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JP4834441B2 - ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物 - Google Patents

ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物 Download PDF

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JP4834441B2 JP2006096388A JP2006096388A JP4834441B2 JP 4834441 B2 JP4834441 B2 JP 4834441B2 JP 2006096388 A JP2006096388 A JP 2006096388A JP 2006096388 A JP2006096388 A JP 2006096388A JP 4834441 B2 JP4834441 B2 JP 4834441B2
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Description

本発明は医薬として有用なピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩に関する。それらの化合物は血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。
血管新生とは既存の血管から新しい血管ネットワークが形成される現象であり、おもに細小血管で観察される。血管新生は本来生理的な現象であり、胎生期の血管形成にとって必須であるが、成人では通常、子宮内膜、卵胞等の限られた部位や創傷治癒の過程等の限られた時期にしか観察されない。ところが、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患において病的な血管新生が観察され、それらの疾患の病態進展と密接に関係している。血管新生はその促進因子と抑制因子のバランスにより調節されており、それらのバランスが崩れることにより血管新生が発生すると考えられている（非特許文献１、非特許文献２参照）。
血管内皮細胞増殖因子（以下、『VEGF』とする）は、血管内皮細胞表面に存在する受容体（Flt-1、KDR/Flk-1等）に特異的に作用して、血管内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成による毛細血管ネットワークの構築を促進する因子であり、血管新生の発生において非常に重要な役割を担っている。そのため、このVEGFを阻害して、血管新生の発生を制御することにより、血管新生が関与する疾患を治療する試みが数多く報告されている。このような治療に用いる薬物として、例えば、インドリン−２−オン誘導体（特許文献１参照）、フタラジン誘導体（特許文献２参照）、キナゾリン誘導体（特許文献３参照）、アントラニル酸アミド誘導体（特許文献４参照）、２−アミノニコチン酸誘導体（特許文献５参照）、４−ピリジルアルキルチオ誘導体（特許文献６参照）等を挙げることができる。
しかし、これらの特許文献には、ピリミジニルアルキルチオ基を有する環式化合物に関する記載はなされていない。
一方、ピリミジニルアルキルチオ基を有する環式化合物が、特許文献７に報告されている。特許文献７は、ＨＩＶ阻害活性を有するピリミジン誘導体に関するものであるが、その特許文献には膨大な組み合わせの化学構造が開示されているだけで、本発明に係るピリミジニルアルキルチオ基を有する環式化合物の具体的な開示は一切なされていない。
Molecular Medicine vol.35 臨時増刊号 「症候・病態の分子メカニズム」、中山書店、７３−７４（１９９８） 蛋白質 核酸 酵素 増刊 「最先端創薬」、共立出版、 １１８２−１１８７（２０００） 国際公開WO98/50356号パンフレット 国際公開WO98/35958号パンフレット 国際公開WO97/30035号パンフレット 国際公開WO00/27819号パンフレット 国際公開WO01/55114号パンフレット 国際公開WO04/078723号パンフレット 国際公開WO03/016306号パンフレット
ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物の合成研究及びそれらの化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
本発明者等はピリミジニルアルキルチオ基を有する環式化合物の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究したところ、それらの化合物は血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
本発明は医薬として有用なピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩を提供する。本発明に係る新規環式化合物は、優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。
本発明は一般式(1)で表される化合物又はその塩（以下、特記なき限り『本発明化合物』とする）及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明化合物の医薬用途をより詳しく説明すると、本発明化合物を有効成分とする血管新生が関与する疾患の治療剤に関するものであり、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤に関するものである。
Figure 0004834441
[式中、環Ｘは
Figure 0004834441
はハロゲン原子及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1とＲ2は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又は芳香族複素環基を示し；
Ｒ1又はＲ2がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びアルキルアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1又はＲ2がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びアルキルアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1とＲ2が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ3がアルキルアミノ基又はアルキルカルボニルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
Ａ1は硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
Ａ2はアルキレン基を示す。以下、同じ。]
特許請求の範囲及び明細書中で使用される各原子又は基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。
『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
『アルキル』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。
『シクロアルキル』とは炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。具体例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
『アリール』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。また、それら単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素とシクロアルカン環の縮合により形成される縮合多環式炭化水素も本願発明の『アリール』に含まれる。単環式芳香族炭化水素の具体例としてフェニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチル、アントリル、フェナントリル等が、縮合多環式炭化水素の具体例としてインダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロアントリル等が挙げられる。
『芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環を示す。
単環式芳香族複素環の具体例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環；イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール等のアゾール系芳香族複素環；ピラジン、ピリミジン等の環内に２個の窒素原子を有する芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、チアントレン、フェノキサチン、フェナントロリン等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。
『非芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式非芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式非芳香族複素環を示す。
単環式非芳香族複素環の具体例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ホモピペラジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモモルホリン等の環内に２個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ピラン等の環内に１個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環；イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン等の２個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、クロマン、インドリン、イソインドリン、キサンチン等が挙げられる。
『アルコキシ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ等が挙げられる。
『アリールオキシ』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素オキシ又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素オキシを示す。単環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてフェノキシが、縮合多環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。
『アルキルアミノ』とは炭素原子数１〜６個のモノアルキルアミノ又は炭素原子数２〜１２個のジアルキルアミノを示す。モノアルキルアミノの具体例としてメチルアミノ、エチルアミノ、ヘキシルアミノ等が、ジアルキルアミノの具体例としてエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。
『シクロアルキルアミノ』とは炭素原子数３〜２２個のモノシクロアルキルアミノ又は炭素原子数６〜１６個のジシクロアルキルアミノを示す。モノシクロアルキルアミノの具体例としてシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルフェニルアミノ等が、ジシクロアルキルアミノの具体例としてジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、ジシクロペンチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロヘプチルアミノ、ジシクロオクチルアミノ等が挙げられる。
『アリールアミノ』とは炭素原子数６〜２０個のモノアリールアミノ又は炭素原子数１２〜２８個のジアリールアミノを示す。モノアリールアミノの具体例としてフェニルアミノ、ナフチルアミノ、エチルフェニルアミノ等が、ジアリールアミノの具体例としてジフェニルアミノ、ジアントリルアミノ等が挙げられる。
『アルキルカルボニルアミノ』とは炭素原子数２〜７個のモノアルキルカルボニルアミノ又は炭素原子数４〜１４個のジアルキルカルボニルアミノを示す。モノアルキルカルボニルアミノの具体例としてメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ヘキシルカルボニルアミノ等が、ジアルキルカルボニルアミノの具体例としてエチルメチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、ジヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
『アリールカルボニルアミノ』とは炭素原子数７〜２１個のモノアリールカルボニルアミノ又は炭素原子数１４〜３０個のジアリールカルボニルアミノを示す。モノアリールカルボニルアミノの具体例としてフェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、エチルフェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ等が、ジアリールアミノの具体例としてジフェニルカルボニルアミノ、ジアントリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
『アルキルチオ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルチオを示す。具体例としてメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ等が挙げられる。
『アリールチオ』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素チオ又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素チオを示す。単環式芳香族炭化水素チオの具体例としてフェニルチオが、縮合多環式芳香族炭化水素チオの具体例としてナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ等が挙げられる。
『アルキルスルフィニル』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルスルフィニルを示す。具体例としてメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル等が挙げられる。
『アルキレン』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等が挙げられる。
『ハロゲノアルコキシ』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルコキシを示す。
『ハロゲノアルキル』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルキルを示す。
『ハロゲノアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアリールを示す。
『アルコキシアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のアルコキシを置換基として有するアリールを示す。
『アルキルアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のアルキルを置換基として有するアリールを示す。
本発明化合物が遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基又はメルカプト基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、芳香族複素環基又は非芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
『遊離のヒドロキシ基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；等の遊離のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。
『遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のシクロアルキルアミノ基、遊離のアリールアミノ基、遊離のアルキルカルボニルアミノ基、遊離のアリールカルボニルアミノ基遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基』とは、アリル基等の無置換アルケニル基；ホルミル基等のヒドロカルボニル基；アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、ピコリノイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、又は無置換芳香族複素環カルボニル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；メチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェニルスルホニル基、４−クロロフェニルスルホニル基、トリルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、又は置換若しくは無置換アリールスルホニル基；等の遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のシクロアルキルアミノ基、遊離のアリールアミノ基、遊離のアルキルカルボニルアミノ基、遊離のアリールカルボニルアミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基として汎用されるものを示す。
『遊離のメルカプト基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；等の遊離のメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。
前記の置換アルキル基、置換非芳香族複素環基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換シリル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基は、それぞれ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びニトロ基から選択される１又は複数の基で置換された、アルキル基、非芳香族複素環基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。
本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよく、また、好ましくは２又は３の基を、より好ましくは２の基を示す。
また、本発明でいう『基』には、水素原子及びハロゲン原子も含まれる。
本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
一般式(1)において、
(ａ１)環Ｘが
Figure 0004834441
を示し；及び／又は
(ａ２)Ｒ1がアリール基又は芳香族複素環基を示し；及び／又は
(ａ３)Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基及びアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(ａ４)Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
(ａ５)Ｒ3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
(ａ６)Ｒ3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(ａ７)Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(ａ８)Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(ａ９)Ａ1が硫黄原子を示し；及び／又は
(ａ１０)Ａ2がアルキレン基を示す。
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）及び（ａ１０）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
（ｂ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
（ｂ１）環Ｘが
Figure 0004834441
を示し；及び／又は
（ｂ２）Ｒ1がアリール基又は芳香族複素環基を示し；及び／又は
（ｂ３）Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基及びハロゲノアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ４）Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
（ｂ５）Ｒ3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルチオ基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
（ｂ６）Ｒ3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ７）Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分は１又は複数のヒドロキシ基を置換基として有してもよく；及び／又は
（ｂ８）Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ９）Ａ1が硫黄原子を示し；及び／又は
（ｂ１０）Ａ2がアルキレン基を示す。
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）及び（ｂ１０）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
（ｃ）本発明化合物における特に好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
（ｃ１）環Ｘが
Figure 0004834441
を示し；及び／又は
（ｃ２）Ｒ1がフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-トリフルオロメトキシフェニル基、4-n-プロピルフェニル基、3-イソプロピルフェニル基、4-tert-ブチルフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、インダン-5-イル基、1H-インダゾール-6-イル基、キノリン-6-イル又はイソキノリン-3‐イル基を示し；及び／又は
（ｃ３）Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
（ｃ４）Ｒ3が水素原子、アミノ基、メチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-エトキシエチルアミノ基、 1-フェニルエチルアミノ基、2-モルホリノエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、アセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基、メチルチオ基、モルホリノ基、ピペラジニル基、4-メチルピペラジニル基又は4-（2-ヒドロキシエチル）ピペラジニル基を示し；及び／又は
（ｃ５）Ａ1が硫黄原子を示し；及び／又は
（ｃ６）Ａ2がメチレン基を示す。
すなわち、一般式（1）で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）及び（ｃ６）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
（ｄ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ベンザミド、
・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンザミド、
・３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−ジメチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−ジアセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−［２−（２−エトキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、及び
・２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド。
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌはハロゲン原子を示す。
本発明化合物の主合成経路は、以下に示す二つの経路（合成経路Ａ，Ｂ）に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路Ａに従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＶ）と一級又は二級のアミン（Ｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（以下ＨＡＴＵと略す）等の縮合剤、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（以下ＤＩＥＡと略す）等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＩＩＩ）を得ることが出来る。続いて化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＩ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン（以下ＴＥＡと略す）等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
合成経路Ａ
Figure 0004834441
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路Ｂに従い製造することもできる。すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、ＴＥＡ等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで化合物（ＶＩ）を得た後、化合物（ＶＩ）と一級又は二級のアミン（Ｖ）をＤＭＦ等の有機溶媒中、ＨＡＴＵ等の縮合剤、及びＤＩＥＡ等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）が得られる。
合成経路Ｂ
Figure 0004834441
主合成経路で得られた本発明化合物（Ｉ）は、さらに以下に示す方法でＲc基の変換ができる。
Ｒc基がアミノ（−ＮＨＲd）基の本発明化合物（Ｉａ）は合成経路Ｃに従いアミノ（−ＮＨＲd）基上にＲeＣＯ基の導入ができる。すなわち、前述の方法で得られる化合物（Ｉａ）と無水酢酸や塩化アセチルなどのアシル化剤（ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ）をＤＭＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、ピリジン等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉｂ）を得ることができる。
合成経路Ｃ
Figure 0004834441
一方Ｒc基がメチルスルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ）基の本発明化合物（Ｉｃ）は合成経路Ｄに従いメチルスルフィニル基のアミノ（−ＮＲfＲg）基への変換ができる。すなわち、前述の方法で得られる化合物（Ｉｃ）と一級又は二級アミン（ＶＩＩＩ）をＤＭＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、室温から１００℃で、１時間から１２時間反応させることで本発明化合物（Ｉｄ）を得ることができる。
合成経路Ｄ
Figure 0004834441
主合成経路で用いる化合物（ＩＩ）は以下に示す合成経路Ｅ、Ｆ又はＧで調製できる。
化合物（ＩＩａ）は、合成経路Ｅに従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＸ）をベンゼン等の有機溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤及びＮ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤存在下、加熱還流下で１時間から１２時間反応させることで、化合物（ＩＩａ）を得ることができる。
合成経路Ｅ
Figure 0004834441
また化合物（ＩＩａ，ｂ）は、化合物（Ｘ）をメタノール等の有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でアルコール体（ＸＩ）とした後、塩化チオニルなどのハロゲン化剤を用いて塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃から５０℃で、１時間から２４時間反応させることでハロゲン体（ＩＩａ）とするか、塩化メタンスルホニルとＴＥＡ等の塩基によってメタンスルホニルエーテル体（ＩＩｂ）として得ることができる。
合成経路Ｆ
Figure 0004834441
Ｒc基がメチルスルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ）基の原料化合物（ＩＩｄ）は合成経路Ｇに示した方法で調整することができる。すなわち合成経路Ｆで調製した化合物（ＩＩｃ、Ｒc：−ＳＭｅ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸で、０℃から５０℃で、１時間から２４時間酸化することで化合物（ＩＩｄ、Ｒc：−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ）を得ることができる。
合成経路Ｇ
Figure 0004834441
また化合物（Ｘ）は合成経路Ｈに示すように特開２００３−８９６９０「２−置換チオピリジン−４−カルボン酸エステルの製法」に記載の化合物から調整した。すなわちＲc基がメチルチオ基（−ＳＭｅ）の化合物（Ｘａ）は化合物（ＸＩＩ）とメチルイソチオウレア（ＸＩＩＩ）からプロピオニトリル等の有機溶媒中、加熱還流することで得ることが出来る。一方Ｒc基がアミノ基（−ＮＲfＲg）の化合物（Ｘｂ）も同様の条件で化合物（ＸＩＩ）と種々のグアニジン（ＸＩＶ）から得ることができる。
合成経路Ｈ
Figure 0004834441
化合物（Ｘｃ）は合成経路Ｉに示す方法で調製することが出来る。すなわち化合物（ＸＶ）と化合物（ＶＩＩＩ）をメタノール等の有機溶媒中、室温から８０℃で１５分間から５時間反応させることで化合物（ＸＶＩ）とした後、水酸化ナトリウムなどの塩基でアルカリ加水分解して得られる中間体（ＸＶＩＩ）を重曹などの塩基中、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤と室温で１時間から２４時間反応させることで得ることが出来る。
合成経路Ｉ
Figure 0004834441
本発明化合物（Ｉ）は合成経路Ｊに従い対応するスルオキシドを有する本発明化合物（ＸＶＩＩＩ）に変換することができる。すなわち主合成経路Ａ、Ｂ及び合成経路Ｃ、Ｄで調製した本発明化合物（Ｉ）をｍ−クロロ過安息香酸で塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃から５０℃で、１時間から２４時間酸化することで本発明化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
合成経路Ｊ
Figure 0004834441
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術により、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。
本発明化合物の有用性を見出すため、薬物の血管新生阻害効果を評価する方法であるVEGF誘発HUVEC増殖反応評価系（HUVEC：正常ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞）を使用して、本発明化合物の細胞増殖阻害効果試験を実施し、その血管新生阻害効果を評価した。その詳細については、後述の実施例［薬理試験の項］で説明するが、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示し、血管新生阻害効果を有することを見出した。
前述したように血管新生は癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患と深く関係していることが報告されている。したがって、本発明化合物は、血管新生が関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待されるものである。
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤等、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用し、調製することができる。
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［製造例］
参考例１
２−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン（参考化合物１−１）
Figure 0004834441
２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（６００μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を２．０Ｍジメチルアミン−メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、封管中６０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記参考化合物６４０ｍｇを無色油状物質として得た（収率６７％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．２２（ｓ，６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例２
２−ジメチルアミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（参考化合物２−１）
Figure 0004834441
２−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、参考化合物１−１）と水酸化ナトリウム（６７０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、封管中マイクロウェーブを照射しながら１６０℃で２時間半加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と飽和重曹水（３０ｍＬ）で順次抽出した。抽出した水層は６Ｍ塩酸でｐＨ７とした後、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に懸濁し、重曹（１．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．８７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で２回ずつ順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記参考化合物２８ｍｇを無色針状晶として得た（収率９．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．２４（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，０．６ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例３
２−アミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（参考化合物３−１）
Figure 0004834441
４−ブトキシ−２−オキソ−３−ブテン酸メチル（３７ｇ、２００ｍｍｏｌ、特開２００３−８９６９０）とグアニジン塩酸塩（２３ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２９ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加え１００℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。目的物と目的物のブチルエステル体との混合物が１８ｇ灰白色固体として得られた（収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物３−１の製造方法に準じ、参考化合物３−２〜４を得た。
４−メトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン（参考化合物３−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．６２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
２−メチルアミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（参考化合物３−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
２−アセチルアミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（参考化合物３−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）
参考例４
２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（参考化合物４−１）
Figure 0004834441
２−アミノ−４−メトキシカルボニルピリミジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、参考化合物３−１）をエタノール（１５０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌した。氷冷下アセトン（２０ｍＬ）を徐々に加え、さらに２Ｍ塩酸を泡が出なくなるまで加えた。飽和重曹水を加えｐＨ８とし、析出した固体をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した後、１０％メタノール−クロロホルム溶液に懸濁させ、シリカゲル（５．０ｇ）を用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、析出した固体を酢酸エチルでろ取し、減圧下乾燥し標記参考化合物１．８ｇを薄黄色固体として得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．３０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
以下、参考化合物３−１〜４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物４−１の製造方法に準じ、参考化合物４−２〜４を得た。
２−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（参考化合物４−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．２１（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
２−アセチルアミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（参考化合物４−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）
４−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジン（参考化合物４−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例５
２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリミジン（参考化合物５−１）
Figure 0004834441
２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（７５０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、参考化合物４−１）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（９９０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）に懸濁し、イミダゾール（０．９０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（５０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体を５０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶液でろ取し、減圧下乾燥し標記参考化合物１．２ｇを白色固体として得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例６
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−（メチルアミノ）ピリミジン（参考化合物６−１）
Figure 0004834441
窒素雰囲気下、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）懸濁液へ、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、参考化合物５−１）の無水テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を滴下した。氷冷のまま１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５７μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を飽和食塩水（３０ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記参考化合物４３ｍｇを無色油状物質として得た（収率２０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ０．１１（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例７
４−ヒドロキシメチル−２−メチルアミノピリミジン（参考化合物７−１）
Figure 0004834441
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−メチルアミノピリミジン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、参考化合物６−１）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、そこへフッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を加え室温で４０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、２５％メタノール−クロロホルム溶液に懸濁し、シリカゲル（２．０ｇ）を用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標記参考化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムの混合物６０ｍｇを褐色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．０１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例８
２−アミノ−４−メタンスルホニルオキシメチルピリミジン（参考化合物８−１）
Figure 0004834441
氷冷下、２−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（１７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、参考化合物４−１）の無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で７時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチルでろ取した後、減圧下乾燥し標記参考化合物１４０ｍｇを白色固体として得た（収率５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．３０（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）
以下、参考化合物４−４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物８−１の製造方法に準じ、参考化合物８−２を得た。
４−メタンスルホニルオキシメチル−２−メチルチオピリミジン（参考化合物８−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例９
４−メタンスルホニルオキシメチル−２−メチルスルフィニルピリミジン（参考化合物９−１）
Figure 0004834441
氷冷下、４−メタンスルホニルオキシメチル−２−メチルチオピリミジン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、参考化合物８−２）の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７５％、２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。さらに氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（３０ｍＬ）で２回洗浄した後、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（１００ｍＬ）で２回抽出し酢酸エチル層と合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し標記参考化合物２．２ｇを無色油状物質として得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．９７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例１０
４−ブロモメチルピリミジン（参考化合物１０−１）
Figure 0004834441
４−メチルピリミジン（０．９７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモこはく酸イミド（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（２５ｍＬ）溶液に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記参考化合物４００ｍｇを黄色油状物として得た（収率２１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．６５（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例１１
２−アセチルアミノ−４−クロロメチルピリミジン（参考化合物１１−１）
Figure 0004834441
室温下、２−アセチルアミノ−４−ヒドロキシメチルピリミジン（２９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、参考化合物４−３）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）縣濁液に、塩化チオニル（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え分配し、さらに水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、標記参考化合物６８ｍｇを黄色固体として得た（収率１８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）
参考例１２
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（参考化合物１２−１）
Figure 0004834441
２−アミノ−４−メタンスルホニルオキシメチルピリミジン（５８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、参考化合物８−１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下２−メルカプトニコチン酸（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と飽和重曹水（３０ｍＬ）で抽出した。水層に２Ｍ塩酸を泡が出なくなるまで加え、析出した固体をろ取した。固体を５５℃で減圧下乾燥させ、標記参考化合物４７０ｍｇを白色固体として得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２３（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ．１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１３．４８（ｓ，１Ｈ）
以下、参考化合物８−１〜２、９−１、１０−１、１１−１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物１２−１の製造方法に準じ、参考化合物１２−２〜６を得た。
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）安息香酸（参考化合物１２−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．０５（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．６９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ）
３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボン酸（参考化合物１２−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．１９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），１３．００（ｓ，１Ｈ）
２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（参考化合物１２−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．４７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．４，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ），１３．５２（ｓ，１Ｈ）
２−（２−メチルチオピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（参考化合物１２−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５５（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ）
２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（参考例１２−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．７３（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１３．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
参考例１３
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−１）
氷冷下、２−メルカプトニコチン酸（９０ｇ、０．５８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６０ｍＬ）に懸濁させ、カルボニルジイミダゾール（１１０ｇ、０．７０ｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。水（５．４ｍＬ）を加え４０分間撹拌した後、３，５−キシリジン（７６ｍＬ、０．６１ｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。放冷後、水（１．３Ｌ）を加え析出する固体をろ取し、減圧下４５℃にて乾燥し標記参考化合物１３０ｇを黄色固体として得た（収率８９％）。
Figure 0004834441
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２７（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ），１４．１８（ｓ，１Ｈ）
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、参考化合物１３−１の製造方法に準じ、参考化合物１３−２〜４を得た。
２−チオキソ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（インダン−５−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物１３−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），１４．１８（ｓ，１Ｈ）
実施例１
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１）
Figure 0004834441
室温下、２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ニコチン酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、参考化合物１２−１）、３，５−ジメチルアニリン（３３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和重曹水（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体をろ取し、５０％ジエチルエーテル−酢酸エチル溶液で洗浄した。６０℃で減圧下乾燥し、標的化合物３５ｍｇを薄褐色固体として得た（収率４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
以下、参考化合物１２−１〜６、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物１−１の製造方法に準じ、化合物１−２〜３４を得た。
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３１（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２８（ｓ，９Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．４，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．４，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２０（ｄ，Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ，６Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．７，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４’−メトキシフェネチル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．７５（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）
［２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−イル］モルホリノメタノン（化合物１−１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，４Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダゾール−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−ｎ−プロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．８８（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ベンザミド（化合物１−１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２５（ｓ，６Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンザミド（化合物１−１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．０７（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．６３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．５，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）
［２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）フェニル］モルホリノメタノン（化合物１−１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４’−メトキシフェネチル）ベンザミド（化合物１−１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．７６（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．７，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ）
３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１−２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）
［３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−イル］モルホリノメタノン（化合物１−２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ３．３９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．５１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．１，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（インダン−５−イル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２８（ｓ，９Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．８，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３３（ｄ，Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）
２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）
２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８４（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
２−（２−ジメチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３２（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２
２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１）
Figure 0004834441
室温下、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、参考化合物１３−１）、２−アセチルアミノ−４−（クロロメチル）ピリミジン（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、参考化合物１１−１）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和重曹水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、析出した固体をジエチルエーテルでろ取、洗浄した。５０℃で減圧下乾燥し、標的化合物２１ｍｇを薄橙色固体として得た（収率５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
以下、参考化合物１３−２〜４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物２−１の製造方法に準じ、化合物２−２〜４を得た。
２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１５（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１５（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
実施例３
２−（２−ジアセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３−１）
Figure 0004834441
２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、化合物１−１）を無水酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、１００℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、水（１．０Ｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物０．６９ｇを薄黄色固体として得た（収率３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．１７（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）
以下、化合物１−４、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物３−１の製造方法に準じ、化合物３−２を得た。
２−（２−ジアセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）
実施例４
２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１）
Figure 0004834441
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（９９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、化合物１−２７）にシクロプロピルアミン（６．０ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物６５０ｍｇ（エタノール再結晶）を無色固体として得た（収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
以下、化合物１−２７〜３２、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用いて、化合物４−１の製造方法に準じ、化合物４−２〜３６を得た。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．６０−３．６６（ｍ，８Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）
２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．６１−３．６５（ｍ，８Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，８Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４０−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）
２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．４１−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ ＝ １．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）
２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．８６（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４５−１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．８６（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）
２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．８５（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
２−（２−シクロブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−シクロブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（１−フェニルエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．４０（ｄ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−エトキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．０７（ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，６Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−モルホリノエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド １塩酸塩（化合物４−２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６０−４．００（ｍ，１０Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）
２−［２−（２−エトキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２２）
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．０７（ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［２−（２−モルホリノエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．３０−２．５０（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（Ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（１，４−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．１５−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２５）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３２（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５０−２．６５（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．２，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５３（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）
２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５３（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３２（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，４Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド 塩酸塩（化合物４−３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．７４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３３）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．３２（ｓ，６Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．９１（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．９２（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．７ Ｈｚ，１Ｈ）
２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）

δ ２．８４（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ）
前記した本発明化合物の化学構造を表１〜６に示す。尚、表中R3内に記載の数字はピリミジン環に対するR3の置換位置を示す。
Figure 0004834441
Figure 0004834441
Figure 0004834441
Figure 0004834441
Figure 0004834441
Figure 0004834441
Figure 0004834441
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
１）錠剤 １００ｍｇ中
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
２）カプセル剤
処方２ １５０ｍｇ中
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
３）点眼剤
処方３ １００ｍＬ中
本発明化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
［薬理試験］
１．血管新生阻害効果の評価試験
薬物の血管新生阻害効果を評価する汎用される方法の一つとして、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた細胞増殖阻害作用試験がＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９，９９−１０６（１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本発明化合物の細胞増殖阻害作用試験を行い、その細胞増殖阻害率を算出して、それを指標に本発明化合物の血管新生阻害効果を評価した。
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解し、得られた溶液を市販のリン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳ）で希釈し、２０μｇ／ｍＬの被験化合物溶液を調製した。
（ＨＵＶＥＣ懸濁液の調製）
ＨＵＶＥＣを０．５％ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳ）含有Ｆ１２Ｋ培地に懸濁し、２×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍＬのＨＵＶＥＣ懸濁液を調製した。
（ＶＥＧＦ溶液の調製）
ＶＥＧＦを０．１％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳに溶解し、得られた溶液を０．５％ＦＢＳ含有Ｆ１２Ｋ培地で希釈し、４００ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液を調製した。
（試験方法及び測定方法）
１）Ｉ型コラーゲンでコートした９６穴プレートの各穴にＨＵＶＥＣ懸濁液を１００μＬずつ播種した（１穴あたり２×１０３ｃｅｌｌｓ）。
２）播種１日後、被験化合物溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。
３）被験化合物溶液の添加１時間後、ＶＥＧＦ溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。
４）ＶＥＧＦ溶液の添加３日後、ＷＳＴ−８アッセイ試薬（同仁化学）を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
５）３時間後、吸光光度計（マルチラベルカウンターＡＲＶＯ）に前記プレートを装着して、４５０ｎｍにおける各穴懸濁液（以下、被験化合物懸濁液）の吸光度を測定した。
６）被験化合物溶液に代えて１．０％ＤＭＳＯを使用し、他は前記１〜５）と同じ方法で試験を行い、その結果をコントロールとした。
尚、前記の各試験工程間は、全てインキュベータ内にて、３７℃、５％二酸化炭素、９５％酸素の条件下で、インキュベーションを行った。
（細胞増殖阻害率の算出）
以下に示す計算式から、血管新生阻害効果の指標となる細胞増殖阻害率（％）を算出した。
（計算式）
細胞増殖阻害率（％）
＝１００−｛（被験化合物懸濁液の吸光度−Ａ）／（コントロールの吸光度−Ａ）｝×１００
Ａ：細胞懸濁液（細胞＋培地）のみの吸光度
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物１−１、化合物１−７、化合物１−１２、化合物１−１６、化合物１−２０、化合物１−２２、化合物１−２６、化合物１−３３、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−４、化合物３−１、化合物４−１、化合物４−４、化合物４−６、化合物４−９、化合物４−１９、化合物４−２２、化合物４−２５及び化合物４−３６の細胞増殖阻害率（％）を表７に示す。
Figure 0004834441
表７に示されるとおり、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示した。よって、本発明化合物は優れた血管新生阻害効果を有する。

Claims (8)

  1. 下記一般式(1)で表される化合物又はその塩。
    Figure 0004834441
     [式中、環Ｘは
    Figure 0004834441
     はハロゲン原子及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ1とＲ2は同一又は異なって水素原子、アルキル基、アリール基又は芳香族複素環基を示し；
    Ｒ1又はＲ2がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びアルキルアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ1又はＲ2がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びアルキルアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ1とＲ2が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
    Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し；
    Ｒ3がアルキルアミノ基又はアルキルカルボニルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
    Ａ1は硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
    Ａ2はアルキレン基を示す。]
  2. 一般式(1)において、
    環Ｘが
    Figure 0004834441
     を示し；
    Ｒ1がアリール基又は芳香族複素環基を示し；
    Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基及びアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ2が水素原子を示し；
    Ｒ3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し；
    Ｒ3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアルコキシ基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びアルコキシアルキル基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
    Ａ1が硫黄原子を示し；
    Ａ2がアルキレン基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 一般式(1)において、
    環Ｘが
    Figure 0004834441
     を示し；
    Ｒ1がアリール基又は芳香族複素環基を示し；
    Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基及びハロゲノアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ2が水素原子を示し；
    Ｒ3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルチオ基又は非芳香族複素環基を示し；
    Ｒ3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール基及び非芳香族複素環基から選択される１又は複数の置換基を有してもよく；
    Ｒ3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分は１又は複数のヒドロキシ基を置換基として有してもよく；
    Ｒ3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
    Ａ1が硫黄原子を示し；
    Ａ2がアルキレン基を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 一般式(1)において、
    環Ｘが
    Figure 0004834441
     を示し；
    Ｒ1がフェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-トリフルオロメトキシフェニル基、4-n-プロピルフェニル基、3-イソプロピルフェニル基、4-tert-ブチルフェニル基、3-トリフルオロメチルフェニル基、5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、インダン-5-イル基、1H-インダゾール-6-イル基、キノリン-6-イル又はイソキノリン-3‐イル基を示し；
    Ｒ2が水素原子を示し；
    Ｒ3が水素原子、アミノ基、メチルアミノ基、n-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、2-エトキシエチルアミノ基、 1-フェニルエチルアミノ基、2-モルホリノエチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、アセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基、メチルチオ基、モルホリノ基、ピペラジニル基、4-メチルピペラジニル基又は4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル基を示し；
    Ａ1が硫黄原子を示し；
    Ａ2がメチレン基を示す請求項１〜３記載の化合物又はその塩。
  5. ・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（キノリン−６−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（イソキノリン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ベンザミド、
    ・２−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンザミド、
    ・３−（２−アミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−ジメチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−アセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（インダン−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−ジアセチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−モルホリノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−（２−ｎ−ブチルアミノピリミジン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・２−［２−（２−エトキシエチル）アミノピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
    ・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、及び
    ・２−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルメチルチオ］−Ｎ−（３−トリフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
    から選択される化合物又はその塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか1記載の化合物又はその塩を含有する血管新生が関与する疾患の治療剤。
  8. 血管新生が関与する疾患が、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬又は粥状動脈硬化である請求項７記載の治療剤。
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