JP4593957B2 - 電子光学式検出装置 - Google Patents

Description

本発明は、生体体液中に存在する被検体の存在、およびその濃度を検出する電子光学式検出装置に関し、特に、生体内に埋め込まれて使用される電子光学式検出装置に関する。

糖尿病治療の分野においては、糖尿病に起因する糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害などの合併症の防止のために、患者の血糖値を正常な範囲に自己制御することが重要である。このような患者の血糖値制御のためには、生体内のグルコース濃度を経時的にモニタすることにより行われており、毎日、多数回測定することが推奨され、連続測定が最も効果的であるとされている。

従来、生体内のグルコース濃度のモニタには、一定時間おきに血液を採取して測定するか、あるいはグルコースオキシダーゼなどのグルコースに反応する酵素を付着させた電極センサを、経皮的に体内に留置して計測する方法が行われてきた。

しかしながら、連続的なデータをとるには、採血による方法では被験者の手間と苦痛が大きく現実的ではない。また、電極センサの留置は、実質的に３日前後しか連続測定できない状況がある。

生体内のグルコース濃度を継続的に測定するための技術開発は古くからなされており、たとえば、Ｊ．Ｓｃｈｕｌｔｚらは、マイクロダイアリシスの手法を使い連続測定できるグルコースセンサを報告している（非特許文献１）。この方法は、光ファイバーの先端に接続した透析チューブ内側に、コンカナバリンＡを結合させ、さらにＦＩＴＣ化デキストランをコンカナバリンＡと結合させておき、外部から透析チューブを通して流入するグルコースとの競争反応で、ＦＩＴＣ化デキストランが解離し、透析チューブ内溶液中の蛍光強度が変化することを利用している。

また一方では、無線を用いて生体内に埋め込まれた装置から信号を出し入れする装置が開示されている（特許文献１、２参照）。この技術によれば、グルコースの体内濃度変化を測定の際に生体を傷つけずに連続測定する方法として、可逆的にグルコースと反応して蛍光特性の変化するインジケータ層を持つ検出装置を生体内に埋込み、蛍光量の変化でグルコース濃度を計測し、体外にデータを電磁波などで導出している。

また、このような検出装置のインジケータ層に利用可能なものとしては、フェニールボロン酸等のグルコースと可逆結合する蛍光物質をポリスチレンに共有結合したものが提案されている（特許文献３参照）。

また、生体成分中には各種の糖成分が存在するが、グルコースにより特異的に可逆結合できる蛍光物質も提案されている（特許文献４参照）。

さらに、これらの蛍光物質に対して蛍光を出させるための励起光源として、体内に埋込み易いより小型の光源と検出装置も提案されている（特許文献５参照）。

このように様々な検出装置や蛍光物質などの提案がなされているものの、現在まで精度よく体内のグルコース濃度を連続モニタできる装置は実現されていない。

その理由の一つは、励起光量に対して蛍光物質から放出される蛍光光量が非常に少ないことである。蛍光を測定する検出装置の場合、励起光が検出器に入るのを完全に防止することが難しく、励起光による誤検出が起きてしまうという問題があるからである。

一般的な蛍光分光光度計では、励起光の照射軸は、測定する蛍光の光軸に対して９０°の位置に設置され、さらにプリズムや回折格子で、励起光の波長幅と測定する蛍光の波長幅が重ならないようにすることで、励起光の信号が蛍光の信号に付加されないように設計されている。励起光が蛍光検出器に入射すると、被検体に依存して変化する蛍光に励起光からの信号がバイアスとして付加されるため、相対的に被検体濃度変化に対する信号の変化が小さくなり、レスポンスが悪化するので、これを避けるためにこのような構造に設計されているのである。

しかしながら、埋込み可能とするために小型化が重要な検出装置においては、これら蛍光分光光度計のような複雑な構造をとることはできない。

従来、このような問題を解決するために、検出器をインジケータ層と光源の間に設置し直接励起光が検出器に入射できないようにし、さらに、励起光が検出器に入射し難いようにフィルターを利用した構成の検出装置が提案されている（特許文献６参照）。
米国特許第４５５０７３１号明細書 米国特許第４２５３４６６号明細書 米国特許第５１３７８３３号明細書 米国特許第５５０３７７０号明細書 米国特許第５０３９４９０号明細書 米国特許第５１５７２６２号明細書 Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ Ｖｏｌ．５（１９８２）ｐｐ．２４５〜２５３

しかしながら、蛍光物質の励起光波長と蛍光波長の差は、ピーク波長として０から１００ｎｍ程度が一般的であるため、光源として多く利用されている発光ダイオードの発光スペクトルと、測定すべき蛍光波長が重ならないように蛍光物質を設計することが非常に難しいという問題がある。また、励起光は、小さい空間内で反射したり散乱したりして検出器に入射するので光学フィルターのみで蛍光に比べて無視できるレベルにカットすることも難しい。

一方、インジケータ層からの蛍光は、微弱な放散光であるため、検出器表面とインジケータ層の距離をできるだけ短くすることが、生体中のグルコース濃度の高感度測定に効果的である。しかしながら、インジケータ層を近づけると、検出器との位置関係により励起光の射出部が限定されるため、インジケータ層全面に効率的に励起光を照射することが難しくなり、発する蛍光光量が低下する。さらに前述のように励起光の反射散乱による検出器へのバイアス信号付加によって、グルコースの濃度変化に対する検出器信号の変化が小さくなり、感度が低下するという問題があった。

そこで、本発明の目的は、小型で経皮埋込み可能な電子光学式検出装置おいて、被検体の濃度変化に対する感度を改善し、より確実に生体内の被検体濃度をモニタすることのできる電子光学式検出装置を提供することである。

本発明の目的は、下記する手段により達成される。

（１）生体内に埋め込まれて生体中の被検体を計測する電子光学式検出装置において、内部を液密に保つハウジングと、前記ハウジングとともに内部を液密に保ち、光を透過する透明層と、前記透明層の外側の面に密着し、前記被検体の濃度に対応して蛍光特性の変化する蛍光インジケータ分子を含むインジケータ層と、前記ハウジング内部に、前記透明層をはさんで前記インジケータ層と相対する位置に設けられ、前記インジケータ層からの前記蛍光を電気信号に変換する検出器と、前記インジケータ層と前記検出器の間に挟まれ、励起光を放射する複数の発光部と、前記発光部の前記検出器側に設けられ、前記発光部から前記検出器方向への光を遮光する遮光層と、を有することを特徴とする電子光学式検出装置。

（２）前記発光部は、前記インジケータ層と前記検出器との間以外の前記ハウジング内に設けられた光源から放射された光を導くために前記インジケータ層と前記検出器との間に設けられた光学導波路の導波路開口面であることを特徴とする。

（３）前記光学導波路は、直径０．０２〜１ｍｍの断面が円形状である光ファイバーであることを特徴とする。

（４）前記導波路開口面は、軸方向に長さ１〜２０ｍｍ連続的に、または断続的に１カ所以上の光放射面からなることを特徴とする。

（５）前記遮光層は、内側に反射面が形成された凹形状を成し、前記凹形状の内側に前記光学導波路が配置されることを特徴とする。

（６）前記遮光層は、前記導波路開口面からの光が前記インジケータ層方向にのみ向かうように開口された開口部を持つ金属パイプであることを特徴とする。

（７）前記遮光層は、前記導波路開口面以外の前記光学導波路の側面に施されたメッキ層であることを特徴とする。

（８）前記発光部および前記遮光層は、前記透明層と前記検出器との間に設けられていることを特徴とする。

（９）前記発光部および前記遮光層は、前記透明層の内部に設けられた空間内に設置されていることを特徴とする。

（１０）前記空間内は、前記透明層と同じ屈折率の液体でみたされていることを特徴とする。

（１１）前記発光部は、発光素子であることを特徴とする。

（１２）前記透明層は、石英硝子であることを特徴とする。

（１３）前記透明層は、フッ素樹脂であることを特徴とする。

（１４）前記透明層は、厚さが０．０５〜１．２ｍｍであることを特徴とする。

（１５）前記インジケータ層は、前記励起光を透過しないカバー層を有することを特徴とする。

（１６）前記インジケータ層は、前記カバー層と前記透明層の間に配置され、前記蛍光インジケータ分子を含むハイドロゲル層を、を有することを特徴とする。

（１７）前記カバー層は、カーボンブラックを含むことを特徴とする。

（１８）前記ハイドロゲル層は、厚みが５〜３０μｍであることを特徴とする。

（１９）前記インジケータ層は、その外面の高さが、前記インジケータ層周囲の前記ハウジング端部より０．１〜１ｍｍへこんでいることを特徴とする。

本発明によれば、インジケータ層と検出器の間に透明層を配置し、またインジケータ層と検出器の間に励起光を発する発光部を設け、さらにこの発光部から検出器へ向かう光を遮光する遮光部を設けたので、励起光が装置内部で反射や屈折、散乱によって検出器に導かれることがなく、さらに、インジケータ層からの蛍光は効率的に検出器に導くことができるため、グルコース濃度変化に対する検出感度が向上して、より確実に生体内のグルコース濃度をモニタすることができるようになる。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。

図１は、本発明による電子光学式検出装置（以下検出装置と称する）の外観を示す斜視図であり、図２は検出装置の内部構造を示す部分破断斜視図であり、図３は、図１におけるＡ−Ａ線に沿う断面図であり、図４は、図３に示した断面におけるインジケータ層、光学導波路、検出器などの部分の拡大断面図ある。

まず、この検出装置の概略構成を説明する。

この検出装置１は、外観上、その内部を液密に保つハウジング１１と、インジケータ層のみを露出させる窓部１２と、体外のシステムと通信するためのアンテナ部１３を有する。

検出装置１内部は、体内の体液と接触し、グルコース濃度を感知するインジケータ層２１と、内部を液密に保つために窓部１２を塞ぐように設けられ、インジケータ層２１が密着されている透明層２２と、励起光を発する光源２３と、光源２３からの光をインジケータ層２１まで導く光学導波路２４と、インジケータ層２１からの蛍光を検出する検出器２５と、検出器２５からの信号データを処理する集積回路２６と、内部の電源である電池２７が搭載されている。

インジケータ層２１は、液体を通さない透明な透明層２２のさらに外側に密接させて配置されている。透明層２２はハウジング１１とともに、検出装置１内部を検出装置１の外部から液密にしている。

この検出装置１は、光源２３からの光を発光部となる光学導波路２４を通して導き、インジケータ層２１に対して励起光として照射することで、インジケータ層２１がグルコース濃度に応じた蛍光を呈し、その蛍光が検出器２５によって電気信号に変換される。

光学導波路２４は、インジケータ層２１と検出器２５の間に挟まるように設置されている。光源２３から導かれた光は、遮光層４１によって検出器２５側へは照射されず、インジケータ層２１にのみ照射される。

検出器２５は、インジケータ層２１からの蛍光を受け、受光した光の量に応じた電気信号に変換する受光素子である。

集積回路２６は、検出器２５からの電気信号を処理し、一時記憶して、適時、ハウジング外面に設置されたアンテナ部１３から体外のシステムに送信する。

アンテナ部１３は、その内部にはアンテナ用コイル２８が体液と接触しないように樹脂等に包埋されて設けられる。

以下、さらに、この検出装置について詳細に説明する。

（ハウジング）
ハウジング１１は、内部を液密に保つことができれば、どのようなものでもよく、加工性の観点からは、金属製や樹脂製のものが好ましい。特に、経皮的に生体内に埋め込むことを考慮して、たとえば、生体適合性のうえで実績のあるチタン材が最も好ましい。

ハウジング１１は、図示上下に２つの部分１１ａおよび１１ｂからなり、この２つの部分１１ａおよび１１ｂをかみ合わせて接合することで、内部を液密に保つようにしている。

ハウジング１１は、図示するように、全体として丸みを帯びた角の無い形状に作製し、さらに、窓部１２は、生体と接触するカバー層（詳細後述）で覆われており、また、ハウジング１１よりへこんだ位置となるように作製されている。これにより、生体内に埋め込んだときに、力学的な刺激はハウジング１１で受け、カバー層は強い応力を受けにくくすることができる。また、カバー層近傍の炎症を抑制し、厚いコラーゲン組織による被包化を抑えることができ、グルコース濃度の変化をより安定にレスポンスよく連続測定できるようになる。

このようなハウジング１１の大きさ、すなわち、検出装置１全体の大きさは、アンテナ部１３を含めて、最大部分が２５ｍｍ×１０ｍｍ×５ｍ程度とすることが好ましい。これは、この検査装置が体内に埋め込まれることから、できるだけ小さい方が埋め込む際の浸襲度が小さくてすみ好ましいからである。しかしながら、あまりにも小さいと、内部構成部品を小さくする必要があるため、たとえば、電池の場合、あまり小さくすると電池の容量が小さくなりすぎて長時間使用することができなくなったりするため好ましくない。

ハウジング１１内部は、ハウジング１１の窓部１２の周囲に接着剤５０によって透明層２２が固着されており、集積回路２６や検出器２５がスペーサ基板５１上に配置され、このスペーサ基板５１がスペーサ５２によって支持されることで、検出器２５と透明層２２との間に所定の間隔３２（詳細後述）を保つようにしている。このように、スペーサ基板５１とスペーサ５２によって検出器２５と透明層２２との間に所定の間隔３２を保つようにすることで、ハウジングを形成する部材として金属以外の樹脂によるソフトパッケージを用いた場合でも、所定の間隔３２を常に維持することが可能となる。

（インジケータ層）
インジケータ層２１は、体液が侵入できるハイドロゲルを用いることができる。なおかつ、インジケータ層２１は、体液から少なくとも、被検体であるグルコース分子が拡散でき、かつ、励起光を乱反射しない少なくとも２層のハイドロゲル層を含むことが好ましい。

このような特性を持つために、インジケータ層２１は、蛍光発光層４７からなり、図４に示すように、カバー層４６と蛍光発光層４７とからなる構成とすることもできる。

カバー層４６は、蛍光発光層４７を体組織から完全に隔離し覆うように、励起光を吸収する吸収物質を含み、かつ、窓部１２を完全に覆うように配置される。これにより、カバー層４６が、透明層２２を通過した励起光が外へ漏れるのを防止するともに、外部の光が検出装置内部へ侵入するのを防止することができる。したがって、このカバー層４６は、検出装置１を体内に埋め込んだ場合に、皮膚や皮下組織などを通してわずかながら、検出装置１まで到達する光がある場合でも、そのような光の検出器２５による誤検出を防止する役割を果たす。

このようなカバー層４６は、ハイドロゲルと励起光を吸収する吸収剤とからなり、ハイドロゲルは、蛍光発光層４７と同じものが利用できる。

吸収剤は、蛍光インジケータ分子そのものを、ほぼ励起光が透過しない濃度まで高濃度となるようにして用いることができる。この場合、後述する蛍光発光層４７を作製する手順とほぼ同じ手順で、蛍光インジケータ分子の濃度のみ増加させればよい。

また、カバー層４６は、光源２３からの励起光を吸収するが、蛍光を発しない色素を、ハイドロゲルに固定することにより製作してもよい。このような色素としては、色素の体内での劣化を考慮して、たとえば、安価で多くの波長の光をよく吸収するカーボンブラックを用いることができる。

蛍光発光層４７は、透明層２２の体液側表面に配置されている。この蛍光発光層４７は、グルコースと可逆的に結合して蛍光特性がグルコース濃度に依存して変化する蛍光インジケータ分子を含む。そして、この蛍光発光層４７は少なくとも一部が透明層２２に密着して設けられている。

蛍光発光層４７内の蛍光インジケータ分子は、グルコースと可逆的に結合し蛍光特性をグルコースの濃度に依存して変化させる物質であればよい。このような蛍光インジケータ分子としては、たとえば、２つのフェニールボロン酸部分で特にグルコースと結合でき、かつハイドロゲルポリマー鎖と結合できる官能基を有する構造の分子が好適である。

図５および６は、このような特性を持つ物質の分子構造例を示す図面である。ここで、図５に示す分子構造を持つ物質をＧ１、図６に示す分子構造を持つ物質をＧ２と称する。

これらの物質は、各種ハイドロゲルを形成するポリマーに、たとえば以下のように導入する。

Ｇ１は、アクリル酸を含むポリアクリルアミド共重合体、ポリアルギン酸のようにカルボキシル基を側鎖に含むハイドロゲルや水溶性ポリマーに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジジミド）、あるいはそれにＮ−ヒドロキシサクシンイミドを追加して用いたアミノカップリング法で導入できる。また、イソシアネート基を有する２−イソシアナートエチルメタクリレートを末端アミノ基と結合させ、その後、アクリルアミドなどのアクリル系モノマーと結合させてハイドロゲルを作製してもよい。

Ｇ２についても、ゼラチンやコラーゲン、ポリリジン、キトサンなどのアミノ基を持つハイドロゲルや水性ポリマーに、アミノカップリング法で結合させて蛍光インジケータ分子を導入できる。

ハイドロゲルを形成するポリマーの種類としてはセルロース、デキストラン、アルギン酸、プルラン、カードランといった多糖類やその誘導体、ゼラチン、ポリグルタミン酸といったポリアミノ酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリＮ−イソプロピルアクリルアミド等のアクリル系水溶性ポリマーおよびコポリマー、それらの側鎖の一部をエステル化等で修飾した修飾ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニールピロリドンおよびそれらの混合物が利用できる。

これらの蛍光インジケータ分子が導入される物質は、グルコース濃度が高くなると励起光による蛍光特性が上昇する（すなわち蛍光による光度が高くなる）。

蛍光発光層４７の厚みは、２μｍから１００μｍ、より好ましくは５μｍから３０μｍである。これは、２μｍ以下の場合、蛍光発光層４７内における蛍光インジケータ分子の量が少なくなり、グルコースとの結合による蛍光量が少なくなりすぎるため好ましくない。一方、１００μｍを超えて厚くした場合、この検出装置１全体としての大きさから考えて厚くなりすぎ、装置全体を大きくしなければならなくなるので好ましくないものである。

このようなインジケータ層２１は、透明層２２上に、ハウジング１１の窓部１２の周囲の端部より、検出装置１内部に０．１ｍｍ〜１ｍｍ程度へこんだ位置に設けることが好ましい。これにより、検出装置１を体内に挿入する際や、取り回しの際に、窓１１に生体組織や手術器具があたって、インジケータ層２１が破壊される可能性を低下できる。また、体外から検出装置１を押したりした際にインジケータ層２１が、生体組織からの応力を受けて破壊される可能性も低下できる。

（透明層）
透明層２２は、光、特に、励起光および蛍光を吸収しない透明性と、水（生体内の体液）を透過しない素材であればよい。このような素材としては、たとえば、棚珪酸硝子、合成硝子、石英硝子、合成石英硝子、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリメタクリレートといったアクリル系樹脂、環状ポリオレフィン、フッ素樹脂等が利用できる。なかでも、体内での耐久性と、低波長の励起光の透過性が良好な石英硝子、合成石英硝子、非晶性フッ素樹脂が好ましいものである。

インジケータ層２１と透明層２２との密着性は、発せられる蛍光エネルギーの安定的な検出器２５への到達の観点から重要である。上記各種の硝子製の透明層２２の場合は、シランカップリング剤をコーティングしたうえでインジケータ層２１を接合するとよい。

用いるシランカップリング剤は、インジケータ層２１に用いるハイドロゲルの成分によって異なる。たとえば、アクリル系のハイドロゲルを用い、透明層２２上でインジケータ層２１を重合合成する場合は、シランカップリング剤として、γメタクリロキシプロピルトリメトキシシランなど、アクリロイル基を有するものが利用でき、また、ゼラチン等ポリアミノ基を有するハイドロゲルを用いる場合は、シランカップリング剤として、γグリシドキシプロピルトリメトキシシランなどエポキシ基を持つものが利用できる。また、ハイドロゲルとして、セルロース等多糖類を結合させる場合は、アミノ化したうえでポリアミノ酸と同様に結合させてもよいし、末端の還元糖部分で、γ−（２アミノエチル）アミノプロピルトリメトキシシラン処理した透明層２２に結合させてもよい。

一方、透明層２２としてフッ素樹脂を用いる場合は、ハイドロゲルを、電子線でアミノ化したり、カルボキシル基や水酸基導入したり、また、硝子と同様にシランカップリング剤を用いたり、導入したアミノ基とアクリル酸をカルボジイミドでアミド結合させ、アクリル系ポリマーを重合させたりして、インジケータ層２１と透明層２２を密着させることができる。

（光源）
光源２３は、インジケータ層２１に照射される励起光を発するものであり、たとえば、発光ダイオード（ＬＥＤ）や半導体レーザー素子を用いることができる。

光源２３の波長は、蛍光インジケータ分子の励起波長に合わせる。前述した蛍光インジケータ分子に対して好適な励起光波長は、３５０〜４５０ｎｍであり、たとえば、市販の窒化ガリウム系ＬＥＤを利用できる。

光源２３からの光は、光学導波路２４に導かれてインジケータ層２１に放射される。

なお、光源２３は、一つでもよいし、後述の光学導波路２４の数だけ複数個設けてもよい。

（光学導波路）
図７は、光学導波路２４の一例を示す部分斜視図である。

光学導波路２４は、図３および図４に示したように、光源２３から検出器２５とインジケータ層２１との間にまで配置されている。光源２３から導波された光は、導波路開口面３１からインジケータ層２１方向に放射されて、透明層２２を通してインジケータ層２１に励起光として照射される。

この光学導波路２４は、この例では、透明層２２の下で、複数本に分離されて配置されている。これは、インジケータ層２１の前面に満遍なく励起光を照射するためである。このような配置とする場合、光源２３自体を複数とするか、または一つの光源２３から複数の光学導波路２４を設けて配置する。

このような光学導波路２４は、たとえば光ファイバーを加工したものであり、図７に示すように、光ファイバー６１を先端方向に徐々に断面積を減じるようにテーパカット（図示のごとく斜めに切る）したものである。これにより光ファイバー６１のコア層６２がクラッド層６３から露出する。そして露出させたコア層６２から光が放射される。

導波路開口面３１は、光放射面光であり、その光ファイバー軸方向の長さは、インジケータ層２１を十分照らすように設定すればよいが、１〜２０ｍｍ程度が好ましい。これは、１ｍｍ未満であると、励起光の放射が不十分となるおそれがあるため好ましくない。一方、最大値は、インジケータ層２１の長さに合わせればよいが、２０ｍｍを超えるほど長くすると、それに伴い装置全体が大きくなる可能性があり好ましくないものである。

光学導波路２４は、この光ファイバー６１を設置する際に、検出器２５側に当たるクラッド層６３に覆われている側を、さらに、光を通さない凹形状の遮光層４１内に設置してもよい。遮光層４１内に設置する場合には、クラッド層を有しない光ファイバーを用いてもよい。

通常、光ファイバー６１は、クラッド層６３からの光漏れはわずかであるが、ここでは、そのようなわずかな光漏れをも検出器２５側へ出さないようにするために遮光層４１により光を遮断している。遮光層４１の内側４３（光ファイバー６１に面した側）は、より多くの光をインジケータ層２１方向へ照射できるように、光を反射する反射面とすることが好ましい。

光源２３からの励起光は、図７に示した光ファイバー６１の左側から導入され、光ファイバー６１の導波路開口面３１から上方に放射される。

光ファイバー６１の断面は、通常一般に市販されているものは円形であるが、必ずしも円形である必要はない。

たとえば、透明層２２に耐熱製のある硝子を用い、ＣＶＤ法で透明層２２より高屈折率のゲルマニウム含有硝子導波路を作製した場合、フォトマスクの無い部分に堆積した光学導波路２４の断面は、一般に四角形になる。

このようにＣＶＤ法を使った場合は、作製した光学導波路の一部を削り、光学導波路の周囲数ミクロンの幅で、凹形状の遮光層４１で囲う必要がある。この場合、遮光層４１としては、たとえば、黒い塗料を塗ってもよいが、蛍光を通す部分をマスキング用フィルターや樹脂コート等でマスクして金属メッキを行うことが好ましい。

光ファイバー６１自体は、励起光が吸収されないアクリル樹脂、環状ポリオレフィン樹脂、石英硝子、合成硝子、フッ素樹脂性などのコア層６２に、コア層６２より屈折率の低いクラッド層６３を設けた一般的な組成の光ファイバー６１を用いることができ、なかでも、励起行為を効率よく導くために、合成石英、非晶性フッ素樹脂製のコア層６２として用いた光ファイバー６１が好ましい。

光ファイバー６１の断面の大きさは、検出装置１全体の大きさや、必要な感度を得るための検出器２５の面積と対応させて適当に変更可能であり、かつ断面も円形である必要はないが、断面の最大長で０．０２ｍｍから１ｍｍが適当である。また、その断面形状は、インジケータ層２１側の幅が最も長く、検出器２５側に向かうにつれて短くなっている。このことにより、光ファイバー６１がインジケータ層２１からの蛍光を妨げる率が少なくなり、効率的に検出器２５まで蛍光が届くようになる。

なお、光ファイバー６１の導波路開口面３１を形成する方法は、図７に示すような側面をテーパカットする方法の他に、たとえば、全周にわたってクラッド層６３を削り、鉛筆の先のような形状にしてもよい。この場合、遮光層４１の内側（光ファイバー６１に面した側）は、光を反射する反射面とすることが特に好ましい。

図８は、他の導波路開口面３１の形状を示すための斜視図である。

図示するように、導波路開口面３１の形状としては、光ファイバー６１の軸方向に断続的にコア層６２に至る欠損部を作製し、それを導波路開口面３１としてもよい。

遮光層４１は、少なくとも励起光を透過しない材質であればよく、たとえば、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエチレンやポリプロピレンといったポリオレフィン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリエーテルエーテルケトン、またはそれらの共重合体等の熱可塑性樹脂、あるいは熱硬化樹脂に光を透過しないようにカーボンブラックや酸化チタン等を混合したもの、またそれらに金属メッキや金属蒸着したもの、ステンレス、銅、アルミニウム、チタン、マグネシウム、金などの金属、およびその他様々な合金、セラミックス、また樹脂と金属やセラミックスの複合部材などを利用することができる。なかでも、金属は励起光を確実に遮光しつつ、内部において光をインジケータ層２１方向に反射することができるので、より好ましい。

図９は、金属製遮光層の一例を示す斜視図である
この遮光層４１は、たとえばＳＵＳ３１６製のステンレスパイプ９１を図９に示すように、側面の一部を削ることで、導波路開口面３１からの光がインジケータ層２１方向にのみ向かうように開口された開口部を持つ。また、ステンレスパイプ９１は、一方の端部９２を銀蝋付けやカーボンブラック含有シリコーンコーキング剤等で光が漏れないように封鎖されている。

金属パイプ内面は、励起光を乱反射しやすいように適度に粗面にすることが容易にでき、励起光がより効率的にインジケータ層２１の全面に放射される利点がある。

遮光層４１の大きさ、特に遮光層４１の内側の寸法は、前述の光ファイバー６１の大きさと、照射すべきインジケータ層２１の軸方向の距離に左右されるが、内側の直径は、光ファイバー６１の断面の最大長さに５０〜２００μｍを足した長さとし、カバーする長さは、照射すべきインジケータ層２１の軸方向の距離と同等の長さから２〜２０ｍｍ大きい長さが必要である。したがって、遮光層４１内側断面の最大長さは、光ファイバー６１の断面に応じて１２０μｍ〜１．４ｍｍ程度となる。

内側の直径が光ファイバー６１の断面の最大長さに５０μｍを足した長さ未満である場合、遮光層４１の内側に光ファイバー６１を挿入することが難しいため好ましくないものであり、この大きさは実質的に遮光層４１と光ファイバー６１が密着する程度である。一方、光ファイバー６１の断面の最大長さに２００μｍを足した長さを超えて大きくすると、遮光層４１と光ファイバー６１の間に隙間ができ、その隙間から、光漏れなどが起きるため好ましくない。なお、軸方向の長さは、光漏れが起こらない長さで、かつ、検出装置全体の大きさを考慮して決められたものであり、特に限定されるものではない。

導波路開口面３１の表面と、導波路開口面３１が接触する透明層２２の一部の面４２と、遮光層４１の内面については、それぞれの一部あるいは全部を、励起光が適当に散乱するように鏡面ではない荒れた表面にする。

これは、簡単には２０００番程度の紙ヤスリでも可能であるが、前述のＣＶＤや２０μｍ程小さい導波路の場合、ＹＡＧレーザーなど光で部分的にエッチングする方法がよい。

その結果、励起光は、粗面で乱反射や屈折を生じ、導波路開口面３１から放散光として照射され、図４のインジケータ層２１の面をより広くかつ均一に照らすことができる。このとき、遮光層４１は、透明層２２と光ファイバー６１を覆うように密着させて設置する。

このとき凹形状の遮光層４１内と、設置された光ファイバー６１の間には空間があってもよいが、好ましくは、検査器の振動などで、光ファイバー６１が振動し、励起光のインジケータ層２１への照射強度が変化することを抑えるために、光ファイバー６１を凹形状の遮光層４１内部、および／または透明層２２に固定するとよい。固定には、接着剤で接着したり、プラスチック製の光ファイバー６１を用いた場合は、加熱溶着してもよい。

図１０は、光学導波路２４および遮光層４１の固定方法の他の例を示す断面図である。

図１０に示した例は、透明層２２に、凹形状の遮光層４１がそのまま挿入できる穴１０１を作製し、凹形状の遮光層４１と穴１０１の隙間に、透明層２２と同じ屈折率のシリコーンオイル等の標準屈折液や、アクリル系の熱硬化型樹脂を流しこんで固めたものである。

これにより、導波路開口面３１を、単に透明層２２の検出器２５側の面に密着させた場合より、インジケータ層２１から検出器２５の距離を短くすることができ、微弱な蛍光をより効率的に計測できる。

ただし、その際、導波路開口面３１の面は、凹形状の遮光層４１より上方に付き出さず、かつ凹形状の遮光層４１は、軸に対して回転方向に傾かないように注意が必要である。

以上は遮光層４１として凹形状に形成された部材を用いたものであるが、この他に、遮光層４１としては、光ファイバー６１に金属メッキをしたものであってもよい。

このメッキによる遮光層４１を用いる場合は、光ファイバー全面に光を通さない金属メッキを施し、その後、導波路開口面３１を形成するようにしてもよい。この場合、メッキ部分が遮光層４１となる。

これにより、光学導波路２４は、よりコンパクトにすることができる。具体的には、たとえば、遮光層４１として金属パイプを用いた場合と比較して、直径が光ファイバー６１の最大径よりさらに０．１ｍｍ前後は大きくせざるを得なかったところを、メッキにすれば厚み数μｍ程度ですむため、インジケータ層２１からの蛍光が検出器２５側に通過する際の光路をより確保することができ、より効率的にインジケータ層２１からの蛍光を検出器２５側に透過できる。

さらに、メッキを使えば、金属パイプの厚みの距離だけ、インジケータ層２１と検出器２５との距離を縮めることができる。

さらに本発明によれば、図１０で前述したとおり、光ファイバー６１の導波路開口面３１を透明層２２内部に埋込み、検出器２５とインジケータ層２１を近づけ、放散する微弱な蛍光をより効果的に検出器２５に集めることができる。この効果は、前述の金属製パイプを加工した凹形状の遮光層４１を用いるより高いことは明らかであり、透明層２２の厚みにもよるが、検出器２５側に放射される蛍光エネルギーの８０％以上を検出器２５に到達させることができる。

メッキは、励起光を反射しやすい素材であればよく、たとえば、金、銀、アルミニウム、ニッケルなどが利用できる。メッキ方法としては、無電界メッキや、蒸着後電界メッキなどの一般的なメッキ方法が利用できる。

メッキする際の光ファイバー６１の表面は、クラッド層６３を削り取ってもよく、また、削りとる際に表面を鏡面研磨する必要も特になく、導波路開口面３１から放射される励起光がより均一にかつ効率よくインジケータ層２１に放射されるように、導波路開口面３１の面粗度や削り方もあわせて調整すればよい。

また、導波路開口面３１が接触する透明層２２の一部分のみ、深さ１〜５０μｍほど、レーザーや回転砥石で粗したのち、導波路開口面３１を密着あるいは接着してもよい。

（検出器）
検出器２５は、測定する蛍光を連続的にまたは定期的に、好ましくは１年以上にわたり光を電気信号に変換することのできる受光素子であればよく、たとえば市販のシリコンフォトダイオード、フォトトランジスタなどを用いることができる。

検出器２５として蛍光を電気信号に変換する受光面の大きさは、現在、４〜１００平方ミリメートルのものが市販されており、それをそのまま用いればよい。なお、これ以外の大きさであっても、検出装置１として要求される感度や消費電力、大きさから、適切なものを選択すればよく、限定されるものではない。

検出器２５と透明層２２の間は、わずかに間隔３２をあけて設置している（図４参照）。これは、この間隔３２で、光学導波路２４の設置を可能にすると同時に、インジケータ層２１からの蛍光を効率よく検出器２５に受光させるためのものである。この間隔３２の部分（すなわち透明層２２の検出器２５側の面）は、ほぼ屈折率が１の空気あるいは窒素ガスなどの気体を充填しておく。

インジケータ層２１中の蛍光インジケータ分子は、励起光を受け取り、グルコース濃度に応じた蛍光を呈し、拡散光として周囲に放射する。放射された蛍光は、透明層２２を通過し、隙間を経由し、検出器２５に照射されて電気信号に変換される。このとき、導波路開口面３１から放射された光は、検出器２５と逆方向にのみ放射され、その結果、検出器２５に直接励起光が照射されることはない。

一方、透明層２２の検出器２５側の面は、ほぼ屈折率が１の空気あるいは窒素ガス等の気体に接触している。したがって、透明層２２とインジケータ層２１との間の界面４４での励起光の全反射角は、反対側の透明層２２の界面４５での全反射角より必ず大きくなり、その結果、界面４４で全反射した励起光が検出器２５に照射されることが実質的に回避され、検出器２５は、インジケータ層２１からの蛍光成分を効率的に受けることができるのである。

この間隔３２があることで、前述した遮光層４１と相まって、確実に検出器２５への励起光の入り込みを防止して、蛍光を効率よく検出器２５で受けることができるようになるのである。このような間隔３２としては、たとえば、０．１〜１．０ｍｍであることが好ましい。

基本的にこの間隔３２は短い方が検出装置全体を小さくすることができるために好ましいものであるが、励起光の波長より長い距離とすることで、反射時のエバネッセント波の影響を無視できるようになるため好ましい。そこで、下限値は０．１ｍｍ程度とすることが好ましい。なお、上限値に付いては、検出装置を組み立てる際、光導波路２４および遮光部４１による凸部を許容する空間を設けるための距離とする一方で、装置全体の大きさを考慮して光導波路２４および遮光部４１を取り付ける際の厚みの最大値程度である１ｍｍ程度とすることが好ましいものである。なお、光ファイバー６１と透明層２２の間には空間があってもよい。

また、検出器２５表面には、励起光波長のみを遮蔽する光学フィルターを、さらに設けてもよい。本実施形態によれば、上述してきたように、その構造から、検出器２５には蛍光のみが受光されるものであるが、製造精度や、不幸にして混入する塵や汚れなどによる想定していない励起光の乱反射などが検出器２５へ混入することを防止するためである。したがって、検出器前の光学フィルターは必須のものではない。

（集積回路）
図１１は、集積回路の機能構成を示すブロック図である。

集積回路２６は、増幅器２０１、アナログ／デジタル変換器（Ａ／Ｄ変換器２０２）、メモリ２０３、送信機２０４、およびＣＰＵ２０５を有する。この集積回路２６の動作は、増幅器２０１が検出器２５からの電気信号を増幅して、増幅されたアナログの電気信号をＡ／Ｄ変換器２０２がデジタル信号に変換する。そして、メモリ２０３がこのデジタル信号を一時記憶する。一時記憶されたデジタルデータは、ＣＰＵ２０５の指示により、メモリから直接送信機２０４に送られて、送信機２０４からハウジング外面に設置されたアンテナ部１３内のアンテナ用コイル２８を通して体外のシステムに送信される。

ここでこの集積回路２６は、ＣＰＵ２０５とメモリ２０３を持つことで、検出されたグルコース濃度を示すデータを様々な形態で送信することを可能にする。たとえば、検出器２５からのデータを連続的にメモリ２０３に記憶して、ある程度蓄えられた段階でまたは所定の時間間隔ごとに送信したり、また、体外のシステムと双方向通信を行い、送信不良時などには、ＣＰＵ２０５からの指令によりメモリ２０３内のデータを再送信するなどである。なお、メモリ２０３には、その他に各種設定、たとえば、使用者個人を特定するための識別符号（ＩＤ）などを記憶しておいて、データ送信時にこれらをデータとともに読み出してデータとともに送信するようにしてもよい。また、メモリ２０３に送信周波数の設定などを行って、送信機の設定周波数をこのメモリに記憶された周波数に変更できるようにしてもよい。

これに対応して、外部のシステムは、この集積回路２６からの信号を受信する体外のアンテナと、受信した信号を分析してグルコース濃度を表示する装置などからなる。

なお、集積回路２６としては、メモリ２０３にいったんデータを記憶した後、送信するようにしたが、これに限らず、たとえば、単純に、検出器２６からのアナログ信号をデジタル信号に変換後、そのまま送信するようにしてもよい。この場合、ＣＰＵやメモリは、必ずしも必要ではない。また、検出器２５からの電気信号を増幅した後、直接アナログ信号のまま体外のシステムに送信してもよい。この場合、Ａ／Ｄ変換器、メモリ、およびＣＰＵは、必ずしも必要ではない。

以上のように本実施形態によれば、光源２３からの光をインジケータ層２１と検出器２５の間に設けた光学導波路２４によって導き、しかも、光学導波路２４には、検出器２５への光漏れを防止するための遮光層４１を設けた構造としたので、検出器２５へ入る光が構造的に防止されて、蛍光のみを確実に受光することが可能となり、検出精度を向上することができるのである。また、インジケータ層２１を保持している透明層２２と、検出器２５の間には、間隔３２をあけたため光の屈折率の関係から、検出器２５への励起光の侵入を抑えることができている。

なお、以上説明した実施形態に限定されるものではない。以下、さらに、本発明の実施形態を説明するが、基本構造上述した実施形態と同じとするため、上述した実施形態と異なる部分のみ説明する。

たとえば、電池２７を持たない検出装置１とすることもできる。検出装置１内に電池２７の代わりに太陽電池を設け、体外から光を照射することにより、太陽電池が発電して、それを電源とするものである。これは、検出装置１自体を経皮内の浅いところに埋め込むことで、体外からの光で十分に発電可能である。

また、電磁誘導コイルを内蔵することで、外部から、低周波、または高周波を与えることで、電磁誘導によりコイルに起電力を生成させ、それを電源として用いることも可能である。この場合、電磁誘導コイルは、アンテナとしての機能を兼ねるようにしてもよい。

また、集積回路２６と電池２７については、体外の装置に装備し、リード線で体内と連絡させ、アンテナ用コイル２８は除いてもよい。

さらに、励起光を発する光源２３を検出器２５と透明層２２と間に直接設置してもよい。

図１２は、光源７３を検出器２５と透明層２２と間に直接設置した場合の一例を示す拡大断面図である。

このように、光源７３を検出器２５と透明層２２と間に直接設置する場合は、光源７３となるＬＥＤチップを、ＬＥＤチップ側が凹形状の反射面を持ち、検出器２５側に光の漏れない遮光部材７６の上に設置する。

たとえば、現在市販されているＬＥＤチップは、パッケージされていない状態（樹脂封止されていない状態）で、０．３５ｍｍ四方程度であるため、このような構造としても、十分小型化が可能である。また、この場合、凹形状の遮光部材７６は、電気を通ずる金属で作製し、ＬＥＤの一方の電極として、検出器面上にこの電極と通じる微細な電気配線を施し、一方、透明層２２のＬＥＤチップと接触する部分にも微細な配線を施して、ＬＥＤの他方の電極とすることで、この構造を組み立てたときに、自動的にＬＥＤに対する配線構造ができあがるようにしてもよい。

さらには、上述した実施形態においては、被検体としてグルコースを検出するものとしたが、これに限らず、インジケータ分子を変えることで、被検体としてその他の生体内物質を検出することが可能である。たとえば、体内酸素濃度の測定には、トリス（４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン）ルテニウム（ＩＩ）パーコレートの橙−赤蛍光が利用できる。また、炭酸ガスの濃度測定には、ヒドロキシピレントリスルホン酸が利用できる。これらを用いる際には、たとえば、インジケータ層のハイドロゲル分子に吸着させてもよいし、また、前述したＧ１やＧ２と同様に、化学結合可能な官能基を接続して共有結合させてもよい。

さらに、本発明は、当業者によって様々に変形可能であることは言うまでもなく、それら変形例についても本発明の技術思想の範囲に含まれるものである。

本発明は、生体内に埋め込み生体内における被検体を連続的に、または間欠的に検出するために利用することができる。

本発明による電子光学式検出装置の外観を示す斜視図である。 検出装置の内部構造を示す部分破断斜視図である。 図１におけるＡ−Ａ線に沿う断面図である。 図３に示した断面におけるインジケータ層、光学導波路、検出器などの部分の拡大断面図である。 蛍光インジケータ分子の一例の分子構造を示す図面である。 蛍光インジケータ分子の一例の分子構造を示す図面である。 光学導波路自体の一例を示す部分斜視図である。 他の導波路開口面の形状を示すための斜視図である。 金属製遮光層の一例を示す斜視図である。 光学導波路および遮光層の固定方法の他の例を示す断面図である。 集積回路の機能構成を示すブロック図である。 光源を検出器と透明層と間に直接設置した場合の一例を示す拡大断面図である。

符号の説明

１…検出装置、
１１…ハウジング、
１２…窓部、
１３…アンテナ部、
２１…インジケータ層、
２２…透明層、
２３…光源、
２４…光学導波路、
２５…検出器、
２６…集積回路、
２７…電池、
２８…アンテナ用コイル、
３１…導波路開口面、
３２…間隔、
４１…遮光層、
４６…カバー層、
４７…蛍光発光層、
６１…光ファイバー、
６２…コア層、
６３…クラッド層、
９１…ステンレスパイプ、
７３…光源（ＬＥＤチップ）。

Claims (9)

1. 生体内に埋め込まれて生体中の被検体を計測する電子光学式検出装置において、
   内部を液密に保つハウジングと、
   前記ハウジングとともに内部を液密に保ち、光を透過する透明層と、
   前記透明層の外側の面に密着し、前記被検体の濃度に対応して蛍光特性の変化する蛍光インジケータ分子を含むインジケータ層と、
   前記ハウジング内部に、前記透明層をはさんで前記インジケータ層と相対する位置に設けられ、前記インジケータ層からの前記蛍光を電気信号に変換する検出器と、
   前記インジケータ層と前記検出器の間に挟まれ、励起光を放射する複数の発光部と、
   前記発光部の前記検出器側に設けられ、前記発光部から前記検出器方向への光を遮光する遮光層と、
   を有することを特徴とする電子光学式検出装置。
2. 前記発光部は、前記インジケータ層と前記検出器との間以外の前記ハウジング内に設けられた光源から放射された光を導くために前記インジケータ層と前記検出器との間に設けられた光学導波路の導波路開口面であることを特徴とする請求項１記載の電子光学式検出装置。
3. 前記光学導波路は、直径０．０２〜１ｍｍの断面が円形状である光ファイバーであることを特徴とする請求項２記載の電子光学式検出装置。
4. 前記導波路開口面は、軸方向に長さ１〜２０ｍｍ連続的に、または断続的に１カ所以上の光放射面からなることを特徴とする請求項２記載の電子光学式検出装置。
5. 前記遮光層は、内側に反射面が形成された凹形状を成し、前記凹形状の内側に前記光学導波路が配置されることを特徴とする請求項２記載の電子光学式検出装置。
6. 前記遮光層は、前記導波路開口面からの光が前記インジケータ層方向にのみ向かうように開口された開口部を持つ金属パイプであることを特徴とする請求項２〜５のいずれか一つに記載の電子光学式検出装置。
7. 前記遮光層は、前記導波路開口面以外の前記光学導波路の側面に施されたメッキ層であることを特徴とする請求項２〜５のいずれか一つに記載の電子光学式検出装置。
8. 前記発光部および前記遮光層は、前記透明層と前記検出器との間に設けられていることを特徴とする請求項２〜７のいずれか一つに記載の電子光学式検出装置。
9. 前記発光部および前記遮光層は、前記透明層の内部に設けられた空間内に設置されていることを特徴とする請求項２〜７のいずれか一つに記載の電子光学式検出装置。

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