JP4640549B2 - 結合手段を持つ積層体から成るフローセル - Google Patents

Description

本発明は、３つの板から成る積層体を持つフローセルであって、可撓性材料から成る中間板が、中間板より一層剛性の材料から成る板の間に挟まれ、板の少なくとも１つが、液体を収容するために設けられる少なくとも１つの凹所を持ち、この凹所が積層体の他の板により区画されているものに関する。

このような微小化されたフローセルは、化学特に生化学及び医学特に診断学の分野で分析装置及びセンサ装置においてますます使用されるようになっている。上記の凹所により、例えば微小通路、この通路を流体接続される反応室及び／又はセンサの収容室を形成することができ、このような凹所の寸法は、少なくとも１つの空間方向に数１０μｍ〜１００μｍ動く。構造及び取付けに応じてこのようなフローセルは、実験室で行われる試験を全部又は一部引受けることができる。

特に医学における使用に関して、このような微小構造を持つフローセルを量産でできるだけ安価に製造することが重要である。半導体技術により精密な微小構造化を可能にする高価なガラス状又はシリコン状基板は、材料性質のためプラスチックを使用できないフローセルの部品のために残されていなければならない。

上述したフローセルに類似の装置は、米国特許第４，７９８，７０６号明細書、国際公開第ＷＯ０１／２４９３３号、国際公開第ＷＯ９９／１９７１７号、米国特許第５，５００，２７０号明細書、米国特許第５，５７１，４１０号明細書、米国特許第５，６５８，４１３号明細書、米国特許第５，７３８，８２５号明細書及び国際公開第ＷＯ９９／４６０４５号からわかる。前記の国際公開第ＷＯ０１／２４９３３号は、弾性中間板を持つ３つの部品から成るフローセルを記載しており、これらの部品は互いに接する表面の付着能力のみによってまとめられる。

最初にあげた種類のフローセルは、米国特許第５，３７６，２５２号明細書からわかる。弾性材料から成る中間板は溝構造を持っている。フローセルの操作の際３つの部品は外部締付け装置によって圧縮されるので、液密な微小溝が生じる。外部締付け装置からフローセルを取外した後、板の間の結合が解消され、周囲の化学的及び生物学的汚染の危険がある。板を締付け装置へ挿入する前に、板上の機能的に共同作用する微小構造を互いに整列するため、大規模な対策が必要である。

本発明の基礎になっている課題は、公知のこのようなフローセルより少ない費用で確実に製造及び操作され、微小ポンプ、微小弁、液体貯蔵室等のように別個に予め製造される構造部品を統合可能な、最初にあげた種類のフローセルを提供することである。

この課題を解決するため本発明によるフローセルでは、板が、板面に対して平行方向に凹所から離れた所に設けられる結合手段により、中間板を押付けながら互いに結合され、一層剛性の材料から成る板のうち少なくとも１つの板が、別々に予め製造される微小部材を収容する収容部を形成するため中間板の方へ開くポケットを持ち、ポケットが前記少なくとも１つの板を貫通しかつ肩部を持つ開口により形成されるか、又はポケットが前記少なくとも１つの板にあって中間板から遠い方の側を閉鎖されている開口により形成され、微小部材が、中間板によりはまり合いでポケット内に保持されており、前記微小部材は、流路たる微小溝と接続したポンプ、流路たる微小溝に配置した弁、流路たる微小溝と接続した貯蔵室、流路たる微小溝と接続したフィルタ、流路たる微小溝と接続した反応室を覗くための、のぞき窓、外部熱源からの熱を前記反応室へ伝達する熱伝導体、流路たる微小溝と接続した電極、下面にＤＮＡゾンデ分子を持つ透明なチップたる検出器部材のいずれかである。

本発明によれば、凹所により形成される微小溝、反応室等が、押付けられる中間板により、フローセルの廃棄物処理後も、永続的に有利に密閉される。

本発明の好ましい実施形態では、側方に即ち板面に対して平行な方向に凹所から離れて、フローセルの板の相互整列のため、位置ぎめ素子が積層体に設けられている。これらの位置ぎめ素子により、板に形成される構造部分が、フローセルの組立ての際自動的に互いに整列され、組立てられるフローセルにおいて整列された状態に保たれる。

本発明の特に好ましい実施形態では、位置ぎめ素子及び結合手段が共通な構成部分を持っている。

結合手段及び／又は位置ぎめ素子が穴及びピンであると好都合である。３つの板のうち１つは直角に立つピンを持つことができ、これらのピンが他の板の穴へ導入されている。ピンは熱により変形可能なので、適当な押付け兼加熱ダイにより、自由端に、鋲止めのように、該当する板に係合する頭部を形成することができる。ピン直径は穴直径より少し小さい。この差は板相互の位置ぎめ精度を決定する。他方ピン及び穴が多数である場合、この差により、ピン及び穴の位置ぎめ公差にもかかわらず、ピンを持つ板上に穴のあいた板をはめることができる。

結合手段又は／及び位置ぎめ素子が、板の互いに対向する縁に場合によっては枠状に設けられていると好都合である。更に板の内部にも、凹所から横に離れて、結合手段及び位置ぎめ素子を設けることができる。更に枠状の接着又は溶接も考えられる。

中間板を包囲する外側の板が予め曲げられており、フローセルの組立ての際平面にされることにより、中間板の押付けが強化される。

本発明の別の構成では、一層剛性の材料から成る板の少なくとも１つが、板の結合のために使用される結合ピンの頭部を収容する凹所を有する穴を持っている。従って底板からピンが突出せず、フローセルは平らな台板上に安定に置かれる。

板の少なくとも１つ特に一層剛性の材料から成る板の１つは、なるべく別々に予め製造されかつ場合によってはシリコン又はガラスから成る微小部材を精確な位置で収容する少なくとも１つの凹所を持っていることができる。この微小部材は、例えばポンプ用の凹所、弁、センサ、場合によっては表面処理されたのぞき窓、フィルタ、流体貯蔵室又は電極であってもよい。

微小部材が接着又は溶接ではなくはまり合いで保持されていると有利である。

必要に応じて、凹所が中間板及びフローセルの外側の方へ開いていてもよい。

凹所内に設けられる微小部材の横寸法が、微小部材により区画される中間板の凹所例えば反応室の横寸法より大きいと有利である。この場合微小部材と凹所の側壁との間に形成されるスリットが、軟らかい中間板により密閉されていると有利である。

板積層体に、それぞれ単独で機能する複数のフローセル機能ユニットを収容することができる。場合によっては機能ユニットの間に、中間板上にできるだけ均一な面圧を得るため、別の結合手段及び／又は位置ぎめ素子が設けられている。

本発明の別の構成では、一層剛性の材料から成る板の少なくとも１つと一体に、接続片が形成され、この接続片は例えば円錐状の外面又は／及び内面を持つことができる。円錐状外面は異なる直径のホースの取付けを容易にする。円錐状内面を持つ接続片に、円錐状端部片を持つ結合ホースが接続される。

本発明の有利な構成では、中間板が、主として凹所及び場合によっては結合手段に隣接する範囲においてのみ押付けられている。これは、中間板又はこれに接する板にあって凹所から離れて設けられている平らな凹所によって行われる。この手段により面圧が高められる。こうして密閉性を確実にするため加えるべき押付け力を全体として減少することができ、それにより組立てが簡単化される。押付け力の減少は、結合手段にかかる荷重が小さいことによって、フローセルの疲れ強度の増大に役立つ。

フローセルの外側に、例えば反応室及び微小溝のように液体を収容するため箔により覆われる凹所を形成することもでき、例えばこれらの構造体は、セルの内部に形成される液体回路網を補足する。

本発明の別の構成では、板の少なくとも１つに、板厚に対して薄くされて変形可能又はカニューレにより突き破り可能な底範囲を持つ凹所が形成されている。外部から底範囲への作用により、例えば統合されたディスペンサ装置を操作することができる。カニューレを介して外部から液体の注入及び取出しが可能である。

統合されたポンプ及び弁は、例えば圧電操作器により駆動することができ、そのため本発明の実施形態によれば、フローセルに電気接続導体が統合されている。

全部で３つの板から成る好ましい実施形態では、覆い板及び底板が、１０００Ｎ／ｍｍ^２〜１００００Ｎ／ｍｍ^２の弾性係数を持つ比較的剛性のプラスチックから成っている。材料として、とりわけＰＭＭＡ、ＣＯＣ、ＰＣ、ＰＳ、ＬＣＰ、ＰＥＥＫ及びＰＰのような熱可塑性プラスチックが考慮される。

中間板は、０．５ｍｍ〜３ｍｍの厚さで、１Ｎ／ｍｍ^２〜１０Ｎ／ｍｍ^２の弾性係数を持つ比較的軟らかいプラスチックから成っている。この板は、ポリウレタン及びシリコーンのような熱可塑性エラストマから微小射出成形により製造されているのがよい。組立ての際このような板は、その最初の厚さの５０〜９５％に圧縮される。

その代わりに底板のために、例えばセラミック又は印刷配線板材料のような別の材料が考慮される。後者の材料は、特に電気導体の受入れに特に適している。

さて実施例及びこれらの実施例に関する添付図面により、本発明を詳細に説明する。

図１〜３に示すフローセル１は覆い板３、中間板４及び底板５を持っている。図示した実施例では、フローセルは４つの一致する機能ユニット２を含んでいる。板３〜５は、複製法なるべく微小射出成形により製造されている。板の外側寸法は５〜２００ｍｍ、厚さは０．５〜１０ｍｍである。

各機能ユニット２は、覆い板３と一体にその上面に結合される複数の接続部、貯槽又は井戸７の形の接続部及びホース接続部８，９を含んでいる。更に各機能ユニット２は、覆い板３に形成される貫通ポケット１０へ下から挿入可能な後述する微小部材６を含んでいる。

図３からわかるように、長方形のポケット１０は、微小部材６用の座を形成する肩部１１を持っている。肩部の範囲におけるポケット１０の横寸法は、挿入すべき微小部材の対応する寸法に対して、０．０１〜０．１ｍｍだけ大きく選ばれている。肩部の深さは、微小部材６の厚さに対して、なるべく０．０１〜０．１ｍｍだけ小さいので、組込まれた状態で微小部材６は覆い板３の下面から突出している。

覆い板３には更に位置ぎめピン１２が一体に形成され、その長さは中間板と底板の板厚の和より大きい。図２及び３からわかるように、覆い板３の両方の長辺に、このようなピンの直線列がそれぞれ形成されている。位置ぎめピンの配置は、板の組立てられた状態で均一な面圧を可能にする。位置ぎめピンの間隔はなるべく１０ｍｍより小さい。

射出成形法で製造される板３及び５は、例えばＰＭＭＡのような剛性プラスチックから成っているが、中間板４の材料は、軟らかく場合によっては弾性のある材料例えばシリコーンである。

中間板４は、位置ぎめピン１２に応じて配置される位置ぎめ穴１３を持ち、これらの穴の内径は位置ぎめピン１２の直線よりなるべく０．０１〜０．２ｍｍだけ大きい。

中間板には更に貫通穴１４が形成され、その位置は井戸７及びホース接続部８，９と一致している。中間板４の下面にある微小溝１５は、フローセルへの要求に応じて設定される断面寸法を持っている。典型的に断面積は０．０１×０．０１ｍｍ^２〜１×１ｍｍ^２である。微小溝１５は、結合穴１６を介して、中間板４の上面に形成される反応室１７に接続され、これらの反応室は長方形凹所として形成され、その上面を微小部材６の下面により区画される。結合穴１６の位置は、これらの結合穴が微小部材の外縁に対してなるべく０．１〜１ｍｍだけ内方へずれているように選ばれている。それにより液体は、微小溝１５から結合穴１６を経て漏れなしに反応室１７へ達することができる。

覆い板３にある位置ぎめピン１２に応じて、底板５に位置ぎめ穴１８が形成されている。位置ぎめ穴１８の直径は、溶接された状態で、位置ぎめピン１２の直径よりなるべく０．５〜５ｍｍだけ小さい。板の組立てられた状態で、微小溝１５は底板５の上面により区画される。
前述したフローセルの組立ての際、まず微小部材６が覆い板３のポケット１０へ差込まれ、続いて中間板及び底板５が覆い板３の位置ぎめピン１２上へはめられ、その際位置ぎめピン１２が中間板及び底板の位置ぎめ穴１３及び１８へ入る。

押付け装置により、板積層体が所定の大きさの押付け力を及ぼしながら圧縮される。圧縮された位置に板を固定するため、位置ぎめピンが例えば超音波処理の範囲内で溶融されて、貫通穴内で押付けられる。その際底板の下で広げられる位置ぎめピンは底板に係合し、板積層体の冷却及び硬化後、押付け装置により前もって及ぼされる押付け力を充分維持しながら板積層体をまとめる。圧縮される軟らかい中間板は、プラスチック部材の製造公差を補償し、密閉作用するので、中間板にあって覆い板及び底板の方へ開く凹所即ち微小溝及び反応室は液密に閉鎖されている。

ここに説明したフローセルは、例えば特定のＤＮＡシーケンスによる試料の証明に適している。この場合微小部材６は、下面に多数のＤＮＡゾンデ分子を持つ透明なガラスチップである。ソンデ分子を持つ検出面の寸法は、覆い板３のポケット１０の横寸法より小さいのがよい。こうして簡単に、フローセルの内部で放出される光量子ここでは蛍光を、ガラスチップを通して従来の検出方法で検出することができる。

フローセルは生物応用工学の標準測定器と両立可能である。

ハイブリッド化を行うため、試料溶液が井戸へ入れられる。試料の量は典型的には数μ１である。流れ断面は、微小溝１５、結合穴１６及び反応室１７の毛管作用のため試料液が反応室へ達して、ゾンデを持つガラスチップの下面と接触するように、選ぶことができる。透明なガラスチップは、更に反応室の充填レベルの視覚による監視を可能にする。

毛管作用による充填の代わりに、試料液を反応室へ吸い込むこともできる。このためホース接続部８が閉じられ、ホース接続部９が試料出口として利用されて、外部のポンプに接続される。ポンプにより試料出口９に発生される負圧は、井戸７にある試料溝へ伝達される。こうして試料液は反応室１７へ達する。そこでガラスチップ上のＤＮＡゾンデとハイブリッド化反応する。ホース接続部９に接続されるポンプにより、交互に負圧と正圧が形成されることによって、この過程が援助される。こうしてガラスチップの表面に関して試料液の相対運動が起こる。反応は反応室の連続的又は脈動的な温度調節を援助することもできる。温度調節のため、底板の表面に導体条片の形で設けられかつ図１１により更に説明される薄膜抵抗が使用される。導体条片は反応室１７のすぐ下に設けることができる。中間板により形成される反応室と導体条片との間の中間層は、反応室の底面にわたる温度分布の均一化に役立つ。

ハイブリッド化反応の終了後反応室の洗浄のため、洗浄液を収容する外部の貯槽にホース接続部８を接続し、ホース接続部９に接続されるポンプにより反応室へ吸入することができる。それから透明なガラスチップを通る光を検出しながら蛍光測定により、ハイブリッド化反応の結果を検出することができる。

図４は、覆い板３ａ、中間板４ａ及び底板５ａから成る装置内に微小溝を形成する種々の可能性を示している。

図４ａによれば、前述した実施例の微小溝１５の配置に従って、微小溝１８を中間板４ａの下面に設ける可能性を示し、溝１８は中間板４ａに加工され、底板５ａの平らな上面により覆われている。溝断面寸法は、両空間方向においてなるべく０．０１から１ｍｍである。

図４ｂは、覆い板３ａと中間板４ａとの境界面で中間板４ａに加工される微小溝１９を示し、この微小溝は覆い板３ａの下面により覆われている。

図４ｃの実施例では、種々の微小溝２０〜２５が覆い板と中間板との境界面及び中間板と底板との境界面を形成されている。溝の位置及び断面寸法は、フローセルの液体回路網のそのつどの要求に合わせることができるので、このようなフローセルにおける種々の媒体の関与で非常に複雑な過程を行うことができる。それぞれ１つの境界面にある微小溝は互いに移行し合って、例えば液体流を１つの溝から複数の溝へ分配するか、又は逆に複数の溝から１つの溝へ集めることができる。液体を配量して供給するか又は混合するため、微小溝は交差することもできる。

図４ｄによる覆い箔２６は、微小溝２７を形成し、それによりもっと複雑な回路網を形成するための別の可能性を示している。箔２６は、通常のように接着溶接又は結合により、底板の下面に取付けることができる。このような補足箔の使用は、特に、通常箔のために使用されるような例えば０．００２ｍｍ〜０．２ｍｍの小さい材料厚さを持つ微小溝又は反応室を覆うことが重要である時に、考慮される。薄い箔２６は箔を通る光の検出を可能にする。他方薄い材料層は、種々の生化学過程例えばＰＣＲにおいて必要であるように、箔の裏側に導かれる液体の能率的な加熱を可能にする。

図４ｅの実施例では、中間板４ａの上面及び下面に、微小溝１８ａの両側で板の接触面積を減少する凹所２８が形成されている。それにより範囲１４０において、面圧即ち密閉に必要な押付け力が減少される。それにより位置ぎめピン又は結合ピンの必要な引張り応力も有利に減少し、これが組立て過程を容易にし、フローセルの有効寿命を高める。

図５は、例えば図１〜３のフローセルのために使用可能な種々の接続部を示している。

図５ａは、ホースをはめることができる特に簡単な接続部に関する。覆い板は、円筒状毛細管壁３０と円筒状毛細管開口３１から成る毛細管と結合されている。毛細管開口３１は覆い板全体を貫通している。中間板には、覆い板にある毛細管開口の直径及び位置に一致する毛細管開口３２が形成されている。毛細管開口３２は底板との境界面で微小溝３３に通じている。毛細管壁３０の外径は典型的に０．５ｍｍ〜２ｍｍであり、内径は０．１ｍｍ〜１ｍｍである。ホース接続部の突出する長さは、典型的に１ｍｍ〜１０ｍｍの範囲で変化する。

図５ｂは、円錐状外面１４２を持つ毛細管壁３０ａを持つホース接続部を示している。円錐はホースをはめるのを有利に容易にする。特に異なる内径を持つホースをはめることができる。典型的な円錐角は１〜１５°である。

図５ｃは、覆い板との結合個所にアンダカット３３を持つホース接続部を示し、このアンダカットにより、接続部上へはめられるホースの保持力が有利に高められる。

図５ｄによれば、接続部の毛細管開口３１及び３２に相当する開口は、貯槽容積又は井戸３４及び３５となるように拡張されている。貯槽容積３５は微小溝３３ｃに結合されている。毛細管壁３０ｃの典型的な外径は３ｍｍ〜１０ｍｍであり、典型的な内径は２ｍｍ〜９ｍｍである。覆い板から突出する長さは、典型的に０．１〜１０ｍｍの範囲にある。

図５ｅは、覆い板の上面で終わりかつ円錐内面を持つ差込み壁３６及び差込み開口３７を持つコネクタの形の接続部を示している。差込み開口３７へ、ホースと結合される円錐状接続片が差込まれて、円錐状内面１４３に液密に付着する。円錐角はなるべく２〜１０°である。覆い板にある毛細管開口３１ｄの内径は、接続片の内径に等しく、この接続片と一直線をなしている。こうして結合個所におけるむだ容積が回避される。

図５ｆの実施例では、接続部のため円錐状内面を持つ差込み開口３７ｅに、直径変化なしに、覆い板にある開口３１ｅがすぐ続いている。開口３１ｅに整列されて、中間板に貯槽容積３２ｅがあり、隔壁として役立つ中間壁３８により開口３１ｅから隔離されている。注射針により液体をフローセルへ入れる場合、隔壁３８が注射針を突き通される。隔壁の適当に軟らかい弾性的な材料により、注射針の除去後突き刺し個所が再び液密に閉じられるようになっている。隔壁の典型的な横の長さは１ｍｍ〜５ｍｍである。厚さはなるべく０．０５〜０．５ｍｍで変化する。最後の実施例は、特にフローセルが、微小部材を持つか、又はフローセルの製造と使用との間の期間にその使用中及び／又は廃棄物処理後、例えば酸素流入又は封入されている液体の蒸発を回避するため、外気にさらされてはならずかつ／又は気密に閉鎖されねばならない他の範囲を持っている時、有利である。更にこの実施例は液体の自動注入及び排出の際有利であり、使用される注射針は、このような配量システムに統合することができる。更に空気が微小溝及び反応室から逃げることができるようにする時に、このような接続部は有利である。隔壁を突き通る中空針を介して、空気がフローセルから流出し、場合によっては吸い出されることができる。こうしてフローセルにおいて進行する複雑な過程が制御される。

図６は、覆い板、中間板及び底板の位置ぎめ及び結合の種々の変形例を示している。

図６ａ及び６ｂによれば、覆い板の下面になるべく円筒状の位置ぎめピン１２ａが形成され、覆い板と一体に結合されている。中間板及び底板は対応して設けられる位置ぎめ穴を持っている。穴の内径は位置ぎめピンの直径に対して０．１ｍｍ〜０．２ｍｍだけ大きくされている。位置ぎめピンの長さは、中間板及び底板の高さの和より０．５ｍｍ〜５ｍｍだけ大きい。フローセルの組立ての際、板が押付け装置により板面に対して直角に圧縮される。ピンは、機械的作用、熱的作用及び／又は超音波作用を受けて圧縮され、図６ｂによればそれぞれ頭部２９を形成される。場合によっては冷却及び押付け装置の取外し後、頭部２９が板をまとめ、その際押付け装置により前もって及ぼされた押付け力はその大きさを充分維持される。

図６ｃ及び６ｄの実施例では、底板の下面に拡張部４０を持つ位置ぎめ開口が形成され、この拡張部の高さは、上記のように形成される頭部２９ｂを収容できるように選ばれ、頭部２９ｂはなるべく底板の下面から拡張部へ引込んでいる。その場合フローセルは、平らな基礎上に安定に載るための平らな載置面を持っている。

図６ｅ及び６ｆによれば、軟らかくかつ／又は弾性的な中間板が上面及び下面に凹所４１を持ち、これらの凹所により板の範囲１４１における当接面は、位置ぎめ穴だけ減少されている。従って小さい押付け力で液密性が得られる。位置ぎめピン又は結合ピンの引張り応力は有利に減少し、従ってフローセルは減少した内部応力を受け、それにより有効寿命が高まる。組立て過程は容易になる。

図６ｇによる実施例では、弾性的に構成される位置ぎめピン１２ｄが設けられ、互いに離れて設けられるその２つのばね腕４２及び４３は、自由端にアンダカットされた拡張部４４及び４５を持っている。中間板及び底板はピン１２ｄ上へはめられ、その際ばね腕４２，４３が圧縮され、拡張部４４，４５が板を通った後再び広がる。その際これらの拡張部が板をまとめる。組立てのため、有利なことに位置ぎめピン１２及び板の機械的負荷は殆ど必要でなく、熱的負荷は全く必要でない。

図７は微小部材の種々の変形例及びフローセルへのその統合を示している。

図７ａによれば、肩部１１ａを持つ長方形ポケット１０ａに、１片から成る微小部材６ａが挿入されている。肩部の横の長さは微小部材の横の長さに対して０．０１ｍｍ〜０．１ｍｍだけ大きい。肩部１１ａに当接する微小部材６ａは、ポケット１０ａから０．０１〜０．１ｍｍだけ突出している。それにより微小部材の縁は中間板により密閉されている。中間板には、反応室１７ａ用の凹所、結合穴１６ａ及び微小溝１５ａが形成されている。反応室１７ａは、片側を微小部材６ａにより区画されている。結合穴１６ａは、微小部材１６ａの外縁に対して約０．１ｍｍ〜１ｍｍだけ内方へずらされている。それにより液体は、微小溝から結合穴を経て反応室へ漏れることなく輸送される。微小部材は、板の１つへの接着又は溶接なしにはまり合いで、ポケット内に正しい位置で保持される。接着材又は溶接熱による機能化された表面の損傷は防止されている。

１片から成る微小部材には種々の機能を与えることができる。構造化されないガラス製微小部材は窓としてのみ用いられ、この窓を通してフローセル内の反応を観察及び／又は検出することができる。ガラス、シリコン、金属又はプラスチックとして下面に結合した分子特にマトリクス配置のＤＮＡゾンデが存在する微小部材は、フローセルにおける上述したハイブリッド化過程のために使用することができる。金属から成る微小部材は、例えば反応室内で行われる過程を制御する触媒として使用される。微小部材は、更に外部熱源からの熱を反応室へ伝達する伝熱体であってもよい。更に微小部材は、例えば電気泳動又は電気滲透に基いてフローセル内で液体を輸送するために、電極を形成する電気導体であってもよい。

図７ｂは２片から成る微小部材を持つフローセルの一部を示している。微小部材は蓋４６及び底４７から成り、蓋と底は液密に互いに結合されている。蓋と底との間には室４８が形成されて、反応室又は微小溝として使用することができる。室４８は、開口４９，５０及び結合穴１６ｂを介して、中間板にある微小溝１５ｂに接続されている。液体回路網のため毛細管開口及び／又は溝が必要な時、このような構造は有利であり、これらの開口又は溝の寸法は、流れに対して直角な少なくとも１つの方向において０．１ｍｍ〜５μｍであり、従って覆い板、中間板又は底板の構成部分として成形技術により多額の費用なしに製造可能である。これらの場合微小部材のために、シリコン底とガラス蓋から成る組合わせが提供される。これらの部分は公知の結合技術により液密に結合され、シリコン部分は、次微子範囲にあるエッチングされた構造を持つことができる。

図７ｃは、電極区域を形成する複数の微小電極５６が固定的に埋込まれている母体５５から成る微小部材６ｃを示している。母体５５の材料としてセラミック又はプラスチックが考慮され、電極の材料として金、銀又は白金のような金属、ただし金属繊維又は炭素繊維を持つ導電性プラスチックコンパウンドも考慮される。更に電極のために、ポリアニリン、ポリピロール又はポリチオフェンのような導電性プラスチックも使用可能である。微小電極区域を持つこのような微小部材は、公知の電気的証明方法を使用して、ハイブリッド化室を持つフローセルの構成を可能にする。

図７ｄから、フィルタ素子５７を入れられている母体５５ｄから成る少なくとも２片から成る別の微小部材６ｄがわかる。フィルタ素子は、寸法が典型的に０．１μｍ〜１００μｍの範囲にある細孔を持つ多孔性の海綿状材料から成っている。フィルタ素子は、結合穴１６ｄを介して、中間板と底板との境界に形成されている微小溝１５ｄに接続されている。フィルタ素子５７により、フローセルを通して輸送される媒体を簡単に濾過でき、その際液体は例えば結合穴の１つを経てフィルタ素子へ入り、結合穴の所でフィルタから出る。フィルタ素子は更に毛細管ポンプとして用いることができる。毛細管作用により媒体が微小溝１５ｄを経てフィルタ材料に接触すると、細孔フィルタ材料へ吸い込まれる。フィルタ材料の収容能力が使用し尽くされると、液体流は停止する。このような微小部材は、フローセルにおける過程例えば分析の終了後、反応生成物又は他の媒体を廃物容器におけるように蓄えるために、更に使用することができる。この容器は、フローセルの廃棄物処理の場合にも、液体が意に反して流出するのを防止することもできる。

図７ｅの実施例では、中間板に形成される反応室１７ｅがフィルタ素子５７ｅを満たされている。フィルタ素子は、結合穴１６ｅを介して微小溝１５ｅと接続されている。この実施例では、覆い板はフィルタ素子の範囲に収容ポケット又は他の構造を持つ必要がなく、それによりフローセルの構造が簡単になる。

さて図８が考慮され、そこには覆い板、中間板及び底板を持つプローセルに微小ポンプ及び微小弁を統合する例が示されている。

図８ａによれば、微小ポンプ５８が、覆い板の上面にあるなるべく円筒状のポケット５９へ挿入されている。ポンプは、入口通路６１及び出口通路６２を有する母体６０を持っている。母体上には弾性操作膜６３が設けられて、その縁範囲を母体と固定的に統合され、操作膜と母体との間にポンプ空所６４を形成している。ポンプ空所に隣接して入口通路に入口弁６５が設けられ、出口通路に出口弁６６が設けられている。弁は、開口６８を有するそれぞれ１つの座部材６７と開口を閉じるか又は開くばね部材６９とを持っている。操作膜６３の周期的操作により、入口弁及び出口弁の交互の開閉が行われるので、液体が入口通路から出口通路へ輸送される。片側で開いているポケットにおいて、弁へ外から接近可能である。操作膜６３を操作する外部の装置を適当に使用することができる。最も簡単な場合、この装置は突き棒を持ち、この突き棒が例えば半球状に形成された操作膜を圧縮し、戻しにより膜の弾性的な再伸張を可能にする。予め製造されてフローセルへ入れられている部材によりポンプ機能がフローセルに統合され、例えば異なる流量を持つポンプ又はプラスチック又はシリコンのように種々の材料から成るポンプの種々の構成を、必要に応じて融通のきくように僅かな費用で組込むことができると、有利である。ポンプを操作するため、例えば突き棒の形又は最も簡単な場合手動操作の形の機械的インタフェースしか必要でなく、それによりフローセルを操作する外部ポンプ装置の費用が少なく保たれる。

フローセルに統合される図８ｂの微小ポンプ５８ａは、圧電円板７０を接着されているポンプ膜６３ａを持っている。例えば＋４００Ｖ〜−１００Ｖの電圧の周期的印加により、ポンプ膜が下方及び上方へ偏位し、それによりポンプ空所６４ａの容積を減少及び増大する。微小ポンプは、各空間方向に数ｍｍの寸法しか持っていないので、ポンプはフローセル内に僅かな場所しか必要としない。特に外部からの機械的接触を許さない性質を持つシリコンからポンプを形成する時、又は外部からのポンプの操作が全く不可能である時、このようなポンプの使用が考慮される。

図８ｃは、フローセルへの微小弁７１の統合を示している。覆い板にあるなるべく円筒状のポケット７２内に設けられる微小弁７１は、入口通路７４及び出口通路７５を有する母体７３を持ち、これらの通路の少なくとも１つは偏心して設けられている。なるべく半球殻の形に製造される弾性操作膜７６が縁側を母体と結合され、操作膜と母体との間に流れ範囲７７が形成されている。操作膜の変形されない状態で、弁は、結合穴７８及び７９を介して、中間板にある微小溝８０と８１を接続する。操作膜を押込むことにより、入口通路７４が閉じられ、それにより流れ範囲の流通が中断される。微小弁は外部から接近可能なので、外部装置により上述した微小弁ポンプと同じように操作することができる。予め製造された部材をフローセルへ入れることにより、弁機能が有利に統合され、組立て費用が少なく、種々の弁構造の使用に関して高度の融通性が与えられる。

図８ｄは微小弁の統合に対する別の変形例を示している。半球状弾性操作膜の代わりに、圧電円板８３を接着される平らな操作膜７６ａが設けられている。なるべく＋４００Ｖの電圧の印加により、下方への弾性膜の偏位が行われ、それにより入口通路７４ａが閉じられ、弁を通る液体流が中断される。電圧の遮断により、操作膜が再びその最初の平らな形状をとるので、液体輸送が再び行われる。あらゆる空間方向に数ｍｍの特に小さい寸法を持つフローセルに統合するか、又は外部からの操作を許さない多孔質材料を持つシリコン製微小弁を統合するか、又は外部からの操作がいずれにせよ不可能又は好ましくない時、この実施例は有利である。弁の操作のため、フローセルへの電気接続部しか必要としない。

図８ｅはフローセルへの微小弁の統合の別の例を示している。覆い板は、その下面に、例えば接着又は溶接により覆い板と結合される箔８４を持っている。中間板には結合穴８５が形成されて、弁入口として用いられ、中間板の下面にある微小溝８６と接続されている。別の結合穴８７は弁出口として用いられ、中間板にある微小溝８８と接続されている。微小溝の横寸法は結合穴の断面寸法よりなるべく大きい。弁入口に圧力を受ける液体が加えられると、これにより覆い板にある凹所１４４の中へ箔８４が偏位した状態で、液体は弁の流れ範囲８２を通ることができる。凹所１４４に、例えば外部ポンプにより発生される背圧なるべく空気圧が加えられると、これにより弁箔が戻って中間板の上面へ当接し、弁入口を閉じる。付加的な微小部材なしに弁箔のみにより弁機能がフローセルへ有利に統合される。

図９は、フローセルへ液体貯蔵室を統合する種々の実施例を示している。

図９によれば、貯蔵室８９が覆い板にあるポケット９０へ挿入されている。貯蔵室は、なるべく円筒状の母体９１と、例えば熱成形により形成される半球殻状の貯蔵室覆い９２とから成っている。毛細管９３が母体を通っている。貯蔵室容積は、少なくとも部分的に、フローセルの操作例えば洗浄のために必要な液体９５たとえば緩衝溶液を満たされている。貯蔵室容積９４は、毛細管９３及び結合穴９６を介して中間板にある微小溝９７に接続されている。例えばフローセルの振動により貯蔵室から液体が意に反して流出するのを回避するため、中間板はその上面に毛細管９３を液蜜に閉じるばね素子９８を持っている。貯蔵室に収容される液体を放出するため、覆い９２へ圧力が及ぼされる。貯蔵室覆いが０．０２ｍｍ〜０．２ｍｍの厚さであると、これにより変形が起こり、それにより液体が貯蔵室から押出される。このような貯蔵室の典型的な容積は１０〜１０００μｌである。上述した貯蔵室により、フローセルを操作するための装置技術的な費用を有利に少なくすることができる。フローセルは、例えば現場で、例えば配量装置又は充填装置のような実験室機器とは無関係に使用される。

図９ｂに示す実施例では、覆い板にポケット９０ａが設けられている。ポケットには、凹所１４５により、係止突起を持ちかつ互いに対向するばね素子９９が形成されている。貯蔵室をフローセルと液密に結合するため、既に完成しているフローセルのポケットへ貯蔵室が押込まれ、ばね素子９９により係止され、ばね力によりポケット９０ａ内に液密に固定される。貯蔵室は、選択的にフローセルの製造及び組立て後に初めて、有利に統合することができる。使用者にとってこれは、フローセルの使用における一層大きい融通性を意味する。特にフローセルの同じ構造で、種々の液体が使用可能である。なお図９ｂの構成は図９ａの構成に相当している。

図９ｃはフローセルに統合される貯蔵室を示し、その母体９１ｃに貯蔵室入口１００及び貯蔵室出口１０１が形成されている。貯蔵室入口及び出口は、結合穴１０２及び１０３を介して、中間板と底板との境界面にある微小溝１０４及び１０５と接続されている。熱により変形される箔から成る蓋い９２ｃは、縁側を母体９１ｃと結合されている。貯蔵室容積９４ｃ内には、フローセルに充填すべき液体を乾燥試薬１０７の形で収容する範囲１０６が形成されている。乾燥試薬の始動のため洗浄液が注入され、この洗浄液に乾燥試薬が溶解し、貯蔵室出口１０１を経て連続的に又は不連続的に中間板の中へ輸送されることができる。

図９ｄによる別の実施例では、覆い板に凹所１０８が設けられている。その中間板に面する開口縁に、接着又は溶接により箔１０９が固定され、凹所内で貯蔵室の覆い９２ｄとなるように湾曲されている。中間板の上面と覆いとの板には、例えば海綿の形の液体保持体１１０があって、毛細管作用により液体を保持し、フローセルの組立て中又は操作中に液体の望ましくない輸送を防止する。箔１０９により形成される貯蔵室覆い９２ｄの塑性変形により、液体が貯蔵室から放出される。フローセルの組立ての際、液体保持体１１０は、その中にある液体と共に、箔と固定的に結合される覆い板上に、貯蔵室覆い９２ｄの範囲において置かれ、続いてフローセルが組立てられる。貯蔵室が非常に簡単に構成され、貯蔵室素子を持つフローセルが、予め製造されてフローセルへ入れられる貯蔵室素子の統合が問題にならない多量使用のために安価に製造可能なので、上述した構造は有利である。

図１０にはフローセルへのディスペンサの統合の種々の実施例を示している。ディスペンサは、フローセルにある特定体積の液体をフローセルから送出するため、フローセルにおいて使用される。通常の一分与容積は数１００ｐｌ〜数μｌの範囲にある。

図１０ａは、覆い板を通ってポケット１１２を形成しながら中間板の中へ延びる切欠き１１１を持つ第１実施例を示している。底板にある微小溝１１３を通って、液体がディスペンサへ導入される。微小溝１１３は底板にある凹所１１４へ通じ、底板の下面で、微小毛細管１１５が、底板の残りの厚さを通って延び、上面は中間板のばね素子として作用する範囲１１６により液密に覆われている。底板の下面から環状壁１１７が突出し、微小毛細管１１５の出口開口を環状に包囲している。ディスペンサを操作するため、突き棒状の外部操作器１１８が用いられ、その外径は凹所１１４の直径よりなるべく小さい。微小溝及び凹所が液体を満たされていると、ｍｓｅｃ範囲の短時間操作により、数μｍ〜数１００μｍの送りにより凹所の容積が小さくなり、それにより毛細管１１５から滴が押し出される。環状壁１１７は、底板の表面に対して直角でない方向に出る滴を捕集して、望ましくない汚れを有利に回避することができる。

図１０ｂに示す実施例では、切欠き１１１ａは覆い板全体を貫通していない。皿ばねとして作用する底範囲１１９が残っている。底範囲の下面から、中間板に形成されるポケット１１２ａを通って突き棒１２０が延びている。突き棒は底範囲１１９又はポケット１１１ａの底範囲１１６ａと一体に結合することができる。外部操作器１１８ａは、底範囲１１９を介して突き棒１２０を操作し、それにより滴が図１０ａについて説明したように出る。突き棒を予め位置ぎめすることにより、外部操作器１１８ａ従って外部操作装置の配置の精度に対する要求を少なくすることができるので、この実施例は有利である。

図１０ｃの実施例では、底板に、その全厚さを貫通する簡単に製造可能な微小毛細管１１５ｂのみが形成されている。中間板は、ポケット１１２ｂのほかに入口溝１２１、分与範囲１２２及び出口溝１２３を持っている。液体が入口溝を通って輸送されると、底板又は／及び中間板が透明な場合、時間ｔにわたって、覆い板にあるのぞき窓１２４又は底板を通して、流れる液体の特定部分を検出することができる。検出は光量子を検出するセンサ又は他のセンサにより行うことができる。入口溝の流速及び寸法が既知であると、この部分は時間ｔ＋ｔ１後分与範囲１２２へ達し、そこから外部操作器１１８ｂにより押出される。そのため出口溝１２３の方向における液体輸送を中断する必要がない。このような実施例は、予め規定された特定の液体割合又は液体中に存在する例えば細胞のような微小粒子の押出しを可能にする。

図１０ｄに示すディスペンサは、凹所１１１ｃ内にあって操作膜を形成する底範囲１１９ｃ上にある圧電円板の形の統合された操作器１１８ｃを使用している。底範囲１１９ｃに接着された圧電円板は、＋４００Ｖの電圧を印加すると、底範囲を湾曲させるので、滴が押出される。この実施例では、中間板は前述した実施例におけるより薄い。

フローセルの融通性のある使用のために、電気的機能素子及び外部から簡単に接触できる導体条片を統合する構成が必要である。こうしてなるべく電極が、電気泳動による液体の輸送用駆動装置として、センサ素子として、又は例えば統合される圧電操作器との接触のためにも使用される。図１１は種々の実施例を示している。

図１１ａに示すような実施例が最も好ましい。底板はその上面に金属電極１２６を持ち、この電極は微小溝１２７の部分範囲へ達し、そこにある液体と接触することができる。このような電極の製造は、例えばスパッタリングのように薄膜技術により、又はスクリン印刷法におけるように厚膜技術により安価に行われる。電極材料として、例えばアルミニウム、金及び白金が適している。底板の材料として、プラスチック、セラミック又は印刷回路版材料が考慮される。外部からの電気的接触は、ばね接触子１２９を持つコネクタ１２８により、フローセルの縁から突出する底板の範囲１３８の所で行われる。その代わりに、中間板及び覆い板にある切欠きに通されるピン１３０を介して接触を行うことができる。電極が板表面に簡単に塗布され、それにより複雑な電極装置が僅かな費用で製造されるので、この実施例は有利である。

図１１ｂは、電極を形成する内部導体１３１、貫通接触子１３２及び外部導体１３３を持つ実施例を示している。導体はなるべくスクリン印刷法で製造される。外部導体の接触は、底板の自由に接近可能な下面へ押付けられるピン１３４によって行われる。この実施例は、僅かな電極長さ従って小さい接触抵抗しか必要としない。電極及び接触子は高い密度で可能であり、接触は接触ばねにより行うことができる。底板の下面における電気的接触は、底板の上面において液体にさらされる接触部から、空間的に十分隔離されている。

図１１ｃは、挿入技術により底板へ注入される打抜き部材または／及び曲げ部材の形の電極１３５を持つ実施例を示している。中間板及び覆い板は切欠き１３６及び１３７を持ち、これらの切欠きに舌片の形の電極が通されている。それにより覆い板の上面で、統合される操作器の接触のため又はその他の必要な接続のために使用できる電気的接触が利用可能である。

前述した機能素子を任意に組合わせ、微小溝、結合穴及び室から成る異なる液体回路網と共に使用できることは明らかである。

接着及び溶接を大幅に回避することにより、フローセルの組立ての際、機能化される表面を損傷することはない。

本発明によるフローセルを斜視図で示す。 図１のフローセルを斜め上からの分解斜視図で示す。 図１のフローセルを斜め下からの分解斜視図で示す。 本発明によるフローセルにある微小溝の種々の構成及び配置を示す。 本発明によるフローセルにある接続部の種々の実施例を示す。 本発明によるフローセルの板の種々の結合方法を示す。 本発明によるフローセルへ組込まれる微小部材の種々の実施例を示す。 本発明によるフローセルにある微小ポンプの種々の実施例を示す。 本発明によるフローセルにある弁の種々の実施例を示す。 本発明によるフローセルにあるディスペンサの種々の実施例を示す。 本発明によるフローセルに統合される電機導体の種々の実施例を示す。

Claims (18)

1. ３つの板（３〜５）から成る積層体を持つフローセルであって、可撓性材料から成る中間板（４）が、中間板より一層剛性の材料から成る板（３，５）の間に挟まれ、板の少なくとも１つが、液体を収容するために設けられる少なくとも１つの凹所（１５，１７）を持ち、この凹所が積層体の他の板（３，５）により区画されているものにおいて、
   板（３〜５）が、板面に対して平行な方向に凹所（１５，１７）から離れた所に設けられる結合手段（１２，１３，１８）により、中間板（４）を押付けながら互いに結合され、
   一層剛性の材料から成る板（３，５）のうち少なくとも１つの板（３）が、別々に予め製造される微小部材（６）を収容する収容部を形成するため中間板（４）の方へ開くポケット（１０）を持ち、
   ポケット（１０）が前記少なくとも１つの板（３）を貫通しかつ肩部（１１）を持つ開口により形成されるか、又はポケットが前記少なくとも１つの板（３）にあって中間板（４）から遠い方の側を閉鎖されている開口により形成され、
   微小部材（６）が、中間板（４）によりはまり合いでポケット（１０）内に保持されており、前記微小部材（６）は、
   ア）流路たる微小溝と接続したポンプ（５８）、
   イ）流路たる微小溝に配置した弁（７１）、
   ウ）流路たる微小溝と接続した貯蔵室（８９）、
   エ）流路たる微小溝と接続したフィルタ、
   オ）流路たる微小溝と接続した反応室を覗くための、のぞき窓、
   カ）外部熱源からの熱を前記反応室へ伝達する熱伝導体、
   キ）流路たる微小溝と接続した電極（５６）、
   ク）下面にＤＮＡゾンデ分子を持つ透明なチップたる検出器部材、
   のいずれかであることを特徴とする、フローセル。
2. 積層体が、板の相互整列のため、凹所の側方に離れて設けられる位置ぎめ素子（１２，１３，１８）を含んでいることを特徴とする、請求項１に記載のフローセル。
3. 位置ぎめ素子が板（３〜５）を結合する結合手段（１２，１３，１８）も形成していることを特徴とする、請求項２に記載のフローセル。
4. 位置ぎめ素子又は結合手段が、板（４，５）にある穴（１３，１８）に通されて板（３〜５）を結合するため端部で広がることができるピン（１２）を含んでいることを特徴とする、請求項２又は３に記載のフローセル。
5. ピン（１２）が板（３〜５）の１つ（３）と一体に結合されていることを特徴とする、請求項４に記載のフローセル。
6. ピン直径が穴直径より小さいことを特徴とする、請求項４又は５に記載のフローセル。
7. 結合手段又は位置ぎめ素子が、板（３〜５）の互いに対向する縁に設けられていることを特徴とする、請求項１〜６の１つに記載のフローセル。
8. 一層剛性の材料から成る板の少なくとも１つが、板に係合するピン（１２ｂ）の頭部（２９ｂ）を収容する凹所（４０）を有する穴を持っていることを特徴とする、請求項４〜７の１つに記載のフローセル。
9. 凹所（１０）内に設けられる微小部材（６）の横寸法が、微小部材（６）により区画される中間板（４）の凹所（１７）の横寸法より大きいことを特徴とする、請求項１〜８の１つに記載のフローセル。
10. 中間板に作用する単位面積当たりの押付け力が、凹所又は結合手段に隣接する範囲（１４０，１４１）において高められていることを特徴とする、請求項１〜９の１つに記載のフローセル（図４ｅ及び６ｅ）。
11. 板の１つに、板厚に比べて薄くされてカニューレにより突き破り可能な底範囲（３８，１１６，１１９）を持つ凹所（３２ｅ，１１１，１１２）が形成されていることを特徴とする、請求項１〜１０の１つに記載のフローセル（図５ｆ及び図１０ａ〜ｃ）。
12. 一層剛性の材料から成る板（３，５）の少なくとも１つと一体に、フローセルの接続を行う接続片（７〜９）が形成されていることを特徴とする、請求項１〜１１の１つに記載のフローセル。
13. フローセルの接続片が円錐状の外面又は内面（１４２，１４３）を持っていることを特徴とする、請求項１２に記載のフローセル。
14. フローセルに電気導体（１２６，１３０〜１３５）が統合されていることを特徴とする、請求項１〜１３の１つに記載のフローセル（図１１）。
15. 導体（１２６，１３１，１３３）が板の１つの被覆の形に形成されていることを特徴とする、請求項１４に記載のフローセル。
16. フローセルの外側に形成されて液体を収容するために設けられる凹所（２７）が箔（２６）により覆われていることを特徴とする、請求項１〜１５の１つに記載のフローセル（図４ｄ）。
17. 板（３〜５）のただ１つの積層体が複数のフローセル機能ユニット（２）を持っていることを特徴とする、請求項１〜１６の１つに記載のフローセル。
18. 積層体の２つの板の間に、弁を形成するか又は外方へ開く凹所を覆う箔（８４，１０９）が形成されていることを特徴とする、請求項１〜１７の１つに記載のフローセル（図８ｅ及び図９ｄ）。

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