JP4561698B2 - Fused pyridazine derivative compound and drug containing the compound as an active ingredient - Google Patents
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Description
本発明は、縮合ピリダジン誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
The present invention relates to a fused pyridazine derivative compound.
More specifically, the present invention relates to (1) general formula (I)
(2) It relates to a production method thereof, and (3) a drug containing them as an active ingredient.
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（以下、ＰＡＲＰと略す。）はＤＮＡ損傷に依存して活性化される特異的な核内酵素であり、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（以下、ＮＡＤ+と略す。）のＡＤＰ−リボースをヒストン、ＤＮＡ−ポリメラーゼ、ＤＮＡ−トポイソメラーゼ等のタンパク質に転移する反応を司っている。
ところで、ＤＮＡがペルオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）や活性酸素等により損傷を受けると、ＰＡＲＰの異常活性化（ニックの入ったＤＮＡがＰＡＲＰのＺｎフィンガードメインに結合すると１００倍にも活性化される。）が起こり、電子伝達系に必須のＮＡＤ+の枯渇が生じ、ＡＴＰが減少してエネルギー産生系の破綻が起こることにより、細胞死が起こると考えられている（ＰＡＲＰ自殺仮説：Free Radic. Biol. Med., 21, 855 (1996) ; TIPS., 19, 287 (1998)参照）。従って、ＰＡＲＰ阻害剤は細胞死抑制剤として有用であると考えられる。
Poly (ADP-ribose) polymerase (hereinafter abbreviated as PARP) is a specific nuclear enzyme activated depending on DNA damage, and is a nicotinamide adenine dinucleotide (hereinafter abbreviated as NAD + ). It is responsible for the transfer of ADP-ribose to proteins such as histone, DNA-polymerase, DNA-topoisomerase.
By the way, when DNA is damaged by peroxynitrite (ONOO-), active oxygen, or the like, abnormal activation of PARP (when nicked DNA binds to the Zn finger domain of PARP, it is activated 100 times). ) Occurs, cell depletion occurs due to the depletion of NAD + , which is essential for the electron transport system, and ATP decreases and the energy production system fails (PARP suicide hypothesis: Free Radic. Biol Med., 21 , 855 (1996); TIPS., 19 , 287 (1998)). Therefore, PARP inhibitors are considered useful as cell death inhibitors.
また、ＰＡＲＰがインターロイキン−１β変換酵素様プロテアーゼファミリーの一つであるカスパーゼ−３の基質となって限定分解される（Cell., 81, 801 (1995)参照）ことからアポトーシスに関連しているとも言われている。
さらにＰＡＲＰ阻害剤として一般的に知られている３−アミノベンズアミドやニコチンアミド等は、イン・ビトロ（in vitro）およびイン・ビボ（in vivo）での検討やＰＡＲＰノックアウトマウスを用いた実験より、脳、心臓、消化管、骨格筋および網膜等の虚血性疾患、関節炎、炎症性腸疾患および多発性脳硬化症等の炎症性疾患、糖尿病、ショック、錐体外路系障害（TIPS., 19, 287 (1998) ; Eur. J. Pharmacol., 350, 1 (1998)参照）、痛覚過敏（Pain., 72, 355 (1997)参照）といった種々の病態モデルにおいて、細胞死抑制作用ならびに病態の改善作用を有することが報告されている。また、ＰＡＲＰ阻害剤はＨＩＶを含む抗レトロウイルス剤（Biochem. Biophys. Res. Commun., 180, 504 (1991)参照）、抗癌療法の増感剤（Radiat. Res., 126, 367 (1991) ; Br. J. Cancer., 72, 849 (1995)参照）や免疫抑制剤（Int. J. Immunopharmac., 17, 265 (1995)参照）としても有用であることが報告されている。
In addition, PARP is related to apoptosis because it is cleaved as a substrate of caspase-3 which is one of the interleukin-1β converting enzyme-like protease family (see Cell., 81 , 801 (1995)). It is also said.
Furthermore, 3-aminobenzamide, nicotinamide, etc., which are generally known as PARP inhibitors, have been studied in vitro (in vitro) and in vivo (in vivo) and from experiments using PARP knockout mice. Ischemic diseases such as brain, heart, gastrointestinal tract, skeletal muscle and retina, inflammatory diseases such as arthritis, inflammatory bowel disease and multiple sclerosis, diabetes, shock, extrapyramidal disorders (TIPS., 19 , 287 (1998); Eur. J. Pharmacol., 350 , 1 (1998)), hyperalgesia (Pain., 72 , 355 (1997)) It has been reported to have an effect. In addition, PARP inhibitors include HIV-containing antiretroviral agents (see Biochem. Biophys. Res. Commun., 180 , 504 (1991)) and anticancer therapy sensitizers (Radiat. Res., 126 , 367 (1991). ); Br. J. Cancer., 72 , 849 (1995)) and immunosuppressants (see Int. J. Immunopharmac., 17 , 265 (1995)).
以上のことから、ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物は、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、再灌流傷害、術後障害等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、肺障害等）、神経変性疾患（錐体外路系障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、腰部脊柱管狭窄症等）、緑内障、糖尿病、糖尿病合併症、ショック、頭部外傷、脊髄損傷、腎不全、痛覚過敏、血流障害等の予防および／または治療剤として有用であり、また、抗レトロウイルス剤（ＨＩＶ等）、抗癌療法の増感剤や免疫抑制剤としても有用である。 From the above, compounds having PARP inhibitory activity are ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, reperfusion injury, postoperative disorder, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple cerebral sclerosis, arthritis, Lung disorders etc.), neurodegenerative diseases (extrapyramidal disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, lumbar spinal canal stenosis, etc.), glaucoma, diabetes, diabetic complications, shock, head trauma, spinal cord injury, renal failure It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperalgesia, blood flow disorder, etc., and is also useful as an antiretroviral agent (such as HIV), a sensitizer for anticancer therapy, and an immunosuppressive agent.
ＰＡＲＰ阻害剤としては、例えば、WO00/44726号明細書（特許文献１）には、一般式（Ａ）
（i）水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、または
（ii）式 −Ａ1A−Ａ2A−Ａ3Aで示される基を表わし、
Ａ1Aは−ＮＲ3AＣ（Ｏ）−基等を表わし、Ｒ3Aは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基等を表わし、Ａ2AはＣ１〜８アルキレン基等を表わし、Ａ3Aは(i)水素原子、(ii)−ＮＲ17AＲ18A基、(iii)Ｃｙｃ2A基等を表わし、Ｒ17Aは、(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル基等を表わし、Ｒ18Aは(i)水素原子、(ii)Ｃ１〜８アルキル基等を表わし、Ｃｙｃ2A基は、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環を表わし、Ｒ2Aは水素原子、ハロゲン原子等を表わす。）で示される２Ｈ−フタラジン−１−オン誘導体（式中、基の説明は必要な部分を抜粋した。）がＰＡＲＰ阻害活性を有することが記載されている。
As a PARP inhibitor, for example, WO00 / 44726 (Patent Document 1) includes a general formula (A).
A 1A represents a —NR 3A C (O) — group, R 3A represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, etc., A 2A represents a C1-8 alkylene group, etc., and A 3A represents (i) hydrogen. An atom, (ii) —NR 17A R 18A group, (iii) Cyc 2A group, etc., R 17A represents (i) a hydrogen atom, (ii) a C1-8 alkyl group, etc., and R 18A represents (i) Represents a hydrogen atom, (ii) a C1-8 alkyl group, etc., and the Cyc 2A group is a 3-10 membered group containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1 sulfur atom. Represents a monocyclic or bicyclic heterocycle, and R 2A represents a hydrogen atom, a halogen atom or the like. It is described that the 2H-phthalazin-1-one derivative represented by () has a PARP inhibitory activity.
また、DE3302021号公開明細書（特許文献２）には、一般式（Ｂ）
また、WO98/31674号明細書（特許文献３）には、一般式（Ｃ）
また、Journal of Medicinal Chemistry., 44(16), 2511-2522および2523-2535 (2001)（非特許文献１）には、
４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 244077-36-9）、および
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 358368-98-6）がホスホジエステラーゼ阻害活性を有することが記載されている。
In addition, WO98 / 31674 specification (Patent Document 3) includes a general formula (C).
In addition, Journal of Medicinal Chemistry., 44 (16) , 2511-2522 and 2523-2535 (2001) (Non-patent Document 1)
4- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -4a, 5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 244077-36-9), and 4- (3,4 -Dimethoxyphenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 358368-98-6) is described to have phosphodiesterase inhibitory activity.
また、Tetrahedron., 39(20), 3419-27 (1983)（非特許文献２）には、
４−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 89311-30-8）が合成中間体として記載されている。
また、Synthesis., 240-242 (1995)（非特許文献３）には、
４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 154810-22-7）、
４−（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 154810-23-8）、
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 154810-24-9）、
４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 154810-25-0）、および
４−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 154810-26-1）が合成中間体として記載されている。
Tetrahedron., 39 (20) , 3419-27 (1983) (Non-Patent Document 2)
4-Phenyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 89311-30-8) is in the middle of synthesis It is described as a body.
Synthesis., 240-242 (1995) (Non-Patent Document 3)
4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 154810-22-7),
4- (4-methylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 154810-23-8),
4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 154810-24-9),
4- (4-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 154810-25-0), and 4- (4-bromophenyl) -5 6,7,8-Tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 154810-26-1) is described as a synthetic intermediate.
Bioorganic and Medicinal Chemistry., 6, 349-454 (1998)（非特許文献４）には、
７−ヒドロキシ−４−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 206126-90-1）、および
４−フェニル−８，８ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，４−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 206126-96-7）が合成中間体として記載されている。
Bioorganic and Medicinal Chemistry., 6 , 349-454 (1998) (Non-Patent Document 4)
7-Hydroxy-4-phenyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 206126-90-1 ), And 4-phenyl-8,8a-dihydro [1,3] thiazolo [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 206126-96-7) Is described as a synthetic intermediate.
Journal of Medicinal Chemistry., 43(12), 2310-2323 (2000)（非特許文献５）には、
４−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 212142-89-7）が合成中間体として記載されている。
Journal of Medicinal Chemistry., 43 (12) , 2310-2323 (2000) (Non-Patent Document 5)
4- (Pyridin-4-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 212142-89-7) is described as a synthetic intermediate.
FR2647676号公開明細書（特許文献４）には、
４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 134972-12-6）、および
４−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（CAS Registry No. 134973-24-3）が合成中間体として記載されている。
FR2647676 publication specification (Patent Document 4)
4-t-butoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 134972-12-6), and 4-ethoxycarbonylmethyl-5,6,7 , 8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (CAS Registry No. 134973-24-3) is described as a synthetic intermediate.
本発明者らは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示されるピリダジン誘導体が目的を達成することを見出した。 As a result of intensive studies to find a compound having poly (ADP-ribose) polymerase inhibitory activity, the present inventors have found that a pyridazine derivative represented by the general formula (I) achieves the object.
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ハロゲン原子、(6)ニトロ基、(7)ＮＲ2Ｒ3基、(8)Ｃ２〜８アシル基、(9)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシ基、または(10)ＮＲ2Ｒ3基で置換されたＣ２〜８アシル基を表わし、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、
(1)Ｃ、(2)ＣＨ、または(3)Ｎを表わし、
Ａは、(1)Ａ1、(2)Ａ2、(3)Ａ3、(4)Ａ4、または(5)Ａ5を表わし、
(1)−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−基、(2)−ＮＲ6Ｃ（Ｓ）−基、(3)−ＮＲ6ＳＯ2−基、(4)−ＣＨ2−ＮＲ6−基、(5)−ＣＨ2−Ｏ−基、(6)−ＯＣ（Ｏ）−基、(7)−ＣＨ2−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−基、(8)−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−基、(9)−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、(10)−ＮＲ6Ｃ（Ｓ）ＮＲ7−基、(11)−ＮＲ6−基、または(12)−ＮＲ6Ｃ（＝ＮＲ7）−基を表わし、
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)フェニル基、または(4)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｄ2は、
(1)Ｃ１〜８アルキレン基、(2)Ｃ２〜８アルケニレン基、(3)Ｃｙｃ２、(4)−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、(5)−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、(6)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ8−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、(7)−（Ｃｙｃ２）−（Ｃ１〜８アルキレン）−基、(8)−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｃｙｃ２）−基、または(9)−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｃｙｃ２）−（Ｃ１〜４アルキレン）−基を表わし、
Ｒ8は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｄ3は、
(1)水素原子、(2)−ＮＲ9Ｒ10基、(3)Ｃｙｃ３、(4)−ＯＲ11基、(5)ＣＯＯＲ12基、(6)ＣＯＮＲ13Ｒ14基、(7)シアノ基、(8)ハロゲン原子、(9)−Ｃ（＝ＣＲ15）ＮＲ16Ｒ17基、または(10)−ＮＲ18Ｃ（＝ＮＲ19）ＮＲ20Ｒ21基を表わし、
Ｒ9およびＲ13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ２〜８アルケニル基、(4)Ｃ２〜８アルキニル基、(5)Ｃｙｃ３、(6)Ｃ１〜８アルコキシ基、(7)Ｃ２〜８アルケニルオキシ基、(8)Ｃ２〜８アルキニルオキシ基、または(9)Ｃｙｃ３、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基、シアノ基、水酸基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ10およびＲ14は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ２〜８アルケニル基、(4)Ｃ２〜８アルキニル基、(5)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(6)Ｃ２〜８アシル基、(7)Ｃ３〜８シクロアルキル基、(8)Ｃｙｃ４、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル基、または(9)Ｃ１〜８アルコキシ基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ4は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ハロゲン原子、(6)ニトロ基、または(7)ＮＲ22Ｒ23基を表わし、
Ｒ22およびＲ23は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｅ1は、Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、
Ｅ2は、
(1)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−基、(2)−ＮＲ24Ｃ（Ｏ）−基、(3)−ＮＲ24−基、(4)−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、または(5)−Ｓ−基を表わし、
Ｒ24は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、または(3)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｅ3は、
(1)単結合、または(2)Ｃ１〜８アルキレン基を表わし、
Ｅ4は、
(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)Ｃ２〜８アルケニル基、(3)Ｃ２〜８アルキニル基、(4)Ｃｙｃ５、(5)ＮＲ25Ｒ26基、(6)ＯＲ27基、(7)ＳＲ27基、(8)ＣＯＯＲ27基、(9)２個のＯＲ25基で置換されたＣ１〜８アルキル基、(10)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル基、(11)シアノ基、または(12)Ｃ２〜８アシル基を表わし、
Ｒ25は
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ２〜８アルケニル基、(4)Ｃ２〜８アルキニル基、(5)Ｃｙｃ５、または(6)Ｃｙｃ５またはＯＲ28基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ26は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ27は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃｙｃ５、または(4)Ｃｙｃ５で置換された置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ28は、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｇ1は、Ｃ１〜８アルキレン基を表わし、
Ｃｙｃ１は
(1)一部または全部飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
Ｇ2は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(4)Ｃ２〜８アシル基、(5)Ｃｙｃ６、(6)１〜２個のＣｙｃ６、水酸基、またはＣ１〜８アルコキシ基で置換されたＣ１〜８アルキル基またはＣ２〜８アルケニル基、(7)Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル基、(8)−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙｃ６基、(9)ニトロ基、(10)ＮＲ41Ｒ42基、(11)Ｃ１〜８アルコキシ基、または(12)ＮＲ41Ｒ42基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ5は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ニトロ基、(6)ＮＲ29Ｒ30基、(7)ＮＲ29Ｒ30基で置換されたＣ１〜８アルキル基、(8)ＮＨＳＯ2ＯＨ基、(9)アミジノ基、(10)シアノ基、(11)ハロゲン原子、(12)Ｃｙｃ８、または(13)Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ29およびＲ30は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、Ｃｙｃ４、Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、およびＣｙｃ８は、それぞれ独立して、
(1)一部または全部飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
Ｃｙｃ７は、
(1)一部または全部飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わすが、Ｃｙｃ７はベンゼン環を表わさず、
Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、Ｃｙｃ４、Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、およびＣｙｃ８は、
(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)Ｃ２〜８アルケニル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシ基、(4)ハロゲン原子、(5)トリハロメチル基、(6)トリハロメトキシ基、(7)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(8)オキソ基、(9)Ｃ１〜８アルコキシ基またはフェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基、(10)水酸基、および(11)ＮＲ29Ｒ30基から選択される１〜３個の基で置換されてもよい；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２を表わす。
ただし、
（ｉ）ＡがＡ1またはＡ2を表わすとき、
（ii）ＡがＡ4を表わし、かつ
（iii）ＡがＡ5を表わすとき、
（iv）以下に示す(1)〜(13)の化合物は除く；
(1) ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(2) ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(3) ４−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン、
(4) ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(5) ４−（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(6) ４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(7) ４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(8) ４−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(9) ７−ヒドロキシ−４−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン、
(10) ４−フェニル−８，８ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，４−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン、
(11) ４−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(12) ４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(13) ４−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン。）
で示される縮合ピリダジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
That is, the present invention
(1) General formula (I)
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C1-8 alkoxy group, (4) hydroxyl, (5) halogen atom, (6) nitro group, (7) NR 2 R 3 group, (8) C2-8 acyl group, a (9) C1-8 alkoxy group substituted with a phenyl group or (10) NR 2 C2~8 acyl group substituted by R 3 groups,
R 2 and R 3 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
X and Y are each independently
(1) represents C, (2) CH, or (3) N,
A represents (1) A 1 , (2) A 2 , (3) A 3 , (4) A 4 , or (5) A 5 ,
(1) —NR 6 C (O) — group, (2) —NR 6 C (S) — group, (3) —NR 6 SO 2 — group, (4) —CH 2 —NR 6 — group, ( 5) —CH 2 —O— group, (6) —OC (O) — group, (7) —CH 2 —NR 6 C (O) — group, (8) —NR 6 C (O) NR 7 — group, (9) -NR 6 C ( O) O- group, (10) -NR 6 C ( S) NR 7 - group, (11) -NR 6 - group, or (12) -NR 6 C, ( = NR 7 ) — group,
R 6 and R 7 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) a phenyl group, or (4) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
D 2 is
(1) C1-8 alkylene group, (2) C2-8 alkenylene group, (3) Cyc2, (4)-(C1-4 alkylene) -O- (C1-4 alkylene)-group, (5)-( C1 -4 alkylene) -S- (C1 -4 alkylene) - group, (6) - (C1 -4 alkylene) -NR 8 - (C1 -4 alkylene) - group, (7) - (Cyc2) - (C1 -8 alkylene) -group, (8)-(C1-8 alkylene)-(Cyc2)-group, or (9)-(C1-4 alkylene)-(Cyc2)-(C1-4 alkylene) -group. ,
R 8 is
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) a C1-8 alkoxycarbonyl group, (4) a phenyl group, or (5) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
D 3 is,
(1) hydrogen atom, (2) —NR 9 R 10 group, (3) Cyc3, (4) —OR 11 group, (5) COOR 12 group, (6) CONR 13 R 14 group, (7) cyano group represents a (8) halogen atoms, (9) -C (= CR 15) NR 16 R 17 group, or (10) -NR 18 C (= NR 19) NR 20 R 21 group,
R 9 and R 13 are each independently
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C2-8 alkenyl group, (4) C2-8 alkynyl group, (5) Cyc3, (6) C1-8 alkoxy group, (7) C2-8 alkenyloxy group, (8) C2-8 alkynyloxy group, or (9) Cyc3, C1-8 alkoxy group, C1-8 alkylthio group, cyano group, hydroxyl group, or substituted with 1 to 3 halogen atoms Represents a C1-8 alkyl group,
R 10 and R 14 are each independently
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C2-8 alkenyl group, (4) C2-8 alkynyl group, (5) C1-8 alkoxycarbonyl group, (6) C2-8 acyl Group, (7) C3-8 cycloalkyl group, (8) Cyc4, or C1-8 alkoxycarbonyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (9) C1 substituted with C1-8 alkoxy group Represents ~ 8 alkyl groups,
R 11 and R 12 are each independently,
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 and R 21 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) a C1-8 alkoxycarbonyl group, (4) a phenyl group, or (5) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
R 4 is
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C1-8 alkoxy group, (4) hydroxyl group, (5) halogen atom, (6) nitro group, or (7) NR 22 R 23 group Represents
R 22 and R 23 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
E 1 represents a C1-4 alkylene group,
E 2 is,
(1) —C (O) NR 24 — group, (2) —NR 24 C (O) — group, (3) —NR 24 — group, (4) —C (O) O— group, or (5) ) -S-group,
R 24 is
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, or (3) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
E 3 is,
(1) represents a single bond, or (2) a C1-8 alkylene group,
E 4 is,
(1) C1-8 alkyl group, (2) C2-8 alkenyl, (3) C2-8 alkynyl, (4) Cyc5, (5 ) NR 25 R 26 group, (6) OR 27 group, (7 ) SR 27 group, (8) COOR 27 group, (9) two OR 25 C1-8 alkyl group substituted with a group, C1-8 alkyl group substituted with (10) 1 to 3 halogen atoms , (11) a cyano group, or (12) a C2-8 acyl group,
R 25 is
Substituted with (1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C2-8 alkenyl group, (4) C2-8 alkynyl group, (5) Cyc5, or (6) Cyc5 or OR 28 group Represents a C1-8 alkyl group,
R 26 is
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) a C1-8 alkoxycarbonyl group, (4) a phenyl group, or (5) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
R 27 is,
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cyc5, or (4) a substituted C1-8 alkyl group substituted with Cyc5;
R 28 is
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
G 1 represents a C1-8 alkylene group,
Cyc1 is
(1) C3-10 mono- or bicyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated, or (2) 1-4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms Represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated,
G 2 is,
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C1-8 alkoxycarbonyl group, (4) C2-8 acyl group, (5) Cyc6, (6) 1-2 Cyc6, hydroxyl group Or a C1-8 alkyl group or a C2-8 alkenyl group substituted with a C1-8 alkoxy group, (7) a C1-8 alkoxycarbonyl group substituted with Cyc6, (8) -C (O) -Cyc6 group, (9) represents a nitro group, a (10) NR 41 R 42 group, (11) C1-8 alkoxy group, or (12) C1-8 alkyl group substituted with NR 41 R 42 group,
R 41 and R 42 each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-8 alkyl group,
R 5 is
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C1-8 alkoxy group, (4) hydroxyl, (5) nitro group, (6) NR 29 R 30 group, (7) NR 29 R C1-8 alkyl group substituted with 30 groups, (8) NHSO 2 OH group, (9) amidino group, (10) cyano group, (11) halogen atom, (12) Cyc8, or (13) Cyc8 substituted Represents a C1-8 alkyl group,
R 29 and R 30 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, and Cyc8 are each independently
(1) C3-10 mono- or bicyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated, or (2) 1-4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms Represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated,
Cyc7 is
(1) C3-10 mono- or bicyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated, or (2) 1-4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms Represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated, Cyc7 does not represent a benzene ring,
Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, and Cyc8 are
(1) C1-8 alkyl group, (2) C2-8 alkenyl group, (3) C1-8 alkoxy group, (4) halogen atom, (5) trihalomethyl group, (6) trihalomethoxy group, (7) Selected from C1-8 alkoxycarbonyl group, (8) oxo group, (9) C1-8 alkyl group substituted with C1-8 alkoxy group or phenyl group, (10) hydroxyl group, and (11) NR 29 R 30 group Optionally substituted with 1 to 3 groups;
m and n each independently represents 1 or 2.
However,
(I) when A represents A 1 or A 2
(Ii) A represents A 4 and
(Iii) when A represents A 5
(Iv) Excluding the following compounds (1) to (13);
(1) 4- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -4a, 5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(2) 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(3) 4-phenyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one,
(4) 4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(5) 4- (4-methylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(6) 4- (4-Fluorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(7) 4- (4-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(8) 4- (4-Bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(9) 7-hydroxy-4-phenyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one,
(10) 4-phenyl-8,8a-dihydro [1,3] thiazolo [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one,
(11) 4- (pyridin-4-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(12) 4-t-butoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(13) 4-Ethoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one. )
A fused pyridazine derivative compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(2) It relates to a production method thereof, and (3) a drug containing them as an active ingredient.
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニルオキシ基とは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニルオキシ基とは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基およびそれらの異性体である。
In the present specification, the C1-8 alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof.
In the present specification, the C2-8 alkenyl group includes ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl groups and isomers thereof.
In the present specification, the C2-8 alkynyl group includes ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl groups and isomers thereof.
In the present specification, the C1-8 alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy groups and isomers thereof.
In the present specification, the C2-8 alkenyloxy group includes ethenyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy, octenyloxy groups and isomers thereof.
In the present specification, the C2-8 alkynyloxy group includes ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy, heptynyloxy, octynyloxy groups and isomers thereof.
In the present specification, the C1-8 alkylthio group includes methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio groups and isomers thereof.
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル基およびそれらの異性体である。
In the present specification, the C1-4 alkylene group includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene groups and isomers thereof.
In the present specification, the C1-8 alkylene group includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene groups and isomers thereof.
In the present specification, the C2-8 alkenylene group includes ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, octenylene group and isomers thereof.
In the present specification, the C1-8 alkoxycarbonyl group includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl groups and isomers thereof.
本明細書中、トリハロメチル基とは、３個のハロゲン原子で置換されたメチル基である。
本明細書中、トリハロメトキシ基とは、３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ基である。
本明細書中、Ｃ２〜８アシル基とは、エタノイル（アセチル）、プロパノイル（プロピオニル）、ブタノイル（ブチリル）、ペンタノイル（バレリル）、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基である。
本明細書中、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。
In the present specification, a trihalomethyl group is a methyl group substituted with three halogen atoms.
In the present specification, a trihalomethoxy group is a methoxy group substituted with three halogen atoms.
In the present specification, the C2-8 acyl group includes ethanoyl (acetyl), propanoyl (propionyl), butanoyl (butyryl), pentanoyl (valeryl), hexanoyl, heptanoyl, octanoyl groups and isomers thereof.
In the present specification, the C3-8 cycloalkyl group is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl group.
In the present specification, a halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
本明細書中、
本明細書中、
本明細書中、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、Ｃｙｃ４、Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、Ｃｙｃ７、およびＣｙｃ８によって表わされる、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チイン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール等が挙げられる。 In this specification, a part or all including 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom represented by Cyc1, Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, Cyc7, and Cyc8 3 to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl, which may be saturated, 3 to 10-membered containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom Monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl includes pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiine, thiepine, oxazole, isoxazole , Thiazole, isothiazole, furazane, oxa Azole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithiaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, Examples include quinolidine, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzofurazan, benzothiadiazole, and benzotriazole.
また、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和された３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールとしては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
上記ヘテロ環には、窒素原子が酸化されたＮ−オキシド体も含まれる。
Examples of a 3 to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl partially or fully saturated containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom include aziridines, Azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydropyrimidine , Tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhi Rhodiazepine, oxirane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, thiirane, thietane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiyne (dihydrothiopyran), Tetrahydrothiin (tetrahydrothiopyran), dihydrothiepine, tetrahydrothiepine, perhydrothiepine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine) , Dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydro Lofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, perhydrooxase Pin, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, dihydrothiazepine , Tetrahydrothiazepine, perhydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiazepine , Morpholine, thiomorpholine, oxathiane, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydro Indazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydro Quinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquino Sarin, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, benzoxanthian, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzoxazole, perhydrobenzoxazole , Dihydrobenzothiazole, perhydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, perhydrobenzimidazole, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, dioxaindane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, benzodithian and the like.
The heterocycle includes an N-oxide form in which a nitrogen atom is oxidized.
本明細書中、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、Ｃｙｃ４、Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、Ｃｙｃ７、およびＣｙｃ８によって表わされる、一部または全部飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールとしては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。 In the present specification, the C3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl represented by Cyc1, Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, Cyc7, and Cyc8 may be partially or fully saturated. , Cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, cyclodecene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclo Octadiene, benzene, pentalene, azulene, perhydroazulene, perhydropentalene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, tetrahydrona Array type, perhydronaphthalene, and the like.
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルコキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。 In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkylene group, and an alkoxy group include straight-chain and branched-chain ones. Furthermore, isomers (E, Z, cis, trans isomers) in double bonds, rings, condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon, etc. (R, S isomers, α, β isomers, enantiomers, diastereomers) , Optically active substance having optical activity (D, L, d, l form), polar form (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compound, mixture of these in any proportion, racemic mixture, All are included in the present invention.
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
本発明化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。
薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。
本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
The compound of the present invention is converted into a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
The pharmaceutically acceptable salt is preferably water-soluble.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethylammonium salts, Tetrabutylammonium salts, etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl- Salt of D-glucamine, etc., acid adduct salt (inorganic acid salt (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salt (acetate, Trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumaric acid Maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate, etc.)) It is done.
本発明化合物の薬学的に許容される塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include solvates or solvates of the above-mentioned compounds of the present invention, such as alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts. .
The solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Examples of suitable solvates include solvates such as water and alcohol solvents (ethanol and the like).
本明細書中、
酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和された３〜７員の単環式ヘテロ環アリールとして好ましくは以下に示すものが挙げられる。
本明細書中、Ａとして好ましくは、Ａ1、Ａ2、またはＡ3である。
本明細書中、Ｄ1として好ましくは、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−基、−ＮＲ6Ｃ（Ｓ）−基、−ＮＲ6ＳＯ2−基、または−ＣＨ2−ＮＲ6−基であり、より好ましくは、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−基である。
本明細書中、Ｄ2として好ましくは、Ｃ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ8−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、または−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｃｙｃ２）−基であり、より好ましくは、Ｃ１〜８アルキレン基である。
本明細書中、Ｄ3として好ましくは、−ＮＲ9Ｒ10基、またはＣｙｃ３である。
In the present specification, A is preferably A 1 , A 2 , or A 3 .
In the present specification, D 1 is preferably a —NR 6 C (O) — group, a —NR 6 C (S) — group, a —NR 6 SO 2 — group, or a —CH 2 —NR 6 — group. More preferably, it is a —NR 6 C (O) — group.
Herein, preferably as D 2, C1-8 alkylene group, C2-8 alkenylene group, - (C1 -4 alkylene) -O- (C1 -4 alkylene) - group, - (C1 -4 alkylene) - S- (C1 -4 alkylene) - group, - (C1 -4 alkylene) -NR 8 - (C1 -4 alkylene) - group, or, - (C1-8 alkylene) - (Cyc2) - a group, more preferably Is a C1-8 alkylene group.
In the present specification, D 3 is preferably a —NR 9 R 10 group or Cyc3.
本明細書中、Ｅ1として好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン基である。
本明細書中、Ｅ2として好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−基、−ＮＲ24Ｃ（Ｏ）−基、−ＮＲ24−基、または−Ｓ−基である。
本明細書中、Ｅ3として好ましくは、単結合、またはＣ１〜８アルキレン基である。
本明細書中、Ｅ4として好ましくは、Ｃｙｃ５、またはＮＲ25Ｒ26基である。
本明細書中、Ｃｙｃ１として好ましくは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環式ヘテロ環アリールである。
In the present specification, E 1 is preferably a C1-4 alkylene group.
In the present specification, E 2 is preferably a —C (O) NR 24 — group, —NR 24 C (O) — group, —NR 24 — group, or —S— group.
In the present specification, E 3 is preferably a single bond or a C1-8 alkylene group.
In the present specification, E 4 is preferably Cyc5 or NR 25 R 26 group.
In the present specification, Cyc1 is preferably a 3- to 10-membered monocyclic group in which a part or all of 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be saturated. Heterocyclic aryl.
本明細書中、ＡがＡ3またはＡ4を表わすとき、ＸまたはＹのうち少なくとも一つはＮを表わす化合物が好ましい。
本明細書中、ＡがＡ3またはＡ4を表わすとき、
In the present specification, when A represents A 3 or A 4 ,
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ−１）
本発明の具体的な化合物としては、以下の表１〜表９０で示される化合物、実施例の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
各表中、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ｐｒはプロピル基を表わし、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を表わし、Ｂｕはブチル基を表わし、ｃ−Ｐｒはシクロプロピル基を表わし、ｃ−Ｂｕはシクロブチル基を表わし、ｃ−Ｐｅｎはシクロペンチル基を表わし、ｃ−Ｈｅｘはシクロヘキシル基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わし、Ｂｎはベンジル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
Specific compounds of the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 90 below, the compounds of Examples, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
In each table, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, Pr represents a propyl group, i-Pr represents an isopropyl group, Bu represents a butyl group, and c-Pr represents a cyclopropyl group. , C-Bu represents a cyclobutyl group, c-Pen represents a cyclopentyl group, c-Hex represents a cyclohexyl group, Ph represents a phenyl group, Bn represents a benzyl group, and other symbols have the same meanings as described above. Represents.
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は以下に示す方法、または実施例記載の方法によって製造することができる。
（１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−基、または−ＣＨ2−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA−１）
The compound represented by formula (I) can be produced by the method shown below or the method described in the examples.
(1) Among the general formula (I) compound of the present invention represented by, A represents A 1, and D 1 is -NR 6 C (O) - group or a -CH 2 -NR 6 C, (O ) - A compound representing a group, that is, the general formula (IA-1)
一般式（IA-1）で示される化合物は、一般式（II）
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
Amidation reactions are known, for example
(1) a method using an acid halide,
(2) a method using a mixed acid anhydride,
(3) A method using a condensing agent is exemplified.
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
Specifically explaining these methods,
(1) The method using an acid halide includes, for example, a carboxylic acid in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) and- The reaction is carried out at 20 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with an amine and an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, etc.) in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.). For example, in tetrahydrofuran, etc.). Moreover, it can also carry out by making it react with the acid halide at the temperature of 0-40 degreeC using alkaline aqueous solution (Sodium-carbonate aqueous solution, sodium hydroxide solution, etc.) in organic solvents (dioxane, tetrahydrofuran, etc.).
(2) The method using a mixed acid anhydride is, for example, a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylamino) in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent. In the presence of pyridine, etc., the reaction mixture was reacted with an acid halide (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or an acid derivative (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40 ° C. The reaction is carried out by reacting the acid anhydride with an amine at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
(3) The method using a condensing agent includes, for example, a tertiary amine (pyridine, triethylamine, carboxylic acid and amine in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent. In the presence or absence of dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.), a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1 , 1'-carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride (PPA), etc., and 1-hydroxybenztriazole ( 0-40 ° C with or without HOBt) It is performed by reacting.
These reactions (1), (2) and (3) are all desirably carried out under anhydrous conditions in an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere.
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行うことができる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
The deprotection reaction of the protecting group can be performed by the following method.
The deprotection reaction of a protecting group of a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, an amidino group or a guanidino group is well known, for example,
(1) alkaline hydrolysis,
(2) Deprotection reaction under acidic conditions,
(3) Deprotection reaction by hydrogenolysis,
(4) Deprotection reaction of silyl group and the like.
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
Specifically explaining these methods,
(1) The deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using a metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate etc.), an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
(2) The deprotection reaction under acid conditions can be performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.), organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.) The reaction is performed in an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
(3) Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, toluene, etc.), ketone Catalyst (palladium-carbon, palladium black, etc.) In the presence of palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate, at a temperature of 0 to 200 ° C.
(4) The deprotection reaction of the silyl group is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基が挙げられる。
アミノ基、アミジノ基、およびグアニジノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、トリメチルシリル基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
Examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and a benzyl group.
Examples of the hydroxyl-protecting group include methoxymethyl group, 2-tetrahydropyranyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, acetyl group, and benzyl group.
Examples of the protecting group for the amino group, amidino group and guanidino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group and a trimethylsilyl group.
The protecting group for a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, an amidino group or a guanidino group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above. For example, those described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 are used.
As can be easily understood by those skilled in the art, the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＮＲ6ＳＯ2−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-2）
一般式（IA-2）で示される化合物は、一般式（II-1）
スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(2) Among the compounds of the present invention represented by general formula (I), a compound in which A represents A 1 and D 1 represents a —NR 6 SO 2 — group, that is, general formula (IA-2)
The compound represented by the general formula (IA-2) is represented by the general formula (II-1)
Sulfonamidation reaction is known, for example, in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.). It is carried out by reacting at ~ 40 ° C.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（３）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＯＣ（Ｏ）−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-3）
一般式（IA-3）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
The compound represented by the general formula (IA-3) is represented by the general formula (V)
このエステル化反応は公知であり、例えば
１）酸ハライドを用いる方法、
２）混合酸無水物を用いる方法、
３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
This esterification reaction is known, for example 1) a method using an acid halide,
2) A method using a mixed acid anhydride,
3) A method using a condensing agent is exemplified.
これらの方法を具体的に説明すると、
１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら１）、２）および３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
Specifically explaining these methods,
1) A method using an acid halide includes, for example, carboxylic acid in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) and -20. The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and reflux temperature, and the resulting acid halide is alcohol and an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran) in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.). Etc.) in the reaction at 0 to 40 ° C.
2) The method using a mixed acid anhydride is, for example, a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethyl) in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent. In the presence of aminopyridine, etc., it was obtained by reacting with acid halide (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or acid derivatives (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40 ° C. The reaction is carried out by reacting the mixed acid anhydride with an alcohol at 0 to 40 ° C. in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
3) A method using a condensing agent includes, for example, a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethyl) in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent. In the presence or absence of aniline, dimethylaminopyridine, etc.), a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1′-carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, etc.) and with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt), the reaction is carried out at 0 to 40 ° C. .
The reactions 1), 2) and 3) are preferably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（４）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＣＨ2−Ｏ−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-4）
一般式（IA-4）で示される化合物は、一般式（VI-1）
The compound represented by the general formula (IA-4) is represented by the general formula (VI-1)
一般式（VI-1）で示される化合物と一般式（VII-1）で示される化合物、および一般式（VI-2）で示される化合物と一般式（VII-2）で示される化合物のエーテル化反応は公知であり、例えば不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物の存在下、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（VI-1）で示される化合物と一般式（VII-2）で示される化合物のエーテル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１'−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
Ethers of the compound represented by the general formula (VI-1) and the compound represented by the general formula (VII-1), and the compound represented by the general formula (VI-2) and the compound represented by the general formula (VII-2) For example, alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) is known. Etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof, or mixtures thereof, at 0-100 ° C. Is done.
The etherification reaction of the compound represented by the general formula (VI-1) and the compound represented by the general formula (VII-2) is known, for example, an organic solvent (dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc. ), Azo compounds (diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (triphenyl) (Phosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, etc.) in the presence of the corresponding alcohol compound at 0-60 ° C.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（５）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＮＲ6−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-5）
一般式（IA-5）で示される化合物は、前記一般式（II-1）
The compound represented by the general formula (IA-5) is a compound represented by the general formula (II-1).
一般式（II）で示される化合物と一般式（VIII-1）で示される化合物、および一般式（IX）で示される化合物と一般式（VIII-2）で示される化合物の反応は公知であり、例えば不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下または非存在下、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
Reactions between the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (VIII-1), and the compound represented by the general formula (IX) and the compound represented by the general formula (VIII-2) are known. For example, in an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.), the reaction is carried out at 0-100 ° C. in the presence or absence of a base (triethylamine, pyridine, etc.). Is done.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
また、一般式（IA-5）で示される化合物のうち、Ｄ2がＣ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ8−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｃｙｃ２）−基、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｃｙｃ２）−（Ｃ１〜４アルキレン）−基で示される化合物、すなわち、一般式（IA−５-1）
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、還元剤（水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）の存在下、また必要に応じて酸（酢酸、塩化水素等）の存在下、−２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
Of the compounds represented by the general formula (IA-5), D 2 is a C1-8 alkylene group, a C2-8 alkenylene group, a-(C1-4 alkylene) -O- (C1-4 alkylene)-group, - (C1 -4 alkylene) -S- (C1 -4 alkylene) - group, - (C1 -4 alkylene) -NR 8 - (C1 -4 alkylene) - group, - (C1-8 alkylene) - (Cyc2) -Group, or a compound represented by-(C1-4alkylene)-(Cyc2)-(C1-4alkylene)-group, that is, the general formula (IA-5-1)
This reductive amination reaction is known, for example, in the presence of a reducing agent (sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc.) in an organic solvent (methanol, ethanol, etc.) The reaction is carried out at −20 to 60 ° C. in the presence of an acid (acetic acid, hydrogen chloride, etc.) as necessary.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（６）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＣＨ2−ＮＲ6−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-6）
一般式（IA-6）で示される化合物は、一般式（Ｘ）
The compound represented by the general formula (IA-6) is represented by the general formula (X)
一般式（Ｘ）で示される化合物と一般式（VIII-1）で示される化合物の反応は前記一般式（IX）で示される化合物と一般式（VIII-2）で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
一般式（XI）で示される化合物と一般式（VIII-2）で示される化合物の反応は、前記一般式（II-1）で示される化合物と一般式（VIII-3）で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
The reaction of the compound represented by general formula (X) and the compound represented by general formula (VIII-1) is the same as the reaction of the compound represented by general formula (IX) and the compound represented by general formula (VIII-2). Can be done.
The reaction of the compound represented by the general formula (XI) and the compound represented by the general formula (VIII-2) is performed between the compound represented by the general formula (II-1) and the compound represented by the general formula (VIII-3). The reaction can be carried out in the same manner as the reaction.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（７）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-7）
一般式（IA-7）で示される化合物は前記一般式（II-1）
この反応は公知であり、有機溶媒（テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等）中、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(7) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 1 and D 1 represents a —NR 6 C (O) NR 7 — group, that is, a compound represented by the general formula (IA— 7)
The compound represented by the general formula (IA-7) is the above general formula (II-1)
This reaction is known and is carried out by reacting at 0 to 100 ° C. in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, diethyl ether, etc.).
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（８）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＮＲ6Ｃ（Ｓ）ＮＲ7−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-8）
一般式（IA-8）で示される化合物は前記一般式（II-1）
この反応は公知であり、有機溶媒（テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等）中、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(8) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 1 and D 1 represents a —NR 6 C (S) NR 7 — group, that is, a compound represented by the general formula (IA— 8)
The compound represented by the general formula (IA-8) is the above general formula (II-1)
This reaction is known and is carried out by reacting at 0 to 100 ° C. in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, diethyl ether, etc.).
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（９）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-9）
一般式（IA-9）で示される化合物は、前記一般式（II-1）
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等）中、−７８〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(9) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 1 and D 1 represents a —NR 6 C (O) O— group, that is, a compound represented by the general formula (IA-9) )
The compound represented by the general formula (IA-9) is represented by the general formula (II-1)
This reaction is known and is performed, for example, by reacting at −78 to 40 ° C. in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, diethyl ether, etc.).
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（１０）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＮＲ6Ｃ（Ｓ）−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-10）
一般式（IA-10）で示される化合物は一般式（XV）
この反応は公知であり、有機溶媒（ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン等）中、ローソン（Lawesson）試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）を２０〜１５０℃で用いることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(10) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 1 and D 1 represents a —NR 6 C (S) — group, that is, the general formula (IA-10)
The compound represented by the general formula (IA-10) is represented by the general formula (XV)
This reaction is known, and Lawesson's reagent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4 in an organic solvent (dioxane, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, etc.). -Diphosphetan-2,4-disulfide) at 20 to 150 ° C.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（１１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ1が−ＮＲ6Ｃ（＝ＮＲ7）−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-11）
一般式（IA-11）で示される化合物は前記一般式（II-1）
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、０〜５０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(11) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 1 and D 1 represents a —NR 6 C (═NR 7 ) — group, that is, a compound represented by the general formula (IA— 11)
The compound represented by the general formula (IA-11) is represented by the general formula (II-1).
This reaction is known and is performed, for example, by reacting at 0-50 ° C. in an organic solvent (methanol, ethanol, etc.).
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（１２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ1を表わし、かつＤ3が−ＮＲ9Ｒ10基または
一般式（IA-12）で示される化合物は、一般式（XVII）
一般式（XVII）で示される化合物と、一般式（XVIII）で示される化合物または一般式（XIX）で示される化合物の反応は、前記一般式（IX）で示される化合物と一般式（VIII-2）で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(12) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), A represents A 1 and D 3 represents a —NR 9 R 10 group or
The compound represented by the general formula (IA-12) is represented by the general formula (XVII)
The reaction of the compound represented by the general formula (XVII) and the compound represented by the general formula (XVIII) or the compound represented by the general formula (XIX) is carried out by reacting the compound represented by the general formula (IX) with the general formula (VIII- The reaction can be carried out in the same manner as the reaction of the compound shown in 2).
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（１３）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ2を表わし、かつＥ2が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IB-1）
一般式（IB-1）で示される化合物は、一般式（XX）
アミド化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(13) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 2 and E 2 represents a —C (O) NR 24 — group, that is, a compound represented by the general formula (IB-1)
The compound represented by the general formula (IB-1) is represented by the general formula (XX)
The amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
（１４）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ2を表わし、かつＥ2が−ＮＲ24Ｃ（Ｏ）−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IB-2）
一般式（IB-2）で示される化合物は、一般式（XXII）
アミド化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(14) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 2 and E 2 represents a —NR 24 C (O) — group, that is, the general formula (IB-2)
The compound represented by the general formula (IB-2) is represented by the general formula (XXII)
The amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
（１５）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ2を表わし、かつＥ2が−ＮＲ24−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IB-3）
一般式（IB-3）で示される化合物は、一般式（XXIV）
一般式（XXIV）で示される化合物と一般式（XXI）で示される化合物の反応は、前記一般式（IX）で示される化合物と一般式（VIII-2）で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(15) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 2 and E 2 represents a —NR 24 — group, that is, a compound represented by the general formula (IB-3)
The compound represented by the general formula (IB-3) is represented by the general formula (XXIV)
The reaction of the compound represented by the general formula (XXIV) and the compound represented by the general formula (XXI) is similar to the reaction of the compound represented by the general formula (IX) and the compound represented by the general formula (VIII-2). Can be done.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（１６）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ2を表わし、かつＥ2が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IB-4）
一般式（IB-4）で示される化合物は、前記一般式（XX）
エステル化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(16) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 2 and E 2 represents a —C (O) O— group, that is, a compound represented by the general formula (IB-4)
The compound represented by the general formula (IB-4) is represented by the general formula (XX).
The esterification reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
（１７）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ2を表わし、かつＥ2が−Ｓ−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IB-5）
一般式（IB-5）で示される化合物は、一般式（XXVI）
この反応は公知であり、例えば不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下または非存在下、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(17) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 2 and E 2 represents an —S— group, that is, a compound represented by the general formula (IB-5)
The compound represented by the general formula (IB-5) is represented by the general formula (XXVI)
This reaction is known, for example, in an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.), in the presence or absence of a base (triethylamine, pyridine, etc.), 0 It is carried out by reacting at ~ 100 ° C.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（１８）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ2を表わし、かつＥ4が−ＮＲ25Ｒ26基または
一般式（IB-6）で示される化合物は、一般式（XXVIII）
一般式（XXVIII）で示される化合物と一般式（XXIX）で示される化合物または一般式（XXX）で示される化合物の反応は、前記一般式（IX）で示される化合物と一般式（VIII-2）で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(18) Of the compounds of the present invention represented by the general formula (I), A represents A 2 and E 4 represents a —NR 25 R 26 group or
The compound represented by the general formula (IB-6) is represented by the general formula (XXVIII)
The reaction of the compound represented by the general formula (XXVIII) with the compound represented by the general formula (XXIX) or the compound represented by the general formula (XXX) ).
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（１９）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ3を表わす化合物、すなわち、一般式（IC-1）
一般式（IC-1）で示される化合物は、一般式（XXXI）
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等）中、５０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(19) Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), a compound in which A represents A 3 , that is, the general formula (IC-1)
The compound represented by the general formula (IC-1) is represented by the general formula (XXXI)
This reaction is known and can be carried out, for example, by reacting in an organic solvent (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetic acid, tetrahydrofuran, etc.) at 50 ° C. to reflux temperature.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
また、一般式（IC-1）で示される本発明化合物のうち、Ｃｙｃ１が
一般式（IC-1-1）で示される化合物は、一般式（XXXII）
一般式（XXXII）で示される化合物と一般式（XXXIII）で示される化合物の反応は、前記一般式（IX）で示される化合物と一般式（VIII-2）で示される化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
Of the compounds of the present invention represented by the general formula (IC-1), Cyc1 is
The compound represented by the general formula (IC-1-1) is represented by the general formula (XXXII)
The reaction of the compound represented by the general formula (XXXII) and the compound represented by the general formula (XXXIII) is similar to the reaction of the compound represented by the general formula (IX) and the compound represented by the general formula (VIII-2). Can be done.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
（２０）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＡがＡ4またはＡ5を表わす化合物、すなわち、一般式（ID-1）
ａ）一般式（ID-1）で示される化合物は、一般式（XXXIV-1）
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等）中、５０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(20) out of the general formula (I) compound of the present invention represented by the compound A represents A 4 or A 5, i.e., the general formula (ID-1)
a) The compound represented by the general formula (ID-1) is represented by the general formula (XXXIV-1)
This reaction is known and can be carried out, for example, by reacting in an organic solvent (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetic acid, tetrahydrofuran, etc.) at 50 ° C. to reflux temperature.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
ｂ）一般式（ID-1）で示される化合物は、一般式（XXXV）
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等）中、５０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
また、一般式（ID-1）で示される化合物のうち、ＸがＮを表わし、
一般式（ID-1-1）で示される化合物は、一般式（XXXVI）
この反応は、例えば、有機溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン等）中、触媒（ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジン等）の存在下または非存在下、５０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
b) The compound represented by the general formula (ID-1) is represented by the general formula (XXXV)
This reaction is known and can be carried out, for example, by reacting in an organic solvent (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetic acid, tetrahydrofuran, etc.) at 50 ° C. to reflux temperature.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
Of the compounds represented by the general formula (ID-1), X represents N,
The compound represented by the general formula (ID-1-1) is represented by the general formula (XXXVI)
This reaction is carried out, for example, by reacting in an organic solvent (toluene, tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, etc.) in the presence or absence of a catalyst (p-toluenesulfonic acid, pyridine, etc.) at 50 ° C. to reflux temperature. Can be done.
The deprotection reaction of the protecting group can be performed as described above.
一般式（II）、（II-1）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI-1）、（VI-2）、（VII-1）、（VII-2）、（VIII-1）、（VIII-2）、（VIII-3）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）、（XVI）、（XVII）、（XVIII）、（XIX）、（XX）、（XXI）、（XXII）、（XXIII）、（XXIV）、（XXV）、（XXVI）、（XXVII）、（XXVIII）、（XXIX）、（XXX）、（XXXI）、（XXXII）、（XXXIII）、（XXXIV-1）、（XXXIV-2）、（XXXV）、（XXXVI）および（XXXVII）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により、または実施例記載の方法に準じて製造することができる。
例えば、一般式（II）、（II-1）、（Ｖ）、（VI-1）、（VI-2）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XX）、（XXII）、（XXIV）、（XXVI）、（XXXI）、（XXXIV-1）、（XXXIV-2）、（XXXV）および（XXXVI）で示される化合物は以下の反応工程式１、２、３および４で示される方法により製造することができる。
Formulas (II), (II-1), (III), (IV), (V), (VI-1), (VI-2), (VII-1), (VII-2), (VIII -1), (VIII-2), (VIII-3), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII ), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), Are the compounds represented by (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV-1), (XXXIV-2), (XXXV), (XXXVI) and (XXXVII) known per se? Alternatively, it can be produced by a known method or according to the method described in the examples.
For example, general formula (II), (II-1), (V), (VI-1), (VI-2), (IX), (X), (XI), (XX), (XXII), The compounds represented by (XXIV), (XXVI), (XXXI), (XXXIV-1), (XXXIV-2), (XXXV) and (XXXVI) are represented by the following reaction schemes 1, 2, 3 and 4. It can be manufactured by a method.
各反応工程式中、Ｒ36は−ＮＨＲ6基、−ＣＨ2−ＮＨＲ6基、−ＯＨ基、−ＣＨ2−ＯＨ基、−ＣＨ2−Ｒ33基、またはハロゲン原子を表わすが、Ｒ36によって表わされる基に含まれる水酸基またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｒ37はアミノ基の保護基を表わし、Ｒ38は−ＮＨＲ6基、−ＣＨ2−ＮＨＲ6基、−ＯＨ基、−ＣＨ2−ＯＨ基、−ＣＨ2−Ｒ33基、またはハロゲン原子を表わし、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表わし、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ｅ1-1は単結合、またはＣ１〜３アルキレン基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わし、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライドを表わし、ＴＭＳＮ3はトリメチルシリルアジドを表わし、Ｒ39はＣＯＯＨ基、−ＮＨＲ24基、ハロゲン原子、または−ＳＣＯＣＨ3基を表わすが、Ｒ39によって表わされる基に含まれるアミノ基またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｒ40はＣＯＯＨ基、−ＮＨＲ24基、ハロゲン原子、または−ＳＣＯＣＨ3基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。なお、当業者には容易に理解できることであるが、一般式（XXXIX）および（XXXXXV）で示される化合物のクロル基の代わりにブロム基を有する化合物を用いてもよい。 In each reaction scheme, R 36 is -NHR 6 group, -CH 2 -NHR 6 group, -OH group, -CH 2 -OH group, -CH 2 -R 33 group, or a halogen atom, R 36 The hydroxyl group or amino group contained in the group represented by the above formula is assumed to be protected when protection is required, R 37 represents an amino group protecting group, R 38 represents —NHR 6 group, —CH 2 —NHR. Represents 6 groups, —OH group, —CH 2 —OH group, —CH 2 —R 33 group, or halogen atom, BOP represents benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, E 1-1 represents a single bond or C1~3 alkylene group, Ph represents a phenyl group, TBAF is tetrabutylammonium fluoride Represents, TMSN 3 represents trimethylsilyl azide, R 39 is COOH group, -NHR 24 group, a halogen atom, or represents a -SCOCH 3 group, amino group or carboxyl group contained in the groups represented by R 39 is protected If necessary, it is protected, and R 40 represents a COOH group, —NHR 24 group, halogen atom, or —SCOCH 3 group, and other symbols have the same meanings as described above. As will be readily understood by those skilled in the art, compounds having a bromo group may be used in place of the chloro group of the compounds represented by the general formulas (XXXIX) and (XXXXXV).
反応工程式１、２、３および４中、出発原料として用いた化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
In the reaction schemes 1, 2, 3 and 4, the compounds used as starting materials are known or can be easily produced by known methods.
In each reaction in the present specification, the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or column chromatography. Or it can refine | purify by methods, such as washing | cleaning and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
［薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＰＡＲＰ阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
１）イン・ビトロ（in vitro）酵素アッセイ
実験方法
９６穴のプレート上（室温）で以下の操作を行なった。すなわち５００ｍＭのトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ8.0、和光純薬社）、１００ｍＭの塩化マグネシウム溶液、５０ｍＭのジチオスレイトール（シグマ社）、１ｍｇ／ｍｌの損傷ＤＮＡ溶液、１ｍＭのＮＡＤ（3Ｈ−ＮＡＤを含む）溶液を各１０μｌおよび精製水を加えて８０μｌとした。さらに既知濃度の本発明化合物を１０μｌ加え、その後0.1Ｕ／μｌのＰＡＲＰ（トレビゲン社）を１０μｌ添加することで反応を開始した。１０分後、２０％トリクロロ酢酸１００μｌを加えて反応を停止し、反応生成物であるポリＡＤＰ−リボースをガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ、パッカード社）に吸着させ、その放射活性をトップカウント（パッカード社）で測定した。本発明化合物の阻害活性は対照（精製水）の値を１００％として算出した５０％阻害濃度で示した。実験結果を表９１に示す。
[Pharmacological activity]
It was proved by the following experiment that the compound of the present invention represented by the general formula (I) has PARP inhibitory activity.
1) In vitro enzyme assay
Experimental Method The following operation was performed on a 96-well plate (room temperature). That is, 500 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 100 mM magnesium chloride solution, 50 mM dithiothreitol (Sigma), 1 mg / ml damaged DNA solution, 1 mM NAD ( 3 H- Each solution (containing NAD) was 10 μl and purified water was added to make 80 μl. Furthermore, 10 μl of the compound of the present invention at a known concentration was added, and then 10 μl of 0.1 U / μl of PARP (Trevigen) was added to initiate the reaction. Ten minutes later, 100 μl of 20% trichloroacetic acid was added to stop the reaction, poly ADP-ribose as a reaction product was adsorbed on a glass filter (GF / C, Packard), and the radioactivity was counted as a top count (Packard). ). The inhibitory activity of the compound of the present invention was shown as a 50% inhibitory concentration calculated with the value of the control (purified water) as 100%. The experimental results are shown in Table 91.
既報の方法に準じて中大脳動脈（Jpn. J. Stroke, 8, 1 (1986)、Stroke, 27, 1624-1628 (1996)参照）および冠動脈（Eur. J. Pharmacol., 270, 45 (1994)参照）の虚血再灌流傷害モデルを作成し、本発明化合物の評価を行なったところ、病態の改善効果が認められた。
Middle cerebral artery (see Jpn. J. Stroke, 8 , 1 (1986), Stroke, 27 , 1624-1628 (1996)) and coronary artery (Eur. J. Pharmacol., 270 , 45 (1994) The ischemia-reperfusion injury model (see)) was prepared and the compounds of the present invention were evaluated.
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり（例えば、ラットに対して本発明化合物を投与した結果、血圧、心電図および心拍数等の循環器パラメータに影響を及ぼさなかった。）、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
[toxicity]
The toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is very low (for example, administration of the compound of the present invention to rats does not affect circulatory parameters such as blood pressure, electrocardiogram and heart rate). It was considered safe enough for use as a medicine.
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物はＰＡＲＰ阻害活性を有するため、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、再灌流傷害、術後障害等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、肺障害等）、神経変性疾患（錐体外路系障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、腰部脊柱管狭窄症等）、緑内障、糖尿病、糖尿病合併症、ショック、頭部外傷、脊髄損傷、腎不全、痛覚過敏等の予防および／または治療剤として有用であり、また、抗レトロウイルス剤（ＨＩＶ等）、抗癌療法の増感剤や免疫抑制剤としても有用である。
[Application to pharmaceutical products]
Since the compound of the present invention represented by the general formula (I) has PARP inhibitory activity, it is ischemic disease (cerebral infarction, myocardial infarction, reperfusion injury, postoperative disorder, etc.), inflammatory disease (inflammatory bowel disease, multiple disease) Brain sclerosis, arthritis, lung disorders, etc.), neurodegenerative diseases (extrapyramidal disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, lumbar spinal canal stenosis, etc.), glaucoma, diabetes, diabetic complications, shock, head trauma It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for spinal cord injury, renal failure, hyperalgesia and the like, and is also useful as an antiretroviral agent (HIV etc.), a sensitizer and an immunosuppressant for anticancer therapy.
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
The compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is:
1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound,
2) Improving the kinetics / absorption of the compound, reducing the dose,
And / or 3) The compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs in order to reduce the side effects of the compound.
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
The combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in separate preparations. Good. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration by time difference are included. In addition, administration by time difference may be such that the compound represented by the general formula (I) is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug is administered first, and the compound represented by the general formula (I) is used. The compound to be administered may be administered later, and each administration method may be the same or different.
The disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above-mentioned combination agent is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by formula (I).
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の虚血性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ラジカルスカベンジャー、アストロサイトモジュレーター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（N - methyl - D - aspartate；NMDA）拮抗剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（alpha-amino - 3- hydroxy - 5 - methylisoxazole - 4 - propionate；AMPA）拮抗剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、免疫抑制剤、細胞間接着因子阻害剤、一酸化窒素合成酵素（NOS）阻害剤、神経栄養因子、インターロイキン−８拮抗剤等が挙げられる。 For example, other agents for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I) on ischemic diseases include, for example, radical scavengers, astrocyte modulators, N-methyl- D-aspartic acid (N-methyl-D-aspartate; NMDA) antagonist, α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4) -Propionate (AMPA) antagonist, antithrombotic agent, thrombolytic agent, immunosuppressive agent, intercellular adhesion factor inhibitor, nitric oxide synthase (NOS) inhibitor, neurotrophic factor, interleukin-8 antagonist, etc. Can be mentioned.
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の腰部脊柱管狭窄症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、一酸化窒素合成酵素（NOS）阻害剤、アルドース還元酵素（AR）阻害剤、ラジカルスカベンジャー、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）拮抗剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（AMPA）拮抗剤、神経栄養因子、インターロイキン−８拮抗剤等が挙げられる。 For example, other drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of compounds represented by the general formula (I) on lumbar spinal stenosis include, for example, nitric oxide synthase (NOS) inhibition Agent, aldose reductase (AR) inhibitor, radical scavenger, N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) antagonist, α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) antagonist Agents, neurotrophic factors, interleukin-8 antagonists and the like.
ラジカルスカベンジャーとしては、例えば、エダラボン、エブセレン（DR-3305）等が挙げられる。
アストロサイトモジュレーターとしては、例えば、ONO-2506等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、オザグレルナトリウム、アルガトロバン、アスピリン等が挙げられる。
血栓溶解剤としては、例えばヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（t-PA）、ウロキナーゼ、へパリン等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、シクロスポリンＡ、シクロフォスファミド、タクロリムス等が挙げられる。
NOS阻害剤としてはL-NMMA、ONO-1714等が挙げられる。
AR阻害剤としてはエパルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ゾポルレスタット、AS-3201等が挙げられる。
Examples of radical scavengers include edaravone and ebselen (DR-3305).
Examples of astrocyte modulators include ONO-2506.
Examples of the antithrombotic agent include ozagrel sodium, argatroban, aspirin and the like.
Examples of thrombolytic agents include human tissue plasminogen activator (t-PA), urokinase, heparin and the like.
Examples of the immunosuppressant include cyclosporin A, cyclophosphamide, tacrolimus and the like.
Examples of NOS inhibitors include L-NMMA and ONO-1714.
AR inhibitors include epalrestat, zenarestat, fidarestat, zopolrestat, AS-3201, and the like.
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
The weight ratio of the compound represented by the general formula (I) and other drugs is not particularly limited.
Other drugs may be administered in combination of any two or more.
In addition, other drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) include not only those found so far based on the above-described mechanism. This includes those found in the future.
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
In order to use the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug used in the present invention for the above purpose, Usually, it is administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
The dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually administered orally once to several times per day in the range of 1 mg to 1000 mg per adult. Or administered parenterally (preferably intravenously) once to several times daily, preferably in the range of 1 to 100 mg per adult, or 1 to 24 hours per day It is continuously administered intravenously in the range.
Of course, as described above, the dose varies depending on various conditions, and therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient or may be necessary beyond the range.
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
When administering a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, a solid for oral administration It is used as a composition, liquid composition and other compositions, and injections for parenteral administration, external preparations, suppositories, and the like.
Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
Capsules include hard capsules and soft capsules.
In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate. Mixed with magnesium acid. The composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium calcium glycolate, stabilizers such as lactose, glutamic acid or asparagine A solubilizing agent such as an acid may be contained. Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc. if necessary, or may be coated with two or more layers. . Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like. In such liquid compositions, one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol). This composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
Other compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated by methods known per se. In addition to the inert diluent, this composition contains a buffer that provides isotonicity with a stabilizer such as sodium bisulfite, eg, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. May be. The production method of the spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
Injections for parenteral administration according to the present invention include sterile aqueous and / or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (registered trademark). In addition, sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used. Such compositions may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg lactose), solubilizers (eg glutamic acid, aspartic acid). . These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and, for example, dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
Other compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, coatings, suppositories for rectal administration and vaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner Pessaries etc. are included.
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
EXAMPLES Hereinafter, although a reference example and an Example demonstrate this invention in detail, this invention is not limited to these.
The solvent in parentheses shown in the location of separation by chromatography and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio. The solvent in parentheses shown in the NMR part indicates the solvent used for the measurement.
参考例１
３−（３−アミノフェニル）−３−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸・無水物（3.04ｇ）のテトラヒドロフラン（40.0ｍＬ）溶液に、−７８℃で、３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、20.0ｍＬ）を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加えた後、ろ過した。ろ液を濃縮し、油状物を得た。メタノール（20.0ｍＬ）に塩化チオニル（5.20ｍＬ）を−１０℃で滴下した後、０℃で１５分間撹拌した。この溶液に、先で得られた油状物を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（2.79ｍＬ）を加えた。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.56ｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6)：δ 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 3H), 5.21 (brs, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.17-1.60 (m, 8H)。
Reference example 1
3- (3-Aminophenyl) -3-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzofuran-1 (3H) -one 3,4,5,6-tetrahydrophthalic acid anhydride (3.04 g) ) In tetrahydrofuran (40.0 mL) at −78 ° C. was added a tetrahydrofuran solution (1M, 20.0 mL) of 3- (bis (trimethylsilyl) amino) phenylmagnesium chloride and stirred for 1.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Anhydrous magnesium sulfate was added to the reaction mixture, followed by filtration. The filtrate was concentrated to give an oil. After thionyl chloride (5.20 mL) was added dropwise to methanol (20.0 mL) at −10 ° C., the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. To this solution, the oil obtained above was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated. The obtained residue was dissolved in methylene chloride (20 mL), and triethylamine (2.79 mL) was added at 0 ° C. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with methylene chloride. The extract was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 3: 7) to give the title compound (2.56 g) having the following physical data.
NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 3H), 5.21 (brs, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.17-1.60 (m, 8H).
実施例１
４−（３−アミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例１で製造した化合物（2.56ｇ）およびヒドラジン・一水和物（５０３ｍｇ）のエタノール（30.0ｍＬ）溶液を１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取した。ろ取物をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体（32.0ｍｇ）のメタノール（1.00ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（0.10ｍＬ）を滴下した後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた結晶を減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（36.2ｍｇ）を得た。さらに、公知の方法によってメタンスルホン酸塩に変換した。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.27（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.95 (s, 1H), 9.40 (brs, 3H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 2.43-1.59 (m, 8H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.55（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 2.48-2.34 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.71-1.60 (m, 4H)。
Example 1
4- (3-Aminophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one Ethanol of the compound prepared in Reference Example 1 (2.56 g) and hydrazine monohydrate (503 mg) The (30.0 mL) solution was refluxed for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The filtered product was washed with hexane and dried under reduced pressure. A 4N hydrogen chloride-dioxane solution (0.10 mL) was added dropwise to a suspension of the obtained solid (32.0 mg) in methanol (1.00 mL) under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated. The obtained crystals were dried under reduced pressure to give the compound of the present invention (36.2 mg) having the following physical data. Furthermore, it was converted to methanesulfonate by a known method.
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.27 (ethyl acetate: hexane = 2: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.95 (s, 1H), 9.40 (brs, 3H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 2.43-1.59 (m, 8H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.55 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H) , 2.48-2.34 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.71-1.60 (m, 4H).
実施例２〜実施例２（２）
３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸・無水物のテトラヒドロフランまたはその代わりに相当する誘導体、および３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニルマグネシウムクロライドまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、参考例１→実施例１と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
Example 2 to Example 2 (2)
Reference examples using tetrahydrofuran of 3,4,5,6-tetrahydrophthalic acid anhydride or its corresponding derivative, and 3- (bis (trimethylsilyl) amino) phenylmagnesium chloride or its corresponding derivative 1 → The same operation as in Example 1 was carried out, and if necessary, it was converted into a corresponding salt by a known method to obtain the following compounds of the present invention.
実施例２
４−（３−アミノフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.50（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (CD3OD)：δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.47 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)。
Example 2
4- (3-Aminophenyl) -4a, 5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.50 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (CD 3 OD): δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.74 (s , 3H), 2.72-2.47 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
実施例２（１）
４−（３−アミノフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリダジン−１−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 13.01 (br-s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 4H)。
Example 2 (1)
4- (3-Aminophenyl) -2,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta [d] pyridazin-1-one methanesulfonate
TLC: Rf 0.47 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.01 (br-s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H ), 2.31 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 4H).
実施例２（２）
４−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.24（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 13.07 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 4H)。
Example 2 (2)
4- (3-Nitro-4-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.24 (ethyl acetate: hexane = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.07 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz) , 1H), 2.48-2.38 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 4H).
参考例２
４−（３−ニトロベンゾイル）チオモルホリン−３−カルボン酸・エチルエステル
チオモルホリン−３−イルカルボン酸・エチルエステル（5.05ｇ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジメチルアミノピリジン（３５２ｍｇ）、トリエチルアミン（4.9ｍＬ）および３−ニトロベンゾイルクロライド（5.62ｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.91ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.32-8.30 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 2H), 5.78 and 4.57 (m, 1H), 4.98-4.93 and 3.84-3.79 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.63 and 3.28-3.02 and 2.91-2.70 (m, 4H), 2.61-2.57 and 2.43-2.39 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Reference example 2
4- (3-Nitrobenzoyl) thiomorpholine-3-carboxylic acid / ethyl ester To a solution of thiomorpholin-3-ylcarboxylic acid / ethyl ester (5.05 g) in methylene chloride (120 mL) was added dimethylaminopyridine (352 mg) under ice-cooling. ), Triethylamine (4.9 mL) and 3-nitrobenzoyl chloride (5.62 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (5.91 g) having the following physical data.
TLC: Rf 0.23 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.32-8.30 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 2H), 5.78 and 4.57 (m, 1H), 4.98-4.93 and 3.84-3.79 (m, 1H), 4.23 (q , J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.63 and 3.28-3.02 and 2.91-2.70 (m, 4H), 2.61-2.57 and 2.43-2.39 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
参考例３
４−（（３−ニトロフェニル）カルボノチオイル）チオモルホリン−３−カルボン酸・エチルエステル
参考例２で製造した化合物（5.88ｇ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に、ローソン（Lawesson）試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）（8.62ｇ）を加え、2時間還流した。反応混合物を室温まで放冷後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.16ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.24-8.17 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.96-6.93 and 4.88-4.86 (m, 1H), 5.96-5.90 and 4.13-4.06 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.83-3.73 and 3.59-3.50 (m, 1H), 3.37-3.30 and 3.12-3.07 (m, 1H), 3.20-3.14 and 3.02-2.94 (m, 1H), 2.94-2.88 and 2.80-2.71 (m, 1H), 2.72-2.64 and 2.49-2.41 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 3H)。
Reference example 3
4-((3-Nitrophenyl) carbonothioyl) thiomorpholine-3-carboxylic acid / ethyl ester To a solution of the compound prepared in Reference Example 2 (5.88 g) in toluene (90 mL) was added Lawesson's reagent (2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide) (8.62 g) was added and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (6.16 g) having the following physical data.
TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.24-8.17 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.96-6.93 and 4.88-4.86 (m, 1H), 5.96-5.90 and 4.13-4.06 (m, 1H) , 4.39-4.32 (m, 2H), 3.83-3.73 and 3.59-3.50 (m, 1H), 3.37-3.30 and 3.12-3.07 (m, 1H), 3.20-3.14 and 3.02-2.94 (m, 1H), 2.94 -2.88 and 2.80-2.71 (m, 1H), 2.72-2.64 and 2.49-2.41 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 3H).
実施例３
４−（３−ニトロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
参考例３で製造した化合物（4.78ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン・一水和物（2.0ｍＬ）を加え、一晩還流した。反応混合物を室温まで放冷後、析出物をろ取し、下記物性値を有する本発明化合物（2.30ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.45（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.65 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2. 71 (dt, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H)。
Example 3
4- (3-Nitrophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one In Reference Example 3 Hydrazine monohydrate (2.0 mL) was added to a solution of the prepared compound (4.78 g) in ethanol (50 mL) and refluxed overnight. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the precipitate was collected by filtration to give the compound of the present invention (2.30 g) having the following physical data.
TLC: Rf 0.45 (chloroform: methanol = 19: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.65 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.8 , 2.7 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.71 (dt, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H).
実施例４〜実施例４（３２）
チオモルホリン−３−イルカルボン酸・エチルエステルまたはその代わりに相当する誘導体、および３−ニトロベンゾイルクロライドまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、参考例２→参考例３→実施例３と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 4 to Example 4 (32)
Operation similar to Reference Example 2 → Reference Example 3 → Example 3 using thiomorpholin-3-ylcarboxylic acid / ethyl ester or a corresponding derivative instead thereof, and 3-nitrobenzoyl chloride or a corresponding equivalent substitute thereof To give the compounds of the present invention shown below.
実施例４
４−（３−ニトロフェニル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.48 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.43 (m, 4H)。
Example 4
4- (3-Nitrophenyl) -7,8,9,9a-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (6H) -one
TLC: Rf 0.50 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.48 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (t , J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.43 (m, 4H) .
実施例４（１）
４−フェニル−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.53 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 5H), 4.23 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H)。
Example 4 (1)
4-Phenyl-6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.18 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.53 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 5H), 4.23 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
実施例４（２）
（９ａＲ）−４−（３−ニトロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.32(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.14(br, 1H), 7.72(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66(t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39(dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.72(dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.24(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.99(dd, J = 14.1, 10.8 Hz, 1H), 2.77(m, 1H), 2.32(m, 1H）；
［α］D＝-71.9 (c, 0.16, MeOH)。
Example 4 (2)
(9aR) -4- (3-Nitrophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.18 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.32 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (br, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (t , J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (m, 1H) , 2.99 (dd, J = 14.1, 10.8 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.32 (m, 1H);
[Α] D = -71.9 (c, 0.16, MeOH).
実施例４（３）
４−（４−ニトロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.69 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.17-2.29 (m, 5H)。
Example 4 (3)
4- (4-Nitrophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.28 (ethyl acetate: hexane = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.69 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz , 1H), 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.17-2.29 (m, 5H).
実施例４（４）
４−（３−メトキシフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.17（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.50 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H)。
Example 4 (4)
4- (3-Methoxyphenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.17 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.50 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H), 3.53 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.32 -2.27 (m, 1H).
実施例４（５）
４−（４−メトキシフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 7.40-7.26 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (m, 1H)。
Example 4 (5)
4- (4-Methoxyphenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.50 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.40-7.26 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 ( dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (m, 1H).
実施例４（６）
４−（２−ニトロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.50（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.14(br, 1H), 7.21(ddd, J = 8.4, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.09(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.35(dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.72(dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.14(m, 1H), 3.08-2.90(m, 2H), 2.79(m, 1H), 2.21(dd, J = 13.8, 1.2 Hz, 1H)。
Example 4 (6)
4- (2-Nitrophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.50 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.14 (br, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.4, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.14 ( m, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.8, 1.2 Hz, 1H).
実施例４（７）
４−（３−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.27（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.02 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.16 (m, 2H)。
Example 4 (7)
4- (3-Nitrophenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.27 (methylene chloride: methanol = 20: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.02 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (t , J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.16 (m, 2H).
実施例４（８）
４−フェニル−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.51（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.89 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.14 (m, 2H)。
Example 4 (8)
4-Phenyl-6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.51 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.89 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.14 (m, 2H).
実施例４（９）
４−フェニル−７，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，４−ｃ］［１，４］チアゼピン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.53（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.57 (br-s, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 4.29 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H)。
Example 4 (9)
4-Phenyl-7,8,10,10a-tetrahydro-6H- [1,2,4] triazino [5,4-c] [1,4] thiazepin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.53 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.57 (br-s, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 4.29 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H).
実施例４（１０）
４−（３−ニトロフェニル）−７，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，４−ｃ］［１，４］チアゼピン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.60（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
Example 4 (10)
4- (3-Nitrophenyl) -7,8,10,10a-tetrahydro-6H- [1,2,4] triazino [5,4-c] [1,4] thiazepine-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.60 (chloroform: methanol = 9: 1).
実施例４（１１）
４−（３−ジメチルアミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 7.21 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.72-6.58 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (m, 1H)。
Example 4 (11)
4- (3-Dimethylaminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.50 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.21 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.72-6.58 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (m , 1H).
実施例４（１２）
（８ａＲ）−４−（３−ニトロフェニル）−８，８ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，４−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.39（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.07 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.46 (m, 2H)。
Example 4 (12)
(8aR) -4- (3-Nitrophenyl) -8,8a-dihydro [1,3] thiazolo [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.39 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.07 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (m , 2H), 4.28 (m, 1H), 3.46 (m, 2H).
実施例４（１３）
４−（３−アミノ−５−ニトロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 7.41 (dd, J = 2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 6.52 (brs, 1H), 6.01 (brs, 2H), 4.23 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.33 (m, 1H)。
Example 4 (13)
4- (3-Amino-5-nitrophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.41 (dd, J = 2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H) , 6.52 (brs, 1H), 6.01 (brs, 2H), 4.23 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 2H ), 2.68 (m, 1H), 2.33 (m, 1H).
実施例４（１４）
（９ａＳ）−４−（３−ニトロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.51（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）。
Example 4 (14)
(9aS) -4- (3-Nitrophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.51 (methylene chloride: methanol = 10: 1).
実施例４（１５）
（７Ｒ，８ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.55 (s, 1H), 7.50-7.24 (m, 10H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12. 3 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H)。
Example 4 (15)
(7R, 8aS) -7-Benzyloxy-4-phenyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.55 (s, 1H), 7.50-7.24 (m, 10H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 4.16 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H ), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H).
実施例４（１６ａ）
（７Ｒ，８ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.10（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.73 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 7.95 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H)。
Example 4 (16a)
(7R, 8aS) -7-Benzyloxy-4- (3-nitrophenyl) -6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazine-1 (2H) -ON
TLC: Rf 0.10 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.73 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 7.95 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.34- 7.24 (m, 5H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H).
実施例４（１６ｂ）
（７Ｒ，８ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−アミノフェニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.51（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.45 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H)。
Example 4 (16b)
(7R, 8aS) -7-Benzyloxy-4- (3-aminophenyl) -6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazine-1 (2H) -ON
TLC: Rf 0.51 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.45 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H).
実施例４（１７）
４−フェニル−９，９ａ−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［３，４−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（８Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.55（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.55 (br-s, 1H), 7.53-7.43 (m, 5H), 4.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。
Example 4 (17)
4-Phenyl-9,9a-dihydro-2H- [1,3] thiazino [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (8H) -one
TLC: Rf 0.55 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.55 (br-s, 1H), 7.53-7.43 (m, 5H), 4.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
実施例４（１８）
４−（３−ニトロフェニル）−９，９ａ−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［３，４−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（８Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.55（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.70 (br-s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 4.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.86 (m, 1H)。
Example 4 (18)
4- (3-Nitrophenyl) -9,9a-dihydro-2H- [1,3] thiazino [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (8H) -one
TLC: Rf 0.55 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.70 (br-s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 4.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
実施例４（１９）
４−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.33（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.97 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。
Example 4 (19)
4- (3-Nitro-4-methylphenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.33 (methylene chloride: methanol = 20: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.97 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz , 1H), 6.27 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
実施例４（２０）
４−（３−シアノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.10 (br, 1H), 7.75 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1, 11.1 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.32 (ddd, J = 11.1, 4.5, 2.4 Hz, 1H)。
Example 4 (20)
4- (3-Cyanophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.20 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.10 (br, 1H), 7.75 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H ), 2.96 (dd, J = 14.1, 11.1 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.32 (ddd, J = 11.1, 4.5, 2.4 Hz, 1H).
実施例４（２１）
４−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.59（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
Example 4 (21)
4- (3-Nitro-4-methylphenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.59 (chloroform: methanol = 9: 1).
実施例４（２２）
４−（３−フルオロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.63（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 7.56-7.46 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H)。
Example 4 (22)
4- (3-Fluorophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.63 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.56-7.46 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H).
実施例４（２３）
４−（３−ニトロ−５−フルオロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.66（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
Example 4 (23)
4- (3-Nitro-5-fluorophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.66 (chloroform: methanol = 9: 1).
実施例４（２４）
４−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.59（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
Example 4 (24)
4- (2-Methyl-5-nitrophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.59 (chloroform: methanol = 9: 1).
実施例４（２５）
４−（４−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.54（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.03 (brs, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H)。
Example 4 (25)
4- (4-Nitrophenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.54 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.03 (brs, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H).
実施例４（２６）
４−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.64 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.24-3.00 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.5, 11.1 Hz, 1H), 2.70-2.40 (m, 4H), 2.30-2.26 (m, 1H)。
Example 4 (26)
4- (2-Methyl-3-nitrophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.49 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.64 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H) , 3.41 (dt, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.24-3.00 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.5, 11.1 Hz, 1H), 2.70-2.40 (m, 4H), 2.30-2.26 (m, 1H).
実施例４（２７）
４−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.85 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H)。
Example 4 (27)
4- (3-Methoxyphenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.46 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.85 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 3.77 (s, 3H) , 3.64-3.56 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H).
実施例４（２８）
４−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.92 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H)。
Example 4 (28)
4- (3-Nitro-4-methoxyphenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.30 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.92 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz , 1H), 6.25 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H).
実施例４（２９）
４−ベンジル−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.37（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.03 (br, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 4.17 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 14.4, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.5, 10. 8 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 14.4, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.06 (dq, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H)。
Example 4 (29)
4-Benzyl-6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.37 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.03 (br, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 4.17 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (dt, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H) , 3.06 (ddd, J = 14.4, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.5, 10. 8 Hz, 1H), 2.21 (ddd , J = 14.4, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.06 (dq, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H).
実施例４（３０）
４−３−ニトロベンジル−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.60（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.61 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.64-7.54(m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H)。
Example 4 (30)
4-3-nitrobenzyl-6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.60 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.61 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80-3.74 ( m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H).
実施例４（３１）
４−フェニル−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.67（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.34 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 3.86 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 4H)。
Example 4 (31)
4-Phenyl-7,8,9,9a-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (6H) -one
TLC: Rf 0.67 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.34 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 3.86 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 4H).
実施例４（３２）
５−フェニル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−８（８ａＨ）−オン
TLC：Rf 0.30（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.99 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 3.97 (ddd, J = 12.0, 6.3, 1.2 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 10.0, 6.3, 1.2 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H)。
Example 4 (32)
5-Phenyl-2,3-dihydro-7H- [1,3] thiazolo [3,2-d] [1,2,4] triazin-8 (8aH) -one
TLC: Rf 0.30 (ethyl acetate: hexane = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.99 (s, 1H), 7.48 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 3.97 (ddd, J = 12.0, 6.3, 1.2 Hz, 1H), 3.35-3.25 ( m, 1H), 2.92 (ddd, J = 10.0, 6.3, 1.2 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H).
実施例５
４−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
実施例４（２８）で製造した化合物（１５０ｍｇ）および塩化リチウム（５９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（2.0ｍＬ）に溶解し、１６時間還流した。
反応混合物を室温まで冷却後、１Ｎ塩酸を加えた。析出した固体をろ取した。ろ取物を乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（１２６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.45 (brs, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H)。
Example 5
4- (3-Nitro-4-hydroxyphenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one Example 4 ( The compound prepared in 28) (150 mg) and lithium chloride (59 mg) were dissolved in dimethylformamide (2.0 mL) and refluxed for 16 hours.
After the reaction mixture was cooled to room temperature, 1N hydrochloric acid was added. The precipitated solid was collected by filtration. The filtered product was dried to obtain the compound of the present invention (126 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.19 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.45 (brs, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H).
実施例６
４−（３−アミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
実施例３で製造した化合物（５３７ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、塩化スズ・二水和物（2.07ｇ）を加え、３０分間還流した。反応混合物を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体（１３７ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に加えた後、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（0.26ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を混合溶媒（イソプロパノール：エタノール＝４：１）で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（１４４ｍｇ）を得た。さらに公知の方法によってメタンスルホン酸塩に変換した。
Example 6
4- (3-Aminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one In Example 3 To a solution of the prepared compound (537 mg) in ethanol (4 mL) was added tin chloride dihydrate (2.07 g), and the mixture was refluxed for 30 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained solid (137 mg) was added to methanol (2 mL), 4N hydrogen chloride-dioxane solution (0.26 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture was concentrated. The residue was recrystallized with a mixed solvent (isopropanol: ethanol = 4: 1) to give the compound of the present invention (144 mg) having the following physical data. Further, it was converted into methanesulfonate by a known method.
塩酸塩：
TLC：Rf 0.42（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.90-10.70 (br, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.84-10.48 (br, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 4H)。
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.42 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.90-10.70 (br, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.84-10.48 (br, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 4H).
実施例６（１）〜実施例６（１９）
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例４、４（２）、４（３）、４（６）、４（７）、４（１０）、４（１２）、４（１４）、４（１３）、４（１８）、４（１９）、４（２１）、４（２３）〜４（２６）、４（２８）、４（３０）および実施例５で製造した化合物を用いて、実施例６と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
Example 6 (1) to Example 6 (19)
Instead of the compound prepared in Example 3, Examples 4, 4 (2), 4 (3), 4 (6), 4 (7), 4 (10), 4 (12), 4 (14), 4 (13) 4 (18), 4 (19), 4 (21), 4 (23) -4 (26), 4 (28), 4 (30) and the compound produced in Example 5 were used, The same operation as in Example 6 was performed, and if necessary, the product was converted into a corresponding salt by a known method to obtain the following compound of the present invention.
実施例６（１）
４−（３−アミノフェニル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.44（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.65 (brs, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.46 (m, 4H)。
Example 6 (1)
4- (3-Aminophenyl) -7,8,9,9a-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (6H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.44 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.65 (brs, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.46 (m, 4H).
実施例６（２）
（９ａＲ）−４−（３−アミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.27（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.44 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。
Example 6 (2)
(9aR) -4- (3-Aminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.27 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.44 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (d , J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H) , 2.66 (m, 1H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H).
実施例６（３）
４−（４−アミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.39（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.87 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (brd, J = 14.1 Hz, 1H), 3.16-2.35 (m, 5H), 2.30 (s, 3H)。
Example 6 (3)
4- (4-Aminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one methanesulfonic acid salt
TLC: Rf 0.39 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.87 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz , 1H), 3.66 (brd, J = 14.1 Hz, 1H), 3.16-2.35 (m, 5H), 2.30 (s, 3H).
実施例６（４）
４−（２−アミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.22（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.24 (brs, 1H), 7.21 (t. J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.95 (brs, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.21 (m, 1H)。
Example 6 (4)
4- (2-Aminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.22 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.24 (brs, 1H), 7.21 (t. J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.95 (brs, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.21 (m, 1H).
実施例６（５）
４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.31（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.81 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.14 (m, 2H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.48（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.93 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。
Example 6 (5)
4- (3-aminophenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.31 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.81 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (d , J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.14 (m, 2H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.48 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.93 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
実施例６（６）
４−（３−アミノフェニル）−７，８，１０，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，４−ｃ］［１，４］チアゼピン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.47 (br-s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 3H), 5.21 (br-s, 2H), 4.25 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 2H)。
Example 6 (6)
4- (3-Aminophenyl) -7,8,10,10a-tetrahydro-6H- [1,2,4] triazino [5,4-c] [1,4] thiazepine-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.47 (br-s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 3H), 5.21 (br-s, 2H), 4.25 (dd, J = 6.9 , 4.5 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 2H).
実施例６（７）
（８ａＲ）−４−（３−アミノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，４−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.56（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.81 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H)。
Example 6 (7)
(8aR) -4- (3-Aminophenyl) -8,8a-dihydro [1,3] thiazolo [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.56 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.81 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H).
実施例６（８）
（９ａＳ）−４−（３−アミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.01 (br, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (br, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2 .94 (dd, J = 13.5, 10.8 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 1H)。
Example 6 (8)
(9aS) -4- (3-Aminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.01 (br, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.33 (dd , J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (br, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.94 ( dd, J = 13.5, 10.8 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 1H).
実施例６（９）
４−（３，５−ジアミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 5.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.86 (brs, 4H), 4.15 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.84-2.50 (m, 3H), 2.32 (m, 1H)。
Example 6 (9)
4- (3,5-diaminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.25 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 5.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.86 (brs, 4H), 4.15 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz , 1H), 3.72 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.84-2.50 (m, 3H), 2.32 (m, 1H).
実施例６（１０）
４−（３−アミノフェニル）−９，９ａ−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］チアジノ［３，４−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（８Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.40（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.61 (br-s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H), 4.45 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (m, 1H ), 1.78 (m, 1H)。
Example 6 (10)
4- (3-Aminophenyl) -9,9a-dihydro-2H- [1,3] thiazino [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (8H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.61 (br-s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 3H), 4.45 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (m, 1H ), 1.78 (m, 1H).
実施例６（１１）
４−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.38（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
Example 6 (11)
4- (3-Amino-4-methylphenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one methanesulfonic acid salt
TLC: Rf 0.38 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz , 1H), 6.25 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
実施例６（１２）
４−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.42（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 7H)。
Example 6 (12)
4- (3-Amino-4-methylphenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one・ Methanesulfonate
TLC: Rf 0.42 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 7H).
実施例６（１３）
４−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.65 (brs, 1H), 6.55-6.40 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 4H)。
Example 6 (13)
4- (3-Amino-5-fluorophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one・ Methanesulfonate
TLC: Rf 0.37 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.65 (brs, 1H), 6.55-6.40 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.14- 3.02 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 4H).
実施例６（１４）
４−（２−メチル−５−アミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.40（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.43 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (brs, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。
Example 6 (14)
4- (2-Methyl-5-aminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.43 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (brs, 1H), 4.20 -4.12 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H).
実施例６（１５）
４−（４−アミノフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.85 (brs, 1H), 7.40-7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。
Example 6 (15)
4- (4-Aminophenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.39 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.85 (brs, 1H), 7.40-7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H) , 3.64-3.58 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
実施例６（１６）
４−（２−メチル−３−アミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20 (brs, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。
Example 6 (16)
4- (2-Methyl-3-aminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one・ Methanesulfonate
TLC: Rf 0.41 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20 (brs, 1H), 4.34-4.21 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H ), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).
実施例６（１７）
４−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.53（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.86 (s, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。
Example 6 (17)
4- (3-Amino-4-methoxyphenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one methanesulfonic acid salt
TLC: Rf 0.53 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.86 (s, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.20- 3.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
実施例６（１８）
４−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.14（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.72 (s, 1H), 9.45 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.70 (brs, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H)。
Example 6 (18)
4- (3-Amino-4-hydroxyphenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.14 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.72 (s, 1H), 9.45 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd , J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.70 (brs, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H).
実施例６（１９）
４−３−アミノベンジル−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.29（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.69 (s, 1H), 6.95 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.44-6.32 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H)。
Example 6 (19)
4-3-Aminobenzyl-6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.69 (s, 1H), 6.95 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.44-6.32 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H).
実施例７
（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
実施例４（１６ａ）で製造した化合物（７６ｍｇ）の塩化メチレン（0.5ｍＬ）溶液に、−４０℃で三臭化ホウ素（２ｍＬ；1.0Ｍ in塩化メチレン）を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（ca １ｇ）を加え、除々に室温まで昇温後、飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（５７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.69 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 5.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.40 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H)。
Example 7
(7R, 8aS) -7-Hydroxy-4- (3-nitrophenyl) -6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazine-1 (2H)- On Boron tribromide (2 mL; 1.0 M in methylene chloride) was added to a solution of the compound prepared in Example 4 (16a) (76 mg) in methylene chloride (0.5 mL) at −40 ° C. and stirred for 1.5 hours. Sodium hydrogen carbonate (ca 1 g) was added to the reaction mixture, the temperature was gradually raised to room temperature, saturated brine was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1 → 9: 1) to give the compound of the present invention (57 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.37 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.69 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 5.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.40 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H).
実施例８
（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−４−（３−アミノフェニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
実施例４（１６ｂ）で製造した化合物（１８８ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、３塩化アルミニウム（１５３ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にさらに３塩化アルミニウム（１５１ｍｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（ca １ｇ）を加え、さらに少量の水およびメタノールを加えて３０分間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→９：１→４：１）で精製した。得られた固体をメタノール（１ｍＬ）に加えた後、メタンスルホン酸（４２ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（１４７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.17（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.90-10.62 (br, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 2H)。
Example 8
(7R, 8aS) -7-hydroxy-4- (3-aminophenyl) -6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazine-1 (2H)- On-methanesulfonate To a solution of the compound prepared in Example 4 (16b) (188 mg) in methylene chloride (2 mL) was added aluminum trichloride (153 mg) and stirred overnight at room temperature. To the reaction mixture was further added aluminum trichloride (151 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Sodium hydrogen carbonate (ca 1 g) was added to the reaction mixture, a small amount of water and methanol were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1 → 9: 1 → 4: 1). The obtained solid was added to methanol (1 mL), a solution of methanesulfonic acid (42 mg) in methanol (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The reaction mixture was concentrated to give the compound of the present invention (147 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.17 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.90-10.62 (br, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.44 ( dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 2H).
実施例９
４−（３−アミノメチルフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
４−（（３−クロロメチルフェニル）カルボノチオイル）チオモルホリン−３−カルボン酸・エチルエステル（１３１ｍｇ；３−ニトロベンゾイルクロライドの代わりに３−クロロメチルベンゾイルクロライドを用いて参考例２→参考例３と同様の操作に付すことにより製造した。）のジメチルホルムアミド（1.5ｍＬ）溶液に、フタルイミド・カリウム塩（７０ｍｇ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加えた後、混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン・一水和物（９２μＬ）を加え、１時間還流した。反応混合物を室温まで放冷後、析出物をろ別し、ろ液を濃縮した。析出物および残渣をそれぞれ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）で精製した。得られた固体に、メタンスルホン酸のメタノール溶液（１Ｍ、0.11ｍＬ）を加えたのち、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ別した。析出物を減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.11（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.59 (s, 1H), 8.14 (br, 3H), 7.60-7.40 (m, 4H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)。
Example 9
4- (3-Aminomethylphenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one methanesulfone Acid salt 4-((3-chloromethylphenyl) carbonothioyl) thiomorpholine-3-carboxylic acid ethyl ester (131 mg; using 3-chloromethylbenzoyl chloride instead of 3-nitrobenzoyl chloride Reference Example 2 → Phthalimide potassium salt (70 mg) was added to a dimethylformamide (1.5 mL) solution of the same procedure as in Reference Example 3) and stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with a mixed solvent (hexane: ethyl acetate = 1: 1). The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. Hydrazine monohydrate (92 μL) was added to the obtained solid ethanol (2 mL) solution, and the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, the precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated. The precipitate and the residue were purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2), respectively. A methanol solution of methanesulfonic acid (1M, 0.11 mL) was added to the obtained solid, and the mixture was concentrated. Ethyl acetate was added to the resulting residue, and the precipitate was filtered off. The precipitate was dried under reduced pressure to obtain the compound of the present invention (40 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.11 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.59 (s, 1H), 8.14 (br, 3H), 7.60-7.40 (m, 4H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
実施例１０
４−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
チオモルホリン−３−イルカルボン酸・エチルエステルの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−カルボン酸・エチルエステル、および３−ニトロベンゾイルクロライドの代わりに３−ニトロ−４−フルオロベンゾイルクロライドを用いて、参考例２→実施例６→参考例３→実施例３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.41（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.81 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 2H)。
Example 10
4- (3-Amino-4-fluorophenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one thiomorpholine-3 -3,4-dihydro-2H-1,4-thiazine-5-carboxylic acid ethyl ester instead of ylcarboxylic acid ethyl ester, and 3-nitro-4-fluorobenzoyl chloride instead of 3-nitrobenzoyl chloride The compound of the present invention having the following physical property values was obtained by the same procedures as in Reference Example 2 → Example 6 → Reference Example 3 → Example 3.
TLC: Rf 0.41 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.81 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 2H).
実施例１１
８−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ；４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオンの代わりにフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン、および３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニルマグネシウムクロライドの代わりにフェニルマグネシウムクロライドを用いて、参考例１→実施例１と同様の操作に付すことにより製造した。）、酸化白金（IV）（１０ｍｇ）、１Ｎ塩酸（0.5ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（４２ｍｇ）を得た。さらに公知の方法によって相当する塩に変換した。
Example 11
8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one 8-phenylpyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one (100 mg Furo [3,4-b] pyridine-5,7-dione instead of 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione, and 3- (bis (trimethylsilyl) amino) phenyl; It was prepared by subjecting phenylmagnesium chloride in place of magnesium chloride to the same procedure as in Reference Example 1 → Example 1.), platinum (IV) oxide (10 mg), 1N hydrochloric acid (0.5 mL) and dimethylformamide (5 mL) was stirred at room temperature for 6 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate. The diluted solution was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized from ethanol to give the compound of the present invention (42 mg) having the following physical data. Further, it was converted into a corresponding salt by a known method.
フリー体：
TLC：Rf 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.11 (br-s, 1H),7.52-7.40 (m, 5H), 5.72 (br-s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.40（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.41 (brs, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 5.88 (brs, 2H), 3.16 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.73 (tt, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.39（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.37 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 5H), 4.53 (brs, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.82-1.64 (m, 2H)。
Free body:
TLC: Rf 0.43 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.11 (br-s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 5.72 (br-s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.41 (brs, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 5.88 (brs, 2H), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.73 (tt, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.39 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.37 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 5H), 4.53 (brs, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.82-1.64 (m, 2H).
実施例１１（１）〜実施例１１（４）
８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例１１と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 11 (1) to Example 11 (4)
Using the corresponding derivative instead of 8-phenylpyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one, the product was subjected to the same operation as in Example 11, and if necessary, corresponding to a known method. The compound of the present invention shown below was obtained by converting into a salt.
実施例１１（１）
４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 13.30 (s, 1H), 8.94 (br-s, 2H), 7.55-7.43 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。
Example 11 (1)
4-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [3,4-d] pyridazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.30 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.30 (s, 1H), 8.94 (br-s, 2H), 7.55-7.43 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
実施例１１（２）
１−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.29（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.93 (br-s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 3.61 (br-s, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H)。
Example 11 (2)
1-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [3,4-d] pyridazin-4 (3H) -one
TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.93 (br-s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 3.61 (br-s, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32 ( m, 2H).
実施例１１（３）
５−フェニル−１，３，４，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.51 (br-s, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 6.69 (br-s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H)。
Example 11 (3)
5-Phenyl-1,3,4,7-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-8 (2H) -one
TLC: Rf 0.49 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.51 (br-s, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 6.69 (br-s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H).
実施例１１（４）
８−（３−アミノフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
塩酸塩：
TLC：Rf 0.40（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 1.73 (m, 2H), 2.41 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 7.37 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 12.23 (br. s., 1H)。
２塩酸塩：
TLC：Rf 0.33（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (brs, 1H), 7.64-7.42 (m, 4H), 6.07 (br, 4H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H)。
Example 11 (4)
8- (3-aminophenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one hydrochloride:
TLC: Rf 0.40 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.73 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 5.92 (br. S., 1H), 7.37 (m, 3H ), 7.52 (m, 1H), 12.23 (br. S., 1H).
Dihydrochloride:
TLC: Rf 0.33 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (brs, 1H), 7.64-7.42 (m, 4H), 6.07 (br, 4H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H).
参考例４
６−メトキシメチル−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（１０３ｍｇ；62.6 ％ in oil）をヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド（1.5ｍＬ）に懸濁し、０℃で８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ；４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオンの代わりにフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン、および３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニルマグネシウムクロライドの代わりにフェニルマグネシウムクロライドを用いて、参考例１→実施例１と同様の操作に付すことにより製造した。）のジメチルホルムアミド（5.7ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物にメトキシメチルクロライド（0.27ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水および酢酸エチルの混合溶媒に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２６９ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.78（クロロホルム：メタノール＝８：１）。
Reference example 4
6-methoxymethyl-8-phenylpyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one Sodium hydride (103 mg; 62.6% in oil) was washed with hexane and suspended in dimethylformamide (1.5 mL). At 0 ° C. 8-phenylpyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one (200 mg; 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione instead of furo [3, 4-b] By using phenylmagnesium chloride in place of pyridine-5,7-dione and 3- (bis (trimethylsilyl) amino) phenylmagnesium chloride, the same procedure as in Reference Example 1 → Example 1 was performed. Dimethylformamide (5.7 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 40 minutes. Methoxymethyl chloride (0.27 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated. The obtained residue was dissolved in a mixed solvent of water and ethyl acetate, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound (269 mg) having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC: Rf 0.78 (chloroform: methanol = 8: 1).
参考例５
６−メトキシメチル−８−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
アルゴンガス雰囲気下、酸化白金（７０ｍｇ）にジメチルホルムアミド（1.0ｍＬ）を加えた後、参考例４で製造した化合物（２６９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（8.0ｍＬ）溶液を滴下し、ついで１Ｎ塩酸（0.9ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。アルゴンガスで置換後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４０：１→３０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２２４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 7.56-7.40 (m, 5H), 5.92 (brs, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H)。
Reference Example 5
6-methoxymethyl-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one In an argon gas atmosphere, platinum oxide (70 mg) was added to dimethylformamide (1.0 mg). Then, a solution of the compound prepared in Reference Example 4 (269 mg) in dimethylformamide (8.0 mL) was added dropwise, then 1N hydrochloric acid (0.9 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere. After replacing with argon gas, the reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 40: 1 → 30: 1) to give the title compound (224 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.16 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d6): δ 7.56-7.40 (m, 5H), 5.92 (brs, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.43 (t , J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H).
参考例６
６−メトキシメチル−１−メチル−８−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（１４１ｍｇ；62.6 ％ in oil）をヘキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド（1.0ｍＬ）に懸濁し、０℃で、参考例５で製造した化合物（２００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（6.4ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（0.37ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加えた後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：１→５０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
Reference Example 6
6-Methoxymethyl-1-methyl-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one Sodium hydride (141 mg; 62.6% in oil) Was washed with hexane, suspended in dimethylformamide (1.0 mL), dimethylformamide (6.4 mL) of the compound (200 mg) prepared in Reference Example 5 was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methyl iodide (0.37 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, which was then poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 100: 1 → 50: 1) to give the title compound (116 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.23 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
実施例１２
１−メチル−８−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
参考例６で製造した化合物（１１０ｍｇ）のメタノール（1.2ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（2.4ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物にさらに６Ｎ塩酸（2.4ｍＬ）を滴下し、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、冷水に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物（３９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.44（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.50 (s, 1H), 7.58-7.34 (m, 5H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.84-1.66 (m, 2H)。
Example 12
1-methyl-8-phenyl-2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one Methanol (1.2 mL) of the compound (110 mg) prepared in Reference Example 6 To the solution, 6N hydrochloric acid (2.4 mL) was added dropwise and stirred at room temperature overnight. 6N hydrochloric acid (2.4 mL) was further added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 110 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into cold water, neutralized with 5N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was washed with ethyl acetate to give the compound of the present invention (39 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.44 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.50 (s, 1H), 7.58-7.34 (m, 5H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.84-1.66 (m, 2H).
参考例７
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボキサミド
１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボン酸（2.29ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩（1.17ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（4.87ｇ，ＢＯＰ試薬）およびトリエチルアミン（4.88ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（2.59ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
NMR (CDCl3)：δ 5.30-4.86 (m, 1H), 4.06-3.84 (m, 1H), 3.77 (br-s, 3H), 3.56-3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.76-1.32 (m, 14H)。
Reference Example 7
N-methyl-N-methoxy-1-t-butoxycarbonylpiperidine-2-carboxamide To a solution of 1-t-butoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid (2.29 g) in methylene chloride (30 mL) was added N, O-dimethylhydroxyl. Amine hydrochloride (1.17 g), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (4.87 g, BOP reagent) and triethylamine (4.88 mL) were added and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate. The diluted solution was washed successively with water, 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (2.59 g) having the following physical data.
TLC: Rf 0.54 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 5.30-4.86 (m, 1H), 4.06-3.84 (m, 1H), 3.77 (br-s, 3H), 3.56-3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.76-1.32 (m, 14H).
参考例８
２−ベンゾイルピペリジン−１−カルボン酸・ｔ−ブチルエステル
参考例７で製造した化合物（1.63ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−２５℃でフェニルリチウムのシクロヘキサン−エーテル溶液（1.06Ｍ、6.23ｍＬ）を滴下し、−２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.56（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.96-7.84 (m, 2H), 7.66-7.40 (m, 3H), 5.70-5.44 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.30-3.08 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.74-1.20 (m, 13H)。
Reference Example 8
2-Benzoylpiperidine-1-carboxylic acid / t-butyl ester To a solution of the compound prepared in Reference Example 7 (1.63 g) in tetrahydrofuran (30 mL) at −25 ° C. in a cyclohexane-ether solution of phenyllithium (1.06 M, 6.23 mL). ) Was added dropwise, and the mixture was stirred at -25 ° C for 3 hours. The reaction mixture was poured into 1M aqueous sodium dihydrogen phosphate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (850 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.56 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 7.96-7.84 (m, 2H), 7.66-7.40 (m, 3H), 5.70-5.44 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.30-3.08 (m, 1H ), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.74-1.20 (m, 13H).
参考例９
２−ベンゾイルピペリジン・塩酸塩
参考例８で製造した化合物（２７０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２１１ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.48（クロロホルム：メタノール：酢酸＝４０：１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 9.02 (br-s, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 4H), 1.44 (m, 1H)。
Reference Example 9
2-Benzoylpiperidine / hydrochloride 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4 mL) was added to the compound prepared in Reference Example 8 (270 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (211 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.48 (chloroform: methanol: acetic acid = 40: 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.02 (br-s, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 4H), 1.44 (m, 1H).
実施例１３
１−フェニル−３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（化合物ａ）および１−フェニル−３，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（化合物ｂ）
参考例９で製造した化合物（１９９ｍｇ）を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水で分配し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粉末をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジンカルボン酸・エチルエステル（１８４ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（8.4ｍｇ）を加え、一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製した。高極性のフラクションを酢酸エチルで再結晶することにより、下記物性値を有する化合物ａ（16.3ｍｇ）を得た。また、低極性のフラクションを酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１）で再結晶することにより、下記物性値を有する化合物ｂ（13.6ｍｇ）を得た。
Example 13
1-phenyl-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido [1,2-d] [1,2,4] triazin-4-one (compound a) and 1-phenyl-3 , 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-d] [1,2,4] triazin-4-one (compound b)
The compound produced in Reference Example 9 (199 mg) was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained powder was dissolved in toluene (10 mL), hydrazinecarboxylic acid / ethyl ester (184 mg) and p-toluenesulfonic acid / monohydrate (8.4 mg) were added, and the mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate. The diluted solution was washed successively with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 1). The highly polar fraction was recrystallized from ethyl acetate to obtain Compound a (16.3 mg) having the following physical property values. Further, the low-polar fraction was recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (1: 1) to obtain Compound b (13.6 mg) having the following physical property values.
化合物ａ：
TLC：Rf 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.14 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.77 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.88-1.34 (m, 6H)。
化合物ｂ：
TLC：Rf 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.74 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 5H), 4.82 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
Compound a:
TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.14 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.77 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 4.18 ( m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.88-1.34 (m, 6H).
Compound b:
TLC: Rf 0.46 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.74 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 5H), 4.82 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.10 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H).
実施例１４
１−フェニル−３，８，９，９ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジノ［３，４−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−カルボン酸の代わりに３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−チアジナン−４−カルボン酸を用いて、参考例７→参考例８→参考例９→実施例１３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.42 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 2H)。
Example 14
1-phenyl-3,8,9,9a-tetrahydro-4H- [1,3] thiazino [3,4-d] [1,2,4] triazin-4-one 1-t-butoxycarbonylpiperidine-2 -By using 3-t-butoxycarbonyl-1,3-thiazinane-4-carboxylic acid instead of carboxylic acid, the same procedure as in Reference Example 7 → Reference Example 8 → Reference Example 9 → Example 13 was applied. The compound of the present invention having the following physical property values was obtained.
TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.42 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.90 ( dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 2H).
参考例１０
（（Ｅ）−３−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）酢酸・メチルエステル
３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸・無水物（3.04ｇ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸・メチルエステル（6.69ｇ）のクロロホルム（50.0ｍＬ）溶液を３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９→３：７）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.93ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.71（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 5.92 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.76 (m, 4H)。
Reference Example 10
((E) -3-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzofuran-1 (3H) -ylidene) acetic acid / methyl ester 3,4,5,6-tetrahydrophthalic acid / anhydride (3.04 A solution of (g) and (triphenylphosphoranylidene) acetic acid / methyl ester (6.69 g) in chloroform (50.0 mL) was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9 → 3: 7) to give the title compound (1.93 g) having the following physical data.
TLC: Rf 0.71 (ethyl acetate: hexane = 1: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 5.92 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.76 (m, 4H).
実施例１５
４−メトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例１０で製造した化合物（1.04ｇ）、ヒドラジン・一水和物（２５０ｍｇ）のエタノール（10.0ｍＬ）溶液を１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。得られた結晶をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（６７２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.45（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (brs, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 1.64 (m, 4H)。
Example 15
4-Methoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one The compound prepared in Reference Example 10 (1.04 g), hydrazine monohydrate (250 mg) in ethanol (10.0 mL) ) The solution was refluxed for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The obtained crystals were washed with ethanol and ethyl acetate and then dried under reduced pressure to give the compound of the present invention (672 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.45 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (brs, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 1.64 (m, 4H).
実施例１６
４−（１−エトキシカルボニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸・メチルエステルの代わりに２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸・エチルエステルを用いて、参考例１０→実施例１５と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.56（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.67 (brs, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48-2.33 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 16
4- (1-Ethoxycarbonylethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (triphenylphosphoranylidene) 2- (triphenylphosphoranylidene) instead of acetic acid methyl ester The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by subjecting the same procedure as in Reference Example 10 to Example 15 using propanoic acid / ethyl ester.
TLC: Rf 0.56 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.67 (brs, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48-2.33 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
参考例１１
４−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例１５で製造した化合物（６３５ｍｇ）のメタノール（10.0ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.72ｍＬ）を滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣に２Ｎ塩酸を加え、ｐＨ２に調整した。析出した結晶をろ取した。ろ取物をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（４７８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.62（メタノール：塩化メチレン：酢酸＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.62 (brs, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.64 (m, 4H)。
Reference Example 11
4-Carboxymethyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one To a suspension of the compound prepared in Example 15 (635 mg) in methanol (10.0 mL) under ice-cooling, 5N water An aqueous sodium oxide solution (1.72 mL) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated. 2N hydrochloric acid was added to the residue to adjust to pH2. The precipitated crystals were collected by filtration. The filtered product was washed with hexane and dried under reduced pressure to give the title compound (478 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.62 (methanol: methylene chloride: acetic acid = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.62 (brs, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.64 (m, 4H).
参考例１１（１）
４−（１−カルボキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例１５で製造した化合物の代わりに実施例１６で製造した化合物を用いて、参考例１１と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.28（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.64 (s, 1H), 12.48 (brs, 1H), 3.81 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 4H), 1.65 (brs, 4H), 1.32 (d, J = 7.5 Hz, 3H)。
Reference Example 11 (1)
4- (1-carboxyethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one Reference Example using the compound prepared in Example 16 instead of the compound prepared in Example 15 The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in No. 11.
TLC: Rf 0.28 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.64 (s, 1H), 12.48 (brs, 1H), 3.81 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 4H), 1.65 (brs, 4H) , 1.32 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例１７〜実施例１７（１）
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオンの代わりに相当する誘導体、および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸・メチルエステルの代わりに（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸・エチルエステルを用いて、参考例１０→実施例１５→実施例１１と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 17 to Example 17 (1)
A corresponding derivative instead of 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione, and (triphenylphosphoranylidene) acetic acid instead of (triphenylphosphoranylidene) acetic acid methyl ester By using the ethyl ester, the same procedures as in Reference Example 10 → Example 15 → Example 11 were performed, and if necessary, the compounds of the present invention shown below were converted to the corresponding salts by known methods. Obtained.
実施例１７
８−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.46（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.88 (br-s, 1H), 6.32 (br-s, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Example 17
8-Ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.46 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.88 (br-s, 1H), 6.32 (br-s, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１７（１）
５−エトキシカルボニルメチル−１，３，４，７−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (br-s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (br-s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Example 17 (1)
5-Ethoxycarbonylmethyl-1,3,4,7-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-8 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.48 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (br-s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (br-s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
参考例１２
４−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例１５で製造した化合物（３５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（8.0ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２３９ｍｇ）を加え、１３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却後、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ５に調整した。析出した固体をろ取した。ろ液を濃縮後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H)。
Reference Example 12
4- (2-Hydroxyethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one The compound (350 mg) prepared in Example 15 was dissolved in tetrahydrofuran (8.0 mL) and an argon gas atmosphere. Under 0 degreeC, sodium borohydride (239 mg) was added and it recirculate | refluxed for 13 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., and 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5. The precipitated solid was collected by filtration. The filtrate was concentrated and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound having the following physical data.
TLC: Rf 0.32 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H).
参考例１３
４−（２−クロロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例１２で製造した化合物（2.47ｇ）およびピリジン（２０１ｍｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（2.25ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（2.58ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.52（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 4H)。
Reference Example 13
4- (2-Chloroethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one To a solution of the compound prepared in Reference Example 12 (2.47 g) and pyridine (201 mg) in methylene chloride (60 mL) , Thionyl chloride (2.25 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the phases were separated. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (2.58 g) having the following physical data.
TLC: Rf 0.52 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 4H).
参考例１４
４−（２−アジドエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例１３で製造した化合物（１０６ｍｇ）、トリメチルシリルアジド（86.4ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（２３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2.00ｍＬ）溶液を２４時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（85.0ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.52（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.62 (brs, 1H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 4H), 1.67 (m, 4H)。
Reference Example 14
4- (2-Azidoethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one The compound prepared in Reference Example 13 (106 mg), trimethylsilyl azide (86.4 mg) and tetrabutylammonium fluoride ( 237 mg) in tetrahydrofuran (2.00 mL) was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the title compound (85.0 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.52 (ethyl acetate: hexane = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.62 (brs, 1H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m, 4H), 1.67 (m, 4H).
参考例１５
４−（２−アミノエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
参考例１４で製造した化合物（50.0ｍｇ）および５％パラジウム炭酸カルシウム（20.0ｍｇ）のエタノール（3.0ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。得られた固体（44.0ｍｇ）のメタノール（3.0ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（0.5ｍＬ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（45.9ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.39（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.65 (s, 1H), 8.07 (brs, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.66 (m, 4H)。
Reference Example 15
4- (2-aminoethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride The compound prepared in Reference Example 14 (50.0 mg) and 5% palladium calcium carbonate (20.0 mg) ) In ethanol (3.0 mL) was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.5 mL) was added dropwise to a solution of the obtained solid (44.0 mg) in methanol (3.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated. The residue was recrystallized from a mixed solvent of methanol and ethyl acetate to give the title compound (45.9 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.39 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.65 (s, 1H), 8.07 (brs, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.66 (m, 4H).
参考例１６
４−（２−シアノエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例１３で製造した化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）懸濁液に、シアン化トリメチルシリル（0.94ｍＬ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.84ｇ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製した。得られた固体をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（２４９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.52（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (s, 1H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.60-2.26 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H)。
Reference Example 16
4- (2-Cyanoethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one To a suspension of the compound prepared in Reference Example 13 (500 mg) in tetrahydrofuran (12 mL) was added trimethylsilyl cyanide ( 0.94 mL) and tetrabutylammonium fluoride (1.84 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into a cold saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1). The obtained solid was washed with t-butyl methyl ether to give the title compound (249 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.52 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.60-2.26 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H).
参考例１７
４−（２−カルボキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例１６で製造した化合物（１３０ｍｇ）のエタノール（3.2ｍＬ）懸濁液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.64ｍＬ）を加え、９０℃で一日撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、冷水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水層を２Ｎ塩酸で中和した後、濃縮した。残渣を水で洗浄した。固体を水およびエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（１３１ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.51 (s, 1H), 12.08 (brs, 1H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.26 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H)。
Reference Example 17
4- (2-Carboxyethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one To a suspension of the compound prepared in Reference Example 16 (130 mg) in ethanol (3.2 mL) was added 5N water. An aqueous sodium oxide solution (0.64 mL) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 day. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., poured into cold water, and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized with 2N hydrochloric acid and concentrated. The residue was washed with water. The solid was washed with water and ether to give the title compound (131 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.51 (s, 1H), 12.08 (brs, 1H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.26 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H).
実施例１８
３−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１−イル）フェニルスルファミン酸・ピリジン塩
実施例１で製造した化合物（１００ｍｇ）の塩化メチレン（1.5ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（1.5ｍＬ）の懸濁液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体（１４４ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物（１６０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.17（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 8.90-8.78 (m, 2H), 8.59 (dddd, J = 7.8, 7.8, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.48-7.14 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H)。
Example 18
3- (4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrophthalazin-1-yl) phenylsulfamic acid / pyridine salt Methylene chloride (1.5 mL) of the compound prepared in Example 1 (100 mg) ) And dimethylformamide (1.5 mL) were added with sulfur trioxide / pyridine complex (144 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was washed with ethyl acetate to give the compound of the present invention (160 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.17 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 8.90-8.78 (m, 2H), 8.59 (dddd, J = 7.8, 7.8, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.48-7.14 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H).
実施例１９
４−（３−アミジノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
実施例４（２０）で製造した化合物（１２７ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水硫化ナトリウム（２１５ｍｇ）および塩化マグネシウム・六水和物（４７４ｍｇ）を加えて、アルゴンガス雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体（２７７ｍｇ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（0.15ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にメタノール（２ｍＬ）および酢酸アンモニウム（４３ｍｇ）をくわえ、２時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1→８：２：0.2）で精製した。得られた固体をメタノール、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で洗浄後、公知の方法でメタンスルホン酸塩にすることにより、下記物性値を有する本発明化合物（１４９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.22（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.68 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.366 and 2.362 (s, 3H), 2.30 (d, J = 13.8 Hz, 1H)。
Example 19
4- (3-Amidinophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one methanesulfonic acid Salt To a solution of the compound prepared in Example 4 (20) (127 mg) in dimethylformamide (3 mL) was added sodium hydrosulfide (215 mg) and magnesium chloride hexahydrate (474 mg), and the mixture was stirred at room temperature under an argon gas atmosphere. For 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the insoluble material was filtered off. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. Methyl iodide (0.15 mL) was added to a solution of the obtained solid (277 mg) in acetone (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated. Methanol (2 mL) and ammonium acetate (43 mg) were added to the residue, and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: water = 9: 1: 0.1 → 8: 2: 0.2). The obtained solid was washed with a mixed solvent of methanol, ethyl acetate and hexane, and converted to methanesulfonate by a known method to give the compound of the present invention (149 mg) having the following physical properties.
TLC: Rf 0.22 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.68 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H) , 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.366 and 2.362 (s, 3H), 2.30 (d, J = 13.8 Hz, 1H).
実施例２０
４−（３−ヒドロキシフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
実施例４（４）で製造した化合物（１７５ｍｇ）の塩化メチレン（1.3ｍＬ）溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素（1.3ｍＬ；1.0Ｍ in塩化メチレン）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に三臭化ホウ素（1.3ｍＬ；1.0Ｍ in塩化メチレン）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮した。残渣を塩化メチレンで洗浄し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアセトニトリルで再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（７３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.47 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H)。
Example 20
4- (3-Hydroxyphenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one Example 4 ( Boron tribromide (1.3 mL; 1.0 M in methylene chloride) was added to a solution of the compound prepared in 4) (175 mg) in methylene chloride (1.3 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Boron tribromide (1.3 mL; 1.0 M in methylene chloride) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature overnight. Methanol was added to the reaction mixture and concentrated. The residue was washed with methylene chloride, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized from acetonitrile to give the compound of the present invention (73 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.43 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.47 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.33 -2.28 (m, 1H).
実施例２０（１）〜実施例２０（２）
実施例４（４）で製造した化合物の代わりに、実施例４（５）および４（２７）で製造した化合物を用いて、実施例２０と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 20 (1) to Example 20 (2)
By using the compounds produced in Examples 4 (5) and 4 (27) in place of the compound produced in Example 4 (4) and subjecting them to the same operations as in Example 20, the present invention shown below A compound was obtained.
実施例２０（１）
４−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 9.74 (brs, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.31 (m, 1H)。
Example 20 (1)
4- (4-Hydroxyphenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.32 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.74 (brs, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.60 ( dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.31 (m, 1H).
実施例２０（２）
４−（３−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.40（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.83 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.75 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H)。
Example 20 (2)
4- (3-Hydroxyphenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.83 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.75 (m, 3H), 6.22 (s, 1H) , 3.66-3.56 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H).
実施例２１
Ｎ−（３−（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロフタラジン−１−イル）フェニル）エタンイミダミド・臭化水素酸塩
実施例１で製造した化合物（６０ｍｇ）のエタノール（2.5ｍＬ）懸濁液に、２−ナフチルメチル エタンイミドチオエート（７４ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物にメタノール（1.5ｍＬ）および２−ナフチルメチル エタンイミドチオエート（２２２ｍｇ）を加え、７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１→６：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（８４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.97 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 2.54-2.32 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 4H)。
Example 21
N- (3- (4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahydrophthalazin-1-yl) phenyl) ethaneimidamide / hydrobromide Compound prepared in Example 1 (60 mg) Of 2-naphthylmethyl ethaneimidothioate (74 mg) was added to an ethanol (2.5 mL) suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Methanol (1.5 mL) and 2-naphthylmethyl ethaneimidothioate (222 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 75 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1 → 6: 1) to give the compound of the present invention (84 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.24 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.97 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 2.54-2.32 ( m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 4H).
実施例２１（１）〜実施例２１（３）
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例６、６（５）および１１（４）で製造した化合物を用いて、実施例２１と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 21 (1) to Example 21 (3)
By using the compounds produced in Examples 6, 6 (5) and 11 (4) in place of the compound produced in Example 1, the compound of the present invention shown below was subjected to the same operation as in Example 21. Obtained.
実施例２１（１）
Ｎ−（３−（１−オキソ−１，２，６，７，９，９ａ−ヘキサヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）エタンイミダミド・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.13(br, 1H), 10.60(s, 1H), 9.43(br, 1H), 8.56(br, 1H), 7.59(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 4.24(dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.63(d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.10(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96-2.82(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.29(m, 1H)。
Example 21 (1)
N- (3- (1-oxo-1,2,6,7,9,9a-hexahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-4-yl) phenyl ) Ethanimidamide / hydrobromide
TLC: Rf 0.25 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.13 (br, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.43 (br, 1H), 8.56 (br, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (m, 1H).
実施例２１（２）
Ｎ−（３−（１−オキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）フェニル）エタンイミダミド・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.95(s, 1H), 9.30(br, 1H), 8.87(br, 1H), 8.35(br, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 6.28(s, 1H), 3.72-3.64(m, 2H), 3.20-3.12(m, 2H), 2.30(brs, 3H)。
Example 21 (2)
N- (3- (1-oxo-1,2,6,7-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-4-yl) phenyl) ethaneimidamide / odor Hydride
TLC: Rf 0.24 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.95 (s, 1H), 9.30 (br, 1H), 8.87 (br, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 1H) 7.42-7.36 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.30 (brs, 3H).
実施例２１（３）
Ｎ−（３−（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）フェニル）エタンイミダミド
TLC：Rf 0.14（クロロホルム：メタノール＝４：１）。
Example 21 (3)
N- (3- (5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydropyrido [2,3-d] pyridazin-8-yl) phenyl) ethaneimidamide
TLC: Rf 0.14 (chloroform: methanol = 4: 1).
実施例２２
４−（３−メチルアミノフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
実施例６（５）で製造した化合物（１００ｍｇ）のメタノール（1.1ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメチラートのメタノール溶液（0.5ｍＬ；２８％溶液）およびパラホルムアルデヒド（３２ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にメタノール（1.1ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ）を加え、７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、冷水に注いだ。この溶液を濃縮した。残渣をメタノールおよび塩化メチレンの混合溶媒で洗浄後、セライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.44（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.80 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.66-6.46 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.86 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
Example 22
4- (3-Methylaminophenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one In Example 6 (5) To a suspension of the prepared compound (100 mg) in methanol (1.1 mL) were added sodium methylate in methanol (0.5 mL; 28% solution) and paraformaldehyde (32 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Methanol (1.1 mL) and sodium borohydride (22 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was poured into cold water. The solution was concentrated. The residue was washed with a mixed solvent of methanol and methylene chloride, and then filtered through celite. The filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel thin layer chromatography (methylene chloride: methanol = 15: 1) to give the compound of the present invention (15 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.44 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.80 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.66-6.46 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.86 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
実施例２３
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例１１で製造した化合物（１８３ｍｇ）、トリエチルアミン（１７８ｍｇ）、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸・ｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（３３８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３８ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（3.00ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣に水を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取物を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（１８９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (s, 1H), 8.01 (brs, 1H), 6.77 (brs, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.08-2.95 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
Example 23
4- (N- (2- (N′-t-butoxycarbonylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one Compound prepared in Reference Example 11 ( 183 mg), triethylamine (178 mg), N- (2-aminoethyl) carbamic acid / t-butyl ester (160 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride (338 mg), 1- A mixture of hydroxybenzotriazole (238 mg) and dimethylformamide (3.00 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated. Water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The filtered product was washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give the compound of the present invention (189 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.50 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 8.01 (brs, 1H), 6.77 (brs, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.08-2.95 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
実施例２３（１）〜実施例２３（３７）
参考例１１で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導体、およびＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸・ｔ−ブチルエステルまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例２３と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 23 (1) to Example 23 (37)
Using the compound prepared in Reference Example 11 or a corresponding carboxylic acid derivative, and N- (2-aminoethyl) carbamic acid / t-butyl ester or a corresponding derivative instead, the same as in Example 23 The compound of the present invention shown below was obtained by subjecting to an operation and further converting into a corresponding salt by a known method as required.
実施例２３（１）
４−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.37（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (brs, 1H), 11.06 (brs, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.95-3.77 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 1.64 (brs, 4H)。
Example 23 (1)
4- (N- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.37 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (brs, 1H), 11.06 (brs, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.95-3.77 (m, 4H), 3.47 (s, 2H) , 3.43 (m, 4H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 1.64 (brs, 4H).
実施例２３（２）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.60（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 7.94 (brt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.13 (td, J = 6.2, 6.2 Hz, 2H), 2.43 (brs, 2H), 2.36 (brs, 2H), 2.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.63 (brs, 4H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.69（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H), 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.41-2.98 (m, 4H), 2.24 (m, 8H), 2.48-2.36 (m, 4H), 1.64 (brs, 4H)。
Example 23 (2)
4- (N- (2- (N ′, N′-dimethylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.60 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 7.94 (brt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.13 (td, J = 6.2, 6.2 Hz, 2H), 2.43 (brs, 2H), 2.36 (brs, 2H), 2.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.63 (brs, 4H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.69 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H), 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.41-2.98 (m, 4H), 2.24 (m, 8H) , 2.48-2.36 (m, 4H), 1.64 (brs, 4H).
実施例２３（３）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56(s, 1H), 7.97(t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75(m, 1H), 3.39(s, 2H), 3.02(q, J = 6,6 Hz, 2H), 2.90(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.55-1.44(m, 2H), 1.36(s, 9H)。
Example 23 (3)
4- (N- (3- (N'-t-butoxycarbonylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.02 (q, J = 6, 6 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.36 (s, 9H ).
実施例２３（４）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ'−メチルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.59（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (CDCl3)：δ 10.69(br, 1H), 6.88(br, 1H), 3.49(s, 2H), 3.45-3.32(m, 4H), 2.86(s, 3H), 2.60-2.48(m, 4H), 1.90-1.80(m, 4H), 1.45(s, 9H)。
Example 23 (4)
4- (N- (2- (N'-t-butoxycarbonyl-N'-methylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.59 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (CDCl 3 ): δ 10.69 (br, 1H), 6.88 (br, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.45-3.32 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.60-2.48 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
実施例２３（５）
４−（Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.24（酢酸エチル：酢酸：水＝３：３：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 10.46(br, 1H), 8.39(m, 1H), 3.61-3.50(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.40(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.50-2.34(m, 4H), 2.04-1.90(m, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1 .70-1.60(m, 4H)。
Example 23 (5)
4- (N- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.24 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 3: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 10.46 (br, 1H), 8.39 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.40 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.50-2.34 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H).
実施例２３（６）
４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.60（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (s, 1H), 4.80(t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.07(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.55(q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.45-2.34(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)。
Example 23 (6)
4- (2-hydroxyethoxycarbonylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.60 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (q , J = 5.1 Hz, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H).
実施例２３（７）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.12（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：0.3）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 10.43(br, 1H), 8.28(m, 1H), 3.42(s, 2H), 3.11(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.96(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.46-2.34(m, 4H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.68-1.48(m, 4H)。
Example 23 (7)
4- (N- (3- (N ′, N′-dimethylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.12 (chloroform: methanol: water = 7: 3: 0.3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 10.43 (br, 1H), 8.28 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 -2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 4H).
実施例２３（８）
４−（Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.82（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：0.3）；
NMR (DMSO-d6)：δ 14.64(br, 1H), 12.60(s, 1H), 9.17(m, 1H), 8.39(m, 1H), 7.81(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.22(t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 3.03(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.32(m, 4H), 1.93(quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68-1.46(m, 4H)。
Example 23 (8)
4- (N- (3- (imidazol-1-yl) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.82 (chloroform: methanol: water = 7: 3: 0.3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 14.64 (br, 1H), 12.60 (s, 1H), 9.17 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.03 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H) 1.93 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.68-1.46 (m, 4H).
実施例２３（９）
４−（１−（Ｎ−（２−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）カルバモイル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H), 3.66 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
Example 23 (9)
4- (1- (N- (2- (N′-t-butoxycarbonylamino) ethyl) carbamoyl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.74 (brs, 1H), 3.66 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 (m , 2H), 2.96 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２３（１０）
４−（Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.59（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.61 (s, 1H), 10.42 (brs, 1H), 8.56 (m, 1H), 3.58-2.96 (m, 9H), 2.42-2.36 (m, 4H), 2.08-1.64 (m, 8H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 23 (10)
4- (N- (1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.59 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (s, 1H), 10.42 (brs, 1H), 8.56 (m, 1H), 3.58-2.96 (m, 9H), 2.42-2.36 (m, 4H), 2.08- 1.64 (m, 8H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２３（１１）
４−（Ｎ−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (s, 1H), 8.00 (brt, 1H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.46-3.18 (m, 6H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.50-2.14 (m, 6H), 1.74-1.44 (m, 6H)。
Example 23 (11)
4- (N- (3- (morpholin-4-yl) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.48 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 8.00 (brt, 1H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.46-3.18 (m, 6H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.50-2.14 (m, 6H), 1.74-1.44 (m, 6H).
実施例２３（１２）
４−（Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：0.3）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(s, 1H), 10.59(br, 1H), 8.25(br, 1H), 3.52-3.38(m, 4H), 3.17-3.00(m, 4H), 2.98-2.84(m, 2H), 2.46-2.32(m, 4H), 2.00-1.75(m, 6H), 1.69-1.58(m, 4H)。
Example 23 (12)
4- (N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.25 (chloroform: methanol: water = 7: 3: 0.3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 10.59 (br, 1H), 8.25 (br, 1H), 3.52-3.38 (m, 4H), 3.17-3.00 (m, 4H), 2.98- 2.84 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.00-1.75 (m, 6H), 1.69-1.58 (m, 4H).
実施例２３（１３）
４−（Ｎ−（ピリジン−３−イル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.47（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.67 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.65 (brs, 4H)。
Example 23 (13)
4- (N- (pyridin-3-yl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.47 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.67 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d , J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.65 (brs, 4H).
実施例２３（１４）
４−（Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.53（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：0.3）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 10.30(br, 1H), 8.44(br, 1H), 3.50-3.34(m, 2H), 3.31(s, 2H), 3.10-2.96(br, 2H), 2.90-2.72(br, 2H), 2.48-2.32(m, 4H), 1.80-1.68(br, 4H), 1.68-1.56(br, 6H), 1.50-1.40(br, 2H)。
Example 23 (14)
4- (N- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.53 (chloroform: methanol: water = 7: 3: 0.3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 10.30 (br, 1H), 8.44 (br, 1H), 3.50-3.34 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.10-2.96 ( br, 2H), 2.90-2.72 (br, 2H), 2.48-2.32 (m, 4H), 1.80-1.68 (br, 4H), 1.68-1.56 (br, 6H), 1.50-1.40 (br, 2H).
実施例２３（１５）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.26（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：0.3）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 10.40(br, 1H), 8.32(br, 1H), 3.48(s, 2H), 3.42-3.12(m, 3H), 2.58(s, 6H), 2.46-2.32(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.12(d, J = 6.0 Hz, 3H)。
Example 23 (15)
4- (N- (2- (N ′, N′-dimethylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.26 (chloroform: methanol: water = 7: 3: 0.3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 10.40 (br, 1H), 8.32 (br, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.42-3.12 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.46-2.32 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
実施例２３（１６）
４−（Ｎ−（４−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
NMR (CD3OD)：δ 8.12(br, 1H), 6.59(br, 1H), 3.54(s, 2H), 3.23-3.15(m, 2H), 3.08-2.98(m, 2H), 2.56-2.47(m, 4H), 1.82-1.74(m, 4H), 1.56-1.46(m, 4H), 1.42(s, 9H)。
Example 23 (16)
4- (N- (4- (N'-t-butoxycarbonylamino) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
NMR (CD 3 OD): δ 8.12 (br, 1H), 6.59 (br, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
実施例２３（１７）
４−（Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.51（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.64 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.45-2.38 (m, 4H), 1.65 (brs, 4H)。
Example 23 (17)
4- (N- (pyridin-2-yl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.51 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.64 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.45-2.38 (m, 4H), 1.65 (brs, 4H).
実施例２３（１８）
４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシカルボニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.51（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66(s, 1H), 4.13(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 2.44(t, J = 5.7 Hz,2H), 2.44-2.35(m, 4H), 2.12(s. 6H), 1.72-1.58(m, 4H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.51（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.70(s, 1H), 10.72(br, 1H), 4.44-4.36(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.40-3.32(m, 2H), 2.75(s, 6H), 2.46-2.32(m, 4H), 1.72-1.60(m, 4H)。
Example 23 (18)
4- (2- (N, N-dimethylamino) ethoxycarbonylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.51 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 4H), 2.12 (s. 6H), 1.72-1.58 (m, 4H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.51 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.70 (s, 1H), 10.72 (br, 1H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.75 ( s, 6H), 2.46-2.32 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 4H).
実施例２３（１９）
４−（Ｎ−（２−（ピロール−１−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.60（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(s, 1H), 8.11(m, 1H), 6.69(d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.96(d, J = 1,2 Hz, 2H), 3.92(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 3.35(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40-2.24(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H)。
Example 23 (19)
4- (N- (2- (pyrrol-1-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.60 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 6.69 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40-2.24 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H).
実施例２３（２０）
４−（Ｎ−（２−（イミダゾール−４−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.56（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：0.3）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56(s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.73(br, 1H), 6.86(s, 1H), 3.39(s, 2H), 3.34-3.23(m, 2H), 2.74-2.62(m, 2H), 2.40-2.30(m, 4H), 1.66-1.56(m, 4H)。
Example 23 (20)
4- (N- (2- (imidazol-4-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.56 (chloroform: methanol: water = 7: 3: 0.3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.73 (br, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.34-3.23 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 4H), 1.66-1.56 (m, 4H).
実施例２３（２１）
４−（１−（Ｎ−（４−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル）カルバモイル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.38（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.48-2.26 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.42-1.28 (m, 16H)。
Example 23 (21)
4- (1- (N- (4- (N′-t-butoxycarbonylamino) butyl) carbamoyl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.38 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.01 (m , 2H), 2.88 (m, 2H), 2.48-2.26 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.42-1.28 (m, 16H).
実施例２３（２２）
４−（Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.85（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49(m, 1H), 7.75(dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.25(m, 1H), 4.35(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.48-2.34(m, 4H), 1.70-1.58(m, 4H)。
Example 23 (22)
4- (N- (pyridin-2-ylmethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.85 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.75 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 4H).
実施例２３（２３）
４−（Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.64（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(s, 1H), 8.32(m, 1H), 3.52-3.44(m, 2H), 3.43(s, 2H), 3.42-3.33(m, 2H), 2.48-2.33(m, 4H), 2.70-1.60(m, 4H)。
Example 23 (23)
4- (N- (2-bromoethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.64 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.48- 2.33 (m, 4H), 2.70-1.60 (m, 4H).
実施例２３（２４）
４−（Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.60（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58(s, 1H), 8.10(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.51(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 3.15(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.93(quin, J = 6.0 Hz, 2H), 1.68-1.59(m, 4H)。
Example 23 (24)
4- (N- (3-bromopropyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.60 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s, 1H), 8.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.15 (q , J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.93 (quin, J = 6.0 Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 4H).
実施例２３（２５）
４−（Ｎ−（５−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56(s, 1H), 7.99(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38(s, 2H), 3.10(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.69-1.62(m, 4H), 1.44-1.29(m, 4H), 1.36(s, 9H), 1.28-1.18(m, 2H)。
Example 23 (25)
4- (N- (5- (N'-t-butoxycarbonylamino) pentyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 7.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.10 (q , J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.44-1.29 (m, 4H), 1.36 ( s, 9H), 1.28-1.18 (m, 2H).
実施例２３（２６）
４−（Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.57（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.65 (brs, 1H), 12.12 (brs, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.65 (brs, 4H)。
Example 23 (26)
4- (N- (5-methylthiazol-2-yl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.57 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.65 (brs, 1H), 12.12 (brs, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H) , 1.65 (brs, 4H).
実施例２３（２７）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.11（塩化メチレン：メタノール：水＝７：３：0.3）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(s, 1H), 10.92 and 10.51 (br, 1H), 3.68 and 3.66 (s, 2H), 3.43 and 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80-2.90 (m, 2H), 3.01 and 2.82 (s, 3H), 2.73 and 2.71 and 2.69 (s, 6H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 4H)。
Example 23 (27)
4- (N- (3- (N ′, N′-dimethylamino) propyl) -N-methylcarbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.11 (methylene chloride: methanol: water = 7: 3: 0.3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 10.92 and 10.51 (br, 1H), 3.68 and 3.66 (s, 2H), 3.43 and 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80- 2.90 (m, 2H), 3.01 and 2.82 (s, 3H), 2.73 and 2.71 and 2.69 (s, 6H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.67-1.58 (m , 4H).
実施例２３（２８）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.21（塩化メチレン：メタノール：水＝７：３：0.3）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(s, 1H), 10.69 and 9.93 (br, 1H), 3.75 and 3.68 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 and 2.84 (s, 3H), 2.79 and 2.77 and 2.76 (s, 6H), 2.42-2.33 (m, 4H), 1.68-1.6 0 (m, 4H)。
Example 23 (28)
4- (N- (2- (N ′, N′-dimethylamino) ethyl) -N-methylcarbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.21 (methylene chloride: methanol: water = 7: 3: 0.3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 10.69 and 9.93 (br, 1H), 3.75 and 3.68 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 and 2.84 (s, 3H), 2.79 and 2.77 and 2.76 (s, 6H), 2.42-2.33 (m, 4H), 1.68-1.6 0 (m, 4H).
実施例２３（２９）
４−（Ｎ−（４−ブロモブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.65（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56(s, 1H), 8.02(t, J = 6.3Hz, 1H), 3.52(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39(s, 2H), 3.06(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.67-1.58(m, 4H), 1.58-1.48(m, 2H)。
Example 23 (29)
4- (N- (4-Bromobutyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.65 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 8.02 (t, J = 6.3Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.06 (q , J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 2H).
実施例２３（３０）
４−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
NMR (CD3OD)：δ 4.15(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71(m, 2H), 3.54(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.14(t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.56-2.47(m, 4H), 1.91-1.84(m, 4H), 1.43(s, 9H)。
Example 23 (30)
4- (2- (Nt-butoxycarbonylamino) ethoxycarbonylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
NMR (CD 3 OD): δ 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H) 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
実施例２３（３１）
４−（Ｎ−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
NMR (DMSO-d6)：δ 12.73 (brs, 1H), 12.67 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.38 (brs, 4H), 1.65 (brs, 4H)。
Example 23 (31)
4- (N- (4-oxo-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.73 (brs, 1H), 12.67 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.38 (brs, 4H), 1.65 (brs, 4H) .
実施例２３（３２）
４−（Ｎ−（１−メチル−４−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.49（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.52 (brs, 1H), 11.03 (brs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H)。
Example 23 (32)
4- (N- (1-methyl-4-oxo-1,5-dihydro-4H-imidazol-2-yl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.49 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.52 (brs, 1H), 11.03 (brs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.41 (m, 4H) , 1.63 (brs, 4H).
実施例２３（３３）
４−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）カルバモイル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.66（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.50 (s, 1H), 7.87 (brt, 1H), 6.78 (brt, 1H), 3.12-2.84 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.56-2.26 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
Example 23 (33)
4- (2- (N- (2- (N'-t-butoxycarbonylamino) ethyl) carbamoyl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.66 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.50 (s, 1H), 7.87 (brt, 1H), 6.78 (brt, 1H), 3.12-2.84 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.56- 2.26 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
実施例２３（３４）
４−（Ｎ−（２−シアノエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.79（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(s, 1H), 8.39(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.43(s, 2H), 3.32-3.23(m, 2H), 2.64(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H)。
Example 23 (34)
4- (N- (2-cyanoethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.79 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H).
実施例２３（３５）
４−（Ｎ−（４−（イミダゾール−１−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.75（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(s 1H), 8.03(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.87(s, 1H), 3.94(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 3.05(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.74-1.60(m, 6H), 1.31(quin, J = 6.6 Hz, 2H)。
Example 23 (35)
4- (N- (4- (imidazol-1-yl) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.75 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s 1H), 8.03 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.05 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.31 (quin, J = 6.6 Hz , 2H).
実施例２３（３６）
４−（Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.83（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(s 1H), 8.13(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.38(s, 2H), 3.32-3.24(m, 2H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.42-2.32(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H)。
Example 23 (36)
4- (N- (2-methoxycarbonylethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.83 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s 1H), 8.13 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.50-2.43 (m , 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H).
実施例２３（３７）
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロプロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.81（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56(s, 1H), 3.68 and 3.60(m, 2H), 3.63 and 3.31(s, 2H), 3.45 and 3.41(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 and 2.81(s, 3H), 2.41-2.33(m, 4H), 2.01 and 1.90(m, 2H), 1.70-1.60(m, 4H)。
Example 23 (37)
4- (N-methyl-N- (3-chloropropyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.81 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 3.68 and 3.60 (m, 2H), 3.63 and 3.31 (s, 2H), 3.45 and 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 and 2.81 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 4H), 2.01 and 1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H).
実施例２４
４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例１５で製造した化合物（２２２ｍｇ）および２−アミノエタノール（３０５ｍｇ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した結晶を酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（１９０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.23（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.55 (brs, 1H), 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.42 (brs, 2H), 2.36 (brs, 2H), 1.63 (brs, 4H)。
Example 24
4- (N- (2-hydroxyethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one The compound prepared in Example 15 (222 mg) and 2-aminoethanol (305 mg ) Was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were washed with ethyl acetate. The obtained crystals were recrystallized from a mixed solvent of methanol and ethyl acetate to give the compound of the present invention (190 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.23 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.55 (brs, 1H), 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (m , 2H), 3.11 (m, 2H), 2.42 (brs, 2H), 2.36 (brs, 2H), 1.63 (brs, 4H).
実施例２４（１）〜実施例２４（４８）
実施例１５で製造した化合物またはその代わりに相当するエステル誘導体、および２−アミノエタノールの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例２４と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 24 (1) to Example 24 (48)
The compound prepared in Example 15 or an ester derivative corresponding thereto instead, and a corresponding derivative instead of 2-aminoethanol, were subjected to the same operation as in Example 24, and if necessary, a known method To give the corresponding compound of the present invention shown below.
実施例２４（１）
８−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１５：５：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.32 (br-s, 1H), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (br-s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)。
Example 24 (1)
8- (N- (2-aminoethyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 15: 5: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.32 (br-s, 1H), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (br-s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H).
実施例２４（２）
４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.53（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 8.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H)。
Example 24 (2)
4- (N- (2-methoxyethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.53 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 8.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H).
実施例２４（３）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'，Ｎ'−ジエチルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.35（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(s, 1H), 7.85(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39(s, 2H), 3.09(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.32(m, 10H), 1.67-1.58(m, 4H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 6H)。
Example 24 (3)
4- (N- (2- (N ', N'-diethylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.35 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 7.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.09 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 10H), 1.67-1.58 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
実施例２４（４）
４−（Ｎ−プロピルカルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.60（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56(s, 1H), 8.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.39(s, 2H), 2.99(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.32(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.39(sextet, J = 6.9 Hz, 2H), 0.83(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 24 (4)
4- (N-propylcarbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.60 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 8.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.39 (sextet, J = 6.9 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２４（５）
４−（Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.68（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.54 (brs, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.38 (m, 4H)。
Example 24 (5)
4- (N- (4-hydroxybutyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.68 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.54 (brs, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.36 (m , 2H), 3.02 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.38 (m, 4H).
実施例２４（６）
４−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.37（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (brs, 1H), 8.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
Example 24 (6)
4- (N- (furan-2-ylmethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.37 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 8.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H).
実施例２４（７）
４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.21（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.97-2.72 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.76-1.26 (m, 9H)。
Example 24 (7)
4- (N- (piperidin-4-ylmethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.21 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H) , 3.21 (m, 2H), 2.97-2.72 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.76-1.26 (m, 9H).
実施例２４（８）
４−（Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.45（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.85-3.56 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.90-1.42 (m, 8H)。
Example 24 (8)
4- (N- (2,3,4,5-tetrahydrofuran-2-ylmethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.45 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.85-3.56 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.90-1.42 (m, 8H).
実施例２４（９）
４−（１−（Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.20（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (brs, 1H), 7.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 10H), 1.65-1.34 (m, 10H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 24 (9)
4- (1- (N- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) carbamoyl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.20 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (brs, 1H), 7.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.48 -2.25 (m, 10H), 1.65-1.34 (m, 10H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２４（１０）
４−（Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.37（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.53 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.84-2.63 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 4H), 1.59 (brs, 4H)。
Example 24 (10)
4- (N- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.37 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.53 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H ), 3.35 (m, 4H), 2.84-2.63 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 4H), 1.59 (brs, 4H).
実施例２４（１１）
４−（Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.36（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 3.42 (td, J = 6.9, 5.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H)。
Example 24 (11)
4- (N- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.36 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.23 (m , 2H), 3.42 (td, J = 6.9, 5.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H) .
実施例２４（１２）
４−（Ｎ−（２，２−ジメチル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.24（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.61 (s, 1H), 7.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.63 (brs, 4H), 0.78 (s, 6H)。
Example 24 (12)
4- (N- (2,2-dimethyl-3- (N ′, N′-dimethylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.24 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (s, 1H), 7.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (m , 2H), 2.36 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.63 (brs, 4H), 0.78 (s, 6H).
実施例２４（１３）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−イソプロピルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.27（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (br, 1H), 7.96(m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
Example 24 (13)
4- (N- (2- (N′-isopropylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.27 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (br, 1H), 7.96 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.58 -2.48 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
実施例２４（１４）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−エチルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.22（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.53 (br, 1H), 7.96(m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, 4H), 2.45-2.34 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H), 0.97(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 24 (14)
4- (N- (2- (N′-ethylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.22 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.53 (br, 1H), 7.96 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, 4H) , 2.45-2.34 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２４（１５）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'−メチルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.20（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 8.01(t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.07(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.52 (quin, J = 6.9 Hz, 2H)。
Example 24 (15)
4- (N- (3- (N′-methylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.20 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H ), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.52 (quin, J = 6.9 Hz, 2H).
実施例２４（１６）
４−（Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.47（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H)。
Example 24 (16)
4- (N- (2- (pyridin-3-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.47 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H).
実施例２４（１７）
４−（Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.38（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (CD3OD)：δ 7.36 (m, 5H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.56 (brs, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.97-1.61 (m, 8H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.49（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：９：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (s, 1H), 10.63 (brs, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 4.29-2.92 (m, 9H), 2.38 (m, 4H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
Example 24 (17)
4- (N- (1-benzylpiperidin-4-yl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.38 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (CD 3 OD): δ 7.36 (m, 5H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.56 (brs, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.97-1.61 (m, 8H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.49 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 9: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s, 1H), 10.63 (brs, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 4.29 -2.92 (m, 9H), 2.38 (m, 4H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H).
実施例２４（１８）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−フェニルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.47（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (brs, 1H), 8,12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 6.52 (m, 3H), 5.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.57（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.35-7.04 (m, 5H), 3.44 (s, 2H), 3.33-3.23 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
Example 24 (18)
4- (N- (2- (N′-phenylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.47 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 8,12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 6.52 (m, 3H) , 5.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.57 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.35-7.04 (m, 5H), 3.44 (s, 2H), 3.33-3.23 (m, 4H), 2.38 ( m, 4H), 1.62 (brs, 4H).
実施例２４（１９）
４−（Ｎ−（２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.47（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (brs, 1H), 8.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.76 (brs, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H)。
Example 24 (19)
4- (N- (2- (1-methylpyrrol-2-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.47 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (brs, 1H), 8.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 2.4 Hz, 1H ), 5.76 (brs, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H).
実施例２４（２０）
４−（Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.29（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (td, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.41-1.22 (m, 6H)。
Example 24 (20)
4- (N- (5-hydroxypentyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.29 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.35 (m , 2H), 3.02 (td, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.41-1.22 (m, 6H).
実施例２４（２１）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−ベンジルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.15（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.55 (brs, 1H), 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56-2.35 (m, 6H), 1.61 (brs, 4H)。
Example 24 (21)
4- (N- (2- (N′-benzylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.15 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.55 (brs, 1H), 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.40 (s, 2H) 3.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56-2.35 (m, 6H), 1.61 (brs, 4H).
実施例２４（２２）
４−（Ｎ−（２−（フラン−２−イルメチルチオ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.38（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (brs, 1H), 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.53-2.36 (m, 6H), 1.63 (brs, 4H)。
Example 24 (22)
4- (N- (2- (furan-2-ylmethylthio) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.38 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (brs, 1H), 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz , 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.53-2.36 (m, 6H), 1.63 (brs, 4H).
実施例２４（２３）
４−（Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.43（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (brs, 1H), 8.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.73-1.96 (m, 11H), 1.63-1.13 (m, 10H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
Example 24 (23)
4- (N- (3- (2-methylpiperidin-1-yl) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.43 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (brs, 1H), 8.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.73-1.96 (m, 11H) , 1.63-1.13 (m, 10H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例２４（２４）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'−シクロヘキシルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.41（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.51-2.25 (m, 7H), 1.77-0.92 (m, 16H)。
Example 24 (24)
4- (N- (3- (N′-cyclohexylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.41 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.51-2.25 (m, 7H) , 1.77-0.92 (m, 16H).
実施例２４（２５）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−ブチルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.66（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (brs, 1H), 7.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 8H), 1.63 (brs, 4H), 1.31 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 24 (25)
4- (N- (2- (N′-butylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.66 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 7.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 8H) , 1.63 (brs, 4H), 1.31 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２４（２６）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.51（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：１０：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 7.99 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.57-2.37 (m, 8H), 1.63 (brs, 4H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
Example 24 (26)
4- (N- (2- (N '-(2-hydroxypropyl) amino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.51 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 10: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.99 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.57 -2.37 (m, 8H), 1.63 (brs, 4H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例２４（２７）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−フェニルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.58（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (brs, 1H), 8.07 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 1.62 (m, 6H)。
Example 24 (27)
4- (N- (3- (N′-methyl-N′-phenylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.58 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 8.07 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.61 (m, 3H), 3.41 (s , 2H), 3.29 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 1.62 (m, 6H).
実施例２４（２８）
４−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.26（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.54 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.58-1.49 (m, 2H)。
Example 24 (28)
4- (N- (3-hydroxypropyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.26 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.54 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.39 (s , 2H), 3.09 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.58-1.49 (m, 2H).
実施例２４（２９）
４−（Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.48（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (brs, 1H), 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (brs, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
Example 24 (29)
4- (N- (2- (thiophen-2-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.48 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (brs, 1H), 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz , 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (brs, 4H), 1.62 (brs, 4H).
実施例２４（３０）
４−（Ｎ−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.30（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.38 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.03-1.24 (m, 12H)。
Example 24 (30)
4- (N- (2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.30 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.38 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.03-1.24 (m, 12H).
実施例２４（３１）
４−（Ｎ−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.44（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.87-1.03 (m, 13H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.48（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：９：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (s, 1H), 10.21 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 3.38-2.78 (m, 8H), 2.37 (m, 4H), 1.83-1.31 (m, 11H)。
Example 24 (31)
4- (N- (2- (1-benzylpiperidin-4-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.44 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 3.37 (s, 2H) , 3.06 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.87-1.03 (m, 13H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.48 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 9: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s, 1H), 10.21 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 3.38-2.78 (m, 8H), 2.37 (m, 4H), 1.83-1.31 (m, 11H).
実施例２４（３２）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.18（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.55(br, 1H), 7.99(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.52(m, 4H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H)。
Example 24 (32)
4- (N- (2- (N '-(2-hydroxyethyl) amino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.18 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.55 (br, 1H), 7.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.40 (s, 2H) , 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.45-2.33 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H).
実施例２４（３３）
４−（Ｎ−（３−メチルチオプロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.60（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.66 (m, 6H)。
Example 24 (33)
4- (N- (3-methylthiopropyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.60 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 6H) , 2.02 (s, 3H), 1.66 (m, 6H).
実施例２４（３４）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−エチル−Ｎ'−（３−メチルフェニル）アミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.63（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59 (brs, 1H), 8.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.33-3.18 (m, 6H), 2.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (brs, 4H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 24 (34)
4- (N- (2- (N'-ethyl-N '-(3-methylphenyl) amino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.63 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (brs, 1H), 8.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.33-3.18 (m, 6H), 2.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (brs, 4H), 1.04 ( t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２４（３５）
４−（Ｎ−（４，４−ジメトキシブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.34（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.19 (s, 6H), 3.01 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.52-1.34 (m, 4H)。
Example 24 (35)
4- (N- (4,4-dimethoxybutyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.34 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.19 (s , 6H), 3.01 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.52-1.34 (m, 4H).
実施例２４（３６）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'，Ｎ'−ジエチルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.34（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(s, 1H), 7.99(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38(s, 2H), 3.05(q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.44-2.29(m, 10H), 1.66-1.59(m, 4H), 1.49(quin, J = 5.7 Hz, 2H), 0.91(t, J = 6.9 Hz, 6H)。
Example 24 (36)
4- (N- (3- (N ′, N′-diethylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.34 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.05 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.44-2.29 (m, 10H), 1.66-1.59 (m, 4H), 1.49 (quin, J = 5.7 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例２４（３７）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'−イソプロピルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.18（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.52(br, 1H), 8.00(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.08(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62(sep, J =6.0 Hz, 1H), 2.48-2.32(m, 6H), 1.68-1.60(m, 4H), 1.49(quin, J = 6.0 Hz, 2H), 0.92(d, J = 6.0 Hz, 6H)。
Example 24 (37)
4- (N- (3- (N′-isopropylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.18 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.52 (br, 1H), 8.00 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (sep, J = 6.0 Hz , 1H), 2.48-2.32 (m, 6H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.49 (quin, J = 6.0 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
実施例２４（３８）
４−（Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.41（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (brs, 4H)。
Example 24 (38)
4- (N- (2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.41 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (brs, 1H), 8.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (brs, 4H).
実施例２４（３９）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'−プロピルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.14（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(br, 1H), 8.00(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.08(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47-2.34(m, 8H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.50(quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.38(sex, J = 6.6 Hz, 2H), 0.83(t, J = 6.6 Hz, 3H)。
Example 24 (39)
4- (N- (3- (N′-propylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.14 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (br, 1H), 8.00 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47-2.34 (m, 8H) 1.70-1.60 (m, 4H), 1.50 (quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.38 (sex, J = 6.6 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例２４（４０）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−プロピルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.31（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(br, 1H), 7.96(m, 1H), 3.40(s, 2H), 3.11(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.45-2.33(m, 6H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.37(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Example 24 (40)
4- (N- (2- (N′-propylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.31 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (br, 1H), 7.96 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H) , 2.45-2.33 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.37 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２４（４１）
４−（Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.47（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H)。
Example 24 (41)
4- (N- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.47 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H ), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.60 (brs, 4H).
実施例２４（４２）
４−（Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.39（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (brs, 1H), 10.38 (brs, 3H), 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (brs, 4H), 1.61 (brs, 4H)。
Example 24 (42)
4- (N- (2- (4-aminophenyl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.39 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 10.38 (brs, 3H), 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (brs, 4H), 1.61 (brs, 4H).
実施例２４（４３）
８−（Ｎ−（２−（Ｎ'−フェニルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.40（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.27 (brs, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10-6.00 (m, 7H), 3.46 (s, 2H), 3.24 (m, 6H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)。
Example 24 (43)
8- (N- (2- (N′-phenylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one · 2 hydrochloric acid salt
TLC: Rf 0.40 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.27 (brs, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10-6.00 (m, 7H), 3.46 (s, 2H) , 3.24 (m, 6H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H).
実施例２４（４４）
８−（Ｎ−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.36（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：１０：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.87 (s, 1H), 9.20 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 5H), 6.38 (brs, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.33-3.06 (m, 8H), 2.83 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87-1.22 (m, 9H)。
Example 24 (44)
8- (N- (2- (1-benzylpiperidin-4-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one・ Methanesulfonate
TLC: Rf 0.36 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 10: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.87 (s, 1H), 9.20 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 5H), 6.38 (brs, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.33-3.06 (m, 8H), 2.83 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87-1.22 (m, 9H).
実施例２４（４５）
８−（Ｎ−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.31（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.85 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.06 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (m, 8H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
Example 24 (45)
8- (N- (3- (morpholin-4-yl) propyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.31 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.85 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.06 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (m, 8H), 1.69 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
実施例２４（４６）
８−（Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.14（メタノール：塩化メチレン：酢酸＝１：４：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.91 (s, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 3.50-3.38 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98-1.33 (m, 8H)。
Example 24 (46)
8- (N- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfone Acid salt
TLC: Rf 0.14 (methanol: methylene chloride: acetic acid = 1: 4: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.91 (s, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 3.50-3.38 (m, 6H) 3.12 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98-1.33 (m, 8H).
実施例２４（４７）
８−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.29（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.85 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.30 (m, 8H), 1.70 (m, 2H)。
Example 24 (47)
8- (N- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.29 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.85 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.30 (m, 8H), 1.70 (m, 2H).
実施例２４（４８）
８−（Ｎ−（３−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.35（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.84 (s, 1H), 8.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.18 (brs, 2H), 2.98 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 2.90 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
Example 24 (48)
8- (N- (3- (N′-t-butoxycarbonylamino) propyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.35 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.84 (s, 1H), 8.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.31 (m , 2H), 3.18 (brs, 2H), 2.98 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 2.90 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.69 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
実施例２５
４−（３−（Ｎ−（５−クロロペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例１で製造した化合物（２４１ｍｇ）および炭酸カリウム（89.8ｍｇ）のテトラヒドロフラン（3.00ｍＬ）および水（1.00ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、５−クロロペンタノイルクロライド（１７１ｍｇ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物に、さらに炭酸カリウム（45.0ｍｇ）および５−クロロペンタノイルクロライド（85.5ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ２に調整した後、水を加え、析出した結晶をろ取した。ろ取物を水およびヘキサンで順次洗浄した後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（３４７ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56-2.32 (m, 6H), 1.75-1.59 (m, 8H)。
Example 25
4- (3- (N- (5-chloropentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one The compound prepared in Example 1 (241 mg) and carbonic acid To a mixed solution of potassium (89.8 mg) in tetrahydrofuran (3.00 mL) and water (1.00 mL), 5-chloropentanoyl chloride (171 mg) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. To the reaction mixture, potassium carbonate (45.0 mg) and 5-chloropentanoyl chloride (85.5 mg) were further added and stirred for 30 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust to pH 2, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The filtered product was washed successively with water and hexane and then dried under reduced pressure to give the compound of the present invention (347 mg) having the following physical data.
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56-2.32 (m, 6H), 1.75-1.59 (m, 8H).
実施例２５（１）〜実施例２５（１３）
実施例１で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、および５−クロロペンタノイルクロライドの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例２５と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 25 (1) to Example 25 (13)
The compound of the present invention shown below by subjecting the compound prepared in Example 1 or a corresponding derivative instead thereof and a corresponding derivative instead of 5-chloropentanoyl chloride to the same operation as in Example 25 Got.
実施例２５（１）
４−（３−（Ｎ−（５−ブロモペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.28（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 1.86-1.59 (m, 8H)。
Example 25 (1)
4- (3- (N- (5-bromopentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.28 (methanol: methylene chloride = 1: 20);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 1.86-1.59 ( m, 8H).
実施例２５（２）
４−（３−（Ｎ−（４−クロロブタノイル）アミノ）フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.47-8.28 (br, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.5, 10.5 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.16 (m, 3H)。
Example 25 (2)
4- (3- (N- (4-chlorobutanoyl) amino) phenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazine -1 (2H) -on
TLC: Rf 0.50 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.47-8.28 (br, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.5, 10.5 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.56 (t , J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.16 (m, 3H).
実施例２５（３）
４−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.40（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H)。
Example 25 (3)
4- (3- (N-acetylamino) phenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazine-1 (2H)- on
TLC: Rf 0.40 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz , 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
実施例２５（４）
４−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.51（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.88 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)。
Example 25 (4)
4- (3- (N-acetylamino) phenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.51 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.88 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
実施例２５（５）
４−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.45（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.87 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.64 (m, 4H)。
Example 25 (5)
4- (3- (N-acetylamino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.45 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.87 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.64 (m, 4H).
実施例２５（６）
４−（３−（Ｎ−（４−クロロブタノイル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
NMR (DMSO-d6)：δ 10.89(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.71(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62(m, 1H), 7.38(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10(dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 3.70(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64-3.58(m, 2H), 3.18-3.13(m, 2H), 2.35(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03(quin, J = 6.9 Hz, 2H)。
Example 25 (6)
4- (3- (N- (4-chlorobutanoyl) amino) phenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazine-1 (2H ) -On
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.89 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.10 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.18-3.13 ( m, 2H), 2.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (quin, J = 6.9 Hz, 2H).
実施例２５（７）
４−（３−（Ｎ−（２−クロロアセチル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.27（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.90 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
Example 25 (7)
4- (3- (N- (2-chloroacetyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.27 (methanol: methylene chloride = 1: 20);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.90 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
実施例２５（８）
４−（３−（Ｎ−（３−ブロモプロパノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.20（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
Example 25 (8)
4- (3- (N- (3-bromopropanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.20 (methanol: methylene chloride = 1: 20);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
実施例２５（９）
８−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.31（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.11 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 2H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.31（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.31 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
Example 25 (9)
8- (3- (N-acetylamino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one free form:
TLC: Rf 0.31 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.11 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 2H ).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.31 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.31 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
実施例２５（１０）
４−（３−（Ｎ−メシルアミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.56（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.89 (s, 1H), 9.86 (brs, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
Example 25 (10)
4- (3- (N-mesylamino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.56 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.89 (s, 1H), 9.86 (brs, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s , 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
実施例２５（１１）
８−（３−（Ｎ−（４−クロロブタノイル）アミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.41（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.11 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.60-2.32 (m, 4H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H)。
Example 25 (11)
8- (3- (N- (4-chlorobutanoyl) amino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.41 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.11 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.60-2.32 (m, 4H), 2.12-1.94 (m , 2H), 1.82-1.64 (m, 2H).
実施例２５（１２）
４−（２−（Ｎ−（２−ブロモアセチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.68（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (brt, J = 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.44-3.26 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 4H)。
Example 25 (12)
4- (2- (N- (2-bromoacetyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.68 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (brt, J = 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.44-3.26 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 4H).
実施例２５（１３）
４−（２−（Ｎ−（３−ブロモプロパノイル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.71（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.55 (brs, 1H), 8.07 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44-3.24 (m, 2H), 2.72-2.28 (m, 8H), 1.78-1.54 (m, 4H)。
Example 25 (13)
4- (2- (N- (3-bromopropanoyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.71 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.55 (brs, 1H), 8.07 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44-3.24 (m, 2H), 2.72 -2.28 (m, 8H), 1.78-1.54 (m, 4H).
実施例２６
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例１で製造した化合物（２７７ｍｇ）、トリエチルアミン（２２３ｍｇ）、５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（２７７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８４ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（3.00ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（２９８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.49（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.30 (m, 6H), 1.70-1.50 (m, 8H), 1.36 (s, 9H)。
Example 26
4- (3- (N- (5- (N'-methyl-N'-t-butoxycarbonylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazine-1 (2H)- ON The compound prepared in Example 1 (277 mg), triethylamine (223 mg), 5- (N-methyl-Nt-butoxycarbonylamino) pentanoic acid (277 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) ) A mixture of carbodiimide hydrochloride (230 mg), 1-hydroxybenzotriazole (184 mg) and dimethylformamide (3.00 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the compound of the present invention (298 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.49 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz , 1H), 7.08 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.30 (m, 6H), 1.70-1.50 (m, 8H), 1.36 (s, 9H).
実施例２６（１）〜実施例２６（１９）
実施例１で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、および（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸またはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例２６と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 26 (1) to Example 26 (19)
Using the compound prepared in Example 1 or a derivative corresponding thereto, and (N-methyl-Nt-butoxycarbonylamino) pentanoic acid or a corresponding derivative instead, the same procedure as in Example 26 was performed. The compound of the present invention shown below was obtained by converting to a corresponding salt by a known method if necessary.
実施例２６（１）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.29（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 6H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.28-2.33 (m, 11H), 1.69-1.51 (m, 8H)。
Example 26 (1)
4- (3- (N- (5- (N′-methyl-N′-benzyloxycarbonylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.29 (methanol: methylene chloride = 1: 20);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 6H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.28-2.33 (m, 11H), 1.69-1.51 (m, 8H).
実施例２６（２）
４−（３−（Ｎ−（４−クロロブタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.48（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-1.59 (m, 12H)。
Example 26 (2)
4- (3- (N- (4-chlorobutanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.48 (methanol: methylene chloride = 1: 20);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-1.59 (m, 12H).
実施例２６（３）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.30（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (CD3OD)：δ 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.50 (m, 6H), 1.81 (m, 8H)。
Example 26 (3)
4- (3- (N- (5- (N ′, N′-dimethylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonic acid salt
TLC: Rf 0.30 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.50 (m, 6H), 1.81 (m, 8H).
実施例２６（４）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.79（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 6H), 1.69-1.42 (m, 8H)。
Example 26 (4)
4- (3- (N- (5- (N′-benzyloxycarbonylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.79 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 6H), 1.69-1.42 (m, 8H).
実施例２６（５）
４−（３−（Ｎ−（２−（２−クロロエトキシ）アセチル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.41（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.89 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 4H)。
Example 26 (5)
4- (3- (N- (2- (2-chloroethoxy) acetyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.41 (methanol: methylene chloride = 1: 20);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.89 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 4H).
実施例２６（６）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.28（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.34 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.25-1.42 (m, 19H)。
Example 26 (6)
4- (3- (N- (5- (N′-methyl-N′-benzyloxycarbonylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -7,8,9,9a-tetrahydro-2H-pyrido [1,2- d] [1,2,4] triazine-1 (6H) -one
TLC: Rf 0.28 (methanol: methylene chloride = 1: 20);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.34 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.25-1.42 (m, 19H).
実施例２６（７）
４−（３−（５−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）アミノフェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.24（メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.53 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.67 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.57 (brd, J = 13.8 Hz, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.07 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.88-2.65 (m, 5H), 2.33 (m, 3H), 1.52 (m, 4H)。
Example 26 (7)
4- (3- (5- (N'-methyl-N'-benzyloxycarbonylamino) pentanoyl) aminophenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] Triazine-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.24 (methanol: chloroform = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.53 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.67 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.06 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.57 (brd, J = 13.8 Hz, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.07 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.88-2.65 (m, 5H), 2.33 (m, 3H), 1.52 (m, 4H).
実施例２６（８）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリダジン−１−オン
TLC：Rf 0.54（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 10.58 (br-s, 1H), 8.21 (br-s, 1H), 7.69 (br-s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 5H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 8H)。
Example 26 (8)
4- (3- (N- (5- (N′-methyl-N′-benzyloxycarbonylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -2,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta [ d] Pyridazin-1-one
TLC: Rf 0.54 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 10.58 (br-s, 1H), 8.21 (br-s, 1H), 7.69 (br-s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 5H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 8H).
実施例２６（９）
４−（３−（Ｎ−（４−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノイル）アミノ）フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.35（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）。
Example 26 (9)
4- (3- (N- (4- (N′-methyl-N′-t-butoxycarbonylamino) butanoyl) amino) phenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4 , 3-d] [1,2,4] triazine-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.35 (methylene chloride: methanol = 10: 1).
実施例２６（１０）
４−（３−（Ｎ−（６−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル）アミノ）フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.35（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）。
Example 26 (10)
4- (3- (N- (6- (N′-methyl-N′-t-butoxycarbonylamino) hexanoyl) amino) phenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4 , 3-d] [1,2,4] triazine-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.35 (methylene chloride: methanol = 10: 1).
実施例２６（１１）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−（３−メチル−２−ブテニル）−Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.87 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.62-2.40 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 4H), 1.78-1.30 (m, 8H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
Example 26 (11)
4- (3- (N- (5- (N ′-(3-methyl-2-butenyl) -N′-t-butoxycarbonylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro Phthalazine-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 1: 3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.87 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.07 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.62-2.40 (m, 2H), 2.40-2.22 (m , 4H), 1.78-1.30 (m, 8H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
実施例２６（１２）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.63（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (CD3OD)：δ 7.74(s, 1H), 7.57(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 7.14(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 5.08(s, 2H), 3.73-3.68(m, 2H), 3.38-3.28(m, 2H), 3.16-3.10(m, 2H), 2.91(brs, 3H), 2.44-2.25(m, 2H), 1.78-1.50(m, 4H)。
Example 26 (12)
4- (3- (N- (5- (N′-methyl-N′-benzyloxycarbonylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] Triazine-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.63 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (CD 3 OD): δ 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.14 ( d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H) , 2.91 (brs, 3H), 2.44-2.25 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 4H).
実施例２６（１３）
４−（３−（Ｎ−（２−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）アセチル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.92 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.96 (brs, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.60-2.24 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 4H)。
Example 26 (13)
4- (3- (N- (2- (N ′, N′-dimethylamino) acetyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.27 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.92 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.96 (brs, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.60-2.24 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 4H).
実施例２６（１４）
４−（３−（Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルカルボニル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.08-3.84 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
Example 26 (14)
4- (3- (N- (1-t-butoxycarbonylazetidin-3-ylcarbonyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.27 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H) , 7.12 (m, 1H), 4.08-3.84 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
実施例２６（１５）
４−（３−（Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.38-2.34 (m, 8H), 1.98-1.60 (m, 6H), 1.38 (s, 9H x 1/3), 1.26 (s, 9H x 2/3)。
Example 26 (15)
4- (3- (N- (1-t-butoxycarbonylpyrrolidin-2-ylcarbonyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.38-2.34 (m, 8H), 1.98-1.60 (m, 6H), 1.38 (s, 9H x 1/3 ), 1.26 (s, 9H x 2/3).
実施例２６（１６）
４−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.31（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.54 (s, 1H), 7.82 (brt, 1H), 6.91 (brt, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.30 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
Example 26 (16)
4- (2- (N- (2- (N'-t-butoxycarbonylamino) acetyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.31 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.54 (s, 1H), 7.82 (brt, 1H), 6.91 (brt, 1H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H) , 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.30 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
実施例２６（１７）
４−（２−（Ｎ−（３−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.54 (s, 1H), 7.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (brt, 1H), 3.42-3.18 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.68-2.28 (m, 6H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.52 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
Example 26 (17)
4- (2- (N- (3- (N'-t-butoxycarbonylamino) propanoyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.54 (s, 1H), 7.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (brt, 1H), 3.42-3.18 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.68-2.28 (m, 6H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.52 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
実施例２６（１８）
４−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）アセチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.62（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.54 (brs, 1H), 7.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.44-3.24 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.26 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.76-1.52 (m, 4H)。
Example 26 (18)
4- (2- (N- (2- (N ′, N′-dimethylamino) acetyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.62 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.54 (brs, 1H), 7.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.44-3.24 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.26 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.76-1.52 (m, 4H).
実施例２６（１９）
４−（２−（Ｎ−（４−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノイル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.67（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.53 (s, 1H), 7.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 2.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.46 (m, 6H), 1.36 (s, 9H)。
Example 26 (19)
4- (2- (N- (4- (N'-t-butoxycarbonylamino) butanoyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.67 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.53 (s, 1H), 7.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.94 -2.80 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 2.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.46 (m, 6H), 1.36 (s, 9H).
実施例２７
４−（２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例１３で製造した化合物（４０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（8.4ｍｇ）およびベンジルアミン（0.21ｍＬ）を室温で１０時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.29（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.46 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H)。
Example 27
4- (2- (N-benzylamino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one The compound prepared in Reference Example 13 (40 mg), sodium iodide (8.4 mg) And benzylamine (0.21 mL) was stirred at room temperature for 10 hours. To the reaction mixture were added methylene chloride and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give the compound of the present invention (18 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.46 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H).
実施例２７（１）〜実施例２７（８０）
参考例１３で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、およびベンジルアミンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例２７と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 27 (1) to Example 27 (80)
The compound prepared in Reference Example 13 or a derivative corresponding thereto instead and a derivative corresponding to benzylamine were used in the same manner as in Example 27, and if necessary, corresponding to a known method. The compound of the present invention shown below was obtained by converting into a salt.
実施例２７（１）
４−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.74-3.66 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 8H), 1.88-1.72 (m, 4H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.24（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.68 (s, 1H), 10.85 (brs, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 4H), 1.76-1.58 (m, 4H)。
Example 27 (1)
4- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.38 (chloroform: methanol: acetic acid = 90: 10: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.74-3.66 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 8H), 1.88-1.72 (m, 4H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.24 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.68 (s, 1H), 10.85 (brs, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 4H), 1.76-1.58 (m, 4H).
実施例２７（２）
４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.12（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.78-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 3.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.26-1.96 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 4H)。
Example 27 (2)
4- (2- (Pyrrolidin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.12 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.78-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 3.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.26-1.96 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 4H).
実施例２７（３）
４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.68 (s, 1H), 11.80 (brs, 2H), 4.00-3.20 (m, 10H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 4H)。
Example 27 (3)
4- (2- (4-Methylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.32 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.68 (s, 1H), 11.80 (brs, 2H), 4.00-3.20 (m, 10H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.50- 2.30 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 4H).
実施例２７（４）
４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (s, 1H), 10.45 (brs, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.54-2.32 (m, 4H), 1.84-1.56 (m, 9H), 1.46-1.26 (m, 1H)。
Example 27 (4)
4- (2- (Piperidin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.34 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 10.45 (brs, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.54-2.32 (m, 4H), 1.84-1.56 (m, 9H), 1.46-1.26 (m, 1H).
実施例２７（５）
４−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.65 (s, 1H), 8.85 (brs, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 7H), 1.40-1.00 (m, 5H)。
Example 27 (5)
4- (2- (N-cyclohexylamino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.34 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.65 (s, 1H), 8.85 (brs, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 7H), 1.40-1.00 (m, 5H).
実施例２７（６）
４−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.28（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 3.46-3.28 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 12H)。
Example 27 (6)
4- (2- (azepan-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.28 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 3.46-3.28 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 12H).
実施例２７（７）
４−（２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.29（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.51 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 6H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 6H), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
Example 27 (7)
4- (2- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.51 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 6H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 6H ), 1.72-1.56 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
実施例２７（８）
４−（２−（チオモルホリン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.40（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.67 (s, 1H), 10.90 (brs, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 4H)。
Example 27 (8)
4- (2- (Thiomorpholin-4-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.67 (s, 1H), 10.90 (brs, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 4H).
実施例２７（９）
４−（２−（Ｎ−（２−プロピニル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.28（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (s, 1H), 9.70-9.45 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 4H), 1.76-1.58 (m, 4H)。
Example 27 (9)
4- (2- (N- (2-propynyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.28 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 9.70-9.45 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.30-3.18 ( m, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 4H), 1.76-1.58 (m, 4H).
実施例２７（１０）
４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.19（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
NMR (CD3OD)：δ 2.84-2.76 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.67-2.47 (m, 12H), 2.44 (q, J = 7.5 H, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
Example 27 (10)
4- (2- (4-Ethylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.19 (chloroform: methanol = 5: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 2.84-2.76 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.67-2.47 (m, 12H), 2.44 (q, J = 7.5 H, 2H), 1.79 (m , 4H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例２７（１１）
４−（２−（Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.49（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (s, 1H), 8.86 (brs, 2H), 3.26-3.08 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.88-1.50 (m, 10H), 1.32-0.82 (m, 5H)。
Example 27 (11)
4- (2- (N-cyclohexylmethylamino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.49 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 8.86 (brs, 2H), 3.26-3.08 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.88-1.50 (m, 10H), 1.32-0.82 (m, 5H).
実施例２７（１２）
４−（２−（アゾカン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.41（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58-3.30 (m, 4H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 2.12-1.60 (m, 14H)。
Example 27 (12)
4- (2- (Azocan-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.41 (chloroform: methanol = 5: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58-3.30 (m, 4H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 2.12-1.60 (m, 14H).
実施例２７（１３）
４−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.29（クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝５：１：0.1）；
NMR (CD3OD)：δ 3.26 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 4H)。
Example 27 (13)
4- (2- (4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol: saturated aqueous ammonia = 5: 1: 0.1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.26 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).
実施例２７（１４）
４−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.47（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.52 (brs, 1H), 6.73 (brt, 1H), 3.34 (br, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.54 (m, 4H), 2.54-2.28 (m, 4H),1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。
Example 27 (14)
4- (2- (N- (2- (N'-t-butoxycarbonylamino) ethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.47 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.52 (brs, 1H), 6.73 (brt, 1H), 3.34 (br, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.70-2.54 (m, 4H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
実施例２７（１５）
４−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.23 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 8H), 2.62 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.80 (m, 4H)。
Example 27 (15)
4- (2- (4-Phenylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.50 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.23 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.20 ( m, 4H), 2.90-2.70 (m, 8H), 2.62 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).
実施例２７（１６）
４−（２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CDCl3)：δ 10.61(s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.78 (m, 4H)。
Example 27 (16)
4- (2- (4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 10.61 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H ), 6.98 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H) , 1.78 (m, 4H).
実施例２７（１７）
４−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.36-7.22 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 2.84-2.64 (m, 4H), 2.64-2.45 (m, 12H), 1.86-1.72 (m, 4H)。
Example 27 (17)
4- (2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.43 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.36-7.22 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 2.84-2.64 (m, 4H), 2.64-2.45 (m, 12H), 1.86-1.72 (m, 4H) .
実施例２７（１８）
４−（２−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.33（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。
Example 27 (18)
4- (2- (N- (4-trifluoromethylbenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.33 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.77 (m, 4H).
実施例２７（１９）
４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.28 (m, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.73 (m, 4H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.69 (s, 1H), 9.42 (m, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (m, 4H)。
Example 27 (19)
4- (2- (N-methyl-N-benzylamino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.32 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.28 (m, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.73 (m, 4H ).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.44 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.69 (s, 1H), 9.42 (m, 1H), 7.49 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (m, 4H).
実施例２７（２０）
４−（２−（Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.41（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (CD3OD)：δ 7.37 (m, 5H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.85 (m, 4H)。
Example 27 (20)
4- (2- (N- (2-phenylethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.41 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (CD 3 OD): δ 7.37 (m, 5H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.85 ( m, 4H).
実施例２７（２１）
４−（２−（Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。
Example 27 (21)
4- (2- (N- (4-trifluoromethoxybenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.37 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 4H), 1.77 (m, 4H).
実施例２７（２２）
４−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.55（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 8.08 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.79 (m, 4H)。
Example 27 (22)
4- (2- (4- (Pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.55 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 8.08 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 1H), 3.54 ( t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.79 (m, 4H ).
実施例２７（２３）
４−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ'−フェニルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.18-7.08 (m, 2H), 6.74-6.64 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
Example 27 (23)
4- (2- (N- (2- (N′-phenylamino) ethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.26 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.18-7.08 (m, 2H), 6.74-6.64 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t , J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
実施例２７（２４）
４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.21（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.62-3.52 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.64-2.48 (m, 8H), 2.09 (s, 3H), 1.79 (m, 4H)。
Example 27 (24)
4- (2- (4-Acetylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.21 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.62-3.52 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.64-2.48 (m, 8H), 2.09 (s, 3H), 1.79 (m, 4H).
実施例２７（２５）
４−（２−（Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.45（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.49 (brs, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)。
Example 27 (25)
4- (2- (N- (naphthalen-1-ylmethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.45 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.49 (brs, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H) , 4.15 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H).
実施例２７（２６）
４−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.30-7.20 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Example 27 (26)
4- (2- (N-ethyl-N-benzylamino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.41 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.30-7.20 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２７（２７）
４−（２−（Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.17（塩化メチレン：メタノール：水＝９：１：0.1）；
NMR (CD3OD)：δ 7.43-7.23 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 4H), 1.86-1.60 (m, 6H)。
Example 27 (27)
4- (2- (N- (1-benzylpiperidin-4-yl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.17 (methylene chloride: methanol: water = 9: 1: 0.1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.43-7.23 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H ), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 4H), 1.86-1.60 (m, 6H).
実施例２７（２８）
４−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.19 (m, 5H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.64 (m, 4H)。
Example 27 (28)
4- (2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-benzylamino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.19 (m, 5H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.64 (m, 4H).
実施例２７（２９）
４−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.55（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.30-2.70 (m, 13H), 2.59 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 6H), 1.44-1.20 (m, 4H)。
Example 27 (29)
4- (2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.55 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.30-2.70 (m, 13H), 2.59 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.86-1.65 (m , 6H), 1.44-1.20 (m, 4H).
実施例２７（３０）
４−（２−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.50（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.41 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.43（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.68 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 4H), 1.67 (m, 4H)。
Example 27 (30)
4- (2- (N- (4-fluorobenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.50 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.41 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85 ( t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.43 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.68 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.21 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 4H), 1.67 (m, 4H).
実施例２７（３１）
４−（２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.39（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝４：１：0.3）；
NMR (CD3OD)：δ 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
Example 27 (31)
4- (2- (N- (4-methoxybenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.39 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 4: 1: 0.3);
NMR (CD 3 OD): δ 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
実施例２７（３２）
４−（２−（Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.38（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.50 (m, 5H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 27 (32)
4- (2- (N- (1-phenylethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.38 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.50 (m, 5H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２７（３３）
４−（２−（Ｎ−（３−フルオロベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.39（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.48-7.06 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。
Example 27 (33)
4- (2- (N- (3-fluorobenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.39 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.48-7.06 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 ( m, 4H), 1.77 (m, 4H).
実施例２７（３４）
４−（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.48（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.48-7.40 (m, 4H), 7.32-7.13 (m, 6H), 4.25 (s, 1H), 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.81-2.40 (m, 14H), 1.78 (m, 4H)。
Example 27 (34)
4- (2- (4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.48 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.48-7.40 (m, 4H), 7.32-7.13 (m, 6H), 4.25 (s, 1H), 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.81-2.40 (m , 14H), 1.78 (m, 4H).
実施例２７（３５）
４−（２−（Ｎ−（３−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.32 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。
Example 27 (35)
4- (2- (N- (3-methoxybenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.32 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.77 (m, 4H).
実施例２７（３６）
８−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.94 (s, 1H), 9.31 (brs, 1H), 6.39 (brs, 1H), 3.60-3.10 (m, 6H), 3.06-2.74 (m, 4H), 2.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94-1.50 (m, 7H), 1.38 (m, 1H)。
Example 27 (36)
8- (2- (Piperidin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.26 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.94 (s, 1H), 9.31 (brs, 1H), 6.39 (brs, 1H), 3.60-3.10 (m, 6H), 3.06-2.74 (m, 4H), 2.34 ( t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94-1.50 (m, 7H), 1.38 (m, 1H).
実施例２７（３７）
４−（２−（Ｎ−（２−フェノキシエチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.62（塩化メチレン：メタノール：水＝４：１：0.2）；
NMR (CD3OD)：δ 7.26 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 3H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
Example 27 (37)
4- (2- (N- (2-phenoxyethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.62 (methylene chloride: methanol: water = 4: 1: 0.2);
NMR (CD 3 OD): δ 7.26 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 3H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H ), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
実施例２７（３８）
４−（２−（４−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.67（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝４：１：0.3）；
NMR (CD3OD)：δ 7.34 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 6H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.64（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.7 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72-3.40 (m, 7H), 3.35-3.16 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)。
Example 27 (38)
4- (2- (4-Benzyloxycarbonyl-1,4-diazepan-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.67 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 4: 1: 0.3);
NMR (CD 3 OD): δ 7.34 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.52 (m, 2H ), 1.90-1.72 (m, 6H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.64 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.7 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72-3.40 ( m, 7H), 3.35-3.16 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
実施例２７（３９）
４−（２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.14（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 4.00-3.40 (m, 11H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 10H)。
Example 27 (39)
4- (2- (4-Cyclopentylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.14 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.00-3.40 (m, 11H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 10H).
実施例２７（４０）
４−（２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.16（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 4.10-3.45 (m, 8H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Example 27 (40)
4- (2- (4-Butylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.16 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.10-3.45 (m, 8H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 ( m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２７（４１）
８−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・３塩酸塩
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.17 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H), 5.09 (br, 3H), 3.98-3.08 (m, 11H), 2.96 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.94-0.98 (m, 12H)。
Example 27 (41)
8- (2- (4-Cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one.3 hydrochloride
TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.17 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H), 5.09 (br, 3H), 3.98-3.08 (m, 11H), 2.96 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.94-0.98 (m, 12H).
実施例２７（４２）
４−（２−（Ｎ−（４−クロロベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.75（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (s, 1H), 9,39 (brs, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.66 (m, 4H)。
Example 27 (42)
4- (2- (N- (4-chlorobenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.75 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 9,39 (brs, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.66 (m, 4H).
実施例２７（４３）
４−（２−（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.68（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 4.04-3.45 (m, 8H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.39 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 27 (43)
4- (2- (4-Hexylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.68 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.04-3.45 (m, 8H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 ( m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.39 (m, 6H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２７（４４）
４−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.25（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 4.12-3.58 (m, 11H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
Example 27 (44)
4- (2- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.25 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.12-3.58 (m, 11H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例２７（４５）
４−（２−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.65（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.61-7.50 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)。
Example 27 (45)
4- (2- (N- (2-fluorobenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.65 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.61-7.50 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.79 (m, 4H).
実施例２７（４６）
４−（２−（Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.42（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 4H)。
Example 27 (46)
4- (2- (N- (3-methoxypropyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.42 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 4H).
実施例２７（４７）
８−（２−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.30（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.41 (brs, 1H), 9.60 (brs, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 6.00 (brs, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.34-3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H)。
Example 27 (47)
8- (2- (N- (4-fluorobenzyl) amino) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.30 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.41 (brs, 1H), 9.60 (brs, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H) , 6.00 (brs, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.34-3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 ( m, 2H).
実施例２７（４８）
４−（２−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.32（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (s, 1H), 9.33 (brs, 2H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.66 (m, 4H)。
Example 27 (48)
4- (2- (N- (furan-2-ylmethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.32 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 9.33 (brs, 2H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd , J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.66 (m, 4H) .
実施例２７（４９）
４−（２−（Ｎ−（４−メチルベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.16（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.66 (s, 1H), 9.23 (brs, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (m, 4H)。
Example 27 (49)
4- (2- (N- (4-methylbenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.16 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 9.23 (brs, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (m , 2H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (m, 4H).
実施例２７（５０）
４−（２−（Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.34（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。
Example 27 (50)
4- (2- (N- (2-methoxybenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.34 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H ), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.78 (m, 4H).
実施例２７（５１）
４−（２−（Ｎ−（３−メチルチオプロピル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.069（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H)。
Example 27 (51)
4- (2- (N- (3-methylthiopropyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.069 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H).
実施例２７（５２）
４−（２−（Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.39（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H)。
Example 27 (52)
4- (2- (N- (pyridin-4-ylmethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.39 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H).
実施例２７（５３）
８−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・３塩酸塩
TLC：Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.24 (s, 1H), 11.73 (brs, 1H), 5.59 (br, 3H), 4.00-3.06 (m, 14H), 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 27 (53)
8- (2- (4-Ethylpiperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one.3 hydrochloride
TLC: Rf 0.26 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.24 (s, 1H), 11.73 (brs, 1H), 5.59 (br, 3H), 4.00-3.06 (m, 14H), 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例２７（５４）
４−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.60（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.10-7.00 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 1.82 (m, 4H)。
Example 27 (54)
4- (2- (4- (4-Fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.60 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.10-7.00 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 4H), 3.15 (t , J = 7.2 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 1.82 (m, 4H).
実施例２７（５５）
４−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・３塩酸塩
TLC：Rf 0.14（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.95-3.30 (m, 6H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。
Example 27 (55)
4- (2- (4- (Pyridin-4-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one.3 hydrochloride
TLC: Rf 0.14 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.95-3.30 (m, 6H), 3.71 ( t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.81 (m, 4H).
実施例２７（５６）
８−（２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・３塩酸塩
TLC：Rf 0.45（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.23 (s, 1H), 12.22 (brs, 1H), 4.66 (br, 3H), 4.00-3.30 (m, 11H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.92-1.40 (m, 8H)。
Example 27 (56)
8- (2- (4-Cyclopentylpiperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one.3 hydrochloride
TLC: Rf 0.45 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.23 (s, 1H), 12.22 (brs, 1H), 4.66 (br, 3H), 4.00-3.30 (m, 11H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.92-1.40 (m, 8H).
実施例２７（５７）
８−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・３塩酸塩
TLC：Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.18 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H), 4.55 (br, 3H), 3.98-3.30 (m, 11H), 3.22 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
Example 27 (57)
8- (2- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one.3 hydrochloride
TLC: Rf 0.26 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.18 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H), 4.55 (br, 3H), 3.98-3.30 (m, 11H), 3.22 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
実施例２７（５８）
４−（２−（Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.32（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.65 (s, 1H), 9.59 (brs, 2H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.66 (m, 4H)。
Example 27 (58)
4- (2- (N- (thiophen-2-ylmethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.32 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.65 (s, 1H), 9.59 (brs, 2H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (dd , J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.66 (m, 4H) .
実施例２７（５９）
４−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.72（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.15-6.90 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.05 (m, 8H), 3.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 1.80 (m, 4H)。
Example 27 (59)
4- (2- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.72 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.15-6.90 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.05 (m, 8H), 3.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 1.80 (m, 4H).
実施例２７（６０）
４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.13（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝４：１：0.5）；
NMR (CD3OD)：δ 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94-2.83 (m, 4H), 2.78 (s, 6H), 2.61 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.80 (m, 4H)。
Example 27 (60)
4- (2- (N-methyl-N- (2- (N ′, N′-dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.13 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 4: 1: 0.5);
NMR (CD 3 OD): δ 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94-2.83 (m, 4H), 2.78 (s, 6H), 2.61 ( m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.80 (m, 4H).
実施例２７（６１）
４−（２−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.54（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.20 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 3H), 3.90-3.08 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。
Example 27 (61)
4- (2- (4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.54 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.20 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 3H), 3.90-3.08 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (t , J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.81 (m, 4H).
実施例２７（６２）
４−（２−（４−（（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.53（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.52 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36 (dt, J = 16.2, 7.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.45 (m, 10H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.79 (m, 4H)。
Example 27 (62)
4- (2- (4-((2E) -3-phenyl-2-propenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one 2 Hydrochloride
TLC: Rf 0.53 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.52 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.36 (dt, J = 16.2, 7.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.45 (m, 10H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.79 (m , 4H).
実施例２７（６３）
４−（２−（４−（１−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.13（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 4.15-3.40 (m, 11H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.02-1.58 (m, 6H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
Example 27 (63)
4- (2- (4- (1-methylpropyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.13 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.15-3.40 (m, 11H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.02-1.58 (m, 6H ), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例２７（６４）
４−（２−（４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.42（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.73 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H), 3.90-3.25 (m, 6H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 4H)。
Example 27 (64)
4- (2- (4- (Furan-2-ylcarbonyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.42 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.73 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H), 3.90-3.25 (m, 6H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).
実施例２７（６５）
４−（２−（Ｎ−（３−クロロベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.38（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)。
Example 27 (65)
4- (2- (N- (3-chlorobenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.38 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 1.79 (m, 4H).
実施例２７（６６）
８−（２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.42（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.58-7.45 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H)。
Example 27 (66)
8- (2- (N-benzylamino) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.42 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.58-7.45 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H).
実施例２７（６７）
８−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ'−フェニルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.23（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.15 (m, 2H), 6.69 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H)。
Example 27 (67)
8- (2- (N- (2- (N'-phenylamino) ethyl) amino) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazine-5 (1H)- on
TLC: Rf 0.23 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.15 (m, 2H), 6.69 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 ( t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H).
実施例２７（６８）
８−（２−（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・３塩酸塩
TLC：Rf 0.51（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 4.10-3.55 (m, 10H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (m, 6H), 0.93 (m, 3H)。
Example 27 (68)
8- (2- (4-Hexylpiperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one.3 hydrochloride
TLC: Rf 0.51 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.10-3.55 (m, 10H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 ( t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (m, 6H), 0.93 (m, 3H).
実施例２７（６９）
４−（２−（Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.15（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）。
Example 27 (69)
4- (2- (N- (2,4-difluorobenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.15 (methanol: methylene chloride = 1: 10).
実施例２７（７０）
４−（２−（４−（２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.63（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 4.05-3.50 (m, 8H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
Example 27 (70)
4- (2- (4- (2-Methylpropyl) piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.63 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.05-3.50 (m, 8H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H ), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例２７（７１）
８−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・３塩酸塩
TLC：Rf 0.69（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.12-7.00 (m, 4H), 3.85-3.70 (m, 6H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50-3.18 (m, 6H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H)。
Example 27 (71)
8- (2- (4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one Trihydrochloride
TLC: Rf 0.69 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.12-7.00 (m, 4H), 3.85-3.70 (m, 6H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50-3.18 (m, 6H), 2.67 (t , J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H).
実施例２７（７２）
８−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.12（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.05-2.78 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H)。
Example 27 (72)
8- (2- (4- (Pyridin-4-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one・ Methanesulfonate
TLC: Rf 0.12 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.05- 2.78 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H).
実施例２７（７３）
８−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.65（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.0 (s, 1H), 9.53 (brs, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.98-2.80 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
Example 27 (73)
8- (2- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one Methanesulfonate
TLC: Rf 0.65 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.0 (s, 1H), 9.53 (brs, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (s , 1H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.98-2.80 (m, 4H), 2.35 (m, 2H ), 2.32 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
実施例２７（７４）
４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.10（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝４：１：0.5%）；
NMR (CD3OD)：δ 2.77 (m, 4H), 2.64-2.45 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.85-1.65 (m, 6H)。
Example 27 (74)
4- (2- (N-methyl-N- (3- (N ′, N′-dimethylamino) propyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.10 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 4: 1: 0.5%);
NMR (CD 3 OD): δ 2.77 (m, 4H), 2.64-2.45 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.85-1.65 (m , 6H).
実施例２７（７５）
４−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ'，Ｎ'−ジエチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.13（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝４：１：0.5%）；
NMR (CD3OD)：δ 3.38 (t, J = 6.6 H, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 6H), 2.62-2.48 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 H, 6H)。
Example 27 (75)
4- (2- (N- (2- (N ′, N′-diethylamino) ethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.13 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 4: 1: 0.5%);
NMR (CD 3 OD): δ 3.38 (t, J = 6.6 H, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 6H), 2.62-2.48 (m, 4H ), 1.80 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 H, 6H).
実施例２７（７６）
８−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.60（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.73 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.52（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.96 (s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.65 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (m, 2H)。
Example 27 (76)
8- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one free form:
TLC: Rf 0.60 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.73 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.52 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.96 (s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.65 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (m, 2H).
実施例２７（７７）
８−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.41（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.85 (s, 1H), 10.28 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.32-2.78 (m, 16H), 2.42-2.20 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
Example 27 (77)
8- (2- (4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one Methanesulfonate
TLC: Rf 0.41 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.85 (s, 1H), 10.28 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.32-2.78 (m, 16H), 2.42-2.20 (m, 6H), 2.12 ( m, 2H), 1.71 (m, 2H).
実施例２７（７８）
４−（２−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.52（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 4.10-3.50 (m, 8H), 3.76 (t, J = 6.9 H, 2H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.65-2.48 (m, 4H), 1.98-1.65 (m, 12H), 1.48-1.00 (m, 3H)。
Example 27 (78)
4- (2- (4-Cyclohexylmethylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.52 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.10-3.50 (m, 8H), 3.76 (t, J = 6.9 H, 2H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.65-2.48 (m, 4H), 1.98-1.65 (m, 12H), 1.48-1.00 (m, 3H).
実施例２７（７９）
８−（２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・３塩酸塩
TLC：Rf 0.28（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (CD3OD)：δ 4.15-3.60 (m, 8H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m,2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Example 27 (79)
8- (2- (4-Butylpiperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one.3 hydrochloride
TLC: Rf 0.28 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.15-3.60 (m, 8H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.19 ( t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２７（８０）
４−（５−（モルホリン−４−イル）ペンチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.43（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.48(s, 1H), 3.54(t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.54-2.43(m, 4H), 2.40-2.28(m, 6H), 2.22(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74-1.60(m, 4H), 1.64-1.48(m, 2H), 1.50-1.37(m, 2H), 1.40-1.26(m, 2H)。
Example 27 (80)
4- (5- (morpholin-4-yl) pentyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.43 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.48 (s, 1H), 3.54 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.54-2.43 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 6H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 2H).
実施例２８
４−（３−（Ｎ−（５−（モルホリン−４−イル）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
実施例２５（１）で製造した化合物（１１５ｍｇ）およびモルホリン（0.5ｍＬ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をイソプロパノールおよびヘキサンの混合溶媒で再結晶した。得られた固体（56.2ｍｇ）およびメタンスルホン酸（13.2ｍｇ）のメタノール（3.0ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（67.9ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.41（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.90 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.42 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.43-2.30 (m, 12H), 2.29 (s, 3H), 1.63 (m, 8H)。
Example 28
4- (3- (N- (5- (morpholin-4-yl) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate Example A mixture of the compound prepared in 25 (1) (115 mg) and morpholine (0.5 mL) was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was concentrated. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized with a mixed solvent of isopropanol and hexane. A solution of the obtained solid (56.2 mg) and methanesulfonic acid (13.2 mg) in methanol (3.0 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to give the compound of the present invention (67.9 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.41 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.90 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.42 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.43-2.30 (m, 12H) , 2.29 (s, 3H), 1.63 (m, 8H).
実施例２８（１）〜実施例２８（４２）
実施例２５（１）で製造した化合物またはその代わりに実施例２３（２３）、２３（２４）、２３（２９）、２３（３７）、２５、２５（２）、２５（６）〜２５（８）、２５（１１）〜２５（１３）、２６（２）および２６（５）、およびモルホリンまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例２８と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 28 (1) to Example 28 (42)
Compound prepared in Example 25 (1) or alternatively Examples 23 (23), 23 (24), 23 (29), 23 (37), 25, 25 (2), 25 (6) -25 ( 8), 25 (11) -25 (13), 26 (2) and 26 (5), and morpholine or a derivative equivalent thereto, and subjected to the same operation as in Example 28, and further Accordingly, the compound of the present invention shown below was obtained by converting into a corresponding salt by a known method.
実施例２８（１）
４−（３−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.22（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.90 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.54 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.63 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.43-2.32 (m, 12H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.64 (m, 4H)。
Example 28 (1)
4- (3- (N- (4- (morpholin-4-yl) butanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.22 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.90 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.54 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.63 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.43-2.32 (m, 12H) , 2.30 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.64 (m, 4H).
実施例２８（２）
４−（３−（Ｎ−（５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.29（メタノール：塩化メチレン＝２：３）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.89 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.95 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.52-2.33 (m, 13H), 3.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15-1.46 (m, 12H)。
Example 28 (2)
4- (3- (N- (5- (4-methoxypiperidin-1-yl) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonic acid salt
TLC: Rf 0.29 (methanol: methylene chloride = 2: 3);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.89 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.95 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.52-2.33 (m, 13H), 3.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15-1.46 ( m, 12H).
実施例２８（３）
４−（３−（Ｎ−（２−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）アセチル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.50（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.91 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.78 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05-3.40 (m, 10H), 3.16 (m, 2H), 2.56-2.33 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 4H)。
Example 28 (3)
4- (3- (N- (2- (2- (morpholin-4-yl) ethoxy) acetyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methane Sulfonate
TLC: Rf 0.50 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.91 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.78 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05-3.40 (m, 10H), 3.16 (m, 2H), 2.56-2.33 ( m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 4H).
実施例２８（４）
４−（３−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブタノイル）アミノ）フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.16（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.68-3.42 (m, 5H), 3.17-3.00 (m, 5H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H)。
Example 28 (4)
4- (3- (N- (4- (morpholin-4-yl) butanoyl) amino) phenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1, 2,4] Triazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.16 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.53 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.68-3.42 (m, 5H), 3.17-3.00 (m, 5H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.00-1.90 (m , 2H).
実施例２８（５）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−（２−プロピニル）アミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.30（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.93 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (m, 8H)。
Example 28 (5)
4- (3- (N- (5- (N ′-(2-propynyl) amino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfone Acid salt
TLC: Rf 0.30 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.93 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.48 -2.32 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (m, 8H).
実施例２８（６）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−（２−メチル−２−プロペニル）アミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.36（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：９：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (brs, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.54 (brs, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 9H), 1.77 (s, 3H), 1.69-1.59 (m, 8H)。
Example 28 (6)
4- (3- (N- (5- (N '-(2-methyl-2-propenyl) amino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazine-1 (2H)- On-methanesulfonate
TLC: Rf 0.36 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 9: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (brs, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.54 (brs, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 9H), 1.77 (s, 3H), 1.69-1.59 (m, 8H).
実施例２８（７）
４−（３−（Ｎ−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.48（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.43 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.22-2.98 (m, 4H), 2.60-2.18 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 1.82-1.50 (m, 8H)。
Example 28 (7)
4- (3- (N- (5- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazine-1 (2H) -On methanesulfonate
TLC: Rf 0.48 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.43 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.22- 2.98 (m, 4H), 2.60-2.18 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 1.82-1.50 (m, 8H).
実施例２８（８）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−シクロプロピルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.35（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.56 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.56-2.20 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.46 (m, 8H), 0.84-0.64 (m, 4H)。
Example 28 (8)
4- (3- (N- (5- (N′-cyclopropylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.35 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.56 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.56-2.20 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.46 (m, 8H), 0.84-0.64 (m, 4H).
実施例２８（９）
４−（３−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブタノイル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.69（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.89(s, 1H), 10.16(s, 1H), 9.52(br, 1H), 7.74(s, 1H), 7.61(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 4.02-3.94(m, 2H), 3.69-3.58(m, 4H), 3.50-3.42(m, 2H), 3.20-3.01(m, 6H), 2.48-2.42(m, 2H), 2.02-1.92(m, 2H)。
Example 28 (9)
4- (3- (N- (4- (morpholin-4-yl) butanoyl) amino) phenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] Triazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.69 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.89 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.52 (br, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 4H), 3.50- 3.42 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 6H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H).
実施例２８（１０）
４−（３−（Ｎ−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）アセチル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.30（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.89 (s, 1H), 10.19 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 6H), 1.82-1.59 (m, 10H)。
Example 28 (10)
4- (3- (N- (2- (2- (piperidin-1-yl) ethoxy) acetyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloric acid salt
TLC: Rf 0.30 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.89 (s, 1H), 10.19 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz , 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.48 -2.35 (m, 6H), 1.82-1.59 (m, 10H).
実施例２８（１１）
４−（３−（Ｎ−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アセチル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.55（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：９：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.66 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.82 -3.55 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 4H), 1.99-1.59 (m, 8H)。
Example 28 (11)
4- (3- (N- (2- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) acetyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloric acid salt
TLC: Rf 0.55 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 9: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.66 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.82 -3.55 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 4H), 1.99-1.59 (m, 8H).
実施例２８（１２）
４−（３−（Ｎ−（５−（３−メトキシピペリジン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.45（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.51 (brs, 1/2H), 10.24 (s, 1/2H), 10.20 (s, 1/2H), 9.11 (brs, 1/2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.74-3.20 (m, 8H), 3.14-2.94 (m, 2H), 2.80-2.24 (m, 8H), 2.16-1.10 (m, 10H)。
Example 28 (12)
4- (3- (N- (5- (3-methoxypiperidin-1-yl) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.45 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.51 (brs, 1 / 2H), 10.24 (s, 1 / 2H), 10.20 (s, 1 / 2H), 9.11 (brs, 1 / 2H ), 7.73 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.74-3.20 (m, 8H), 3.14-2.94 ( m, 2H), 2.80-2.24 (m, 8H), 2.16-1.10 (m, 10H).
実施例２８（１３）
４−（３−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）アセチル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.44（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.92 (s, 1H), 10.92 (brs, 1H), 10.52 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-2.27 (m, 14H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
Example 28 (13)
4- (3- (N- (2- (morpholin-4-yl) acetyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.44 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.92 (s, 1H), 10.92 (brs, 1H), 10.52 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-2.27 (m, 14H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
実施例２８（１４）
４−（３−（Ｎ−（２−（Ｎ'−（２−プロピニル）アミノ）アセチル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.43（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.92 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.64 (brs, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.76 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.48-2.35 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
Example 28 (14)
4- (3- (N- (2- (N ′-(2-propynyl) amino) acetyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.43 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.92 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.64 (brs, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.76 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.48 -2.35 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
実施例２８（１５）
４−（３−（Ｎ−（２−（Ｎ'−シクロブチルアミノ）アセチル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.40（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.92 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.29 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H), 2.45-2.13 (m, 8H), 1.80-1.61 (m, 6H)。
Example 28 (15)
4- (3- (N- (2- (N′-cyclobutylamino) acetyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.40 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.92 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.29 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H), 2.45-2.13 (m, 8H), 1.80-1.61 (m, 6H).
実施例２８（１６）
４−（３−（Ｎ−（３−（モルホリン−４−イル）プロパノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.41（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.89 (s, 1H), 10.57 (brs, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
Example 28 (16)
4- (3- (N- (3- (morpholin-4-yl) propanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.41 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.89 (s, 1H), 10.57 (brs, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 4H) , 3.09 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
実施例２８（１７）
４−（３−（Ｎ−（３−（Ｎ'−（２−プロピニル）アミノ）プロパノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.40（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.89 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.37 (brs, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93-3.71 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
Example 28 (17)
4- (3- (N- (3- (N ′-(2-propynyl) amino) propanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.40 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.89 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.37 (brs, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93-3.71 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.48-2.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
実施例２８（１８）
４−（３−（Ｎ−（４−（Ｎ'−（２−プロピニル）アミノ）ブタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.25（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.89 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.35 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
Example 28 (18)
4- (3- (N- (4- (N ′-(2-propynyl) amino) butanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.25 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.89 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.35 (brs, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.00 (m , 2H), 2.44 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
実施例２８（１９）
８−（３−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブタノイル）アミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.54（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.34 (brs, 1H), 11.04 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 4H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.24-2.90 (m, 6H), 2.60-2.34 (m, 4H), 2.12-1 .90 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H)。
Example 28 (19)
8- (3- (N- (4- (morpholin-4-yl) butanoyl) amino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazine-5 (1H)- On-dihydrochloride
TLC: Rf 0.54 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.34 (brs, 1H), 11.04 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 4H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.24-2.90 (m, 6H), 2.60-2.34 (m, 4H), 2.12-1. 90 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H).
実施例２８（２０）
４−（２−（Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.43（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 8H), 1.76-1.52 (m, 8H)。
Example 28 (20)
4- (2- (N- (2- (pyrrolidin-1-yl) acetyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.43 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 8H), 1.76-1.52 (m, 8H).
実施例２８（２１）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−シクロブチルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.21（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(br, 1H), 7.97(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 3.18-3.03(m, 3H), 2.52-2.45(m, 2H), 2.44-2.32(m, 4H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.78-1.56(m, 8H)。
Example 28 (21)
4- (N- (2- (N′-cyclobutylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.21 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (br, 1H), 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.18-3.03 (m, 3H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 4H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 8H).
実施例２８（２２）
４−（Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.29（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58(br, 1H), 7.82(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.39(s, 2H), 3.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.58-1.46 (m, 8H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.34（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.61(s, 1H), 10.44(br, 1H), 8.49(m, 1H), 3.51-3.42(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.18-3.03(m, 4H), 2.46-2.34(m, 4H), 1.88-1.76(m, 4H), 1.72-1.50(m, 8H)。
Example 28 (22)
4- (N- (2- (azepan-1-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (br, 1H), 7.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.58-1.46 (m, 8H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.34 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (s, 1H), 10.44 (br, 1H), 8.49 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.42-3.31 ( m, 2H), 3.18-3.03 (m, 4H), 2.46-2.34 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.72-1.50 (m, 8H).
実施例２８（２３）
４−（２−（Ｎ−（３−（Ｎ'−シクロブチルアミノ）プロパノイル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.17（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.55 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.08 (br, 1H), 3.46-3.20 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.68-2.28 (m, 8H), 2.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 8H)。
Example 28 (23)
4- (2- (N- (3- (N'-cyclobutylamino) propanoyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.17 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.55 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.08 (br, 1H), 3.46-3.20 (m, 2H), 3.09 (m, 1H) 2.68-2.28 (m, 8H), 2.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 8H).
実施例２８（２４）
４−（２−（Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.26（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.55 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42-3.24 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.22 (m, 8H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.52-1.24 (m, 6H)。
Example 28 (24)
4- (2- (N- (3- (piperidin-1-yl) propanoyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.26 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.55 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42-3.24 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 -2.22 (m, 8H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.52-1.24 (m, 6H).
実施例２８（２５）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−イソプロピルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.25（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
Example 28 (25)
4- (N- (2- (N'-methyl-N'-isopropylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.25 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.46 -2.30 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例２８（２６）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−シクロプロピルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.43（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 4H), 0.37-0.30 (m, 2H), 0.20-0.14 (m, 2H)。
Example 28 (26)
4- (N- (2- (N′-cyclopropylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.43 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz , 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 4H), 0.37-0.30 (m, 2H), 0.20-0.14 (m, 2H).
実施例２８（２７）
４−（Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.70 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.04 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 6H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.59-1.42 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 2H)。
Example 28 (27)
4- (N- (3- (piperidin-1-yl) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.20 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.70 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.04 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H) , 2.32-2.16 (m, 6H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.59-1.42 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 2H).
実施例２８（２８）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−シクロペンチルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.35（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.62(s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 300-2.92 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.60-1.48 (m, 4H)。
Example 28 (28)
4- (N- (2- (N'-cyclopentylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrobromide
TLC: Rf 0.35 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.62 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.38 -3.26 (m, 2H), 300-2.92 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.60-1.48 (m, 4H).
実施例２８（２９）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'−シクロブチルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.30（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.61(s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (quin, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.84-1.60 (m, 8H)。
Example 28 (29)
4- (N- (3- (N'-cyclobutylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrobromide
TLC: Rf 0.30 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (quin, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (s , 2H), 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.84-1.60 (m, 8H ).
実施例２８（３０）
４−（Ｎ−（４−（Ｎ'−シクロブチルアミノ）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.26（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58(s, 1H), 8.53 (br, 2H), 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.64 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.06, (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.22-2.02 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.60-1.38 (m, 4H)。
Example 28 (30)
4- (N- (4- (N'-cyclobutylamino) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrobromide
TLC: Rf 0.26 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s, 1H), 8.53 (br, 2H), 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.64 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40 (s , 2H), 3.06, (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.22-2.02 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.60-1.38 (m, 4H).
実施例２８（３１）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−シクロヘキシルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.18（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.62(br, 1H),8.40-8.20(m, 2H), 8.22(m, 1H), 3.45(s, 2H), 3.30(m, 1H), 3.03-2.90(m, 2H), 2.43-2.32(m, 4H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.78-1.54(m, 8H), 1.28-1.00(m, 6H)。
Example 28 (31)
4- (N- (2- (N'-cyclohexylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrobromide
TLC: Rf 0.18 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.62 (br, 1H), 8.40-8.20 (m, 2H), 8.22 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.03-2.90 ( m, 2H), 2.43-2.32 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 8H), 1.28-1.00 (m, 6H).
実施例２８（３２）
４−（Ｎ−（４−（Ｎ'−メチルアミノ）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.063（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58(brs, 1H), 8.28-8.00(br, 2H), 8.10(m, 1H), 3.40(s, 2H), 3.05(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 2.48-2.32(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.60-1.36(m, 4H)。
Example 28 (32)
4- (N- (4- (N′-methylamino) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrobromide
TLC: Rf 0.063 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 8.28-8.00 (br, 2H), 8.10 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.05 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48-2.32 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.60-1.36 (m, 4H).
実施例２８（３３）
４−（Ｎ−（４−（Ｎ'−シクロペンチルアミノ）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.28（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58(s 1H), 8.37(br, 2H), 8.11(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.41(s, 2H), 3.07(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92-2.83(m, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.74-1.40(m, 14H)。
Example 28 (33)
4- (N- (4- (N'-cyclopentylamino) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrobromide
TLC: Rf 0.28 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s 1H), 8.37 (br, 2H), 8.11 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.07 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.74-1.40 (m, 14H).
実施例２８（３４）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'−シクロペンチルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.56（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.61(s 1H), 8.30-8.00(br, 2H), 8.22(m, 1H), 3.43(s, 2H), 3.43(m, 1H), 3.14(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46-2.34(m, 4H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.80-1.46(m, 12H)。
Example 28 (34)
4- (N- (3- (N'-cyclopentylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrobromide
TLC: Rf 0.56 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (s 1H), 8.30-8.00 (br, 2H), 8.22 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.46 (m, 12H).
実施例２８（３５）
４−（Ｎ−（４−（Ｎ'−シクロヘキシルアミノ）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・臭化水素酸塩
TLC：Rf 0.56（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58(s 1H), 8.24(br, 2H), 8.10(m, 1H), 3.40(s, 2H), 3.07(q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00-2.84(m, 3H), 2.46-2.34(m, 4H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.80-1.40(m, 11H), 1.28-1.10(m, 5H)。
Example 28 (35)
4- (N- (4- (N'-cyclohexylamino) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrobromide
TLC: Rf 0.56 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s 1H), 8.24 (br, 2H), 8.10 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.07 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00- 2.84 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 11H), 1.28-1.10 (m, 5H).
実施例２８（３６）
４−（Ｎ−（３−（Ｎ'−シクロプロピルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(s 1H), 8.09(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 3.09(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74(t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.46-2.25(m, 5H), 1.70-1.55(m, 6H), 0.58-0.50(m, 2H), 0.50-0.40(m, 2H)。
Example 28 (36)
4- (N- (3- (N′-cyclopropylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s 1H), 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.46-2.25 (m, 5H), 1.70-1.55 (m, 6H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H).
実施例２８（３７）
４−（Ｎ−（４−（Ｎ'−シクロプロピルアミノ）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56(brs 1H), 8.01(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38(s, 2H), 3.18-2.98(m, 2H), 2.60-2.52(m, 2H), 2.46-2.32(m, 4H), 2.06(m, 1H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.44-1.35(m, 4H), 0.40-0.34(m, 2H), 0.26-0.18(m, 2H)。
Example 28 (37)
4- (N- (4- (N′-cyclopropylamino) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs 1H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.18-2.98 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H ), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.44-1.35 (m, 4H), 0.40-0.34 (m, 2H), 0.26-0.18 (m , 2H).
実施例２８（３８）
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ'−シクロヘキシルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0. 20（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 8.62 and 8.42(br, 2H), 3.68(s, 2H), 3.43-3.34(m, 2H), 3.02 and 2.82(s, 3H), 3.00-2.78(m, 3H), 2.42-2.32(m, 4H), 2.02-1.54(m, 12H), 1.32-1.17(m, 4H)。
Example 28 (38)
4- (N-methyl-N- (3- (N′-cyclohexylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.20 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 8.62 and 8.42 (br, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.02 and 2.82 (s, 3H), 3.00-2.78 (m, 3H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.02-1.54 (m, 12H), 1.32-1.17 (m, 4H).
実施例２８（３９）
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ'−シクロペンチルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.20（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 8.73 and 8.49(br, 2H), 3.68 and 3.67(s, 2H), 3.46-3.36(m, 3H), 3.01 and 2.82(s, 3H), 2.98-2.78(m, 2H), 2.42-2.34(m, 4H), 1.98-1.76(m, 4H), 1.70-1.44(m, 10H)。
Example 28 (39)
4- (N-methyl-N- (3- (N′-cyclopentylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.20 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 8.73 and 8.49 (br, 2H), 3.68 and 3.67 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, 3H), 3.01 and 2.82 (s, 3H ), 2.98-2.78 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 4H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.70-1.44 (m, 10H).
実施例２８（４０）
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ'−シクロブチルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.24（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(s, 1H), 8.63(br, 2H), 3.67 and 3.65(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.44-3.30(m, 2H), 3.00 and 2.81(s, 3H), 2.82-2.67(m, 2H), 2.41-2.32(m, 4H), 2.20-2.04(m, 4H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)。
Example 28 (40)
4- (N-methyl-N- (3- (N′-cyclobutylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.24 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 8.63 (br, 2H), 3.67 and 3.65 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.00 and 2.81 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 4H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H ).
実施例２８（４１）
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（Ｎ'−シクロプロピルアミノ）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.24（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59 and 12.57(s, 1H), 8.57(br, 2H), 3.67(s, 2H), 3.46-3.30(m, 2H), 3.01 and 2.81(s, 3H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.57(m, 1H), 2.41-2.33(m, 4H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.70-1.58(m, 4H), 0.81-0.72(m, 2H), 0. 72-0.64(m, 2H)。
Example 28 (41)
4- (N-methyl-N- (3- (N′-cyclopropylamino) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.24 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 and 12.57 (s, 1H), 8.57 (br, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.01 and 2.81 (s, 3H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 4H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 4H), 0.81-0.72 (m, 2H ), 0. 72-0.64 (m, 2H).
実施例２８（４２）
４−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.38（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.29-2.20 (m, 12H), 1.63 (brs, 4H), 1.40 (brs, 4H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.37（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：９：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59 (s, 1H), 10.34 (brs, 1H), 8.13 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.72 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.34 (メタノール：塩化メチレン：28%アンモニア水＝1：9：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (s, 1H), 9.54 (brs, 1H), 8.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 6H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.63 (m, 6H), 1.48-1. 38 (m, 2H)。
Example 28 (42)
4- (N- (4- (morpholin-4-yl) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.38 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.29-2.20 (m, 12H) , 1.63 (brs, 4H), 1.40 (brs, 4H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.37 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 9: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 10.34 (brs, 1H), 8.13 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.72 (t, J = 11.4 Hz , 2H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.34 (methanol: methylene chloride: 28% aqueous ammonia = 1: 9: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s, 1H), 9.54 (brs, 1H), 8.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 6H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.63 (m, 6H), 1.48 -1.38 (m, 2H).
実施例２９
４−（３−（Ｎ−（５−アミノペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
実施例２６（４）で製造した化合物（４３０ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（86.0ｍｇ）のメタノール（5.0ｍＬ）混合物を水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。得られた粉末を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物のフリー体（２６８ｍｇ）を得た。得られたフリー体（２６４ｍｇ）およびメタンスルホン酸（74.6ｍｇ）のメタノール（3.0ｍＬ）懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（３０７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.28（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝４：８：0.1）；
NMR (CD3OD)：δ 7.80 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 3.01 (brt, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (brt, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 8H)。
Example 29
4- (3- (N- (5-aminopentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate in Example 26 (4) A mixture of the produced compound (430 mg) and 10% palladium carbon (86.0 mg) in methanol (5.0 mL) was stirred at room temperature for 10 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated. The obtained powder was recrystallized from ethyl acetate to obtain a free form (268 mg) of the title compound. A suspension of the obtained free form (264 mg) and methanesulfonic acid (74.6 mg) in methanol (3.0 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to give the compound of the present invention (307 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.28 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 4: 8: 0.1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.80 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 3.01 (brt, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (brt, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 8H).
実施例２９（１）〜実施例２９（６）
実施例２６（４）で製造した化合物の代わりに実施例２６（６）〜２６（８）、２６（１２）、２４（３１）および２７（３８）を用いて、実施例２９と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 29 (1) to Example 29 (6)
The same operation as in Example 29, except that Examples 26 (6) to 26 (8), 26 (12), 24 (31) and 27 (38) were used in place of the compound prepared in Example 26 (4). The compound of the present invention shown below was obtained by converting to the corresponding salt by a known method if necessary.
実施例２９（１）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−７，８，９，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（６Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.34（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.2）；
NMR (CD3OD)：δ 10.02 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29-1.52 (m, 10H)。
Example 29 (1)
4- (3- (N- (5- (N'-methylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -7,8,9,9a-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-d] [1,2, 4] Triazin-1 (6H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.34 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.2);
NMR (CD 3 OD): δ 10.02 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.53 ( t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29-1.52 (m, 10H).
実施例２９（２）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.26（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.2）；
NMR (CD3OD)：δ 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.57 (m, 3H), 1.84 (m, 4H)。
Example 29 (2)
4- (3- (N- (5- (N′-methylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1, 2,4] Triazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.26 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.2);
NMR (CD 3 OD): δ 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.57 (m , 3H), 1.84 (m, 4H).
実施例２９（３）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリダジン−１−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.29（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.96 (br-s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.22 (br-s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 5H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 8H)。
Example 29 (3)
4- (3- (N- (5- (N′-methylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -2,5,6,7,8,9-hexahydro-1H-cyclohepta [d] pyridazin-1-one・ Methanesulfonate
TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 40: 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.96 (br-s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.22 (br-s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37 ( m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.58-2.52 (m, 5H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.86-1.76 ( m, 2H), 1.66-1.46 (m, 8H).
実施例２９（４）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.34（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.89(s, 1H), 10.37(br, 1H), 8.83(br, 2H), 7.76(s, 1H), 7.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 3.64-3.58(m, 2H), 3.20-3.14(m, 2H), 2.94-2.84(m, 2H), 2.54-2.30(m, 5H), 1.70-1.60(m, 4H)。
Example 29 (4)
4- (3- (N- (5- (N′-methylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] Triazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.34 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.89 (s, 1H), 10.37 (br, 1H), 8.83 (br, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.94- 2.84 (m, 2H), 2.54-2.30 (m, 5H), 1.70-1.60 (m, 4H).
実施例２９（５）
４−（Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.14（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.54 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08-2.26 (m, 12H), 1.63 (brs, 4H), 1.34-1.00 (m, 5H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.43（塩化メチレン：メタノール：２８％アンモニア水＝６：３：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (brs, 1H), 8.18 (brs, 2H), 8.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.40-1 .24 (m, 4H)。
Example 29 (5)
4- (N- (2- (piperidin-4-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.14 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.54 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08-2.26 (m, 12H) , 1.63 (brs, 4H), 1.34-1.00 (m, 5H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.43 (methylene chloride: methanol: 28% aqueous ammonia = 6: 3: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 8.18 (brs, 2H), 8.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.40-1 .24 (m, 4H).
実施例２９（６）
４−（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.083（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.5 (brs, 1H), 2.80-2.55 (m, 12H), 2.49 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 6H)。
Example 29 (6)
4- (2- (1,4-diazepan-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.083 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.5 (brs, 1H), 2.80-2.55 (m, 12H), 2.49 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 6H).
実施例３０
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
実施例２６で製造した化合物（２９０ｍｇ）のメタノール（3.0ｍＬ）溶液に氷冷下、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（2.50ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：９→メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）で精製した。得られた固体（１３４ｍｇ）のメタノール（1.0ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.34ｍＬ）を滴下した後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体（64.8ｍｇ）およびメタンスルホン酸（17.6ｍｇ）のメタノール（3.0ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（82.4ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.27（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.5）；
NMR (CD3OD)：δ 10.00 (brs, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.65 (brt, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.82 (m, 8H)。
Example 30
4- (3- (N- (5- (N′-methylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate Example A 4N hydrogen chloride-dioxane solution (2.50 mL) was added dropwise to a solution of the compound prepared in 26 (290 mg) in methanol (3.0 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol: methylene chloride = 1: 9 → methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1). A 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.34 mL) was added dropwise to a suspension of the obtained solid (134 mg) in methanol (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. A solution of the obtained solid (64.8 mg) and methanesulfonic acid (17.6 mg) in methanol (3.0 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to give the compound of the present invention (82.4 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.27 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.5);
NMR (CD 3 OD): δ 10.00 (brs, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.65 (brt, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.82 (m, 8H).
実施例３０（１）〜実施例３０（１９）
実施例２６で製造した化合物の代わりに実施例２６（９）、２６（１０）、２６（１１）、２３、２６（１４）、２６（１５）、２３（３）、２３（４）、２３（９）、２３（１６）、２６（１６）、２７（７）、２３（２１）、２６（１７）、２７（１４）、２６（１９）、２３（２５）、２３（３３）および２４（４８）で製造した化合物を用いて、実施例３０と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 30 (1) to Example 30 (19)
Instead of the compound prepared in Example 26, Examples 26 (9), 26 (10), 26 (11), 23, 26 (14), 26 (15), 23 (3), 23 (4), 23 (9), 23 (16), 26 (16), 27 (7), 23 (21), 26 (17), 27 (14), 26 (19), 23 (25), 23 (33) and 24 The compound of the present invention shown below was obtained by subjecting the compound produced in (48) to the same operation as in Example 30 and further converting to the corresponding salt by a known method as necessary.
実施例３０（１）
４−（３−（Ｎ−（４−（Ｎ'−メチルアミノ）ブタノイル）アミノ）フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.20（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.56(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.45(br, 2H), 7.71(s, 1H), 7.58(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.98-2.90(m, 2H), 2.88-2.84(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.56(t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.44(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.31(m, 1H), 1.94-1.86(m, 2H)。
Example 30 (1)
4- (3- (N- (4- (N′-methylamino) butanoyl) amino) phenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1, 2,4] Triazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.20 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.56 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.45 (br, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.09 (m, 1H) , 2.98-2.90 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H).
実施例３０（２）
４−（３−（Ｎ−（６−（Ｎ'−メチルアミノ）ヘキサノイル）アミノ）フェニル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.17（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.54(s, 1H), 10.05(s, 3H), 8.36(br, 2H), 7.71(s, 1H), 7.58(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.92-2.82(m, 2H), 2.71(m, 1H ), 2.60-2.40(m, 3H), 2.31(m, 1H), 2.293(s, 3H), 2.289(s, 3H), 1.68-1.55(m, 4H), 1.40-1.30(m, 2H)。
Example 30 (2)
4- (3- (N- (6- (N′-methylamino) hexanoyl) amino) phenyl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1, 2,4] Triazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.17 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.54 (s, 1H), 10.05 (s, 3H), 8.36 (br, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.293 (s, 3H), 2.289 (s, 3H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.40 -1.30 (m, 2H).
実施例３０（３）
４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−（３−メチル−２−ブテニル）アミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.34（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.88 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.60-2.24 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 14H)。
Example 30 (3)
4- (3- (N- (5- (N '-(3-methyl-2-butenyl) amino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazine-1 (2H)- On-hydrochloride
TLC: Rf 0.34 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.60-2.24 (m , 6H), 1.80-1.50 (m, 14H).
実施例３０（４）
４−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.19（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 7.98(m, 1H), 3.41(s, 2H), 3.03(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.44（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (brs, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (brs, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (m, 4H)。
Example 30 (4)
4- (N- (2-aminoethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.19 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.98 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.03 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.44 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (brs, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (brs, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.31 (q, J = 6.0 Hz , 2H), 2.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (m, 4H).
実施例３０（５）
４−（３−（Ｎ−（アゼチジン−３−イルカルボニル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.43 (s, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.82 (brs, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 2.62-2.20 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H)。
Example 30 (5)
4- (3- (N- (azetidin-3-ylcarbonyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.18 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.43 (s, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.82 (brs, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.20-3.92 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 2.62-2.20 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H).
実施例３０（６）
４−（３−（Ｎ−（ピロリジン−２−イルカルボニル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.53（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.91 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.27-2.26 (m, 6H), 1.94 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 4H)。
Example 30 (6)
4- (3- (N- (pyrrolidin-2-ylcarbonyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.53 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.91 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.27-2.26 (m, 6H), 1.94 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 4H).
実施例３０（７）
４−（Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.41（酢酸エチル：酢酸：水＝３：３：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(s, 1H), 8.23(br, 1H), 7.88(br, 3H), 3.42(s, 2H), 3.11(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.32(m, 4H), 1.76-1.60(m, 6H)。
Example 30 (7)
4- (N- (3-aminopropyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.41 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 3: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 8.23 (br, 1H), 7.88 (br, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.32 (m, 4H), 1.76-1.60 (m, 6H).
実施例３０（８）
４−（Ｎ−（２−（Ｎ'−メチルアミノ）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.29（酢酸エチル：酢酸：水＝３：３：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(brs, 1H), 8.86(br, 2H), 8.38(br, 1H), 3.47(s, 2H), 3.35(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94(quin, J = .6.0 Hz, 2H), 2.53(t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.50-2.34(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)。
Example 30 (8)
4- (N- (2- (N′-methylamino) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.29 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 3: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (brs, 1H), 8.86 (br, 2H), 8.38 (br, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.35 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (quin, J = .6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.50-2.34 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H).
実施例３０（９）
４−（１−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.62（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.62 (s, 1H), 8.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (brs, 3H), 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
Example 30 (9)
4- (1- (N- (2-aminoethyl) carbamoyl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.62 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.62 (s, 1H), 8.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00 (brs, 3H), 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.26 (m , 2H), 2.83 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例３０（１０）
４−（Ｎ−（４−アミノブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.15（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58(s, 1H), 8.17(t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95(br, 3H), 3.41(s, 2H), 3.05(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75(m, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H), 1.60-1.40(m, 4H)。
Example 30 (10)
4- (N- (4-aminobutyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.15 (ethyl acetate: acetic acid: water = 3: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s, 1H), 8.17 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 (br, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.05 (q, J = 6.3 Hz , 2H), 2.75 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 4H).
実施例３０（１１）
４−（２−（Ｎ−（２−アミノアセチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.11（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (brs, 1H), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (brs, 3H), 3.56-3.28 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
Example 30 (11)
4- (2- (N- (2-aminoacetyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.11 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (brs, 1H), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (brs, 3H), 3.56-3.28 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H).
実施例３０（１２）
４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.15（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.80-3.50 (m, 10H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 4H)。
Example 30 (12)
4- (2- (Piperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.15 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.80-3.50 (m, 10H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 4H).
実施例３０（１３）
４−（１−（Ｎ−（４−アミノブチル）カルバモイル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.19（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (brs, 3H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 4H), 1.64-1.42 (m, 8H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
Example 30 (13)
4- (1- (N- (4-aminobutyl) carbamoyl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.19 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (brs, 3H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.09 (m , 2H), 2.74 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 4H), 1.64-1.42 (m, 8H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例３０（１４）
４−（２−（Ｎ−（３−アミノプロパノイル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.11（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 8.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (brs, 3H), 3.42-3.24 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 6H), 1.76-1.52 (m, 4H)。
Example 30 (14)
4- (2- (N- (3-aminopropanoyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.11 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 8.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (brs, 3H), 3.42-3.24 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 6H), 1.76-1.52 (m, 4H).
実施例３０（１５）
４−（２−（Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.10（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.69 (s, 1H), 9.63 (brs, 2H), 8.41 (brs, 3H), 3.78-3.06 (m, 6H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H)。
Example 30 (15)
4- (2- (N- (2-aminoethyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.10 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.69 (s, 1H), 9.63 (brs, 2H), 8.41 (brs, 3H), 3.78-3.06 (m, 6H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.58-2.30 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H).
実施例３０（１６）
４−（２−（Ｎ−（４−アミノブタノイル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.10（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 8.09 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.52 (m, 6H)。
Example 30 (16)
4- (2- (N- (4-aminobutanoyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.10 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 8.09 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.52 (m, 6H).
実施例３０（１７）
４−（Ｎ−（５−アミノペンチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.34（クロロホルム：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(br, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.87(br, 2H), 3.40(s, 2H), 3.03(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80-2.66(m, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.60-1.49(m, 2H), 1.48-1.36(m, 2H), 1.36-1.26(m, 2H)。
Example 30 (17)
4- (N- (5-aminopentyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.34 (chloroform: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (br, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.87 (br, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.03 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 -2.66 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H).
実施例３０（１８）
４−（２−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.18（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (brs, 3H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
Example 30 (18)
4- (2- (N- (2-aminoethyl) carbamoyl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.18 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (brs, 3H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 4H).
実施例３０（１９）
８−（Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・２塩酸塩
TLC：Rf 0.25（メタノール：酢酸＝５：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.24 (s, 1H), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (brs, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H)。
Example 30 (19)
8- (N- (3-aminopropyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one dihydrochloride
TLC: Rf 0.25 (methanol: acetic acid = 5: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.24 (s, 1H), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (brs, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.4 Hz , 2H), 3.12 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H).
実施例３１
４−（２−アセチルチオエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例１３で製造した化合物（６５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、チオ酢酸・カリウム塩（６９８ｍｇ）および炭酸カリウム（４２２ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（６８８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.40（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60 (s, 1H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
Example 31
4- (2-acetylthioethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one To a solution of the compound prepared in Reference Example 13 (650 mg) in dimethylformamide (15 mL), thioacetic acid, Potassium salt (698 mg) and potassium carbonate (422 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into cold water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the compound of the present invention (688 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.40 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.76-1.54 (m, 4H).
実施例３１（１）
８−（２−アセチルチオエチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
参考例１３で製造した化合物の代わりに相当する誘導体を用いて、実施例３１と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.43（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.82 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (m, 2H)。
Example 31 (1)
8- (2-acetylthioethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one A corresponding derivative instead of the compound prepared in Reference Example 13 The compound of the present invention having the following physical property values was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 31.
TLC: Rf 0.43 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.82 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz , 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (m, 2H).
実施例３２
４−（２−ベンジルチオエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例３１で製造した化合物（１００ｍｇ）のメタノール（4.0ｍＬ）懸濁液に、臭化ベンジル（0.06ｍＬ）および炭酸カリウム（８２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を冷0.5Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝７０：１→３０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（４７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.42（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.54 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.50-2.26 (m, 4H), 1.76-1.52 (m, 4H)。
Example 32
4- (2-Benzylthioethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one To a suspension of the compound prepared in Example 31 (100 mg) in methanol (4.0 mL), odor Benzyl chloride (0.06 mL) and potassium carbonate (82 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into cold 0.5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 70: 1 → 30: 1) to give the compound of the present invention (47 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.42 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.54 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.50-2.26 (m, 4H), 1.76-1.52 (m, 4H).
実施例３２（１）〜実施例３２（２）
臭化ベンジルの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例３２と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 32 (1) to Example 32 (2)
Using the corresponding derivative instead of benzyl bromide, the compound of the present invention shown below is obtained by subjecting to the same operation as in Example 32 and further converting to the corresponding salt by a known method as necessary. It was.
実施例３２（１）
４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.57（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (s, 1H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.58-2.20 (m, 12H), 1.76-1.56 (m, 6H), 1.54-1.26 (m, 6H)。
Example 32 (1)
4- (2- (3- (piperidin-1-yl) propylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.57 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.58-2.20 (m, 12H), 1.76-1.56 (m, 6H), 1.54-1.26 (m, 6H ).
実施例３２（２）
４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.28（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (s, 1H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.54-2.22 (m, 10H), 1.76-1.55 (m, 4H), 1.54-1.26 (m, 6H)。
塩酸塩：
TLC：Rf 0.28（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.61 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.04-2.68 (m, 8H), 2.62-2.28 (m, 4H), 1.90-1.54 (m, 9H), 1.35 (m, 1H)。
Example 32 (2)
4- (2- (2- (piperidin-1-yl) ethylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.28 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.54-2.22 (m, 10H), 1.76-1.55 (m, 4H ), 1.54-1.26 (m, 6H).
Hydrochloride:
TLC: Rf 0.28 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.04-2.68 (m, 8H), 2.62-2.28 ( m, 4H), 1.90-1.54 (m, 9H), 1.35 (m, 1H).
実施例３３
４−（２−（２−ヒドロキシエチルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
４−（２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ；臭化ベンジルの代わりに１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヨードエタンを用いて、実施例３２と同様の操作に付して製造した。）のテトラヒドロフラン（4.0ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（６３８ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物（１９１ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (s, 1H), 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
Example 33
4- (2- (2-hydroxyethylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one 4- (2- (2-t-butyldimethylsilyloxyethylthio) Ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one (300 mg; using 1-tert-butyldimethylsilyloxy-2-iodoethane instead of benzyl bromide) with Example 32 Tetrabutylammonium fluoride (638 mg) was added to a tetrahydrofuran (4.0 mL) solution of the same procedure.) And stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into a cold saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was washed with t-butyl methyl ether to give the compound of the present invention (191 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 4H) , 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H).
実施例３３（１）〜実施例３３（３）
４−（２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの代わりに、
４−（２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、８−（２−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オンおよび８−（２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オンを用いて、実施例３３と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 33 (1) to Example 33 (3)
Instead of 4- (2- (2-t-butyldimethylsilyloxyethylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
4- (2- (3-t-butyldimethylsilyloxypropylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one, 8- (2- (2-t-butyl) Dimethylsilyloxyethylthio) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one and 8- (2- (3-t-butyldimethylsilyloxy) Propylthio) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one was used in the same manner as in Example 33 to give The compound of the invention shown was obtained.
実施例３３（１）
４−（２−（３−ヒドロキシプロピルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.37（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.1, 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.30 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 6H)。
Example 33 (1)
4- (2- (3-Hydroxypropylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.37 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.1, 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H) , 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.30 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 6H).
実施例３３（２）
８−（２−（２−ヒドロキシエチルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.31（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.84-2.60 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H)。
Example 33 (2)
8- (2- (2-hydroxyethylthio) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.31 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.84-2.60 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H).
実施例３３（３）
８−（２−（３−ヒドロキシプロピルチオ）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.32（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.77 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.1, 5.7 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.78-1.50 (m, 4H)。
Example 33 (3)
8- (2- (3-hydroxypropylthio) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.32 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.77 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.1, 5.7 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.78-1.50 (m, 4H).
実施例３４
４−（２−（２−ブロモエチルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例３３で製造した化合物（１６０ｍｇ）のクロロホルム（5.0ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２４８ｍｇ）および四臭化炭素（３１３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（1.0ｍＬ）を滴下し、５分間撹拌後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝８０：１→５０：１）で精製し、下記物性値を有する粗製の本発明化合物（５９８ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.49（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (CD3OD)：δ 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64-2.44 (m, 4H), 1.86-1.70 (m, 4H)。
Example 34
4- (2- (2-bromoethylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one A solution of the compound prepared in Example 33 (160 mg) in chloroform (5.0 mL) Were added triphenylphosphine (248 mg) and carbon tetrabromide (313 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methanol (1.0 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 80: 1 → 50: 1) to obtain a crude compound of the present invention (598 mg) having the following physical property values. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC: Rf 0.49 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64-2.44 (m, 4H), 1.86-1.70 (m, 4H).
実施例３５
４−（２−（３−クロロプロピルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例３３（１）で製造した化合物（１１０ｍｇ）の塩化メチレン（2.1ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（0.08ｍＬ）およびピリジン（0.01ｍＬ）を加え、室温で一日撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（１０９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.49（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (s, 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.30 (m, 4H), 1.95 (tt, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.76-1.54 (m, 4H)。
Example 35
4- (2- (3-Chloropropylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one Methylene chloride of the compound (110 mg) prepared in Example 33 (1) 2.1 mL) suspension was added with thionyl chloride (0.08 mL) and pyridine (0.01 mL), and stirred at room temperature for one day. The reaction mixture was poured into cold water and extracted with methylene chloride. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the compound of the present invention (109 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.49 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 -2.30 (m, 4H), 1.95 (tt, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.76-1.54 (m, 4H).
実施例３６〜実施例３６（１）
実施例２５（１）で製造した化合物の代わりに実施例３４および３５で製造した化合物、およびモルホリンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、実施例２８と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 36 to Example 36 (1)
The same procedure as in Example 28 was carried out using the compound prepared in Examples 34 and 35 instead of the compound prepared in Example 25 (1), and cyclopentylamine instead of morpholine, and further if necessary. The compound of the present invention shown below was obtained by converting into a corresponding salt by a known method.
実施例３６
４−（２−（２−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）エチルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (brs, 1H), 3.00 (quint, J = 6.3 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.71-2.28 (m, 8H), 1.80-1.16 (m, 12H)。
Example 36
4- (2- (2- (2- (N-cyclopentylamino) ethylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (brs, 1H), 3.00 (quint, J = 6.3 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.71-2.28 (m, 8H), 1.80-1.16 ( m, 12H).
実施例３６（１）
４−（２−（３−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）プロピルチオ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.38（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.28 (m, 4H), 2.06-1.38 (m, 14H)。
Example 36 (1)
4- (2- (3- (N-cyclopentylamino) propylthio) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.38 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.28 (m, 4H), 2.06-1.38 (m, 14H).
実施例３７
８−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ'−メチルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオンの代わりにフロ［３，４−ｄ］ピラジン−５，７−ジオンを用いて、参考例１→実施例１→実施例２６→実施例２９と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.17（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝１：４：0.2）；
NMR (CD3OD)：δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。
Example 37
8- (3- (N- (5- (N′-methylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrazino [2,3-d] pyridazine-5 (1H)- On-methanesulfonate salt Reference example 1 using furo [3,4-d] pyrazine-5,7-dione instead of 4,5,6,7-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione -> Example 1-> Example 26-> By subjecting to the same operation as in Example 29, the compound of the present invention having the following physical property values was obtained.
TLC: Rf 0.17 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 1: 4: 0.2);
NMR (CD 3 OD): δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.81 (m, 4H).
実施例３８
４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例２３（３４）で製造した化合物（１８０ｍｇ）、トリメチルチンアジド（２８５ｍｇ）およびトルエン（1.5ｍＬ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄後、さらにメタノールで加熱洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物（１１３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.14（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(s, 1H), 8.19(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 3.02(t, J = 6. 0 Hz, 2H), 2.40-2.24(m, 4H), 1.67-1.58(m, 4H)。
Example 38
4- (N- (2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one Prepared in Example 23 (34) A mixture of compound (180 mg), trimethyltin azide (285 mg) and toluene (1.5 mL) was refluxed overnight. The reaction mixture was concentrated. The residue was washed with ethyl acetate and further washed with methanol to give the compound of the present invention (113 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.14 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.02 (t , J = 6.0 Hz, 2H), 2.40-2.24 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 4H).
実施例３９
６−アセチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン
実施例１１（１）で製造した化合物（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2.9ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（１５７ｍｇ）の水溶液（1.1ｍＬ）を加え、０℃で、塩化アセチル（0.05ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物（１３１ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.36（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 13.08 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H)。
Example 39
6-acetyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [3,4-d] pyridazin-1 (2H) -one Tetrahydrofuran (150 mg) of the compound prepared in Example 11 (1) (150 mg) To the suspension, an aqueous solution (1.1 mL) of potassium carbonate (157 mg) was added, acetyl chloride (0.05 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was washed with ether to give the compound of the present invention (131 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol = 8: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.08 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H).
実施例３９（１）
６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチル）−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
塩化アセチルの代わりに２−ジメチルアミノアセチルクロライドを用いて、実施例３９と同様の操作に付し、さらに公知の方法で相当する塩に変換することにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.57（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 13.17 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 7.64-7.36 (m, 5H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 3.96-3.52 (m, 8H), 2.86-2.64 (m, 2H)。
Example 39 (1)
6- (2- (N, N-dimethylamino) acetyl) -4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [3,4-d] pyridazin-1 (2H) -one hydrochloride The compound of the present invention having the following physical property values was obtained by subjecting to the same operation as in Example 39 using 2-dimethylaminoacetyl chloride instead of acetyl, and further converting to the corresponding salt by a known method. .
TLC: Rf 0.57 (chloroform: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.17 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 7.64-7.36 (m, 5H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 3.96- 3.52 (m, 8H), 2.86-2.64 (m, 2H).
実施例４０
４−（Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例１５で製造した化合物のかわりに実施例２３（３６）で製造した化合物を用いて、参考例１１と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.26（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(s, 1H), 8.15 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.23 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58-2.35 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 4H)。
Example 40
4- (N- (2-carboxyethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one Example 23 (36) instead of the compound prepared in Example 15 The compound of the present invention having the following physical property values was obtained by subjecting the produced compound to the same operation as in Reference Example 11.
TLC: Rf 0.26 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.23 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 -2.35 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 4H).
実施例４１
４−（Ｎ−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例４（４）で製造した化合物の代わりに実施例２４（４１）で製造した化合物を用いて、実施例２０と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.35（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.61 (brs, 4H)。
Example 41
4- (N- (2- (4-hydroxyphenyl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one instead of the compound prepared in Example 4 (4) The compound of the present invention having the following physical property values was obtained by subjecting the compound produced in Example 24 (41) to the same operation as in Example 20.
TLC: Rf 0.35 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.61 (brs, 4H).
参考例１８
３−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸・無水物（10.0ｇ）のテトラヒドロフラン（50.0ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌し、さらに５時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に１Ｎ塩酸（10.0ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。座酸をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.40ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.64（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 5.98 (brs, 1H), 4.90-4.50 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H)。
Reference Example 18
3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzofuran-1 (3H) -one To a solution of 3,4,5,6-tetrahydrophthalic acid anhydride (10.0 g) in tetrahydrofuran (50.0 mL) Under ice-cooling, sodium borohydride (600 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further refluxed for 5 hours. After cooling to room temperature, 1N hydrochloric acid (10.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Succinic acid was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to obtain the title compound (5.40 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.64 (ethyl acetate: hexane = 1: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 5.98 (brs, 1H), 4.90-4.50 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H).
参考例１９
トリブチル（３−オキソ−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イル）ホスホニウムブロマイド
参考例１８で製造した化合物（1.54ｇ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（2.02ｇ）および臭化水素酢酸溶液（４７％、1.20ｍＬ）の酢酸（0.700ｍＬ）混合液を２１時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（3.56ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.51（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）。
Reference Example 19
Tributyl (3-oxo-1,3,4,5,6,7-hexahydro-2-benzofuran-1-yl) phosphonium bromide The compound prepared in Reference Example 18 (1.54 g), tri-n-butylphosphine (2.02 A mixture of g) and hydrobromic acetic acid solution (47%, 1.20 mL) in acetic acid (0.700 mL) was refluxed for 21 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1) to obtain the title compound (3.56 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.51 (methanol: methylene chloride = 1: 10).
参考例２０
３−ベンジリデン−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
参考例１９で製造した化合物（４１９ｍｇ）およびベンズアルデヒド（１０６ｍｇ）の塩化メチレン（4.00ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（0.130ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２０６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.83（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
Reference Example 20
3-Benzylidene-4,5,6,7-tetrahydro-2-benzofuran-1 (3H) -one To a solution of the compound prepared in Reference Example 19 (419 mg) and benzaldehyde (106 mg) in methylene chloride (4.00 mL) was added triethylamine. (0.130 mL) was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 8) to obtain the title compound (206 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.83 (hexane: ethyl acetate = 2: 1).
実施例４２
４−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
参考例２０で製造した化合物（２０６ｍｇ）およびヒドラジン一水和物（４９．０μＬ）のエタノール（4.00ｍＬ）溶液を１時間還流した。反応混合物に、さらにヒドラジン一水和物（49.0μＬ）を加え、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取した。ろ取物をエタノールおよびヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（１５２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.63（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.61(s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.23-7.13(m, 3H), 3.88(s, 2H), 2.44-2.25(m, 4H), 1.65-1.54(m, 4H)。
Example 42
4-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one A solution of the compound prepared in Reference Example 20 (206 mg) and hydrazine monohydrate (49.0 μL) in ethanol (4.00 mL). Was refluxed for 1 hour. To the reaction mixture was further added hydrazine monohydrate (49.0 μL), and the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. The filtered product was washed with ethanol and hexane and then dried under reduced pressure to obtain the compound of the present invention (152 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.63 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.44-2.25 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 4H).
実施例４３〜実施例４３（６）
ベンズアルデヒドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例２０→実施例４２と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 43 to Example 43 (6)
The compound of the present invention shown below was obtained by subjecting the corresponding derivative instead of benzaldehyde to the same operation as in Reference Example 20 → Example 42.
実施例４３
４−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.51（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.54(s, 1H), 7.35-7.15(m, 5H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.81-2.72(m, 2H), 2.52-2.42(m, 2H), 2.41-2.32(m, 2H), 1.70-1.58(m, 4H)。
Example 43
4- (2-Phenylethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.51 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.54 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H ), 2.41-2.32 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 4H).
実施例４３（１）
４−（ピリジン−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.42（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.59(s, 1H), 8.45-8.39(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.31(dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.92(s, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.72-1.56(m, 4H)。
Example 43 (1)
4- (Pyridin-3-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.42 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 4H).
実施例４３（２）
４−（ピリジン−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.59（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58(s, 1H), 8.45(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.71(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 4.04(s, 2H), 2.44-2.32(m, 4H), 1.68-1.56(m, 4H)。
Example 43 (2)
4- (Pyridin-2-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.59 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 4H).
実施例４３（３）
４−（５−メチルフラン−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.68（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 5.95(m, 2H), 3.84(s, 2H), 2.50-2.35(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.70-1.58(m, 4H)。
Example 43 (3)
4- (5-Methylfuran-2-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.68 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 5.95 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.58 ( m, 4H).
実施例４３（４）
４−（２−ニトロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.59（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 4H)。
Example 43 (4)
4- (2-Nitrobenzyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.59 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H) , 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 4H).
実施例４３（５）
４−（３−ニトロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
NMR (DMSO-d6)：δ 12.61 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.47-2.34 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 4H)。
Example 43 (5)
4- (3-Nitrobenzyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.68-7.57 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.47-2.34 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 4H).
実施例４３（６）
４−（４−ニトロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.60（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.65 (s, 1H), 8.16 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.42-2.33 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H)。
Example 43 (6)
4- (4-Nitrobenzyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.60 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.65 (s, 1H), 8.16 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H) , 2.42-2.33 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H).
実施例４４
４−（２−アミノベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
実施例４３（４）で製造した化合物（１４５ｍｇ）および１０％パラジウム−炭素（30.0ｍｇ）のメタノール（15.0ｍＬ）混合液を、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（１２９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.42（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12,57(s, 1H), 6.91(dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.61(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.46(dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.50-2.30(m, 4H), 1.70-1.57(m, 4H)。
Example 44
4- (2-Aminobenzyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one The compound prepared in Example 43 (4) (145 mg) and 10% palladium-carbon (30.0 mg) Of methanol (15.0 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give the compound of the present invention (129 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.42 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,57 (s, 1H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 4H).
実施例４４（１）〜実施例４４（２）
実施例４３（４）で製造した化合物の代わりに、実施例４３（５）および実施例４３（６）で製造した化合物を用いて、実施例４４と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 44 (1) to Example 44 (2)
By using the compounds produced in Example 43 (5) and Example 43 (6) instead of the compound produced in Example 43 (4), the same procedure as in Example 44 is followed. The compound of the present invention was obtained.
実施例４４（１）
４−（３−アミノベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
フリー体：
TLC：Rf 0.38（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 6.91(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 6.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 3.71(s, 2H), 2.45-2.30(m, 4H), 1.70-1.50(m, 4H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.53（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.67(s, 1H), 9.60(br, 3H), 7.41(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 3.93(s, 2H), 2.43-2.28(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.67-1.54(m, 4H)。
Example 44 (1)
4- (3-Aminobenzyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one free form:
TLC: Rf 0.38 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.29 (d , J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.45-2.30 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.53 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.67 (s, 1H), 9.60 (br, 3H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d , J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.67-1.54 (m, 4H).
実施例４４（２）
４−（４−アミノベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.44（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.55(s, 1H), 6.78(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.90(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.42-2.25(m, 4H), 1.70-1.50(m, 4H)。
Example 44 (2)
4- (4-Aminobenzyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.44 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.55 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.68 (s , 2H), 2.42-2.25 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H).
実施例４５
４−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン
（４ａＳ，７ａＲ）−４−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン（２１０ｍｇ；参考例１で製造した化合物の代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンゾイルシクロペンタンカルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作に付すことにより製造した。）および塩化チオニル（0.500ｍＬ）のベンゼン（3.00ｍＬ）溶液を１８時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（１５４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.21（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 13.02 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H)。
Example 45
4-phenyl-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta [d] pyridazin-1-one (4aS, 7aR) -4-phenyl-2,4a, 5,6,7,7a-hexahydro-1H -Cyclopenta [d] pyridazin-1-one (210 mg; using (1R, 2S) -2-benzoylcyclopentanecarboxylic acid instead of the compound prepared in Reference Example 1 and subjecting it to the same operation as in Example 1. And thionyl chloride (0.500 mL) in benzene (3.00 mL) was refluxed for 18 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the compound of the present invention (154 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.21 (methanol: methylene chloride = 1: 20);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 13.02 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H).
参考例２１
６−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（19.4ｇ）のテトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）溶液にアニリン（11.8ｍＬ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮した。残渣に無水酢酸（６５ｍＬ）を加え、1.5時間還流した。反応混合物を氷冷後、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した。析出物をろ取した。ろ取物を水で洗浄し、さらにエタノールで発汗洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（20.9ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 7.48 (m, 5H), 7.70 (dd, J=7.69, 4.94 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.69, 1.65 Hz, 1H), 9.06 (dd, J=4.94, 1.65 Hz, 1H)。
Reference Example 21
6-Phenyl-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridine-5,7 (6H) -dione To a solution of 2,3-pyridinedicarboxylic anhydride (19.4 g) in tetrahydrofuran (260 mL) was added aniline (11.8 mL). The mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. Acetic anhydride (65 mL) was added to the residue and refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was ice-cooled, poured into ice water (200 mL), and stirred for 1 hour. The precipitate was collected by filtration. The filtered product was washed with water and further washed with ethanol to give the title compound (20.9 g) having the following physical properties.
TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 7.48 (m, 5H), 7.70 (dd, J = 7.69, 4.94 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.69, 1.65 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.94, 1.65 Hz, 1H).
参考例２２
７−（３−アミノフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
参考例２１で製造した化合物（1.12ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液（5.50ｍＬ、1.0Ｍ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで発汗洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（1.35ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.52（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 5.02 (s, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.62 (t, J=1.92 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 8.20 (dd, J=7.69, 1.65 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=4.94, 1.65 Hz, 1H)。
Reference Example 22
7- (3-Aminophenyl) -7-hydroxy-6-phenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-5-one Compound (1.12 g) prepared in Reference Example 21 To a suspension of tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise a tetrahydrofuran solution (5.50 mL, 1.0 M) of 3- (bis (trimethylsilyl) amino) phenylmagnesium chloride under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (10 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was washed by sweating with ethyl acetate to obtain the title compound (1.35 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.52 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 5.02 (s, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.62 (t, J = 1.92 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.83 Hz , 1H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 8.20 (dd, J = 7.69, 1.65 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.94, 1.65 Hz, 1H).
参考例２３
２−（３−アミノベンゾイル）ニコチン酸
参考例２２で製造した化合物（3.17ｇ）に６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、一晩還流した。反応混合物を氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）でｐＨを５に調整し、濃縮した。残渣をエタノールで共沸後、還流下エタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、不要の塩化ナトリウムをろ別した。ろ液を濃縮した。残渣をイソプロパノール（１５ｍＬ）で発汗洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（2.13ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.49（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝８：１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 6.74 (m, 2H), 6.85 (t, J=2.00 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.87 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.97, 4.76 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=7.97, 1.55 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.76, 1.55 Hz, 1H)。
Reference Example 23
2- (3-Aminobenzoyl) nicotinic acid 6N hydrochloric acid (20 mL) was added to the compound prepared in Reference Example 22 (3.17 g) and refluxed overnight. The reaction mixture was ice-cooled, adjusted to pH 5 with 5N aqueous sodium hydroxide solution (24 mL), and concentrated. The residue was azeotroped with ethanol, suspended in ethanol (50 mL) under reflux, and unnecessary sodium chloride was filtered off. The filtrate was concentrated. The residue was washed with sweat with isopropanol (15 mL) to give the title compound (2.13 g) having the following physical properties.
TLC: Rf 0.49 (methylene chloride: methanol: acetic acid = 8: 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 6.74 (m, 2H), 6.85 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.87 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.97, 4.76 Hz , 1H), 8.33 (dd, J = 7.97, 1.55 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.76, 1.55 Hz, 1H).
参考例２４
８−（３−アミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
参考例２３で製造した化合物（1.94ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン・一水和物（４００ｍｇ）を加えて、一晩還流した。反応混合物を室温まで放冷後、析出物をろ取した。ろ取物をエタノールで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（1.70ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.54（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 5.14 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.09 (t, J=7.69 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.06, 4.39 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=8.06, 1.83 Hz, 1H), 9.12 (dd, J=4.39, 1.83 Hz, 1H), 13.00 (s, 1H)。
Reference Example 24
8- (3-Aminophenyl) pyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one The compound (1.94 g) produced in Reference Example 23 was suspended in ethanol (40 mL) and hydrazine monohydrate. (400 mg) was added and refluxed overnight. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the precipitate was collected by filtration. The filtered product was washed with ethanol to obtain the title compound (1.70 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.54 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 5.14 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.06, 4.39 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.06, 1.83 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 4.39, 1.83 Hz, 1H), 13.00 (s, 1H).
実施例４６
８−（３−アミノフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
参考例２４で製造した化合物（1.67ｇ）および酸化白金（８３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）懸濁液に６Ｎ塩酸（2.5ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、８時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、テトラヒドロフランで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をメタノール（３５ｍＬ）に加熱溶解し、活性炭（３４０ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。活性炭をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をイソプロパノールで発汗洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物（1.25ｇ；フリー体）を得た。さらに、先で得られた化合物（２４２ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（９６ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を加えて撹拌した。析出した結晶をろ取した。ろ取物をメタノールで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物（２５８ｍｇ；メタンスルホン酸塩）を得た。
Example 46
8- (3-Aminophenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one The compound prepared in Reference Example 24 (1.67 g) and platinum oxide ( To a suspension of 83 mg) in dimethylformamide (35 mL) was added 6N hydrochloric acid (2.5 mL), and the mixture was stirred for 8 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with tetrahydrofuran. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was dissolved in methanol (35 mL) with heating, activated carbon (340 mg) was added, and the mixture was stirred for 15 min. The activated carbon was filtered through celite. The filtrate was concentrated. The residue was washed by sweating with isopropanol to give the compound of the present invention (1.25 g; free form) having the following physical properties. Further, the compound (242 mg) obtained above was suspended in methanol (4 mL), and a solution of methanesulfonic acid (96 mg) in methanol (1 mL) was added and stirred. The precipitated crystals were collected by filtration. The filtered product was washed with methanol to give the compound of the present invention (258 mg; methanesulfonate) having the following physical properties.
フリー体：
TLC：Rf 0.40（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.00 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.40（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.28 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
Free body:
TLC: Rf 0.40 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.00 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H) , 5.21 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.40 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.28 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
実施例４７〜実施例４７（１３）
フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンまたはその代わりに相当する誘導体、および３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニルマグネシウムクロライドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例２１→参考例２２→参考例２３→参考例２４→実施例４６と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
Example 47 to Example 47 (13)
Reference Example 21 → using furo [3,4-b] pyridine-5,7-dione or a derivative corresponding thereto instead and a corresponding derivative instead of 3- (bis (trimethylsilyl) amino) phenylmagnesium chloride Reference Example 22-> Reference Example 23-> Reference Example 24-> The same operation as in Example 46 was performed, and if necessary, the product was converted to a corresponding salt by a known method to obtain the following compounds of the present invention.
実施例４７
８−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.56（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.29 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-6.78 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
Example 47
8- (3- (N, N-dimethylamino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.56 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.29 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-6.78 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (s, 6H) , 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
実施例４７（１）
８−ベンジル−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.51（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.13 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.22 (brs, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H)。
Example 47 (1)
8-Benzyl-2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.51 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.13 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.22 (brs, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H).
実施例４７（２）
８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.50（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.27 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.21 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H)。
Example 47 (2)
8- (3-Methoxyphenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.50 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.27 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.21 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) 3.16-3.13 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H).
実施例４７（３）
８−（４−アミノフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.25（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.2 (brs, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
Example 47 (3)
8- (4-Aminophenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.25 (methylene chloride: methanol = 19: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.2 (brs, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.40 (t , J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
実施例４７（４）
８−（３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.49（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.21 (s, 1H), 9.79 (br-s, 1H), 7.80-7.37 (m, 4H), 5.83 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.40 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
Example 47 (4)
8- (3- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.49 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.21 (s, 1H), 9.79 (br-s, 1H), 7.80-7.37 (m, 4H), 5.83 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.40 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
実施例４７（５）
８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.50（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
Example 47 (5)
8- (4- (N, N-dimethylamino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.50 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
実施例４７（６）
８−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・２メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.51（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (CD3OD)：δ 7.72(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.80(t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.42(d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.40-3.18(m, 4H), 2.69(s, 6H), 2.72-2.64(m, 2H), 2.00-1.89(m, 2H)。
Example 47 (6)
8- (4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one · 2 methanesulfonate
TLC: Rf 0.51 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.80 ( t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.40-3.18 (m, 4H), 2.69 (s, 6H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H).
実施例４７（７）
８−（２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.54（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.32(s, 1H), 9.45(br, 1H), 7.76(m, 1H), 7.64-7.53(m, 2H), 7.43(m, 1H), 5.64(br, 1H), 4.25(s, 2H), 3.87(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.67(t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.25(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16-3.00(m, 4H), 2 .42(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.79-1.66(m, 2H)。
Example 47 (7)
8- (2- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.54 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.32 (s, 1H), 9.45 (br, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 5.64 (br, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16-3.00 ( m, 4H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.66 (m, 2H).
実施例４７（８）
８−（３−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・３塩酸塩
TLC：Rf 0.42（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.40(br, 1H), 11.99(br, 1H), 7.77-7.69(m, 2H), 7.62-7.48(m, 2H), 6.30-5.30(br, 3H), 4.45(s, 2H), 3.80-3.50(m, 4H), 3.70-3.40(m, 4H), 3.30-3.00(m, 4H), 2.42(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.66(m, 2H), 1 .24(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Example 47 (8)
8- (3- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one.3 hydrochloride
TLC: Rf 0.42 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.40 (br, 1H), 11.99 (br, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 2H), 6.30-5.30 (br, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.70-3.40 (m, 4H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.66 ( m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例４７（９）
８−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.27（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.21(s, 1H), 9.59(br, 1H), 7.62-7.52(m, 4H), 5.82(s, 1H), 4.35-4.31(m, 2H), 3.20-3.12(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.41(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.81-1.68(m, 2H)。
Example 47 (9)
8- (3- (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.27 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.21 (s, 1H), 9.59 (br, 1H), 7.62-7.52 (m, 4H), 5.82 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.20- 3.12 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H).
実施例４７（１０）
８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.82（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.19(s, 1H), 9.68(br, 1H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.76(s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.40(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31(s,3H), 1.80-1.68(m, 2H)。
Example 47 (10)
8- (4- (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.82 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.19 (s, 1H), 9.68 (br, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.76 (s , 1H), 4.34 (s, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.80-1.68 ( m, 2H).
実施例４７（１１）
８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.38（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.20(s, 1H), 9.34(br, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.77(s, 1H), 4.36(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.12-3.02(m, 6H), 2.40(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.80-1.68(m, 2H), 1.24(t, J = 7.2 Hz, 6H)。
Example 47 (11)
8- (4- (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.38 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.20 (s, 1H), 9.34 (br, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.77 (s , 1H), 4.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.12-3.02 (m, 6H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
実施例４７（１２）
４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.49（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.95(s, 1H), 9.64(br, 1H), 7.60-7.52(m, 4H), 4.33(s, 2H), 2.76(s, 6H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.40-2.32(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.66-1.55(m, 2H)。
Example 47 (12)
4- (4- (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.49 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.95 (s, 1H), 9.64 (br, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.50-2.40 ( m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H).
実施例４７（１３）
８−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.50（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.12(s, 1H), 9.41(br, 1H), 7.42(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.70(s, 1H), 3.35-3.25(m, 2H), 3.18-3.09(m, 2H), 3.05-2.96(m, 2H), 2.83(s, 6H), 2.39(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.80-1.68(m, 2H)。
Example 47 (13)
8- (4- (2- (N (N, N-dimethylamino) ethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfone Acid salt
TLC: Rf 0.50 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.12 (s, 1H), 9.41 (br, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.70 (s , 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 2H).
参考例２５
２−（３−アミノベンゾイル）ニコチン酸・メチルエステル
メタノール（５ｍＬ）を−１５℃に冷却後、チオニルクロライド（1.3ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。参考例２３で製造した化合物（1.21ｇ）を先の溶液に加え、室温まで昇温後、一晩還流した。反応混合物を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をイソプロパノール（５ｍＬ）で再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（８１５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
NMR (DMSO-d6)：δ 3.69 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.04, 4.81 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=8.04, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.74, 1.65 Hz, 1H)。
Reference Example 25
2- (3-Aminobenzoyl) nicotinic acid / methyl ester After cooling methanol (5 mL) to −15 ° C., thionyl chloride (1.3 mL) was added dropwise and stirred for 15 minutes. The compound produced in Reference Example 23 (1.21 g) was added to the previous solution, and the mixture was heated to room temperature and refluxed overnight. The reaction mixture was concentrated. To the residue were added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized from isopropanol (5 mL) to obtain the title compound (815 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 1: 3);
NMR (DMSO-d6): δ 3.69 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.70 ( dd, J = 8.04, 4.81 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.04, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.74, 1.65 Hz, 1H).
参考例２６
２−（３−（トリフルオロアセチル）アミノベンゾイル）ニコチン酸・メチルエステル
参考例２５で製造した化合物（８００ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ピリジン（５０５μＬ）、トリフルオロ酢酸無水物（５２９μＬ）を順次加え、３０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸および水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.10ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 3.79 (s, 3H), 7.49 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.11, 4.81 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8.11, 1.65 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=4.81, 1.65 Hz, 1H)。
Reference Example 26
2- (3- (trifluoroacetyl) aminobenzoyl) nicotinic acid / methyl ester To a solution of the compound prepared in Reference Example 25 (800 mg) in methylene chloride (15 mL) was added pyridine (505 μL) and trifluoroacetic anhydride under ice-cooling. (529 μL) were sequentially added and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed sequentially with 1N hydrochloric acid and water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain the title compound (1.10 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 3.79 (s, 3H), 7.49 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.11, 4.81 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.99 (m , 2H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.11, 1.65 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.81, 1.65 Hz, 1H).
参考例２７
２−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ）ベンゾイル）ニコチン酸・メチルエステル
参考例２６で製造した化合物（1.06ｇ）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（１２７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（２２４μＬ）を加え、０℃で１時間撹拌後、室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を混合溶媒（イソプロパノール：ヘキサン＝１：１）で再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（８９２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 3.37 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.69 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=7.97, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.94, 1.65 Hz, 1H)。
Reference Example 27
2- (3- (N-methyl-N- (trifluoroacetyl) amino) benzoyl) nicotinic acid / methyl ester To a solution of the compound prepared in Reference Example 26 (1.06 g) in dimethylformamide (12 mL) under ice-cooling, Sodium hydride (127 mg) was added and stirred for 30 minutes. Methyl iodide (224 μL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted twice with a mixed solvent (ethyl acetate: hexane = 1: 1). The combined organic layers were washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized with a mixed solvent (isopropanol: hexane = 1: 1) to obtain the title compound (892 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 3.37 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 8.40 (dd , J = 7.97, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.94, 1.65 Hz, 1H).
参考例２８
８−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
参考例２７で製造した化合物（８８０ｍｇ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液にヒドラジン・一水和物（２４０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加え、一晩還流した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、１時間還流した。反応混合物を氷冷し、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。ろ取物を水で洗浄後、エタノールで発汗洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（５８１ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.39（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 2.69 (d, J=5.13 Hz, 3H), 5.73 (q, J=5.13 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.69 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.06, 4.39 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.06, 1.83 Hz, 1H), 9.13 (dd, J=4.39, 1.83 Hz, 1H), 13.02 (s, 1H)。
Reference Example 28
8- (3- (N-methylamino) phenyl) pyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one To a solution of the compound prepared in Reference Example 27 (880 mg) in ethanol (12 mL) in hydrazine / water A solution of Japanese (240 mg) in ethanol (3 mL) was added and refluxed overnight. A 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was ice-cooled, 1N hydrochloric acid (5 mL) was added, and the precipitate was collected by filtration. The filtered product was washed with water and then washed with sweat with ethanol to obtain the title compound (581 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.39 (methylene chloride: methanol = 19: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.69 (d, J = 5.13 Hz, 3H), 5.73 (q, J = 5.13 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.18 (t , J = 7.69 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.06, 4.39 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.06, 1.83 Hz, 1H), 9.13 (dd, J = 4.39, 1.83 Hz, 1H) , 13.02 (s, 1H).
実施例４８
８−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
参考例２４で製造した化合物の代わりに参考例２８で製造した化合物を用いて、実施例４６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.49（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.31 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-6.85 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。
Example 48
8- (3- (N-methylamino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate Prepared in Reference Example 24 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by subjecting the compound produced in Reference Example 28 to the same procedure as in Example 46, instead of the compound prepared above.
TLC: Rf 0.49 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.31 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-6.85 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (s, 3H) , 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
実施例４９
８−（４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
参考例２３で製造した化合物の代わりに相当する誘導体を用いて、参考例２５→参考例２６→参考例２７→参考例２８→実施例４６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.39（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.26 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.96 (brs, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (m, 2H)。
Example 49
8- (4- (N-methylamino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate Prepared in Reference Example 23 The compound of the present invention having the following physical property values is obtained by subjecting the corresponding derivative to the same procedure as in Reference Example 25 → Reference Example 26 → Reference Example 27 → Reference Example 28 → Example 46 using the corresponding derivative. It was.
TLC: Rf 0.39 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.26 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.96 (brs, 3H), 3.16 (m , 2H), 2.76 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (m, 2H).
実施例５０〜実施例５０（４）
ベンズアルデヒドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例２０→実施例４２と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
Example 50 to Example 50 (4)
The following compounds of the present invention were obtained by subjecting the corresponding derivative instead of benzaldehyde to the same operations as in Reference Example 20 → Example 42.
実施例５０
４−（２−フェノキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.41（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.6 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.35 (m, 4H), 1.66 (m, 4H)。
Example 50
4- (2-phenoxyethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.41 (methylene chloride: methanol = 19: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.6 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.35 (m, 4H), 1.66 (m, 4H).
実施例５０（１）
４−（３−フェノキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.40（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.52 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55-2.30 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.64 (m, 4H)。
Example 50 (1)
4- (3-phenoxypropyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.40 (methylene chloride: methanol = 19: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.52 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz , 2H), 2.55-2.30 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.64 (m, 4H).
実施例５０（２）
４−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.37（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 9.32(brs, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.24-3.16(m, 2H), 2.79(s, 6H), 2.40-2.28(m, 4H), 2.14-2.02(m, 2H), 1.64-1.54(m, 4H)。
Example 50 (2)
4- (4- (3- (N, N-dimethylamino) propoxy) benzyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.37 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 9.32 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (t , J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 4H).
実施例５０（３）
４−（２−ベンジルオキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.54（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.5 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 4H), 1.63 (m, 4H)。
Example 50 (3)
4- (2-Benzyloxyethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.54 (methylene chloride: methanol = 19: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.5 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 4H), 1.63 (m, 4H).
実施例５０（４）
４−（キノリン−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.53（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.60(s, 1H), 8.79(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70(ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57(ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 2.54-2.40(m, 2H), 2.46-2.30(m, 2H), 1.70-1.55(m, 4H)。
Example 50 (4)
4- (Quinolin-3-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.53 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.60 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 4.12 ( s, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H).
実施例５１〜実施例５１（３）
参考例１３で製造した化合物の代わりに相当する誘導体、およびベンジルアミンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例２７と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 51-Example 51 (3)
Using the corresponding derivative instead of the compound prepared in Reference Example 13 and the corresponding derivative instead of benzylamine, the same procedure as in Example 27 was performed, and if necessary, the corresponding salt was prepared by a known method. The compounds of the present invention shown below were obtained by converting into
実施例５１
４−（５−（ピペリジン−１−イル）ペンチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
TLC：Rf 0.83（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.51(s, 1H), 9.96(br, 1H), 3.46-3.28(m, 2H), 3.02-2.84(m, 2H), 2.95-2.65(m, 2H), 2.54-2.44(m, 2H), 2.42-2.32(m, 2H), 1.84-1.54(m, 14H), 1.44-1.26(m, 4H)。
Example 51
4- (5- (piperidin-1-yl) pentyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride
TLC: Rf 0.83 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.51 (s, 1H), 9.96 (br, 1H), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.95-2.65 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.84-1.54 (m, 14H), 1.44-1.26 (m, 4H).
実施例５１（１）
８−（２−（４−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.15（塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水＝４：１：0.5％）；
NMR (CD3OD)：δ 3.69 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.78-2.42 (m, 22H), 1.85 (m, 2H)。
Example 51 (1)
8- (2- (4- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) piperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazine-5 (1H) -ON
TLC: Rf 0.15 (methylene chloride: methanol: saturated aqueous ammonia = 4: 1: 0.5%);
NMR (CD 3 OD): δ 3.69 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.78-2.42 (m, 22H), 1.85 (m, 2H).
実施例５１（２）
８−（２−（４−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３，ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.19（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.97 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.38 (brs, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.32 (brs, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 7H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
Example 51 (2)
8- (2- (4-Benzyloxycarbonyl-1,4-diazepan-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3d] pyridazine-5 (1H)- On-methanesulfonate
TLC: Rf 0.19 (methylene chloride: methanol = 19: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.97 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.38 (brs, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.32 (brs, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 7H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H ), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
実施例５１（３）
４−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
塩酸塩：
TLC：Rf 0.29（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (300 MHz, CD3OD) 3.10-3.00(m, 4H), 2.37-2.26(m, 4H), 2.25-2.16(m, 2H), 1.85(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83-1.75(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.08-0.88(m, 8H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.25（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.55(s, 1H), 9.52(br, 1H), 4.01-3.92(m, 2H), 3.64(t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.45-3.36(m, 2H), 3.17-2.95(m, 4H), 2.58-2.43(m, 4H), 2.43-2.34(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.77-1.54(m, 8H)。
Example 51 (3)
4- (4- (morpholin-4-yl) butyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride:
TLC: Rf 0.29 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (300 MHz, CD 3 OD) 3.10-3.00 (m, 4H), 2.37-2.26 (m, 4H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83- 1.75 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.08-0.88 (m, 8H).
Methanesulfonate:
TLC: Rf 0.25 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.55 (s, 1H), 9.52 (br, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.64 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.17-2.95 (m, 4H), 2.58-2.43 (m, 4H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.77-1.54 (m, 8H).
実施例５２〜実施例５２（３）
実施例１５で製造した化合物の代わりに相当するエステル誘導体、および２−アミノエタノールの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例２４と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 52 to Example 52 (3)
Using the corresponding ester derivative instead of the compound prepared in Example 15 and the corresponding derivative instead of 2-aminoethanol, the same procedure as in Example 24 was performed, and if necessary, by a known method The compounds of the present invention shown below were obtained by converting into the corresponding salts.
実施例５２
８−（Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.54（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.84 (s, 1H), 8.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.03 (td, J = 6.6, 5.7 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.41 (m, 4H)。
Example 52
8- (N- (4-hydroxybutyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.54 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.84 (s, 1H), 8.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.35 (m , 4H), 3.18 (m, 2H), 3.03 (td, J = 6.6, 5.7 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.41 (m, 4H) .
実施例５２（１）
８−（Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.22（メタノール：塩化メチレン＝１：４）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.84 (s, 1H), 8.06 (t, J =5.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.18 (brs, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 8H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 4H)。
Example 52 (1)
8- (N- (4- (morpholin-4-yl) butyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.22 (methanol: methylene chloride = 1: 4);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.84 (s, 1H), 8.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.32-3.31 (m, 2H), 3.18 (brs, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 8H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 4H).
実施例５２（２）
８−（Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.39（メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.90 (s, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 3.45-3.35 (m, 6H), 3.19-3.08 (m, 6H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.80-1.52 (m, 10H)。
Example 52 (2)
8- (N- (2- (azepan-1-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfone Acid salt
TLC: Rf 0.39 (methanol: methylene chloride: saturated aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.90 (s, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H), 3.45-3.35 (m, 6H) 3.19-3.08 (m, 6H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.80-1.52 (m, 10H).
実施例５２（３）
４−（Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.23（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.56 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.40-1.23 (m, 8H)。
Example 52 (3)
4- (N- (6-hydroxyhexyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.23 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.37-3.33 ( m, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.40-1.23 (m, 8H).
実施例５３〜実施例５３（１）
実施例３３で製造した化合物の代わりに相当する誘導体を用いて、実施例３４と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 53 to Example 53 (1)
The compound of the present invention shown below was obtained by subjecting the corresponding derivative instead of the compound produced in Example 33 to the same operation as in Example 34.
実施例５３
４−（Ｎ−（５−ブロモペンチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.53（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(s, 1H), 8.02(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.51(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39(s, 2H), 3.04(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.78(quin, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70-1.58(m, 4H), 1.48-1.30(m, 4H)。
Example 53
4- (N- (5-bromopentyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.53 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 8.02 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.04 (q , J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.78 (quin, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.48-1.30 (m, 4H).
実施例５３（１）
４−（Ｎ−（６−ブロモヘキシル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.37（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.41-1.16 (m, 6H)。
Example 53 (1)
4- (N- (6-Bromohexyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.37 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.06-3.00 ( m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.41-1.16 (m, 6H).
実施例５４〜実施例５４（２）
実施例２５（１）で製造した化合物の代わりに実施例５３、実施例２３（２３）および実施例５３（１）で製造した化合物を用いて、実施例２８と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 54 to Example 54 (2)
Using the compounds produced in Example 53, Example 23 (23) and Example 53 (1) in place of the compound produced in Example 25 (1), the same procedure as in Example 28 was followed. The compound of the present invention shown below was obtained by converting into a corresponding salt by a known method as required.
実施例５４
４−（Ｎ−（５−（モルホリン−４−イル）ペンチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.57（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57(s, 1H), 7.99(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.54(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38(s, 2H), 3.02(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 2.33-2.25(m, 4H), 2.21(t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.39(quin, J = 6.9 Hz, 4H), 1.31-1.19(m, 2H)。
Example 54
4- (N- (5- (morpholin-4-yl) pentyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.57 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.02 (q , J = 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.39 ( quin, J = 6.9 Hz, 4H), 1.31-1.19 (m, 2H).
実施例５４（１）
４−（Ｎ−（２−（アゾカン−１−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.67（メタノール：塩化メチレン：２８％アンモニア水＝２：８：0.1）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.63 (s, 1H), 9.37 (brs, 1H), 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.84-1.49 (m, 14H)。
Example 54 (1)
4- (N- (2- (azocan-1-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.67 (methanol: methylene chloride: 28% aqueous ammonia = 2: 8: 0.1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.63 (s, 1H), 9.37 (brs, 1H), 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H) 3.16-3.12 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.84-1.49 (m, 14H).
実施例５４（２）
４−（Ｎ−（６−（モルホリン−４−イル）ヘキシル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.22（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58 (s, 1H), 9.48 (brs, 1H), 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.67-3.39 (m, 6H), 3.07-3.01 (m, 6H), 2.48-2.36 (m, 7H), 1.63-1.27 (m, 12H)。
Example 54 (2)
4- (N- (6- (morpholin-4-yl) hexyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.22 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (s, 1H), 9.48 (brs, 1H), 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.67-3.39 (m, 6H), 3.07-3.01 (m, 6H), 2.48-2.36 (m, 7H), 1.63-1.27 (m, 12H).
実施例５５〜実施例５５（２）
４−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例２２→参考例２４→実施例２０→実施例４６と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
Example 55 to Example 55 (2)
Using the corresponding derivative instead of 4- (bis (trimethylsilyl) amino) phenylmagnesium bromide, the same operation as in Reference Example 22 → Reference Example 24 → Example 20 → Example 46 was performed, and if necessary The compound was converted to the corresponding salt by a known method to obtain the following compound of the present invention.
実施例５５
８−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.59（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.94(s, 1H), 9.14(br, 2H), 6.80(s, 1H), 6.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68(m, 1H), 5.65(s, 1H), 3.16-3.08(m, 2H), 2.37(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77-1.65(m, 2H)。
Example 55
8- (3,4-Dihydroxyphenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.59 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.94 (s, 1H), 9.14 (br, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H).
実施例５５（１）
８−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.29（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.40 (brs, 1H), 9.20 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.71 (m, 2H)。
Example 55 (1)
8- (4-Hydroxyphenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.29 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.40 (brs, 1H), 9.20 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.16 (t , J = 5.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.71 (m, 2H).
実施例５５（２）
８−（２−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.4（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.58(br, 1H), 9.58(br, 1H), 7.29(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.96(br, 1H), 3.23-3.12(m, 2H), 2.54-2.4-(m, 2H), 1.82-1.64(m, 2H)。
Example 55 (2)
8- (2-Hydroxyphenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.4 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.58 (br, 1H), 9.58 (br, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d , J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.96 (br, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.54-2.4- (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H).
実施例５６〜実施例５６（６）
参考例２４で製造した化合物の代わりに実施例４３（１）で製造した化合物、４−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、実施例４３（２）、２３（１７）、２３（２２）、２４（１１）および２４（１６）で製造した化合物を用いて、実施例４６と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
Example 56 to Example 56 (6)
The compound produced in Example 43 (1) instead of the compound produced in Reference Example 24, 4- (pyridin-4-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one, The compounds prepared in Examples 43 (2), 23 (17), 23 (22), 24 (11) and 24 (16) were used in the same manner as in Example 46, and further as necessary. The compound was converted to the corresponding salt by a known method to obtain the following compound of the present invention.
実施例５６
４−（ピペリジン−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・酢酸塩
TLC：Rf 0.21（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.49(br, 1H), 2.97-2.84(m, 2H), 2.53-2.42(m, 5H), 2.41-2.31(m, 4H), 2.26(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.82(s, 3H), 1.77-1.53(m, 6H), 1.40(m, 1H), 1.09(m, 1H)。
Example 56
4- (Piperidin-3-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one acetate
TLC: Rf 0.21 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.49 (br, 1H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 5H), 2.41-2.31 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.77-1.53 (m, 6H), 1.40 (m, 1H), 1.09 (m, 1H).
実施例５６（１）
４−（ピペリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・酢酸塩
TLC：Rf 0.16（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.51(br, 1H), 2.90(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.58-2.40(m, 7H), 2.40-2.32(m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.74-1.45(m, 7H), 1.38-1.20(m, 2H), 1.10(m, 1H)。
Example 56 (1)
4- (Piperidin-4-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one acetate
TLC: Rf 0.16 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.51 (br, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 7H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.86 ( s, 3H), 1.74-1.45 (m, 7H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.10 (m, 1H).
実施例５６（２）
４−（ピペリジン−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・酢酸塩
TLC：Rf 0.58（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.47(br, 1H), 3.01-2.91(m, 2H), 2.56-2.42(m, 6H), 2.41-2.32(m, 4H), 1.81(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.70-1.55(m, 6H), 1.22-1.07(m, 2H)。
Example 56 (2)
4- (Piperidin-2-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one acetate
TLC: Rf 0.58 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.47 (br, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 6H), 2.41-2.32 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 6H), 1.22-1.07 (m, 2H).
実施例５６（３）
４−（Ｎ−（ピペリジン−２−イル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.27（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.64(s, 1H), 9.22(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.77(br, 2H), 4.83(m, 1H), 3.55(s, 2H), 3.10(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.55-2.35(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.94-1.50(m, 10H)。
Example 56 (3)
4- (N- (piperidin-2-yl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.27 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.64 (s, 1H), 9.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.77 (br, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.94-1.50 (m, 10H).
実施例５６（４）
４−（Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.55（塩化メチレン：メタノール：２８％アンモニア水＝１５：５：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.62 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.30-8.10 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40-3.00 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.82-1.20 (m, 10H)。
Example 56 (4)
4- (N- (piperidin-2-ylmethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.55 (methylene chloride: methanol: 28% aqueous ammonia = 15: 5: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.62 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.30-8.10 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40-3.00 (m, 4H), 2.84 ( m, 1H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.82-1.20 (m, 10H).
実施例５６（５）
４−（Ｎ−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.40（塩化メチレン：メタノール：２８％アンモニア水＝１５：５：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.61 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.30-8.16 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.30-2.70 (m, 5H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.20 (m, 12H)。
Example 56 (5)
4- (N- (2- (piperidin-2-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.40 (methylene chloride: methanol: 28% aqueous ammonia = 15: 5: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.30-8.16 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.30-2.70 (m, 5H), 2.46- 2.32 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.20 (m, 12H).
実施例５６（６）
４−（Ｎ−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩
TLC：Rf 0.28（塩化メチレン：メタノール：２８％アンモニア水＝１５：５：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.57 (brs, 1H), 8.26 (brs, 2H), 8.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.24-3.02 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.04 (m, 12H)。
Example 56 (6)
4- (N- (2- (piperidin-3-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one methanesulfonate
TLC: Rf 0.28 (methylene chloride: methanol: 28% aqueous ammonia = 15: 5: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.57 (brs, 1H), 8.26 (brs, 2H), 8.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.24-3.02 (m, 4H) , 2.73 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.04 (m, 12H).
実施例５７
８−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
実施例４（４）で製造した化合物の代わりに実施例４７（２）で製造した化合物を用いて、実施例２０と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
フリー体：
TLC：Rf 0.33（メタノール：塩化メチレン＝１：２０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.06 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
ナトリウム塩：
TLC：Rf 0.43（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.85 (brs, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (brs, 2H), 6.17 (brs, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
Example 57
8- (3-Hydroxyphenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one Example instead of the compound prepared in Example 4 (4) Using the compound produced in 47 (2), the same procedure as in Example 20 was followed, and if necessary, the compound was converted to the corresponding salt by a known method to obtain the compound of the present invention having the following physical property values. .
Free body:
TLC: Rf 0.33 (methanol: methylene chloride = 1: 20);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.06 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
Sodium salt:
TLC: Rf 0.43 (methanol: methylene chloride = 1: 9);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.85 (brs, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (brs, 2H), 6.17 (brs, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
実施例５８
８−（Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバモイルメチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
実施例２４（４４）で製造した化合物（３０７ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（３０７ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２３６ｍｇ）のメタノール（3.00ｍＬ）混合溶液を３０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（１８７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.13（メタノール：塩化メチレン：酢酸＝１：４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.83 (brs, 1H), 8.06 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.18-2.09 (m, 13H), 1.69 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (m, 3H), 0.94 (m, 2H)。
Example 58
8- (N- (2- (piperidin-4-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one Example 24 A mixed solution of the compound prepared in (44) (307 mg), 10% palladium-carbon (307 mg) and ammonium formate (236 mg) in methanol (3.00 mL) was refluxed for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. The filtrate was concentrated. The residue was washed with a mixed solvent of methanol and ethyl acetate and then dried under reduced pressure to give the compound of the present invention (187 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.13 (methanol: methylene chloride: acetic acid = 1: 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.83 (brs, 1H), 8.06 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.18-2.09 (m, 13H), 1.69 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H), 1.29 (m, 3H), 0.94 (m, 2H).
実施例５９
８−（ピリジン−２−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）および８−（ピペリジン−２−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン（化合物Ｂ）
８−（ピリジン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（１１８ｍｇ；３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニルマグネシウムクロライドの代わりにピリジン−２−イルマグネシウムブロマイドを用いて参考例２２→参考例２３→参考例２４と同様の目的の操作を行なうことにより、製造した。）にメタノール（６ｍＬ）およびメタンスルホン酸（５１ｍｇ）を加えた後、酸化白金（１２ｍｇ）を加えて、アルゴンガス雰囲気下、水素置換し、室温で5.5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１→塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物Ａのフリー体（14ｍｇ）およびＢのメタンスルホン酸塩（７７ｍｇ）を得た。先で得られた化合物ＡおよびＢを公知の方法で相当する塩またはフリー体に変換し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
Example 59
8- (Pyridin-2-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one (Compound A) and 8- (Piperidin-2-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one (compound B)
8- (pyridin-2-yl) pyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one (118 mg; pyridin-2-ylmagnesium bromide instead of 3- (bis (trimethylsilyl) amino) phenylmagnesium chloride) Was added to methanol (6 mL) and methanesulfonic acid (51 mg), and then platinum oxide (12 mg) was added to Reference Example 22 → Reference Example 23 → Reference Example 24. ) Was added, replaced with hydrogen in an argon gas atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1 → methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2) to give a free form (14 mg) of the compound A of the present invention having the following physical properties and B methanesulfonate (77 mg) was obtained. The compounds A and B obtained above were converted into the corresponding salts or free forms by a known method to obtain the compounds of the present invention having the following physical property values.
化合物Ａのフリー体：
TLC：Rf 0.51（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）。
NMR (DMSO-d6)：δ 12.39(br, 1H), 8.88(br, 1H), 8.59(m, 1H), 8.04(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.93(m, 1H), 7.44(m, 1H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.43(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85-1.74(m, 2H)。
化合物Ｂのメタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.15（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.36(s, 1H), 8.76(br, 2H), 6.63(s, 1H), 4.21(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.30(m, 1H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.36(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 2.03(d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.84-1.60(m, 6H), 1.43(m, 1H)。
化合物Ｂのフリー体：
TLC：Rf 0.14（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.74(s, 1H), 7.36(s, 1H), 3.54(dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.26-3.16(m, 2H), 2.94(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.65-2.50(m, 1H), 2.32(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.79(m, 1H), 1.76-1.26(m, 7H)。
化合物Ａのメタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.50（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.63(br, 1H), 9.45(br, 2H), 8.60(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 3.40-3.33(m, 2H), 2.52-2.42(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.84-1.73(m, 2H)。
化合物Ｂの２メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.66（塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 1.45 (m, 1H), 1.72 (m, 6H), 2.04 (d, J=12.82 Hz, 1H), 2.37 (m, 8H), 2.94 (s, 1H), 3.25 (m, 3H), 4.26 (t, J=10.44 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 12.48 ( s, 1H)。
Free form of Compound A:
TLC: Rf 0.51 (methylene chloride: methanol = 10: 1).
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.39 (br, 1H), 8.88 (br, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H).
Methanesulfonate salt of Compound B:
TLC: Rf 0.15 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.36 (s, 1H), 8.76 (br, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.28 -3.16 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.84-1.60 ( m, 6H), 1.43 (m, 1H).
Free form of Compound B:
TLC: Rf 0.14 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.76-1.26 (m, 7H).
Methanesulfonate salt of Compound A:
TLC: Rf 0.50 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.63 (br, 1H), 9.45 (br, 2H), 8.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (t , J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 2H).
Compound 2 dimethanesulfonate:
TLC: Rf 0.66 (methylene chloride: methanol: aqueous ammonia = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.45 (m, 1H), 1.72 (m, 6H), 2.04 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 2.37 (m, 8H), 2.94 (s, 1H), 3.25 (m, 3H), 4.26 (t, J = 10.44 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 12.48 (s, 1H).
実施例５９（１）〜実施例５９（３）
８−（ピリジン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの代わりに、８−（ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン、８−（ピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンおよび８−（１−ベンジルピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを用いて、実施例５９と同様の目的の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、以下の本発明化合物を得た。
Example 59 (1) to Example 59 (3)
Instead of 8- (pyridin-2-yl) pyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one, 8- (pyridin-3-yl) pyrido [2,3-d] pyridazine-5 ( 6H) -one, 8- (pyridin-4-yl) pyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one and 8- (1-benzylpyridin-4-yl) pyrido [2,3-d Using pyridazin-5 (6H) -one, the same procedure as in Example 59 was followed, and if necessary, the corresponding salt was converted by a known method to obtain the following compounds of the present invention. .
実施例５９（１）
８−（ピリジン−３−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩（化合物Ａ）および８−（ピペリジン−３−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・酢酸塩
化合物Ａ：
TLC：Rf 0.66（塩化メチレン：メタノール＝４：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.46 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (dd , J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 6.20 (brs, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (m, 2H)。
化合物Ｂ：
TLC：Rf 0.12（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝４：１：２％）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.75 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.74-1.43 (m, 5H)。
Example 59 (1)
8- (Pyridin-3-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate (compound A) and 8- (piperidine -3-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one acetate compound A:
TLC: Rf 0.66 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.46 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (dd , J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 6.20 (brs, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (m, 2H).
Compound B:
TLC: Rf 0.12 (methylene chloride: methanol: acetic acid = 4: 1: 2%);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.75 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 2H) , 2.32 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.74-1.43 (m, 5H).
実施例５９（２）
８−（ピリジン−４−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン・メタンスルホン酸塩（化合物Ａ）および８−（ピペリジン−４−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン（化合物Ｂ）
化合物Ａ：
TLC：Rf 0.28（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.63(br, 1H), 8.90(d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.00(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.23(br, 1H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.42(t, J = 6.0 Hz,2H), 2.31(s, 3H), 1.82-1.70(m, 2H)。
化合物Ｂのフリー体：
TLC：Rf 0.053（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝４：１：２％）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.71 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.74-2.38 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.75-1.32 (m, 6H)。
化合物Ｂの２メタンスルホン酸塩：
TLC：Rf 0.86（塩化メチレン：メタノール：水＝８：２：0.2）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.79(br, 1H), 8.13(br, 3H), 6.40(s, 1H), 3.23-3.15(m, 2H), 3.15-3.04(m, 2H), 2.81-2.64(m, 3H), 2.33(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82(s, 6H), 1.80-1.65(m, 4H), 1.64-1.46(m, 2H)。
Example 59 (2)
8- (Pyridin-4-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one methanesulfonate (compound A) and 8- (piperidine -4-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one (compound B)
Compound A:
TLC: Rf 0.28 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.63 (br, 1H), 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.23 (br, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 2H).
Free form of Compound B:
TLC: Rf 0.053 (methylene chloride: methanol: acetic acid = 4: 1: 2%);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.71 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.74-2.38 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.75-1.32 (m, 6H).
Compound 2 dimethanesulfonate:
TLC: Rf 0.86 (methylene chloride: methanol: water = 8: 2: 0.2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.79 (br, 1H), 8.13 (br, 3H), 6.40 (s, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.81- 2.64 (m, 3H), 2.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.64-1.46 (m, 2H).
実施例５９（３）
８−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.41（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝４：１：２％）。
Example 59 (3)
8- (1-cyclohexylmethylpiperidin-4-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
TLC: Rf 0.41 (methylene chloride: methanol: acetic acid = 4: 1: 2%).
実施例６０〜実施例６０（７）
チオモルホリン−３−イルカルボン酸・エチルエステルまたはその代わりに相当する誘導体、および３−ニトロベンゾイルクロライドの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例２→参考例３→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
Example 60 to Example 60 (7)
Using Reference Example 2 → Reference Example 3 → Example 3 using thiomorpholin-3-ylcarboxylic acid / ethyl ester or a corresponding derivative instead thereof and a corresponding derivative instead of 3-nitrobenzoyl chloride By subjecting to the operation, the following compounds of the present invention were obtained.
実施例６０
４−シクロヘキセニル−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.27 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.8, 11.7, 2.1 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.68-1.50 (m, 4H)。
Example 60
4-Cyclohexenyl-6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.18 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.27 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H) , 3.06 (ddd, J = 13.8, 11.7, 2.1 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.68 -1.50 (m, 4H).
実施例６０（１）
４−（フラン−２−イル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.66 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 6.72 (d. J = 3.3 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.49 (m, 1H)。
Example 60 (1)
4- (Furan-2-yl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.66 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 6.72 (d. J = 3.3 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.49 (m, 1H).
実施例６０（２）
４−（チオフェン−２−イル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.62 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 13.8, 3.3 z, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.92-2.7 6 (m, 3H), 2.49 (m, 1H)。
Example 60 (2)
4- (Thiophen-2-yl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.62 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 13.8, 3.3 z, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.92-2.7 6 (m, 3H), 2.49 (m, 1H).
実施例６０（３）
４−（チアゾール−２−イル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.24 (br, 1H), 7.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.03-2.83 (m, 2H), 2.41 (m, 1H)。
Example 60 (3)
4- (thiazol-2-yl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.53 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.24 (br, 1H), 7.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.03-2.83 (m, 2H), 2.41 (m, 1H).
実施例６０（４）
４−（ピリジン−３−イル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.32（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (CDCl3)：δ 8.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (br, 1H), 7.71 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 14.1, 10.8Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.31 (m, 1H)。
Example 60 (4)
4- (Pyridin-3-yl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.32 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 8.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (br, 1H), 7.71 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz , 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 14.1, 10.8Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.31 (m, 1H).
実施例６０（５）
４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
NMR (CD3OD)：δ 8.10-8.00 (brs, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 3.20-3.02 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2. 80-2.68 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H)。
Example 60 (5)
4- (1,3-Dioxaindan-5-yl) -6,7,9,9a-tetrahydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazine-1 (2H)- on
TLC: Rf 0.30 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 8.10-8.00 (brs, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 3.20-3.02 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2. 80-2.68 (m, 1H), 2.32 -2.22 (m, 1H).
実施例６０（６）
４−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.36（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.99 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.90 (dt, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.16 (m, 2H)。
Example 60 (6)
4- (Pyridin-3-yl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.36 (methanol: methylene chloride = 1: 10);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.99 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.90 (dt, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 6.27 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.16 (m, 2H).
実施例６０（７）
４−（ナフタレン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，４］チアジノ［４，３−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン
TLC：Rf 0.54（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
NMR (DMSO-d6)：δ 10.96(s, 1H), 8.04-7.95(m, 4H), 7.62-7.53(m, 3H), 6.28(s, 1H), 3.69-3.64(m, 2H), 3.24-3.16(m, 2H)。
Example 60 (7)
4- (Naphthalen-2-yl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
TLC: Rf 0.54 (methylene chloride: methanol = 10: 1);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.96 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 4H), 7.62-7.53 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H).
実施例６１
４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ；CAS Registry No. 89981-21-5；薬学雑誌., 82, 302-303 (1962)記載化合物）のエチレングリコール（1.6ｍＬ）懸濁液に、ピペラジン（420ｍｇ）を加え、２００℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１→１０：１）で精製し、標題化合物のフリー体（６４ｍｇ）を得た。先で得られたフリー体のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、室温で撹拌後、濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（２１ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.46（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２０：５：２）；
NMR (DMSO-d6)：δ 12.31 (s, 1H), 8.98 (brs, 2H), 3.24-3.02 (m, 8H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H)。
Example 61
4- (Piperazin-1-yl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one hydrochloride 4-chloro-5,6,7,8-tetrahydrophthalazine-1 (2H Piperazine (420 mg) was added to a suspension of ethylene glycol (1.6 mL) in) -one (150 mg; compound described in CAS Registry No. 89981-21-5; Pharmaceutical Journal, 82, 302-303 (1962)) Stir at 200 ° C. for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into a cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1 → 10: 1) to obtain a free form (64 mg) of the title compound. A 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (1 mL) was added to the previously obtained free methanol (2.0 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature and concentrated. The residue was recrystallized from a mixed solvent of methanol and ethyl acetate to give the compound of the present invention (21 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.46 (methylene chloride: methanol: acetic acid = 20: 5: 2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.31 (s, 1H), 8.98 (brs, 2H), 3.24-3.02 (m, 8H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H).
実施例６２
８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オンの代わりに８−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（Chem. Pharm. Bull., 13(5), 586-593 (1965)記載化合物）を用いて、実施例６０→実施例５９と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.18（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２０：５：２）；
NMR (DMSO-d6)：δ 11.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.26-3.04 (m, 8H), 3.02-2.88 (m, 3H), 2.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H)。
Example 62
8- (Piperazin-1-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one 4-chloro-5,6,7,8-tetrahydrophthal 8-chloropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (6H) -one (Chem. Pharm. Bull., 13 (5), 586-593 (1965) described compound instead of radin-1 (2H) -one The compound of the present invention having the following physical property values was obtained by subjecting it to the same intended operation as in Example 60 → Example 59.
TLC: Rf 0.18 (methylene chloride: methanol: acetic acid = 20: 5: 2);
NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.26-3.04 (m, 8H), 3.02-2.88 (m, 3H), 2.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H).
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・４−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン ……5.0ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……0.2ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……0.1ｇ
・微結晶セルロース ……4.7ｇ
Formulation Example 1
The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 50 mg of the active ingredient.
・ 4- (N- (2-aminoethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one ...... 5.0 g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) ...... 0.2g
・ Magnesium stearate (lubricant) …… 0.1g
・ Microcrystalline cellulose …… 4.7g
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・４−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン ……2.0ｇ
・マンニトール ……20ｇ
・蒸留水 ……1000ｍｌ
Formulation Example 2
After mixing each of the following components by a conventional method, the solution was sterilized by a conventional method, filled in 5 ml each ampule, and lyophilized by a conventional method to obtain 100 ampoules containing 20 mg of active ingredient in one ampule. .
・ 4- (N- (2-aminoethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one ...... 2.0 g
・ Mannitol …… 20g
・ Distilled water …… 1000ml
Claims (12)
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ハロゲン原子、(6)ニトロ基、(7)ＮＲ2Ｒ3基、(8)Ｃ２〜８アシル基、(9)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシ基、または(10)ＮＲ2Ｒ3基で置換されたＣ２〜８アシル基を表わし、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、
(1)Ｃ、(2)ＣＨ、または(3)Ｎを表わし、
Ａは、(1)Ａ1、(2)Ａ2、(3)Ａ3、(4)Ａ4、または(5)Ａ5を表わし、
(1)−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−基、(2)−ＮＲ6Ｃ（Ｓ）−基、(3)−ＮＲ6ＳＯ2−基、(4)−ＣＨ2−ＮＲ6−基、(5)−ＣＨ2−Ｏ−基、(6)−ＯＣ（Ｏ）−基、(7)−ＣＨ2−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−基、(8)−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−基、(9)−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、(10)−ＮＲ6Ｃ（Ｓ）ＮＲ7−基、(11)−ＮＲ6−基、または(12)−ＮＲ6Ｃ（＝ＮＲ7）−基を表わし、
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)フェニル基、または(4)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｄ2は、
(1)エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンまたはオクタメチレン、(2)Ｃ２〜８アルケニレン基、(3)Ｃｙｃ２、(4)−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、(5)−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、(6)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ8−（Ｃ１〜４アルキレン）−基、(7)−（Ｃｙｃ２）−（Ｃ１〜８アルキレン）−基、(8)−（Ｃ１〜８アルキレン）−（Ｃｙｃ２）−基、または(9)−（Ｃ１〜４アルキレン）−（Ｃｙｃ２）−（Ｃ１〜４アルキレン）−基を表わし、
Ｒ8は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｄ3は、
(1)水素原子、(2)−ＮＲ9Ｒ10基、(3)Ｃｙｃ３、(4)−ＯＲ11基、(5)ＣＯＯＲ12基、(6)ＣＯＮＲ13Ｒ14基、(7)シアノ基、(8)ハロゲン原子、(9)−Ｃ（＝ＣＲ15）ＮＲ16Ｒ17基、または(10)−ＮＲ18Ｃ（＝ＮＲ19）ＮＲ20Ｒ21基を表わし、
Ｒ9およびＲ13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ２〜８アルケニル基、(4)Ｃ２〜８アルキニル基、(5)Ｃｙｃ３、(6)Ｃ１〜８アルコキシ基、(7)Ｃ２〜８アルケニルオキシ基、(8)Ｃ２〜８アルキニルオキシ基、または(9)Ｃｙｃ３、Ｃ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基、シアノ基、水酸基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ10およびＲ14は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ２〜８アルケニル基、(4)Ｃ２〜８アルキニル基、(5)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(6)Ｃ２〜８アシル基、(7)Ｃ３〜８シクロアルキル基、(8)Ｃｙｃ４、または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル基、または(9)Ｃ１〜８アルコキシ基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ4は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ハロゲン原子、(6)ニトロ基、または(7)ＮＲ22Ｒ23基を表わし、
Ｒ22およびＲ23は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｅ1は、Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、
Ｅ2は、
(1)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24−基、(2)−ＮＲ24Ｃ（Ｏ）−基、(3)−ＮＲ24−基、(4)−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、または(5)−Ｓ−基を表わし、
Ｒ24は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、または(3)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｅ3は、
(1)単結合、または(2)Ｃ１〜８アルキレン基を表わし、
Ｅ4は、
(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)Ｃ２〜８アルケニル基、(3)Ｃ２〜８アルキニル基、(4)Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、オキソ基、Ｃ１〜８アルコキシ基またはフェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基、水酸基、およびＮＲ29Ｒ30基から選択される１〜３個の基で置換されてもよい以下の環：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チイン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチイン、テトラヒドロチイン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、、ベンゾジチオランまたはベンゾジチアン、(5)ＮＲ25Ｒ26基、(6)ＯＲ27基、(7)ＳＲ27基、(8)ＣＯＯＲ27基、(9)２個のＯＲ25基で置換されたＣ１〜８アルキル基、(10)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル基、(11)シアノ基、または(12)Ｃ２〜８アシル基を表わし、
Ｒ25は
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ２〜８アルケニル基、(4)Ｃ２〜８アルキニル基、(5)Ｃｙｃ５、または(6)Ｃｙｃ５またはＯＲ28基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ26は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(4)フェニル基、または(5)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ27は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃｙｃ５、または(4)Ｃｙｃ５で置換された置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ28は、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｇ1は、Ｃ１〜８アルキレン基を表わし、
Ｃｙｃ１は
(1)一部または全部飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
Ｇ2は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(4)Ｃ２〜８アシル基、(5)Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、オキソ基、Ｃ１〜８アルコキシ基またはフェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基、水酸基、およびＮＲ29Ｒ30基から選択される１〜３個の基で置換されてもよい以下の環：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チイン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチイン、テトラヒドロチイン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオランまたはベンゾジチアン、(6)１〜２個のＣｙｃ６、水酸基、またはＣ１〜８アルコキシ基で置換されたＣ１〜８アルキル基またはＣ２〜８アルケニル基、(7)Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル基、(8)−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙｃ６基、(9)ニトロ基、(10)ＮＲ41Ｒ42基、(11)Ｃ１〜８アルコキシ基、または(12)ＮＲ41Ｒ42基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ41およびＲ42は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ5は、
(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシ基、(4)水酸基、(5)ニトロ基、(6)ＮＲ29Ｒ30基、(7)ＮＲ29Ｒ30基で置換されたＣ１〜８アルキル基、(8)ＮＨＳＯ2ＯＨ基、(9)アミジノ基、(10)シアノ基、(11)ハロゲン原子、(12)Ｃｙｃ８、または(13)Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ29およびＲ30は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、Ｃｙｃ４、Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、およびＣｙｃ８は、それぞれ独立して、
(1)一部または全部飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
Ｃｙｃ７は、
(1)一部または全部飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わすが、Ｃｙｃ７はベンゼン環を表わさず、
Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、Ｃｙｃ４、Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、およびＣｙｃ８は、
(1)Ｃ１〜８アルキル基、(2)Ｃ２〜８アルケニル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシ基、(4)ハロゲン原子、(5)トリハロメチル基、(6)トリハロメトキシ基、(7)Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、(8)オキソ基、(9)Ｃ１〜８アルコキシ基またはフェニル基で置換されたＣ１〜８アルキル基、(10)水酸基、および(11)ＮＲ29Ｒ30基から選択される１〜３個の基で置換されてもよい；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２を表わす。
ただし、
(i)ＡがＡ4を表わし、かつ
(ii)以下に示す(1)〜(13)の化合物は除く；
(1) ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(2) ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(3) ４−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン、
(4) ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(5) ４−（４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(6) ４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(7) ４−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(8) ４−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(9) ７−ヒドロキシ−４−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン、
(10) ４−フェニル−８，８ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，４−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン、
(11) ４−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(12) ４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン、
(13) ４−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン。）
で示される縮合ピリダジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤。 Formula (I)
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C1-8 alkoxy group, (4) hydroxyl, (5) halogen atom, (6) nitro group, (7) NR 2 R 3 group, (8) C2-8 acyl group, a (9) C1-8 alkoxy group substituted with a phenyl group or (10) NR 2 C2~8 acyl group substituted by R 3 groups,
R 2 and R 3 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
X and Y are each independently
(1) represents C, (2) CH, or (3) N,
A represents (1) A 1 , (2) A 2 , (3) A 3 , (4) A 4 , or (5) A 5 ,
(1) —NR 6 C (O) — group, (2) —NR 6 C (S) — group, (3) —NR 6 SO 2 — group, (4) —CH 2 —NR 6 — group, ( 5) —CH 2 —O— group, (6) —OC (O) — group, (7) —CH 2 —NR 6 C (O) — group, (8) —NR 6 C (O) NR 7 — group, (9) -NR 6 C ( O) O- group, (10) -NR 6 C ( S) NR 7 - group, (11) -NR 6 - group, or (12) -NR 6 C, ( = NR 7 ) — group,
R 6 and R 7 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) a phenyl group, or (4) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
D 2 is
(1) ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene or octamethylene, (2) C2-8 alkenylene group, (3) Cyc2, (4)-(C1-4 alkylene) -O- ( C1 -4 alkylene) - group, (5) - (C1 -4 alkylene) -S- (C1 -4 alkylene) - group, (6) - (C1 -4 alkylene) -NR 8 - (C1 -4 alkylene) -Group, (7)-(Cyc2)-(C1-8 alkylene)-group, (8)-(C1-8 alkylene)-(Cyc2)-group, or (9)-(C1-4 alkylene)-( Cyc2)-(C1-4alkylene)-group,
R 8 is
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) a C1-8 alkoxycarbonyl group, (4) a phenyl group, or (5) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
D 3 is,
(1) hydrogen atom, (2) —NR 9 R 10 group, (3) Cyc3, (4) —OR 11 group, (5) COOR 12 group, (6) CONR 13 R 14 group, (7) cyano group represents a (8) halogen atoms, (9) -C (= CR 15) NR 16 R 17 group, or (10) -NR 18 C (= NR 19) NR 20 R 21 group,
R 9 and R 13 are each independently
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C2-8 alkenyl group, (4) C2-8 alkynyl group, (5) Cyc3, (6) C1-8 alkoxy group, (7) C2-8 alkenyloxy group, (8) C2-8 alkynyloxy group, or (9) Cyc3, C1-8 alkoxy group, C1-8 alkylthio group, cyano group, hydroxyl group, or substituted with 1 to 3 halogen atoms Represents a C1-8 alkyl group,
R 10 and R 14 are each independently
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C2-8 alkenyl group, (4) C2-8 alkynyl group, (5) C1-8 alkoxycarbonyl group, (6) C2-8 acyl Group, (7) C3-8 cycloalkyl group, (8) Cyc4, or C1-8 alkoxycarbonyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (9) C1 substituted with C1-8 alkoxy group Represents ~ 8 alkyl groups,
R 11 and R 12 are each independently,
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 and R 21 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) a C1-8 alkoxycarbonyl group, (4) a phenyl group, or (5) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
R 4 is
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C1-8 alkoxy group, (4) hydroxyl group, (5) halogen atom, (6) nitro group, or (7) NR 22 R 23 group Represents
R 22 and R 23 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
E 1 represents a C1-4 alkylene group,
E 2 is,
(1) —C (O) NR 24 — group, (2) —NR 24 C (O) — group, (3) —NR 24 — group, (4) —C (O) O— group, or (5) ) -S-group,
R 24 is
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, or (3) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
E 3 is,
(1) represents a single bond, or (2) a C1-8 alkylene group,
E 4 is,
(1) C1-8 alkyl group, (2) C2-8 alkenyl group, (3) C2-8 alkynyl group, (4) C1-8 alkyl group, C2-8 alkenyl group, C1-8 alkoxy group, halogen atom 1 selected from a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group, a C1-8 alkoxycarbonyl group, an oxo group, a C1-8 alkoxy group substituted with a phenyl group, a hydroxyl group, and an NR 29 R 30 group The following rings optionally substituted with 3 groups: cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclononene , Cyclodecene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycl Loheptadiene, cyclooctadiene, pentalene, azulene, perhydroazulene, perhydropentalene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, Pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiine, thiepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, Thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isoben Furan, benzothiophene, isobenzothiophene, dithiaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzofurazan, benzothiadiazole , Benzotriazole, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, Perhydropyrimidine, dihydride Pyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, oxirane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxe Pin, tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, thiirane, thietane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiin, tetrahydrothiin, dihydrothiepin, tetrahydrothiepine, perhydrothiepin, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole Tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, dihydroiso Thiazole, tetrahydroisothiazole, dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole, dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, par Hydroxazepine, Dihydrooxadiazepine, Tetrahydrooxadiazepine, Perhydrooxadiazepine, Dihydrothiadiazole, Tetrahydrothiadiazole, Dihydrothiazine, Tetrahydrothiazine, Dihydrothiadiazine, Tetrahydrothiadiazine, Dihydrothiazepine, Tetrahydro Thiazepine, Perhydrothiazepine, Dihydrothiadiazepine, Tetrahydrothiadiazepine, Perhydrothiadiaze , Morpholine, thiomorpholine, oxathiane, indoline, isoindoline, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazole, Perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, Tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydro Nazoline, Tetrahydroquinazoline, Perhydroquinazoline, Dihydrocinnoline, Tetrahydrocinnoline, Perhydrocinnoline, Benzoxathiane, Dihydrobenzoxazine, Dihydrobenzothiazine, Pyrazinomorpholine, Dihydrobenzoxazole, Perhydrobenzoxazole, Dihydrobenzo Thiazole, perhydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, perhydrobenzimidazole, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, dioxaindane, benzodioxane, benzodithiolane or benzodithian, (5) NR 25 R 26 group, (6) OR 27 group (7) SR 27 group, (8) COOR 27 group, (9) C1-8 alkyl group substituted with 2 OR 25 groups, (10) C1 1 substituted with 1 to 3 halogen atoms 8 alkyl groups (11) a cyano group, or (12) C2-8 acyl group,
R 25 is
Substituted with (1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C2-8 alkenyl group, (4) C2-8 alkynyl group, (5) Cyc5, or (6) Cyc5 or OR 28 group Represents a C1-8 alkyl group,
R 26 is
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) a C1-8 alkoxycarbonyl group, (4) a phenyl group, or (5) a C1-8 alkyl group substituted with a phenyl group,
R 27 is,
(1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cyc5, or (4) a substituted C1-8 alkyl group substituted with Cyc5;
R 28 is
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
G 1 represents a C1-8 alkylene group,
Cyc1 is
(1) C3-10 mono- or bicyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated, or (2) 1-4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms Represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated,
G 2 is,
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C1-8 alkoxycarbonyl group, (4) C2-8 acyl group, (5) C1-8 alkyl group, C2-8 alkenyl group, C1 8 alkoxy group, a halogen atom, trihalomethyl group, trihalomethoxy group, C1-8 alkoxycarbonyl, oxo, C1-8 alkyl group substituted with C1-8 alkoxy group or a phenyl group, a hydroxyl group, and NR 29 R The following rings optionally substituted with 1 to 3 groups selected from 30 groups: cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene , Cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, cyclodecene, cyclopentadiene, cyclo Hexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, pentalene, azulene, perhydroazulene, perhydropentalene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiine, thiepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, Thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, ben Furan, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithiaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzofurazan , Benzothiadiazole, benzotriazole, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, Tetrahydropyrimidine, perhydro Limidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, oxirane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, Dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, thiirane, thietane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiin, tetrahydrothiin, dihydrothiepin, tetrahydrothiepin, perhydrothiepine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, Dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazo , Dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole, dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole, dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydro Oxazepine, perhydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole, dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, Dihydrothiazepine, Tetrahydrothiazepine, Perhydrothiazepine, Dihydrothiadiazepine, Tetrahydrothiazepine, Par Hydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathiane, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroiso Benzothiophene, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine Hydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoki Phosphorus, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, benzoxanthian, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzoxazole, Perhydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, perhydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, perhydrobenzimidazole, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane, dioxaindane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane or benzodithiane, (6) 1-2 A C1-8 alkyl group or a C2-8 alkenyl group substituted with a Cyc6, hydroxyl group, or C1-8 alkoxy group , (7) C1-8 alkoxycarbonyl group substituted by Cyc6, (8) -C (O ) -Cyc6 group, (9) nitro group, (10) NR 41 R 42 group, (11) C1-8 alkoxy It represents a group or (12) C1-8 alkyl group substituted with NR 41 R 42 group,
R 41 and R 42 each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-8 alkyl group,
R 5 is
(1) hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl group, (3) C1-8 alkoxy group, (4) hydroxyl, (5) nitro group, (6) NR 29 R 30 group, (7) NR 29 R C1-8 alkyl group substituted with 30 groups, (8) NHSO 2 OH group, (9) amidino group, (10) cyano group, (11) halogen atom, (12) Cyc8, or (13) Cyc8 substituted Represents a C1-8 alkyl group,
R 29 and R 30 are each independently
(1) represents a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group,
Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, and Cyc8 are each independently
(1) C3-10 mono- or bicyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated, or (2) 1-4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms Represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated,
Cyc7 is
(1) C3-10 mono- or bicyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated, or (2) 1-4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms Represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated, Cyc7 does not represent a benzene ring,
Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, and Cyc8 are
(1) C1-8 alkyl group, (2) C2-8 alkenyl group, (3) C1-8 alkoxy group, (4) halogen atom, (5) trihalomethyl group, (6) trihalomethoxy group, (7) Selected from C1-8 alkoxycarbonyl group, (8) oxo group, (9) C1-8 alkyl group substituted with C1-8 alkoxy group or phenyl group, (10) hydroxyl group, and (11) NR 29 R 30 group Optionally substituted with 1 to 3 groups;
m and n each independently represents 1 or 2.
However,
(i) A represents A 4 and
(ii) Excluding the following compounds (1) to (13);
(1) 4- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) -4a, 5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(2) 4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(3) 4-phenyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one,
(4) 4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(5) 4- (4-methylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(6) 4- (4-Fluorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(7) 4- (4-chlorophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(8) 4- (4-Bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(9) 7-hydroxy-4-phenyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one,
(10) 4-phenyl-8,8a-dihydro [1,3] thiazolo [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one,
(11) 4- (pyridin-4-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(12) 4-t-butoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one,
(13) 4-Ethoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one. )
A poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor containing the fused pyridazine derivative compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(2) ４−（Ｎ−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(3) ８−（３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(4) ４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(5) ４−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(6) ４−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(7) ４−（２−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(8) ８−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(9) ４−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(10) ８−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(11) ８−（２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(12) ８−（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(13) ８−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(14) ４−（３−（Ｎ−（５−（モルホリン−４−イル）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(15) ４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ’−シクロプロピルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(16) ４−（Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(17) ４−（Ｎ−（４−（Ｎ’−シクロヘキシルアミノ）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(18) ４−（Ｎ−（４−（Ｎ’−シクロプロピルアミノ）ブチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(19) ４−（３−（Ｎ−（５−（Ｎ’−メチルアミノ）ペンタノイル）アミノ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(20) ４−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(21) ４−（ピリジン−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(22) ８−（３−アミノフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(23) ８−（４−アミノフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(24) ８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(25) ８−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(26) ８−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(27) ８−（３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(28) ８−（４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
(29) ４−（５−（ピペリジン−１−イル）ペンチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(30) ４−（Ｎ−（５−（モルホリン−４−イル）ペンチル）カルバモイルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
(31) ８−（ピペリジン−２−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン、または
(32) ８−（ピペリジン−３−イル）−２，３，４，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン
である請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 (1) 4- (3-Aminophenyl) -6,7-dihydro [1,4] thiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -one
(2) 4- (N- (3- (morpholin-4-yl) propyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(3) 8- (3- (N-acetylamino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(4) 4- (3- (N- (5- (N ′, N′-dimethylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(5) 4- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(6) 4- (2- (4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(7) 4- (2- (N- (4-fluorobenzyl) amino) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(8) 8- (2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(9) 4- (2- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) ethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(10) 8- (2- (4-Ethylpiperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(11) 8- (2- (4-Cyclopentylpiperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(12) 8- (2- (4- (Pyridin-4-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazine-5 (1H ) -On
(13) 8- (2- (4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl) ethyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazine-5 (1H) -ON
(14) 4- (3- (N- (5- (morpholin-4-yl) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(15) 4- (3- (N- (5- (N′-cyclopropylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(16) 4- (N- (2- (azepan-1-yl) ethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(17) 4- (N- (4- (N′-cyclohexylamino) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(18) 4- (N- (4- (N′-cyclopropylamino) butyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(19) 4- (3- (N- (5- (N′-methylamino) pentanoyl) amino) phenyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(20) 4- (N- (2-aminoethyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(21) 4- (Pyridin-3-ylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(22) 8- (3-Aminophenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(23) 8- (4-Aminophenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(24) 8- (4- (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(25) 8- (4- (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(26) 8- (4- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(27) 8- (3- (N-methylamino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(28) 8- (4- (N-methylamino) phenyl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one
(29) 4- (5- (piperidin-1-yl) pentyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(30) 4- (N- (5- (morpholin-4-yl) pentyl) carbamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one
(31) 8- (piperidin-2-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one, or
(32) The compound according to claim 2 , which is 8- (piperidin-3-yl) -2,3,4,6-tetrahydropyrido [2,3-d] pyridazin-5 (1H) -one or a compound thereof A pharmaceutically acceptable salt.
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