JP4529115B2

JP4529115B2 - Process for producing arylmethylpiperazine derivatives

Info

Publication number: JP4529115B2
Application number: JP2003356503A
Authority: JP
Inventors: 正雄森本; 治代佐藤
Original assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2003-10-16
Filing date: 2003-10-16
Publication date: 2010-08-25
Anticipated expiration: 2023-10-16
Also published as: JP2005120014A

Description

本発明は、ピペラジン誘導体をアリールメチル化剤と反応させてアリールメチルピペラジン誘導体を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an arylmethylpiperazine derivative by reacting a piperazine derivative with an arylmethylating agent.

アミノ基のアリールメチル化反応は、種々の方法が知られている。アリールメチル基は、アミノ酸やアミンの窒素原子を保護する有用な保護基であり、酸により容易に脱保護できる利点がある。 Various methods are known for the arylmethylation reaction of an amino group. The arylmethyl group is a useful protecting group for protecting the nitrogen atom of amino acids and amines, and has an advantage that it can be easily deprotected with an acid.

窒素原子をアリールメチル化する代表的な方法は、非特許文献１に記載されている。アリールメチル基の中でも代表的なトリフェニルメチル基（以下、トリチル基と記載）について、アミノ酸のトリチル化に関する多くの報告例がある。例えば、代表的な方法として非特許文献２では、クロロホルム−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、α−アミノ酸を臭化トリチルを用いてトリチル化する方法が記載されている。 A typical method for arylmethylating a nitrogen atom is described in Non-Patent Document 1. There are many reported examples of tritylation of amino acids for a representative triphenylmethyl group (hereinafter referred to as a trityl group) among arylmethyl groups. For example, as a typical method, Non-Patent Document 2 describes a method in which an α-amino acid is tritylated with trityl bromide in a chloroform-N, N-dimethylformamide solvent.

一方、非特許文献３では、水系溶媒、つまり、水−イソプロパノール溶媒下、各種アミノ酸を塩化トリチルを用いてトリチル化する例が報告されているが、塩化トリチルの加水分解が併発するため低収率である。 On the other hand, Non-Patent Document 3 reports an example of tritylation of various amino acids with trityl chloride in an aqueous solvent, that is, water-isopropanol solvent, but low yield because hydrolysis of trityl chloride occurs at the same time. It is.

そこで、非特許文献４では、アミノ酸をまずトリメチルシリルエステル化した後にクロロホルム−アセトニトリル中でトリチル化する例が報告されており、８０％以上の収率で進行する。 Therefore, Non-Patent Document 4 reports an example in which an amino acid is first trimethylsilylated and then tritylated in chloroform-acetonitrile, which proceeds at a yield of 80% or more.

さらに、非特許文献５では、２−メチルピペラジンを塩化メチレン溶媒中、塩化トリチルを用いて１８時間かけて１−トリチル−３−メチルピペラジンを収率８０％で合成する報告例が存在する。 Furthermore, in Non-Patent Document 5, there is a report example of synthesizing 1-trityl-3-methylpiperazine in 80% yield over 18 hours using 2-methylpiperazine in methylene chloride solvent and trityl chloride.

しかし、これら従来公知の技術では、ハロゲン化トリチルの溶媒による分解を防ぐために非プロトン性溶媒を用いるのが一般的であり、さらにトリエチルアミンなどの塩基を加えて反応収率を上げる方法が採用されている。 However, in these conventionally known techniques, it is common to use an aprotic solvent in order to prevent decomposition of the trityl halide by the solvent, and a method of increasing the reaction yield by adding a base such as triethylamine is adopted. Yes.

以上のように、アミノ基のアリールメチル化は非プロトン性溶媒、特にハロゲン含有溶媒を用いて、第三成分として３級アミンのような酸捕捉剤存在下で実施するのが一般的である。しかし、環境に優しいプロセスが求められる先今、ハロゲン含有溶媒を工業的スケールで新たに採用するのは困難であり、実用的な製造方法が存在しないのが現状である。
”プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス”（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９９９）、ｐ．５８３〜５８６シンセシス、１９８（１９８９）ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、７８、１３５９，（１９５６）ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、４７，１３２４（１９８２）バイオオルガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ、１０、２６４３（２０００） As described above, arylmethylation of an amino group is generally carried out using an aprotic solvent, particularly a halogen-containing solvent, in the presence of an acid scavenger such as a tertiary amine as a third component. However, now that an environmentally friendly process is required, it is difficult to newly adopt a halogen-containing solvent on an industrial scale, and there is no practical production method at present.
“Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, 1999), p. 583-586 Synthesis, 198 (1989) Journal of American Chemical Society, 78, 1359, (1956) Journal of Organic Chemistry, 47, 1324 (1982) Bio-Organic Medicinal Chemistry Letters 10, 2643 (2000)

公知の技術では、溶媒によるハロゲン化トリチルの分解を抑制するため、反応溶媒としては工業的には使用が困難なクロロホルムや塩化メチレン、あるいは水に易溶で回収が困難なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒を用いる方法に限られていた。さらに、副生する塩酸などの捕捉剤として３級アミンを共存させるのが一般的で有機廃液の増加にもつながり、３級アミン非共存下での反応系の構築が望ましいと言える。そのため、工業的に使用が可能な溶媒を用いて、第三成分を用いない簡便な方法によるアリールメチル置換ピペラジン誘導体を製造する方法が切望されてきた。本発明の目的は、ピペラジン誘導体をアリールメチル化させてアリール置換ピペラジン誘導体を簡便な方法を用いて高収率で製造する方法を提供することにある。 In the known technology, since the decomposition of trityl halide by a solvent is suppressed, chloroform, methylene chloride, which is difficult to use industrially as a reaction solvent, or N, N-dimethylformamide which is easily soluble in water and difficult to recover. And a method using an aprotic solvent such as acetonitrile. Furthermore, it is generally desirable to have a tertiary amine coexist as a by-product scavenger such as hydrochloric acid, which leads to an increase in organic waste liquid, and it is desirable to construct a reaction system in the absence of tertiary amine. Therefore, a method for producing an arylmethyl-substituted piperazine derivative by a simple method not using a third component using a solvent that can be used industrially has been eagerly desired. An object of the present invention is to provide a method for producing an aryl-substituted piperazine derivative in a high yield using a simple method by arylmethylating a piperazine derivative.

本発明者等は、ピペラジン誘導体をアリールメチル化させて、アリールメチルピペラジン誘導体の製造法について鋭意検討し、本発明を完成させた。 The inventors of the present invention made the arylmethylation of the piperazine derivative and intensively studied the production method of the arylmethylpiperazine derivative, and completed the present invention.

すなわち、本発明は、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体をアリールメチル化させて、一般式（２） That is, in the present invention, the piperazine derivative represented by the general formula (1) is arylmethylated to give the general formula (2)

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。また、式中Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は同一であっても異なっていても良く、芳香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基である。）
で表されるアリールメチル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、２級あるいは３級アルコールを反応溶媒に用い、反応溶媒中の水分率が、５重量％以下であることを特徴とするアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法である。

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and iii) 1 to 4 carbon atoms. Iv) a halogen group, v) a carboxyl group, vi) a carbamoyl group, vii) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, R ¹ , R ² , R ³ Except when all of R ⁴ are hydrogen atoms. In the formula, R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ may be the same or different and each represents either an aromatic substituent or a hydrogen atom, but at least two are aromatic substituents. )
Upon producing an aryl-substituted piperazine derivatives represented in, secondary or using tertiary alcohol in a reaction solvent, water content in the reaction solvent is an arylmethyl piperazine derivative, characterized in der Rukoto 5 wt% or less It is a manufacturing method.

ここで、本発明におけるアリールメチルピペラジン誘導体には、ラセミ体および光学活性体が含まれる。 Here, the arylmethyl piperazine derivative in the present invention includes a racemate and an optically active substance.

本発明によれば、工業的に使用が可能な溶媒を用いた簡便な方法によって、高収率でピペラジン誘導体をアリールメチル化させてアリールメチルピペラジン誘導体を製造することができる。 According to the present invention, an arylmethyl piperazine derivative can be produced by arylmethylating a piperazine derivative in a high yield by a simple method using an industrially usable solvent.

以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本反応の具体的な方法を例示する。 The specific method of this reaction is illustrated.

本発明で用いる一般式（１） General formula (1) used in the present invention

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体は、ピペラジン骨格上に存在する４つの炭素原子が、１〜４個の置換基で置換されたピペラジン誘導体であり、Ｒ¹がメチル基、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が水素原子の場合に好ましく本発明を適用できる。それらの具体例として、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−イソプロポキシピペラジン、２−メトキシ−５−ｎ−ブトキシピペラジン、２−クロロピペラジン、２−ブロモピペラジン、２，６−ジクロロピペラジン、２−メチル−３−クロロピペラジン、２−ピペラジンカルボン酸、２−エチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ピペラジンカルボキサミド、２−エチル−３−ピペラジンカルボキサミド、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、３−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、２−ｎ−ブチルカルボキサミドなどを例示することができるが、好ましくは２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジンであり、より好ましくは２−メチルピペラジンである。また、それらは、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい。

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and iii) 1 to 4 carbon atoms. Iv) a halogen group, v) a carboxyl group, vi) a carbamoyl group, vii) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, R ¹ , R ² , R ³ Except when all of R ⁴ are hydrogen atoms. ) Is a piperazine derivative in which four carbon atoms existing on the piperazine skeleton are substituted with 1 to 4 substituents, and R ¹ is a methyl group, R ² , R ³ , R ^The present invention can be preferably applied when ⁴ is a hydrogen atom. Specific examples thereof include 2-methylpiperazine, 2-ethylpiperazine, 2,3-dimethylpiperazine, 2-methoxypiperazine, 2-isopropoxypiperazine, 2-methoxy-5-n-butoxypiperazine, 2-chloropiperazine, 2-bromopiperazine, 2,6-dichloropiperazine, 2-methyl-3-chloropiperazine, 2-piperazinecarboxylic acid, 2-ethyl-3-piperazinecarboxylic acid, 2-tert-butyl-3-piperazinecarboxylic acid, 2 -Piperazinecarboxamide, 2-ethyl-3-piperazinecarboxamide, 2-tert-butylcarboxamide, 3-methoxy-2-tert-butylcarboxamide, 2-n-butylcarboxamide, etc. are preferable, but 2- Methyl piperazine, 2-ethyl A Perazine, more preferably 2-methyl piperazine. In addition, they may be racemic or optically active.

アリールメチル化に用いるピペラジン誘導体原料は、フリーの状態であっても良く、また光学分割剤やその他の酸成分との塩を形成していても良い。 The piperazine derivative raw material used for the arylmethylation may be in a free state, or may form a salt with an optical resolution agent or other acid component.

一般に、ピペラジン誘導体の光学活性体は、光学活性なカルボン酸を用いた光学分割の手法を駆使することによって製造することが出来る。例えば、２−メチルピペラジンの光学分割の場合、光学活性酒石酸を用いた例（特開平１−１４９７７５号公報、特許３０３２５４７号公報、特開２００１−１３１１５７号公報、特開２００２−８０４５９号公報、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、３３、１６４５、１９９０）や光学活性アスパラギン酸を用いた例（特許２８２３６７９号公報）が報告されている。 In general, an optically active form of a piperazine derivative can be produced by making full use of an optical resolution technique using an optically active carboxylic acid. For example, in the case of optical resolution of 2-methylpiperazine, examples using optically active tartaric acid (Japanese Patent Laid-Open Nos. 1-149775, 30325547, 2001-131157, 2002-80459, Journal) Of medicinal chemistry, 33, 1645, 1990) and examples using optically active aspartic acid (Japanese Patent No. 2823679) have been reported.

これらの光学分割では、まず、２−メチルピペラジンは塩の形で単離される。次に、通常、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリを用いて解塩され、２−メチルピペラジン溶液が得られる（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、８１，２９０，１９５９、カナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、５４，２６３９，１９７６、特開平３−２７９３７５号公報、特許３０３２５４７号公報、特開２００２−８０４５９号公報）。 In these optical resolutions, 2-methylpiperazine is first isolated in the form of a salt. Next, the salt is usually desalted using an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide to obtain a 2-methylpiperazine solution (Journal of American Chemical Society, 81,290, 1959, Canadian Journal of Chemistry, 54, 2639, 1976, JP-A-3-279375, JP30325547, JP2002-80459).

光学分割の手法を駆使して得られたジアステレオマー塩を解塩して得られたピペラジン誘導体の溶液は、適宜、ピペラジン誘導体が共沸または同伴ロスしないように調整しながら濃縮することが出来る。この際、精留塔を装着すればロスを低減させることが可能である。 The solution of the piperazine derivative obtained by desalting the diastereomeric salt obtained by making use of the optical resolution technique can be concentrated while adjusting so that the piperazine derivative does not azeotrope or accompanying loss. . At this time, it is possible to reduce the loss by attaching a rectification column.

濃縮の操作においては、溶媒の留去と同時に水分などアリールメチル化剤が分解しやすい成分を留去させるのが好ましく、濃縮液中の水分率はより好ましくは５重量％以下であり、さらに好ましくは２重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以下である。 In the concentration operation, it is preferable to distill away components such as moisture that are easily decomposed by the arylmethylating agent simultaneously with the evaporation of the solvent, and the water content in the concentrated solution is more preferably 5% by weight or less. Is 2% by weight or less, particularly preferably 1% by weight or less.

通常、この脱水工程はアリールメチル化を行う反応溶媒によって徐々に置換して行うと良い。そうすれば、脱水終了後、そのまま反応に用いる事が出来る。例えば、光学分割−解塩の操作を実施した２−メチルピペラジン水溶液の場合、約５０重量％まで濃縮した後、２−ブタノールを加えて共沸脱水する。２−ブタノールの使用量に応じて水分を系内から除去することが可能である。なお、濃縮の際に精留塔を使用すれば、約８０重量％まで濃縮することが可能であり、共沸脱水に使用する２−ブタノールの使用量を削減することができ有用である。 Usually, this dehydration step is preferably carried out by gradually substituting with a reaction solvent for arylmethylation. If it does so, it can use for reaction as it is after dehydration completion. For example, in the case of an aqueous solution of 2-methylpiperazine that has been subjected to optical resolution-salt-dissolving operation, it is concentrated to about 50% by weight, and then 2-butanol is added for azeotropic dehydration. It is possible to remove moisture from the system according to the amount of 2-butanol used. If a rectifying column is used for concentration, it can be concentrated to about 80% by weight, and the amount of 2-butanol used for azeotropic dehydration can be reduced, which is useful.

一方、アリールメチル化に用いるピペラジン誘導体原料は、光学分割したジアステレオマー塩をそのまま用いることができるし、酸性化合物との塩を用いても良い。例えば、酒石酸塩、ｐ−、ｐ’−ジトルオイル酒石酸（ＰＴＴＡ）塩、ｏ−，ｏ’−ジトルオイル酒石酸（ＯＴＴＡ）塩、ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）塩、ｐ−、ｐ’−ジアニソイル酒石酸（ＤＡＴＡ）塩等の酒石酸類、安息香酸塩、３，５−ジニトロ安息香酸塩、１，３−ベンゼンジカルボン酸塩等の安息香酸類、フェノール、ニトロフェノール、レゾルシノール、カテコール等のフェノール塩、塩酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、四塩化銅塩、四臭化銅塩、三塩化コバルト塩等の金属ハロゲン化物塩などを例示できるが、好ましくは酒石酸およびその誘導体との塩である。 On the other hand, as the piperazine derivative raw material used for arylmethylation, an optically resolved diastereomeric salt can be used as it is, or a salt with an acidic compound may be used. For example, tartrate, p-, p'-ditoluoyl tartaric acid (PTTA) salt, o-, o'-ditoluoyl tartaric acid (OTTA) salt, dibenzoyltartaric acid (DBTA) salt, p-, p'-dianisoyl tartaric acid (DATA) salt Such as tartaric acids, benzoates, 3,5-dinitrobenzoates, benzoic acids such as 1,3-benzenedicarboxylate, phenol salts such as phenol, nitrophenol, resorcinol, catechol, hydrochloric acid, sulfate, nitrate Mineral salts such as phosphates, metal halide salts such as copper tetrachloride, copper tetrabromide, and cobalt trichloride, and the like, with tartaric acid and its derivatives being preferred.

次に、本発明において得られるアリールメチルピペラジン誘導体は、一般式（２） Next, the arylmethylpiperazine derivative obtained in the present invention has the general formula (2)

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の全てが水素原子である場合を除く。また、式中Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は同一であっても異なっていても良く、芳香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基である。）で表される。具体例として、１−トリチル−３−メチルピペラジン、１−トリチル−２，３−ジメチルピペラジン、１−トリチル−３，５−ジメチルピペラジン、１−トリチル−３−エチルピペラジン、１−トリチル−３−ビニルピペラジン、１−トリチル−３−メトキシピペラジン、１−トリチル−３−フェニルピペラジン、１−トリチル−３−ベンジルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−メチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−２，３−ジメチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３，５−ジメチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−エチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−ビニルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−メトキシピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−フェニルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−ベンジルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−メチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−２，３−ジメチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３，５−ジメチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−エチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−ビニルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−メトキシピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−フェニルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−ベンジルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−メチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−２，３−ジメチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３，５−ジメチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−エチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−ビニルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−メトキシピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−フェニルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−ベンジルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−メチルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３，５−ジメチルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−エチルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−ビニルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−メトキシピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−フェニルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−ベンジルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−メチルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−２，３−ジメチルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３，５−ジメチルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−エチルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−ビニルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−メトキシピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−フェニルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−ベンジルピペラジンなどを挙げることができるが、好ましくは、１−トリチル−３−メチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−メチルピペラジン、１−（９−フェニルフルオレニル）−３−メチルピペラジン、１−（４−メトキシフェニルジフェニル）メチル−３−メチルピペラジン、１−（５−ジベンゾスベリル）−３−メチルピペラジン、１−ビス（４−メトキシフェニル）メチル−３−メチルピペラジンであり、さらに好ましくは、１−トリチル−３−メチルピペラジン、１−ジフェニルメチル−３−メチルピペラジンである。また、これらは光学活性体、ラセミ体のいずれでもよいが、好ましくは光学活性体である。

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and iii) 1 to 4 carbon atoms. Iv) a halogen group, v) a carboxyl group, vi) a carbamoyl group, vii) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, R ¹ , R ² , R ³ Except when all of R ⁴ are hydrogen atoms. In the formula, R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ may be the same or different and each represents either an aromatic substituent or a hydrogen atom, but at least two are aromatic substituents. ). Specific examples include 1-trityl-3-methylpiperazine, 1-trityl-2,3-dimethylpiperazine, 1-trityl-3,5-dimethylpiperazine, 1-trityl-3-ethylpiperazine, 1-trityl-3- Vinylpiperazine, 1-trityl-3-methoxypiperazine, 1-trityl-3-phenylpiperazine, 1-trityl-3-benzylpiperazine, 1-diphenylmethyl-3-methylpiperazine, 1-diphenylmethyl-2,3-dimethyl Piperazine, 1-diphenylmethyl-3,5-dimethylpiperazine, 1-diphenylmethyl-3-ethylpiperazine, 1-diphenylmethyl-3-vinylpiperazine, 1-diphenylmethyl-3-methoxypiperazine, 1-diphenylmethyl-3 -Phenylpiperazine, 1-diphenylmethyl- -Benzylpiperazine, 1- (9-phenylfluorenyl) -3-methylpiperazine, 1- (9-phenylfluorenyl) -2,3-dimethylpiperazine, 1- (9-phenylfluorenyl) -3 , 5-dimethylpiperazine, 1- (9-phenylfluorenyl) -3-ethylpiperazine, 1- (9-phenylfluorenyl) -3-vinylpiperazine, 1- (9-phenylfluorenyl) -3 -Methoxypiperazine, 1- (9-phenylfluorenyl) -3-phenylpiperazine, 1- (9-phenylfluorenyl) -3-benzylpiperazine, 1- (4-methoxyphenyldiphenyl) methyl-3-methyl Piperazine, 1- (4-methoxyphenyldiphenyl) methyl-2,3-dimethylpiperazine, 1- (4-methoxyphenyldiphenyl) ) Methyl-3,5-dimethylpiperazine, 1- (4-methoxyphenyldiphenyl) methyl-3-ethylpiperazine, 1- (4-methoxyphenyldiphenyl) methyl-3-vinylpiperazine, 1- (4-methoxyphenyldiphenyl) ) Methyl-3-methoxypiperazine, 1- (4-methoxyphenyldiphenyl) methyl-3-phenylpiperazine, 1- (4-methoxyphenyldiphenyl) methyl-3-benzylpiperazine, 1- (5-dibenzosuberyl)- 3-methylpiperazine, 1- (5-dibenzosuberyl) -3,5-dimethylpiperazine, 1- (5-dibenzosuberyl) -3-ethylpiperazine, 1- (5-dibenzosuberyl) -3-vinyl Piperazine, 1- (5-dibenzosuberyl) -3-methoxypiperazine, 1- (5-dibe Nzosuberyl) -3-phenylpiperazine, 1- (5-dibenzosuberyl) -3-benzylpiperazine, 1-bis (4-methoxyphenyl) methyl-3-methylpiperazine, 1-bis (4-methoxyphenyl) methyl- 2,3-dimethylpiperazine, 1-bis (4-methoxyphenyl) methyl-3,5-dimethylpiperazine, 1-bis (4-methoxyphenyl) methyl-3-ethylpiperazine, 1-bis (4-methoxyphenyl) Methyl-3-vinylpiperazine, 1-bis (4-methoxyphenyl) methyl-3-methoxypiperazine, 1-bis (4-methoxyphenyl) methyl-3-phenylpiperazine, 1-bis (4-methoxyphenyl) methyl- Although 3-benzylpiperazine and the like can be mentioned, 1-trityl-3-me is preferable. Lupiperazine, 1-diphenylmethyl-3-methylpiperazine, 1- (9-phenylfluorenyl) -3-methylpiperazine, 1- (4-methoxyphenyldiphenyl) methyl-3-methylpiperazine, 1- (5-dibenzo Suberyl) -3-methylpiperazine and 1-bis (4-methoxyphenyl) methyl-3-methylpiperazine, more preferably 1-trityl-3-methylpiperazine and 1-diphenylmethyl-3-methylpiperazine. is there. These may be either optically active or racemic, but are preferably optically active.

次に、アリールメチル化により窒素原子を保護する場合の反応剤には、一般式（３） Next, in the case of protecting the nitrogen atom by arylmethylation, the reaction agent includes the general formula (3)

（式中Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は同一であっても異なっていても良く、芳香族置換基あるいは水素原子のいずれかを示すが、少なくとも２つは芳香族置換基であり、且つ式中Xはハロゲン基を示す。）で表されるアリールメチル化剤を用いることができる。ここで−CＲ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷はトリフェニルメチル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、９−フェニルフルオレニル基およびが５−ジベンゾスベリル基から選ばれるいずれかである場合が好ましい。

(Wherein R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ may be the same or different and each represents an aromatic substituent or a hydrogen atom, but at least two are aromatic substituents, and In the middle X, a halogen group can be used. Where -CR ⁵ R ⁶ R ⁷ is a triphenylmethyl group, a bis (4-methoxyphenyl) methyl group, a (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl group, a 9-phenylfluorenyl group and a 5-dibenzosuberyl group. The case where any is chosen from is preferable.

具体例として、塩化トリチル、臭化トリチル、塩化トリ（４−メトキシフェニル）メチル、臭化（４−メトキシフェニル）メチル、塩化トリ（４−メチルフェニル）メチル、臭化（４−メチルフェニル）メチル、塩化ジフェニルメチル、臭化ジフェニルメチル、塩化−９−フェニルフルオレニル、臭化−９−フェニルフルオレニル、塩化−４−メトキシフェニルジフェニル、臭化−４−メトキシフェニルジフェニル、塩化−５−ジベンゾスベリル、臭化−５−ジベンゾスベリル、塩化−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、臭化−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、塩化ビス（４−メチルフェニル）メチル、臭化ビス（４−メチルフェニル）メチル、塩化フェニルメチル、臭化フェニルメチルなどを挙げることができるが、好ましくは、塩化トリチル、臭化トリチル、塩化ジフェニルメチル、臭化ジフェニルメチル、塩化−９−フェニルフルオレニル、臭化−９−フェニルフルオレニル、塩化−４−メトキシフェニルジフェニル、臭化−４−メトキシフェニルジフェニル、塩化−５−ジベンゾスベリル、臭化−５−ジベンゾスベリル、塩化−ビス（４−メトキシフェニル）メチル、臭化−ビス（４−メトキシフェニル）メチルであり、さらに好ましくは、塩化トリチル、臭化トリチル、塩化ジフェニルメチル、臭化ジフェニルメチルである。 Specific examples include trityl chloride, trityl bromide, tri (4-methoxyphenyl) methyl chloride, (4-methoxyphenyl) methyl bromide, tri (4-methylphenyl) methyl chloride, (4-methylphenyl) methyl bromide. , Diphenylmethyl chloride, diphenylmethyl bromide, -9-phenylfluorenyl chloride, -9-phenylfluorenyl bromide, -4-methoxyphenyldiphenyl chloride, -4-methoxyphenyldiphenyl bromide, -5-chloride Dibenzosuberyl, 5-dibenzosuberyl bromide, bis (4-methoxyphenyl) methyl chloride, bis (4-methoxyphenyl) methyl bromide, bis (4-methylphenyl) methyl chloride, bis ( 4-methylphenyl) methyl, phenylmethyl chloride, phenylmethyl bromide, etc. Trityl chloride, trityl bromide, diphenylmethyl chloride, diphenylmethyl bromide, 9-phenylfluorenyl chloride, 9-phenylfluorenyl bromide, 4-methoxyphenyldiphenyl chloride, 4-methoxyphenyl bromide Diphenyl, 5-dibenzosuberyl chloride, 5-dibenzosuberyl bromide, bis (4-methoxyphenyl) methyl chloride, bis (4-methoxyphenyl) methyl bromide, more preferably trityl chloride , Trityl bromide, diphenylmethyl chloride, diphenylmethyl bromide.

以上のような一般式（３）で表されるアリールメチル化剤を用いて窒素原子を保護する方法については、”プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９９９）”ｐ．５８３〜５８６に記載の方法を採用することができる。 For a method of protecting a nitrogen atom using the arylmethylating agent represented by the general formula (3) as described above, “Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons, 1999) "p. The method described in 583 to 586 can be employed.

代表的な方法としては、クロロホルムや塩化メチレン溶媒中、トリエチルアミン共存下、塩化トリチルとアミンを反応させるものが挙げられるが、工業的な使用には適さない。 A typical method is one in which trityl chloride is reacted with amine in the presence of triethylamine in a chloroform or methylene chloride solvent, but it is not suitable for industrial use.

そこで、本発明者等はアリールメチル化反応について鋭意検討した結果、２級アルコールあるいは３級アルコールを用いた場合、トリエチルアミンなどの塩基非共存下においてもアリールメチル化収率が著しく向上することを見出し、本発明に至った。 Therefore, as a result of intensive studies on the arylmethylation reaction, the present inventors have found that when a secondary alcohol or a tertiary alcohol is used, the arylmethylation yield is significantly improved even in the absence of a base such as triethylamine. The present invention has been reached.

さらに、水と共沸組成を形成する２級アルコールあるいは３級アルコールを用いれば、光学分割後、解塩により得られたピペラジン誘導体の水溶液から共沸脱水によって水分を除去した反応系に容易に変換することができ、工業的製造プロセスに適用が可能で非常に有意義であることが分かる。 In addition, if secondary alcohol or tertiary alcohol that forms an azeotropic composition with water is used, after the optical resolution, the aqueous solution of the piperazine derivative obtained by salting is easily converted into a reaction system in which water is removed by azeotropic dehydration. It can be applied to an industrial manufacturing process and is found to be very meaningful.

ここで本発明の原理について詳細に説明する。 The principle of the present invention will now be described in detail.

一般にアリールメチル化反応に用いられる有機溶媒は、実験室では塩化メチレンやクロロホルム溶媒に代表されるハロゲン含有溶媒である。これらは、今後環境問題からも工業的製造プロセスにおいて新たに使用することは非常に困難である。また、ハロゲン含有溶媒の代替として期待されるエーテル系溶媒では、２−メチルピペラジンと塩化トリチルの反応の場合、２０℃付近では反応が遅く、４０〜５０℃に温度を上げると、反応の選択性が低下して１，４−ビス（アリールメチル）ピペラジン誘導体が多量に生成するために反応収率が低下することが分かった。 In general, the organic solvent used in the arylmethylation reaction is a halogen-containing solvent represented by methylene chloride or chloroform solvent in the laboratory. These are very difficult to newly use in industrial manufacturing processes due to environmental problems. In the case of an ether solvent expected as a substitute for a halogen-containing solvent, in the case of the reaction of 2-methylpiperazine and trityl chloride, the reaction is slow at around 20 ° C., and the reaction selectivity is increased by raising the temperature to 40-50 ° C. As a result, the yield of 1,4-bis (arylmethyl) piperazine was increased and it was found that the reaction yield decreased.

そこで、汎用溶媒として使用可能な１級アルコールを用いて検討を行ったが、この場合、１級アルコールとアリールメチル化剤が反応してアリールメチルアルキルエーテルが生じる副反応が競争的に進行し、アリールメチル化反応の収率は著しく低下することが確認された。 Then, although it investigated using the primary alcohol which can be used as a general purpose solvent, in this case, the side reaction which a primary alcohol and an arylmethylation agent react, and an arylmethylalkyl ether advances competitively advances, It was confirmed that the yield of the arylmethylation reaction was significantly reduced.

本発明者等はさらに鋭意検討を継続した結果、２級アルコールおよび３級アルコールの場合、溶媒の立体反発効果による副反応の抑制が可能で、高収率で目的物が得られることを見出し本発明に至った。 As a result of further intensive studies, the present inventors have found that in the case of secondary alcohol and tertiary alcohol, side reactions due to the steric repulsion effect of the solvent can be suppressed, and the target product can be obtained in high yield. Invented.

以下に具体的な方法について説明する。 A specific method will be described below.

アリールメチル化剤の使用量は、通常ピペラジン誘導体原料に対して、０．９〜１．２モルが用いられるが、好ましくは０．９５〜１．１モルであり、さらに好ましくは０．９５〜１．０５モルである。１モル以上の場合、反応剤がピペラジン誘導体の２個の窒素と結合して１，４−ビス（アリールメチル）ピペラジン誘導体が生成する可能性があり、一方、１モル未満の場合、ピペラジン誘導体が未反応原料として残る可能性があり、収量減につながる。したがって、その使用量は、使用する反応条件における反応性を考慮して目的に応じて変更することが好ましい。 The amount of the arylmethylating agent used is usually 0.9 to 1.2 mol, preferably 0.95 to 1.1 mol, more preferably 0.95 to mol of the piperazine derivative raw material. 1.05 mol. In the case of 1 mol or more, the reactant may bind to two nitrogens of the piperazine derivative to form a 1,4-bis (arylmethyl) piperazine derivative, while in the case of less than 1 mol, the piperazine derivative is It may remain as an unreacted raw material, leading to a reduction in yield. Therefore, the amount used is preferably changed according to the purpose in consideration of the reactivity under the reaction conditions used.

添加条件について特に制限はないが、一般に、反応温度は−２５℃から反応溶媒の沸点以下の範囲で実施され、好ましくは−１０〜８０℃、より好ましくは−５〜７０℃の範囲である。しかし、室温より高い温度でアリールメチル化剤を添加すると、反応溶媒の蒸気によって操作性が悪くなったり、危険を伴うために、通常は室温付近で添加し、その後、同温で熟成するか、または昇温して熟成するのが好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular about addition conditions, Generally reaction temperature is implemented in the range below -25 degreeC to the boiling point of a reaction solvent, Preferably it is -10-80 degreeC, More preferably, it is the range of -5-70 degreeC. However, if the arylmethylating agent is added at a temperature higher than room temperature, the operability is deteriorated due to the vapor of the reaction solvent, and there is a danger, so usually it is added near room temperature and then ripened at the same temperature, Or it is preferable to age at an elevated temperature.

また、添加方法は一度に仕込んでも、幾つかに分けて仕込んでも良いが、急激な発熱を避けるためには分割して仕込むのが好ましい。 In addition, the addition method may be charged all at once, or may be divided into several parts, but in order to avoid sudden heat generation, it is preferable to divide and add.

添加時間は温度に応じて調整すれば良く特に制限されるものではないが、通常、１〜１２時間であり、熟成時間は、通常、１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間である。 The addition time is not particularly limited as long as it is adjusted according to the temperature, but is usually 1 to 12 hours, and the aging time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.

また、反応に用いる有機溶媒は２級アルコールまたは３級アルコールであり、具体例として、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、２−メチル−２−ペンタノール、３−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−メチル−３−ペンタノール、３−メチル−２−ヘキサノール、４−メチル−２−ヘキサノール、５−メチル−２−ヘキサノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、４−ヘプタノール等が挙げられるが、好ましくは、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−ペンタノール、３−ペンタノールであり、さらに好ましくは、イソプロパノール、２−ブタノールである。 The organic solvent used in the reaction is a secondary alcohol or a tertiary alcohol. Specific examples include isopropanol, 2-butanol, tert-butyl alcohol, 2-pentanol, 3-pentanol, and 3-methyl-2-butanol. 2-methyl-2-butanol, 2-hexanol, 3-hexanol, 2-methyl-2-pentanol, 3-methyl-2-pentanol, 4-methyl-2-pentanol, 2-methyl-3- Examples include pentanol, 3-methyl-2-hexanol, 4-methyl-2-hexanol, 5-methyl-2-hexanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, and preferably isopropanol, 2 -Butanol, tert-butyl alcohol, 2-pentanol, 3-pentanol , More preferably, isopropanol, 2-butanol.

ここで、反応に用いる有機溶媒の水分率を制御することで、よい結果が得られる。つまり、本反応ではアリールメチル化反応剤であるハロゲン化アリールメチルが水によって容易に加水分解される。例えば、塩化トリチルを用いた場合、トリチルアルコールが副生物として生じる。

Here, good results can be obtained by controlling the moisture content of the organic solvent used in the reaction. That is, in this reaction, the arylmethyl halide as the arylmethylation reagent is easily hydrolyzed with water. For example, when trityl chloride is used, trityl alcohol is produced as a byproduct.

一般に、反応系中の水分率は、カールフィッシャー水分計を用いて求める。 In general, the moisture content in the reaction system is determined using a Karl Fischer moisture meter.

一般に、アリールメチル化剤の加水分解で生成したアリールメチルアルコール及び製品のアリールメチルピペラジン誘導体はいずれも固体であるため、抽出など工業化において好ましい簡便な方法によって回収した場合、アリールメチルアルコールを製品から除去することは困難である。そこで、晶析等の条件を最適化する必要があり、ハロゲン化アリールメチルの加水分解は、収率、品質、および生産効率のいずれの点においても問題である。

In general, both the arylmethyl alcohol produced by hydrolysis of the arylmethylating agent and the arylmethylpiperazine derivative of the product are solids, so when recovered by a convenient and convenient method for industrialization such as extraction, the arylmethyl alcohol is removed from the product. It is difficult to do. Therefore, it is necessary to optimize conditions such as crystallization, and hydrolysis of arylmethyl halide is a problem in any of yield, quality, and production efficiency.

したがって、反応溶媒中の水分率を厳密に管理することが必要であり、水分率は、５重量％以下であり、好ましくは２重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以下である。

Therefore, it is necessary to strictly control the water content in the reaction solvent, water content is 5% by weight or less, good Mashiku is less than 2 wt%, particularly preferably 1 wt% or less .

通常、反応溶媒の使用量は、アリールメチル化剤を添加する前の、アルコール中のピペラジン誘導体濃度が３〜３０重量％となるように設定するが、反応生成物が析出して撹拌が困難な場合などは適宜希釈して調整する。 Usually, the amount of the reaction solvent used is set so that the concentration of the piperazine derivative in the alcohol before addition of the arylmethylating agent is 3 to 30% by weight. However, the reaction product is precipitated and stirring is difficult. If necessary, dilute and adjust appropriately.

通常、本反応は窒素やアルゴンといった不活性雰囲気下で実施される。 Usually, this reaction is carried out under an inert atmosphere such as nitrogen or argon.

反応の仕込み方法は、通常、ピペラジン誘導体のアルコール溶液にアリールメチル化剤を添加して行われるが、アリールメチル化剤は結晶の状態で添加しても良く、溶媒などで希釈してから添加しても良いが、好ましくは結晶の状態で添加する方法である。 The reaction is usually carried out by adding an arylmethylating agent to the alcoholic solution of the piperazine derivative. However, the arylmethylating agent may be added in the form of crystals, or after diluting with a solvent or the like. However, it is preferable to add in a crystalline state.

添加した直後は、通常、アリールメチル化剤が２級または３級アルコールにすぐには溶解しないため反応系はスラリーとなる場合が多いが、反応溶媒の使用量によっては均一系となる。 Immediately after the addition, the arylmethylating agent usually does not dissolve immediately in the secondary or tertiary alcohol, so the reaction system often becomes a slurry, but it becomes a homogeneous system depending on the amount of reaction solvent used.

反応液がスラリーの場合、濾過あるいは遠心分離といった固液分離法によりアリールメチルピペラジン誘導体を塩酸等のハロゲン化水素の塩として単離する事が可能であるが、抽出法によって無機塩を除去した後、晶析等の手法を駆使して結晶を得ることも可能である。一般に、後者の方が高品質のアリールメチルピペラジン誘導体が得られ、反応液が均一な場合、抽出法が採用される。 When the reaction solution is a slurry, it is possible to isolate the arylmethylpiperazine derivative as a salt of hydrogen halide such as hydrochloric acid by solid-liquid separation methods such as filtration or centrifugation, but after removing inorganic salts by extraction method It is also possible to obtain a crystal by making full use of a technique such as crystallization. In general, the latter method yields a higher quality arylmethylpiperazine derivative, and the extraction method is employed when the reaction solution is uniform.

以下、一般的な抽出法による単離について詳細に説明する。 Hereinafter, isolation by a general extraction method will be described in detail.

反応液中ではアリールメチルピペラジン誘導体は塩を形成する。そこで、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリによって中和すると、２級あるいは３級アルコールが反応溶媒である本系では２相分離してアリールメチルピペラジン誘導体は、ほぼ定量的に上層に分配される。こうして、アリールメチルピペラジン誘導体をアルコール溶液として定量的に回収することが可能である。 In the reaction solution, the arylmethylpiperazine derivative forms a salt. Therefore, when neutralized with an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in this system in which a secondary or tertiary alcohol is the reaction solvent, the arylmethylpiperazine derivative is almost quantitatively distributed to the upper layer. The Thus, the arylmethyl piperazine derivative can be quantitatively recovered as an alcohol solution.

次に、アリールメチルピペラジン誘導体のアルコール溶液を濃縮してアルコールを除去し、貧溶媒を添加してアリールメチルピペラジン誘導体を析出させる。貧溶媒の具体的な例として、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、イソヘキサンなどの脂肪族炭化水素を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。さらに、貧溶媒を添加した段階で昇温し、一度、均一溶液とした後、冷却晶析すれば、さらに高品質なアリールメチルピペラジン誘導体結晶を得ることができる。 Next, the alcohol solution of the arylmethylpiperazine derivative is concentrated to remove the alcohol, and a poor solvent is added to precipitate the arylmethylpiperazine derivative. Specific examples of the poor solvent include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, cyclohexane, and isohexane. It is not limited to these. Furthermore, when the temperature is raised at the stage where the poor solvent is added and the solution is once made into a uniform solution and then cooled and crystallized, higher-quality arylmethylpiperazine derivative crystals can be obtained.

かくして得たアリールメチルピペラジン誘導体は、医薬品の原料等として有用な化合物である。 The arylmethyl piperazine derivative thus obtained is a useful compound as a raw material for pharmaceuticals.

以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited thereto.

なお、反応液中の生成物含量および主な副生物含量の分析および生成物の光学純度は、それぞれ異なった分析条件の液体クロマトグラフィーにより行い、光学純度はＳ−体ピークとＲ−体ピークの面積比から算出した。Ｒ体が選択的に生成する場合は、次式にしたがって算出される。 The analysis of the product content and main by-product content in the reaction solution and the optical purity of the product were carried out by liquid chromatography under different analysis conditions. The optical purity was determined by the S-form peak and the R-form peak. Calculated from the area ratio. When the R form is selectively generated, it is calculated according to the following formula.

光学純度（％ｅｅ．）＝（Ｒ体ピークの面積値−Ｓ体ピークの面積値）
／（Ｒ体ピークの面積値＋Ｓ体ピークの面積値）×１００
ここでは、２−メチルピペラジンのトリチル化反応による１−トリチル−３−メチルピペラジン合成に関する結果を以下に示した。 Optical purity (% ee.) = (R-body peak area value−S-body peak area value)
/ (R-body peak area value + S-body peak area value) × 100
Here, the result regarding the synthesis | combination of 1-trityl-3-methylpiperazine by the tritylation reaction of 2-methylpiperazine was shown below.

＜含量分析＞
機種島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラムＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８、１２０Å，５μm，４．６mm×２５０mm （資生堂）
移動相２０ｍＭＮａ２ＨＰＯ４aq.（ｐＨ６．０、リン酸で調整）／ＣＨ３ＣＮ
＝５０／５０（０min.）−１０／９０（３０−６０min.）（容量比）
流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度４０℃
検出器ＵＶ（２１０ｎｍ）
＜光学純度分析＞
機種島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラムＭｉｇｈｔｙｓｉｌＲＰ１８ＧＰ、４．６mm×１５０mm （関東化学）
移動相０．０３％ＮＨ３aq.（ｐＨ４．７、酢酸で調整）／ＣＨ３ＣＮ
＝６４／３６（ｖ／ｖ）
流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度４０℃
検出器ＵＶ（２４３ｎｍ）
サンプル前処理
５０ｍｌメスフラスコに１−トリチル−３−メチルピペラジン０．１ｇを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。この溶液の内、０．１ｍｌを２ｍｌバイアル瓶に採取し、０．８（ｗ／ｖ）％のｐ，ｐ’−ジトルオイル−Ｄ−酒石酸無水物／アセトニトリル溶液０．６ｍｌを添加し５０℃の温浴中で３０分間静置する。その後、２容量％リン酸水０．３ｍｌを加え、５０℃で１０分間静置した後、条件の整ったＨＰＬＣで分析する。有機溶媒の水分率は、カールフィッシャー水分計を用いて測定した。 <Content analysis>
Model Shimadzu LC-10Vp
Column CAPCELLPAK C18, 120 mm, 5 μm, 4.6 mm × 250 mm (Shiseido)
Mobile phase 20 mM Na 2 HPO 4 aq. (PH 6.0, adjusted with phosphoric acid) / CH 3 CN
= 50/50 (0 min.)-10/90 (30-60 min.) (Capacity ratio)
Flow rate 1.0ml / min
Temperature 40 ℃
Detector UV (210nm)
<Optical purity analysis>
Model Shimadzu LC-10Vp
Column Mightysil RP18GP, 4.6 mm x 150 mm (Kanto Chemical)
Mobile phase 0.03% NH3aq. (PH 4.7, adjusted with acetic acid) / CH3CN
= 64/36 (v / v)
Flow rate 1.0ml / min
Temperature 40 ℃
Detector UV (243nm)
Sample Pretreatment 0.1 g of 1-trityl-3-methylpiperazine is collected in a 50 ml volumetric flask and diluted to the mark with acetonitrile. Of this solution, 0.1 ml was taken into a 2 ml vial, and 0.6 ml of a 0.8 (w / v)% p, p′-ditoluoyl-D-tartaric anhydride / acetonitrile solution was added to the solution at 50 ° C. Leave in a warm bath for 30 minutes. Thereafter, 0.3 ml of 2% by volume phosphoric acid water is added, and the mixture is allowed to stand at 50 ° C. for 10 minutes, and then analyzed by HPLC under proper conditions. The moisture content of the organic solvent was measured using a Karl Fischer moisture meter.

［実施例１］
まず、１００ｍｌ四つ口フラスコを窒素置換した後、２−ブタノール（水分率＝０．１重量％）７０．０ｇとラセミ体の２−メチルピペラジン５．１２ｇ（＝０．０５１１モル）を採取して０℃に冷却した後、塩化トリチル１４．１９ｇ（＝０．０５０９モル）を添加した。その後、氷冷バスを撤去して約２０分で１４℃まで昇温し、同温で熟成した。 [Example 1]
First, a 100 ml four-necked flask was purged with nitrogen, and then 70.0 g of 2-butanol (water content = 0.1 wt%) and 5.12 g (= 0.0511 mol) of racemic 2-methylpiperazine were collected. After cooling to 0 ° C., 14.19 g (= 0.0509 mol) of trityl chloride was added. Thereafter, the ice-cooled bath was removed and the temperature was raised to 14 ° C. in about 20 minutes, followed by aging at the same temperature.

反応液を採取し、内標法（内標：ジフェニルメタン）により定量した。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、１４℃での反応２時間で９２．８％（対２−メチルピペラジン）、反応５時間で９６．１％であった。 The reaction solution was collected and quantified by the internal standard method (internal standard: diphenylmethane). As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 92.8% (vs. 2-methylpiperazine) after 2 hours of reaction at 14 ° C. and 96.1% after 5 hours of reaction.

反応液スラリーを濾過して結晶を単離し真空乾燥機で乾燥して１−トリチル−３−メチルピペラジン・塩酸塩の白色結晶１４．３９ｇを取得した（単離収率７４．３％）。この結晶の液クロ純度は９７．４面積％であった。 The reaction mixture slurry was filtered to isolate crystals and dried in a vacuum dryer to obtain 14.39 g of white crystals of 1-trityl-3-methylpiperazine hydrochloride (isolation yield: 74.3%). The liquid chromatographic purity of this crystal was 97.4 area%.

［実施例２］
予め窒素置換した、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた２L四つ口フラスコに、２−ブタノール（水分率＝０．１重量％）１３２０．０ｇを仕込み、２（R）−メチルピペラジン（光学純度９９．８％ｅｅ．）１００．２ｇ（＝１．００モル）を添加した。内温を０〜１０℃に調整しながら窒素気流下で塩化トリチル２７８．８ｇ（＝１．００モル）を添加した。同温で２時間熟成後、７０℃まで昇温して５時間熟成した。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、９７．６％であった。 [Example 2]
Into a 2 L four-necked flask equipped with a thermometer, a stirrer, and a condenser previously purged with nitrogen was charged 1320.0 g of 2-butanol (water content = 0.1 wt%), and 2 (R) -methylpiperazine (optical purity) 100.2 g (= 1.00 mol) of 99.8% ee.) Was added. While adjusting the internal temperature to 0 to 10 ° C., 278.8 g (= 1.00 mol) of trityl chloride was added under a nitrogen stream. After aging at the same temperature for 2 hours, the temperature was raised to 70 ° C. and aging was performed for 5 hours. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 97.6%.

［実施例３］
実施例１において、２−ブタノール中の水分率を０．４重量％に変える以外は、実施例１と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で９１．２％（対２−メチルピペラジン）であった。 [Example 3]
In Example 1, the experiment was performed in the same manner as in Example 1 except that the moisture content in 2-butanol was changed to 0.4% by weight. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 91.2% (vs. 2-methylpiperazine) over 2 hours of reaction.

［実施例４］
実施例１において、２−ブタノール中の水分率を０．８重量％に変える以外は実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は２３℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で９２．２％（対２−メチルピペラジン）、反応５時間で９４．８％であった。 [Example 4]
In Example 1, the experiment was performed in the same manner as in Example 1 except that the water content in 2-butanol was changed to 0.8% by weight. However, the reaction temperature was 23 ° C. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 92.2% (vs. 2-methylpiperazine) in the reaction 2 hours, and 94.8% in the reaction 5 hours.

［実施例５］
予め窒素置換した、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた３Ｌの四つ口フラスコに、２−ブタノール（水分率＝０．４重量％）１３２０．２ｇを仕込み、２（Ｒ）−メチルピペラジン（光学純度９９．６％ｅｅ．）９４．３５ｇ（＝０．９４２モル）を添加した。内温４℃まで氷冷した後に、撹拌しながら窒素気流下で塩化トリチル２６２．１ｇ（＝０．９４０モル）を添加した。約１時間かけて１５℃まで昇温し、同温で熟成して反応を追跡した。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で９１．４％（対２−メチルピペラジン）、反応１６時間で９２．８％、反応２４時間で９３．７％であった。さらに、系内の温度を７０℃として５時間反応させたところ、反応収率は９４．７％であった。 [Example 5]
Into a 3 L four-necked flask equipped with a thermometer, a stirrer, and a condenser previously purged with nitrogen was charged 1320.2 g of 2-butanol (water content = 0.4% by weight), and 2 (R) -methylpiperazine (optical) 94.35 g (= 0.942 mol) of purity 99.6% ee.) Was added. After cooling with ice to an internal temperature of 4 ° C., 262.1 g (= 0.940 mol) of trityl chloride was added under a nitrogen stream while stirring. The temperature was raised to 15 ° C. over about 1 hour, and the reaction was followed by aging at the same temperature. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 91.4% in 2 hours of reaction (vs. 2-methylpiperazine), 92.8% in 16 hours of reaction, and 93.7% in 24 hours of reaction. Met. Furthermore, when the temperature in the system was set to 70 ° C. and reacted for 5 hours, the reaction yield was 94.7%.

次に、この反応液に４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して系内のｐＨを１２とした後、水９００ｇを添加して３０分撹拌した。水層を分液除去した後、上層を６０℃で減圧濃縮した。この濃縮液にｎ−ヘプタンを添加して加熱溶解させた後、冷却して白色結晶を析出させ濾過によって単離し、真空乾燥させ１−トリチル−３（Ｒ）−メチルピペラジンの白色結晶２４７．２ｇを取得した（単離収率７６．６％）。 Next, a 48 wt% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to the reaction solution to adjust the pH in the system to 12, and then 900 g of water was added and stirred for 30 minutes. The aqueous layer was separated and the upper layer was concentrated under reduced pressure at 60 ° C. After adding n-heptane to this concentrated solution and dissolving by heating, white crystals were precipitated by cooling and isolated by filtration, followed by vacuum drying to yield 247.2 g of 1-trityl-3 (R) -methylpiperazine white crystals. (Isolated yield 76.6%).

また、得られた１−トリチル−３（Ｒ）−メチルピペラジン結晶の光学純度は、９９．６％ｅｅ．であり、化学純度は９９．８液クロ面積％であった。 The obtained 1-trityl-3 (R) -methylpiperazine crystal had an optical purity of 99.6% ee. The chemical purity was 99.8 liquid chromatography area%.

［実施例６］
実施例１において、トリエチルアミン４．９８ｇ（＝０．０４９３モル；０．９８モル倍／２−メチルピペラジン）を反応系に追加する以外は、実施例１と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応３時間で８７．７％（対２−メチルピペラジン）、反応１４時間で８７．８％であった。 [Example 6]
In Example 1, an experiment was performed in the same manner as in Example 1 except that 4.98 g of triethylamine (= 0.0493 mol; 0.98 mol times / 2-methylpiperazine) was added to the reaction system. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 87.7% (vs. 2-methylpiperazine) in 3 hours of reaction, and 87.8% in 14 hours of reaction.

［実施例７］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールからイソプロパノール（水分率＝０．９重量％）に変える以外は、実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は１６℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で８３．０％（対２−メチルピペラジン）、反応５時間で８３．７％であった。 [Example 7]
In Example 1, the experiment was performed in the same manner as in Example 1 except that the reaction solvent was changed from 2-butanol to isopropanol (water content = 0.9% by weight). However, the reaction temperature was 16 ° C. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 83.0% (vs. 2-methylpiperazine) in 2 hours of reaction, and 83.7% in 5 hours of reaction.

反応液スラリーを濾過して結晶を単離し真空乾燥機で乾燥して１−トリチル−３−メチルピペラジン・塩酸塩の白色結晶１３．２２ｇを取得した（単離収率６８．３％）。この結晶の液クロ純度は９６．１面積％であった。 The reaction mixture slurry was filtered to isolate crystals and dried in a vacuum dryer to obtain 13.22 g of white crystals of 1-trityl-3-methylpiperazine hydrochloride (isolated yield 68.3%). The liquid chromatographic purity of the crystals was 96.1 area%.

［実施例８］
実施例７において、反応温度を１６℃から２３℃に変える以外は実施例７と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で８４．９％（対２−メチルピペラジン）、反応５時間で８４．７％であった。 [Example 8]
In Example 7, the experiment was performed in the same manner as in Example 7 except that the reaction temperature was changed from 16 ° C to 23 ° C. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 84.9% (vs. 2-methylpiperazine) in the reaction 2 hours, and 84.7% in the reaction 5 hours.

［実施例９］
実施例７において、反応温度を１６℃から３７℃に変える以外は実施例７と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１８時間で８７．１％（対２−メチルピペラジン）であった。 [Example 9]
In Example 7, the experiment was performed in the same manner as in Example 7 except that the reaction temperature was changed from 16 ° C to 37 ° C. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 87.1% (vs. 2-methylpiperazine) in 18 hours of reaction.

［比較例１］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールから１−ブタノール（水分率＝０．０２重量％）に変える以外は実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は１８℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１時間で６８．９％（対２−メチルピペラジン）であった。 [Comparative Example 1]
In Example 1, the experiment was performed in the same manner as in Example 1 except that the reaction solvent was changed from 2-butanol to 1-butanol (water content = 0.02 wt%). However, the reaction temperature was 18 ° C. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 68.9% (vs. 2-methylpiperazine) in 1 hour of reaction.

［比較例２］
比較例１において、反応温度を１８℃から３８℃に変える以外は比較例１と同様にして実験を行った。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１８時間で７０．０％（対２−メチルピペラジン）、反応４０時間で７０．２％であった。 [Comparative Example 2]
In Comparative Example 1, the experiment was performed in the same manner as in Comparative Example 1 except that the reaction temperature was changed from 18 ° C to 38 ° C. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 70.0% (vs. 2-methylpiperazine) in the reaction 18 hours, and 70.2% in the reaction 40 hours.

［比較例３］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールからテトラヒドロフラン（水分率＝０．５重量％）に変える以外は実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は３６℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１６時間で５７．５％（対２−メチルピペラジン）、反応２２時間で６５．５％であった。 [Comparative Example 3]
In Example 1, the experiment was performed in the same manner as in Example 1 except that the reaction solvent was changed from 2-butanol to tetrahydrofuran (water content = 0.5% by weight). However, the reaction temperature was 36 ° C. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 57.5% (vs. 2-methylpiperazine) in the reaction 16 hours, and 65.5% in the reaction 22 hours.

［比較例４］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールからシクロペンチルメチルエーテル（水分率＝０．０２重量％）に変える以外は、実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は３６℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応１８時間で４２．２％（対２−メチルピペラジン）、反応４０時間で６２．８％であった。 [Comparative Example 4]
In Example 1, the experiment was performed in the same manner as in Example 1 except that the reaction solvent was changed from 2-butanol to cyclopentyl methyl ether (water content = 0.02 wt%). However, the reaction temperature was 36 ° C. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 42.2% (vs. 2-methylpiperazine) in 18 hours of reaction, and 62.8% in 40 hours of reaction.

［比較例５］
実施例１において、反応溶媒を２−ブタノールからトルエン（水分率＝０．０１重量％）に変える以外は実施例１と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は４０℃であった。その結果、１−トリチル−３−メチルピペラジンの反応収率は、反応２時間で５３．０％（対２−メチルピペラジン）、反応３０時間で５９．７％であった。 [Comparative Example 5]
In Example 1, the experiment was conducted in the same manner as in Example 1 except that the reaction solvent was changed from 2-butanol to toluene (water content = 0.01 wt%). However, the reaction temperature was 40 ° C. As a result, the reaction yield of 1-trityl-3-methylpiperazine was 53.0% (vs. 2-methylpiperazine) in 2 hours of reaction, and 59.7% in 30 hours of reaction.

本発明は、種々のピペラジン誘導体に応用することができるが、その応用範囲がこれらに限られるものではない。 The present invention can be applied to various piperazine derivatives, but the application range is not limited thereto.

Claims

By reacting a piperazine derivative represented by the general formula (1) with an arylmethylating agent, the general formula (2)

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and iii) 1 to 4 carbon atoms. Iv) a halogen group, v) a carboxyl group, vi) a carbamoyl group, vii) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, R ¹ , R ² , R ³ Except when all of R ⁴ are hydrogen atoms. In the formula, R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ may be the same or different and each represents either an aromatic substituent or a hydrogen atom, but at least two are aromatic substituents. Upon producing an aryl-substituted piperazine derivative represented by), secondary or using tertiary alcohol in a reaction solvent, water content in the reaction solvent is selected from the group consisting of aryl-methylpiperazine to the Der Rukoto wherein 5 wt% or less A method for producing a derivative.

General formula (3)

(Wherein R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ may be the same or different and each represents an aromatic substituent or a hydrogen atom, but at least two are aromatic substituents, and 2. The method for producing an arylmethylpiperazine derivative according to claim 1, wherein an arylmethylating agent represented by the formula: X represents a halogen group.

And R ¹ is a methyl group in the general formula (1), and R ^2, R ^3, The process of claim 1 or 2 aryl methylpiperazine derivative, wherein the R ⁴ is a hydrogen atom.

In formulas (2) and (3), —CR ⁵ R ⁶ R ⁷ is a triphenylmethyl group, a bis (4-methoxyphenyl) methyl group, a (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl group, or 9-phenylfluorenyl. The method for producing an arylmethylpiperazine derivative according to claim 1 or 2, wherein the group and is selected from a 5-dibenzosuberyl group.

The reaction solvent is at least one selected from isopropanol, 2-butanol, tert-butyl alcohol, 2-pentanol, 3-pentanol, and tert-amyl alcohol. A method for producing an arylmethylpiperazine derivative according to item 1.

The method for producing an arylmethylpiperazine derivative according to any one of claims 1 to 5, wherein the water content in the reaction solvent is 1% by weight or less.