JP4866170B2 - 睡眠薬の放出制御医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、速放性処方剤と徐放性処方剤を組合わせた睡眠薬の放出制御医薬組成物及び該医薬組成物の製造方法に関するものであり、詳細には睡眠薬のザレプロン（Ｚａｌｅｐｌｏｎ）の放出制御医薬組成物及び該医薬組成物の製造方法に関するものである。

睡眠薬は不眠症の治療に良く使われる有効な薬物であり、販売されている大部分の睡眠薬は速放性経口剤であるが、その薬効開始時期及び作用時間は満足するまでに至っていなかった。
例えば、睡眠薬のザレプロンは、不眠症の治療に用いられる薬物であり、その化学名はＮ−〔３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フエニル〕−Ｎ−エチルアセタミド（N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamide)、分子式がＣ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏで、分子量が３０５．３４（特許文献１参照）である化合物であり、ザレプロンは経口カプセルの剤形で販売〔ソナタ（Ｓｏｎａｔａ）：商標〕され、その成分含量は５ｍｇ及び１０ｍｇである。
薬物動力学のデータから、ザレプロンは経口投与された後、薬物の最高血中濃度到達時間（Ｔ_max）は１時間であるので、患者は速やかに睡眠状態に入ることができると同時に、血液中での半減期も１時間であることから、薬物の血液中での濃度は速やかに消失するので、翌日に頭痛などの副作用は起こらない。
しかし、このザレプロンのカプセル剤はその薬効作用時間は短く、僅か約４時間であるので、一部の患者は短時間後に目覚める場合もある。
現在、既に販売されているザレプロンのカプセル剤は、ザレプロンを、例えば、微晶セルロース、プリゲル化澱粉、二酸化珪素、ラウリル硫酸ナトリウム等の賦形剤及び他の色素とを混合して得られるカプセル剤である。
経口投与された後、該カプセル剤からザレプロンは迅速に放出され、ザレプロンの薬効を生じる。
該カプセル剤の薬効開始時間は短く、更に薬効作用時間も短縮されるので、患者を睡眠状態に誘導することが可能であるが、睡眠時間を伸ばして、長時間睡眠状態を維持すべき患者に対しては顕著な効果を果たすことはできなかった。

経鼻吸入する睡眠薬（例えば、ザレプロン）のエアゾールが開示されている（特許文献２参照）
また、所謂、睡眠改善薬（ザレプロンを含む）を放出する医薬組成物が開示されている（特許文献３参照）
しかしながら、特許文献３の医薬組成物の薬効作用時間は５時間としても、特許文献２及び３の二種の剤形から生じた薬効作用時間はやはり不足している。
更に、速効性睡眠薬（ザレプロンを含む）の放出制御医薬組成物が開示されている（特許文献４参照）。
該医薬組成物は少なくとも１種の放出阻害剤（ｒｅｌｅａｓｅ ｒｅｔａｒｄａｎｔ）とザレプロンを組合わせて、パルス型（ダブルピーク）に類似した薬物放出の延長効果を持つ医薬組成物である。
その放出阻害剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリ（アクリル酸エチル−メチルアクリル酸メチル）、メチルアクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ：カルボキシビニルポリマー）、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーンスターチ等の一般製剤に使用されている賦形剤である。
しかしながら、特許文献４には、本発明の速放性処方剤及び徐放性処方剤を組合わせた睡眠薬の放出制御医薬組成物に関しては全く開示乃至示唆はされていない。

米国特許第４６２６５３８号明細書 米国特許第６７１６４１５号明細書 米国特許第６６３８５３５号明細書 米国特許第６４８５７４６号明細書

本発明は、上記のような問題点に鑑み、速放性処方剤と徐放性処方剤の組合わせからなり、該速放性処方剤は睡眠薬及び熱溶解性成分を含み、該徐放性処方剤は睡眠薬、熱溶解性成分及び徐放性成分を含む睡眠薬の放出制御医薬組成物及び該医薬組成物の製造方法を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、速放性処方剤と徐放性処方剤を組合わせた睡眠薬の放出制御医薬組成物により、その目的を達成し得ることを見出した。
本発明はかかる知見に基づいて完成したものである。

すなわち、本発明は、
１．速放性処方剤と徐放性処方剤の組合わせからなり、該速放性処方剤は睡眠薬及び熱溶解性成分を含み、該徐放性処方剤は睡眠薬、熱溶解性成分及び徐放性成分を含むことを特徴とする睡眠薬の放出制御医薬組成物、
２．睡眠薬が、Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フエニル〕−Ｎ−エチルアセタミド（一般名：ザレプロン）である上記に記載の睡眠薬の放出制御医薬組成物、
３．放出制御医薬組成物が、カプセル剤形である上記１又は２に記載の睡眠薬の放出制御医薬組成物、
４．熱溶解性成分が、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）、ポリエチレングリコール１５００（ＰＥＧ１５００）、グリセロール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル混合物〔Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）５０／１３〕及びワックスから選ばれる上記１〜３のいずれかに記載の睡眠薬の放出制御医薬組成物、
５．徐放性成分が、アルギン酸ナトリウム及びメチルアクリル酸ジメチルアミンエチル−メチルアクリル酸メチル共重合体〔Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）〕から選ばれる上記１〜３のいずれかに記載の睡眠薬の放出制御医薬組成物、
６．（１）熱溶状態下で、睡眠薬及び熱溶解性成分の混合物を用意し、その混合物を冷却して、速放性処方剤を得る、
（２）熱溶状態で、睡眠薬、熱溶解性成分及び徐放性成分の混合物を用意し、その混合物を冷却して、徐放性処方剤を得る、
（３）工程（１）で製造された速放性処方剤又は工程（２）で製造された徐放性処方剤を加熱溶融して液体とした後、剤形中に充填し、
（４）工程（３）の剤形中の速放性処方剤又は徐放性処方剤を冷却した後、別途に用意された工程（２）で製造された徐放性処方剤又は工程（１）で製造された速放性処方剤を加熱溶融して、その得られた液体を上記の冷却された剤形中の速放性処方剤又は徐放性処方剤の上に充填し、
（５）工程（４）で剤形中に充填された徐放性処方剤又は速放性処方剤を冷却する工程を含む、或いは、
（６）工程（１）で製造された速放性処方剤又は工程（２）で製造された徐放性処方剤を冷却せずに、溶融液状態で剤形に直接充填して冷却後、別途に用意された工程（２）で製造された徐放性処方剤又は工程（１）で製造された速放性処方剤も冷却せずに、溶融状態で上記冷却された剤形中の速放性処方剤又は徐放性処方剤の上に直接充填して冷却する工程を含むことを特徴とする上記１〜５に記載の睡眠薬の放出制御医薬組成物の製造方法
である。

本発明の睡眠薬の放出制御医薬組成物は、患者を速やかに睡眠状態に誘導する機能を持つと同時に、薬物の放出時間を延長し、その薬効作用時間も延長させることができるので、患者の睡眠時間を延長することができ、その睡眠薬の優れた効果を充分に発揮することができる。
例えば、睡眠薬がザレプロンの場合、患者を速やかに睡眠状態に誘導する機能を持つと同時に、薬物の放出時間を延長し、その薬効作用時間を約６〜８時間まで延長させることができるので、患者の睡眠時間を延長することができ、夜中の目覚めを避けることによって、ザレプロンの優れた効果を充分に発揮することができる。

以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明は、Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フエニル〕−Ｎ−エチルアセタミド（一般名：ザレプロン）、該塩、該溶媒和物及び該水和物のような睡眠薬の薬効時間を延長するために、速放性処方剤及び徐放性処方剤を組合わせた睡眠薬（特に、ザレプロン）を含む放出制御医薬組成物に関するものである。
該二種類の処方剤を各々熱溶状態で剤形中に充填して、室温下で該二種の処方剤を固化体に硬化させる。
更に、本発明の医薬組成物は経口投与されると、速放性処方剤からの薬物は胃液の酸性環境に放出され、徐放性処方剤からの薬物は胃液では放出されず、腸管に入ってからアルカリ性の腸液によって溶解され、更に薬物が放出される。
速放性処方剤は、薬物及びビタミンＥ−ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）、ポリエチレングリコール１５００（ＰＥＧ１５００）、グリセロール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル混合物〔Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）５０／１３〕、ワックス及びその誘導体のような酸性条件下（ｐＨ＜５）で溶解し得る熱溶解性成分を含む。
熱溶解性成分は、通常３５〜８０℃で溶解する。
速放性処方剤中の睡眠薬の配合量としては、例えば１〜４０質量％である。
熱溶解性成分がビタミンＥ−ＴＰＧＳの場合、室温下では水溶性固体であり、その融点は約４０℃であるので、胃液中で、該ビタミンＥ−ＴＰＧＳは速やかに溶解して薬物を放出する。
また、徐放性処方剤は、薬物、熱溶解性成分及びｐＨ≧５の条件下で溶解し得る徐放性成分を含み、該徐放性成分は、アルギン酸ナトリウム、メチルアクリル酸ジメチルアミンエチル−メチルアクリル酸メチル共重合体［Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）］及びその誘導体を含む。
徐放性処方剤中の睡眠薬の配合量としては、例えば１〜４０質量％である。
徐放性成分がアルギン酸ナトリウムの場合、アルギン酸ナトリウムは胃液中で水不溶性のアルギン酸皮膜になり、その保護膜は薬物の放出を薬物が腸管に入るまで阻害し、腸管に入った後、アルギン酸がアルカリ性の腸液に溶解されて、第二段目の薬物放出を引き起こす。

本発明の睡眠薬を含む放出制御医薬組成物の製造方法は以下の通りである。
（１）熱溶状態下で、睡眠薬及び熱溶解性成分の混合物を用意し、その混合物を冷却して、速放性処方剤を得る、
（２）熱溶状態で、睡眠薬、熱溶解性成分及び徐放性成分の混合物を用意し、その混合物を冷却して、徐放性処方剤を得る、
（３）工程（１）で製造された速放性処方剤又は工程（２）で製造された徐放性処方剤を加熱溶融して液体とした後、剤形中に充填し、
（４）工程（３）の剤形中の速放性処方剤又は徐放性処方剤を冷却した後、別途に用意された工程（２）で製造された徐放性処方剤又は工程（１）で製造された速放性処方剤を加熱溶融して、その得られた液体を上記の冷却された剤形中の速放性処方剤又は徐放性処方剤の上に充填し、
（５）工程（４）で剤形中に充填された徐放性処方剤又は速放性処方剤を冷却する睡眠薬の放出制御医薬組成物の製造方法、或いは、
（６）工程（１）で製造された速放性処方剤又は工程（２）で製造された徐放性処方剤を冷却せずに、溶融液状態で剤形に直接充填して冷却後、別途に用意された工程（２）で製造された徐放性処方剤又は工程（１）で製造された速放性処方剤も冷却せずに、溶融状態で上記冷却された剤形中の速放性処方剤又は徐放性処方剤の上に直接充填して冷却する工程を含む睡眠薬の放出制御医薬組成物の製造方法である。

速放性処方剤及び徐放性処方剤は加熱状態では両方とも流動性液体又は懸濁液である。
放出制御医薬組成物のカプセルの剤形としては、この流動性液体又は懸濁液はそれぞれ定量的にハードカプセル中に充填する。
例えば、最初に徐放性処方剤はカプセルの底部に充填され、この処方剤が冷却された後に、速放性処方剤を徐放性処方剤の上部に充填し、次にカプセルの蓋を着ける。
更に、該複合処方剤を冷却した後に、カプセル剤が得られる。
また、最初に速放性処方剤をカプセルに充填し、その後に徐放性処方剤を充填することもできる。

次に、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。

実施例１
〔処方1〕
徐放性処方剤：
成分 質量％
ザレプロン ６％
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３ ５４％
アルギン酸ナトリウム ４０％

速放性処方剤：
成分 質量％
ザレプロン ４％
ビタミンＥ−ＴＰＧＳ ９６％

〔処方１の製造方法〕
工程1−徐放性処方剤の調製：
（１）２７ｇのＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３及び２０ｇのアルギン酸ナトリウムを容器中で混合し、その混合温度を７０℃に保持する。
（２）該二種成分を均一な状態になるまで、充分に混合する。
（３）３ｇのザレプロンを容器中に添加し、均一になるまで混合し懸濁液とする。
（４）１００ｍｇの該均一な懸濁液を７０℃でハードカプセルの底部に充填する。
（５）該処方剤を室温まで冷却放置する。

工程２−速放性処方剤の調製：
（６）４８ｇのビタミンＥ−ＴＰＧＳを容器に入れ、加熱溶解した後、６０℃の温度に維持する。
（７）２ｇのザレプロンを容器中に添加し、温度を６０℃に維持した上でザレプロンを溶解するように撹拌して、均一な懸濁液とする。
（８）１００ｍｇの該均一な懸濁液を６０℃で、上記のハードカプセル中の徐放性処方剤の上に充填した後、カプセルの蓋をする。
（９）該複合処方剤を室温まで冷却放置した後、処方１のカプセル剤が得られる。
上記カプセルには１０ｍｇのザレプロンが含まれている。

実施例２
〔処方２〕
徐放性処方剤：
成分 質量％
ザレプロン ６％
ＰＥＧ１５００ ８４％
Ｅｕｄｒａｇｉｔ １０％

速放性処方剤：
成分 質量％
ザレプロン ４％
ビタミンＥ−ＴＰＧＳ ９６％

〔処方２の製造方法〕
工程１−徐放性処方剤の調製：
（１）４２ｇのＰＥＧ１５００及び５ｇのＥｕｄｒａｇｉｔを容器中で混合し、その混合温度を７０℃に保持する。
（３）該二種の成分を均一な状態まで、充分に混合する。
（３）３ｇのザレプロンを該容器に添加し、均一になるまで混合し懸濁液とする。
（４）１００ｍｇの該均一な懸濁液を７０℃下でハードカプセルの底部に充填し、
（５）該処方剤を室温まで冷却放置する。

工程２−速放性処方剤の調製：
（６）４８ｇのビタミンＥ−ＴＰＧＳを容器に入れて、加熱溶解した後、６０℃の温度に維持する。
（７）２ｇのザレプロンを容器に添加し、温度を６０℃に維持した上でザレプロンを溶解するように撹拌して、均一な懸濁液とする。
（８）１００ｍｇの該均一な懸濁液を６０℃で、上記のハードカプセル中の徐放性処方剤の上に充填した後、カプセルに蓋をする。
（９）該複合処方剤を室温まで冷却放置した後、処方２のカプセル剤を得る。
上記カプセルには１０ｍｇのザレプロンが含まれている。

実施例３
〔処方３〕
徐放性処方剤：
成分 質量％
ザレプロン ３.３％
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３ ４４.７％
アルギン酸ナトリウム ４０.７％
ＰＥＧ１５００ １１.３％

速放性処方剤：
成分 質量％
ザレプロン ３.３％
ＰＥＧ１５００ ９６.７％

〔処方３の製造方法〕
工程1−徐放性処方剤の調製：
（１）４４.７ｇのＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３及び１１.３ｇのＰＥＧ１５００を容器中で混合し、その混合温度を７５℃に保持する。
（２）４０.７ｇのアルギン酸ナトリウムを容器に添加し、均一な状態になるように各成分を充分に混合する。
（３）３.３ｇのザレプロンを容器中に添加し、均一になるまで混合し懸濁液とする。
（４）１５０ｍｇの該均一な懸濁液を７５℃でハードカプセルの底部に充填し、
（５）該処方剤を室温まで冷却放置する。

工程２−速放性処方剤の調製：
（６）９６.７ｇのＰＥＧ１５００を容器に入れて、加熱溶解した後、４５℃の温度に維持する。
（７）３.３ｇのザレプロンを容器に添加し、温度を４５℃に維持した上でザレプロンを溶解するように撹拌し、均一な懸濁液とする。
（８）１５０ｍｇの該均一な懸濁液を４５℃において、上記のハードカプセル中の徐放性処方剤の上に充填した後、カプセルの蓋をする。
（９）該複合処方剤を室温まで冷却放置した後、処方３のカプセル剤を得る。
上記カプセルには１０ｍｇのザレプロンが含まれている。

〔処方３の製剤の薬物放出〕
米国薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）のXXIII、方法Ｉに基づいて、ザレプロンを含む処方３のカプセル剤の薬物放出の評価を行った（溶解試験）。
ザレプロンを含む処方３のカプセル剤を、３７℃に維持され、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（仮胃液、ｐＨ１．０）９００ｍｌを満たしたバスケット容器（ｂａｓｋｅｔ ａｐｐａｒａｔｕｓ）中で、２時間、５０ｒｐｍで攪拌した後、該塩酸水溶液を除去した。
３７℃に予熱された模擬腸液（ＰＨ７．２）９００ｍｌを上記容器に添加し、試験を更に４時間続けた。
所定の時間ごとに試料を採集し、紫外線（ＵＶ）検出器付きの高速液体クロマトグラフィを用いて、採集された試料中のザレプロン濃度を分析した（図１参照）。
図１に示したように、処方３のカプセル剤は、初期にザレプロンの速やかな放出が見られ、その後、徐放性処方剤が模擬腸液に溶解し、第二段階の長期放出が観察された。

実施例４
〔人体に対する薬物動力学実験〕
実施例３の処方３のカプセル剤及び市販のザレプロンの経口カプセル剤〔ソナタ（Ｓｏｎａｔａ）：商標〕について、人体に対する薬物動力学試験を行った。
この交差試験は健康な被験者を対象とし、試料を３種類に分けて、即ち、２錠のソナタ（Ｓｏｎａｔａ）〔合計１０ｍｇのザレプロンを含む〕、1錠の実施例３の処方３（１０ｍｇのザレプロンを含む）及び２錠の実施例３の処方３（合計２０ｍｇのザレプロンを含む）について行った。
各被験者は所定の時間ごとに採血され、液体クロマトグラフィ／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）系によってザレプロンの血液中の濃度を測定した。
それぞれ異なる処方剤での薬物動力学データを表１及び図２に示す。

Ｔ_max（時間）：ザレプロンの最高血中濃度到達時間
Ｔ_1/2（時間）：ザレプロンの血中濃度半減期
Ｃ_max（ｎｇ／ｍＬ）：ザレプロンの最高血中濃度（血漿濃度）
ＡＵＣ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）：ザレプロンの血中濃度−時間曲線下面積

本発明の速放性処方剤と徐放性処方剤を組合わせた睡眠薬の放出制御医薬組成物は、例えば、１回の投与剤形として、速放性処方剤と徐放性処方剤が特定の割合で１つのカプセルに充填される。
該カプセル剤を投与した後、速放性処方剤は第一段階の薬物放出が生じ、薬物が胃部で速やかに放出され、更に速やかに吸収される。
そして、徐放性処方剤は酸性の胃液では僅かに少量放出されるか、若しくは、殆ど放出されない状態で、直接腸管に入り、その後、アルカリ性の腸液に溶解し、第二段階の薬物放出が生じ、腸管に吸収される。
このような放出制御医薬組成物は、不眠症の治療において睡眠状態に誘導する機能を持ち、睡眠薬の効果を速やかに、且つ充分に発揮させると共に、薬物の作用時間も延長することができる。
従って、本発明の医薬組成物は、睡眠薬として不眠症の治療における優れた効果を充分に発揮することができ、特に睡眠薬としてのザレプロン（Ｚａｌｅｐｌｏｎ）等にも適用できる。

本発明の実施例３の処方３のカプセル剤における時間に対するザレプロンの放出濃度の関係を示す図である。 本発明の処方３のカプセル剤と市販のザレプロンの経口カプセル剤〔ソナタ（Ｓｏｎａｔａ）：商標〕についての、時間に対するザレプロンの血中濃度（血漿濃度）の関係を示す図である。

Claims (4)

1. 速放性処方剤と徐放性処方剤の組合わせからなり、該速放性処方剤は睡眠薬及び熱溶解性成分を含み、該徐放性処方剤は睡眠薬、熱溶解性成分及び徐放性成分を含む睡眠薬の放出制御医薬組成物であって、
   熱溶解性成分が、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）、ポリエチレングリコール１５００（ＰＥＧ１５００）、並びにグリセロールの脂肪酸エステルとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物から選ばれ、
   （１）熱溶状態下で、睡眠薬及び熱溶解性成分の混合物を用意し、その混合物を冷却して、速放性処方剤を得る、
   （２）熱溶状態で、睡眠薬、熱溶解性成分及び徐放性成分の混合物を用意し、その混合物を冷却して、徐放性処方剤を得る、
   （３）工程（１）で製造された速放性処方剤又は工程（２）で製造された徐放性処方剤を加熱溶融して液体とした後、剤形中に充填し、
   （４）工程（３）の剤形中の速放性処方剤又は徐放性処方剤を冷却した後、別途に用意された工程（２）で製造された徐放性処方剤又は工程（１）で製造された速放性処方剤を加熱溶融して、その得られた液体を上記の冷却された剤形中の速放性処方剤又は徐放性処方剤の上に充填し、
   （５）工程（４）で剤形中に充填された徐放性処方剤又は速放性処方剤を冷却する工程を含む、或いは、
   （６）工程（１）で製造された速放性処方剤又は工程（２）で製造された徐放性処方剤を冷却せずに、溶融液状態で剤形に直接充填して冷却後、別途に用意された工程（２）で製造された徐放性処方剤又は工程（１）で製造された速放性処方剤も冷却せずに、溶融状態で上記冷却された剤形中の速放性処方剤又は徐放性処方剤の上に直接充填して冷却する工程を含む製造方法
   により得られる睡眠薬の放出制御医薬組成物。
2. 睡眠薬が、Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フエニル〕−Ｎ−エチルアセタミド（一般名：ザレプロン）である請求項１に記載の睡眠薬の放出制御医薬組成物。
3. 放出制御医薬組成物が、カプセル剤形である請求項１又は２に記載の睡眠薬の放出制御医薬組成物。
4. 徐放性成分が、アルギン酸ナトリウム及びメチルアクリル酸ジメチルアミンエチル−メチルアクリル酸メチル共重合体から選ばれる請求項１〜３のいずれかに記載の睡眠薬の放出制御医薬組成物。

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