭窄症（大脳動脈−頚部動脈狭窄および椎骨動脈における）および、末梢血管のアテローム性動脈硬化症（好ましくは内腸骨動脈、大腿動脈または腸間膜脈管における）、から選択される病状から起因するものである。非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いた抹消血管疾患の治療は、上記した血管アクセス機能不全の治療に類似しているであろう。

本明細書中記載の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いた軽傷などの損傷組織の治療を記載する場合、都合のよい結果は傷跡が減少することである。
本明細書中記載の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いた治療、特に加齢損傷組織の治療を記載する場合、都合のよい結果は患者の延命させることである。
本明細書中記載の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを用いた治療、特にアルツハイマー病の治療を記載する場合、都合のよい結果は患者の記憶および認識状態を増大させることである。

本明細書に引用される特許および特許出願に限定されないすべて刊行物は、出典明示により本明細書の一部とされる。

式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、本発明の方法にて使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステル、例えばメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび−ＣＯＯＨの均等物、ならびにアセテート、マレエートおよび−ＯＨの均等物、ならびに当分野で既知の溶解度または加水分解特性を修飾するためのエステルを、徐放またはプロドラッグ製剤として使用するために用いても良い。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３（出願日：２００１年５月２４日）；国際公開第０１／８９４５７号（国際公開日：２００１年１１月２９日）にて、特に血小板の生成の向上および特に血小板減少症の治療において、ＴＰＯ受容体のアゴニストとして有用である医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが開示され、および請求されている（ここに出展明示により、そのすべての開示を本発明の一部とする）。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物および医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記載のように調製される。国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記載の化合物のビス−（モノエタノールアミン）塩は、ＰＣＴ／ＵＳ０３／１６２５５（国際出願日２００３年５月２１日）；国際公開第０３／０９８９９２号（国際公開日：２００３年１２月４日）に記載されている。

本明細書に記載の変性疾患／損傷の治療は、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの投与により達成され、いかなる特定の作用機構にも限定されない。変性疾患／損傷治療の作用機構は、本明細書に記載される場合、治療の範囲にまで、幹細胞の生存および／または産生を刺激する、および／または幹細胞機能の増大および／または寿命を長くすることによる。

本明細書中にて用いる用語「混合投与」およびその派生語は、本明細書中に記載のＴＰＯ受容体アゴニスト、および変性疾患／損傷を治療することが知られている更なる有効成分または成分（群）を同時投与または別々に連続して投与するいずれかの方法を意味している。投与が同時でない場合、化合物を互いに短い時間間隔で投与することが好ましい。さらに、化合物が同じ投与剤形であることは重要でなく、例えば１つの化合物が局所投与され、もう１つの化合物が経口投与されてもよい。

本発明による非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと組み合わせて使用するさらなる有効成分または成分の例として、限定するものではないが；化学的予防剤または骨髄予防剤（myeloprotective agents）、例えばG−CSF、BB10010 (Clemonsら、Breast Cancer Res. Treatment、1999、57、127)、アミホスチン(Ethyol) (Fetscherら、Current Opinion in Hemat.、2000、7、255−60)、SCF、IL−11、MCP−4、IL−1−beta、AcSDKP (Gaudronら、Stem Cells、1999、17、100−6)、TNF−a、TGF−b、MIP−1a (Eggerら、Bone Marrow Transpl.、1998、22 (Suppl. 2)、34−35)、および抗−アポトーシス、生存または増殖的特性を有するとされる他の分子が挙げられる。

ＴＰＯは、幹細胞を末梢血にする起動因子（mobilizer）として作用することが実証されている(Neumann T. A. ら、Cytokines、Cell. & Mol. Ther.、2000、6、47−56) 。この活性は、幹細胞起動因子、例えばG−CSF (Somoloら、Blood、1999、93、2798−2806)、と相乗作用を示し得る。本発明のＴＰＯ受容体アゴニストは、骨髄機能廃絶化学療法を受けている患者に造血幹細胞移植のための白血球分離を行う前に、提供者の循環流動中の幹細胞数を増加させるのに有用である。

同様に、ＴＰＯは骨髄性細胞の増殖、特に顆粒球／マクロファージ系統の増殖を刺激する(Hollyら、米国特許第5989537号)。

顆粒球／マクロファージの原種は、好中球、単球、好塩基球および好酸球として成熟する骨髄系統の細胞である。本発明にて記載される化合物は、好中球症状を有する患者における好中球の増殖を刺激するのに治療学的に有効である。

さらに、過剰な骨の減量または軟骨もしくはマトリックス分解に起因する疾患を治療する化合物が、更なる有効成分と組み合わせて使用されることは知られている（ＰＣＴ／ＵＳ０３／０６１４７、国際出願日：２００３年２月２８日）。本発明に基づく非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、過剰な骨の減量または軟骨もしくはマトリックス分解に起因する疾患を治療すると知られている更なる活性化合物、例えば：有機ビスホスフォネート、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、または破骨細胞同化剤、と一緒に投与される場合にも有用である。

非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症および虚血性脳損傷の治療に有用であることは当該知見の一部である。成人骨髄幹細胞を含む幹細胞が多発性硬化症の治療に有効であることが示されている; angel M.ら、Progress in Neurobiology、68(5): 361−76、2002 Dec。神経幹細胞、並びにパーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症および虚血性脳損傷におけるその使用は、Ostenfield T. ら、Advances & Technical standards in Neurosurgery、28: 3−89、2003に記載されている。

さらに、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が、幹細胞治療に応答する組織の再生および修復において有用であることは当該知見の一部である。かかる組織は、当業者により容易に知ることまたは容易に確かめることができる。例えば、幹細胞が、心筋梗塞、心血管疾患および心臓血管疾患の患者の治療に有用であると明示されているものには； Stamm C.ら、Lancet. 361(9351): 45−6、2003およびSemsarian C.、Internal Medicine Journal. 32(5−6): 259−65、2002がある。幹細胞が、肝疾患/組織、胃腸疾患/組織および腎疾患/組織の治療、修復において、および／または再生において示されているものには; Choi D.ら、Cell transplantation、11(4): 359−68、2002、Poulsom R.ら、Journal of Pathology、197 (4): 441−56、2002 and Alison M.ら、Journal of Pathology、197 (4): 419−23、2002がある。

さらに、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストのインビボ投与が、糖尿病/真性糖尿病に有用であることは当該知見の一部である。幹細胞が糖尿病を治療するにあたって示されているものには、Berna G、et al.、Biomedicine & Pharmacotherapy、55(4): 206−12、2001 and Beilhack GF.、et al.、Diabetes、52(1):59−68、2003がある。

本発明に基づく非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと組み合わせて使用される、更なる有効成分または成分（群）のさらなる例としては、限定するものではないが：幹細胞、巨核球、好中球起動因子、例えば化学療法剤(すなわち、シトキサン、エトポシド、シスプラチン、Ballestrero A.ら、Oncology、2000、59、7−13)、ケモカイン、IL−8、Gro−beta(King、A. G.ら J. Immun.、2000、164、3774−82)、受容体アゴニストまたはアンタゴニスト抗体、小分子サイトカインまたは受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、SCF、Flt3リガンド、接着分子阻害剤または抗体、例えば:抗−VLA−4 (Kikuta T.ら、Exp. Hemat.、2000、28、311−7)または抵抗−CD44(Vermeulen M.ら、Blood、1998、92、894−900)、サイトカイン/ケモカイン/インターロイキンまたは受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト抗体、MCP−4(Berkhout TA.ら、J. Biol. Chem.、1997、272、16404−16413; Uguccioni M.ら、J. Exp. Med.、1996、183、2379−2384)が挙げられる。

本発明の医薬上活性な化合物がＴＰＯ受容体アゴニストとして活性であるため、それらは変性疾患／損傷の治療において治療上の有効性を示す。

変性疾患には、多くの原因因子があると知られており、限定するものではないが、ウイルス感染（限定するものではないが；HIV、C型肝炎、バルボウイルスを含む）および肝疾患、加齢、自己免疫疾患、神経疾患／損傷、肝疾患／損傷、腎疾患／損傷、胃腸疾患／損傷、心臓血管疾患／損傷および膵臓疾患／損傷がある。本発明は、病状の因子または因子（群）に拘らず、変性疾患の治療に関する。病状の原因因子または因子（群）が不明または未知の場合であっても、本発明の医薬上活性な化合物は変性疾患の治療に有効である。

熟練した医師であれば、患者が、本発明の方法による投与に関して、例えば脳卒中および脳卒中由来の苦痛を受けやすいか、あるいはその危険があるかについて適切な状況を決定することができよう。

本発明の化合物の予防的使用は、変性疾患／損傷が予測されるか否かが考慮される。本発明の化合物の予防的使用には、限定するものではないが、移植手術、外科的処置、出産前の麻酔および消化管保護が含まれる。

ＴＰＯは、巨核球、血小板および幹細胞における抗−アポトーシス／生存効果、並びに幹細胞および巨核球細胞における増殖効果を含むさまざまな効果を有することが知られている(Kuter D. J. Seminars in Hematology、2000、37、41−9) 。分化を誘導する他のサイトカインと一緒に用いた場合、相乗効果のために、ＴＰＯの作用による幹細胞および始原細胞数は効果的に増加する。

本発明の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストはまた、生存および／または増殖用について細胞に作用することが知られている他の作用物質と一緒に用いて、生存および／または増殖について細胞に作用させることも有用である。そのような他の作用物質には、限定するものではないが：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、Ｍ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ｂｅｔａ、ＩＬ−１１、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＬＩＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１、プロゲニポイエチン(Progenipoietin)、ＮＥＳＰ、ＳＤ−０１もしくはＩＬ−５、または下記の物質の生物学的活性な誘導体のいずれか、ＫＴ６３５２(Shiotsu Y.ら、Exp. Hemat. 1998、26、1195−1201)、ウテロフェリン(Laurenz JC.ら、 Comp. Biochem. & Phys.、Part A. Physiology.、1997、116、369−77)、ＦＫ２３(Hasegawa Tら、 Int. J. Immunopharm.、1996、18 103−112)、および幹細胞、始原細胞、またはＴＰＯ受容体を発現する他の細胞の抗−アポトーシス、生存または増殖特性を有するものとして同定された他の分子、が挙げられる。

本発明の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、ＴＰＯとは異なったＴＰＯ受容体部位に相互作用する。この異なる相互作用の１つの結果として、本発明の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストはＴＰＯと組み合わせても有用である。

当業者であれば、ある化合物が非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストであるかどうかを、既知の方法により容易に決定することができるため、そのような化合物も本発明の範囲内とされる。例として、下記のアッセイを用いることができる。

ルシフェラーゼアッセイ
例えばLamb、et al.、Nucleic Acids Research 23: 3283−3289 (1995) and Seidel、et al.、Proc. Natl. Acad. Sci.、USA 92: 3041−3045 (1995) に記載のルシフェラーゼアッセイで利用されるＨｅｐＧ２細胞に換えて、ＴＰＯ−応答ＢａＦ３細胞系 (Vigonら Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992、89、5640−5644) を用いるルシフェラーゼアッセイにて、化合物をＴＰＯ受容体のアゴニストとしての有効性について試験する。マウスのＢａＦ３細胞は、ＴＰＯ受容体を発現し、初代マウスおよびヒトの骨髄細胞にて観察されるＳＴＡＴ（転写のシグナルトランスデューサーおよび転写の活性化因子）活性化のパターンとほぼ一致する。

増殖アッセイ
化合物を、ヒトＵＴ７ＴＰＯ細胞系を用いたインビトロ（in vitro）増殖アッセイにて試験する。ＵＴ７ＴＰＯ細胞は、Ｔｐｏ−Ｒを発現するヒト巨核球細胞系であり、その生存および成長はＴＰＯの存在に依存している(Komatsuら Blood 1996、87,4552)。

分化アッセイ
化合物を、ヒト骨髄細胞由来の巨核球の成熟を刺激する能力について試験する。このアッセイにおいて、精製されたヒト３４＋始原細胞を液体培養中で被験化合物と一緒に１０日間培養し、次いで巨核球マーカーである膜貫通糖蛋白ＣＤ４１（ｇｐＩＩｂ）を発現する細胞の数を流動細胞計測法により測定する（Cwirla、S. E.ら、Science、1997、276、1696参照のこと）

本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストとして有用である。

変性疾患／損傷を治療する非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの能力は、ＣＤ３４＋始原細胞増殖アッセイにおける活性により実証される。

ＣＤ３４＋始原細胞増殖アッセイ
化合物を、ヒト骨髄由来の初期ＣＤ３４＋始原細胞の生存および増殖を刺激する能力について試験する。このアッセイにおいて、精製されたヒトＣＤ３４＋始原細胞を、液体培養中で被験化合物と一緒に７日まで培養し、次いで初期幹細胞マーカーＣＤ３４を発現する細胞数を流動細胞計測法により測定し、未処理細胞と比較する（Liuら Bone Marrow Transplantation. 24:247−52、1999参照のこと）。化合物３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸をＣＤ３４＋始原細胞増殖アッセイにて試験したところ、３μＭで、液体培養中にてＣＤ３４＋の数を、２、５および７日で賦形剤対象の２倍以上にまで増加させた。ｒｈＴＰＯ（１００ｎｇ／ｍｌ）もまた、この実験にてヒトＣＤ３４＋細胞数を２倍増加させた。

本発明の範囲内の化合物のいくつかを試験し、ルシフェラーゼアッセイにおいて０．００１〜１０μＭの濃度で対照の約４％〜１００％の活性を示した。本発明の化合物のいくつかはまた、０．００３〜３０μＭの濃度で３２Ｄ−ｍｐｌ細胞の増殖を促進させた。さらに、本発明の化合物のいくつかは、０．００３〜３０μＭの濃度でＣＤ４１巨核球アッセイにおいて活性を示した。

従って、本発明は：横断脊髄炎、多発性硬化症、脳または脊髄への外傷後に生じる脱髄、急性脳損傷、頭部外傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、虚血性脳損傷、遺伝性ＣＮＳミエリン障害、癲癇、周産期窒息、窒息、酸素欠乏症、癲癇重積症、および脳卒中を含む神経系疾患；禿頭症、例えば男性型禿頭症および円形脱毛症；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、および筋萎縮性側索硬化症、から選択される疾患／損傷状態を治療する方法；例えば：心血管疾患、心筋梗塞および心臓血管疾患／組織（以下「心臓血管疾患」とする）における組織の治療、修復および／または再生方法、並びに肝疾患／組織（以下「肝疾患」とする）、胃腸疾患／組織（以下「胃腸疾患」とする）および腎疾患／組織（以下「腎疾患」とする）の治療、修復および／または再生方法；損傷組織の回復、例えば軽傷の治癒、加齢損傷細胞の再生および加齢損傷組織の再生方法；狼瘡の治療方法；並びに糖尿病／真性糖尿病の治療方法であって、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、過剰な骨の減量または軟骨もしくはマトリックス分解、例えば：骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導型骨粗鬆症、パジェット病、異常増進骨代謝、歯周病、歯肉炎、歯の脱落、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、人工装具周辺の骨溶解、骨形成不全症または転移性骨疾患に起因する変性疾患の治療方法であって、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、眼の疾患、例えば：に黄斑変性症、乾性眼症候群、白内障、糖尿病性網膜症、緑内障、硝子体疾患および網膜変性に起因する変性疾患の治療方法であって、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストの有効量を投与することを含むＡＩＤＳに起因する変性疾患の治療方法を提供する。

従って本発明は、変性疾患／損傷の方法であって、非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト、好適には式（Ｉ）の化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはエステルの治療用上の有効量を投与することを含む方法を提供する。薬剤は、それを必要とする患者に、一般的な投与経路、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口投与を含むいずれの方法によって投与されてもよい。

本発明の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストは、カプセル剤、錠剤または注入可能な製剤のような、都合の良い投薬形状に組み入れられる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体は、澱粉、ラクト−ス、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体は、シロップ、ピ−ナッツ油、オリーブオイル、セラインおよび水を含む。同様に、担体または希釈剤は、徐放性物質、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル、単独またはろう剤と一緒に含まれる。固体担体は幅広く変更されるが、好ましくは１単位用量当たり約２５ｍｇ〜１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシル、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、滅菌された注入可能な液体、例えばアンプル剤または水系もしくは非水系液体懸濁液の形状であろう。

製剤は、混合、造粒および圧縮を含む薬剤師の慣用技術により調剤され、要すれば、錠剤形状の場合、適切に成分を混合、充填および分解し、所望の経口または非経口投与製剤を得る。

前記した薬剤単位用量における医薬的に活性な化合物の用量は、効果的な非毒性量であり、好ましくは活性化合物の０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．００２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されよう。非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストを必要とするヒト患者を治療する場合に、選択された用量は、好ましくは１日に１〜６回、経口または非経口にて投与される。非経口投与の好ましい形態は、経局所、経直腸、経皮的に、注射および継続的に注射することである。ヒトへの投与についての経口用量単位は、好ましくは０．０５〜３５００ｍｇ、より好ましくは０．１〜３０００ｍｇの活性化合物を含む。経口投与は、より低用量を使用することが好ましい。しかしながら非経口投与は、患者に安全かつ好都合な場合、高用量を使用してもよい。

投与すべき最適の用量は、当業者により容易に決定でき、使用する特定の非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニスト、製剤の強さ、投薬方法、および病気の進行状態により変更され得る。患者の年齢、体重、食事および投薬時間を含む、治療される特定の患者に依存する更なる要因により用量を調節する必要があろう。

ヒトを含む動物における変性疾患／損傷を治療する本発明の方法は、それを必要とする患者に、本発明の医薬的に活性な化合物の治療上の有効量を投与することを含む。

本発明はまた、変性疾患／損傷の療法における使用のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、治療における使用のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む、変性疾患／損傷の治療における医薬組成物を提供する
本発明はまた、変性疾患／損傷の治療における使用のための薬剤の製造における式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、療法における使用のための薬剤の製造における式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物および医薬上許容される担体を含む、変性疾患／損傷の治療における医薬組成物を提供する

本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒性効果を示すことはないと期待される。

さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、他の有効成分、例えば他の、変性疾患／損傷を治療することが知られている化合物および非−ペプチドＴＰＯ受容体アゴニストと組み合わせて使用した場合に有効性があると知られている化合物と一緒に混合投与することができる。

考えられる均等物−当分野にて通常の技術を有する者であれば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が互変異性体型にて存在できることは認識されよう。例えば、式（Ｉ）において、２個の窒素原子間に記載の二重結合は低級窒素原子とＡＲ置換基との間に存在する。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の互変異性体型の例として、次の式（ＩＶ）：

［ここで、「Ｒ」基は前記と同意義である。］
を例示する。かかる化合物はすべて本発明の範囲内であり、本質的に式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の定義に含まれる。

さらに詳細に記載しなくても、当業者であれば前記の記載を用いて、本発明をその範囲を最大限に利用する事ができる。従って、以下の実施例は、単に例示であると解釈されるべきであり、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。

実験の詳細
実施例１−カプセル組成物
本発明の経口投与剤形は、標準的な２つの要素からなる硬質ゼラチンカプセル中に、下記表１に示す割合で成分と一緒に調合して製造される。

実施例２−注入可能な非経口組成物
本発明の注入可能な剤形は、水中１０容量％のプロピレングリコール中の１．５重量％の４’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸を攪拌することにより製造される。

実施例３−錠剤組成物
下記表２に示す、シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および非−ペプチドＴＰＯアゴニストを、示された割合にて１０％ゼラチン溶液と一緒に粒状にする。この湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合して、次いでスクリーンして錠剤に圧縮する。

本発明のより好ましい実施形態を上記で説明したが、本発明が本明細書に開示したその明確な説明に限定されるものでないこと、および添付の特許請求の範囲の目的の範囲内となる全ての修飾に対する権利が留保されることは理解されるであろう。

Claims (15)

1. 哺乳動物のパーキンソン病の治療に用いるための、３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；または
   ３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
2. 哺乳動物がヒトである、請求項１記載の医薬組成物。
3. 化合物が３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸である、請求項１または２記載の医薬組成物。
4. 経口投与するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. 非経口投与するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト抗体、あるいは１個またはそれ以上のそれらの作用物質と同じ機構で作用する小分子またはペプチドからなる群から選択される治療上の有効量の作用物質と同時投与するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 作用物質が、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、Ｍ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ｂｅｔａ、ＩＬ−１１、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＬＩＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１、プロゲニポイエチン、ＮＥＳＰ、ＳＤ−０１、ＩＬ−８およびＩＬ−５、ならびに前記した全ての作用物質の生物学的に活性な誘導体からなる群から選択される、請求項６記載の医薬組成物。
8. コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニスト、接着分子アンタゴニストまたは抗体からなる群から選択される治療上の有効量の造血細胞動員性作用物質と同時投与するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
9. 動員性作用物質が、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ｂｅｔａ、ＩＬ−８、サイトキサン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、またはＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＰＯ、ＥＰＯ、Ｇｒｏ−ｂｅｔａもしくはＩＬ−８の生物学的に活性な誘導体からなる群から選択される、請求項８記載の医薬組成物。
10. 哺乳動物における幹細胞の生存を増大させるための請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 哺乳動物における幹細胞の産生を刺激するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. 哺乳動物における幹細胞機能を増進させるための請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
13. 哺乳動物における幹細胞寿命を増大させるための請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. パーキンソン病の治療に使用する薬剤の製造における、３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；または
    ３’−｛Ｎ’−［３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルの使用。
15. 化合物が３’−｛Ｎ’−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ｝−２’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸である、請求項１４記載の使用。