JP4646152B2 - 眼科デバイス製造用モノマー - Google Patents

Description

本発明は眼科デバイス、例えば、コンタクトレンズ、眼内レンズ、人工角膜を製造するためのモノマー（以下「眼用モノマー」ともいう）及びその製法に関する。詳細には、所定分子量のシリコーン部分を備え、（メタ）アクリル系モノマー等の重合性モノマーと共重合されて、透明度及び酸素透過率の高い、眼に適用するのに好適なポリマーを与えるモノマー及びその製法に関する。

眼用モノマーとして、下記のシリコーン化合物が知られている。

上記ＴＲＩＳ（３−[トリス(トリメチルシロキシ)シリル]プロピルメタクリレート）は、２−ヒドロキシエチルメタクリレート(ＨＥＭＡ)のような親水性モノマーとの相溶性に劣り、これらの親水性モノマーと共重合した場合、透明ポリマーが得られないという欠点がある。一方、上記ＳｉＧＭＡはＨＥＭＡのような親水性モノマーとの相溶性に優れ、その共重合ポリマーは、比較的高酸素透過性で高親水性であるという特徴を有する。しかしながら、近年眼用ポリマーには、長時間の連続装用を可能にすべく、より高い酸素透過性が要求されようになり、ＳｉＧＭＡから得られるポリマーでは、酸素透過性が不十分だった。

この問題を解決すべく、下記式(ａ)の化合物（以下、「(ａ)」とする）が提案されている（特許文献１）。

ＳｉＧＭＡにおいてビス(トリメチルシロキシ)メチルシリル部分を、(ａ)において、トリス(トリメチルシロキシ)シリル部分をＳｉ部分とし、全体に占める重量割合求めるとＳｉＧＭＡでは５２％、(ａ)では６０％となり、Ｓｉ部分の多いことが、高い酸素透過性をもたらしていることが判る。

ＳｉＧＭＡはＳｉ原子を３個含む３量体シリコーン、(ａ)は同４個を含む４量体シリコーンであり、酸素透過性の観点からは４量体シリコーン以上であることが好ましいといえる。ちなみに、ＴＲＩＳ(４量体シリコーン)のＳｉ部分は７０％であり、純度９８％のものが市販されている。

酸素透過率を上げるためにＳｉ部分を増すと、重合性基あたりの分子量が大きくなるため共重合ポリマーの強度が低下する。そこで、酸素透過性と共重合ポリマーの強度とを両立させるためには、４量体シリコーン及び５量体シリコーンが好ましいと考えられる。

上記(ａ)は、対応するエポキシ前駆体にメタクリル酸を反応させて調製される。該反応で、副反応が多く、得られる共重合ポリマー物性のふれが大きいという問題があった。

他方、ビニル重合反応性シリコーンの調製方法については、リチウムトリアルキルシラノレートを開始剤として環状シロキサンをアニオン重合させたものに、３−(２−メタクリロイルオキシエトキシ)プロピルジメチルクロロシラン等の（メタ）アクリル基を有するクロロシランを反応させて、下記式（ｂ）で表されるシリコーンを調製する方法（特許文献３）が知られている。

該方法では、環状シロキサンの重合度の高いシリコーン鎖が生成され、２−ヒドロキシエチルメタクリレート等の親水性モノマーと混合した時に白濁する場合がある。さらに、クロロシランによる該シリコーン鎖の末端封鎖率が高くない。

また、片末端水酸基含有オルガノポリシロキサンと(メタ)アクリル酸(エステル)のエステル化またはエステル交換によって下記式（ｃ）で表されるシリコーンを調製する方法が知られている（特許文献４）。

（ｒは３以上の整数）

上記方法では、エステル化率が不十分で末端封鎖率が低く、また、シリコーンの重合度に分布ができる。特許文献４には、片末端ＳｉＨ基含有オルガノポリシロキサンと(メタ)アクリル基含有不飽和化合物のヒドロシリル化による製造法もふれられているが、この方法では(メタ)アクリル基含有不飽和化合物の(メタ)アクリル部分へのヒドロシリル化反応も進行してしまうため、目的のものが高純度で得られない。
特開２００７−１８６７０９号公報 特開２００７−１９１８号公報 特開昭５９−７８２３６号公報 特開２００１−５５４４６号公報

そこで、本発明は、所定の個数のケイ素原子を含有し、高純度で、眼用モノマーとして好適な親水性シリコーン及びその製造方法を提供することを目的とする。

本発明は、眼科デバイス製造用モノマーであって、式（１）で表されるシリコーン化合物であり特定のｍ、ｎ、Ｒ ¹ 及びＲ ^２ を有する１種を、該モノマー重量の９５重量％超で含有することを特徴とするモノマー。

(ここでｍは３〜１０の整数のうちの一つ、ｎは１または２のうちの一つ、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基のうちの一つ、Ｒ^２は水素及びメチル基のうちの一つである)
また、本発明は、下記式（１）で表されるシリコーン化合物を製造する方法であって、

(ここでｍは３〜１０の整数、ｎは１または２のうちの一つ、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ^２は水素またはメチル基である)
下記式（２）で表されるシリコーン化合物と

（ｍ、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は上述のとおりである）
下記式（３）で表される(メタ)アクリル酸ハライドを

(ＸはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ^２は上述のとおりである)
反応させる工程を含み、
前記シリコーン化合物が、特定のｍ、ｎ、Ｒ ¹ 及びＲ ^２ を有する１種シリコーン化合物を９５重量％超で含むことを特徴とする方法である。

本発明の眼科デバイス製造用モノマーは、純度が高く、（メタ）アクリル系モノマー等の重合性モノマーと共重合することにより、含水時でも無色透明のポリマーを与えることができる。また、本発明の方法は、水酸基を有するシリコーン化合物と酸クロライドとの反応を利用するので、末端封鎖率が高く高純度のシリコーンモノマーを得ることができる。

下記式（１）において、

ｍは３〜１０、好ましくは４〜７の整数、最も好ましくは４である。ｍが前記下限値未満では酸素透過率が低い一方、ｍが前記上限値を超えては、親水性が低くなる。ｎは１〜１０、好ましくは１〜４の整数、最も好ましくは１または２である。ｎが０であるものは、親水性モノマーとの相溶性が悪く、一方、ｎが前記上限値を超えるものは、得られる共重合体の強度が低い。Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基、好ましくはブチル基であり、Ｒ^２は水素またはメチル基である。

本発明のモノマーは、式（１）の化合物の一種、即ち、特定のｍ、ｎ、Ｒ¹及びＲ^２を有するものを、モノマー重量の９５重量％超、好ましくは９９重量％以上で含有する。本発明において、純度はガスクロマトグラフィー分析（以下「ＧＣ」とする）により求められ、その詳細については後述する。純度が９５重量％以下、例えば、異なるｍを有するモノマーが５重量％以上存在するときは、２−ヒドロキシエチルメタクリレート等の非シリコーン系モノマーと混合したときに、濁りを生じ透明なポリマーが得られない場合がある。

式（１）において、Ｒ^１がブチル基でｍが４、ｎが１のものの分子量は４１２であり、Ｓｉ含量が約７０％であり、ｎが２の場合、約６６％である。このように、Ｓｉ含量が高く、得られる共重合体の酸素透過性が高い。

本発明は、上記モノマーを調製するのに好適な方法を提供する。該方法は、下記式（２）で表されるシリコーン化合物と

（ｍ、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は上述のとおりである）
下記式（３）で表される(メタ)アクリル酸ハライドを

(ＸはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ^２は上述のとおりである)
反応させる工程を含むことを特徴とする。該反応は、式（２）のポリオルガノシロキサンの、トルエンまたはヘキサン等の溶液中に、式（３）の酸ハライド、好ましくは酸クロライドを、徐々に添加して、水浴等で冷却しながら０〜５０℃の温度で行なうことが好ましい。

上記反応を酸捕捉剤の存在下で行うと、より収率が高くなるので好ましい。酸捕捉剤としては、各種アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジンが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンが使用される。酸補足剤の量は、式（２）の酸ハライド１モルに対して１モル〜２モル程度である。

(メタ)アクリル酸ハライドは、得られるシリコーンモノマー（１）の純度に影響するので高純度品であることが好ましい。純度９９％以上の(メタ)アクリル酸クロライドが市販されており、これを使用することが好ましく、副反応はほぼ認められない。

ＧＣで残存シリコーン化合物（２）をモニターし、そのピーク消失を確認した後に、反応物に水を投入して攪拌した後静置させて有機層と水層に分離する。有機層を数回水洗した後、有機層中の溶剤をストリップすることで、ＧＣ純度９５重量％超の目的物を得ることができる。純度は、ＧＣのピーク面積の割合に基く。ＦＩＤを用いた場合、ピーク面積は炭素数に比例するので、その割合は生成物中の重量％にほぼ等しい。

上記式（２）のシリコーン化合物は、下記式（４）で表されるポリオルガノハイドロジェンシロキサンと、

（ｍ及びＲ^１は上述のとおりである）
下記式（５）で表される（ポリ）エチレングリコールモノ（メタ）アリルエーテルを付加反応させて、

（ｎは上述のとおりである）
作ることができる。付加反応は、定法に従い、白金族化合物等の付加反応触媒の存在下で行う。その際、溶剤を使用してもよく、例えばヘキサン、トルエン等の脂肪族、芳香族系溶剤、エタノール、ＩＰＡ等のアルコール系溶剤が好適に使用出来る。ポリオルガノハイドロジェンシロキサン１モルに対し（ポリ）エチレングリコールモノ（メタ）アリルエーテルを１.２モル以上、好ましくは１.５モル以上使用する。（ポリ）エチレングリコールモノ（メタ）アリルエーテルとしては、例えばエチレングリコールモノアリルエーテル、ジエチレングリコールモノアリルエーテルを使用する。反応は一括でも良いが（ポリ）エチレングリコールモノ（メタ）アリルエーテルを仕込み、場合により溶剤希釈し、白金系ヒドロシリル化触媒を添加した物へ、室温もしくはそれ以上の温度で、ポリオルガノハイドロジェンシロキサン滴下して、反応するのが好ましい。滴下終了後、加温下で熟成し原料ポリオルガノハイドロジェンシロキサンのピークが、例えばＧＣ上で消失したことを確認する。このように反応終点を確認することが可能なので、ポリオルガノハイドロジェンシロキサンが残存する問題がない。

付加反応終了後に、反応液から過剰の（ポリ）エチレングリコールモノ（メタ）アリルエーテルを除去する為に、減圧下ストリップするか、イオン交換水もしくはぼう硝水で反応物を水洗し、水層へ抽出除去する。この際、良好な２層分離を得る為に、トルエン、ヘキサン等の溶剤を適当量使用するのが好ましい。有機層から、溶剤を減圧ストリップすることで、上記式（２）のシリコーン化合物を、約９７％以上の高純度で得ることができる。より純度を高めるために、蒸留を複数回行なってもよい。

上記式（４）のポリオルガノハイドロジェンシロキサンは、公知の方法で作ることができる。例えば、式（４）においてＲ^１がブチル基であり、ｍ＝４のものは、先ずＢｕＬｉを使用してＢｕＭｅ_２ＳｉＯＬｉを合成し、これを開始剤として、ヘキサメチルシクロトリシロキサンを開環し、ジメチルクロロシランで反応停止させることにより作ることができる。これを、蒸留精製して、純度９９％以上のものが得られる。例えば、式（４）において、Ｒ^１がブチル基であり、ｍ＝４の、モノブチルデカメチルヒドロペンタシロキサンの沸点は１１０℃／２ｍｍＨｇである。これを式（５）の（ポリ）エチレングリコールモノ（メタ）アリルエーテルと付加反応した後に蒸留してもよいが、付加反応生成物は、より高沸点になるので、付加反応させる前の段階で蒸留して、純度を高めることにより、上記式（２）のシリコーン化合物も高純度で得ることができるので、好ましい。

また、（ポリ）エチレングリコールモノ（メタ）アリルエーテル中の水酸基をヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤によりシリルエステルに誘導し、上記付加反応後にシリルエステルを加水分解して、式（２）のシリコーン化合物を得ても良い。

本発明のモノマーは、他のモノマーと共重合させてポリマーとする。他のモノマーとしては、アクリル系モノマー、例えば(メタ)アクリル酸、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコールモノアルキルエーテル（メタ）アクリレート、トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２，３―ジヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート；アクリル酸誘導体、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−アクリロイルモロホリン、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド；その他の不飽和脂肪族もしくは芳香族化合物、例えばクロトン酸、桂皮酸、ビニル安息香酸；及び重合性基含有シリコーン化合物が挙げられる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
［実施例１］
（ｉ）式［２*］のシリコーン化合物の合成
エチレングリコールモノアリルエーテル７６.５ｇ(０.７５ｍｏｌ)、トルエン１００ｇを、ジムロート、温度計、及び滴下ロートを付けた１リットルフラスコに仕込み、７０℃まで昇温した。塩化白金酸アルカリ中和物ビニルシロキサン錯体触媒トルエン溶液(白金含有量０.５％)０.３８ｇを前記フラスコ中に添加した後、滴下ロートを用いて、１−ブチル−９−ヒドロ−１，１，３，３，５，５，７，７，９，９−デカメチルペンタシロキサン２０６ｇ(０.５ｍｏｌ)を１時間かけて前記フラスコ中へ滴下した。内温は８５℃まで上昇した。１００℃で１時間熟成後に反応物をＧＣで分析したところ、原料モノブチルデカメチルヒドロペンタシロキサンのピークが消失し、反応が完結したことを示した。反応物に２００ｇのイオン交換水を加え、攪拌しながら水洗し、静置して相分離させ、過剰のエチレングリコールモノアリルエーテルを含む水層を除去した。同様にして、２００ｇイオン交換水で２回水洗し、有機層のトルエンを減圧ストリップして、下記式［２*］のシリコーン化合物を２４２ｇ(収率９４％)得た。下記条件のＧＣによる該シリコーン化合物の純度は９９.４重量％だった。

シリコーンモノマー純度測定法(ＧＣ法)
ガスクロマトグラフ：Ａｇｉｌｅｎｔ社ガスクロ
検出器：ＦＩＤ、温度３００℃
キャピラリーカラム：Ｊ＆Ｗ社 ＨＰ−５ＭＳ(０.２５ｍｍ×３０ｍ×０.２５μｍ)
昇温プログラム：５０℃(５分)→１０℃／分→２５０℃(保持)
注入口温度：２５０℃
キャリアガス：ヘリウム(１.０ｍｌ／分)
スプリット比： ５０：１
注入量：１μｌ

（ｉｉ）式［１*］−１Ａのモノマーの合成
得られた式［２*］のシリコーン化合物２０５.６ｇ(０.４ｍｏｌ)、脱塩酸剤トリエチルアミン５０.６ｇ(０.５ｍｏｌ)、ヘキサン５００ｇを、ジムロート、温度計、滴下ロートを付けた、２リットルフラスコに仕込み、フラスコを水浴中で冷却しながら、メタクリル酸クロライド４８.１ｇ(０.４６ｍｏｌ)とヘキサン５０ｇの混合物を１時間かけて滴下した。内温は２０℃から３０℃まで上昇した。水浴をはずし、式［２*］のシリコーン化合物のピークをＧＣでモニターしながら室温で熟成した。１０時間後に、式［２*］のシリコーン化合物のピークが、ＧＣでの検出限界以下になったので、反応液にイオン交換水５００ｇ加え水洗した。静置分離して水層をカットした後、さらに２回水洗した。有機層から溶媒のヘキサン等を減圧ストリップすることにより、無色透明液体の式［１*］−１Ａのモノマーを２０６ｇ(収率８９％)得た。該シリコーン化合物のＧＣによる純度は９８.５％だった。また^１Ｈ-ＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ）で目的のメタクリルモノマーであることが確認された。式［１*］−１Ａのシリコーン化合物を、同量の２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）と混合したところ透明溶解した。これを共重合させたところ、収率ほぼ１００％で共重合し、得られた共重合ポリマーの強度も良好だった。

［実施例２］
（ｉ）式［４*］のシリコーン化合物の合成
［２*］のエチレングリコールモノアリルエーテル７６.５ｇの替わりにジエチレングリコールモノアリルエーテル１０９.５ｇ(０.７５ｍｏｌ)を使用した以外は［２*］と同様に反応を行った。反応終了後２００ｇイオン交換水で水洗したところ、分離不良だったので水を５％ぼう硝水に変更した。有機層のトルエンを減圧ストリップして下記式［４*］のシリコーン化合物を２４０ｇ(収率８７％)得た。該化合物の上記条件のＧＣで求めた純度は９９.１重量％だった。

（ｉｉ）［１*］−２Ａのモノマーの合成
［２*］のシリコーンカルビノール２０５.６ｇの替わりに［４*］のシリコーンカルビノール２２３.２ｇ(０.４ｍｏｌ)使用した以外は、［１*］−１Ａ合成と同様に反応を行った。水洗時にイオン交換水の替わりに５％ぼう硝水を使用し、最終工程で、溶媒のヘキサン等を減圧ストリップすることにより無色透明液体の下記式［１*］−２Ａのモノマーを２１３ｇ(収率８５％)得た。該モノマーのＧＣで求めた純度は９７.７重量％だった。また^１Ｈ-ＮＭＲ分析で目的のメタクリルモノマーであることが確認された。 ［１*］−２Ａは同量のＨＥＭＡと混合したところ透明溶解した。これを共重合させたところ、収率ほぼ１００％で共重合し、共重合ポリマーの強度も良好だった。

［比較例１］
特許文献３記載の方法に従って反応を行った。ＢｕＭｅ_２ＳｉＯＬｉ(１モル)のＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、１モルのヘキサメチルシクロトリシロキサンＴＨＦ溶液を加え、０℃で反応を行った。３時間後にヘキサメチルシクロトリシロキサン量が初期の５％以下になったので３−(２−メタクリロイルオキシエトキシ)プロピルジメチルクロロシランを加え反応を停止した。後処理した反応液からＴＨＦを減圧ストリップしたところ、アクリル当量から求めた末端封鎖率は９５％であり、目的物である５量体シリコーン約７０％のほかに、2量体シリコーン約５％、８量体シリコーン約２５％が含まれていた。

２量体シリコーン

５量体シリコーン

８量体シリコーン

これを同量のＨＥＭＡと混合したところ、白濁し、透明な共重合物を得るためのモノマーとしては使用出来ないものであった。

［比較例２］
比較例１の３−(２−メタクリロイルオキシエトキシ)プロピルジメチルクロロシランの替わりにジメチルクロロシランで反応を停止した。ＴＨＦを減圧ストリップし、５量体シリコーン／８量体シリコーン＝７０／２５の片末端ハイドロジェンシロキサンを得た。このＳｉＨシリコーン１モルに対し１.５モルのＰＫＡ−５００１(日本油脂製、平均分子量２００、エチレンオキサイド繰り返し単位３.２)を特許文献４記載の方法に従ってトルエン中で反応した。過剰ＰＫＡ−５００１をメタノール抽出で除去し、反応液からトルエンをストリップすることで末端水酸基を有するポリエーテルシロキサンを得た。この水酸基をジジクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルアミノピリジン、メタクリル酸を使用してエステル化した。反応液を後処理することで無色透明液体を得た。アクリル当量から求めた末端封鎖率は９５％だった。この５量体シリコーン／８量体シリコーン混合物を同量のＨＥＭＡと混合したところ透明な溶液となったがこれを共重合したところ、未共重合分が６重量％あった。また分子量の大きい８量体シリコーンを含有する為に共重合ポリマーの強度が低く、眼用レンズ、特にコンタクトレンズ用共重合モノマーとしては、使用できないことが判った。

本発明のモノマーは純度が高く、眼科デバイス製造用に好適に使用される。また、本発明の方法は、高純度の該モノマーを製造するのに好適である。

実施例１で調製したモノマーの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 実施例２で調製したモノマーの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。

Claims (9)

1. 眼科デバイス製造用モノマーであって、式（１）で表されるシリコーン化合物であり特定のｍ、ｎ、Ｒ ¹ 及びＲ ^２ を有する１種を、該モノマー重量の９５重量％超で含有することを特徴とするモノマー。
   

   

   (ここでｍは３〜１０の整数のうちの一つ、ｎは１または２のうちの一つ、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基のうちの一つ、Ｒ^２は水素及びメチル基のうちの一つである)
2. 式（１）においてｍが４である請求項１に記載のモノマー。
3. 下記式（１）で表されるシリコーン化合物を製造する方法であって、
   

   

   (ここでｍは３〜１０の整数、ｎは１または２のうちの一つ、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ^２は水素またはメチル基である)
   下記式（２）で表されるシリコーン化合物と
   

   

   （ｍ、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は上述のとおりである）
   下記式（３）で表される(メタ)アクリル酸ハライドを
   

   

   (ＸはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ^２は上述のとおりである)
   反応させる工程を含み、
   前記シリコーン化合物が、特定のｍ、ｎ、Ｒ ¹ 及びＲ ^２ を有する１種のシリコーン化合物を９５重量％超で含むことを特徴とする方法。
4. 前記反応を、酸捕捉剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項３記載の方法。
5. 酸捕捉剤が、トリエチルアミンである事を特徴とする、請求項４記載の方法。
6. 下記式（４）で表されるポリオルガノハイドロジェンシロキサンと、
   

   

   （ｍ及びＲ^１は上述のとおりである）
   下記式（５）で表される（ポリ）エチレングリコールモノ（メタ）アリルエーテルを付加反応させて、
   

   

   （ｎ及びＲ^２は上述のとおりである）
   上記式（２）で表されるシリコーン化合物を調製する工程をさらに含む、請求項３〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 式（１）においてｍが４である請求項３〜６のいずれか１項記載の方法。
8. 請求項３〜７のいずれか１項記載の方法で得られた、眼科デバイス用モノマー。
9. 請求項１または２に記載のモノマーから得られた重合体。

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