JP4530442B2

JP4530442B2 - サイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ阻害剤、皮膚外用剤

Info

Publication number: JP4530442B2
Application number: JP05600899A
Authority: JP
Inventors: 敏光神原; 進山本; 艶陽周
Original assignee: Maruzen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruzen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-01-28
Filing date: 1999-01-28
Publication date: 2010-08-25
Anticipated expiration: 2019-01-28
Also published as: JP2000219631A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、過剰な体脂肪を減少させるのに有用な、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤に関するものである。
【０００２】
本発明はまた、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害物質を配合することにより体脂肪減少作用を付与した皮膚外用剤および飲食物に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】
近年、食生活が欧米化するにつれて、日本人の中にも高脂血症などの循環器系疾患や体脂肪の過剰蓄積による肥満に悩む人が増えている。高脂血症は、血清脂質すなわちコレステロール、トリグリセリド、リン脂質、遊離脂肪酸等のうち１種以上の成分が異常に増加してさまざまな障害を招く疾病である。
【０００４】
従来、血中コレステロール濃度を低下させる薬剤としては、プラバスタチンなど多くの合成化学物質からなるものが開発され、治療に利用されている。しかしながら、それらは効力においては優れているが副作用もあるため、医師の処方によらなければ使えないものであった。
【０００５】
高脂血症に付随して生じる体脂肪の過剰蓄積つまり肥満を解消するには、脂肪の代謝促進に関与しているサイクリックＡＭＰを分解する酵素・サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの作用を抑制するのが有効である。すなわち、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの作用を押さえると細胞内サイクリックＡＭＰの濃度が上昇して脂肪の代謝が活発になり、肥満が解消する。
【０００６】
サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有する物質としては従来ソウハクヒ、チユ等の抽出物が知られているが、効果は顕著でない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、肥満の予防と解消に有効でしかも皮膚外用剤や飲食物に配合するのにも適したサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害物質を安全性の高い天然物構成成分の中から見いだし、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、上記サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害物質による脂肪の代謝促進作用を付与した皮膚外用剤および飲食物を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明により提供されたサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は、リンドウ科植物・チレッタセンブリ（Ｓｗｅｒｔｉａｃｈｉｒａｔａ）の地上部、メギ科植物・バーベリー（Ｍａｈｏｎｉａｎｅｐａｕｌｅｎｓｉｓ）の樹皮、ミカン科植物・フユザンショウ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍａｒｍａｔｕｍ）の果実を、水、エタノール、１，３−ブチレングリコールまたはそれらの混合物で抽出した抽出物を有効成分としたものである（この明細書ではサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害物質の抽出原料を植物名のみで示すが、それらは、当該植物の上記有効成分含有部位を意味する。）。
【００１０】
また、本発明により提供された皮膚外用剤および飲食物は、いずれも上記本発明によるサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を適量配合してなるものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害物質を含有することが確認された上記５種類の植物は主に中央アジアの標高１０００ｍ以上の山地に生育する植物であって、いずれも古代ヒンズー教徒の医学・アユルベーダで生薬として利用されてきたものである。しかしながら、生薬としての使用目的はサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用とは無関係であり、また、これらの植物にサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの作用を阻害する物質が含まれていることも知られていなかった。
【００１２】
原料植物体からサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害物質を抽出するのに用いる溶媒としては、水、親水性有機溶媒またはそれらの混合物を使用することができ、親水性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の低級脂肪族アルコールが好適である。
【００１３】
抽出方法は任意であって、室温ないし還流加熱下に一般的な装置を用いて抽出することができる。簡単には、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料を投入し、ときどき撹拌しながら可溶性成分を溶出させる。得られた抽出液を濃縮、乾燥すると、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有する抽出物が得られる。乾燥に先立ち、デキストリン、シクロデキストリン等のキャリアーを混合すれば、抽出物の吸湿性を緩和することができる。
【００１４】
この抽出物または濃縮乾燥前の抽出液はそのままでもサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として使用することができるが、必要ならば、その活性向上や着色、不快臭、異味等除去に有効な精製処理を施したり、任意の助剤と共に散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、腸溶化剤、トローチ、チュアブル等、任意の形態の製剤として利用に供することができる。
【００１５】
本発明のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤の有効成分は、経口的にも経皮的にもよく体内に吸収されてその作用を発揮する。また、空気中での保存や１００℃までの加熱では活性の減退はほとんどない。そして、原料のチレッタセンブリ等は前述のように古来生薬として利用されてきたものであるから、安全性にも問題はない。したがって、本発明のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は脂肪代謝促進による皮下脂肪減少効果を期待して任意の皮膚外用剤に配合するほか、脂肪代謝促進による痩身効果を期待して任意の飲食品に添加しておき、日常的な飲食の機会に少しずつ且つ継続的に摂取されるようにすることができる。
【００１６】
本発明のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（またはその有効成分である植物抽出物）は、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、スプレー、入浴剤等、任意の皮膚外用剤に添加可能である。好適添加水準は有効成分の含有率や添加対象物によっても異なるが、標準的な未精製の抽出物を用いる場合で通常０．０１〜１０重量％である。
【００１７】
添加対象となる皮膚外用剤の構成成分に制限はなく、皮膚外用剤の製造に通常使用される原料たとえば下記のものはいずれも併用可能である。
【００１８】
アボガド油、パーム油、ピーナツ油、牛脂、コメヌカ油、米胚芽油、ホホバ油、カルナウバロウ、ラノリン、流動パラフィン、スクワラン、オキシステアリン酸、イソステアリルアルコール等の油性成分；グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、コラーゲン、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン酸およびその塩、キチン、キトサン等の保湿剤；パラジメチルアミノ安息香酸アミル、ウロカニン酸、ジイソプロピルケイ皮酸エチル等の紫外線吸収剤；エリソルビン酸ナトリウム、パラヒドロキシアニソール等の酸化防止剤；ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムクロライド、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；エチルパラベン、プチルパラベン等の防腐剤；グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質等の複合脂質；スーパーオキサイドディスムターゼ、カタラーゼ、β−カロチン、油溶性甘草根抽出物、グラブリジン、リコカルコンＡ、バイカリン、バイカレイン、イチョウ葉抽出物、クジン抽出物、ハマメリス抽出物、黄杞抽出物その他の活性酸素消去作用を有する物質；アラントイン、グアイヤアズレン、カマズレン、ビサボロール、グリチルリチン酸およびその塩、グリチルレチン酸およびその誘導体、ステアリルイプシロンイミノカプロン酸、インドメタシン、酸化亜鉛、ヒノキチオール等の抗炎症作用物質；レチノール、レチナール、レチノイックアシッド、パントテン酸、パンテノール、リボフラビン、ピリドキシン、トコフェロール、アスコルビン酸、葉酸、ニコチン酸等のビタミンおよびその誘導体類；γ−オリザノール、デキストラン硫酸ナトリウム等の血行促進剤；硫黄、チアントール等の抗脂漏剤；アルニカ抽出物、インチンコウ抽出物、オウゴン抽出物、オウバク抽出物、オウレン抽出物、カミツレ抽出物、カンゾウ根水抽出物、サンシシ抽出物、シコン抽出物、シャクヤク抽出物、ボタンピ抽出物、ジュウヤク抽出物、シラカバ抽出物、西洋トチノキ種子抽出物、トウキンセンカ抽出物、ボタンピ抽出物、ムクロジ抽出物、シナノキ抽出物、ローズマリー抽出物、セイヨウノコギリ草抽出物、ヨモギ抽出物、岩白菜抽出物、ヨクイニン抽出物、アロエ抽出物、ビワ抽出物、モモ抽出物、センキュウ抽出物、セージ抽出物、トウキ抽出物、ヘチマ抽出物、セイヨウボダイジュ抽出物、オタネニンジン抽出物、トウガラシ抽出物、甜茶抽出物、茶抽出物、オトギリソウ抽出物、マロニエ抽出物、プルーン抽出物、コラーゲン、加水分解コンキオリン、エラスチン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、プラセンターエキス、ローヤルゼリー、ビフィズス菌培養物、乳酸菌培養物、酵母エキス、レイシ菌糸体抽出物、ブクリョウ抽出物、褐藻抽出物、紅藻抽出物、緑藻抽出物等の、皮膚に対して何らかの好ましい作用を示すことが期待される植物抽出物、動物性抽出物、微生物由来成分または藻類抽出物；アミノ酸類；コレステロール類；植物ステロール類；リポプロテイン類；増粘剤（たとえばカルボキシビニルポリマー）；着色料（たとえばチタンイエロー、カーサミン、ベニバナ赤）等。
【００１９】
本発明によりサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を付与するのにふさわしい飲食品の例としては、各種畜産加工品、水産加工品、乳製品、野菜果実加工品（飲料を含む）、穀物の加工品、菓子・パン類等がある。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例を示して本発明を説明する。なお、各例において「部」は重量部を意味する。
【００２１】
製造実施例１
チレッタセンブリ、バーベリー、フユザンショウ、フユベゴニアおよびヒマラヤダイオウより、下記の方法によりサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有する抽出物を得た。
【００２２】
抽出法：細切りした原料植物体の乾燥物１００ｇに抽出溶媒８００ｍｌを加え、２時間、還流下に加熱する。熱時濾過して抽出液を分離し、残渣についてさらに２回、同様の抽出処理を行う。得られた抽出液を合わせて減圧下に濃縮し、さらに乾燥して、抽出物を得る。
【００２３】
上記抽出を下記５種類の抽出溶媒により行なった。各例による抽出物の収量は表１のとおりであった。
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：８０％エタノール（水との混合液）
溶媒Ｃ：エタノール
溶媒Ｄ：１，３−ブチレングリコール
溶媒Ｅ：５０％１，３−ブチレングリコール（水との混合液）
【００２４】
【表１】

【００２５】
試験例１
製造実施例１で得られた各抽出物について、下記の試験法によりサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を確認した。
【００２６】
試験法：５ｍＭの塩化マグネシウムを含有するトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）０．２ｍｌに胎児血清アルブミン溶液０．１ｍｌおよびサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ溶液０．１ｍｌを加え、さらに試料溶液０．０５ｍｌを加え、３７℃で５分間前培養する。次いでサイクリックＡＭＰ溶液０．０５ｍｌを加え、３７℃で３０分間反応させる。沸騰水上で３分間煮沸して反応を停止させ、４℃で遠心分離し、上清中の反応生成物・５′−ＡＭＰを高速液体クロマトグラフィーにより定量する。試料溶液を添加せずに同様の酵素反応と反応生成物の分析を行い、試料無添加時の反応生成物量に対する試料添加時の反応生成物量の比率より、試料のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害率を求める。
【００２７】
試料溶液の試料濃度を段階的に変更して上記の測定を繰り返し、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの活性を５０％阻害する試料濃度を内挿法により求めた。その結果を表２に示す。
【００２８】
５０％阻害濃度（ｐｐｍ）
チレッタセンブリ：水抽出物８０．４
８０％エタノール抽出物５６．７
エタノール抽出物５９．３
１，３−ブチレングリコール抽出物６８．３
５０％１，３−ブチレングリコール抽出物６３．９
バーベリー：水抽出物１２０．１
８０％エタノール抽出物４０．３
エタノール抽出物４３．２
１，３−ブチレングリコール抽出物６８．７
５０％１，３−ブチレングリコール抽出物５３．９
フユザンショウ：水抽出物１１５．６
８０％エタノール抽出物１１９．２
エタノール抽出物１１３．１
１，３−ブチレングリコール抽出物１２６．３
５０％１，３−ブチレングリコール抽出物１１６．７
フユベゴニア：水抽出物７０．３
８０％エタノール抽出物５１．０
エタノール抽出物５０．１
１，３−ブチレングリコール抽出物８９．３
５０％１，３−ブチレングリコール抽出物９５．４
ヒマラヤダイオウ：水抽出物７８．６
８０％エタノール抽出物５４．１
エタノール抽出物６８．４
１，３−ブチレングリコール抽出物９８．４
５０％１，３−ブチレングリコール抽出物１１０．３
【００２９】
実施例１
下記組成のクリームを常法により製造した。
流動パラフィン５ｇ
サラシミツロウ４ｇ
セタノール３ｇ
スクワラン１０ｇ
ラノリン２ｇ
ステアリン酸１ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ）１．５ｇ
モノステアリン酸グリセリル３ｇ
１，３−ブチレングリコール６ｇ
パラオキシ安息香酸メチル１．５ｇ
香料０．１ｇ
ヒマラヤダイオウ８０％エタノール抽出物０．５ｇ
精製水残部（全量を１００ｇとする）
【００３０】
試験例２
実施例１のクリームおよびヒマラヤダイオウ抽出物を配合しないほかは同じ組成の対照例クリームについて、下記試験法によりヒトへの塗布試験を行なった。
【００３１】
試験法：２４歳から４９歳までの男女１０名からなる被験者を２群に分け、１群には実施例１のクリームを、別の１群には対照例のクリームを、それぞれ３カ月間、１日１回、左上腕部に塗布させる。３カ月間の塗布の開始前および終了後に、左上腕肘関節中心より１０ｃｍ上の腕周囲を測定する。
【００３２】
試験結果は表３のとおりで、本発明実施例のクリームによる痩身効果が確認された。
【００３３】
【表３】

【００３４】
実施例２
下記組成の化粧水を常法により製造した。
グリセリン３ｇ
１，３−ブチレングリコール３ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ）０．５ｇ
パラオキシ安息香酸メチル０．１５ｇ
クエン酸０．１ｇ
クエン酸ソーダ１ｇ
香料０．０５ｇ
チレッタセンブリの１，３−ブチレングリコール抽出物５ｇ
精製水残部（全量を１００ｇとする）
【００３５】
実施例３
下記の組成の乳液を常法により製造した。
ホホバオイル４ｇ
オリーブオイル２ｇ
スクワラン２ｇ
セタノール２ｇ
モノステアリン酸グリセリル２ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ）２．５ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ）２ｇ
１，３−ブチレングリコール３ｇ
パラオキシ安息香酸メチル０．１５ｇ
香料０．０５ｇ
フユザンショウの水抽出物２ｇ
精製水残部（全量を１００ｇとする）
【００３６】
実施例４
下記組成のゼリー菓子を常法により製造した。
砂糖２．５ｇ
エリスリトール２．５ｇ
クエン酸０．１５ｇ
カラギーナン０．２ｇ
ローカストビーンガム０．０５ｇ
乳酸カルシウム０．０１ｇ
フユベゴニアの水抽出物４．０ｇ
水残部（全量を１００ｇとする）
【００３７】
実施例５
下記の組成の飲料を常法により製造した。
液糖８ｇ
クエン酸０．５ｇ
ビタミンＣ０．２ｇ
香料０．０５ｇ
ステビア抽出物０．０１ｇ
バーベリーのエタノール抽出物３ｇ
水残部（全量を１００ｇとする）
【００３８】
試験例３
実施例５の飲料およびバーベリー抽出物を配合しないほかは実施例５と同じ組成の対照例飲料について、下記の方法で飲用試験を行なった。
【００３９】
試験法：２５歳から４８歳までの男女１０名からなる被験者を２群に分け、その１群には実施例５の飲料を、別の１群には対照例の飲料を、それぞれ２００ｍｌずつ１日３回、３カ月間飲用させる。３カ月間の飲用の開始前および終了後に、左上腕肘関節中心より１０ｃｍ上の腕周囲を測定する。
試験結果は表４のとおりで、本発明の飲料による痩身効果が確認された。
【００４０】
【表４】

Claims

バーベリーから抽出されたサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害物質を有効成分としてなるサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤。
チレッタセンブリの地上部、またはフユザンショウ（Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍａｒｍａｔｕｍ）の果実を、水、エタノール、１，３−ブチレングリコールまたはそれらの混合物で抽出した抽出物を有効成分としてなるサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤。
請求項１または２記載のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を配合してなる皮膚外用剤。