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JP4793700B2 - Antithrombotic material - Google Patents

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JP4793700B2
JP4793700B2 JP2008100979A JP2008100979A JP4793700B2 JP 4793700 B2 JP4793700 B2 JP 4793700B2 JP 2008100979 A JP2008100979 A JP 2008100979A JP 2008100979 A JP2008100979 A JP 2008100979A JP 4793700 B2 JP4793700 B2 JP 4793700B2
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雄太 川勝
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Toyobo Co Ltd
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Toyobo Co Ltd
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Description

本発明は、医療機器に血液適合性を付与する抗血栓性材料に関する。より詳しくは、疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとからなる（メタ）アクリレート共重合体であって、疎水性（メタ）アクリレートとして少なくともシリコーン（メタ）アクリレートを含む水不溶性で、かつ室温で粘性液状である抗血栓性材料に関する。   The present invention relates to an antithrombogenic material that imparts blood compatibility to a medical device. More specifically, it is a (meth) acrylate copolymer comprising a hydrophobic (meth) acrylate and a hydrophilic (meth) acrylate, and is water-insoluble containing at least silicone (meth) acrylate as the hydrophobic (meth) acrylate, The present invention also relates to an antithrombotic material that is a viscous liquid at room temperature.

近年、各種の高分子材料を利用した医療機器の検討が進められており、血液フィルター、人工腎臓用膜、血漿分離用膜、カテーテル、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、人工皮膚等への利用が期待されている。この場合、生体にとって異物である合成材料を生体内組織や血液と接触させて使用することとなるため、医療機器が生体適合性を有していることが要求される。   In recent years, medical devices using various polymer materials have been studied, such as blood filters, artificial kidney membranes, plasma separation membranes, catheters, artificial lung membranes, artificial blood vessels, adhesion prevention membranes, artificial skin, etc. The use to is expected. In this case, since a synthetic material that is a foreign substance for a living body is used in contact with in vivo tissue or blood, the medical device is required to have biocompatibility.

医療機器を血液と接する材料として使用する際には、（ａ）血液凝固系の抑制、（ｂ）血小板の粘着・活性化の抑制、および（ｃ）補体系の活性化の抑制の３要素が、生体適合性として重要な項目となる。中でも、体外循環用医療機器（例えば、人工腎臓、血漿分離膜）のように、血液と接する時間が比較的短い材料として使用する場合においては、一般に、ヘパリン、クエン酸ナトリウム等の抗凝固剤を同時に使用するため、特に、前記（ｂ）および（ｃ）の血小板や補体系の活性化の抑制が重要な課題となる。   When a medical device is used as a material in contact with blood, there are three elements: (a) suppression of blood coagulation system, (b) suppression of platelet adhesion / activation, and (c) suppression of complement system activation. This is an important item for biocompatibility. In particular, when used as a material that has a relatively short time of contact with blood, such as medical devices for extracorporeal circulation (eg, artificial kidneys, plasma separation membranes), anticoagulants such as heparin and sodium citrate are generally used. Since they are used at the same time, it is particularly important to suppress the activation of the platelets and the complement system of (b) and (c).

（ｂ）血小板の粘着・活性化の抑制については、ミクロ相分離した表面や、親水性表面、特に、水溶性高分子を表面に結合させたゲル化表面が優れており、ポリプロピレン等の疎水性表面は劣っているといわれている。（非特許文献１、２参照）。しかし、ミクロ相分離構造を有する表面は、適度な相分離状態にコントロールすることにより良好な血液適合性を発現することが可能となるが、そのような相分離を作製できる条件は限られており、用途に制限があった。また、水溶性高分子を表面に結合させたゲル化表面では、血小板の粘着は抑制されるが、材料表面で活性化された血小板や微小血栓が体内に返還され、しばしば異常な血球成分（血小板）の変動が観察され、問題となることがあった。
トランスアクションズ オブ アメリカンソサエティ オブ アーティフィカル インターナショナル オルガンズ（Ｔｒａｎｓ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ａｒｔｉｆ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｏｒｇａｎｓ）、ｖｏｌ．ＸＸＸＩＩＩ、ｐ．７５〜８４（１９８７） 高分子と医療、三田出版会、ｐ．７３（１９８９） (B) Regarding suppression of platelet adhesion / activation, microphase-separated surfaces and hydrophilic surfaces, particularly gelled surfaces with water-soluble polymers bonded to the surface are excellent, and hydrophobic properties such as polypropylene The surface is said to be inferior. (See Non-Patent Documents 1 and 2). However, a surface having a microphase separation structure can express good blood compatibility by controlling to an appropriate phase separation state, but the conditions under which such phase separation can be produced are limited. There was a limit to the use. In addition, on the gelled surface with water-soluble polymer bound to the surface, platelet adhesion is suppressed, but platelets and microthrombi activated on the surface of the material are returned to the body, often resulting in abnormal blood cell components (platelet ) Was observed, which could be a problem.
Transactions of American Society of Artificial International Organs (Trans. Am. Soc. Artif. International. Organs), vol. XXXIII, p. 75-84 (1987) Polymer and Medical, Mita Publishing Co., p. 73 (1989)

一方、（ｃ）補体系の活性化については、セルロース、エチレン−ビニルアルコール共重合体等のヒドロキシ基を有する表面が高い活性を示し、ポリプロピレン等の疎水性表面では活性が軽微であることが知られている。（非特許文献３参照）。したがって、セルロース系やビニルアルコール系の材料を、例えば、人工臓器用膜に使用すると補体系の活性化の問題が生じるが、逆に、ポリエチレン等の疎水性の表面を使用すると血小板の粘着・活性化の問題が生じてしまう。
人工臓器１６（２）、ｐ．１０４５〜１０５０（１９８７） On the other hand, regarding the activation of the complement system (c), it is known that the surface having a hydroxy group such as cellulose and ethylene-vinyl alcohol copolymer shows high activity and the activity is slight on a hydrophobic surface such as polypropylene. It has been. (Refer nonpatent literature 3). Therefore, when cellulose-based or vinyl alcohol-based materials are used for, for example, membranes for artificial organs, there is a problem of activation of the complement system. Conversely, when hydrophobic surfaces such as polyethylene are used, platelet adhesion / activity Will cause problems.
Artificial organ 16 (2), p. 1045-1050 (1987)

また、例えば、人工血管のように、血液と接する時間が比較的長い材料として使用する場合には、上記３項目のほかに、新生内膜形式や生体内組織の新生と再生が良好に行われるために、生体内組織（細胞）と親和性を有する材料である必要がある。この人工血管の材料としては、例えば、超極細ポリエステル繊維よりなる人工血管が知られている。（非特許文献４参照）。この超極細ポリエステル繊維は、生体の異物認識、生体防御による創傷治癒、自己組織再生を利用した医療機器の１つであり、今日、人工血管として主に使用されている。しかし、この人工血管を微小血管に長期間適用すると、人工血管が閉塞してしまうという問題が生じる。
人工臓器１９（３）、ｐ．１２８７〜１２９１ In addition, for example, when used as a material having a relatively long contact time with blood, such as an artificial blood vessel, in addition to the above three items, neonatal intima form and in vivo tissue regeneration and regeneration are performed well. Therefore, it is necessary that the material has an affinity for in vivo tissues (cells). As a material for this artificial blood vessel, for example, an artificial blood vessel made of ultra fine polyester fiber is known. (Refer nonpatent literature 4). This ultra-fine polyester fiber is one of medical devices that utilize foreign body recognition, wound healing by biological defense, and self-tissue regeneration, and is mainly used as an artificial blood vessel today. However, when this artificial blood vessel is applied to a micro blood vessel for a long period of time, a problem arises that the artificial blood vessel is blocked.
Artificial organ 19 (3), p. 1287-1291

更に、血液以外にも生体内組織や体液と接する医療機器、例えば、生体内に長期間埋入して使用される癒着防止膜、インプラント材、または創傷部（皮膚が剥がれて損傷し、生体内組織が露出した部位）に接して使用される創傷被覆材では、生体からの異物認識が少なく、生体からはく離しやすい表面（非癒着性表面）が必要とされる。しかしながら、従来上記材料として使用されているシリコーン、ポリウレタンおよびポリテトラフルオロエチレンでは、材料表面に生体内組織が癒着するため、生体の異物認識が強すぎて、満足する性能が得られていなかった。   Furthermore, in addition to blood, medical devices that come into contact with tissues or body fluids in the living body, such as anti-adhesion films, implant materials, or wound parts that are used by being implanted in the living body for a long period of time In a wound dressing used in contact with a tissue-exposed part), a surface (non-adhesive surface) that is less likely to be recognized by a foreign body and easily separated from the living body is required. However, silicone, polyurethane, and polytetrafluoroethylene, which have been used as the above-mentioned materials, have not been able to obtain satisfactory performance due to excessive recognition of foreign matter in the living body because tissue in the body adheres to the material surface.

その他の医療用材料としては、ポリエチレングリコール（PEG）がある。PEGは非常に優れた血液適合性を有しており、医療分野への応用研究も多くなされている。しかし、PEGは水溶性であるため、医療用材料として使用する場合は、他のポリマーとのブロック共重合体やグラフト共重合体にして材料表面に固定化する必要があった。   Another medical material is polyethylene glycol (PEG). PEG has very good blood compatibility, and many applied studies in the medical field have been conducted. However, since PEG is water-soluble, when used as a medical material, it has been necessary to immobilize it on the surface of the material as a block copolymer or graft copolymer with another polymer.

シリコーンも同様に高い生体適合性を有する材料である。しかし、シリコーン特有の高い剥離性は基材との接着性を困難にし、複合材料などの用途への展開は困難であった。   Silicone is also a highly biocompatible material. However, the high releasability peculiar to silicone makes it difficult to adhere to a base material, and it has been difficult to develop it in applications such as composite materials.

さらに、ポリエチレングリコールアクリレートとアクリルアクリレートとの水溶性共重合体が知られている。（特許文献１参照）。この技術は免疫測定の際に固相の表面の保護を実施することができる。しかし、この共重合体は水溶性のため長期間の生体適合性の持続は困難であった。
特開平１１−２８７８０２号公報 Furthermore, a water-soluble copolymer of polyethylene glycol acrylate and acrylic acrylate is known. (See Patent Document 1). This technique can protect the surface of the solid phase during immunoassays. However, since this copolymer is water-soluble, it has been difficult to maintain biocompatibility for a long time.
JP 11-287802 A

本発明は、従来の医療用材料に比べて、抗血栓性、ひいては生体適合性に優れ、かつ、血液適合性とその長期安定性を両立した抗血栓性材料を提供することを課題とする。また、血液中のタンパク等の成分の医療機器への吸着（粘着）を抑制することが可能な抗血栓性材料を提供することを目的とする。   An object of the present invention is to provide an antithrombogenic material that is superior in antithrombogenicity and thus biocompatibility compared with conventional medical materials, and that has both blood compatibility and long-term stability. It is another object of the present invention to provide an antithrombogenic material capable of suppressing adsorption (adhesion) of components such as proteins in blood to medical devices.

本発明者らは親水性のポリエチレングリコール骨格を持つ（メタ）アクリレートと疎水性の（メタ）アクリレートとを共重合することにより得られる共重合体がＰＥＧの生体適合性、ひいては血液適合性を維持しつつ水に不溶となることを発見し、それを塗布することで医療機器に血液適合性を付与できることを見出した。また、得られた共重合体はイオン性基のような極性の高い官能基を有していないため、血液と接触した際の免疫系の活性化を抑制できることを見出した。さらに、疎水性の（メタ）アクリレート成分として、シリコーン（メタ）アクリレートを含有させることにより、シリコーンの有する撥水性に起因する血中タンパク成分の吸着（粘性）抑制できることを見出し、ついに本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のような構成を有する。
（１）下記一般式１で示されるアルキル（メタ）アクリレート及び下記一般式２で示されるシリコーン（メタ）アクリレート及び下記一般式３で示されるメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートを９４．９５〜３０／２０〜０．０５／５０〜５の重量比で共重合させた、数平均分子量が２，０００〜２００，０００である（メタ）アクリレート共重合体であって、水不溶性（ここで、水不溶性であるとは、（メタ）アクリレート共重合体を該共重合体１重量％に対して９９重量％の３７℃生理食塩水に３０日間静置した際、該共重合体の重量減少率が１重量％以下であることを指す。）で、かつ室温で粘性液状であり、炭素数１〜６のアルコールのいずれかに可溶であり、３７℃における粘度が０．５〜１００００Ｐａ・ｓである（メタ）アクリレート共重合体を含む抗血栓性材料。
（式中、Ｒ１は炭素原子数８〜２４のアルキル基またはアラルキル基、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示す。）
（式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基、Ｒ４は炭素原子数１〜６のアルキレン基、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基、ｎは１〜１００の範囲を示す。）
（式中、Ｒ６は水素原子またはメチル基、ｎは２〜１０の範囲を示す。）
（２）（メタ）アクリレート共重合体が、純度９５ｍｏｌ％以上に精製されたものである抗血栓性材料。
The present inventors maintain the biocompatibility of PEG, and thus blood compatibility, by the copolymer obtained by copolymerizing (meth) acrylate having a hydrophilic polyethylene glycol skeleton and hydrophobic (meth) acrylate. However, it was discovered that it became insoluble in water, and it was found that blood compatibility could be imparted to medical devices by applying it. Moreover, since the obtained copolymer does not have a highly polar functional group like an ionic group, it discovered that activation of the immune system at the time of contact with blood could be suppressed. Furthermore, it has been found that by incorporating silicone (meth) acrylate as a hydrophobic (meth) acrylate component, adsorption (viscosity) of blood protein components due to the water repellency of silicone can be suppressed, and the present invention is finally completed. did.
That is, the present invention has the following configuration.
(1) An alkyl (meth) acrylate represented by the following general formula 1, a silicone (meth) acrylate represented by the following general formula 2, and a methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate represented by the following general formula 3 are 94.95-30 / A (meth) acrylate copolymer having a number average molecular weight of 2,000 to 200,000, copolymerized at a weight ratio of 20 to 0.05 / 50 to 5, and water insoluble (where water insoluble When the (meth) acrylate copolymer is allowed to stand for 30 days in 37 ° C. physiological saline at 99% by weight with respect to 1% by weight of the copolymer, the weight reduction rate of the copolymer is 1 And is viscous liquid at room temperature, soluble in any alcohol having 1 to 6 carbon atoms, and having a viscosity at 37 ° C. of 0.5 to 10,000 Pa · s. That (meth) antithrombotic material comprising an acrylate copolymer.
(In the formula, R 1 represents an alkyl group or aralkyl group having 8 to 24 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.)
(In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 4 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, R 5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and n represents a range of 1 to 100.)
(In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group, and n represents a range of 2 to 10.)
(2) An antithrombotic material in which the (meth) acrylate copolymer is purified to a purity of 95 mol% or more.

本発明の抗血栓性材料は、生体適合性に優れ、かつ、親水性の高い材料として用いることができる。また、材料としての物性が水に不溶な粘性物質であるため医療機器に担持された抗血栓性材料が血液に接触した場合も、容易に血液中に溶出せず、医療機器が長期の抗血栓性を維持できる。さらに、疎水性（メタ）アクリレートとして、シリコーン（メタ）アクリレートを含んでいるため、その撥水作用により（メタ）アクリレート共重合体の加水分解等を抑制する効果が期待できる。   The antithrombogenic material of the present invention is excellent in biocompatibility and can be used as a highly hydrophilic material. In addition, because the physical properties of the material are viscous substances that are insoluble in water, even if the antithrombotic material carried on the medical device comes into contact with blood, it does not easily elute into the blood, and the medical device has a long-term antithrombotic property. Can maintain sex. Furthermore, since silicone (meth) acrylate is included as the hydrophobic (meth) acrylate, an effect of suppressing hydrolysis or the like of the (meth) acrylate copolymer can be expected due to its water repellency.

本発明において、疎水性（メタ）アクリレートおよび親水性（メタ）アクリレートを含む（メタ）アクリレート共重合体は水不溶性で、かつ室温で粘性を有する液状であることが好ましい。ここで、水不溶性であるとは、（メタ）アクリレート共重合体を該共重合体１重量％に対して９９重量％の３７℃生理食塩水に３０日間静置した際、該共重合体の重量減少率が１重量％以下であることを指す。水不溶性であることにより、生体組織や血液等と接触した場合にも、該共重合体の血液などへの溶出を防ぐ点で好ましい。
また、室温で粘性を有する液状であるため、医療機器等にコーティングして使用した際にも血液への溶解性を低下することができる利点がある。 In the present invention, the (meth) acrylate copolymer containing a hydrophobic (meth) acrylate and a hydrophilic (meth) acrylate is preferably a water-insoluble and viscous liquid at room temperature. Here, water-insoluble means that when the (meth) acrylate copolymer is allowed to stand for 30 days in 37 ° C. physiological saline at 99% by weight with respect to 1% by weight of the copolymer, The weight reduction rate is 1% by weight or less. Since it is insoluble in water, it is preferable from the viewpoint of preventing the copolymer from eluting into blood or the like even when it comes into contact with living tissue or blood.
In addition, since it is a liquid having viscosity at room temperature, there is an advantage that the solubility in blood can be reduced even when it is used by coating on a medical device or the like.

本発明の抗血栓性材料において、親水性（メタ）アクリレートが下記一般式３のメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートを含むことが好ましい。下記一般式３において、エチレンオキサイド単位が２〜１，０００であるものを使用するのが好ましい。より好ましくは２〜５００、さらに好ましくは２〜５０、さらにより好ましくは２〜１０、特に好ましくは２〜５である。具体的には、メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシペンタエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシヘキサエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシヘプタエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシオクタエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシノナエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシデカエチレングリコール（メタ）アクリレートなどがある。繰り返し単位が大きくなり親水性が増大しすぎると共重体の血液への溶解性が高くなるため、医療材料から容易に溶出する可能性がある。したがって、繰り返しエチレンオキサイド単位が4のメトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート、3のメトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレートがさらに好ましい。3のメトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレートが特に好ましい。
（式中、Ｒ6は水素原子またはメチル基、ｎは２〜１，０００の範囲を示す。） In the antithrombogenic material of the present invention, the hydrophilic (meth) acrylate preferably contains methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate of the following general formula 3. In the following general formula 3, it is preferable to use one having an ethylene oxide unit of 2 to 1,000. More preferably, it is 2-500, More preferably, it is 2-50, More preferably, it is 2-10, Most preferably, it is 2-5. Specifically, methoxydiethylene glycol (meth) acrylate, methoxytriethylene glycol (meth) acrylate, methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate, methoxypentaethylene glycol (meth) acrylate, methoxyhexaethylene glycol (meth) acrylate, methoxyhepta Examples include ethylene glycol (meth) acrylate, methoxyoctaethylene glycol (meth) acrylate, methoxy nonaethylene glycol (meth) acrylate, and methoxydecaethylene glycol (meth) acrylate. If the repeating unit is increased and the hydrophilicity is increased too much, the solubility of the co-polymer in the blood is increased, and thus there is a possibility that it is easily eluted from the medical material. Therefore, methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate having 4 repeating ethylene oxide units and 3 methoxytriethylene glycol (meth) acrylate are more preferable. The methoxytriethylene glycol (meth) acrylate of 3 is particularly preferred.
(In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group, and n represents a range of 2 to 1,000.)

本発明において、疎水性（メタ）アクリレートとしては、少なくとも下記一般式２のシリコーン（メタ）アクリレートを含むのが好ましい。シリコーン（メタ）アクリレートとしては、ジメチルシロキサン繰り返し単位が１〜１，０００であるシリコーン（メタ）アクリレートを用いるのが好ましい。繰り返し単位が大きすぎると、得られる共重合体の粘度が高くなりすぎて取り扱いが困難となることがある。また、繰り返し単位が小さすぎると、粘度が下がりすぎて医療機器等の塗布面から容易に消失してしまう恐れがある。したがって、ジメチルシロキサン繰り返し単位は、より好ましくは１〜５００であり、さらに好ましくは５〜１００、さらにより好ましくは１０〜５０、特に好ましくは２０〜３０である。
（式中、Ｒ3は水素原子またはメチル基、R4は炭素数１〜６のアルキレン基、R5は炭素数１〜６のアルキル基、ｎは１〜１，０００の範囲を示す。） In the present invention, the hydrophobic (meth) acrylate preferably contains at least a silicone (meth) acrylate represented by the following general formula 2. As the silicone (meth) acrylate, a silicone (meth) acrylate having a dimethylsiloxane repeating unit of 1 to 1,000 is preferably used. If the repeating unit is too large, the viscosity of the resulting copolymer may be too high and handling may be difficult. On the other hand, if the repeating unit is too small, the viscosity is too low and it may easily disappear from the application surface of a medical device or the like. Therefore, the dimethylsiloxane repeating unit is more preferably 1 to 500, further preferably 5 to 100, still more preferably 10 to 50, and particularly preferably 20 to 30.
(Wherein R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 4 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, R 5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and n represents a range of 1 to 1,000.)

本発明において、疎水性（メタ）アクリレートとして、シリコーン（メタ）アクリレートに他の疎水性（メタ）アクリレートを含んでいても良い。他の疎水性（メタ）アクリレートは特に限定するものではないが、一例として下記一般式１に示されるようなアルキル(メタ)アクリレートを添加するのが好ましい。下記一般式１において、R1の炭素数が２〜３０のものを使用するのが好ましく、より好ましくは４〜２４であり、さらに好ましくは６〜１８である。このようなアルキル（メタ）アクリレートの具体例として、ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、フェニル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ミリスチル（メタ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート等があるが、コストと性能の観点から２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレートが特に好ましい。
（式中、Ｒ1は炭素原子数２〜３０のアルキル基またはアラルキル基、Ｒ2は水素原子またはメチル基を示す。） In the present invention, as the hydrophobic (meth) acrylate, the silicone (meth) acrylate may contain other hydrophobic (meth) acrylate. Other hydrophobic (meth) acrylates are not particularly limited, but it is preferable to add an alkyl (meth) acrylate as shown in the following general formula 1 as an example. In the following general formula 1, it is preferable to use R 1 having 2 to 30 carbon atoms, more preferably 4 to 24, and even more preferably 6 to 18. Specific examples of such alkyl (meth) acrylates include normal hexyl (meth) acrylate, cyclohexyl (meth) acrylate, phenyl (meth) acrylate, benzyl (meth) acrylate, heptyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, There are 2-ethylhexyl (meth) acrylate, nonyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, myristyl (meth) acrylate, palmityl (meth) acrylate, stearyl (meth) acrylate, etc. From the viewpoint of performance, 2-ethylhexyl (meth) acrylate and lauryl (meth) acrylate are particularly preferable.
(In the formula, R 1 represents an alkyl group or aralkyl group having 2 to 30 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.)

本発明の水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体に属する代表的なものを具体的に挙げると、シリコーン（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ノルマルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−シクロヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−シクロヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−シクロヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−フェニル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−フェニル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−フェニル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−オクチル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−オクチル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−オクチル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ｎ−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−n−ノニル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ｎ−デシル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ｎ−デシル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ｎ−デシル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ステアリル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ステアリル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ステアリル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ラウリル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ミリスチル（メタ）アクリレート−メトキシジエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ミリスチル（メタ）アクリレート−メトキシトリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体、シリコーン（メタ）アクリレート−ミリスチル（メタ）アクリレート−メトキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体のような、これに限定されるものではないが、一般式２のシリコーン（メタ）アクリレート（場合により一般式１のアルキル（メタ）アクリレートを含む）と、一般式３のメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートの単量体を５０〜９５／５０〜５のモル比で任意に組み合わせて慣用の重合法に従って共重合させたものである。共重合体の重合条件および医療機器としての特性を考慮すれば、好ましくは６０〜９５／４０〜５のモル比で、数平均分子量が２，０００〜２００，０００になるように共重合させたものが最適である。
医療機器という用途を考慮すれば、未反応のモノマーやオリゴマーを、再沈殿方法などの精製処理により除去した、共重合体の純度が９５mol％以上になるように精製したものが適している。 Specific examples of the water-insoluble (meth) acrylate copolymer of the present invention include silicone (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-methoxytri Ethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-normal hexyl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer , Silicone (meth) acrylate-normal hexyl (meth) acrylate-methoxytriethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-normal hex (Meth) acrylate-methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-cyclohexyl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-cyclohexyl (meth) acrylate -Methoxytriethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate -cyclohexyl (meth) acrylate -methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate -phenyl (meth) acrylate -methoxy Diethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-phenyl (meth) acrylate-methoxytrie Lenglycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-phenyl (meth) acrylate-methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-n-octyl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (Meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-n-octyl (meth) acrylate-methoxytriethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-n-octyl (meth) acrylate-methoxytetra Ethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-2-ethylhexyl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer Copolymer, silicone (meth) acrylate-2-ethylhexyl (meth) acrylate-methoxytriethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-2-ethylhexyl (meth) acrylate-methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate Copolymer, silicone (meth) acrylate-lauryl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-lauryl (meth) acrylate-methoxytriethylene glycol (meth) acrylate copolymer, Silicone (meth) acrylate-lauryl (meth) acrylate-methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate -N-nonyl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-n-nonyl (meth) acrylate-methoxytriethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate -N-nonyl (meth) acrylate-methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-n-decyl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate -N-decyl (meth) acrylate-methoxytriethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-n-decyl (meth) acrylate-methoxytetrae Tylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-stearyl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-stearyl (meth) acrylate-methoxytriethylene glycol (meta ) Acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-stearyl (meth) acrylate-methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-lauryl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer Polymer, silicone (meth) acrylate-lauryl (meth) acrylate-methoxytriethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silico (Meth) acrylate-lauryl (meth) acrylate-methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-myristyl (meth) acrylate-methoxydiethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) Limited to this, such as acrylate-myristyl (meth) acrylate-methoxytriethylene glycol (meth) acrylate copolymer, silicone (meth) acrylate-myristyl (meth) acrylate-methoxytetraethylene glycol (meth) acrylate copolymer Although not included, a silicone (meth) acrylate of general formula 2 (optionally including an alkyl (meth) acrylate of general formula 1) and a methoxypolyethylene glycol of general formula 3 Is obtained by copolymerizing in accordance with conventional polymerization methods in any combination in a molar ratio of the monomer Lumpur (meth) acrylate 50-95 / 50-5. Considering the polymerization conditions of the copolymer and the properties as a medical device, the copolymer was preferably copolymerized so that the number average molecular weight was 2,000 to 200,000 at a molar ratio of 60 to 95/40 to 5. Things are optimal.
In consideration of the use as a medical device, a product obtained by removing unreacted monomers and oligomers by a purification treatment such as a reprecipitation method and purifying the copolymer so as to have a purity of 95 mol% or more is suitable.

本発明において、（メタ）アクリレート共重合体の数平均分子量は２，０００以上であることが共重合体の精製処理の容易さの点で好ましい。数平均分子量が小さすぎると、血液中に容易に溶出する恐れがあるばかりでなく、塗膜の強度、安定性などが失われる可能性がある。また、分子量が大きいほどコーティング溶液を調製した際に粘度が上昇するためコーティング基材との粘着性が向上するという副次効果もある。したがって、（メタ）アクリレート共重合体の数平均分子量は５，０００以上がより好ましく、８，０００以上がさらに好ましい。また、該（メタ）アクリレート共重合体の数平均分子量は２００，０００以下とすることが（メタ）アクリレート共重合体を医療機器等にコーティングする際の作業性が向上するため好ましい。より好ましくは１００，０００以下、さらに好ましくは５０，０００以下、さらにより好ましくは３０，０００以下、特に好ましくは１８，０００以下である。ここで、数平均分子量とは全分子の分子量の和を分子数で割ったものであり、高分子の特性の指標の一つである。
この（メタ）アクリレート共重合体の数平均分子量を、２，０００〜２００，０００とすることは、該共重合体の精製、処理液の取り扱い、医療機器への適応性、塗膜の安定性などに関する特定の技術課題を達成する為には、非常に重要な技術要件でもある。
数平均分子量を測定する方法としては、末端基定量法、浸透圧法、蒸気圧オスモメトリー、蒸気圧降下法、氷点降下法、沸点上昇法、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（GPC）法などがあるが、本発明においては操作の容易さの点でゲルパーミエーションクロマトグラフィー（GPC）法という慣用の手法を採用する。 In the present invention, the number average molecular weight of the (meth) acrylate copolymer is preferably 2,000 or more from the viewpoint of ease of purification of the copolymer. If the number average molecular weight is too small, not only may there be a risk of elution into the blood, but the strength and stability of the coating film may be lost. Moreover, since the viscosity increases when the coating solution is prepared as the molecular weight increases, there is also a secondary effect that the adhesion with the coating substrate is improved. Therefore, the number average molecular weight of the (meth) acrylate copolymer is more preferably 5,000 or more, and further preferably 8,000 or more. The number average molecular weight of the (meth) acrylate copolymer is preferably 200,000 or less because workability when coating the (meth) acrylate copolymer on a medical device or the like is preferable. More preferably, it is 100,000 or less, more preferably 50,000 or less, still more preferably 30,000 or less, and particularly preferably 18,000 or less. Here, the number average molecular weight is obtained by dividing the sum of the molecular weights of all the molecules by the number of molecules, and is an index of the characteristics of the polymer.
Setting the number average molecular weight of the (meth) acrylate copolymer to 2,000 to 200,000 means purification of the copolymer, handling of the treatment liquid, adaptability to medical equipment, and stability of the coating film. It is also a very important technical requirement to achieve specific technical issues related to
Methods for measuring number average molecular weight include end group quantification method, osmotic pressure method, vapor pressure osmometry, vapor pressure drop method, freezing point drop method, boiling point rise method, gel permeation chromatography (GPC) method, etc. In the present invention, a conventional technique called a gel permeation chromatography (GPC) method is adopted in terms of ease of operation.

本発明において、（メタ）アクリレート共重合体の３７℃における粘度が０．５〜１００００Pa・sであることが好ましい。このような粘度範囲にある共重合体（抗血栓性材料）を用いることにより、コーティング液を調製した際の溶液の取扱い性を良好にすることができる。また、人工心肺回路やカテーテルなどの医療機器にコーティングした際に、該共重合体と医療機器との粘着性に優れ、長期使用での抗血栓性の持続が可能となる。より好ましい粘度範囲は１０〜５０００Pa・s、さらに好ましくは１００〜１０００Pa・sである。
本発明の（メタ）アクリレート共重合体は室温で液状であるので、該共重合体をメタノールやエタノール等の適当な溶媒に溶解し、例えばＢ型粘度計（製品名：Visco Basic plus，FUNGILAB社）を使用して簡便に測定することができる。 In the present invention, the (meth) acrylate copolymer preferably has a viscosity at 37 ° C. of 0.5 to 10,000 Pa · s. By using a copolymer (antithrombogenic material) in such a viscosity range, the handleability of the solution when the coating solution is prepared can be improved. In addition, when coated on a medical device such as an artificial cardiopulmonary circuit or a catheter, the copolymer is excellent in adhesiveness with the medical device, and antithrombogenicity can be maintained for long-term use. A more preferable viscosity range is 10 to 5000 Pa · s, and further preferably 100 to 1000 Pa · s.
Since the (meth) acrylate copolymer of the present invention is liquid at room temperature, the copolymer is dissolved in an appropriate solvent such as methanol or ethanol. For example, a B-type viscometer (product name: Visco Basic plus, FUNGILAB) ) Can be easily measured.

「医療膜材料を生体組織や血液と接触して使用した際、最初に起こる現象がタンパク質の吸着である。医療膜材料が血液を含む体液と接触した直後（１秒以内）に、医療膜材料表面へのタンパク質吸着は観察される。」（医療用マテリアルと機能膜、シーエムシー出版）と記載されているように、タンパク質の吸着は生体の最初の反応であり、以降に起こる異物認識反応の起点となっている。本願発明の抗血栓性材料を医療機器にコーティングした際の医療機器へのタンパク付着量は１．０μg／m2以下が好ましい。タンパク付着量が前記範囲であれば、医療機器表面へのタンパク付着の積層に起因する異物認識反応の発現が起こりにくいと言える。０．７μg／m2以下がより好ましく、０．５μg／m2以下がさらに好ましく、０．４μg／m2以下がさらにより好ましく、０．３μg／m2以下が特に好ましい。 “When a medical membrane material is used in contact with living tissue or blood, the first phenomenon that occurs is protein adsorption. Immediately after the medical membrane material comes into contact with a body fluid containing blood (within 1 second), the medical membrane material Protein adsorption to the surface is observed "(medical materials and functional membranes, published by CMC), protein adsorption is the first reaction of the living body, and the subsequent foreign substance recognition reaction It is the starting point. The amount of protein attached to the medical device when the antithrombogenic material of the present invention is coated on the medical device is preferably 1.0 μg / m 2 or less. If the amount of protein adhesion is in the above range, it can be said that the occurrence of a foreign substance recognition reaction due to the lamination of protein adhesion on the surface of the medical device hardly occurs. More preferably not more than 0.7 [mu] g / m 2, more preferably 0.5 [mu] g / m 2 or less, even more preferably from 0.4 [mu] g / m 2 or less, 0.3 [mu] g / m 2 or less is particularly preferred.

本発明において、抗血栓性材料中の疎水性（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートとの含有重量比が５０〜９５／５０〜５であることが好ましい。疎水性（メタ）アクリレートが少なすぎると共重合体が血液などに溶解しやすくなり、多すぎると親水性（メタ）アクリレートの血液適合性が十分に発揮されない可能性がある。したがって、組成比は５５〜９５／４５〜５であることがより好ましく、６０〜９０／４０〜１０がさらに好ましく、６０〜８５／４０〜１５がさらにより好ましい。   In the present invention, the content weight ratio of the hydrophobic (meth) acrylate and the hydrophilic (meth) acrylate in the antithrombogenic material is preferably 50 to 95/50 to 5. If the amount of the hydrophobic (meth) acrylate is too small, the copolymer is easily dissolved in blood or the like, and if the amount is too large, the blood compatibility of the hydrophilic (meth) acrylate may not be sufficiently exhibited. Therefore, the composition ratio is more preferably 55 to 95/45 to 5, more preferably 60 to 90/40 to 10, and still more preferably 60 to 85/40 to 15.

また、本発明において、疎水性（メタ）アクリレートとしてシリコーン（メタ）アクリレートを必ずしも含むものではないが、シリコーンは、その基本骨格からもわかるように耐熱性、耐寒性に優れておりガラス転移温度（Tg）も低いため、種々の温度範囲で安定した特性を発揮できる利点がある。また、結合エネルギーが大きいため、酸、アルカリ耐性があり、化学的にも安定性が高いという利点がある。さらに、（メタ）アクリレートモノマーとの共重合性に優れており、本発明の（メタ）アクリレート共重合体の原料として好ましく利用できる。シリコーン（メタ）アクリレートは、近年コンタクトレンズの材料に採用されるなど生体に対する高い安全性を有する材料としても認知されている。したがって、抗血栓性材料中のシリコーン（メタ）アクリレート含有量は多すぎて問題となることはないと思われ、シリコーン（メタ）アクリレート−メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート共重合体でも構わない。しかし現状、シリコーン（メタ）アクリレートは原料価格が比較的高いこともあり、疎水性（メタ）アクリレートとしてシリコーン（メタ）アクリレートを単独で用いると費用対効果の面で不利になることがある。性能、品質、コストなどを総合的に考慮して、シリコーン（メタ）アクリレートの添加量の上限は５０重量％以下含まれていれば足りるといえる。より好ましくは４０重量％以下、さらに好ましくは３５重量％以下である。また、シリコーン（メタ）アクリレートと先述した他のアルキル（メタ）アクリレートを混合して用いても良い。一方、シリコーン（メタ）アクリレート含有量が少なすぎると、保存中に加水分解が進行し、抗血栓性材料として長期安定性が低下することがあるので、疎水性（メタ）アクリレート中のシリコーン（メタ）アクリレート含有量は０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらに好ましく、１．０重量％以上含むのがさらにより好ましい。   In the present invention, silicone (meth) acrylate is not necessarily included as the hydrophobic (meth) acrylate, but silicone is excellent in heat resistance and cold resistance as can be seen from its basic skeleton, and has a glass transition temperature ( Since Tg) is also low, there is an advantage that stable characteristics can be exhibited in various temperature ranges. In addition, since the binding energy is large, there is an advantage that it has acid and alkali resistance and is chemically stable. Furthermore, it is excellent in copolymerizability with the (meth) acrylate monomer, and can be preferably used as a raw material for the (meth) acrylate copolymer of the present invention. Silicone (meth) acrylate is also recognized as a material having high safety against living bodies, such as recently adopted as a material for contact lenses. Accordingly, the silicone (meth) acrylate content in the antithrombogenic material is considered to be too large to cause a problem, and a silicone (meth) acrylate-methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate copolymer may be used. However, at present, silicone (meth) acrylate has a relatively high raw material price, and using silicone (meth) acrylate alone as a hydrophobic (meth) acrylate may be disadvantageous in terms of cost effectiveness. In consideration of performance, quality, cost, etc., it can be said that the upper limit of the amount of silicone (meth) acrylate added is 50% by weight or less. More preferably, it is 40 weight% or less, More preferably, it is 35 weight% or less. Further, silicone (meth) acrylate and other alkyl (meth) acrylates described above may be mixed and used. On the other hand, if the silicone (meth) acrylate content is too small, hydrolysis proceeds during storage, and long-term stability as an antithrombotic material may be reduced. ) The acrylate content is more preferably 0.1% by weight or more, further preferably 0.5% by weight or more, and even more preferably 1.0% by weight or more.

この（メタ）アクリレート共重合体は、上記一般式２のモノマーと一般式３のモノマーが交互に配列した共重合体であることも有り得るが、トータル量から解析すれば、疎水性モノマーからなるセグメント又はブロックと、親水性モノマーからなるセグメント又はブロックからなる共重合体であることも有り得る。疎水性モノマーからなるセグメント又はブロックが、親水性モノマーからなるセグメント又ブロックを固定する機能を果たす、いわゆるミクロ相分離構造、モザイク模様のような構造というような複雑な構造を採ることも有り得ることが一応想定できる。いずれにせよ、共重合体の分子量の大小および親水性モノマーの種類、特性なども多少影響するだろうが、疎水性モノマーの量を若干多くすれば、該共重合体の親水性モノマーからなるセグメント又はブロックの溶出を抑えることができる。また、この疎水性セグメントをやや多くするということは、疎水性医療機器との親和性を上げる機能も果たすものと思われ、被膜として医療機器との固着に有利な役割を果たすことも想定できるが、セグメントの有無およびその親和性の状態に関する挙動に関して、現状では技術的根拠に基づいて正確に検証することができないが、該共重合体は生体にやさしい親和性をもった高分子材料である。   The (meth) acrylate copolymer may be a copolymer in which the monomer of the general formula 2 and the monomer of the general formula 3 are alternately arranged. Alternatively, it may be a copolymer comprising a block and a segment or block comprising a hydrophilic monomer. A segment or block made of a hydrophobic monomer may take a complicated structure such as a so-called microphase-separated structure or a mosaic pattern that functions to fix a segment or block made of a hydrophilic monomer. Can be assumed once. In any case, the size of the molecular weight of the copolymer and the type and characteristics of the hydrophilic monomer will have some influence, but if the amount of the hydrophobic monomer is slightly increased, the segment consisting of the hydrophilic monomer of the copolymer Or elution of a block can be suppressed. In addition, a slight increase in the number of hydrophobic segments is thought to fulfill the function of increasing the affinity with hydrophobic medical devices, and it can be assumed that the film plays an advantageous role in fixing to medical devices. Although the current state of the presence or absence of the segment and the behavior related to the affinity state cannot be accurately verified based on the technical basis, the copolymer is a polymer material having affinity friendly to the living body.

「アクリル樹脂 合成・設計と新用途開発 中部経営開発センター 昭和60年発行」、「アクリル酸エステルとそのポリマー[II] 株式会社昭晃堂 昭和50年発行」によると、アルキル（メタ）アクリレートの炭素数が増大するにつれ、そのポリマーのガラス転移点は低下し、ある極小値をむかえた後増大する傾向にある。その極小値はn-アルキルアクリレートでは炭素数が8、n-アルキルメタクリレートでは炭素数が12である。つまり、炭素数8のアルキルアクリレートを共重合成分として組み込むことで共重合体のガラス転移温度を低下させることができることを示唆している。   According to “Acrylic Resin Synthesis / Design and New Application Development, Chubu Business Development Center, Issued in 1985”, “Acrylic Esters and Their Polymers [II] Shoshodo Co., Ltd., Issued in Showa 50”, carbon of alkyl (meth) acrylate As the number increases, the glass transition point of the polymer tends to decrease and increase after reaching a certain minimum. The minimum value is 8 carbon atoms for n-alkyl acrylate and 12 carbon atoms for n-alkyl methacrylate. That is, it is suggested that the glass transition temperature of the copolymer can be lowered by incorporating an alkyl acrylate having 8 carbon atoms as a copolymerization component.

メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート単独重合体は親水性が高いため血液適合性には優れているが、水溶性であるので血液等に長期間接触させた場合、徐々に溶出する問題があった。本発明者らは血液適合性に優れるだけでなく、長期使用に耐える材料について鋭意検討した結果、血液等への溶出を防止するための適度な疎水性と、コーティング被膜の物理的な膜剥がれを防止するための柔軟性とを付与することにより得られる共重合体が該課題を解決できることを見出した。
このように、処理液に含まれる該共重合体は、血液に対処する例えば抗血栓性、溶出防止のような機能を有する親水性モノマー、セグメント、又はブロックからなるものと、医療機器に対処する、例えば親和性、固着性のような機能を有する疎水性モノマー、セグメント又はブロックから構成されているという、いわゆる異なる二面の界面機能を果たす二種類のモノマー成分から実質的に構成されているが、一方で、該共重合体を構成する、モノマー、セグメント、又はブロック同志がお互いに分子構造内で補完しあって、溶出、分散などに対して安定な分子も結合又は構造を形成しているようにも見える。 The methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate homopolymer is excellent in blood compatibility because of its high hydrophilicity. However, since it is water-soluble, there has been a problem of gradual elution when it is contacted with blood for a long time. As a result of intensive studies on materials that can withstand long-term use as well as being excellent in blood compatibility, the present inventors have demonstrated appropriate hydrophobicity to prevent elution into blood and physical peeling of the coating film. It has been found that a copolymer obtained by imparting flexibility to prevent the problem can be solved.
As described above, the copolymer contained in the treatment liquid deals with medical devices such as those composed of hydrophilic monomers, segments, or blocks having functions such as antithrombogenicity and elution prevention that deal with blood. Although it is substantially composed of two types of monomer components that perform a so-called two-sided interfacial function, for example, composed of hydrophobic monomers, segments or blocks having functions such as affinity and adhesion. On the other hand, monomers, segments, or blocks constituting the copolymer complement each other in the molecular structure, and molecules that are stable against elution and dispersion also form a bond or structure. Looks like.

本発明において、（メタ）アクリレート共重合体は炭素数１〜６のアルコールのいずれかに可溶であることが好ましい。炭素数１〜３のアルコールに可溶であることがコーティング後の乾燥が容易になるためより好ましい。ここで、可溶であるとは前記アルコール１０ｍｌに（メタ）アクリレート共重合体１ｇを２５℃で浸漬した際、室温下16時間以内に少なくとも９０重量％の（メタ）アクリレート共重合体が溶解することを言う。   In the present invention, the (meth) acrylate copolymer is preferably soluble in any alcohol having 1 to 6 carbon atoms. It is more preferable that it is soluble in an alcohol having 1 to 3 carbon atoms because drying after coating becomes easy. Here, the term “soluble” means that when 1 g of a (meth) acrylate copolymer is immersed in 10 ml of the alcohol at 25 ° C., at least 90% by weight of the (meth) acrylate copolymer is dissolved within 16 hours at room temperature. Say that.

「高分子基礎科学 株式会社昭晃堂 1991年発行」によると、高分子を溶融状態から冷却してゆくと、結晶化せずに過冷却状態を経てついにはガラス状態となり固化してしまうことがある。この液体状態からのガラス状態への転移をガラス転移といい、この温度をガラス転移温度という。ガラス転移温度以下では高分子は流動性を失ってガラス状であるのに対し、ガラス転移温度以上では流動性を持ち、いわば液体の状態にある。つまり、本発明の共重合体に柔軟性を持たせるためには室温（２５℃）よりも低いガラス転移温度をもつ必要がある。   According to “Polymer Basic Science, Shosodo Co., Ltd., published in 1991”, if a polymer is cooled from a molten state, it will not crystallize but will eventually go into a glassy state and solidify. is there. This transition from the liquid state to the glass state is called the glass transition, and this temperature is called the glass transition temperature. Below the glass transition temperature, the polymer loses fluidity and is glassy, while above the glass transition temperature, it has fluidity, that is, in a liquid state. That is, in order to give flexibility to the copolymer of the present invention, it is necessary to have a glass transition temperature lower than room temperature (25 ° C.).

本発明の（メタ）アクリレート共重合体のガラス転移温度は−１００〜２０℃であることが好ましい。−８０〜５℃であることがより好ましく、−８０〜−１０℃がさらに好ましく、−８０〜−２０℃がさらにより好ましく、−８０〜−４０℃が特に好ましい。ガラス転移温度が高すぎると作業環境において医療機器に担持された抗血栓性物質（共重合体）が物理的に剥離してしまう可能性がある。ガラス転移温度が低すぎると共重合体の流動性が増大し、コーティングの作業性が低下する可能性がある。   The glass transition temperature of the (meth) acrylate copolymer of the present invention is preferably -100 to 20 ° C. It is more preferably −80 to 5 ° C., more preferably −80 to −10 ° C., still more preferably −80 to −20 ° C., and particularly preferably −80 to −40 ° C. If the glass transition temperature is too high, the antithrombotic substance (copolymer) carried on the medical device in the work environment may be physically peeled off. If the glass transition temperature is too low, the fluidity of the copolymer increases and the workability of the coating may be reduced.

本発明において、（メタ）アクリレート共重合体からなる抗血栓性材料は抗菌性物質などの物質を含んでいても良い。抗菌性物質は、特に限定されるものではなく、例えば、アンピシリン、ナフシリン、アモキシシリン、オキサシリン、アズロシリン、ペニシリンG、カルベニシリン、ペニシリンV、ジクロキサシリン、フェネチシリン、フロキサシリン、ピペラシリン、メシリナム、スルベニシリン、メチシリン、チカルシリン、メズロシリン、セファクロール、セファロチン、セファドロキシル、セファピリン、セファマンドール、セフラジン、セファトリジン、セフスロジン、セファゾリン、セフタジジム、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォキシチン、セフロキシム、セファセトリル、ラタモキセフ、セファレキシン、アミカシン、ネオマイシン、ジベカシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アンホテリシンB、ノボビオシン、バシトラシン、ニスタチン、クリンダマイシン、ポリミキシン、コリスチン、ロヴァマイシン、エリトロマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、リンコマイシン、バンコマイシン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン等の抗生物質、アンホテリシンB、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ナタマイシン、フルシトシン、ニスタチン、グリセオフルビン等の抗真菌剤、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル、クロルヘキシジン等のビグアニド化合物、ベンゼトニウム、ベンザルコニウム、ラウリル硫酸、アルキルポリアミノエチルグリシン、脂肪酸、臭化ドミフェンなど表面活性を有する化合物、チモール、フェノール、ヘキサクロロフェン、レゾルシン等のフェノール誘導体、ホウ酸、ホウ砂等のホウ酸化合物、ヨウ素、ヨードホルム、ポビドンヨード等のヨウ素化合物、金、銀、銅、水銀などの金属、チメロサール、メチロブロミン、スルファジアジン銀等の金属化合物、アクリノール、メチルロザリニン等の抗菌色素化合物、酢酸マフェニド、スルファジアジン、スルフィソミジン、スルファメトキサゾール等のサルファ剤等が挙げられる。これらの抗菌性物質は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、塩酸塩、硫酸塩、グルコン酸塩等の塩化合物であってもよく、また、2種類以上の抗菌性物質を併用してもよい。   In the present invention, the antithrombotic material comprising a (meth) acrylate copolymer may contain a substance such as an antibacterial substance. The antibacterial substance is not particularly limited. , Cefaclor, cephalothin, cefadroxyl, cefapirin, cefamandole, cefradine, cephatridine, cefthrozine, cephazoline, ceftazidime, cefolanide, ceftriaxone, cefoxitin, cefuroxime, cefacetril, latamoxefine, cephalexin, amikacin, amikacin, amikacin Netilmycin, kanamycin, tobramycin, Amphotericin B, novobiocin, bacitracin, nystatin, clindamycin, polymyxin, colistin, lovamicin, erythromycin, streptomycin, spectinomycin, lincomycin, vancomycin, chlortetracycline, oxytetracycline, demeclocycline, rolitracycline, doxycycline, tetracycline Antibiotics such as minocycline, amphotericin B, ketoconazole, clotrimazole, miconazole, econazole, natamycin, flucytosine, nystatin, griseofulvin, and other antifungal agents, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoate P-oxybenzoates such as butyl acid and propyl p-hydroxybenzoate Acidic esters, biguanide compounds such as chlorhexidine, benzethonium, benzalkonium, lauryl sulfate, alkylpolyaminoethylglycine, fatty acid, domifene bromide, surface active compounds such as thymol, phenol, hexachlorophene, resorcin and other phenol derivatives, boric acid Boric acid compounds such as borax, iodine compounds such as iodine, iodoform and povidone iodine, metals such as gold, silver, copper and mercury, metal compounds such as thimerosal, methylobromine and silver sulfadiazine, and antibacterial pigments such as acrinol and methylrosalinin Compounds, sulfa drugs such as mafenide acetate, sulfadiazine, sulfisomidine, sulfamethoxazole and the like can be mentioned. These antibacterial substances may be salt compounds such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, hydrochloride, sulfate, gluconate, etc., and two or more kinds of antibacterial substances are used in combination. May be.

上記抗菌性物質は水溶性と難水溶性に大別でき、水溶性の抗菌性物質として代表的なものは塩化ベンザルコニウム、ポビドンヨード、ペニシリンＧカリウム、硫酸ストレプトマイシンなどが挙げられる。また、難水溶性の抗菌性物質として代表的なものはスルファジアジン銀、クロルヘキシジンなどが挙げられる。   The antibacterial substances can be broadly classified into water-soluble and poorly water-soluble, and typical examples of water-soluble antibacterial substances include benzalkonium chloride, povidone iodine, penicillin G potassium, streptomycin sulfate and the like. Representative examples of poorly water-soluble antibacterial substances include silver sulfadiazine and chlorhexidine.

本発明において、医療用具等に抗血栓性物質（共重合体）と難水溶性の抗菌性物質とをコーティングした場合、共重合体が水不溶性であるためか、共重合体の水不溶性と抗菌性物質の難水溶性とが相補的に機能するためか不明だが、抗菌性物質の溶出が極微量かつ持続的となり、長期的な抗菌性を維持することができる。一方、共重合体と水溶性の抗菌性物質とをコーティングした場合には、共重合体は水不溶性であるが、抗菌性物質が水溶性であるため、その溶出量は難水溶性の抗菌性物質を用いた場合に比べて多くなり、瞬間的な強い抗菌性を発現することはできるが、長期的な抗菌性を維持することはできない。例えば、血管内留置カテーテル、輸液チューブ、人工肺などは1〜数日連続して使用される医療用具であり、このような用途には長期的な抗菌性の持続が必要である。また、共重合体に水溶性と難水溶性の抗菌性物質を併用することによって、初期は水溶性の抗菌性物質による強い殺菌力を発揮し、その後は難水溶性の抗菌性物質によって長期的な抗菌性を発揮するといった多段階的な抗菌性を付与することも可能である。この多段階的抗菌性を血管内留置カテーテルに応用すれば、水溶性の抗菌性物質が早期に溶出し、強い抗菌性を発現させることによって、カテーテル挿入時に血管内へ持ち込んでしまう皮膚常在菌を殺菌し、挿入時の感染のリスクを低減させる。そして、カテーテル留置中には、難水溶性の抗菌性物質の長期的な抗菌性により、細菌のカテーテルへの定着や挿入部位から浸入してきた細菌の増殖を阻止することができ、留置時における感染のリスクを低減させることができる。   In the present invention, when an antithrombotic substance (copolymer) and a sparingly water-soluble antibacterial substance are coated on a medical device or the like, the copolymer is water-insoluble or the copolymer is water-insoluble and antibacterial. It is unclear whether the poorly water-soluble substances function in a complementary manner, but the elution of the antibacterial substances becomes extremely small and lasting, and long-term antibacterial properties can be maintained. On the other hand, when the copolymer is coated with a water-soluble antibacterial substance, the copolymer is insoluble in water, but since the antibacterial substance is water-soluble, its elution amount is slightly water-soluble antibacterial. Compared to the case where a substance is used, the antibacterial property can be instantly expressed and strong, but long-term antibacterial property cannot be maintained. For example, an indwelling catheter, an infusion tube, an artificial lung, and the like are medical devices that are used continuously for 1 to several days. For such applications, long-term antimicrobial activity is required. In addition, by using a water-soluble and poorly water-soluble antibacterial substance in combination with the copolymer, it exerts a strong bactericidal power by the water-soluble antibacterial substance in the initial stage, and thereafter, the long-term use of the water-insoluble antibacterial substance. It is also possible to impart multistage antibacterial properties such as exhibiting excellent antibacterial properties. If this multi-stage antibacterial property is applied to an indwelling catheter, water-soluble antibacterial substances elute early and express strong antibacterial properties. Sterilize and reduce the risk of infection during insertion. During catheter placement, the long-term antibacterial properties of poorly water-soluble antibacterial substances can prevent bacterial colonization and bacterial growth that has penetrated from the insertion site. Risk can be reduced.

本発明において、抗菌性物質は抗血栓性抗菌性組成物の重量に対して０．０１〜７０重量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜５０重量％、さらに好ましくは０．１〜３０重量％、さらにより好ましくは０．１〜１０重量％である。抗菌性物質の含有量が低すぎる場合は、抗菌性物質の抗菌性が十分に発揮できない可能性がある。また、抗菌性物質の含有量が高すぎる場合は、コーティング等の表面処理後の医療用具に外観不良が発生したり、体内への抗菌性物質の溶出が増加し、溶出した抗菌性物質による局所的な炎症を起こすことがある。したがって、抗菌性物質は医療用具表面全体に存在させてもよいが、皮膚を挿通している刺入部近傍にのみ存在させるのが局所的な炎症を抑制する点で好ましい。   In the present invention, the antibacterial substance is preferably 0.01 to 70% by weight, more preferably 0.05 to 50% by weight, still more preferably 0.1 to 30% by weight based on the weight of the antithrombotic antibacterial composition. %, Even more preferably 0.1 to 10% by weight. If the content of the antibacterial substance is too low, the antibacterial property of the antibacterial substance may not be sufficiently exhibited. In addition, if the content of antibacterial substances is too high, the appearance of medical devices after surface treatment such as coatings may increase, or the dissolution of antibacterial substances into the body may increase. May cause irritation. Accordingly, the antibacterial substance may be present on the entire surface of the medical device, but it is preferable that the antibacterial substance is present only in the vicinity of the insertion portion through which the skin is inserted, in order to suppress local inflammation.

本発明の抗血栓性材料は、ランダム共重合体、ブロック共重合体およびグラフト共重合体のいずれであってもよい。また、本発明の抗血栓性材料を製造するための共重合反応自体には特別の制限はなく、ラジカル重合、イオン重合、光重合、マクロマーを利用した重合等の公知の方法を用いることができる。   The antithrombogenic material of the present invention may be any of a random copolymer, a block copolymer, and a graft copolymer. Further, the copolymerization reaction itself for producing the antithrombogenic material of the present invention is not particularly limited, and known methods such as radical polymerization, ionic polymerization, photopolymerization, and polymerization using a macromer can be used. .

本発明の（メタ）アクリレート共重合体を製造するための一例としてラジカル重合による製造方法を以下に示す。
即ち、還流塔を装着した攪拌可能な反応装置にモノマーと重合溶媒、開始剤を加え、窒素置換の後加熱することで重合を開始し、一定時間その温度を保つことで重合を進行させる。重合中に窒素をバブリングすることがより好ましい。この重合の際に連鎖移動剤を併用し、分子量をコントロールすることも可能である。重合終了後の溶液より溶媒を除去し、粗（メタ）アクリレート共重合体を得る。引き続き、得られた粗（メタ）アクリレート共重合体を良溶媒に溶解し、攪拌下の貧溶媒中に滴下して精製処理を行う。精製処理を１〜数回繰り返し（メタ）アクリレート共重合体の純度を上げる。このようにして得られた共重合体を乾燥する。 As an example for producing the (meth) acrylate copolymer of the present invention, a production method by radical polymerization is shown below.
That is, a monomer, a polymerization solvent, and an initiator are added to a stirrable reaction apparatus equipped with a reflux tower, and the polymerization is started by heating after nitrogen substitution, and the polymerization proceeds by maintaining the temperature for a certain time. More preferably, nitrogen is bubbled during the polymerization. In this polymerization, a chain transfer agent can be used in combination to control the molecular weight. The solvent is removed from the solution after completion of the polymerization to obtain a crude (meth) acrylate copolymer. Subsequently, the obtained crude (meth) acrylate copolymer is dissolved in a good solvent and dropped into a poor solvent under stirring to carry out a purification treatment. The purification treatment is repeated 1 to several times to increase the purity of the (meth) acrylate copolymer. The copolymer thus obtained is dried.

共重合の際に用いる重合溶剤としては、メタノールやエタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、メチルエチルケトン等の有機溶剤、あるいは水を用いることができるが、本発明においてはモノマーおよび得られる共重合体の溶解性や入手の容易さの面から酢酸エチル、メタノール、エタノール等を用いるのが好ましい。また、前記溶剤の複数種を混合して用いることもできる。これら重合溶媒とモノマーとの仕込み重量比は２０〜９０／８０〜１０が好ましく、３０〜９０／７０〜１０がより好ましく、３５〜８５／６５〜１５がさらに好ましい。仕込み比が前記範囲にあれば、重合反応率を最大限に高めることができる。   As a polymerization solvent used in the copolymerization, alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, organic solvents such as ethyl acetate, toluene, benzene and methyl ethyl ketone, or water can be used. From the viewpoint of the solubility and easy availability of the resulting copolymer, it is preferable to use ethyl acetate, methanol, ethanol or the like. In addition, a plurality of kinds of the solvents can be mixed and used. The charging weight ratio of these polymerization solvent and monomer is preferably 20 to 90/80 to 10, more preferably 30 to 90/70 to 10, and still more preferably 35 to 85/65 to 15. When the charging ratio is within the above range, the polymerization reaction rate can be maximized.

重合開始剤としては、一般的にラジカル重合で用いられる過酸化物系、アゾ系のラジカル開始剤が用いられる。過酸化物系ラジカル開始剤としては、例えば過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過酸化水素等の無機系過酸化物、ベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンパーオキサイド等の有機系過酸化物が、アゾ系ラジカル開始剤としては例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−アミノジプロパン）ジハイドロクロライド、ジメチル２，２’−アゾビスブチレート、ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）等が用いられる。また、過酸化物系の開始剤に還元剤を組み合わせたレドックス開始剤も使用できる。これらの重合開始剤等は重合溶液中のモノマーに対して０．０１〜１重量％添加するのが好ましい。より好ましい添加量は０．０５〜０．５重量％、０．０５〜０．３重量％がさらに好ましい。重合開始剤等の添加量を前記範囲にすることにより、良好なモノマー反応率で適正な数平均分子量を有する共重合体を得ることができる。   As the polymerization initiator, a peroxide type or azo type radical initiator generally used in radical polymerization is used. Examples of the peroxide radical initiator include inorganic peroxides such as potassium persulfate, ammonium persulfate and hydrogen peroxide, and organic peroxides such as benzoyl peroxide, t-butyl hydroperoxide and cumene peroxide. However, examples of the azo radical initiator include 2,2′-azobisisobutyronitrile, 2,2′-azobis (2-aminodipropane) dihydrochloride, dimethyl 2,2′-azobisbutyrate, Dimethyl 2,2′-azobis (2-methylpropionate) or the like is used. Moreover, the redox initiator which combined the reducing agent with the peroxide type initiator can also be used. These polymerization initiators and the like are preferably added in an amount of 0.01 to 1% by weight based on the monomers in the polymerization solution. More preferable addition amount is 0.05 to 0.5% by weight, more preferably 0.05 to 0.3% by weight. By making the addition amount of a polymerization initiator etc. into the said range, the copolymer which has a suitable number average molecular weight with a favorable monomer reaction rate can be obtained.

重合する際の温度は、溶剤の種類、開始剤の種類によって異なるが、開始剤の１０時間半減期温度付近を使用するのが好ましい。具体的には、前記開始剤を使用する場合２０〜９０℃が好ましい。３０〜９０℃がより好ましく、４０〜９０℃がさらに好ましい。重合の際に分子量を制御するため用いられる連鎖移動剤としては、ドデシルメルカプタン、チオリンゴ酸、チオグリコール酸等の高沸点のチオール化合物、イソプロピルアルコール、亜リン酸、次亜リン酸等を用いることができる。   Although the temperature at the time of polymerization varies depending on the type of solvent and the type of initiator, it is preferable to use the vicinity of the 10-hour half-life temperature of the initiator. Specifically, when using the said initiator, 20-90 degreeC is preferable. 30-90 degreeC is more preferable, and 40-90 degreeC is further more preferable. As the chain transfer agent used for controlling the molecular weight during polymerization, a high-boiling thiol compound such as dodecyl mercaptan, thiomalic acid, thioglycolic acid, isopropyl alcohol, phosphorous acid, hypophosphorous acid, etc. may be used. it can.

本発明において、（メタ）アクリレート共重合体は親水性と疎水性のモノマーを共重合してできるものであるため、親水性と疎水性の両方の性質を有する。したがって、共重合後の溶液中には、未反応モノマーである親水性モノマー（メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート）と疎水性モノマー（シリコーン（メタ）アクリレート、場合によりアルキル（メタ）アクリレート）、および（メタ）アクリレート共重合体からなる成分が混在している。これらの混合物の中から水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体を単離するためには、例えば親水性モノマーを溶解する溶媒に該共重合体溶液を滴下して精製を行い、続いて疎水性モノマーを溶解する溶媒を用いて共重合体を精製することができる。また、アルコールと水とを特定の割合で混合した再沈殿貧溶媒を用いることにより効率よく(メタ)アクリレート共重合体を回収できる。さらに、重合反応が完了した溶液中に、特定の割合のアルコールと水との混合液からなる貧溶媒を添加して攪拌することにより、重合溶媒とポリマーを分離した後、特定の割合のアルコールと水との混合液からなる貧溶媒を洗浄液として添加して攪拌を行って沈殿をデカンテーションにて回収し、洗浄液を添加して同じ方法を繰り返し行うことによる精製方法をとることもできる。   In the present invention, the (meth) acrylate copolymer is formed by copolymerizing hydrophilic and hydrophobic monomers, and thus has both hydrophilic and hydrophobic properties. Therefore, in the solution after copolymerization, hydrophilic monomers (methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate) and hydrophobic monomers (silicone (meth) acrylate, optionally alkyl (meth) acrylate), which are unreacted monomers, and ( The component which consists of a meth) acrylate copolymer is mixed. In order to isolate the water-insoluble (meth) acrylate copolymer from these mixtures, for example, the copolymer solution is dropped into a solvent that dissolves the hydrophilic monomer, followed by purification, followed by hydrophobicity. The copolymer can be purified using a solvent that dissolves the monomer. Further, the (meth) acrylate copolymer can be efficiently recovered by using a reprecipitation poor solvent in which alcohol and water are mixed at a specific ratio. Furthermore, after the polymerization solvent and the polymer are separated by adding and stirring a poor solvent composed of a mixture of a specific ratio of alcohol and water in the solution in which the polymerization reaction is completed, a specific ratio of alcohol and A purification method can be taken by adding a poor solvent composed of a mixed solution with water as a washing liquid, stirring, collecting the precipitate by decantation, repeating the same method by adding the washing liquid.

本発明において、該共重合体を再沈澱処理により精製するために用いる溶媒としては、該共重合体を溶解せず、親水性・疎水性モノマーの両方を溶解する溶媒を用いるのが好ましい。アルコールのみを用いた場合は（メタ）アクリレート共重合体を沈殿させるためには、アルコールよりも親水性を向上させるか、低下させる必要がでてくる。このようなアルコールの親水性を制御する方法として、アルコールに親水性の高い溶媒を混合して用いる方法が挙げられる。そのような溶媒の具体例として、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどがあるが、作業の安全性、容易性、揮発しやすさとコストの面から水を用いるのが好ましい。アルコールと水を一定の混合比で混合して貧溶媒として用いることにより、（メタ）アクリレート共重合体を簡便、低コストで、かつ高回収率で得ることができる。   In the present invention, it is preferable to use a solvent that does not dissolve the copolymer but dissolves both hydrophilic and hydrophobic monomers as a solvent used for purifying the copolymer by reprecipitation. In the case of using only alcohol, in order to precipitate the (meth) acrylate copolymer, it is necessary to improve or lower the hydrophilicity than alcohol. As a method for controlling the hydrophilicity of such an alcohol, a method in which a highly hydrophilic solvent is mixed with the alcohol is used. Specific examples of such solvents include water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and the like. It is preferable to use water from the viewpoint of volatilization and cost. By mixing alcohol and water at a constant mixing ratio and using as a poor solvent, a (meth) acrylate copolymer can be obtained simply, at low cost, and at a high recovery rate.

本発明において、再沈殿処理に用いるアルコールとしては、炭素数１〜１０のアルコールを用いるのが好ましく、より好ましくは炭素数１〜７のアルコールであり、さらに好ましくは炭素数１〜４のアルコールである。このようなアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メトキシ−１−プロパノール、ターシャリーブタノールなどがあるが、低温、短時間乾燥ができることからメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが特に好ましい。   In the present invention, the alcohol used for the reprecipitation treatment is preferably an alcohol having 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alcohol having 1 to 7 carbon atoms, and still more preferably an alcohol having 1 to 4 carbon atoms. is there. Specific examples of such alcohols include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methoxy-1-propanol, and tertiary butanol. Methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol are particularly preferable.

本発明における再沈殿処理溶媒としては、炭素数１〜１０のアルコールと水とを４０〜９９／６０〜１の重量比で混合して用いることが好ましく、より好ましくは５０〜９９／５０〜１であり、さらに好ましくは６０〜９５／４０〜５である。アルコール比が大きくなりすぎると（メタ）アクリレート共重合体が析出しにくくなり、水比が大きくなりすぎると析出した（メタ）アクリレート共重合体に不純物として未反応のモノマーが混入する恐れがあるため、７０〜９５／３０〜５が特に好ましい。   As the reprecipitation solvent in the present invention, it is preferable to use a mixture of alcohol having 1 to 10 carbon atoms and water in a weight ratio of 40 to 99/60 to 1, more preferably 50 to 99/50 to 1. More preferably, it is 60-95 / 40-5. If the alcohol ratio is too large, the (meth) acrylate copolymer is difficult to precipitate, and if the water ratio is too large, the precipitated (meth) acrylate copolymer may contain unreacted monomers as impurities. 70-95 / 30-5 are particularly preferred.

本発明において、炭素数１〜１０のアルコールと水との混合液を再沈殿の貧溶媒として用いる態様を詳細に説明する。良溶媒としては、（メタ）アクリレート共重合体が溶解され、貧溶媒と混和し得るものであれば何でもよい。具体的には、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどがあるが、容易に乾燥できる点で沸点の低いテトラヒドロフラン、アセトンが特に好ましい。これらを良溶媒として用いて上記貧溶媒に添加する再沈殿処理を複数回繰り返すことにより精製するのが好ましい。   In this invention, the aspect which uses the liquid mixture of C1-C10 alcohol and water as a poor solvent for reprecipitation is demonstrated in detail. Any good solvent may be used as long as the (meth) acrylate copolymer is dissolved and can be mixed with the poor solvent. Specifically, for example, tetrahydrofuran, chloroform, acetone, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., tetrahydrofuran having a low boiling point in terms of easy drying, Acetone is particularly preferred. It is preferable to purify by repeating the reprecipitation treatment using these as a good solvent and adding to the poor solvent a plurality of times.

前記説明したような精製処理操作を１回、必要により２〜８回行うことにより、未反応モノマー含有量が５mol％未満である水不溶性の（メタ）アクリレート共重合体を５０重量％以上という高回収率で回収することが可能となる。該共重合体中に含まれる未反応モノマー、オリゴマー、重合残渣の含有量が多い場合には、それが血液中に溶出して、患者のショック症状などの原因物質となることが考えられる。それらの原因物質は精製処理で大部分は除去できるが、その原因物質を反応モノマー換算で、患者の安全を考慮すれば、その含有量を５mol％以下にする必要がある。しかし、精製工程に配慮すれば、３mol％以下、好ましくは１mol％以下にすることが好ましい。本発明においては、医療機器という特殊な用途を考慮して細心の注意をした結果、精製処理における該共重合体の若干の損失又は放棄などを伴う精製工程を採用した結果、未反応モノマー残留量が理想の０．１mol％以下をはるかに超えた、０．０６mol％程度を達成した共重合体を提供することができた。これは、別の慣用の指標である純度で表示すれば、精製共重合体の前重量（Ｗ１）に含まれる、共重合体だけの重量（Ｗ２）として、両者の比でＷ２／Ｗ１×１００により算定をするなら、共重合体の純度に換算すれば、９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上、特に９９重量％以上といい得るが、本発明では、９９．９重量％以上のものを提供することができる。   By carrying out the purification treatment operation as described above once, if necessary, 2 to 8 times, the water-insoluble (meth) acrylate copolymer having an unreacted monomer content of less than 5 mol% is as high as 50% by weight or more. It is possible to recover with a recovery rate. When the content of unreacted monomers, oligomers and polymerization residues contained in the copolymer is large, it is considered that it is eluted into blood and becomes a causative substance such as a patient's shock symptoms. Most of those causative substances can be removed by purification treatment, but if the causative substances are converted into reactive monomers and the patient's safety is taken into consideration, the content must be 5 mol% or less. However, considering the purification process, it is preferably 3 mol% or less, preferably 1 mol% or less. In the present invention, as a result of meticulous attention in consideration of a special use as a medical device, as a result of employing a purification step involving a slight loss or abandonment of the copolymer in the purification process, the unreacted monomer residual amount Was able to provide a copolymer that achieved about 0.06 mol%, far exceeding the ideal of 0.1 mol% or less. If this is expressed by purity, which is another conventional index, the weight of the copolymer alone (W2) contained in the previous weight (W1) of the purified copolymer is W2 / W1 × 100 in the ratio of the two. When calculated by the above formula, when converted to the purity of the copolymer, it can be said to be 90% by weight or more, preferably 95% by weight or more, particularly 99% by weight or more. Can be provided.

本発明において、精製処理後の（メタ）アクリレート共重合体の回収率が９０重量％を超えると回収物中に未反応モノマー含有の恐れが生じ、５０重量％を下回ると生産効率が低下するため、回収率は５０〜９０重量％であることが好ましい。この回収率を５０〜９０重量％にとどめるということは、共重合体の回収を若干損失又は放棄することにもなるが、未反応モノマーの混入をできるだけ防ぐということからすれば仕方がないことである。というのも、医療機器に適用する親水性、疎水性の性質を兼ね備えた共重合体であるという特有の事情からすれば、それぐらいの配慮は当然にしなければならないことである。   In the present invention, if the recovery rate of the (meth) acrylate copolymer after the purification treatment exceeds 90% by weight, there is a fear of containing unreacted monomers in the recovered product, and if it is less than 50% by weight, the production efficiency is reduced. The recovery rate is preferably 50 to 90% by weight. Keeping the recovery rate to 50 to 90% by weight means that the recovery of the copolymer is slightly lost or abandoned, but it is inevitable from the viewpoint of preventing mixing of unreacted monomers as much as possible. is there. This is because, given the unique situation of being a copolymer having both hydrophilic and hydrophobic properties applied to medical devices, such consideration must be taken into account.

精製された共重合体を医療機器の抗血栓性材料として用いるためには乾燥により溶媒の除去が必要となる。乾燥方法としては例えば、６０℃で１Torr以下の減圧下において２〜１０日間継続して実施し、十分な乾燥が得られないときは引き続き減圧乾燥を行えば良い。このようにして得られた（メタ）アクリレート共重合体は純度が９５mol％以上であることが好ましい。共重合体純度が９５mol％以上であれば、例えば後述するような医療機器のコーティング材料として用いた場合に血液中にモノマー、オリゴマー等が溶出しないなど医療用として安全性の高い材料を提供することができる。   In order to use the purified copolymer as an antithrombogenic material for a medical device, it is necessary to remove the solvent by drying. As a drying method, for example, it may be carried out continuously at 60 ° C. under a reduced pressure of 1 Torr or less for 2 to 10 days, and when sufficient drying is not obtained, the reduced pressure drying may be continued. The (meth) acrylate copolymer thus obtained preferably has a purity of 95 mol% or more. When the copolymer purity is 95 mol% or more, for example, when used as a coating material for medical devices as described later, a highly safe material for medical use is provided such that monomers, oligomers, etc. do not elute in blood. Can do.

上述した本発明の抗血栓性材料は、水不溶性であり、医療材料等の表面処理剤として好ましく用いることができる。具体的な態様として、得られた抗血栓性材料を有機溶媒に溶解することにより得られる溶液を医療機器等の基材表面に塗布した後、溶媒を除去することによって得ることができる。本発明の抗血栓性材料を基材表面に担持させる方法としては、コーティング法や放射線、電子線、紫外線によるグラフト重合を利用する方法、基材の官能基との化学反応を利用する方法等の公知の方法が挙げられる。中でも、コーティング法は、製造工程が容易であるため、実用上好ましい。コーティング法は、特に限定されず、塗布法、スプレー法、ディップ法等を用いることができる。例えば、塗布法によるコーティング法は、例えば、アルコール、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の適当な有機溶媒に本発明の抗血栓性材料を溶解したコーティング液に、基材を浸せきした後、余分な溶液を除き、ついで風乾させるなどの簡単な操作で実施できる。また、コーティング後の基材に熱を加え乾燥させることも好ましい。これにより、基材と本発明の抗血栓性材料との接着性をより高め、より強固に固定することができる。   The antithrombogenic material of the present invention described above is insoluble in water and can be preferably used as a surface treatment agent for medical materials and the like. As a specific embodiment, a solution obtained by dissolving the obtained antithrombotic material in an organic solvent is applied to the surface of a substrate such as a medical device, and then the solvent is removed. Examples of the method for supporting the antithrombogenic material of the present invention on the substrate surface include a coating method, a method using graft polymerization by radiation, electron beam, and ultraviolet light, a method using a chemical reaction with a functional group of the substrate, and the like. A well-known method is mentioned. Among these, the coating method is preferable in practice because the manufacturing process is easy. The coating method is not particularly limited, and an application method, a spray method, a dip method, or the like can be used. For example, the coating method by the coating method is, for example, after immersing the substrate in a coating solution obtained by dissolving the antithrombotic material of the present invention in a suitable organic solvent such as alcohol, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc. It can be carried out by a simple operation such as air drying. Moreover, it is also preferable to heat and dry the substrate after coating. Thereby, the adhesiveness of a base material and the antithrombogenic material of this invention can be improved more, and it can fix more firmly.

有機溶媒としては基材である医療機器にできる限り損傷を与えないものが選択され、具体的にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、アセトン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、1、4-ジオキサン、シクロヘキサノン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等が使用されるが、この中でも沸点が低く、コーティング後の乾燥が容易なメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールがより好ましい。   As the organic solvent, those which do not damage the medical device as a base material as much as possible are selected. Specifically, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, normal propyl alcohol, acetone, normal hexane, cyclohexane, tetrahydrofuran, 1, 4- Dioxane, cyclohexanone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc. are used. Of these, methanol, ethanol, and isopropyl alcohol are preferred because they have a low boiling point and are easy to dry after coating. preferable.

本発明のアルキル（メタ）アクリレート及び／又はシリコーン（メタ）アクリレートとメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとを共重合することにより得られる（メタ）アクリレート共重合体は、親水性と疎水性が適度にバランスされているので、血液適合性材料として好適に使用することができる。特に、シリコーン（メタ）アクリレートを特定の範囲含有する（メタ）アクリレート共重合体は、血中タンパク等の吸着や粘着を抑制することができるため、医療機器や人工臓器の処理材料として好適に使用することができる。
また、本発明の（メタ）アクリレート共重合体は、単独で用いることもできるし、２種以上を混合して用いることもできる。 The (meth) acrylate copolymer obtained by copolymerizing the alkyl (meth) acrylate and / or silicone (meth) acrylate and methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate of the present invention has moderate hydrophilicity and hydrophobicity. Since it is balanced, it can be suitably used as a blood compatible material. In particular, a (meth) acrylate copolymer containing a specific range of silicone (meth) acrylate can suppress the adsorption and adhesion of blood proteins and the like, so it is suitably used as a treatment material for medical devices and artificial organs. can do.
Moreover, the (meth) acrylate copolymer of this invention can also be used independently, and 2 or more types can also be mixed and used for it.

本抗血栓性材料を用いて処理を行った医療機器が血液と接触した際、親水性の高いメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートが表面に張り出して抗血栓性を発揮し、また疎水性（メタ）アクリレートは基材近傍に留まることによって血液と医療機器が直接接触することを防いでいるものと考えられる。   When a medical device treated with this antithrombotic material comes into contact with blood, methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate, which has high hydrophilicity, protrudes to the surface and exhibits antithrombogenicity, and is hydrophobic (meth) The acrylate is considered to prevent direct contact between blood and medical equipment by staying in the vicinity of the base material.

本抗血栓性材料の水不溶性を確認する方法としてエージング処理が挙げられる。エージング処理に用いる抽出溶媒としては、簡便性とその後に実施する血液適合性評価の信頼性を向上させる点で、生理食塩水を用いることが好ましい。37℃恒温下にて行うのがさらに好ましい。本発明の抗血栓性材料は水不溶性であるので、医療機器より容易に溶出せず、エージング処理後も高い血液適合性が維持される。   An aging treatment can be mentioned as a method for confirming the water insolubility of the antithrombotic material. As the extraction solvent used in the aging treatment, it is preferable to use physiological saline in terms of improving convenience and reliability of blood compatibility evaluation performed thereafter. More preferably, it is carried out at a constant temperature of 37 ° C. Since the antithrombotic material of the present invention is insoluble in water, it does not elute more easily than medical devices, and high blood compatibility is maintained even after aging treatment.

本発明において、（メタ）アクリレート共重合体の免疫活性化度を評価する方法として補体価の比較が挙げられる。CH50を測定するMayer法は簡便で速やかな測定が可能であり、しかも測定キットの入手が容易で安価なため好ましい（「人工臓器」２３(３)、６５４−６５９（１９９４））。ヒツジ感作赤血球と血清中の補体とが反応することにより、感作赤血球が溶血する。補体系が活性化されるほど溶血度が低下することから、評価方法として有意に利用することができる。   In the present invention, a comparison of complement values is given as a method for evaluating the degree of immune activation of the (meth) acrylate copolymer. The Mayer method for measuring CH50 is preferred because it is simple and quick, and the measurement kit is easily available and inexpensive ("artificial organs" 23 (3), 654-659 (1994)). The sensitized red blood cells are hemolyzed by the reaction between the sheep sensitized red blood cells and the complement in serum. Since the degree of hemolysis decreases as the complement system is activated, it can be used significantly as an evaluation method.

本発明の免疫系評価の別法として、アナフィラトキシンとよばれるC3aの定量が挙げられる。生体内でC3aが産生されると血管透過性の変化、平滑筋の収縮、肥満細胞と好塩基球によりヒスタミン遊離を起こし、炎症反応を主にきたす（「補体の分子生物学」−生体防御における役割− 株式会社南江堂）。
C3aの数値が大きいほど補体系が活性化していることを意味し、その数値の比較により、評価方法として有意に利用することができる。 As another method for evaluating the immune system of the present invention, quantification of C3a called anaphylatoxin can be mentioned. When C3a is produced in vivo, changes in vascular permeability, contraction of smooth muscle, histamine release by mast cells and basophils cause mainly inflammatory reactions ("complement molecular biology"-biological defense Role-Nanedo Co., Ltd.).
A larger C3a value means that the complement system is activated. By comparing the values, it can be used significantly as an evaluation method.

さらに本発明の別の免疫系評価方法として、最終補体複合体（Terminal Complement Complex、以下TCCと表記する）の定量が挙げられる。補体系の活性化により膜障害複合体（以下、MACと表記する）が産生され、標的となる細胞膜を溶解する効果をもたらす一方、プロテインSによってMACの細胞膜溶解効果を不活性化することにより、免疫効果を制御している。プロテインSとMACが結合することによって生じ、細胞膜溶解能をもたないTCCについて、その数値の比較により補体系の活性化度を定量することができる。すなわち、TCC濃度が増大するほど補体系が活性化されるとみなすことができる。   Furthermore, another immune system evaluation method of the present invention includes quantification of a final complement complex (hereinafter referred to as TCC). By activating the complement system, a membrane damage complex (hereinafter referred to as MAC) is produced, which brings about the effect of lysing the target cell membrane, while inactivating the cell membrane lysis effect of MAC by protein S, It controls the immune effect. The degree of activation of the complement system can be quantified by comparing the numerical values of TCCs produced by the binding of protein S and MAC and not having the ability to lyse cell membranes. That is, it can be considered that the complement system is activated as the TCC concentration increases.

本発明において、（メタ）アクリレートの血液適合性評価方法の一つとして、フィブリンゲル形成実験が挙げられる。この手法では、血液凝固因子のひとつであるフィブリノゲンの活性化度を評価することができる。具体的には、血漿中のフィブリノゲンがカルシウムイオンによってゲル化し、フィブリンゲルになる反応を利用するものである。サンプルと接触したカルシウムイオン添加血漿において、ゲル化に要す時間（以下、ゲル化時間とする）を計測することにより、血液凝固系の活性化を特別な測定機器を要すことなく容易に評価することができるため、本手法が好ましい。ゲル化時間が長くなるほど血中タンパクの異物認識作用が惹起されにくいことを意味し、血液適合性が高いことを意味する。   In the present invention, as one of the blood compatibility evaluation methods for (meth) acrylate, a fibrin gel formation experiment can be mentioned. In this method, the degree of activation of fibrinogen, which is one of blood clotting factors, can be evaluated. Specifically, it utilizes a reaction in which fibrinogen in plasma gels with calcium ions to become fibrin gel. By measuring the time required for gelation (hereinafter referred to as gelation time) in calcium ion-added plasma in contact with the sample, the activation of the blood coagulation system can be easily evaluated without requiring a special measuring instrument. This method is preferable. This means that the longer the gelation time, the less the foreign substance recognition action of the blood protein is induced, and the higher the blood compatibility.

本発明の抗血栓性材料により表面の少なくとも一部が被覆された医療機器は、優れた抗血栓性を発現することができる。そのような医療機器としては、例えば、血液フィルター、血液保存容器、血液回路、留置針、カテーテル、ガイドワイヤー、ステント、人工肺装置、透析装置、癒着防止材、創傷被覆材、生体組織の粘着材、生体組織再生用の補修材が挙げられる。特に、体外循環回路を有し、そこに血液接触部を有する医療機器が好ましい態様である。   The medical device in which at least a part of the surface is coated with the antithrombotic material of the present invention can exhibit excellent antithrombogenicity. Examples of such medical devices include blood filters, blood storage containers, blood circuits, indwelling needles, catheters, guide wires, stents, artificial lung devices, dialysis devices, adhesion prevention materials, wound dressings, and biological tissue adhesive materials. And a repair material for living tissue regeneration. In particular, a medical device having an extracorporeal circuit and having a blood contact portion is a preferred embodiment.

ここで医療機器の基材としては通常使用される全ての材料が含まれる。すなわち、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ−４−メチルペンテン−１、熱可塑性ポリエーテルポリウレタン、熱硬化性ポリウレタン、架橋部を有するポリジメチルシロキサン等のシリコーンゴム、ポリメチルメタクリレート、ポリフッ化ビニリデン、ポリ4フッ化エチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアセタール、ポリスチレン、ABS樹脂およびこれらの樹脂の混合物、ステンレス、チタニウム、アルミニウム等の金属などが挙げられる。   Here, all the materials normally used are included as a base material of a medical device. That is, polyvinyl chloride, polycarbonate, polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, poly-4-methylpentene-1, thermoplastic polyether polyurethane, thermosetting polyurethane, silicone rubber such as polydimethylsiloxane having a crosslinked portion, polymethyl methacrylate , Polyvinylidene fluoride, polytetrafluoroethylene, polysulfone, polyethersulfone, polyacetal, polystyrene, ABS resin and mixtures of these resins, metals such as stainless steel, titanium, and aluminum.

本発明において、抗血栓性材料を医療機器に担持させるための方法は特に限定されないが、例えば、有機溶媒等に該抗血栓性材料を溶解または分散させた処理液に医療機器を浸漬したのち、加熱するなどして溶媒を除去すればよい。該処理液中の（メタ）アクリレート共重合体の濃度は０．００１〜１０重量％であることが好ましい。（メタ）アクリレート共重合体の濃度が低すぎると、例えば医療機器に適用した場合に十分に性能が発現しない可能性があるため、０．０１重量％以上であることがより好ましい。また、濃度が高すぎると、溶液粘度が上昇しすぎて作業性が低下する恐れがあるために５重量％以下であることが好ましい。   In the present invention, the method for supporting the antithrombotic material on the medical device is not particularly limited.For example, after immersing the medical device in a treatment solution in which the antithrombotic material is dissolved or dispersed in an organic solvent or the like, The solvent may be removed by heating or the like. The concentration of the (meth) acrylate copolymer in the treatment liquid is preferably 0.001 to 10% by weight. When the concentration of the (meth) acrylate copolymer is too low, for example, when applied to a medical device, the performance may not be sufficiently exhibited. On the other hand, if the concentration is too high, the solution viscosity is excessively increased and workability may be lowered.

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited by these.

（数平均分子量の測定）
試料15 mgに3 mLのGPC測定用の移動相を加えて溶解し、0.45μmの親水性PTFE（Millex-LH、日本ミリポア社）でろ過を行った。GPC測定は510高圧ポンプ、717plus自動注入装置（日本ウォーターズ社）、RI-101（昭和電工社）の測定装置を用い、カラムPLgel 5μMIXED-D（600x7.5 mm）(Polymer Laboratories社)、カラム温度は常温で行い、移動相は0.03重量％のジブチルヒドロキシトルエン（BHT）を添加したテトラヒドロフラン（THF）を用いた。RIにて検出を行い、50 μL注入した。分子量構成は単分散PMMA（Easi Cal: Polymer Laboratories社）で行った。 (Measurement of number average molecular weight)
To 15 mg of the sample, 3 mL of a mobile phase for GPC measurement was added and dissolved, followed by filtration with 0.45 μm hydrophilic PTFE (Millex-LH, Nihon Millipore). GPC measurement uses 510 high-pressure pump, 717plus automatic injection device (Nippon Waters), RI-101 (Showa Denko), column PLgel 5μMIXED-D (600x7.5 mm) (Polymer Laboratories), column temperature Was performed at room temperature, and tetrahydrofuran (THF) to which 0.03% by weight of dibutylhydroxytoluene (BHT) was added was used as the mobile phase. Detection was performed with RI, and 50 μL was injected. The molecular weight composition was determined with monodisperse PMMA (Easi Cal: Polymer Laboratories).

（共重合組成比の測定）
NMR用試験管（規格；N-5、日本精密化学社製）中にサンプル50 mgをパスツールピペットにて加えた後、重クロロホルム（和光純薬製）0.7 mLを加え十分に混和し、試料用キャップ（規格NC-5、日本精密化学社製）で蓋をした。共重合組成比は、VARIAN社のGEMINI-200を用いて室温下1H NMR測定を実施し、共重合組成比を算出した。共重合組成比は、アルキル（メタ）アクリレートの末端メチル基由来プロトンの積分比および、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレートの末端メトキシ基由来のプロトン積分比を用いて決定した。 (Measurement of copolymer composition ratio)
Add 50 mg of sample to a NMR test tube (standard: N-5, manufactured by Nippon Seimitsu Chemical Co., Ltd.) with a Pasteur pipette, add 0.7 mL of deuterated chloroform (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and mix well. The product was covered with a cap (standard NC-5, manufactured by Nippon Seimitsu Chemical Co., Ltd.). As for the copolymer composition ratio, 1H NMR measurement was performed at room temperature using GEMINI-200 manufactured by VARIAN, and the copolymer composition ratio was calculated. The copolymer composition ratio was determined using the integral ratio of protons derived from terminal methyl groups of alkyl (meth) acrylate and the integral ratio of protons derived from terminal methoxy groups of polyethylene glycol (meth) acrylate.

（収率の計算）
仕込みモノマーの総重量に対する、精製処理及び乾燥後の共重合体重量比を収率として算出した。収率が５０〜９０％の範囲内に入れば、良好と評価した。 (Yield calculation)
The weight ratio of the copolymer after purification and drying with respect to the total weight of charged monomers was calculated as the yield. If the yield was within the range of 50 to 90%, it was evaluated as good.

（アルコール可溶性テスト）
50 mLバイアル中にサンプル 500mgを加えた後、炭素数1〜6いずれかのアルコール 2 mLを加え、十分混和させた。その後、目視により溶解を確認した。 (Alcohol solubility test)
After adding 500 mg of a sample into a 50 mL vial, 2 mL of alcohol having 1 to 6 carbon atoms was added and mixed well. Then, dissolution was confirmed visually.

（ガラス転移温度の測定）
示差走査熱量計（島津DSC-50）を用いた。試料10 mgをセル（Alセル、6mmφ、島津製作所）につめ、蓋をして、シーラ・クリンパ（島津製作所社）でクリンプおよびシールした後、測定機器にセットして測定を行った。サンプルを30℃から300℃まで50℃／minの速度で昇温し5min保持した後、10℃／minの速度で−100℃まで冷却し、5min保持した。その後の−100℃から300℃までの熱履歴によりガラス転移温度（Tg）を算出した。 (Measurement of glass transition temperature)
A differential scanning calorimeter (Shimadzu DSC-50) was used. A 10 mg sample was placed in a cell (Al cell, 6 mmφ , Shimadzu Corporation), covered, crimped and sealed with a sealer crimper (Shimadzu Corporation), and then set in a measuring instrument for measurement. The sample was heated from 30 ° C. to 300 ° C. at a rate of 50 ° C./min and held for 5 min, then cooled to −100 ° C. at a rate of 10 ° C./min and held for 5 min. The glass transition temperature (Tg) was calculated from the subsequent thermal history from −100 ° C. to 300 ° C.

（粘度の測定）
Visco Basic plus（Lタイプ、FUNGILAB社）を用いて行った。共重合体をいれた容器を、37℃に設定したウォーターバス内に1時間静置したのち、3回の測定を行い、それらの平均値を粘度値とした。 (Measurement of viscosity)
Visco Basic plus (L type, FUNGILAB) was used. The container containing the copolymer was allowed to stand in a water bath set at 37 ° C. for 1 hour and then measured three times, and the average value thereof was taken as the viscosity value.

（エージング処理）
抗血栓性材料0.2 gにエタノール19.8 gを加えて溶解することで１重量％のエタノール溶液を調製し、処理液を得た。処理液中に25×25×1mmの軟質塩ビシートを浸漬した後、軟質塩ビシートを取り出し、60℃で24時間乾燥させた。さらに、37℃生理食塩水中で30日間エージングを行い、血液適合性試験用エージングサンプルとした。30日間エージング後のサンプルについて、重量減少率が20重量％以下であれば、抗血栓性材料は水不溶であると判断した。 (Aging process)
A 1 wt% ethanol solution was prepared by adding 19.8 g of ethanol to 0.2 g of the antithrombotic material and dissolving it to obtain a treatment liquid. After immersing a 25 × 25 × 1 mm soft PVC sheet in the treatment liquid, the soft PVC sheet was taken out and dried at 60 ° C. for 24 hours. Further, aging was performed in 37 ° C. physiological saline for 30 days to obtain an aging sample for blood compatibility test. If the weight reduction rate of the sample after aging for 30 days was 20% by weight or less, the antithrombotic material was judged to be insoluble in water.

（タンパク吸着量の測定）
25×25×1（mm）のポリスチレン製シートに、上記方法と同様に表面処理を行ったサンプルが入った20 ｍLポリスチレン製容器に濃度300 μg／mLに調整したウシ血漿フィブリノゲン（BPF）のリン酸緩衝液（pH:7.4）を16 ｍL添加し、37℃にて１時間インキュベートを行った。BPF溶液を除去したのち、上記リン酸緩衝液10mＬにて容器内をリンスする操作を10回行った。さらに、1％SDSを2 mL用いてサンプル表面を十分洗浄した。洗浄液中のタンパク濃度をmicro BCAキットにて定量した。 (Measurement of protein adsorption)
Phosphorus of bovine plasma fibrinogen (BPF) adjusted to a concentration of 300 μg / mL in a 20 mL polystyrene container containing a 25 x 25 x 1 (mm) polystyrene sheet and a surface-treated sample in the same manner as above. 16 mL of an acid buffer (pH: 7.4) was added and incubated at 37 ° C. for 1 hour. After removing the BPF solution, the operation of rinsing the inside of the container with 10 mL of the above phosphate buffer was performed 10 times. Further, the sample surface was sufficiently washed with 2 mL of 1% SDS. The protein concentration in the washing solution was quantified with a micro BCA kit.

（血液適合性試験）
ウサギより脱血した加クエン酸新鮮血60 mLを50 mL遠沈管二本に等分し、それを1000 rpmにて10分間遠心分離した。その上澄みを10 mL遠沈管四本に等分した。それをさらに1500 rpmで10分間遠心分離した後、上澄みを除去し、沈殿である血小板ペレットを分離した。その中にHBSS（ハンクス平衡塩溶液）を添加して希釈することで、血小板濃度3.0x108／mLの血小板溶液を得た。血小板濃度は血球カウンター（KX-21 シスメックス社）で確認した。この濃度の血小板溶液を試験液とした。得られた試験液を0.2mLとり、60×15mmのシャーレ（コーニング社、ポリスチレン製）内の血液適合性試験用エージングサンプル上面に滴下した後、蓋をして37℃で1時間インキュベートした。その後、2.5重量％のグルタルアルデヒド水溶液5 mLを加え、室温で24時間静置した。水でシャーレ内の溶液を置換する操作を3回行った後、排水した。水で洗浄した塩ビシートを−5℃で24時間凍結させた後、0.1Torrにて24時間乾燥させた。塩ビシートから血小板液滴下部位から10×10 mm分を切り出し、走査型電子顕微鏡（SEM）用サンプル台に両面テープではりつけ、測定サンプルとした。イオン蒸着を行ったサンプルを用いてSEMにて粘着血小板の様子を撮影した。撮影したSEM写真（×3000倍）を目視により比較観察した。付着血小板数が50以下であれば、良好と評価した。付着血小板数が50以下であれば、撮影部位の血小板分布を加味しても有意に血小板が粘着しないとみなすことができる。 (Blood compatibility test)
60 mL of fresh citrated blood that had been removed from the rabbit was equally divided into two 50 mL centrifuge tubes, which were then centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes. The supernatant was equally divided into four 10 mL centrifuge tubes. After further centrifuging at 1500 rpm for 10 minutes, the supernatant was removed, and the pelleted platelet pellet was separated. A platelet solution with a platelet concentration of 3.0 × 10 8 / mL was obtained by adding HBSS (Hank's balanced salt solution) and diluting it. Platelet concentration was confirmed with a blood cell counter (KX-21 Sysmex). This concentration of platelet solution was used as a test solution. 0.2 mL of the obtained test solution was taken and dropped on the upper surface of the aging sample for blood compatibility test in a 60 × 15 mm petri dish (Corning, polystyrene), and the lid was covered and incubated at 37 ° C. for 1 hour. Thereafter, 5 mL of a 2.5% by weight glutaraldehyde aqueous solution was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours. The operation of replacing the solution in the petri dish with water was performed three times, and then drained. The polyvinyl chloride sheet washed with water was frozen at −5 ° C. for 24 hours and then dried at 0.1 Torr for 24 hours. A 10 × 10 mm portion was cut out from the vinyl chloride sheet from the site under the platelet droplets, and was attached to a scanning electron microscope (SEM) sample stage with double-sided tape to obtain a measurement sample. The state of adherent platelets was photographed with an SEM using a sample subjected to ion deposition. The photographed SEM photographs (× 3000 times) were compared and observed visually. If the number of adhered platelets was 50 or less, it was evaluated as good. If the number of adhering platelets is 50 or less, it can be considered that platelets do not adhere significantly even if the platelet distribution at the imaging site is taken into account.

（補体価評価−サンプル調整）
（メタ）アクリレート共重合体0.2 gにエタノール19.8 gを加えて溶解することにより得られた処理液に直径1 mmのガラスビーズ1 gを10秒間浸漬後、排液し、60℃にて24時間乾燥させることにより、補体（補体価、C3a）評価用サンプルとした。 (Complement value evaluation-sample adjustment)
1 g of glass beads with a diameter of 1 mm was immersed in a treatment solution obtained by adding 19.8 g of ethanol to 0.2 g of (meth) acrylate copolymer and dissolved, and then drained, and then drained at 60 ° C. for 24 hours. A sample for evaluation of complement (complement value, C3a) was obtained by drying.

（補体価評価−測定）
50mLポリプロピレン製遠沈管（IWAKI社）内に分取したヒト新鮮血10 mLを室温にて静置することで凝固させ、3000 rpmにて30分間遠心（LC06、TOMY SEIKO CO. LTDを使用）させることにより血清3.5 mL得た。前記の方法で、表面処理を行った直径1 mmのガラスビーズ1 gに希釈液0.1 mLを添加した後、37℃にて1時間インキュベートした。得られた血清0.2 mLを添加し、同様に37℃にて1時間インキュベートを行った。希釈液2.6 mL、接触した血清12.5 μL及び感作ヒツジ赤血球0.4 mLを十分混合した後、37℃にて1時間インキュベートを行い、0℃にて10分冷却した後、2000rpmにて遠心し、上澄み2 mLの吸光度を541nmにて測定した（U-2000 Spectrometer、HITACHIを使用）。同時に希釈液2.6 mLおよび感作ヒツジ赤血球0.4 mLを添加したものを溶血なしのものとしてデータを差し引いた。測定にはオートCH50−L「生研」（統一商品番号400437・希釈液52 mL、感作ヒツジ赤血球6 mL）を用いた。表面処理を行わないガラスビーズの吸光度値を1としての相対的な吸光度を算出した。1.2未満であれば、測定誤差を考慮しても有意に補体が活性化したと判断できるため、良好と判断した。 (Complement value evaluation-measurement)
10 mL of fresh human blood collected in a 50 mL polypropylene centrifuge tube (IWAKI) is allowed to stand at room temperature for coagulation, and centrifuged at 3000 rpm for 30 minutes (using LC06, TOMY SEIKO CO. LTD) As a result, 3.5 mL of serum was obtained. After adding 0.1 mL of the diluted solution to 1 g of glass beads having a diameter of 1 mm subjected to the surface treatment by the above method, the mixture was incubated at 37 ° C. for 1 hour. 0.2 mL of the obtained serum was added, and similarly incubated at 37 ° C. for 1 hour. Thoroughly mix 2.6 mL of diluent, 12.5 μL of contacted serum and 0.4 mL of sensitized sheep erythrocytes, incubate at 37 ° C for 1 hour, cool at 0 ° C for 10 minutes, centrifuge at 2000 rpm, and supernatant Absorbance of 2 mL was measured at 541 nm (U-2000 Spectrometer, using HITACHI). At the same time, 2.6 mL of diluent and 0.4 mL of sensitized sheep erythrocytes were added, and data was subtracted assuming no hemolysis. Auto CH50-L “Seiken” (unified product number 400437, diluent 52 mL, sensitized sheep erythrocyte 6 mL) was used for the measurement. The relative absorbance was calculated assuming that the absorbance value of the glass beads not subjected to the surface treatment was 1. If it was less than 1.2, it could be judged that complement was significantly activated even if measurement errors were taken into account, and thus judged as good.

（補体−C3a−測定）
50 mLポリプロピレン製遠沈管（IWAKI社）内に分取したヒト新鮮血10 mLと3.2重量％のクエン酸三ナトリウム水溶液1 ｍＬとを十分混合したのち、2000rpmにて30分間遠心（LC06、TOMY SEIKO CO. LTDを使用）させることにより血漿を4.5 mL得た。前記の方法で表面処理を行った直径1 mmのガラスビーズ4.6 gに生理食塩水0.5 mLを添加した後、37℃にて１時間インキュベートし、得られた血漿1 mLを添加して同様に37℃にて１時間インキュベートを行い、うち0.5 mLを評価検体とした。検体は速やかに−20℃以下に冷却し、測定まで保存した。評価はHuman Complement C3a Des Arg[125I] Biotrak Assay System, code RPA518（Amersham Biosciences社）を用い、添付マニュアルに従って行った。データ数3の平均値として算出した。未処理評価検体の値が94 ng／mLであったことから、C3a値が100 ng/mL以上の場合は、測定誤差を考慮しても有意に補体が活性化されたとみなせるため、不良と評価した。 (Complement-C3a-Measurement)
Mix well 10 mL of fresh human blood collected in a 50 mL polypropylene centrifuge tube (IWAKI) and 1 mL of 3.2 wt% trisodium citrate aqueous solution, then centrifuge at 2000 rpm for 30 minutes (LC06, TOMY SEIKO CO. LTD was used to obtain 4.5 mL of plasma. After adding 0.5 mL of physiological saline to 4.6 g of glass beads having a diameter of 1 mm subjected to the surface treatment by the above-mentioned method, the mixture was incubated at 37 ° C. for 1 hour, and 1 mL of the obtained plasma was added in the same manner. Incubation was performed at 0 ° C. for 1 hour, and 0.5 mL was used as an evaluation sample. The specimen was promptly cooled to −20 ° C. or lower and stored until measurement. Evaluation was performed according to the attached manual using Human Complement C3a Des Arg [ 125 I] Biotrak Assay System, code RPA518 (Amersham Biosciences). It was calculated as the average value of 3 data. Since the value of the untreated evaluation sample was 94 ng / mL, if the C3a value is 100 ng / mL or more, it can be considered that complement is significantly activated even if measurement error is considered. evaluated.

（フィブリンゲル形成実験）
50 mLポリプロピレン製遠沈管（IWAKI社）中の加クエン酸牛血45 mLを、2000rpmにて30分間遠心（LC06、TOMY SEIKO CO. LTDを使用）することによりウシ血漿を8 mL得た。先述の方法で表面処理を行った直径1 mmのガラスビーズ1 gおよび、同様に内面を表面処理した10 ｍＬポリスチレン製遠沈管を評価サンプルとした。表面処理済みのガラスビーズが封入された同遠沈管内に、ウシ血漿1.8 mLを添加後、37℃にて3分間インキュベートし、0.125 NのCaCl2水溶液0.2 mLを添加、混合した直後を反応開始とし、37℃にてインキュベートした。反応開始後10秒間隔でゲル化完了の有無を確認し、ゲル化時間を計測した。N数を5とし、その平均値を求めた。表面未処理のサンプルの凝固時間は635秒であったことから、測定誤差を考慮しても600秒未満となった場合に有意に凝固系を活性化させていると判断できるため、良好と評価した。なお、実験に用いたウシ血漿中のタンパク濃度は凍結乾燥後の秤量値により算出すると、79 mg／mLであった。 (Fibrin gel formation experiment)
45 mL of citrated bovine blood in a 50 mL polypropylene centrifuge tube (IWAKI) was centrifuged at 2000 rpm for 30 minutes (LC06, using TOMY SEIKO CO. LTD) to obtain 8 mL of bovine plasma. 1 g of glass beads having a diameter of 1 mm subjected to surface treatment by the above-described method and a 10 mL polystyrene centrifuge tube whose inner surface was similarly surface-treated were used as evaluation samples. After adding 1.8 mL of bovine plasma in the same centrifuge tube filled with surface-treated glass beads, incubate at 37 ° C for 3 minutes, add 0.2 mL of 0.125 N CaCl 2 aqueous solution, and start the reaction immediately after mixing. And incubated at 37 ° C. The presence or absence of gelation was confirmed at 10 second intervals after the start of the reaction, and the gelation time was measured. N number was set to 5, and the average value was obtained. Since the coagulation time of the untreated sample was 635 seconds, it was judged that the coagulation system was significantly activated when the measurement error was taken into consideration, and it was judged that the coagulation system was significantly activated. did. The protein concentration in bovine plasma used in the experiment was 79 mg / mL when calculated by the weighed value after freeze-drying.

（未反応モノマー残存量測定）
NMR用試験管（規格；N-5、日本精密化学社）中にサンプル50 mgをパスツールピペットにて加えた後、重クロロホルム（和光純薬社）0.7 mLを加え十分に混和し、試料用キャップ（規格NC-5、日本精密化学社）で蓋をした。共重合組成比は、VARIAN社のGEMINI-200を用いて室温下1H NMR測定を実施し、算出した。算出には、未反応モノマー由来の二重結合に存在するプロトン積分比（M1）および、ポリマー中のメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレート由来プロトンの積分比の和（P1）による、M1／（P1＋M1）×100の演算式を用いた。モノマー含有量が5 mol%以下となれば、良好と評価した。 (Measurement of unreacted monomer residue)
Use a Pasteur pipette to add 50 mg of sample to an NMR test tube (standard: N-5, Nippon Seimitsu Chemical), then add 0.7 mL of deuterated chloroform (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and mix well. The cap was closed with a cap (Standard NC-5, Nippon Seimitsu Chemical Co., Ltd.). The copolymer composition ratio was calculated by performing 1H NMR measurement at room temperature using GEMINI-200 manufactured by VARIAN. Calculation is based on the integral ratio (M1) of protons present in double bonds derived from unreacted monomers and the sum of integral ratios of protons derived from methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate and alkyl (meth) acrylate in the polymer (P1) , M1 / (P1 + M1) × 100 arithmetic expression was used. When the monomer content was 5 mol% or less, it was evaluated as good.

（補体−TCC−評価用試験片の調製）
塩ビ（アラム社）は直径3/32インチ球を100個、ポリプロピレン（PP）は直径3/32インチ球（PPコード、アラム社）を100個、ポリカーボネート（PC、アラム社）は5×5×1（mm）のチップを0.6 g、ポリメチルペンテン（TPX）は直径3 mm球を0.3 g、シリコーン（アラム社）は直径2 mm、長さ3.17 mmの円柱45個を1サンプルにつき使用し、処理液20 g中にそれぞれ10秒間浸漬後排液し、60℃にて24時間乾燥させることにより調製した。 (Preparation of test piece for complement-TCC-evaluation)
PVC (Aram) has 100 3/32 inch diameter balls, Polypropylene (PP) has 100/32 inch diameter balls (PP cord, Aram), Polycarbonate (PC, Aram) has 5 × 5 × A sample of 1 (mm) tip is 0.6 g, polymethylpentene (TPX) is 0.3 g of 3 mm diameter sphere, silicone (Aram) is 45 mm cylinder with a diameter of 2 mm and a length of 3.17 mm per sample. Each solution was immersed in 20 g of the treatment solution for 10 seconds and then drained and dried at 60 ° C. for 24 hours.

（補体−TCC−測定）
50 mLポリプロピレン製遠沈管（IWAKI社）内に分取したヒト新鮮血10 mLを室温にて静置することで凝固させ、3000rpmにて30分間遠心（LC06、TOMY SEIKO CO. LTDを使用）することにより血清を3.5 mL得た。前記試験片に希釈液0.1 mLを添加した後、37℃にて1時間インキュベートし、得られた血清0.2 mLを添加し同様に37℃にて1時間インキュベートを行い、これを接触血清とした。評価サンプルは、接触血清10μLに対してspecimen diluent 240μLを加えることにより希釈したものを用いた。評価はA009-CS5b-9 Enzyme Immunoassay Kit（Quidel社）を用い、添付マニュアルに従って行った。測定データはn数３の平均値を用い、平均値が未処理試験片のものよりも小さい場合に良好と判断した。 (Complement-TCC-measurement)
Centrifuge 10 mL of fresh human blood collected in a 50 mL polypropylene centrifuge tube (IWAKI) at room temperature and centrifuge at 3000 rpm for 30 minutes (use LC06, TOMY SEIKO CO. LTD) As a result, 3.5 mL of serum was obtained. After adding 0.1 mL of the diluted solution to the test piece, it was incubated at 37 ° C. for 1 hour, 0.2 mL of the obtained serum was added, and similarly incubated at 37 ° C. for 1 hour, which was used as contact serum. The evaluation sample used was diluted by adding 240 μL of diluent diluent to 10 μL of contact serum. Evaluation was performed using A009-CS5b-9 Enzyme Immunoassay Kit (Quidel) according to the attached manual. As the measurement data, an average value of n number 3 was used, and it was judged to be good when the average value was smaller than that of the untreated test piece.

（実施例1）（比較例３）
メトキシノナエチレングリコールアクリレート（MNEGA）（新中村化学工業社）10.2 gおよび下記一般式４で示されるシリコーンメタクリレート（信越シリコーン社、製品名；X-24-8201、数平均分子量；2,100）42.3 gにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）0.047 gを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）200.5 g中で80℃、20時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液10 mLを攪拌下のエタノール50 ｍLに滴下して溶解させ、水を滴下することにより重合物を単離した。上清をデカンテーションにより除去した。この精製処理を２回繰り返した後、一昼夜60℃にて減圧乾燥して共重合体１を得た。
(Example 1) (Comparative Example 3)
Methoxynonaethylene glycol acrylate (MNEGA) (Shin Nakamura Chemical Co., Ltd.) 10.2 g and silicone methacrylate represented by the following general formula 4 (Shin-Etsu Silicone Co., Ltd., product name: X-24-8201, number average molecular weight; 2,100) 42.3 g 0.047 g of azobisisobutyronitrile (AIBN) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and a polymerization reaction was performed in 200.5 g of ethyl acetate (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) at 80 ° C. for 20 hours. After completion of the polymerization reaction, 10 mL of the reaction solution was dropped into 50 mL of ethanol with stirring and dissolved, and water was added dropwise to isolate the polymer. The supernatant was removed by decantation. After this purification treatment was repeated twice, the copolymer 1 was obtained by drying under reduced pressure at 60 ° C. overnight.

（実施例２）
メトキシトリエチレングリコールアクリレート（MTEGA）（新中村化学工業社）17.8 gおよびシリコーンメタクリレート（信越シリコーン社、製品名；X-24-8201、数平均分子量；2,100）4.8 gおよび2-エチルヘキシルアクリレート（東京化成工業社）27.5 gにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）0.052 gを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）200.2 g中で80℃、20時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液10 mLを攪拌下のエタノール50 ｍLに滴下して溶解させ、水を滴下することにより重合物を単離した。上清をデカンテーションにより除去した。この精製処理を２回繰り返した後、沈殿を一昼夜60℃にて減圧乾燥して共重合体２を得た。 (Example 2)
17.8 g of methoxytriethylene glycol acrylate (MTEGA) (Shin-Nakamura Chemical Co., Ltd.) and silicone methacrylate (Shin-Etsu Silicone, product name: X-24-8201, number average molecular weight; 2,100) 4.8 g and 2-ethylhexyl acrylate (Tokyo Kasei) Kogyo Co., Ltd.) Add 20.05 g of Azobisisobutyronitrile (AIBN) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 0.052 g, and conduct polymerization reaction in 200.2 g of ethyl acetate (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) at 80 ° C for 20 hours. It was. After completion of the polymerization reaction, 10 mL of the reaction solution was dropped into 50 mL of ethanol with stirring and dissolved, and water was added dropwise to isolate the polymer. The supernatant was removed by decantation. After this purification treatment was repeated twice, the precipitate was dried under reduced pressure at 60 ° C. overnight to obtain a copolymer 2.

（実施例３）
メトキシトリエチレングリコールアクリレート（MTEGA）（新中村化学工業社）16.6 gおよびシリコーンメタクリレート（信越シリコーン社、製品名；X-24-8201、数平均分子量；2,100）0.6 gおよび2-エチルヘキシルアクリレート（東京化成工業社）32.7 gにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）0.052 gを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）200.2 g中で80℃、20時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液10 mLを攪拌下のエタノール50 ｍLに滴下して溶解させ、水を滴下することにより重合物を単離した。上清をデカンテーションにより除去した。この精製処理を２回繰り返した後、沈殿を一昼夜60℃にて減圧乾燥して共重合体３を得た。 (Example 3)
Methoxytriethylene glycol acrylate (MTEGA) (Shin-Nakamura Chemical Co., Ltd.) 16.6 g and silicone methacrylate (Shin-Etsu Silicone, product name: X-24-8201, number average molecular weight; 2,100) 0.6 g and 2-ethylhexyl acrylate (Tokyo Kasei) Kogyo Co., Ltd.) 0.057 g of azobisisobutyronitrile (AIBN) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to 32.7 g, and the polymerization reaction was carried out in 200.2 g of ethyl acetate (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) at 80 ° C for 20 hours. It was. After completion of the polymerization reaction, 10 mL of the reaction solution was dropped into 50 mL of ethanol with stirring and dissolved, and water was added dropwise to isolate the polymer. The supernatant was removed by decantation. After this purification treatment was repeated twice, the precipitate was dried under reduced pressure at 60 ° C. overnight to obtain a copolymer 3.

（実施例４）
メトキシトリエチレングリコールアクリレート（MTEGA）（新中村化学工業社）17.1 gおよびシリコーンメタクリレート（信越シリコーン社、製品名；X-24-8201、数平均分子量；2,100）10.2 gおよびラウリルアクリレート（新中村化学工業社）23.9 gにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）0.052 gを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）200.2 g中で80℃、20時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液10 mLを攪拌下のエタノール50 ｍLに滴下して溶解させ、水を滴下することにより重合物を単離した。上清をデカンテーションにより除去した。この精製処理を２回繰り返した後、沈殿を一昼夜60℃にて減圧乾燥して共重合体４を得た。 Example 4
Methoxytriethylene glycol acrylate (MTEGA) (Shin Nakamura Chemical Co., Ltd.) 17.1 g and silicone methacrylate (Shin-Etsu Silicone, product name: X-24-8201, number average molecular weight; 2,100) 10.2 g and lauryl acrylate (Shin Nakamura Chemical Co., Ltd.) Azobisisobutyronitrile (AIBN) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 0.052 g was added to 23.9 g, and a polymerization reaction was carried out in 200.2 g of ethyl acetate (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) at 80 ° C. for 20 hours. . After completion of the polymerization reaction, 10 mL of the reaction solution was dropped into 50 mL of ethanol with stirring and dissolved, and water was added dropwise to isolate the polymer. The supernatant was removed by decantation. After this purification treatment was repeated twice, the precipitate was dried under reduced pressure at 60 ° C. overnight to obtain a copolymer 4.

（実施例５）（比較例４）
メトキシトリエチレングリコールアクリレート（ＭＴＥＧＡ）（新中村化学工業社）１６．９ｇおよび２−エチルヘキシツアクリレート（東京化成工業社）３３．２ｇにアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（和光純薬社）０．０５２ｇを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）２００．２ｇ中で８０℃、２０時間の条件で重合反応を行なった。重合反応終了後、反応液１０ｍＬを攪拌下のエタノール５０ｍＬに滴下して溶解させ、水を滴下することにより重合物を単離した。上清をデカンテーションにより除去した。この精製処理を２回繰り返した後、沈殿を一昼夜６０℃にて減圧乾燥して共重合体５を得た。
(Example 5) (Comparative Example 4)
Methoxytriethylene glycol acrylate (MTEGA) (Shin Nakamura Chemical Co., Ltd.) 16.9 g and 2-ethylhexyl acrylate (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 33.2 g are added to azobisisobutyronitrile (AIBN) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 0.052 g was added, and a polymerization reaction was performed in 200.2 g of ethyl acetate (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) at 80 ° C. for 20 hours. After completion of the polymerization reaction, 10 mL of the reaction solution was dropped into 50 mL of stirred ethanol and dissolved, and the polymer was isolated by adding water dropwise. The supernatant was removed by decantation. After this purification treatment was repeated twice, the precipitate was dried under reduced pressure at 60 ° C. overnight to obtain a copolymer 5.

（実施例６）
メトキシトリエチレングリコールアクリレート（MTEGA）（新中村化学工業社）16.9 gおよびシリコーンメタクリレート（信越シリコーン社、製品名；X-24-8201、数平均分子量；2,100）0.1 gおよび2-エチルヘキシルアクリレート（東京化成工業社）33.1 gにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）0.052 gを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）200.2 g中で80℃、20時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液10 mLを攪拌下のエタノール50 ｍLに滴下して溶解させ、水を滴下することにより重合物を単離した。上清をデカンテーションにより除去した。この精製処理を２回繰り返した後、沈殿を一昼夜60℃にて減圧乾燥して共重合体６を得た。 (Example 6)
Methoxytriethylene glycol acrylate (MTEGA) (Shin-Nakamura Chemical Co., Ltd.) 16.9 g and silicone methacrylate (Shin-Etsu Silicone Co., Ltd., product name: X-24-8201, number average molecular weight; 2,100) 0.1 g and 2-ethylhexyl acrylate (Tokyo Kasei) Kogyo Co., Ltd.) 0.053 g of azobisisobutyronitrile (AIBN) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to 33.1 g and polymerization reaction was carried out in 200.2 g of ethyl acetate (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) at 80 ° C for 20 hours. It was. After completion of the polymerization reaction, 10 mL of the reaction solution was dropped into 50 mL of ethanol with stirring and dissolved, and water was added dropwise to isolate the polymer. The supernatant was removed by decantation. After this purification treatment was repeated twice, the precipitate was dried under reduced pressure at 60 ° C. overnight to obtain a copolymer 6.

（比較例1）
メトキシポリエチレングリコールアクリレート（MPEGA）（新中村化学工業社）95.2 gおよびエチルアクリレート（EA）（東京化成工業社）5.1 gにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）0.125 gを加え、イソプロピルアルコール（東京化成工業社）250 g中で80℃、20時間の条件で重合反応を行った。なお、メトキシポリエチレングリコールアクリレートにおいてエチレンオキシドの重合度が９のポリエチレングリコールを用いた。重合反応終了後、反応液をn-ヘキサンに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、n-ヘキサンに滴下する操作を二回行い、精製した。これを一昼夜60℃にて減圧乾燥し、共重合体３を得た。 (Comparative Example 1)
Add 0.125 g of azobisisobutyronitrile (AIBN) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to 95.2 g of methoxypolyethylene glycol acrylate (MPEGA) (Shin Nakamura Chemical Co., Ltd.) and 5.1 g of ethyl acrylate (EA) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) The polymerization reaction was performed in 250 g of isopropyl alcohol (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) at 80 ° C. for 20 hours. In addition, polyethylene glycol having a polymerization degree of ethylene oxide of 9 in methoxypolyethylene glycol acrylate was used. After completion of the polymerization reaction, the reaction solution was dropped into n-hexane to precipitate, and the product was isolated. An operation of dissolving the product in isopropyl alcohol and adding it dropwise to n-hexane was carried out twice for purification. This was dried under reduced pressure at 60 ° C. all day and night to obtain a copolymer 3.

（比較例２）
2-エチルヘキシルアクリレート（EHA）（東京化成工業社）22.3 gにアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（和光純薬社）0.0467 gを加え、酢酸エチル（東京化成工業社）100 g中で80℃、20時間の条件で重合反応を行った。重合反応終了後、反応液をメタノールに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成物をn-ヘキサンに溶解し、メタノールに滴下する操作を二回行い、精製した。これを一昼夜60℃にて減圧乾燥し、共重合体４を得た。 (Comparative Example 2)
Add 0.0467 g of azobisisobutyronitrile (AIBN) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to 22.3 g of 2-ethylhexyl acrylate (EHA) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), and add 80 ℃ in 100 g of ethyl acetate (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) The polymerization reaction was carried out for 20 hours. After the completion of the polymerization reaction, the reaction solution was added dropwise to methanol and precipitated to isolate the product. An operation of dissolving the product in n-hexane and adding it dropwise to methanol was carried out twice for purification. This was dried under reduced pressure at 60 ° C. all day and night to obtain a copolymer 4.

血液適合性試験の結果、表２に示すように比較例１、２では多数の血小板が積み重なるように粘着していたが、一方、表１に示すように実施例においては表面の血小板粘着数が低く良好な血液適合性を示すことがわかった。また、免疫系評価の結果、良好な補体活性抑制作用があることがわかった。   As a result of the blood compatibility test, as shown in Table 2, in Comparative Examples 1 and 2, a large number of platelets adhered to each other, whereas in the Examples, as shown in Table 1, the surface platelet adhesion number was It was found to be low and show good blood compatibility. Moreover, as a result of immune system evaluation, it was found that there is a good complement activity inhibitory action.

本発明において、30日間のエージング後も良好な血液適合性を示すことがわかった。これにより、長期間の性能維持が予測される。   In the present invention, it was found that good blood compatibility was exhibited even after aging for 30 days. Thereby, long-term performance maintenance is predicted.

本発明の共重合体は、血液適合性に優れ、かつ、親水性の高い材料として用いることができる。また材料としての物性が水に不溶な粘性物質であるため医用機材の物性を損なうことなく血液回路全体にコーティングできる材料を提供できる。したがって、産業の発展に寄与することが大である。   The copolymer of the present invention can be used as a material having excellent blood compatibility and high hydrophilicity. In addition, since the physical property of the material is a viscous substance that is insoluble in water, a material that can be coated on the entire blood circuit without impairing the physical properties of medical equipment can be provided. Therefore, it is important to contribute to industrial development.

本願発明と従来技術との相違点を示す概念図。The conceptual diagram which shows the difference between this invention and prior art. 実施例1の共重合体を用いた血液適合性試験の結果を示すSEM画像。2 is an SEM image showing the results of a blood compatibility test using the copolymer of Example 1. 実施例２の共重合体を用いた血液適合性試験の結果を示すSEM画像。3 is an SEM image showing the results of a blood compatibility test using the copolymer of Example 2. 比較例１の共重合体を用いた血液適合性試験の結果を示すSEM画像。3 is an SEM image showing the results of a blood compatibility test using the copolymer of Comparative Example 1. 比較例２の重合体を用いた血液適合性試験の結果を示すSEM画像。3 is an SEM image showing the results of a blood compatibility test using the polymer of Comparative Example 2.

Claims (2)

下記一般式１で示されるアルキル（メタ）アクリレート及び下記一般式２で示されるシリコーン（メタ）アクリレート及び下記一般式３で示されるメトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートを９４．９５〜３０／２０〜０．０５／５０〜５の重量比で共重合させた、数平均分子量が２，０００〜２００，０００である（メタ）アクリレート共重合体であって、水不溶性（ここで、水不溶性であるとは、（メタ）アクリレート共重合体を該共重合体１重量％に対して９９重量％の３７℃生理食塩水に３０日間静置した際、該共重合体の重量減少率が１重量％以下であることを指す。）で、かつ室温で粘性液状であり、炭素数１〜６のアルコールのいずれかに可溶であり、３７℃における粘度が０．５〜１００００Ｐａ・ｓである（メタ）アクリレート共重合体を含む抗血栓性材料。
（式中、Ｒ１は炭素原子数８〜２４のアルキル基またはアラルキル基、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示す。）
（式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基、Ｒ４は炭素原子数１〜６のアルキレン基、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基、ｎは１〜１００の範囲を示す。）
（式中、Ｒ６は水素原子またはメチル基、ｎは２〜１０の範囲を示す。） 94.95-30 / 20-0 of alkyl (meth) acrylate represented by the following general formula 1, silicone (meth) acrylate represented by the following general formula 2, and methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate represented by the following general formula 3. A (meth) acrylate copolymer having a number average molecular weight of 2,000 to 200,000 copolymerized at a weight ratio of .05 / 50 to 5, which is water-insoluble (where water-insoluble When the (meth) acrylate copolymer was allowed to stand in 37% physiological saline at 99% by weight with respect to 1% by weight of the copolymer for 30 days, the weight reduction rate of the copolymer was 1% by weight or less. And a viscous liquid at room temperature, soluble in any alcohol having 1 to 6 carbon atoms, and a viscosity at 37 ° C. of 0.5 to 10,000 Pa · s ( Data) antithrombotic material comprising an acrylate copolymer.
(In the formula, R 1 represents an alkyl group or aralkyl group having 8 to 24 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.)
(In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 4 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, R 5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and n represents a range of 1 to 100.)
(In the formula, R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group, and n represents a range of 2 to 10.) （メタ）アクリレート共重合体が、純度９５ｍｏｌ％以上に精製されたものである請求項１に記載の抗血栓性材料。
The antithrombogenic material according to claim 1, wherein the (meth) acrylate copolymer is purified to a purity of 95 mol% or more.
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