JP4869739B2 - 含フッ素ジヒドロキノリン化合物及び含フッ素キノリン化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、含フッ素ジヒドロキノリン化合物及び含フッ素キノリンを製造する方法に関する。より詳細には２−ビニルアニリン化合物、パーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒドアルデヒド水和物をトリアルキルシラン化合物の存在下で反応させる含フッ素ジヒドロキノリンの製造方法及び該含フッ素ジヒドロキノリン化合物を酸化する含フッ素キノリン化合物の製造方法に関する。

キノリン化合物は天然物においてその構造を含有するものが多く知られており、生理活性を示すものも多い。特に2位に含フッ素基を有する２−トリフルオロメチルキノリン誘導体は抗マラリア薬として有効であること（非特許文献１）が広く知られている。このため、含フッ素キノリン化合物は、医農薬の分野で広範に検討されており、極めて有用な化合物である。また、含フッ素ジヒドロキノリン化合物は、酸化により容易に含フッ素キノリン化合物に変換できるだけでなく、含フッ素テトラヒドロキノリン化合物への変換も可能であり、応用性の高い有用な化合物である。

2位に含フッ素基を有するジヒドロキノリン化合物またはキノリン化合物の合成法としては、含フッ素基含有化合物の環化反応により、ジヒドロキノリン骨格またはキノリン骨格を形成させる方法が多数報告されている。出発となる含フッ素有機化合物としては、工業的な利用という観点から、パーフルオロアルカンカルボン酸を出発物質とする方法とパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールあるいはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を出発とする方法が優れている。

前者の方法としては、トリフルオロ酢酸エステルから誘導されるトリフルオロアセチルケトン化合物あるいはトリフルオロアセチルアセチレン化合物とアニリン化合物を反応させる方法（非特許文献２、非特許文献３）、トリフルオロ酢酸から誘導されるトリフルオロメチルイミドイルクロライド化合物とアルキン化合物をロジウム触媒の存在下に反応させる方法（非特許文献４）等が知られている。しかし、非特許文献２または非特許文献３の方法は、（トリフルオロメチル）キノリン化合物の収率が十分でない上、トリフルオロメチル基の位置の制御が難しい問題がある。また、非特許文献４の方法も（トリフルオロメチル）キノリン化合物の収率が十分でなく、非対称のアルキン化合物を用いた場合は置換基の異性体の混合物が生成する問題がある。

一方、後者の方法としては、トリフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールから誘導されるアルジミン化合物とシリルエノールエーテル化合物を三塩化ガリウム存在化で反応させ、トリフルオロメチルジヒドロキノリン化合物を得る方法（非特許文献５）、アルジミン化合物とオレフィン化合物をルイス酸存在下で反応させ、一旦（トリフルオロメチル）テトラヒドロキノリン化合物を得た後、脱離反応を経由させて（トリフルオロメチル）キノリン化合物を得る方法（非特許文献６）等が知られている。いずれの方法も、（トリフルオロメチル）ジヒドロキノリン化合物または（トリフルオロメチル）キノリン化合物の合成収率は十分とは言い難い。

また、フッ素を含まないキノリン化合物の合成法として、２−ビニルアニリン化合物とアルデヒド化合物またはケトン化合物を反応させてキノリン化合物またはジヒドロキノリン化合物を合成する方法が、非特許文献７、非特許文献８に述べられている。しかし、この反応をパーフルオロアルカンアルデヒドに適用する場合、フッ素の強い電子吸引効果の影響により、中間体となるイミン化合物が容易に生成しないため、同様の反応を行うことが難しいことが予想される。非特許文献７、非特許文献８においても、パーフルオロアルカンアルデヒドを用いた反応例については全く示されていない。
J. Med. Chem., (1971) 14, 926 Tetrahedron Lett. (1990) 31, 2689 J. Fluor. Chem. (2002) 118, 135 Org. Lett. (2001) 3, 1109 Org. Lett. (2000) 2, 1577 J. Org. Chem. (2000) 65, 5009 J. Org. Chem. (1988) 53, 4218 J. Prakische Chemie/Chemiker-Zeitung (2004) 340, 309

本発明はこれらの課題に鑑みてなされたものである。即ち、工業的に利用可能なパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を用いて、含フッ素ジヒドロキノリン化合物、含フッ素キノリン化合物を高収率で得る方法を提供することを目的とする。

前記課題に鑑み本発明者らは鋭意検討した結果、２−ビニルアニリン化合物とパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物をトリアルキルシラン化合物の存在下で反応させることにより、高収率で含フッ素ジヒドロキノリンが得られることを見出し本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は下記要旨に関わるものである。
（１）一般式（１）

（式中、R¹〜R⁶は、同一または非同一であり、置換ないし未置換の炭素数１〜２０のアルキル基、置換ないし未置換の炭素数６〜２０のアリール基、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、エステル基、水酸基、カルボン酸基、シアノ基、アミノ基、イミノ基、ニトロ基、アルキルチオ基またはチオール基を表す。）
で表される２−ビニルアニリン化合物と一般式（２）

（式中、Rfは炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基、R⁷は水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で表されるパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を、一般式（５）

（式中、R⁸〜R¹⁰は、同一または非同一の炭素数１〜１０のアルキル基、Xはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホナート基、ｐ−トルエンスルホナート基、メタンスルホナート基、シアノ基またはアミノ基を表す。）
で表されるトリアルキルシラン化合物の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、RfおよびR¹〜R⁶は、前記定義に同じ。）
で表される含フッ素ジヒドロキノリン化合物の製造方法。

（２）前項において、反応中または反応後に酸化剤を存在させ、生成した含フッ素ジヒドロキノリン化合物を酸化し、下記一般式（４）

（式中、RfおよびR¹〜R⁶は、前記定義に同じ。）
で表される含フッ素キノリン化合物を得ることを特徴とする含フッ素キノリン化合物の製造方法。

本発明によれば、工業的に利用可能なパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を用いて、含フッ素ジヒドロキノリン、含フッ素キノリン化合物を高収率で製造することができる。

以下に、さらに詳細に本発明を説明する。

本発明は、前記一般式（１）で表される２−ビニルアニリン化合物、前記一般式（２）で表されるパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を前記一般式（５）で表されるトリアルキルシラン化合物を存在させて含フッ素キノリン化合物を製造することを特徴とする。この際、２−ビニルアニリン化合物（１）とパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物（２）が反応し、下式（６）のＮ，Ｏ−ヘミアセタール化合物がまず生成し、これにトリアルキルシラン化合物が反応することにより、Ｎ，Ｏ−アセタール化合物（７）が生成して環化反応が進行するものと考えられる。

本発明の２−ビニルアニリン化合物は前記一般式（１）で表される。一般式（１）において、置換基R¹〜R⁶は、置換ないし未置換の炭素数１〜２０のアルキル基、置換ないし未置換の炭素数６〜２０のアリール基、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、エステル基、水酸基、カルボン酸基、シアノ基、アミノ基、イミノ基、ニトロ基、アルキルチオ基またはチオール基のいずれかである。未置換のアルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基及びｎ−デシル基等を挙げることができる。置換基を有するアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、エステル基、水酸基、カルボン酸基、シアノ基、アミノ基、イミノ基、ニトロ基、アルキルチオ基、チオール基及びアリール基等が挙げられ、置換基を有するアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、ベンジル基、２−メトキシエチル基、２−ヒドロキシメチル基、２−シアノエチル基、２−アミノエチル基、２−メチルチオエチル基等を挙げることができる。未置換のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができる。置換基を有するアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、エステル基、水酸基、カルボン酸基、シアノ基、アミノ基、イミノ基、ニトロ基、アルキルチオ基、チオール基及びアルキル基等が挙げられ、置換基を有するアリール基としては、例えば、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ニトロフェニル基、及び２−メチル−１−ナフチル基等を挙げることができる。なお、置換基R¹〜R⁶は同一であってもよいし、非同一であってもよい。

このような２−ビニルアニリン化合物の一例として、２−ビニルアニリン、３−メチル−２−ビニルアニリン、４−メチル−２−ビニルアニリン、５−メチル−２−ビニルアニリン、６−メチル−２−ビニルアニリン、４−メチル−６−エチル−２−ビニルアニリン、４−クロロ−２−ビニルアニリン、４−（トリフルオロメチル）−２−ビニルアニリン、４−メトキシ−２−ビニルアニリン、４−ヒドロキシ−２−ビニルアニリン、４−アミノ−５−ビニル安息香酸、４−アミノ−５−ビニル安息香酸メチル、４−シアノ−２−ビニルアニリン、４−アミノ−２−ビニルアニリン、４−ニトロ−２−ビニルアニリン、４−メチルチオ−２−ビニルアニリン、４−フェニル−２−ビニルアニリン、４−（４−メトキシフェニル）−２−ビニルアニリン、２−イソプロペニルアニリン、２−（１−プロペニル）−アニリン、２−（１−メチル−１−プロペニル）−アニリン、２−（２−フェニルエテニル）アニリン、２−（１，２−ジフェニルエテニル）アニリン及び３−（２―アミノフェニル）−２−プロペン酸メチル、５−クロロ−２−イソプロペニルアニリン、４，５−ジメトキシ−２−イソプロペニルアニリン等を挙げることができる。

なお、２−ビニルアニリン化合物は市販されているものを購入することもできるが、例えば、J. Chem. Soc. (1964) 4046等の方法に従い、（２−アミノフェニル）ケトン化合物あるいは（２−アミノフェニル）安息香酸エステル化合物を原料として、2段階で合成することもできる。

パーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物は前記一般式（２）で表される。一般式（２）において、Rfは炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基及びノナフルオロ−ｎ−ブチル基等を挙げることができる。R⁷は水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である。即ち、R⁷が水素原子の場合は、パーフルオロアルカンアルデヒド水和物であり、R7が炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基の場合はパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールである。炭素数１〜１０のアルキル基として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基及びｎ−デシル基等を挙げることができる。このようなパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールとして、例えば、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドｎ−プロピルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドイソプロピルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドｎ−ブチルヘミアセタール、トリフルオロアセトアルデヒドｎ−オクチチルヘミアセタール、ペンタフルオロエタンアルデヒドメチルヘミアセタール、ヘプタフルオロｎ−プロパンアルデヒドメチルヘミアセタール、ノナフルオロｎ−ブタンアルデヒドメチルヘミアセタール等を挙げることができる。パーフルオロアルカンアルデヒド水和物として、例えば、トリフルオロアセトアルデヒド水和物、ペンタフルオロエタンアルデヒド水和物、ヘプタフルオロｎ−プロパンアルデヒド水和物、ノナフルオロｎ−ブタンアルデヒド水和物等を挙げることができる。なお、パーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールあるいはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物は単一で用いられてもよいし、混合物として用いられてもよい。２−ビニルアニリン化合物に対するパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物の使用量は、モル比で０．５〜１０倍、好ましくは、１〜５倍である。パーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物の使用量が０．５倍未満の場合は含フッ素ジヒドロキノリン化合物または含フッ素キノリン化合物の収率が十分でなく、１０倍を超える場合は、パーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物の分離操作が煩雑となり非効率である。

本発明で用いられるトリアルキルシラン化合物は前記一般式（５）で表される。一般式（５）において、R⁸〜R¹⁰は炭素数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基及びｎ−デシル基等を挙げることができる。Ｘはアニオンとして脱離可能な置換基であり、塩素、臭素等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホナート基、ｐ−トルエンスルホナート基、メタンスルホナート基、シアノ基、またはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、モルホリン基等のアミノ基のいずれかである。このようなトリアルキルシラン化合物として、例えば、トリメチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、ジメチル−ｔ−ブチルシリルクロライド、トリメチルシリルブロマイド、トリメチルシリルアイオダイド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、トリメチルシリルｐ−トルエンスルホナート、トリメチルシリルメタンスルホナート、トリメチルシリルシアニド及びＮ，Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミン等を挙げることができる。２−ビニルアニリン化合物に対するトリアルキルシラン化合物の使用量は、モル比で０．５〜１０倍、好ましくは、１〜５倍である。トリアルキルシラン化合物の使用量が０．５倍未満の場合は含フッ素ジヒドロキノリン化合物及び／または含フッ素キノリン化合物の収率が十分でなく、１０倍を超える場合は、トリアルキルシラン化合物の分離操作が煩雑となり非効率である。

本発明では、以上の３成分に加えて、３級アミン化合物を存在させて反応を行ってもよい。３級アミン化合物を存在させることにより含フッ素ジヒドロキノリン化合物または含フッ素キノリン化合物の収率が向上する効果が認められる。３級アミン化合物としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン等の脂肪族３級アミン化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の芳香族３級アミン化合物、ピリジン、コリジン等のヘテロ芳香族３級アミン化合物等を挙げることができる。２−ビニルアニリン化合物に対する３級アミン化合物の使用量は、モル比で０．５〜１００倍、好ましくは、１〜１０倍である。３級アミン化合物の使用量が０．５倍未満の場合は、その添加効果が十分でなく、１００倍を超える場合は、３級アミン化合物の分離操作が煩雑となり非効率である。

また、本発明は溶媒の不在下に反応を実施することもできるが、溶媒を存在させて反応を行うこともできる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン等のアルカン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、ジエチルスルフィド、ジｎ−ブチルスルフィド等のスルフィド類、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類等を挙げることができる。あるいは、前記３級アミン類を溶媒として使用することもできる。溶媒の使用量は、特に限定されないが、通常、２−ビニルアニリン化合物に対し重量比で１〜１００倍である。

なお、２−ビニルアニリン化合物、パーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物、トリアルキルシラン化合物の混合順は特に限定されないが、２−ビニルアニリン化合物とパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を混合した後、トリアルキルシラン化合物を添加し反応を行う方法が高収率を得られ易い。この際、２−ビニルアニリン化合物とパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を混合する温度は、通常、−２０〜５０℃であり、混合後、１分〜２時間後にトリアルキルシラン化合物を添加し反応させる。トリアルキルシラン化合物を添加した後の反応温度は、２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応温度が２０℃未満の場合、十分な反応速度が得られず、反応温度が２００℃を超えた場合、副反応が起こり易く含フッ素ジヒドロキノリン化合物及び／または含フッ素キノリン化合物の収率が低下する場合がある。反応時間は、通常、１０分〜１００時間である。なお、反応は十分な攪拌下にて行うことが望ましい。

また、本発明の方法によれば、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で反応を行った場合、通常、含フッ素ジヒドロキノリン化合物が主生成物として得られる。反応中、または、反応後に酸化剤を存在させると、生成した含フッ素ジヒドロキノリン化合物が酸化され、含フッ素キノリン化合物を主生成物として得ることができる。ここで、酸化剤としては、クロラニル等の有機酸化剤、過酸化水素等の無機酸化剤等、各種の酸化剤を用いることができるが、空気を酸化剤とする方法が簡便であり、且つ、副反応が起こりにくく、含フッ素キノリン化合物を高収率で得ることができる。

反応後、反応液には、通常、目的とする含フッ素ジヒドロキノリン化合物または含フッ素キノリン化合物の他、未反応の原料、溶媒等が含まれる。この反応液から、公知の抽出法、液体クロマトグラフ法、蒸留法あるいは晶析法等により含フッ素ジヒドロキノリン化合物または含フッ素キノリン化合物を単離することができる。この際、含フッ素ジヒドロキノリン化合物を単離する場合は、酸素等の酸化剤との接触を避けて操作を行うことが望ましい。

（実施例）
以下に実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこの実施例によって限定されるものではない。

アルゴン雰囲気下、あらかじめ加熱乾燥した１０ｍＬ反応用試験管に２−イソプロペニルアニリン ６６．７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール １２８μＬ（１．１ｍｍｏｌ）を仕込み，室温で１時間撹拌後、トリメチルシリルクロライド １９０μＬ（１．５ｍｍｏｌ）、ピリジン ２．５ｍＬ を順次加え，１００℃で６時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水 ４ｍＬを加え、ジエチルエーテル（３ｍＬ×３）を用いて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学，６３−２００μｍ，１２ｇ）により精製した。ヘキサン−酢酸エチルで展開し、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリンと４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリンの混合物を得た。得られた混合物を中圧液体クロマトグラフィー（ＫＵＳＡＮＯ Ｐｒｅｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ Ｓｉ−１０，４０ｘ３００ｍｍ Ｉ．Ｄ．、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン ９１．９ｍｇ （０．４３ｍｍｏｌ 収率８７％）、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン ８．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ 収率８％）を得た。

４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン
油状物質
ＩＲ（ｎｅａｔ，ν ｃｍ^−１）：３４１０，３０５９，２９２３，１６０７，１２５６，１１２１，７５０。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：２．０８（３Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６４−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６８−６．７４（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。 ^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１８．８， ５４．７（ｑ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ），１１０．９，１２０．０，１２４．２，１２４．２（ｑ，Ｊ＝２８５．０Ｈｚ），１１８．３，１１２．７，１２９．４，１３５．８，１４１．７。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−１３．０（３Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＨＲＭＳ：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ： ２１４．０８４４，Ｆｏｕｎｄ：２１４．０８４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
白色結晶
ｍｐ．５４−５５℃．
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｃｍ^−１）：３０６７，２９５４，１７１４，１５９７，１１５１
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：２．７８（３Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１９．４，１１７．８，１２２．１（ｑ，Ｊ＝２７５．３Ｈｚ），１２４．２，１２８．７，１２９．２，１３０．８，１３１．１，１４７．３，１４７．４，１４８．０（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ）。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−４．９（３Ｆ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＨＲＭＳ：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_９Ｆ_３Ｎ： ２１２．０６８７，Ｆｏｕｎｄ：２１２．０６９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１に示した方法により得た４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン ８．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を無溶媒，空気中，室温で４８時間放置した。得られた反応混合物を中圧液体クロマトグラフィー（ＫＵＳＡＮＯ Ｐｒｅｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ Ｓｉ−１０，４０ｘ３００ｍｍ Ｉ．Ｄ．、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製し，４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン ８．３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。

ピリジンを５ｍｌ用い、反応時間を９時間としたこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製を行い、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン ９５ｍｇ （０．４５ｍｍｏｌ 収率８9％）、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン ９．５ｍｇ （０．０５ｍｍｏｌ 収率9％）を得た。

ピリジン２．５ｍｌに代えてトルエン５ｍｌを用い、反応時間を9時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製を行い、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン ３８ｍｇ （０．１８ｍｍｏｌ 収率36％）、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン １９ｍｇ （０．０９ｍｍｏｌ 収率18％）を得た。

トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを６４μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロライドを９５μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）用い、ピリジンに代えてトルエン５ｍｌを用い、反応時間を９時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製を行い、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン ３８ｍｇ （０．１８ｍｍｏｌ 収率36％）、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン １８ｍｇ （０．０９ｍｍｏｌ 収率17％）を得た。

２−イソプロペニルアニリンに代えて２−ビニルアニリン ５９．６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ） を用い、反応温を120℃、反時間を２３時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製を行い、２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン ３４ｍｇ （０．１７ｍｍｏｌ 収率３４％）、２−（トリフルオロメチル）キノリン ４ｍｇ （０．０２ｍｍｏｌ 収率４％）を得た。

２−イソプロペニルアニリンに代えて２−（１−フェニルエテニル）アニリン ９７．６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ） を用い、反応時間を７時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製を行い、４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン １１４ｍｇ （０．４１ｍｍｏｌ 収率８３％）、４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン ５ｍｇ （０．０２ｍｍｏｌ 収率４％）を得た。

４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン
白色結晶
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：７．５０-７．５９(６Ｈ，ｍ)，７．５９−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１１７．４，１２２．１（ｑ，Ｊ＝２７５．５Ｈｚ），１２６．３，１２７．８，１２９．０，１２９．２，１２９．４，１２９．９，１３０．９，１３１．０，１３７．６，１４８．０（ｑ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ），１４８．２，１５１．３。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−４．７（３Ｆ，ｓ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
油状物質
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：４．２７(１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ)，４．８３(１Ｈ，ｑｄ，Ｊ=７．０，４．９Ｈｚ)，５．５４(１Ｈ，ｄ，Ｊ=４．９Ｈｚ)，６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６２−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．９１(１Ｈ，ｂｒｓ，Ｊ＝７．７Ｈｚ)，７．０４-７．１２(１Ｈ，ｍ)，７．３４−７．４８（５Ｈ，ｍ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：５４．７（ｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ），１１２．６，１１３．１，１１８．４，１１９．６，１２４．３（ｑ，Ｊ＝２８５．２Ｈｚ），１２６．７，１２７．９，１２８．３，１２８．８，１２９．７，１３８．５，１４２．１，１４２．５。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−１７．５（３Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

２−イソプロペニルアニリンに代えて２−（１−フェニル−１−プロペニル）アニリン１０５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ） を用い、反応時間を１０時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製を行い、３−メチル−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン ６５ｍｇ （０．２３ｍｍｏｌ 収率４５％）、３−メチル−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン １０ｍｇ （０．０４ｍｍｏｌ 収率７％）を得た。

２−イソプロペニルアニリンに代えて２−イソプロペニル−５−クロロアニリン ８４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用い、反応時間を１０時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製を行い、７−クロロ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン（１０３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，収率８３％）を得た。

７−クロロ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン
油状物質
ＩＲ（ｎｅａｔ，ν ｃｍ^−１）： ３４１９，３０５９，２９７９，２９２４，１６０２，１２５７，１１２６，８１０。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：２．０６（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），４．６２−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１９．１，５４．９（ｑ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ），１１１．４，１１２．９，１１８．７，１１９．０，１２４．４（ｑ，Ｊ＝２８９．３Ｈｚ），１２５．８，１３５．２，１３５．６，１４３．１。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−１３．０（３Ｆ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

２−イソプロペニルアニリンに代えて２−イソプロペニル−４，５−ジメトキシアニリン ８９．６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ） を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製を行い６，７−ジメトキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン ８１ｍｇ （０．３２ｍｍｏｌ 収率６３％）を得た。
６，７−ジメトキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリンは、非常に酸化され易いため、反応中あるいは精製処理中に微量の酸素等により酸化され、６，７−ジメトキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリンが得られたと考えられる。

６，７−ジメトキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
白色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ，ν ｃｍ^−１）:２９６８,１６２２,１４９６,１２４８,１１２２,９１９。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：２．６９(３Ｈ，ｓ)，４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４３(１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：１９．４，５６．１，５６．３，１０１．１，１０８．８，１１６．０，１２１．９，（ｑ，Ｊ＝２７４．８），１２４．６，１４４．２，１４４．３，１４５．４（ｑ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ），１５１．１，１５３．１。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ）：−４．５（３Ｆ，ｓ）。

（比較例１）
トリメチルシリルクロライドを使用せず、溶媒として、１，２−ジクロロエタン ４ｍｌを用い、反応温度を８３℃、反応時間を１２時間とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。同様の操作で精製を行ったが、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリンまたは４−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリンは全く生成していなかった。

本発明により、工業的に利用可能なパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を用いて、含フッ素ジヒドロキノリン及び含フッ素キノリン化合物を高収率で製造することができる。含フッ素ジヒドロキノリン化合物及び含フッ素キノリン化合物は、医農薬原料として極めて有用である。

Claims (5)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、R¹〜R⁶は、同一または非同一であり、置換ないし未置換の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０の置換ないし未置換のアリール基、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、エステル基、水酸基、カルボン酸基、シアノ基、アミノ基、イミノ基、ニトロ基、アルキルチオ基またはチオール基を表す。）
   で表される２−ビニルアニリン化合物と一般式（２）
   

   

   （式中、Rfは炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基、R⁷は水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で表されるパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を、一般式（５）
   

   

   （式中、R⁸〜R¹⁰は、同一または非同一の炭素数１〜１０のアルキル基、Xはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホナート基、ｐ−トルエンスルホナート基、メタンスルホナート基、シアノ基またはアミノ基を表す。）
   で表されるトリアルキルシラン化合物の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）
   

   

   （式中、RfおよびR¹〜R⁶は、前記定義に同じ。）
   で表される含フッ素ジヒドロキノリン化合物の製造方法。
2. 前記一般式（１）で表される２−ビニルアニリンと前記一般式（２）で表されるパーフルオロアルカンアルデヒドヘミアセタールまたはパーフルオロアルカンアルデヒド水和物を反応させた後、前記一般式（５）で表されるトリアルキルシラン化合物を添加し、５０〜１５０℃の温度で反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の含フッ素ジヒドロキノリン化合物の製造方法。
3. さらに３級アミン化合物の存在下に反応させることを特徴とする請求項１または２に記載の含フッ素ジヒドロキノリン化合物の製造方法。
4. 請求項１ないし３のいずれか１項において、反応中または反応後に酸化剤を存在させ、生成した含フッ素ジヒドロキノリン化合物を酸化し、下記一般式（４）
   

   

   （式中、RfおよびR¹〜R⁶は、前記定義に同じ。）
   で表される含フッ素キノリン化合物を得ることを特徴とする含フッ素キノリン化合物の製造方法。
5. 前記酸化剤が分子状酸素であることを特徴とする請求項４に記載の含フッ素キノリン化合物の製造方法。