JP4487774B2 - 2-aminobenzimidazole derivatives - Google Patents

Description

  The present invention relates to benzimidazole derivatives useful in the field of medicine. This compound acts as a melanin-concentrating hormone receptor antagonist and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various cardiovascular diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, reproductive diseases, respiratory diseases, gastrointestinal diseases, etc. It is.

この化合物は、５ＨＴ_１Ｄ−アンタゴニスト活性を有し、ベンズイミダゾール骨格を包含するものであるが、該化合物はＡの部分がアミド基であり、Ａの部分が芳香族含窒素複素環基を有する本発明化合物とは異なり、更に、作用メカニズム及び用途も異なるものである。
一方、従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば国際公報ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット、国際公報ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット、国際公報ＷＯ０２／０２７４４号パンフレット、特開２００２−３３７０号等に記載がある。特に特開２００２−３３７０号では、下記式の化合物がメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として開示されている。

しかしながらこの引例は、Ａｒ部分が非芳香環と縮合してもよい単環式芳香環を採用することが発明の要旨であり、このＡｒにはベンズイミダゾール環は含まれないため、この発明から当業者は本発明が採用するベンズイミダゾール環を容易に想到することはできず、更に、ベンズイミダゾール環の特定の位置に特定の置換基を配置させることにより該化合物が優れた作用を有する趣旨の本発明に容易に到達することもできない。
本発明は、ＭＣＨがＭＣＨ−１Ｒに結合することに拮抗する作用を有するベンズイミダゾール誘導体を提供するとともに、これを用いた肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。Melanin concentrating hormone (hereinafter referred to as “MCH”) is a cyclic peptide hormone / neuropeptide that was first isolated from the pituitary gland by Kawauchi et al. [Nature, 305, 321 (1983)]. In fish, it is known to be functionally antagonized with melanocyte-stimulating hormone, causing aggregation of melanin granules in melanophores and involved in body color change. [International Review of Cytology, 126, 1 (1991); Trends in Endocrinology and Metabolism, 5, 120 (1994)]. In mammals, the cell bodies of neurons containing MCH are located in the lateral hypothalamus and indeterminate zone, but their nerve fibers are projected to a very wide area in the brain [The Journal.・ The Journal of Comparative Neurology, 319, 218 (1992)], MCH is considered to control various central functions in the living body.
The lateral hypothalamic area has long been known as a feeding center, and in recent years, much molecular biological and pharmacological knowledge has been accumulated that suggests the involvement of MCH in energy homeostasis control. That is, it is reported that the expression of MCH precursor mRNA is enhanced in the brain of genetic obesity model animals such as ob / ob mice, db / db mice, A ^y / a mice, Zucker fatty rats and fasted mice. [Nature, 380, 243 (1996); Diabetes, 47, 294 (1998); Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochemical and Biophysical Research Communications). Communications), 268, 88 (2000); Molecular Brain Research, 92, 43 (2001)].
When MCH is acutely administered into the ventricles of rats, an increase in feeding is observed [Nature, 380, 243 (1996)], and chronic administration causes obesity with overeating [Proceedings. Of the National Academy of Sciences of the United States of America (Proceedings of the National Academy of the Sciences of America), vol. 99, p. 3240. Furthermore, in mice lacking the MCH precursor gene, a decrease in food intake and an increase in oxygen consumption per body weight were observed compared to wild-type mice, and low body weight due to a decrease in body fat was observed [Nature. (Nature), 396, 670 (1998)].
In contrast, transgenic mice that overexpress the MCH precursor exhibit obesity with hyperphagia and insulin resistance [The Journal of Clinical Investigation, 107, 379. Page (2001)]. As a result, MCH is an important factor in the formation of obesity and suggests its involvement in metabolic disorders and respiratory diseases in which obesity is also a risk factor. In addition, MCH is known to cause anxiety, acupuncture, memory / learning, diuresis, sodium / potassium excretion, oxytocin secretion, reproductive / sexual function, etc. [Peptides, 17: 171 (1996); Peptides, 18, 1095 (1997); Peptides, 15, 757 (1994); Journal of Neuroend Clinology (Journal) of Neuroendocrinology), 8, 57 (1996); Critical Reviews in Neurobiology, 8, 221 (1994)].
MCH induces various pharmacological actions mainly through MCH receptors present in the central nervous system. At least two types of receptors, known as type 1 receptors (MCH-1R, SLC-1) and type 2 receptors (MCH-2R, SLT), are known as MCH receptors [Nature, 400, 261 (1999); Nature, 400, 265 (1999); Biochemical and Biophysical Research Communications, 261, 622 ( (1999); Nature Cell Biology, Vol. 1, 267 (1999); Febs Letters, 457, 522 (1999); Mikal and Biophysical Research Communications, 283, 1013 (2001); The Journal of Biological Chemistry, 25, 76. Page (2001); Proceedings of the National of Science of the United States of America, USA, United States of Sciences of the United States of America. 7564 (2001) Proceedings of the National Academy of the United States of America, Vol. 98, 1998 (Vol. 98, Proceedings of the National Academy of the United States of America 76). ); The Journal of Biological Chemistry, 276, 34664 (2001); Molecular Pharmacology, 60, 632 (2001)].
Among them, the pharmacological action observed in rodents is mainly induced through MCH-1R [Genomics, 79, 785 (2002)]. It is known that energy metabolism control by MCH is induced through MCH-1R, because overeating and obesity are not observed even when MCH is chronically administered to MCH-1R gene-deficient mice. Furthermore, MCH-1R deficiency is known to increase mouse activity [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), 99, 3240 (2002)], central disorders with behavioral abnormalities such as attention deficit / hyperactivity disorder, schizophrenia, etc. [Molecular Medicine Today, Vol. 6, pp. 43 (2000); Trends in Neuroscience (Trends in Neuroscience) nce), 24, 527 (2001)].
It has also been reported that autoantibodies against MCH-1R exist in the serum of patients with vitiligo vulgaris [The Journal of Clinical Investigation, 109, 923]. (2002)]. Furthermore, the expression of MCH-1R in certain cancer cells has been reported, and from the in vivo expression sites of MCH and MCH-1R, cancer, sleep / wakefulness, drug dependence, gastrointestinal diseases Involvement has also been suggested [Biochemical and Biophysical Research Communications, 289, 44 (2001); Neuroendocrinology, 61, 348 ( (1995), Endocrinology, 137, 561 (1996), The Journal of Comparative Neurology (The Journal of Comparator). iv Neurology) 435, 26, (2001)].
The function of MCH is expressed by binding of MCH to the MCH receptor. Therefore, inhibition of MCH receptor binding can prevent expression of MCH action. As a result, substances that antagonize receptor binding of MCH are various diseases involving MCH, such as obesity, diabetes, hormone secretion abnormalities, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc. For example, cardiovascular diseases such as angina pectoris, acute / congestive heart failure, myocardial infarction, arteriosclerosis of the heart, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, etc. Central and peripheral nervous system diseases such as schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcoholism, For example, it is useful as a preventive or therapeutic agent for reproductive system diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, and other gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer, and skin pigmentation.
As compounds similar to the compound of the present invention, for example, Japanese Patent Publication (hereinafter abbreviated as “JP”) 3-109378, International Publication WO95 / 32967 pamphlet and the like are known. However, the compound described in JP-A-3-109378 has an amino group at the 6-position of benzimidazole, whereas the compound of the present invention is different in that it has an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group. The use is also different (the use described in JP-A-3-109378 is an inhibitory effect on platelet aggregation). On the other hand, the following compounds are disclosed in International Publication No. WO95 / 32967.

This compound has 5HT _1D -antagonist activity and includes a benzimidazole skeleton, but this compound has a amide group in the A portion and an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group in the A portion. Unlike the inventive compounds, the action mechanisms and uses are also different.
On the other hand, conventionally known melanin-concentrating hormone receptor antagonists are described in, for example, International Publication WO01 / 21577 Pamphlet, International Publication WO01 / 82925 Pamphlet, International Publication WO02 / 02744 Pamphlet, JP2002-3370A, and the like. is there. In particular, JP-A-2002-3370 discloses a compound represented by the following formula as a melanin-concentrating hormone receptor antagonist.

However, in this reference, the gist of the invention is to adopt a monocyclic aromatic ring in which the Ar moiety may be condensed with a non-aromatic ring. Since this Ar does not include a benzimidazole ring, A person skilled in the art cannot easily conceive of the benzimidazole ring employed in the present invention, and further has a function that the compound has an excellent action by arranging a specific substituent at a specific position of the benzimidazole ring. The invention cannot be easily reached.
The present invention provides a benzimidazole derivative having an action of antagonizing MCH binding to MCH-1R, and obesity, diabetes, hormone secretion abnormality, hyperlipidemia, gout, fatty liver, Metabolic diseases such as hepatitis and cirrhosis, such as angina pectoris, acute / congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities such as bulimia, affective disorder, depression Disease, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcoholism Prophylactic or therapeutic agents for central and peripheral nervous system diseases such as fertility diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, and other diseases, gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation The The target.

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２及びＢ^３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基を表し、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は３〜１０員の脂肪族環式基を表し、但し、Ｒ^１及びＲ^２が同時に水素原子となることはなく、
Ｒ^３は、水素原子、又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ａｒ^１は、酸素原子又は硫黄原子を含有してもよい、５員又は６員の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ｗは、Ｗ１）結合手、
Ｗ２）−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ４）−（ＣＨ_２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ５）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ７）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ８）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ９）−（ＣＨ_２）ｋ２−、及び
Ｗ１０）−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）ｍ−、からなる群から選択される基を表し、
ここで（ＣＨ_２）又は−ＮＨ−における１又は２の水素原子は、Ｒ^７で置換されていてもよく、Ｒ^７は、炭素数１〜３のアルキル基を表すか、又はＡｒ^２が置換基を有する場合はＡｒ^２上の置換基とともに−（ＣＨ_２）ｋ２−を形成し、
ｍ及びｎは、各々独立して、０〜４の整数を表し、但し０≦ｍ＋ｎ≦４であり、
ｋ１は、０〜２の整数を表し、
ｋ２は、１〜４の整数を表し、
Ａｒ^２は、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。］で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学上許容される塩。
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ニトロ基、アリール基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
（２） Ｂ^１、Ｂ^２及びＢ^３が、いずれも水素原子である（１）に記載の化合物、
（３） Ｒ^１が、メチル基である（１）に記載の化合物、
（４） Ｒ^２が、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びメトキシエチル基からなる群から選択される基である（３）に記載の化合物、
（５） Ｒ^３が、水素原子又はメチル基である（１）〜（４）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（６） Ａｒ^１が、ピロールジイル基、イミダゾールジイル基、ピラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、トリアゾールジイル基、テトラゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリミジンジイル基及びピリダジンジイル基からなる群から選択される基である（１）〜（５）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（７） Ａｒ^１が、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル基、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル基及びイミダゾール−１，４−ジイル基からなる群から選択される基である（６）に記載の化合物、
（８） Ｗが、
Ｗ２）−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｋ２−、
Ｗ７）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ_２）ｍ−、及び
Ｗ９）−（ＣＨ_２）ｋ２−からなる群から選択される基である（１）〜（７）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（９） Ａｒ^２における１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基が、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基及びプテリジニル基からなる群から選択される基である（１）〜（８）のいずれかの請求項に記載の化合物、
（１０） Ａｒ^２が、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）−フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−メチルスルファニルフェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−ナフチル基、２−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基及び２−ピリミジニル基からなる群から選択される基である（１）〜（９）に記載の化合物、
（１１） 一般式［Ｉ］で表される化合物が、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、及び
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−「イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドからなる群から選択されるものである（１）に記載の化合物、
（１２） （１）〜（１１）に記載の化合物を有効成分とする、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（１３） （１２）に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、
（１４） 肥満症の予防剤又は治療剤である（１３）に記載の予防剤又は治療剤、
（１５） （１）〜（１１）に記載の化合物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
（１６） 一般式［Ｉ−ａ］

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ及びＡｒ^２は、（１）に記載のものと同義である。］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］

［式中、Ａｒ^２及びＷは、前記同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、
２）前記工程で得られた生成物を環化する工程、を包含する方法、
（１７） 一般式［Ｉ−１］

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１、Ｒ^２及びＡｒ^２は、（１）に記載のものと同義であり、ｎ１は、０〜４の整数を表す。］で表される化合物の製造方法であって、一般式［ＩＶ］

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１、Ｒ^２及びＡｒ^１は、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［Ｖ］

［式中、Ａｒ^２及びｎ１は、前記に同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法、に関する。
以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６のアルキル基が包含され、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基、又は低級アルキル基の水素原子の一部若しくは全部が水酸基若しくはフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、後者の水酸基若しくはフッ素原子で置換されている低級アルキル基として具体的にはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、例えば低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルアミノ基、エルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基が例示され、具体的には、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は、アミノ基に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的には、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキルカルボニル基」は、カルボニル基に低級シクロアルキル基が結合した基であり、炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えばアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノ級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えばジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばモノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えばジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、（モノｎ−プロピルスルファモイル）アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、（モノｎ−ブチルスルファモイル）アミノ基、（モノｓｅｃ−ブチルスルファモイル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（モノメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（モノエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（ジエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキレンジオキシ基」には、炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基を包含し、具体的には、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。
「３〜１０員の脂肪族環式基」における脂肪族環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環等の脂肪族炭素環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、１，４−ジアゼパン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ−［３，４−Ｃ］ピロロ−２（１Ｈ）環、デカヒドロ［１，６］ナフチリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等の脂肪族含窒素複素環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環等の脂肪族含酸素複素環等が挙げられる。
「３〜１０員の脂肪族環式基」としては、前記脂肪族環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される１価の基を意味する。
グループαからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループα］
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
又、グループβからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループβ］
ニトロ基、アリール基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファニル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
グループβにおけるアリール基として具体的にはフェニル基、ナフチル基が挙げられ、アリールオキシ基として具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
Ａｒ^２の「１又は２環性の芳香族炭素環基」における芳香族炭素環として具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
Ａｒ^２の「１又は２環性の芳香族複素環基」における芳香族複素環として具体的には、ピロール環、フラン環、チエニル環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドリン環、ベンゾフラン環、ベンゾチエニル環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、インダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環等が挙げられる。
「１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基」としては、前記芳香族炭素環又は芳香族複素環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される１価の基を意味する。
一般式［Ｉ］で表されるベンズイミダゾール誘導体の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基を有する場合の当該アミノ基における酸付加塩若しくはピペリジン環を含む塩基性複素環における酸付加塩、又はカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
又、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明のベンズイミダゾール誘導体を更に具体的に開示するため、式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。尚、ベンズイミダゾール骨格の位置番号を下記式のとおりとする。

一般式［Ｉ］で表される化合物
一般式［Ｉ］で表される化合物においてＢ^１、Ｂ^２及びＢ^３としては、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシ基が例示され、好ましくは水素原子、メチル基等が例示され、特に水素原子が推奨される。
Ｒ^１又はＲ^２としては、各々独立して、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい、低級アルキル又は３〜１０員の脂肪族環式基が例示される。但し、Ｒ^１及びＲ^２が同時に水素原子となることはない。
Ｒ^１又はＲ^２においてグループαからなる群から選択される置換基として具体的には、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、アセチル基、プロピオニル基、シクロプロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メタンスルホンアミド基等が例示され、好ましくは、水酸基、アミノ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、メタンスルホンアミド基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が例示される。
Ｒ^１又はＲ^２の３〜１０員の脂肪族環式基における脂肪族環として好ましくは、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、ピロリドン環等が例示される。
Ｒ^１又はＲ^２として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル基、２−アセトキシプロピル基、１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル基、２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−メトキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−アミノ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチル基、１，３−ジメチル−３−メトキシブチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピロリジン−３−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−アセチルピロリジン−３−イル基、１−プロピオニルピロリジン−３−イル基、１−（イソプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、１−メチルピロリドン−４−イル基等が例示される。
なかでも、１）Ｒ^１がメチル基であるもの（又はＲ^２がメチル基であるもの）が推奨され、特に、
２）Ｒ^１（又はＲ^２）がメチル基であり、且つＲ^２（又はＲ^１）が、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びメトキシエチル基からなる群から選択される基が推奨される。
Ｒ^３としては、水素原子又はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基が例示され、好ましくは水素原子又はメチル基が推奨される。
Ａｒ^１としては、二価の基であって、酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい、５員又は６員の芳香族含窒素複素環基を表し、具体的には、ピロールジイル基、イミダゾールジイル基、ピラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、オキサゾールジイル基、イソオキサゾールジイル基、トリアゾールジイル基、テトラゾールジイル基、オキサジアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、ピリジンジイル基、ピラジンジイル基、ピリミジンジイル基、ピリダジンジイル基等が例示される。
なかでも１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル基、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル基、イミダゾール−１，４−ジイル基等が好ましく、特に１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル基が推奨される。
Ａｒ^２としては、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基（好ましくは１種若しくは２種の置換基）を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基を表す。
Ａｒ^２の「１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基」における芳香族炭素環若しくは芳香族複素環として好ましくは、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環等が推奨される。
グループβからなる群から選択される置換基として好ましくは、フルオロ基、クロロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、アセチル基、エチルカルボニル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、アセチル基、エチルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、メタンスルホニル基、メチレンジオキシ基、フェニル基等が例示され、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルプロピル基、シクロプロピル基、フルオロ基、クロロ基、２−フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基、メタンスルホニル基、メチルスルファニル基等が推奨される。
Ａｒ^２として具体的には、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−（ｎ−ブチル）フェニル基、４−（イソブチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、４−（シクロヘキシル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−（イソプロピルオキシ）フェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−エチルカルボニルフェニル基、４−（ヒドロキシメチル）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（メトキシカルボニル）フェニル基、４−（エトキシカルボニル）フェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−（メチルスルファニル）フェニル基、４−（エチルスルファニル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、ビフェニル基、ナフチル基等の芳香族炭素環基；２−ピリジニル基、２−フルオロ−５−ピリジニル基、３−フルオロ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−トリフルオロメチル−５−ピリジニル基、３−トリフルオロメチル−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリミジニル基、５−トリフルオロメチル−２−ピラジニル基等の芳香族複素環基が例示される。
Ａｒ^２として好ましくはフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−（ｎ−プロピル）フェニル基、４−（シクロプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、４−（２−フルオロエチル）フェニル基、４−（１−メチルプロピル）−フェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、４−メチルスルファニルフェニル基、４−シアノフェニル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−ナフチル基、２−ピリジニル基、２−メトキシ−５−ピリジニル基、３−メトキシ−６−ピリジニル基、２−メチル−５−ピリジニル基、（２−トリフルオロメチル）−５−ピリジニル基、（３−トリフルオロメチル）−６−ピリジニル基、２−ピリミジニル基等が推奨される。
Ｗとしては、
Ｗ１）結合手、
Ｗ２）−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ４）−（ＣＨ_２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ５）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ７）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ８）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ９）−（ＣＨ_２）ｋ２−及び
Ｗ１０）−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）ｍ−、からなる群から選択される基が例示される。
Ｗにおいて−（ＣＨ_２）−又は−ＮＨ−における１又は２個の水素原子は、Ｒ^７で置換されていてもよい。Ｒ^７は、炭素数１〜３のアルキル基を表すか、又はＡｒ^２が置換基を有する場合はＡｒ^２上の置換基とともに−（ＣＨ_２）ｋ２−を形成する。
ｍ及びｎは、独立して、０〜４の整数を表す。但し０≦ｍ＋ｎ≦４である。
ｋ１は、０〜２の整数を表す。
ｋ２は、１〜４の整数を表す。
具体的なＷとしては、
Ｗ１）結合手（単結合）、
Ｗ２）−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）ｍ−として、
・−ＣＯＮＨ−、
・−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−、
・−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＮＨ−、
・−（ＣＨ_２）_３−ＣＯＮＨ−、
・−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−等が例示され、
Ｗ３）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）ｍ−として、
・−ＮＨＣＯ−、
・−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−、
・−（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣＯ−、
・−（ＣＨ_２）_３−ＮＨＣＯ−、
・−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−等が例示され、
Ｗ４）−（ＣＨ_２）ｎ−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）ｍ−として、
・−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−ＣＨ_２−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−（ＣＨ_２）_２−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−（ＣＨ_２）_３−ＯＣ（＝Ｏ）−、
・−ＣＨ_２−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−等が例示され、
Ｗ５）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ_２）ｍ−として、
・−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−（ＣＨ_２）_４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
・−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−等が例示され、
Ｗ６）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｍ−として、
・−Ｏ−、
・−ＣＨ_２−Ｏ−、
・−Ｏ−ＣＨ_２−、
・−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−
・−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、
・−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、
・−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、
・−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_２−、
・−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＨ_２−
・−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−等が例示され、
Ｗ７）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ_２）ｍ−として、
・−Ｓ−ＣＨ_２−、
・−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、
・−（ＣＨ_２）_２−Ｓ−ＣＨ_２−、
・−Ｓ−（ＣＨ_２）_２−、
・−Ｓ−（ＣＨ_２）_３−、
・−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、
・−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−、
・−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_２−、
・−Ｓ（＝Ｏ）_２−（ＣＨ_２）_２−等が例示され
Ｗ８）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）ｍ−として、
・−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＨ_２−、
・−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、
・−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、
・−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−、
・−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−等が例示され、
Ｗ９）−（ＣＨ_２）ｋ２−として、
・−ＣＨ_２−、
・−（ＣＨ_２）_２−、
・−（ＣＨ_２）_３−、
・−（ＣＨ_２）_４−等が例示され、
Ｗ１０）−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）ｍ−として、
・−ＣＨ＝ＣＨ−、
・−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−等が例示される。
更に、置換基Ｗ中、（ＣＨ_２）又は（ＮＨ）における１〜２個の水素原子がＡｒ^２上の置換基とともに−（ＣＨ_２）ｋ２−を形成するものとしては、下記の構造のものが例示される。

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２及びｍは前記に同じである。］
Ｗとして好ましくは、
Ｗ２）−（ＣＨ_２）ｎ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ３）−（ＣＨ_２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ_２）ｍ−、
Ｗ６）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｋ２−、
Ｗ７）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｋ１−（ＣＨ_２）ｍ−及び
Ｗ９）−（ＣＨ_２）ｋ２−等が推奨され、より好ましくは、
・−ＣＯＮＨ−
・−ＮＨＣＯ−
・−Ｏ−ＣＨ_２−
・−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−
・−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−
・−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−
・−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−
・−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_２−
・−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−
・−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＨ_２−
・−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−
・−Ｓ−ＣＨ_２−
・−（ＣＨ_２）_２−
・−（ＣＨ_２）_３−
・−（ＣＨ_２）_４−等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物において好ましい形態としては、
１）一般式［Ｉ−ａ］

で表される化合物、
２）一般式［Ｉ−ｂ］

で表される化合物、
３）一般式［Ｉ−ｃ］

で表される化合物、
４）一般式［Ｉ−ｄ］

で表される化合物、等が挙げられ、特に一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物として具体的には、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（４−クロロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・（３−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル ４−クロロベンゾーエート、
・６−｛５−［（４−クロロフェニル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（３−フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（２−フェニルプロピルオキシキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（４−フェニルブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（フェノキシ）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（２−フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−クロロ（メチル）アニリノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ、５−ジメチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（６−メチル−３−ピリジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（１，３−ベンゾージオキソール−５−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（２−ナフチルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ｓｅｃ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−アセチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・２−｛４−［（３−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−１−エタノール、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン等が例示され、
より好ましくは、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（クロロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（ベンジル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［（フルオロフェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（フェネチル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（４−エチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−｛５−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［（４−メチルフェニル）スルファニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−６−｛５−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−［５−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−｛５−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・６−（５−｛［４−（２−フルオロエチル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン、
・Ｎ−（１−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・４−フルオロ−Ｎ−（５−｛２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、例えば以下の製造方法を適宜組み合わせることにより製造可能である。
製造方法１
製造方法１は、一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物の製造方法である。この方法によれば、化合物１を原料として６段階の反応により一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物を得ることができる。

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^２及びＷは、前記に同じである。］
工程１−１：市販の化合物１を水酸化パラジウム、パラジウムカーボン等の触媒を用いてアミノ基を還元して化合物２とする。還元反応の条件は、ＷＯ０２／４００１９号を参照できる。
工程１−２：化合物２を、反応溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール（以下、「ＣＤＩ」ということがある。）を用いて環化して化合物３とする。
ＣＤＩの使用量としては、１モルの化合物２に対し１〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応温度としては、０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは２０℃〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては、通常１〜２４時間が例示される。
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）等が例示される。
環化反応後、化合物３を含む反応混合物から従来公知の方法により化合物３を単離精製し、又は単離精製することなく、好ましくは単離精製し、次工程を行うことができる。ここで単離精製の方法としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー（プレパラティブＴＬＣ）等が例示できる。又、この単離精製の工程は、以下の製造方法の各工程においても同様に行うことが可能である。
工程１−３：化合物３とオキシ塩化リンとを、好ましくは加熱下で反応させることにより化合物４とする。
オキシ塩化リンの使用量としては、１モルの化合物３に対して１〜２０モルが例示され、好ましくは３〜１０モルが推奨される。
反応温度としては、５０℃〜加熱還流下が例示され、好ましくは７０℃〜加熱還流下が推奨される。又、反応時間としては１〜２４時間が例示される。
当該反応は、無溶媒又は反応溶媒中で行うことが可能であり、反応溶媒を用いる場合の溶媒としてはベンゼン、トルエン等が例示される。
工程１−４：化合物４と化合物５とを反応させ化合物６とする。
即ち、化合物４と化合物５とを、好ましくは不活性溶媒の存在下、２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間加熱することにより化合物６を得る。この反応は、封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）中で行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、アセトン等が例示され、好ましくはジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が推奨される。
化合物５の使用量としては、１モルの化合物４に対し１〜５０モルが例示され、好ましくは２〜１０モルが推奨される。
反応後、得られた化合物６を工程１−２で示した方法にて精製すればよい。
工程１−５：化合物６を反応溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式［ＩＩ］で表される化合物とする。
ヒドロキシルアミンの使用量としては、１モルの化合物６に対し１〜１００モルが例示され、好ましくは３〜２０モルが推奨される。
反応温度としては、２０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは５０℃〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコールが例示される。
工程１−６：この方法は、１）一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応溶媒中で縮合し、次いで、２）得られた生成物を単離し又は単離することなく環化することにより、一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物を得るものである。
１）縮合反応
当該縮合反応は、ペプチド合成法で用いられる従来公知のアミド化方法、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法により行うことができる。
この反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン、ジグリム等又はその混合溶媒等が例示される。
又、縮合反応は、縮合剤の存在下に行うことが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウム クロライド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、「ＷＳＣ・ＨＣｌ」という。）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等が例示される。
縮合剤の使用量としては、通常、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応時間は、通常、３０分間〜７日間が例示され、好ましくは１時間〜２４時間が推奨される。
一般式［ＩＩＩ］で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式［ＩＩ］で表される化合物とを反応させることによっても一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物を製造することもできる。
一般式［ＩＩＩ］で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。これらの反応性誘導体は、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照に容易に調製可能である。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の酸ハロゲン化物は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従いハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が例示される。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の混合酸無水物は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばトリエチルアミン等のアミンの存在下、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の活性エステルは、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢＴ」という。）等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の活性アミドは、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の反応性誘導体の使用量としては、通常、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、該溶媒としては、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ピリジン、ジグリム等又はその混合溶媒等が挙げられる。
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
特に酸ハロゲン化物、混合酸無水物を用いる反応においては、塩基として例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。
塩基の使用量としては、通常、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モル〜過剰モルが例示され、また該塩基が液体である場合には、該塩基を溶媒兼塩基として用いてもよい。
一方、上記のいずれの反応性誘導体を用いる反応においても、反応促進のための触媒としてジメチルアミノピリジン等の塩基性触媒を使用することが可能である。該触媒の使用量としては、前記反応性誘導体１モルに対し０．１〜５モルが例示され、好ましくは０．１〜０．５モルが推奨される。
前記反応性誘導体を用いる場合の反応温度としては、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応性誘導体を用いる場合の反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは３０分間〜２４時間が推奨される。
２）環化反応
１段階目で得られた反応生成物を、単離し、又は単離することなく、加熱することにより環化反応を行う。
反応温度としては、２０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは５０℃〜１１０℃が推奨される。又、反応時間としては３０分〜１８時間が例示される。
生成物を単離しない場合は、１段階目（縮合反応）で用いた反応系でそのまま環化反応を行うことが可能であり、生成物を単離する場合は、単離後、１段階目で用いたものと同じ反応溶媒中で環化反応を行えばよい。
尚、１段階目の反応において、２段階目の環化反応が一部進行することがある。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、市販の化合物を使用できる他、公知の方法、例えば［ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５４巻、５８５４頁（１９８９年）、６１巻、６３２６頁（１９９６年），］に記載の方法に準じて調製することも可能である。
製造方法２
製造方法２は、一般式［Ｉ−ｂ］で表される化合物の製造方法である。

［式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^２及びＷは、前記に同じである。］
工程２−１：反応溶媒中、塩化マグネシウムの存在下、化合物１とアジ化ナトリウムとを反応させることにより化合物７を得る。
アジ化ナトリウムの使用量としては、１モルの化合物１に対し１〜１０モルが例示され、好ましくは２〜４モルが推奨される。
塩化マグネシウムの使用量としては、１モルの化合物１に対し、０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等が例示される。
反応温度としては、５０℃〜２００℃が例示され、好ましくは８０℃〜１５０℃が推奨される。又、反応時間としては１〜２４時間が例示される。
工程２−２：反応溶媒中、塩基存在下、化合物７と化合物８とを反応させることにより、化合物９を得る。
化合物８の使用量としては、１モルの化合物７に対して０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が例示される。又、塩基の使用量としては、１モルの化合物８に対して０．５〜５．０モルが例示され、好ましくは１．０〜３．０が推奨される。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、塩化メチレン等が例示される。
反応温度としては、０℃〜１００℃が例示され、好ましくは２０℃〜８０℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
工程２−３：化合物９を原料として、工程１−１から工程１−４に準じて反応を行い、一般式［Ｉ−ｂ］で表される化合物とすることができる。
尚、化合物８は、市販の化合物を使用できるほか、後述の化合物１１（Ｙ^１＝ＯＨ）を原料として公知の方法により調製することも可能である。
製造方法３
製造方法３は、一般式［Ｉ−ａ１］で表される化合物の製造方法である。この方法は、一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物において、Ｗが、Ｗ６）、Ｗ７）又はＷ８）の場合に適した製造方法である。

［式中、Ｙ^１は、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１、Ｒ^２及びＡｒ^２は、前記に同じである。ｎ２は、０〜４の整数を表す。］
工程３−１：この方法は、１）一般式［ＩＩ］で表される化合物とクロロアセチルクロライドを反応溶媒中で縮合し、次いで、２）得られた生成物を単離し又は単離することなく環化することにより、化合物１０を得るものである。
１）縮合反応：一般式［ＩＩ］で表される化合物とクロロアセチルクロリドとを反応させ、化合物１０とする。
クロロアセチルクロリドの使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜１．５モルが推奨される。
当該反応は、塩基の存在下で反応を行うことが可能であり、塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等が例示される。又、塩基の使用量としては、クロロアセチルクロリド１モルにつき１〜５モルが例示される。又、反応溶媒としては、工程１−６に記載のものが使用可能である。
反応温度としては−５０℃〜５０℃が例示され、好ましくは−２０℃〜２０℃が推奨される。又、反応時間としては５分〜１２時間が例示される。
２）環化反応
１段階目で得られた反応生成物を単離し、又は単離することなく、加熱することにより環化反応を行う。
反応温度としては、２０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは５０℃〜１３０℃が推奨される。又、反応時間としては３０分〜１８時間が例示される。
尚、生成物を単離しない場合は、１段階目で用いた反応系でそのまま環化反応を行うが、生成物を単離する場合は、単離後、１段階目で用いたものと同じ反応溶媒中で環化反応を行えばよい。
工程３−２：化合物１０と化合物１１とを、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下、反応させて（アルキル化反応）、一般式［Ｉ−ａ１］で表される化合物とする。
化合物１１の使用量としては、１モルの化合物１０に対して０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
具体的な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が例示される。
塩基の使用量としては、１モルの化合物１０に対し、０．５〜１０モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、塩化メチレン等が例示される。
反応温度としては、０〜１５０℃が例示され、好ましくは４０〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては１〜２４時間が例示される。
尚、化合物１１は、市販の化合物を使用することが可能であり、又、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の低級アルキルエステルを還元し、Ｙ^１がＯである化合物１１とすることができる。そして得られた化合物を、公知の方法、例えば「コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスホーメーション（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ、１９８９年）」に記載の官能基変換により、Ｙ^１がＮＨ又はＳである化合物１１へと変換可能である。
製造方法４
製造方法４は、一般式［Ｉ−１］で表される化合物、即ち、一般式［Ｉ］で表される化合物においてＷがＷ２）である化合物を製造するに適した方法である。

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^１、Ａｒ^２及びｎ１は、前記の通りである。］
一般式［ＩＶ］で表される化合物と一般式［Ｖ］で表される化合物とを、工程１−６に準じて縮合することにより、一般式［Ｉ−１］で表される化合物を得るものであり、反応条件、縮合に使用する試薬等は工程１−６に記載のものを適用可能である。
尚、一般式［Ｖ］で表される化合物は市販の化合物を用いるか、公知の方法又は一般式［ＩＩＩ］の化合物の合成に準じて調製することが可能である。
又、一般式［ＩＶ］で表される化合物は、製造方法Ａ又は製造方法Ｂにより調整することができる。
製造方法Ａ

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じである。］
化合物１２と化合物１３とを、反応溶媒中、縮合して化合物１４とする。
化合物１３の使用量としては、１モルの化合物１２につき０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜２モルが推奨される。
反応溶媒としては含水メタノール、含水エタノール等が例示される。
反応温度としては、０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜４０℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
得られた化合物１４は、工程１−１に準じてニトロ基を還元することにより、一般式［ＩＶ−ｃ］で表される化合物とすることができる。
製造方法Ｂ

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じである。］
化合物６とチオセミカルバジドとをトリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という。）溶媒中、加熱することにより、一般式［ＩＶ−ｄ］で表される化合物を得る。
チオセミカルバジドの使用量としては、１モルの化合物６に対し０．５〜５モルが例示され、好ましくは１〜３モルが推奨される。
反応温度としては３０〜１００℃が例示され、好ましくは５０〜１００℃が推奨される。又、反応時間としては、１〜２４時間が例示される。
尚、化合物１２は、製造方法Ｃにて容易に調製可能である。

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じである。］
市販の化合物１５と化合物５とを、好ましくは不活性溶媒の存在下、２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間加熱することにより化合物１６を得る。尚、この反応は、封管（ｓｅａｌｅｄ ｔｕｂｅ）中で行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン等が例示され、好ましくはジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が推奨される。
化合物５の使用量としては、１モルの化合物１５に対し１〜５０モルが例示され、好ましくは２〜１０モルが推奨される。
得られた化合物１６を、工程１−１に準じて還元反応を行うことにより化合物１２を得ることができる。
製造方法５
製造方法５は、一般式［Ｉ−２］で表される化合物、即ち、一般式［Ｉ］で表される化合物においてＷがＷ３）又はＷ４）である場合に適した製造方法である。

［式中、Ｙ^２は、−ＮＨ_２又は−ＯＨを表し、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^２及びｎ１は、前記に同じである。］
ここでは、Ｙ^２がＮＨ_２の場合はアミド化反応となり、Ｙ^２がＯＨの場合はエステル化反応となるが、化合物１７と化合物１８とを工程１−６に準じて反応を行うか（Ｙ^２がＮＨ_２の場合）、又は化合物１７と化合物１８とを従来公知のエステル化反応をすることにより（Ｙ^２がＯＨの場合）、各々一般式［Ｉ−２］で表される化合物を得ることができる。
尚、化合物１７は、化合物６又は化合物１２から公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２６巻、１３９３頁、（１９８９年）、同、３２巻、１５６３頁（１９９５年）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２０巻、４６１頁（１９６４年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６０９頁（１９７５年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８巻、１３５５頁（１９９５年）に記載の方法に準じて調製することが可能である。
化合物１８は、市販の化合物を用いるか、公知の方法又は化合物１１の合成方法に準じて調製することが可能である。
製造方法６
製造方法６は、化合物１７を原料として、各種誘導体化する方法を示したものである。

［式中、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｙ^１及びｎ１は、前記に同じである。
工程ａ）：化合物１７を、例えばメチルエステル化した後に還元することによりアルコールとする。
工程ｂ）：工程ａ）で得られたアルコールと一般式［Ｖ］で表される化合物とをエステル化反応し、一般式［Ｉ−３］で表される化合物とする。
工程ｃ）：工程ａ）で得られたアルコールをハロゲン化する。
工程ｄ）：工程ｃ）で得られたハロゲン体と化合物１１とを工程３−２に準じて反応を行い、一般式［Ｉ−４］で表される化合物とする。
工程ｅ）：工程ａ）で得られたアルコールを酸化するか、又は化合物１７を還元することにより、アルデヒドとする。
工程ｆ）：工程ｅ）で得られたアルデヒドと、所定のｗｉｔｔｉｇ試薬とを反応させ、一般式［Ｉ−５］で表される化合物とする。
工程ｈ）：工程ｆ）で得られた化合物の炭素−炭素二重結合を水素化し、一般式［Ｉ−６］で表される化合物とする。
尚、製造方法１〜６の各反応においてＲ^３（低級アルキル基の場合）の導入方法としては、特に限定されず、従来公知のＮ−アルキル化反応により行うことが可能であり、例えばシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１２４頁、（１９８１年）等に記載の方法により行えばよい。
製造方法１〜６の各反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に製造方法１〜６の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が推奨される。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が推奨される。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が推奨される。
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
又、保護基の除去方法は、保護基の種類及び一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた一般式［Ｉ］で表される化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
一般式［Ｉ］で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＭＣＨ結合阻害試験）
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｉｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［^１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％ ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ 塩化マグネシウム、２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［^１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を求めた。その結果を表１に示す。

上記のとおり本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害した。従って、本発明の化合物は、ＭＣＨの受容体結合を阻害することにより、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
一般式［Ｉ−１］で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、好ましくは肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａ１ ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピシ（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、０−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、 ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１）アゴニスト；２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３２）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３３）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のフィタニック酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ ａｃｉｄ）；３４）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３５）グルココルチコイドアンタゴニスト；３６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３７）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３８）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；３９）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＡ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；３９）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４０）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４１）グルコーストランスポーター阻害剤；４２）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。  The present inventors have intensively studied to develop a compound that inhibits the binding of MCH to MCH-1R, 1) having an alkylamino group at the 2-position of the benzimidazole skeleton, and 2) specifying at the 6-position. A benzimidazole derivative having an aromatic group via a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group is a novel substance not described in any literature, and the compound is effective as an MCH-1R antagonist As a result, the present invention has been completed based on this finding.
  That is, the present invention
    (1) General formula [I]

  [Where B¹, B²And B³Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyloxy group,
    R¹And R²Each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl or a 3- to 10-membered aliphatic cyclic group optionally having a substituent selected from the group consisting of group α, provided that R¹And R²Are not simultaneously hydrogen atoms,
    R³Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group optionally having a substituent selected from the group consisting of group α,
    Ar¹Represents a 5-membered or 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom,
    W is W1) a bond,
          W2)-(CH₂) N-CONH- (CH₂) M-,
          W3)-(CH₂) N-NHCO- (CH₂) M-,
          W4)-(CH₂) N-OC (= O)-(CH₂) M-,
          W5)-(CH₂) N-C (= O) O- (CH₂) M-,
          W6)-(CH₂) N-O- (CH₂) M-,
          W7)-(CH₂) N-S (= O) k1- (CH₂) M-,
          W8)-(CH₂) N-NH- (CH₂) M-,
          W9)-(CH₂) K2-, and
          W10)-(CH₂) N-CH = CH- (CH₂M) represents a group selected from the group consisting of:
    Where (CH₂Or 1 or 2 hydrogen atoms in —NH— are R⁷Optionally substituted with R⁷Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or Ar²Ar has a substituent²-(CH with the above substituents₂) K2-
        m and n each independently represent an integer of 0 to 4, provided that 0 ≦ m + n ≦ 4,
        k1 represents an integer of 0 to 2,
        k2 represents an integer of 1 to 4,
    Ar²Represents a mono- or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group which may have one or more substituents selected from the group consisting of group β. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Group α]
A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkyloxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkyloxycarbonyl group, a (lower alkyloxycarbonyl) amino group, ( (Lower alkyloxycarbonyl) lower alkylamino group, lower alkylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy group, (lower alkylcarbonyl) amino group, (lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group, carbamoyl group, mono-lower Alkylcarbamoyl group, di-lower alkylcarbamoyl group, carbamoylamino group, mono-lower alkylcarbamoylamino group, di-lower alkylcarbamoylamino group, (mono-lower alkylcarbamoyl) lower alkylamino group, Di-lower alkylcarbamoyl) lower alkylamino group, carbamoyloxy group, mono-lower alkylcarbamoyloxy group, di-lower alkylcarbamoyloxy group, lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonylamino group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group, Di-lower alkylsulfamoyl group, sulfamoylamino group, (mono-lower alkylsulfamoyl) amino group, (di-lower alkylsulfamoyl) amino group, (mono-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group and ( Di-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group.
[Group β]
Nitro group, aryl group, aryloxy group, lower cycloalkyl group, lower alkylenedioxy group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group or fluorine atom Lower alkyl group which may be substituted, lower alkyloxy group which may be substituted with fluorine atom, lower alkyloxycarbonyl group, (lower alkyloxycarbonyl) amino group, (lower alkyloxycarbonyl) lower alkylamino group, carboxyl Group, lower alkylcarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy group, (lower alkylcarbonyl) amino group, (lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group, di-lower alkylcarbamoyl group, di-lower alkylcarbamoylamino group, (di-lower alkylcarbonyl group) Bamoyl) lower alkylamino group, di-lower alkylcarbamoyloxy group, lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkylsulfanyl group, di-lower alkylsulfamoyl group, sulfamoylamino group, (di-lower alkylsulfuric group) Moyl) amino group and (di-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group.
    (2) B¹, B²And B³Are both hydrogen atoms, the compound according to (1),
    (3) R¹Is a methyl group, the compound according to (1),
    (4) R²Are ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and methoxyethyl. The compound according to (3), which is a group selected from the group consisting of groups;
    (5) R³The compound according to any one of (1) to (4), wherein is a hydrogen atom or a methyl group,
    (6) Ar¹Pyrrole diyl group, imidazole diyl group, pyrazole diyl group, thiazole diyl group, isothiazole diyl group, oxazole diyl group, isoxazole diyl group, triazole diyl group, tetrazole diyl group, oxadiazole diyl group, thiadiazole diyl group, pyridine The compound according to any one of (1) to (5), which is a group selected from the group consisting of a diyl group, a pyrazinediyl group, a pyrimidinediyl group, and a pyridazinediyl group,
    (7) Ar¹1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl group, 1,3,4-thiadiazole-2,5-diyl group, 2H-tetrazole-2,5-diyl group and imidazole-1,4 -The compound according to (6), which is a group selected from the group consisting of diyl groups,
    (8) W is
          W2)-(CH₂) N-CONH- (CH₂) M-,
          W3)-(CH₂) N-NHCO- (CH₂) M-,
          W6)-(CH₂) N-O- (CH₂) K2-,
          W7)-(CH₂) N-S (= O) k1- (CH₂) M-, and
          W9)-(CH₂The compound according to any one of (1) to (7), which is a group selected from the group consisting of k2-
    (9) Ar²In which a monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group is a phenyl group, a naphthyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, Isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl Group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, indazolyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group Is a radical selected from the group consisting of finely pteridinyl (1) to compound according to any one of claims (8),
    (10) Ar²Are phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group 3,4-dichlorophenyl group, 4-tolyl group, 4-ethylphenyl group, 4- (n-propyl) phenyl group, 4- (cyclopropyl) phenyl group, 2- (trifluoromethyl) phenyl group, 3- (Trifluoromethyl) phenyl group, 4- (trifluoromethyl) phenyl group, 4- (difluoromethyl) phenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4- (difluoromethoxy) phenyl group, 4- (trifluoromethoxy) phenyl Group, 4- (2-hydroxyethyl) phenyl group, 4- (2-fluoroethyl) phenyl group, 4- (1 Methylpropyl) -phenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 3-fluoro-4-methoxyphenyl group, 4-methylthiophenyl group, 4-acetylphenyl group, 4-methane Sulfonylphenyl group, 4-methylsulfanylphenyl group, 4-cyanophenyl group, 1,3-benzodioxol-5-yl group, 2-naphthyl group, 2-pyridinyl group, 2-methoxy-5-pyridinyl group, Consists of 3-methoxy-6-pyridinyl group, 2-methyl-5-pyridinyl group, (2-trifluoromethyl) -5-pyridinyl group, (3-trifluoromethyl) -6-pyridinyl group and 2-pyrimidinyl group The compound according to any one of (1) to (9), which is a group selected from the group;
    (11) The compound represented by the general formula [I] is
N-isopropyl-N-methyl-6- {5- [4- (trifluoromethyl) phenethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
6- {5-[(4-chlorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5-({[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -1H-benzimidazole -2-amine,
6- (5-{[(Chlorobenzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(fluorobenzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(benzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(fluorophenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[(phenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazol-2-amine,
N- (sec-butyl) -N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benz Imidazol-2-amine,
6- {5-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H- Benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(4-ethylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-methoxyphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(2,4-dichlorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[(4-methylphenyl) sulfanyl] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazol-2-amine ,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5- {2- [4- (methylsulfanyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2 An amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethoxy) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
N-isopropyl-6- {5-[(4-isopropylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-methylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5-({[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfanyl} methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -N-methyl- 1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-propylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[4- (2-fluoroethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazole-2 An amine,
N- (1- {2- [isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1H-imidazol-4-yl) -4- (trifluoromethyl) benzamide, and
Selected from the group consisting of 4-fluoro-N- (5- {2- “isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzamide The compound according to (1),
    (12) A melanin-concentrating hormone receptor antagonist comprising the compound according to (1) to (11) as an active ingredient,
    (13) Metabolic diseases represented by obesity, diabetes, hormonal secretion abnormalities, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis and cirrhosis including the agent according to (12) as an active ingredient; angina pectoris, acute -Cardiovascular diseases represented by congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease and electrolyte abnormalities; bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, Central and peripheral nervous system diseases represented by attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence and alcoholism; infertility, Reproductive system diseases typified by preterm birth and sexual dysfunction; gastrointestinal tract disease; respiratory disease; preventive or therapeutic agent for cancer or skin pigmentation;
    (14) The prophylactic or therapeutic agent according to (13), which is a prophylactic or therapeutic agent for obesity,
    (15) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) to (11) and a pharmaceutically acceptable carrier,
    (16) General formula [Ia]

[Where B¹, B², B³, R¹, R², W and Ar²Is synonymous with that described in (1). A method for producing a compound represented by:
1) General formula [II]

[Where B¹, B², B³, R¹And R²Is the same as above. And a compound of the general formula [III]

[Wherein Ar²And W are the same as described above. A step of condensing the compound represented by
2) cyclizing the product obtained in the previous step,
    (17) General formula [I-1]

[Where B¹, B², B³, R¹, R²And Ar²Is synonymous with that described in (1), and n1 represents an integer of 0 to 4. A compound represented by the general formula [IV]:

[Where B¹, B², B³, R¹, R²And Ar¹Is the same as above. And a compound of the general formula [V]

[Wherein Ar²And n1 are the same as described above. A process comprising condensing the compound represented by the formula:
  The symbols and terms described in this specification will be described below.
  Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  The “lower alkyl group” includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, sec- Butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, n- Hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1- Ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-ethyl- - and methyl propyl group.
  The “lower cycloalkyl group” includes a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  The “lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group or a fluorine atom” includes a lower alkyl group or a lower alkyl group in which part or all of the hydrogen atoms of the lower alkyl group are substituted with a hydroxyl group or a fluorine atom. Specific examples of the lower alkyl group substituted with the latter hydroxyl group or fluorine atom include hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,2-difluoroethyl group etc. are mentioned.
  The “lower alkyloxy group optionally substituted with a fluorine atom” includes a group in which a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a fluorine atom is bonded to an oxygen atom. Examples of the alkyloxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, and an n-pentyloxy group, and are substituted with a fluorine atom. Examples of the lower alkyloxy group include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 1,2-difluoroethoxy group.
  The “mono-lower alkylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a lower alkyl group. Specifically, for example, a methylamino group, an eramino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, Examples thereof include an n-butylamino group, a sec-butylamino group, and a tert-butylamino group.
  The “di-lower alkylamino group” is a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkyl group. Specifically, for example, a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethylmethylamino group, a di (n- Propyl) amino group, methylpropylamino group, diisopropylamino group and the like.
  The “lower alkyloxycarbonyl group” is a group in which a lower alkyloxy group is bonded to a carbonyl group, and examples thereof include an alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group. N-propyloxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group and the like.
  The “(lower alkyloxycarbonyl) amino group” is a group in which a lower alkyloxycarbonyl group is bonded to an amino group, and includes an alkyloxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms. Amino group, ethoxycarbonylamino group, n-propyloxycarbonylamino group, isopropyloxycarbonylamino group, n-butoxycarbonylamino group, isobutoxycarbonylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, n-pentyloxycarbonylamino group, etc. Is mentioned.
  The “(lower alkyloxycarbonyl) lower alkylamino group” is a group in which a lower alkyloxycarbonyl group is bonded instead of a hydrogen atom on the nitrogen atom of the lower alkylamino group, specifically, for example, (methoxycarbonyl) A methylamino group, (ethoxycarbonyl) methylamino group, (n-propyloxycarbonyl) methylamino group, etc. are mentioned.
  The “lower alkylcarbonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a carbonyl group, and includes an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, isobutyryl. Group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group and the like.
  The “lower cycloalkylcarbonyl group” is a group in which a lower cycloalkyl group is bonded to a carbonyl group, and includes a cycloalkylcarbonyl group having 3 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, a cyclopropylcarbonyl group, cyclobutyl, etc. Examples include a carbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group, a cyclohexylcarbonyl group, and the like.
  The “lower alkylcarbonylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a lower alkylcarbonyl group. Specifically, for example, an acetamido group, a propionylamino group, an isobutyrylamino group, a valerylamino group, An isovalerylamino group, a pivaloylamino group, etc. are mentioned.
  The “(lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the lower alkylamino group is substituted with a lower alkylcarbonyl group, specifically, for example, a (methylcarbonyl) methylamino group, (Ethylcarbonyl) methylamino group, (n-propylcarbonyl) methylamino group and the like can be mentioned.
  The “lower alkylcarbonyloxy group” is a group in which a lower alkylcarbonyl group is bonded to an oxygen atom. Specific examples include an acetoxy group, a propionyloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, a pivaloyloxy group, and the like. It is done.
  “Mono-lower alkylcarbamoyl group” is a group in which one hydrogen atom of a carbamoyl group is substituted with a lower alkyl group. Specifically, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, an n-propylcarbamoyl group, an isopropylcarbamoyl group N-butylcarbamoyl group, sec-butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
  The “di-lower alkylcarbamoyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a carbamoyl group are substituted with a lower alkyl group. Specifically, for example, a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a di (n -Propyl) carbamoyl group, methyl (n-propyl) carbamoyl group, diisopropylcarbamoyl group and the like.
  The “mono-lower alkylcarbamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of the amino group is substituted with a lower alkylcarbamoyl group. Specific examples include a methylcarbamoylamino group, an ethylcarbamoylamino group, and an n-propylcarbamoylamino group. Group, isopropylcarbamoylamino group, n-butylcarbamoylamino group, sec-butylcarbamoylamino group, tert-butylcarbamoylamino group and the like.
  The “di-lower alkylcarbamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with a di-lower alkylcarbamoyl group. Specifically, for example, a dimethylcarbamoylamino group, a diethylcarbamoylamino group, a di (n- Propyl) carbamoylamino group, diisopropylcarbamoylamino group, di (n-butyl) carbamoylamino group, di (sec-butyl) carbamoylamino group, di (tert-butyl) carbamoylamino group and the like.
  The “(mono-lower alkylcarbamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “lower alkylamino group” is substituted with a mono-lower alkylcarbamoyl group. Specifically, for example, (monomethylcarbamoyl) methyl Amino group, (monoethylcarbamoyl) methylamino group, [mono (n-propyl) carbamoyl] methylamino group and the like can be mentioned.
  The “(di-lower alkylcarbamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “lower alkylamino group” is substituted with a di-lower alkylcarbamoyl group. Specifically, for example, (dimethylcarbamoyl) methyl An amino group, (diethylcarbamoyl) methylamino group, [di (n-propyl) carbamoyl] methylamino group and the like can be mentioned.
  “Mono-lower alkylcarbamoyloxy group” is a group in which a mono-alkylalkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom. Specifically, for example, methylcarbamoyloxy group, ethylcarbamoyloxy group, n-propylcarbamoyloxy group, isopropylcarbamoyl group Examples thereof include an oxy group, n-butylcarbamoyloxy group, sec-butylcarbamoyloxy group, tert-butylcarbamoyloxy group and the like.
  The “di-lower alkylcarbamoyloxy group” is a group in which a di-lower alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom. Specifically, for example, a dimethylcarbamoyloxy group, a diethylcarbamoyloxy group, an ethylmethylcarbamoyloxy group, a di (n -Propyl) carbamoyloxy group, methyl (n-propyl) carbamoyloxy group, diisopropylcarbamoyloxy group and the like.
  The “lower alkylsulfonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a sulfonyl group, and specifically includes, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, and an n-butylsulfonyl group. , Sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group and the like.
  The “lower alkylsulfonylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with a lower alkylsulfonyl group. Specific examples include a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, and an n-propylsulfonylamino group. Isopropylsulfonylamino group, n-butylsulfonylamino group, sec-butylsulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group and the like.
  The “mono-lower alkylsulfamoyl group” is a group in which one hydrogen atom of the sulfamoyl group is substituted with a lower alkyl group, and specifically includes, for example, a monomethylsulfamoyl group, a monoethylsulfamoyl group, a mono ( n-propyl) sulfamoyl group, monoisopropylsulfamoyl group, mono (n-butyl) sulfamoyl group, mono (sec-butyl) sulfamoyl group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group and the like.
  The “di-lower alkylsulfamoyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group are substituted with lower alkyl groups. Specifically, for example, a dimethylsulfamoyl group, a diethylsulfamoyl group, a di ( n-propyl) sulfamoyl group, diisopropylsulfamoyl group, di (n-butyl) sulfamoyl group, di (sec-butyl) sulfamoyl group, di (tert-butyl) sulfamoyl group and the like.
  The “(mono-lower alkylsulfamoyl) amino group” is a group in which one hydrogen atom of the amino group is substituted with a mono-lower alkylsulfamoyl group. Specifically, for example, a (monomethylsulfamoyl) amino group , (Monoethylsulfamoyl) amino group, (monon-propylsulfamoyl) amino group, (monoisopropylsulfamoyl) amino group, (monon-butylsulfamoyl) amino group, (monosec-butyl) (Sulfamoyl) amino group, (tert-butylsulfamoyl) amino group and the like.
  The “(di-lower alkylsulfamoyl) amino group” is a group in which one hydrogen atom of the amino group is substituted with a di-lower alkylsulfamoyl group. Specifically, for example, a (dimethylsulfamoyl) amino group , (Diethylsulfamoyl) amino group, (ethylmethylsulfamoyl) amino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] amino group, (methylpropylsulfamoyl) amino group, (diisopropylsulfamoyl) amino group Etc.
  The “(mono-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “lower alkylamino group” is substituted with a mono-lower alkylsulfamoyl group. (Monomethylsulfamoyl) methylamino group, (monoethylsulfamoyl) methylamino group, [mono (n-propyl) sulfamoyl] methylamino group and the like can be mentioned.
  The “(di-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “lower alkylamino group” is substituted with a di-lower alkylsulfamoyl group. (Dimethylsulfamoyl) methylamino group, (diethylsulfamoyl) methylamino group, [di (n-propyl) sulfamoyl] methylamino group and the like can be mentioned.
  The “lower alkylenedioxy group” includes an alkylenedioxy group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, and a propylenedioxy group.
  Examples of the aliphatic ring in the “3- to 10-membered aliphatic cyclic group” include cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring, cyclopentene ring, cyclohexene ring, cycloheptene ring, and the like. Aliphatic carbon ring, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, hexamethyleneimine ring, heptamethyleneimine ring, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane ring, 1,4-diazepane ring, 2,5 -Diazabicyclo [2.2.2] octane ring, 1,4-diazabicyclo [3.2.1] octane ring, 3,4,5,6-tetrahydropyrrolo- [3,4-C] pyrrolo-2 (1H ) Ring, decahydro [1,6] naphthyridine ring, piperazine ring, aliphatic nitrogen-containing heterocycle such as morpholine ring, tetrahydrofuran ring, Aliphatic oxygen-containing heterocyclic such as tigers and tetrahydropyran rings.
  The “3- to 10-membered aliphatic cyclic group” means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the aliphatic ring.
  Examples of the substituent selected from the group consisting of group α include the following.
[Group α]
A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkyloxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkyloxycarbonyl group, a (lower alkyloxycarbonyl) amino group, ( Lower alkyloxycarbonyl) Lower alkylamino group, carboxyl group, lower alkylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy group, (lower alkylcarbonyl) amino group, (lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group, carbamoyl group Mono lower alkyl carbamoyl group, di lower alkyl carbamoyl group, carbamoyl amino group, mono lower alkyl carbamoyl amino group, di lower alkyl carbamoyl amino group, (mono lower alkyl carbamoyl) lower group Killamino group, (di-lower alkylcarbamoyl) lower alkylamino group, carbamoyloxy group, mono-lower alkylcarbamoyloxy group, di-lower alkylcarbamoyloxy group, lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonylamino group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfuric group Famoyl group, di-lower alkylsulfamoyl group, sulfamoylamino group, (mono-lower alkylsulfamoyl) amino group, (di-lower alkylsulfamoyl) amino group, (mono-lower alkylsulfamoyl) lower alkyl Amino group and (di-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group.
  Moreover, the following are mentioned as a substituent selected from the group which consists of group (beta).
[Group β]
Nitro group, aryl group, aryloxy group, lower cycloalkyl group, lower alkylenedioxy group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group or fluorine atom Lower alkyl group which may be substituted, lower alkyloxy group which may be substituted with fluorine atom, lower alkyloxycarbonyl group, (lower alkyloxycarbonyl) amino group, (lower alkyloxycarbonyl) lower alkylamino group, carboxyl Group, lower alkylcarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy group, (lower alkylcarbonyl) amino group, (lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group, di-lower alkylcarbamoyl group, di-lower alkylcarbamoylamino group, (di-lower alkylcarbonyl group) Bamoyl) lower alkylamino group, di-lower alkylcarbamoyloxy group, lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkylsulfanyl group, di-lower alkylsulfamoyl group, sulfamoylamino group, (di-lower alkylsulfuric group) Moyl) amino group and (di-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group.
  Specific examples of the aryl group in the group β include a phenyl group and a naphthyl group, and specific examples of the aryloxy group include a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  Ar²Specific examples of the aromatic carbocyclic ring in the “1 or bicyclic aromatic carbocyclic group” include a benzene ring and a naphthalene ring.
  Ar²Specific examples of the aromatic heterocyclic ring in the “one or bicyclic aromatic heterocyclic group” in pyrrole ring, furan ring, thienyl ring, imidazole ring, pyrazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, oxazole ring, Isoxazole ring, triazole ring, tetrazole ring, oxadiazole ring, thiadiazole ring, pyridine ring, pyrazine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, indoline ring, benzofuran ring, benzothienyl ring, benzimidazole ring, benzoxazole ring, benzoiso Examples thereof include an oxazole ring, a benzothiazole ring, a benzoisothiazole ring, an indazole ring, a purine ring, a quinoline ring, an isoquinoline ring, a phthalazine ring, a naphthyridine ring, a quinoxaline ring, a quinazoline ring, a cinnoline ring, and a pteridine ring.
  The “monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group” is a monovalent derivative derived by removing one hydrogen atom at any position from the aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring. Means group.
  The “pharmaceutically acceptable salt” of the benzimidazole derivative represented by the general formula [I] means a pharmaceutically acceptable conventional salt, and an acid addition salt in the amino group when having an amino group Or the acid addition salt in the basic heterocyclic ring containing a piperidine ring, or the base addition salt in the said carboxyl group in the case of having a carboxyl group is illustrated.
  Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, trifluoro Examples include organic acid salts such as acetate, methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, sulfonate such as p-toluenesulfonate, and the like.
  Examples of the base addition salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, Examples thereof include organic amine salts such as diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt, and N, N′-dibenzylethylenediamine salt.
  Hereinafter, in order to more specifically disclose the benzimidazole derivative of the present invention, various symbols used in the formula [I] will be described in detail with specific examples. The position number of the benzimidazole skeleton is as shown in the following formula.

Compound represented by general formula [I]
  In the compound represented by the general formula [I], B¹, B²And B³Examples of each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyloxy group, preferably a hydrogen atom, a methyl group or the like, and a hydrogen atom is particularly recommended.
  R¹Or R²As for, each independently, a lower alkyl or a 3 to 10-membered aliphatic cyclic group optionally having a substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom or group α is exemplified. However, R¹And R²Are not simultaneously hydrogen atoms.
  R¹Or R²Specific examples of the substituent selected from the group consisting of group α in Fluorine atom, chlorine atom, hydroxyl group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, methoxy group, ethoxy group, and n-propyl group Oxy group, isopropyloxy group, acetyl group, propionyl group, cyclopropylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group, t-butylcarbonyl group, acetoxy group, ethylcarbonyloxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propylcarbonyl group, Examples include isopropylcarbonyl group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, methanesulfonamide group, etc., preferably hydroxyl group, amino group, methoxy group, ethoxy group, isopropyl group. Si group, acetoxy group, ethylcarbonyloxy group, methanesulfonamide group, acetyl group, propionyl group, isopropylcarbonyl group, t-butylcarbonyl group, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, etc. Is exemplified.
  R¹Or R²Preferred examples of the aliphatic ring in the 3- to 10-membered aliphatic cyclic group include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a tetrahydrofuran ring, and a pyrrolidone ring.
  R¹Or R²Preferably, a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, 4-methylpentyl group, 2-hydroxypropyl group, 2-methoxypropyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 2-methoxy-2-methylpropyl group, 2- (methoxycarbonylamino) ) Ethyl group, 2-acetoxypropyl group, 1-ethyl-2-hydroxy-2-methylpropyl group, 2,2-dimethyl-1-oxopropyl group, 2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl group, 2- Methoxy-1,2-dimethylpropyl group, 2-amino-2-methylpropyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,3-dimethyl Ru-3-hydroxybutyl group, 1,3-dimethyl-3-methoxybutyl group, 2- (methanesulfonamido) ethyl group, methoxyethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, pyrrolidine-3 -Yl group, 1-methylpyrrolidin-3-yl group, 1-acetylpyrrolidin-3-yl group, 1-propionylpyrrolidin-3-yl group, 1- (isopropylcarbonyl) pyrrolidin-3-yl group, 1-methane Examples include a sulfonylpyrrolidin-3-yl group, a 1-methylpiperidin-4-yl group, a 1-acetylpiperidin-4-yl group, a tetrahydrofuran-3-yl group, and a 1-methylpyrrolidone-4-yl group.
  Among them, 1) R¹Is a methyl group (or R²Is a methyl group), and in particular,
2) R¹(Or R²) Is a methyl group and R²(Or R¹) Are ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and methoxy. Groups selected from the group consisting of ethyl groups are recommended.
  R³Is exemplified by a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of group α, and preferably a hydrogen atom or a methyl group is recommended.
  Ar¹Is a divalent group which may have an oxygen atom or a sulfur atom, and represents a 5-membered or 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, specifically, a pyrrole diyl group, imidazole diyl Group, pyrazolediyl group, thiazolediyl group, isothiazolediyl group, oxazolediyl group, isoxazolediyl group, triazolediyl group, tetrazolediyl group, oxadiazolediyl group, thiadiazolediyl group, pyridinediyl group, pyrazinediyl group, pyrimidine Examples include a diyl group and a pyridazinediyl group.
  Among them, 1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl group, 1,3,4-thiadiazole-2,5-diyl group, 2H-tetrazole-2,5-diyl group, imidazole-1,4 -A diyl group or the like is preferable, and a 1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl group is particularly recommended.
  Ar²As, 1 or 2 or more kinds of substituents (preferably 1 or 2 kinds of substituents) selected from the group consisting of group β may have 1 or 2 cyclic aromatic carbon Represents a cyclic group or an aromatic heterocyclic group.
  Ar²As the aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring in “1 or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group”, preferably a benzene ring, naphthalene ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyridazine Rings are recommended.
  The substituent selected from the group consisting of group β is preferably a fluoro group, chloro group, cyano group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n -Butyl group, isobutyl group, 1-methylpropyl group, cyclopropyl group, methoxy group, ethoxy group, isopropyloxy group, 2-fluoroethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group Acetyl group, ethylcarbonyl group, hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, acetyl group, ethylcarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, methanesulfonyl group, methylenedioxy group, Examples include phenyl groups More preferably, methyl group, ethyl group, n-propyl group, 1-methylpropyl group, cyclopropyl group, fluoro group, chloro group, 2-fluoroethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, difluoro Methoxy group, trifluoromethoxy group, acetyl group, methanesulfonyl group, methylsulfanyl group and the like are recommended.
  Ar²Specifically, phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2, 4-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 4- (difluoromethyl) phenyl group, 2- (trifluoromethyl) phenyl group, 3- (trifluoromethyl) phenyl group, 4- (trifluoromethyl) phenyl group 4- (2-fluoroethyl) phenyl group, 4-tolyl group, 4-ethylphenyl group, 4- (n-propyl) phenyl group, 4-isopropylphenyl group, 4- (n-butyl) phenyl group, 4 -(Isobutyl) phenyl group, 4- (1-methylpropyl) phenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 4- (cyclopropyl L) phenyl group, 4- (cyclohexyl) phenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-ethoxyphenyl group, 4- (isopropyloxy) phenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 4- (difluoromethoxy) Phenyl group, 4- (trifluoromethoxy) phenyl group, 3-fluoro-4-methoxyphenyl group, 4-acetylphenyl group, 4-ethylcarbonylphenyl group, 4- (hydroxymethyl) phenyl group, 4- (2- Hydroxyethyl) phenyl group, 4- (methoxycarbonyl) phenyl group, 4- (ethoxycarbonyl) phenyl group, 4-methanesulfonylphenyl group, 4- (methylsulfanyl) phenyl group, 4- (ethylsulfanyl) phenyl group, 4 -(2-fluoroethyl) phenyl group, 4-cyanophenyl group, , 3-benzodioxol-5-yl group, biphenyl group, naphthyl group and other aromatic carbocyclic groups; 2-pyridinyl group, 2-fluoro-5-pyridinyl group, 3-fluoro-6-pyridinyl group, 2 -Methyl-5-pyridinyl group, 2-methoxy-5-pyridinyl group, 3-methoxy-6-pyridinyl group, 2-trifluoromethyl-5-pyridinyl group, 3-trifluoromethyl-6-pyridinyl group, 2- Aromatic heterocyclic groups such as methyl-5-pyridinyl group, 2-pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, 5-trifluoromethyl-2-pyrimidinyl group, 5-trifluoromethyl-2-pyrazinyl group are exemplified. .
  Ar²Preferably, phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl Group, 3,4-dichlorophenyl group, 4-tolyl group, 4-ethylphenyl group, 4- (n-propyl) phenyl group, 4- (cyclopropyl) phenyl group, 2- (trifluoromethyl) phenyl group, 3 -(Trifluoromethyl) phenyl group, 4- (trifluoromethyl) phenyl group, 4- (difluoromethyl) phenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4- (difluoromethoxy) phenyl group, 4- (trifluoromethoxy) Phenyl group, 4- (2-hydroxyethyl) phenyl group, 4- (2-fluoroethyl) phenyl 4- (1-methylpropyl) -phenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 3-fluoro-4-methoxyphenyl group, 4-methylthiophenyl group, 4-acetyl Phenyl group, 4-methanesulfonylphenyl group, 4-methylsulfanylphenyl group, 4-cyanophenyl group, 1,3-benzodioxol-5-yl group, 2-naphthyl group, 2-pyridinyl group, 2-methoxy -5-pyridinyl group, 3-methoxy-6-pyridinyl group, 2-methyl-5-pyridinyl group, (2-trifluoromethyl) -5-pyridinyl group, (3-trifluoromethyl) -6-pyridinyl group, A 2-pyrimidinyl group and the like are recommended.
  As W,
          W1) Bonded hands,
          W2)-(CH₂) N-CONH- (CH₂) M-,
          W3)-(CH₂) N-NHCO- (CH₂) M-,
          W4)-(CH₂) N-OC (= O)-(CH₂) M-,
          W5)-(CH₂) N-C (= O) O- (CH₂) M-,
          W6)-(CH₂) N-O- (CH₂) M-,
          W7)-(CH₂) N-S (= O) k1- (CH₂) M-,
          W8)-(CH₂) N-NH- (CH₂) M-,
          W9)-(CH₂) K2- and
          W10)-(CH₂) N-CH = CH- (CH₂) M-, a group selected from the group consisting of:
  -(CH in W₂)-Or —NH— in which one or two hydrogen atoms are R⁷May be substituted. R⁷Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or Ar²Ar has a substituent²-(CH with the above substituents₂) K2- is formed.
        m and n independently represent an integer of 0 to 4. However, 0 ≦ m + n ≦ 4.
        k1 represents an integer of 0 to 2.
        k2 represents an integer of 1 to 4.
  As specific W,
W1) Bonding hand (single bond),
W2)-(CH₂) N-CONH- (CH₂) M-
  -CONH-,
  -CH₂-CONH-,
  ・-(CH₂)₂-CONH-,
  ・-(CH₂)₃-CONH-,
  ・ -CONH-CH₂-Etc. are exemplified,
W3)-(CH₂) N-NHCO- (CH₂) M-
  -NHCO-,
  -CH₂-NHCO-,
  ・-(CH₂)₂-NHCO-,
  ・-(CH₂)₃-NHCO-,
  ・ -NHCO-CH₂-Etc. are exemplified,
W4)-(CH₂) N-OC (= O)-(CH₂) M-
-OC (= O)-,
-CH₂-OC (= O)-,
・-(CH₂)₂-OC (= O)-,
・-(CH₂)₃-OC (= O)-,
-CH₂-OC (= O) -CH₂-Etc. are exemplified,
W5)-(CH₂) N-C (= O) O- (CH₂) M-
-C (= O) O-,
-CH₂-C (= O) O-,
・-(CH₂)₂-C (= O) O-,
・-(CH₂)₃-C (= O) O-,
・-(CH₂)₄-C (= O) O-,
-CH₂-C (= O) O-CH₂-Etc. are exemplified,
W6)-(CH₂) N-O- (CH₂) M-
-O-,
-CH₂-O-,
-O-CH₂−,
-O-CH (CH₃) −
-O- (CH₂)₂−,
-O- (CH₂)₃−,
-CH₂-O-CH₂−,
・-(CH₂)₂-O-CH₂−,
-CH (CH₃) -O-CH₂−
-CH (CH₃) -CH₂-O-CH₂-Etc. are exemplified,
W7)-(CH₂) N-S (= O) k1- (CH₂) M-
-S-CH₂−,
-CH₂-S-CH₂−,
・-(CH₂)₂-S-CH₂−,
-S- (CH₂)₂−,
-S- (CH₂)₃−,
-S (= O) -CH₂−,
-S (= O)-(CH₂)₂−,
-S (= O)₂-CH₂−,
-S (= O)₂-(CH₂)₂-Etc.
W8)-(CH₂) N-NH- (CH₂) M-
-NH-,
-NH-CH₂−,
-CH₂-NH-CH₂−,
・-(CH₂)₂-NH-CH₂−,
-NH- (CH₂)₂−,
-NH- (CH₂)₃-Etc. are exemplified,
W9)-(CH₂) K2-
-CH₂−,
・-(CH₂)₂−,
・-(CH₂)₃−,
・-(CH₂)₄-Etc. are exemplified,
W10)-(CH₂) N-CH = CH- (CH₂) M-
-CH = CH-,
-CH₂-CH = CH- etc. are illustrated.
  Further, in the substituent W, (CH₂) Or (NH) in which 1 to 2 hydrogen atoms are Ar²-(CH with the above substituents₂) Examples of what forms k2- include those having the following structures.

[Wherein Ar¹, Ar²And m are the same as above. ]
  Preferably as W,
          W2)-(CH₂) N-CONH- (CH₂) M-,
          W3)-(CH₂) N-NHCO- (CH₂) M-,
          W6)-(CH₂) N-O- (CH₂) K2-,
          W7)-(CH₂) N-S (= O) k1- (CH₂) M- and
          W9)-(CH₂) K2- etc. are recommended, more preferably
          ・ -CONH-
          -NHCO-
          -O-CH₂−
          -O-CH (CH₃) −
          -CH₂-O-CH₂−
          -O- (CH₂)₂−
          -O- (CH₂)₃−
          ・-(CH₂)₂-O-CH₂−
          -CH₂-O- (CH₂)₂−
          -CH (CH₃) -O-CH₂−
          -CH (CH₃) -CH₂-O-CH₂−
          -S-CH₂−
          ・-(CH₂)₂−
          ・-(CH₂)₃−
          ・-(CH₂)₄-Etc. are recommended.
  As a preferable form in the compound represented by the general formula [I],
1) General formula [Ia]

A compound represented by
2) General formula [Ib]

A compound represented by
3) General formula [Ic]

A compound represented by
4) General formula [Id]

A compound represented by general formula [Ia] is particularly recommended.
  Specifically, as the compound represented by the general formula [I],
N-isopropyl-N-methyl-6- {5- [4- (trifluoromethyl) phenethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
6- {5-[(4-chlorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(4-fluorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5- {1- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] ethyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole 2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5-({[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -1H-benzimidazole -2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5- {2- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] ethyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole 2-amine,
6- (5-{[(Chlorobenzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(fluorobenzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(benzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N- (2-methoxyethyl) -N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H- Benzimidazol-2-amine,
N-ethyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
N-isobutyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
6- (5-{[(4-chlorophenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine ,
6- (5-{[(fluorophenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[(phenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5-({1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy} methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -1H- Benzimidazol-2-amine,
(3- {2- [Isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl) methyl 4-chlorobenzoate
6- {5-[(4-chlorophenyl) propyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N- (sec-butyl) -N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benz Imidazol-2-amine,
6- (5-{[(3-Fluorophenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine ,
N-isopropyl-6- {5-[(2-phenylpropyloxyxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5- (4-phenylbutyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(phenoxy) propyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H- Benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(2-Fluorophenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine ,
6- (5-{[4-Chloro (methyl) anilino] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine ,
N-isopropyl-N, 5-dimethyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole 2-amine,
6- {5-[(4-ethylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[(6-methyl-3-pyridyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole 2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-methoxyphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(4-Fluoro-3-methylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazole-2- Amines,
6- {5-[(2,4-difluorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benz Imidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(2-naphthyloxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(sec-butyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(2,4-dichlorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(3,4-dichlorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6-{[([[1,1′-biphenyl] -4-yloxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazole 2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[(4-methylphenyl) sulfanyl] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazol-2-amine ,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5- {2- [4- (methylsulfanyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2 An amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethoxy) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
N-isopropyl-6- {5-[(4-isopropylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(2,4-dimethylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-methylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5-({[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfanyl} methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -N-methyl- 1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-propylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(4-acetylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
2- {4-[(3- {2- [isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl) methoxy] phenyl}- 1-ethanol,
6- (5-{[4- (2-fluoroethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazole-2 An amine,
N- (1- {2- [isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1H-imidazol-4-yl) -4- (trifluoromethyl) benzamide,
4-fluoro-N- (5- {2- [isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzamide,
N-isopropyl-N-methyl-6- {2- [4- (trifluoromethyl) phenethyl] -2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl} -1H-benzimidazol-2-amine Etc. are exemplified,
  More preferably,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5- [4- (trifluoromethyl) phenethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
6- {5-[(4-chlorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5-({[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -1H-benzimidazole -2-amine,
6- (5-{[(Chlorobenzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(fluorobenzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(benzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(fluorophenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[(phenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazol-2-amine,
N- (sec-butyl) -N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benz Imidazol-2-amine,
6- {5-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H- Benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(4-ethylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-methoxyphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(2,4-dichlorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[(4-methylphenyl) sulfanyl] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazol-2-amine ,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5- {2- [4- (methylsulfanyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2 An amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethoxy) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
N-isopropyl-6- {5-[(4-isopropylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-methylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5-({[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfanyl} methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -N-methyl- 1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-propylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[4- (2-fluoroethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazole-2 An amine,
N- (1- {2- [isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1H-imidazol-4-yl) -4- (trifluoromethyl) benzamide,
4-Fluoro-N- (5- {2- [isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzamide and the like are recommended.
Method for producing compound represented by general formula [I]
  The compound represented by the general formula [I] can be produced, for example, by appropriately combining the following production methods.
Manufacturing method 1
  Production method 1 is a method for producing a compound represented by the general formula [Ia]. According to this method, the compound1As a raw material, a compound represented by the general formula [Ia] can be obtained by a six-step reaction.

[Where B¹, B², B³, R¹, R², Ar²And W are the same as described above. ]
Step 1-1: Commercially available compound1A compound obtained by reducing the amino group using a catalyst such as palladium hydroxide or palladium carbon.2And For the conditions of the reduction reaction, reference can be made to WO02 / 40019.
Step 1-2: Compound2Is cyclized with 1,1'-carbonyldiimidazole (hereinafter sometimes referred to as "CDI") in a reaction solvent.3And
  The amount of CDI used is 1 mole of compound.21-5 mol is illustrated with respect to this, Preferably 1-3 mol is recommended.
  As reaction temperature, 0 degreeC-150 degreeC is illustrated, Preferably 20 degreeC-100 degreeC is recommended. Moreover, as reaction time, 1 to 24 hours are illustrated normally.
  Examples of the reaction solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “THF”), 1,4-dioxane (hereinafter referred to as “dioxane”), acetonitrile, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, toluene, xylene, dimethylformamide ( Hereinafter, it is referred to as “DMF”).
  After cyclization reaction, compound3From a reaction mixture containing a compound by a conventionally known method3Can be isolated and purified, or can be isolated and purified without isolation and purification, and the next step can be performed. Examples of isolation and purification methods include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin layer chromatography (preparative TLC), and the like. In addition, this isolation and purification step can be similarly performed in each step of the following production method.
Step 1-3: Compound3And the compound by reacting phosphorus oxychloride, preferably under heating4And
  The amount of phosphorus oxychloride used is 1 mole of compound.31 to 20 mol is exemplified, and 3 to 10 mol is recommended.
  Examples of the reaction temperature include 50 ° C. to heating under reflux, preferably 70 ° C. to heating under reflux. Moreover, 1 to 24 hours are illustrated as reaction time.
  The reaction can be performed without a solvent or in a reaction solvent, and examples of the solvent in the case of using a reaction solvent include benzene and toluene.
Step 1-4: Compound4And compounds5Reacts with compounds6And
  That is, the compound4And compounds5By heating at 20 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, preferably in the presence of an inert solvent.6Get. This reaction can be carried out in a sealed tube.
  Examples of the inert solvent include dioxane, THF, acetonitrile, DMF, dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as “DMSO”), acetone and the like, and preferably dioxane, DMF, DMSO and the like are recommended.
  Compound5The amount used is 1 mole of compound41-50 mol is illustrated with respect to this, Preferably 2-10 mol is recommended.
  The compound obtained after the reaction6May be purified by the method shown in Step 1-2.
Step 1-5: Compound6Is reacted with hydroxylamine in a reaction solvent to obtain a compound represented by the general formula [II].
  The amount of hydroxylamine used is 1 mole of compound.61-100 mol is illustrated with respect to this, Preferably 3-20 mol is recommended.
  As reaction temperature, 20 to 150 degreeC is illustrated, Preferably 50 to 100 degreeC is recommended. Moreover, as reaction time, 1 to 24 hours are illustrated.
  Examples of the reaction solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol.
Step 1-6: In this method, 1) the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] are condensed in a reaction solvent, and then 2) the obtained product Is isolated or cyclized without isolation to obtain a compound represented by the general formula [Ia].
1) Condensation reaction
  The condensation reaction can be performed by a conventionally known amidation method used in peptide synthesis methods, for example, the method described in “Basics and Experiments of Peptide Synthesis” (Nobuo Izumiya et al., Maruzen Co., 1983). .
  This reaction is usually performed in an inert solvent, and examples thereof include acetonitrile, methylene chloride, chloroform, THF, DMF, pyridine, diglyme, and mixed solvents thereof.
  The condensation reaction is preferably performed in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 2-chloro-1,3-dimethyl-2-imidazolium chloride, N, N '-Diisopropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (hereinafter referred to as “WSC · HCl”), benzotriazole -1-yloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yloxy-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, bromotris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, diphenylphosphorus Azide, 1,1'-carbonyldiimidazole, and the like.
  The amount of the condensing agent to be used is typically 1 mol to excess mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [III].
  The reaction temperature is usually -50 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 50 ° C recommended.
  The reaction time is typically 30 minutes to 7 days, preferably 1 to 24 hours being recommended.
  Instead of the carboxylic acid represented by the general formula [III], a reaction represented by the general formula [Ia] can also be carried out by reacting a reactive derivative of the carboxylic acid with a compound represented by the general formula [II]. Can also be produced.
  Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the general formula [III] include acid halides, mixed acid anhydrides, active esters, active amides, and the like. These reactive derivatives can be easily prepared with reference to “Peptide Synthesis Fundamentals and Experiments” (Nobuo Izumiya et al., Maruzen Co., Ltd., 1983).
  The acid halide of the compound represented by the general formula [III] can be obtained by reacting the compound represented by the general formula [III] with a halogenating agent according to a conventionally known method. Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, oxalyl chloride, phosgene and the like.
  The mixed acid anhydride of the compound represented by the general formula [III] is obtained by subjecting the compound represented by the general formula [III] according to a conventionally known method, for example, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate in the presence of an amine such as triethylamine. It can be obtained by reacting with an aliphatic carboxylic acid chloride such as pivaloyl chloride.
  For the active ester of the compound represented by the general formula [III], the compound represented by the general formula [III] is converted according to a conventionally known method, for example, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) In the presence of a condensing agent such as -3-ethylcarbodiimide, N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxybenzotriazole (hereinafter referred to as “HOBT”); 4-nitrophenol, It can be obtained by reacting with phenol compounds such as 2,4-dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol and pentachlorophenol.
  The active amide of the compound represented by the general formula [III] is obtained by converting the compound represented by the general formula [III] according to a conventionally known method, for example, 1,1′-carbonyldiimidazole, 1,1′-carbonylbis ( 2-methylimidazole) and the like.
  The amount of the reactive derivative of the compound represented by the general formula [III] is usually 0.5 mole to excess mole, preferably 1 with respect to 1 mole of the compound represented by the general formula [II]. Mole to 1.5 mol is recommended.
  The reaction is usually carried out in an inert solvent, and examples of the solvent include acetonitrile, methylene chloride, chloroform, THF, DMF, pyridine, diglyme, and mixed solvents thereof.
  The above reaction proceeds even in the absence of a base, but it is preferably performed in the presence of a base so that the reaction proceeds smoothly.
  Particularly in the reaction using acid halides and mixed acid anhydrides, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine as bases or inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate Can be used.
  The amount of the base used is usually 1 mole to excess moles relative to 1 mole of the compound represented by the general formula [II]. When the base is liquid, the base is used as a solvent and base. It may be used.
  On the other hand, in any reaction using any of the above reactive derivatives, a basic catalyst such as dimethylaminopyridine can be used as a catalyst for promoting the reaction. Examples of the amount of the catalyst used include 0.1 to 5 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol per mol of the reactive derivative.
  The reaction temperature in the case of using the reactive derivative is typically -50 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 50 ° C recommended.
  The reaction time when using a reactive derivative is typically 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours being recommended.
2) Cyclization reaction
  The reaction product obtained in the first stage is isolated, or the cyclization reaction is performed by heating without isolation.
  As reaction temperature, 20 to 150 degreeC is illustrated, Preferably 50 to 110 degreeC is recommended. The reaction time is exemplified by 30 minutes to 18 hours.
  When the product is not isolated, the cyclization reaction can be carried out as it is in the reaction system used in the first stage (condensation reaction). When the product is isolated, the first stage after the isolation. The cyclization reaction may be carried out in the same reaction solvent as used in 1.
  In the first stage reaction, the second stage cyclization reaction may partially proceed.
  As the compound represented by the general formula [III], a commercially available compound can be used, and a known method, for example, [Journal of Organic Chemistry], 54, 5854 (1989). 61, 6326 (1996),], and the like.
Manufacturing method 2
  Production method 2 is a method for producing a compound represented by the general formula [Ib].

[Wherein, X represents a leaving group such as a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, a p-toluenesulfonyloxy group or a methanesulfonyloxy group;¹, B², B³, R¹, R², Ar²And W are the same as described above. ]
Step 2-1: Compound in the presence of magnesium chloride in the reaction solvent1By reacting with sodium azide7Get.
  The amount of sodium azide used is 1 mole of compound.11-10 mol is illustrated with respect to this, Preferably 2-4 mol is recommended.
  The amount of magnesium chloride used is 1 mole of compound.1On the other hand, 0.5 to 5 mol is exemplified, and preferably 1 to 3 mol is recommended.
  Examples of the reaction solvent include DMF, N-methylpyrrolidone and the like.
  As reaction temperature, 50 to 200 degreeC is illustrated, Preferably 80 to 150 degreeC is recommended. Moreover, 1 to 24 hours are illustrated as reaction time.
Step 2-2: Compound in the presence of a base in a reaction solvent7And compounds8By reacting with9Get.
  Compound8The amount used is 1 mole of compound70.5-5 mol is illustrated with respect to the amount, preferably 1-3 mol is recommended.
  Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium bicarbonate. The amount of base used is 1 mole of compound.80.5-5.0 mol is illustrated with respect to the amount, preferably 1.0-3.0 is recommended.
  Examples of the reaction solvent include acetonitrile, acetone, THF, DMF, methylene chloride and the like.
  As reaction temperature, 0-100 degreeC is illustrated, Preferably 20-80 degreeC is recommended. Moreover, as reaction time, 1 to 24 hours are illustrated.
Step 2-3: Compound9Can be made into a compound represented by the general formula [Ib] by reacting according to steps 1-1 to 1-4.
  Compound8In addition to using commercially available compounds, the following compounds11(Y¹= OH) can also be prepared by a known method.
Manufacturing method 3
  Production method 3 is a method for producing a compound represented by the general formula [I-a1]. This method is a production method suitable for the compound represented by the general formula [Ia] when W is W6), W7) or W8).

[Where Y¹Represents —NH—, —O— or —S—, and B¹, B², B³, R¹, R²And Ar²Is the same as above. n2 represents an integer of 0 to 4. ]
Step 3-1: This method involves 1) condensing the compound represented by the general formula [II] and chloroacetyl chloride in a reaction solvent, and then 2) isolating or isolating the resulting product. By cyclization without compound10Is what you get.
1) Condensation reaction: a compound represented by the general formula [II] is reacted with chloroacetyl chloride to give a compound10And
  As usage-amount of chloroacetyl chloride, 0.5-5 mol is illustrated with respect to 1 mol of compounds represented by general formula [II], Preferably 1-1.5 mol is recommended.
  The reaction can be performed in the presence of a base, and examples of the base include triethylamine and pyridine. Moreover, as a usage-amount of a base, 1-5 mol is illustrated per 1 mol of chloroacetyl chloride. As the reaction solvent, those described in Step 1-6 can be used.
  The reaction temperature is, for example, −50 ° C. to 50 ° C., preferably −20 ° C. to 20 ° C. is recommended. The reaction time is exemplified by 5 minutes to 12 hours.
2) Cyclization reaction
  The reaction product obtained in the first stage is isolated, or the cyclization reaction is performed by heating without isolation.
  As reaction temperature, 20 to 150 degreeC is illustrated, Preferably 50 to 130 degreeC is recommended. The reaction time is exemplified by 30 minutes to 18 hours.
  If the product is not isolated, the cyclization reaction is carried out as it is in the reaction system used in the first stage. However, if the product is isolated, the same as that used in the first stage after isolation. The cyclization reaction may be performed in a reaction solvent.
Step 3-2: Compound10And compounds11Are reacted in a reaction solvent, preferably in the presence of a base (alkylation reaction), to obtain a compound represented by the general formula [I-a1].
  Compound11The amount used is 1 mole of compound100.5 to 5 moles is exemplified, and preferably 1 to 2 moles is recommended.
  Specific examples of the base include inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine.
  The amount of base used is 1 mole of compound.10On the other hand, 0.5-10 mol is illustrated, Preferably 1-3 mol is recommended.
  Examples of the reaction solvent include acetonitrile, acetone, THF, DMF, methylene chloride and the like.
  The reaction temperature is exemplified by 0 to 150 ° C., preferably 40 to 100 ° C. being recommended. Moreover, 1 to 24 hours are illustrated as reaction time.
  Compound11Can use a commercially available compound, or reduce the lower alkyl ester of the compound represented by the general formula [III]¹A compound in which is O11It can be. The obtained compound was converted into Y by a functional group conversion described in a known method, for example, “Comprehensive Organic Transformation (RC Larock, VCH, 1989)”.¹In which is NH or S11Can be converted to
Manufacturing method 4
  Production method 4 is a method suitable for producing a compound represented by the general formula [I-1], that is, a compound represented by the general formula [I] wherein W is W2).

[Where B¹, B², B³, R¹, R², Ar¹, Ar²And n1 are as described above. ]
  The compound represented by the general formula [I-1] is obtained by condensing the compound represented by the general formula [IV] and the compound represented by the general formula [V] according to Step 1-6. The reaction conditions, reagents used in the condensation, etc. can be those described in Step 1-6.
  The compound represented by the general formula [V] can be a commercially available compound, or can be prepared according to a known method or synthesis of a compound of the general formula [III].
  Moreover, the compound represented by general formula [IV] can be adjusted with the manufacturing method A or the manufacturing method B.
Manufacturing method A

[Where B¹, B², B³, R¹And R²Is the same as above. ]
  Compound12And compounds13And the compound in the reaction solvent14And
  Compound13The amount used is 1 mole of compound120.5 to 5 moles are exemplified, preferably 1 to 2 moles.
  Examples of the reaction solvent include hydrous methanol and hydrous ethanol.
  Examples of the reaction temperature include 0 to 100 ° C, preferably 10 to 40 ° C being recommended. Moreover, as reaction time, 1 to 24 hours are illustrated.
  The resulting compound14Can be converted to a compound represented by the general formula [IV-c] by reducing the nitro group according to Step 1-1.
Manufacturing method B

[Where B¹, B², B³, R¹And R²Is the same as above. ]
  Compound6And thiosemicarbazide are heated in a solvent of trifluoroacetic acid (hereinafter referred to as “TFA”) to obtain a compound represented by the general formula [IV-d].
  The amount of thiosemicarbazide used is 1 mole of compound.60.5-5 mol is illustrated with respect to this, Preferably 1-3 mol is recommended.
  An example of the reaction temperature is 30 to 100 ° C., preferably 50 to 100 ° C. is recommended. Moreover, as reaction time, 1 to 24 hours are illustrated.
  Compound12Can be easily prepared by production method C.

[Where B¹, B², B³, R¹And R²Is the same as above. ]
  Commercially available compounds15And compounds5By heating at 20 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C. for 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, preferably in the presence of an inert solvent.16Get. This reaction can be carried out in a sealed tube.
  Examples of the inert solvent include dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone and the like, preferably dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are recommended.
  Compound5The amount used is 1 mole of compound151-50 mol is illustrated with respect to this, Preferably 2-10 mol is recommended.
  The resulting compound16By carrying out the reduction reaction according to step 1-112Can be obtained.
Manufacturing method 5
  The production method 5 is a production method suitable for the case where W is W3) or W4) in the compound represented by the general formula [I-2], that is, the compound represented by the general formula [I].

[Where Y²Is —NH₂Or represents -OH and B¹, B², B³, R¹, R², Ar²And n1 are the same as described above. ]
  Here, Y²Is NH₂In the case of amidation reaction, Y²When OH is an esterification reaction, the compound17And compounds18To react according to step 1-6 (Y²Is NH₂) Or a compound17And compounds18By carrying out a conventionally known esterification reaction (Y²In the case of OH), a compound represented by the general formula [I-2] can be obtained.
  Compound17Is a compound6Or compound12For example, Journal of Heterocyclic Chemistry, 26, 1393, (1989), 32, 1563 (1995), Tetrahedron. 20, 461 (1964), Synthesis, 609 (1975), Journal of Medicinal Chemistry, 38, 1355 (1995). It is possible to prepare according to
  Compound18Is a commercially available compound or a known method or compound11It is possible to prepare according to the synthesis method.
Manufacturing method 6
  Production Method 6 is a compound17This shows the method of various derivatizations using as a raw material.

[Where B¹, B², B³, R¹, R², Ar¹, Ar², Y¹And n1 are the same as described above.
Step a): Compound17Is converted into an alcohol by reduction after methyl esterification, for example.
Step b): The alcohol obtained in step a) is esterified with the compound represented by the general formula [V] to obtain a compound represented by the general formula [I-3].
Step c): The alcohol obtained in step a) is halogenated.
Step d): Halogen compound and compound obtained in step c)11To give a compound represented by the general formula [I-4].
Step e): oxidizing the alcohol obtained in step a) or compound17Is reduced to an aldehyde.
Step f): The aldehyde obtained in Step e) is reacted with a predetermined wittig reagent to obtain a compound represented by the general formula [I-5].
Step h): The carbon-carbon double bond of the compound obtained in Step f) is hydrogenated to obtain a compound represented by the general formula [I-6].
  In each reaction of production methods 1 to 6, R³The method for introducing (in the case of a lower alkyl group) is not particularly limited, and can be carried out by a conventionally known N-alkylation reaction, for example, described in Synthesis, page 124, (1981). This method can be used.
  In each reaction of production methods 1 to 6, when an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an oxo group, a carbonyl group, etc. that are not involved in the reaction are present in the reactant, the amino group, hydroxyl group, carboxyl group, oxo group, carbonyl The group is appropriately protected with an amino-protecting group, a hydroxyl-protecting group, a carboxyl-protecting group, an oxo group or a carbonyl-protecting group, and then subjected to each reaction of Production Methods 1 to 6, and after the reaction, the protecting group Can be removed.
  “Amino-protecting group” includes aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group; Group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group and other lower alkanoyl groups; benzoyl group; phenylacetyl group, phenoxyacetyl group and other arylalkanoyl groups; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert- Lower alkoxycarbonyl group such as butoxycarbonyl group; aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group and phenethyloxycarbonyl group; trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl Lower alkylsilyl group and the like groups such as, in particular an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, an ethoxycarbonyl group, etc. tert- butoxycarbonyl group is preferred.
  Examples of the “hydroxyl-protecting group” include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; Group, lower alkoxymethyl group such as 2-methoxyethoxymethyl group; tetrahydropyranyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p -Aralkyl groups such as nitrobenzyl group and trityl group; acyl groups such as formyl group and acetyl group, etc., particularly methyl group, methoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, trityl group, trimethylsilylethoxymethyl group, tert-butyl Dimethylsilyl group, acetyl Etc. is recommended.
  Examples of the “carboxyl protecting group” include lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl groups; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl groups; Lower alkenyl groups such as propenyl group; aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, and trityl group, and the like, particularly methyl group, ethyl group, tert-butyl group, 2 -Propenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl and the like are recommended.
  Examples of the “protecting group for oxo group or carbonyl group” include acetals such as ethylene ketal, trimethylene ketal and dimethyl ketal, ketals and the like.
  The method for removing the protecting group varies depending on the kind of the protecting group and the stability of the compound represented by the general formula [I]. For example, the method described in the literature [Protective Groups in Organic Synthesis (Protective) Groups in Organic Synthesis), T. et al. W. According to Green (TW Greene, John Wiley & Sons (1981)) or a method analogous thereto, for example, solvolysis using, for example, an acid or base, ie, from 0.01 mole to a large excess of acid, Preferably, trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid or the like, or a method in which an equimolar to large excess base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide or the like is allowed to act; chemical reduction using a metal hydride complex or palladium-carbon catalyst , Catalytic reduction using Raney nickel catalyst or the like.
  The compound represented by the general formula [I] obtained by the above method can be easily isolated and purified by a conventionally known separation means. Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  The compound of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers and geometric isomers depending on the mode of the substituents. And stereoisomers, tautomers and mixtures thereof.
Pharmacological test of compound represented by general formula [I]
  The usefulness of the compound of the present invention as a medicament is proved, for example, by the following pharmacological test examples.
Pharmacological test example 1 (MCH binding inhibition test)
  CDNA sequence encoding human MCH-1R [FEBS Letters, 398, 253 (1996), Biochimica et Biophysica Acta, 1401, 216 (1998) )] Was cloned into the plasmid vector pEF / mic / cyto (Invitrogen). The obtained expression vector was transfected into host cell CHO-K1 (American Type Culture Collection) using Lipofectamine Plus reagent (Life Technology) to obtain MCH-1R expressing cells.
  Membrane preparations prepared from cells expressing MCH-1R were prepared as test compounds and 50 pM [¹²⁵I] 25 in assay buffer (50 mM Tris buffer, pH 7.4 containing 10 mM magnesium chloride, 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 0.01% bacitracin and 0.2% bovine serum albumin) with MCH (NEN) After incubation at 1 ° C. for 1 hour, the mixture was filtered with a glass filter GF / C (Whatman). The glass filter was washed with 50 mM Tris buffer containing 10 mM magnesium chloride, 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid and 0.04% Tween-20, pH 7.4, and then the radioactivity on the glass filter was determined. Non-specific binding was measured in the presence of 1 μM human MCH and specific [¹²⁵I] 50% inhibitory concentration of test compound for MCH binding (IC₅₀Value). The results are shown in Table 1.

  As described above, the compounds of the present invention strongly inhibited the binding of MCH to MCH-1R. Therefore, the compound of the present invention inhibits MCH receptor binding, thereby causing various diseases involving MCH, such as obesity, diabetes, hormone secretion abnormalities, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc. Metabolic diseases such as angina pectoris, acute / congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte disorders, etc., such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety,等, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormalities, olfactory disturbance, morphine tolerance, narcotic dependence, alcoholism, etc. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for peripheral nervous system diseases such as reproductive system diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, and other gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation.
Pharmaceutical composition containing a compound represented by the general formula [I-1]
  The compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and by formulating it into a form suitable for its administration, obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis , Metabolic diseases such as cirrhosis, such as angina pectoris, acute / congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities such as bulimia, affective disorder, depression , Anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcoholism, etc. Central and peripheral nervous system diseases, such as fertility diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, and other preventive or therapeutic agents such as gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation, preferably obesity Preventive or cure It can serve as agent.
  When the compound of the present invention is used clinically, it can be administered after various preparations by adding a pharmaceutically acceptable carrier according to the administration form. As the carrier at that time, various conventionally known additives in the pharmaceutical field can be used. For example, gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, corn starch, microcrystalline Wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, anhydrous calcium phosphate, citric acid, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinyl Pyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, Cyclodextrin or hydroxypropyl cyclodextrin and the like.
  Examples of dosage forms formulated as a mixture of these carriers and the compound of the present invention include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or syrups, elixirs or injections, etc. These can be prepared according to a conventionally known method in the pharmaceutical field. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. In particular, in the case of injections, they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  These preparations can contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the total pharmaceutical composition, and a pharmaceutically acceptable carrier. It can be contained in an amount of 0 to 99.0% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight. These preparations may contain other therapeutically effective compounds such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for hypertension, a therapeutic agent for arteriosclerosis and the like.
  When the compound of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases / diseases, the dosage and frequency of administration are the patient's sex, age, weight, degree of symptom, type and range of desired therapeutic effect, etc. Generally, in the case of oral administration, 0.01 to 20 mg / kg is divided into 1 to several times per day for an adult, and in the case of parenteral administration, 0.002 to 10 mg / kg is 1 to It is preferable to administer several times. Depending on the symptoms, it can be administered prophylactically.
Combination therapy
  The compounds of the present invention are effective drugs for hypertension, hypertension related to obesity, hypertension-related diseases, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic diseases, obesity, obesity-related diseases and the like (hereinafter referred to as “combination drugs”). Can be used in combination. Such agents can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the disease. When the compound of the present invention is used at the same time as one or more concomitant drugs, it can be a pharmaceutical composition in a single dosage form. However, in combination therapy, the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject in different packages simultaneously, separately or sequentially. They may be administered at a time lag.
  The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like. The administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. 3) Simultaneous administration of the two preparations obtained by the same administration route by the same administration route, 3) There is a time difference in the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. 4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, 5) Formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately Administration of the two types of preparations obtained by the formation of the two preparations at different time intervals (for example, the compound of the present invention; administration in the order of the concomitant drugs, or administration in the reverse order) and the like. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  Examples of the concomitant drug used in the present invention include “diabetes therapeutic drug”, “hyperlipidemic therapeutic drug”, “hypertensive therapeutic drug”, “anti-obesity drug” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  Examples of the “diabetic therapeutic agent” include 1) glidazones [for example, ciglidazone, dalglidazone, englitazone, isaglitazone (MCC-5i) (MCC-5i) (MCC-5i)] Rosiglitazone, troglitazone, BRL49653, CLX-0921, 5-BTTZ, GW-0207, LG-10031, LY-300512, etc .; 2) metformin, buformin, buformin Biguanides such as phenformin 3) protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor; 4) acetohexamide, chlorpropamide, diabinese, glibenclamide, glipizide, glyburide, glimepiridede, glimepiridede Sulfonylureas such as glipendide, glyquidone, glisolamide, tolazamide, tolbutamide; 5) meglitinid such as repeglinide; (Adi poison, camiglibose, emiglitate, miglitol, voglibose, pradimicin-Q, MD-2, MD-L7, MDD7, MDD7 Α-glucoside hydroxylase inhibitors such as 73,945, MOR14; 7) α-amylase inhibitors such as tendamistat, trestatin, A1 3688; 8) linoglide, A-4166, etc. 9) Insulin secretion promoters; 9) Fatty acid oxidation inhibitors such as chromoxyr, etomoxir; 1 ) A2 antagonists such as midaglizole, isaglidel, deriglidole, idazoxan, elaoxan, flupaloxan, etc .; 11) biota (bi) Insulin or insulin mimetics such as insulin zinc, Lys-Pro-insulin, GLP-1 (73-7), GLP1 amide (7-36); 12) JT-501, farglitazole Non-thiazolidinediones such as (farglitazar); 13) MK-0767, CLX-0 40, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90 and PPARa / gamma double agonists such as SB219994 and the like.
  Examples of the above-mentioned “hyperlipidemic drug” include 1) cholesterylamine, collesevelem, colestipol, dialkylaminoalkyl derivatives of cross-dextran, Colestid registered trademark, LoChest registered trademark, Questran registered trademark, etc. 2) atorvastatin, itavastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rivastatin, rosuvastatin, rosvastatin, rosvastatin, rosuvastatin, rosuvastatin HMG-CoA such as ZD-4522 3) HMG-CoA synthesis inhibitor; 4) Cholesterol absorption inhibitors such as snatol ester, β-sitosterol, sterol glucoside, ezetimibe; 5) avasimibe, eflucimibe, Acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase inhibitors such as KY-505 and SMP-709; 6) CETP inhibitors such as JTT705, torcetrapib, CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795; 7 ) Squalene synthesis inhibitor, 8) Antioxidants such as probucol, 9) Beclofibrate, benzafibrate, ciprofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate, Gen PPARα agonists such as gemcabene, gemfibrozil, GW-7647, BM-170744, LY-518474, fibric acid derivatives (eg, Atromid®, Lpid®, Tricor®, etc.); 10) FXR receptor antagonists such as GW-4064 and SR-10912; 11) LXR receptor agonists such as GW3965, T901137, and XTCO-179628; 12) Lipoprotein synthesis inhibitors such as niacin; 13) Renin-angiotensin system inhibitors; 14) Microsomal triglyceride transport inhibitors; 15) Bile acid reabsorption inhibitors such as BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706; 16) PPARδ agonists such as W501516 and GW590735; 17) triglyceride synthesis inhibitors; 18) MTTP inhibitors such as LAB687 and CP346606; 19) low density lipoprotein receptor inducers; 20) squalene epoxidase inhibitors; 21) inhibition of platelet aggregation Agents; 22) 5-lipoxygenase activating protein inhibitors such as MK-591; and the like.
  Examples of the “antihypertensive agent” include 1) thiazides such as chlorothiaridone, chlorothiazide, dichlorophenamide, hydrofluorothiazide, indapamide, hydrochlorothiazide; bumetanide, ethacrylic acid , Diuretics such as aldosterone antagonists such as sodium, spironolactone, epilenone, etc .; 2) acebutolol, atenolol, betazolol, bevantolol, bevantolol, bevantolol, loops such as furosemide and torsemide (Bisprolol), bopindolol, carteolol (c rteolol), carvedilol (carvedilol), seriprolol (celipolol), esmolol (esmolol), indenolol (metadenol), nadolol (nadolol), nebivolol (nebivolol), penbutolol (pentolol), penbutolol (penolol) Β-adrenergic blockers such as sotalol, tartatrol, tilisolol, timolol; 3) amlodipine, aranidipine, azelnidipine, balnidipine (baridipin) ne), bepridil, cinaldipine, clevidipine, diltiazem, efonidipine, felodipine, gallopine, galapampil lemildipine, lercanidipine, nicardipine, difenipine, nilvadipine, nimodepine, nisoldipine, nisoldipine Calcium channel blockers such as manidipine, pranidipine, verapamil; 4) benazepril, captopril, cilazapril, delapril, osapril, fol, p moexipril, quinapril, quinapril, ramipril, perindopril, perindropril, pripril, pripril, pripril, quaipril Angiotensin-converting enzyme inhibitors such as trandolapril and zofenopril; 5) Omapatrilat, cadoxatril, ecadotoril, fosidotril, ER Neutral endopeptidase inhibitors such as: 6) Endothelin antagonists such as tezosentan, A308165, YM62899; 7) Vasodilators such as hydralazine, clonidine, minoxidil, nicotinyl alcohol; 8) Candesartan, eprosartan, irbesartan, Losartan, Pratosartan, Tasosar 9) Angiotensin II antagonists such as telosartan, telmisartan, valsartan, EXP-3137, FI6828K, RNH6270; 9) α / β-adrenergic blockers such as nipradilol, arotinolol, amosulalol; 10) terazosin, urapid Α1 blockers such as prazosin, bunazosin, trimazosin, doxazosin, naphthopidyl, indolamin, WHIP164, XEN010; 11) lofexidine, thiamenidine, moxonidine, z Agonists; 12) Aldosterone inhibitors Etc.
  Examples of the above-mentioned “anti-obesity agents” include 1) 5HT (serotonin) transporin such as paroxetine, fluoxetine, fenfluramine, fluvoxamine, sertraline, imipramine and the like. 2) Norepinephrine transporter inhibitors such as GW320659, desipramine, talsupram, nomifensine; 3) rimonabant (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY-6-25SL (19-3) Solvay), other USP 5,532,237, USP 4,973,587, US P5,013,837, USP 5,081,122, USP 5,112,820, USP 5,292,736, USP 5,624,941, USP 6,028,084, WO96 / 33159, WO98 / 33765, WO98 / 43636, WO98 / 43635, WO01 / 09120, WO01 / 96330, WO98 / 31227, WO98 / 41519, WO98 / 37061, WO00 / 10967, WO00 / 10968, WO97 / 29079, WO99 / 02499, WO01 / 58869, WO02 / 076949, WO01 / 64632, Cannabinoid 1 receptor 1 (CB-) such as compounds disclosed in WO01 / 64633, WO01 / 64634, WO03 / 006007, WO03 / 007887 and EP-658546 4) Ghrelin antagonists such as compounds disclosed in WO01 / 87355, WO02 / 08250, etc .; 5) Thioperamide, 3- (1Himidazol-4-yl) propyl N- (pentenyl) carbonate, clobenpropit (Clobenpropit), iodophenpropit, imomoproxyfen, GT2395, A331440, compounds disclosed in WO02 / 15905, 0- [3- (1H-imidazo-4-yl) propanol] carbamate, piperazine-containing H3 receptor antagonist (Lazewska) , D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001), benzophenone derivatives (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim)). 34: 45-52 (2001)), substituted N- phenyl carbamates (Reidemeister, S. et al. , Pharmazie, 55: 83-6 (2000)), proxyphene derivatives (Sasse, A. et al., J. Med. Chem .. 43: 3335-43 (2000)) and other histamine (H3) antagonists / inverses Agonists; 6) T-226296 (Takeda), SNP-7941 (Synaptic), others WO01 / 82525, WO01 / 87834, WO02 / 051809, WO02 / 06245, WO02 / 076929, WO02 / 0769447, WO02 / 04433, WO02 / 51809 MCH-1R antagonists such as compounds disclosed in WO02 / 083134, WO02 / 0949499, WO03 / 004027 and JP-A-2001-226269; 7) MCH-2R agonist / anne 8) 3-Chloro-5- (1- (6- [2- (5-ethyl-4-methyl-thiazol-2-yl) -ethyl] -4-morpholinyl-4-yl-pyridin-2- Ylamino) -ethyl) phenyl] carbamic acid isopropyl ester, BIBP3226, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879, other USP600001836, WO96 / 14307, WO01 / 23387, WO99 / 51600, WO01 / 85690, WO01 / 85098 NPY1 antagonists such as compounds disclosed in WO01 / 85173 and WO01 / 89528; 9) 152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR235, 208, FR2 26928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, H409 / 22, other USP 6,140,354, USP 6,191 , 160, USP 6,258,837, USP 6,313,298, USP 6,337,332, USP 6,329,395, USP 340,683, USP 6,326,375, USP 6,329,395, USP 6,337,332, USP6 , 335, 345, EP-01010691, EP-01044970, WO97 / 19682, WO97 / 20820, WO97 / 20821, WO97 / 20822, W 97/20823, WO98 / 27063, WO00 / 107409, WO00 / 185714, WO00 / 185730, WO00 / 68880, WO00 / 68197, WO00 / 69849, WO01 / 09120, WO01 / 14376, WO01 / 85714, WO1 / 85730, WO01 / 07409, WO01 / 02379, WO01 / 02379, WO01 / 23388, WO01 / 23389, WO01 / 44201, WO01 / 62737, WO01 / 62738, WO01 / 09120, WO02 / 20488, WO02 / 22592, WO02 / 48152, WO02 / 49648, WO 02/094789 and Norman et al. , J .; Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000); NPY5 antagonists such as compounds disclosed in 10: 10) leptins such as human recombinant leptin (PEG-OB, Hoffman La Roche), recombinant methionyl leptin (Amgen); 11) USP 5,552 , 524, USP 5,552,523, USP 5,552,522, USP 5,521,283, WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 and WO 96 Leptin derivatives such as compounds disclosed in / 23520; 12) Opioids such as nalmefene (Revex®), 3-methoxynaltrexone, naloxone, naltrexone, disclosed compounds of WO00 / 21509, etc. 13) SB-334867A, others WO01 / 96302, WO01 / 68609, WO02 / 51232, WO02 / 51838 and WO03 / 023561 compounds such as compounds disclosed in 14; Bombesin receptor subtype 3 agonists; 15) Cholecystokinin A (CCK-A) agonists such as compounds disclosed in AR-R15849, GI-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131, and other USP-5739106; 16) GI-181771 ( C such as Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindide, PD170,292, PD149164 (Pfizer), etc. 17) axokine (Regeneron), other CNTF derivatives such as compounds disclosed in WO94 / 09134, WO98 / 22128, WO99 / 43813; 18) NN703, hexarelin, MK-0677, SM-6777 Growth of compounds disclosed in 130686, CP-424,391, L-692,429, L-163,255, USP6359581, US Patent Application No. 2002/049196, 2002/022637, WO01 / 56592, WO02 / 32888 Hormone secretion receptor agonist; 19) BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM34 And other serotonin receptor 2C agonists such as those disclosed in USP 3,914,250, WO02 / 36596, WO02 / 48124, WO02 / 10169, WO01 / 66548, WO02 / 44152, WO02 / 51844, WO02 / 40456 and WO02 / 40457; 20) Melanocortin 3 receptor agonist; 21) CHIR86036 (Chiron), ME-10142, ME-10145 (Melacure), others WO99 / 64002, WO00 / 74679, WO01 / 991752, WO01 / 74444, WO01 / 70708, WO01 / 70337 , WO01 / 91752, WO02 / 059095, WO02 / 059107, WO02 / 059108, WO02 / 059117, WO0 2/12166, WO02 / 11715, WO02 / 12178, WO02 / 15909, WO02 / 068387, WO02 / 068388, WO02 / 0678669, WO03 / 007949 and WO03 / 007949 and melanocortin 4 receptor agonists such as compounds disclosed in WO03 / 009847; 22) sibutramine (Meridia registered trademark / Reductil registered trademark) and salts thereof, and others disclosed in USP 4,746,680, USP 4,806,570, USP 5,436,272, US Patent Application No. 2002/0006964, WO01 / 27068, and WO01 / 62341 Monoamine reabsorption inhibitors such as derivatives thereof; 23) dexfenfluramine, fluoretine, other US Serotonin reuptake inhibitors disclosed in US 6,365,633, WO 01/27060 and WO 01/162341; 24) glucagon-like peptide 1 agonists; 25) topiramate (Topimax®); 26) Phytofarm compound 57 (e.g., CP644, 673); 27) Acetyl CoA carboxylase 2 (ACC2) inhibitor; 28) AD9677 / TAK677 (Dainippon Pharmaceutical / Takeda Pharmaceutical), CL-316,243, SB418790, BRL -37344, L-79568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, W427353, Trecadri (Trecadri) ne), Zeneca D7114, SR59119A, other USP5705515, USP54551677, WO01 / 74782 and WO02 / 32897, β-adrenergic receptor 3 agonists such as compounds disclosed in 29; diacylglycerol acyltransferase 1 inhibitor; 30) diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitor 31) Fatty acid synthesis inhibitors such as callenin, C75; 32) theophylline, pentoxifylline, zaprinast, sildenafil, amrinone, milrinone, milrinone, milrinone ), Ropipr m), and phosphodiesterase inhibitors such as cilomilast; 32) KB-2611 (KaroBioBMS), other thyroid hormone β agonists such as compounds disclosed in WO02 / 15845 and JP2000-256190; 33) phytanic acid, 4-[(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) -1-propenyl] benzoic acid (TTNPB), retinoic acid (retinoic) acid), other phytanic acids such as compounds disclosed in WO99 / 00123; 34) oleoyl estrone, other del Mar-Grasa, M .; et al. , Obesity Research, 9: 202-9 (2001), such as compounds disclosed in acyl estrogens; 35) glucocorticoid antagonists; 36) BVT3498, BVT2733, other compounds disclosed in WO01 / 90091, WO01 / 90090, WO01 / 90092, etc. 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor; 37) stearyl coA desaturase 1 inhibitor (stearoyl-CoA desaturase-1); 38) isoleucine thiazolide, valine pyrrolidide D, V28 AF237, P93 / 01, TSL225, TMC-2A / 2B / 2C, FE999901, P9310 K364, VIP0177, SDZ274-444, other WO03 / 004498, WO03 / 004496, EP1258476, WO02 / 083128, WO02 / 062764, WO03 / 000250, WO03 / 002530, WO03 / 002531, WO03 / 002553, WO03 / 002593, WO03 / 000180 And dipeptidyl peptidase IV inhibitors such as the compounds disclosed in WO 03/000181; 39) Tetrahydroliptatin (orlistat / Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, Lipstatin, tea saponin, diethylumbelliferyl phosphate ), F -386, WAY-121898, Bay-N-3176, varilactone, estelacin, evelactone A, evelactone B, RHC80267, other WO01 / 77094, USP4,598,089, USP4 , 452,813, USP 5,512,565, USP 5,391,571, USP 5,602,151, USP 4,405,644, USP 4,189,438, and compounds disclosed in USP 4,242,453; 39) Fatty acid transporter inhibitor; 40) Dicarboxylate transporter inhibitor; 41) Glucose transporter inhibitor; 42) Phosphate transporter inhibitor, etc. Is mentioned.
  The combination drug is obtained by using one or more of the compound of the present invention and the combination drug in combination. In addition, the above combination drug is useful for prevention or treatment of metabolic diseases by combining with one or more drugs selected from the group consisting of antidiabetic drugs and hyperlipidemia drugs. In particular, the combination containing a hypertension drug and an anti-obesity drug is useful for the prevention or treatment of metabolic diseases with a synergistic effect by adding a diabetes drug and / or a hyperlipidemia drug.

  Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples. The various reagents used in the examples were commercially available unless otherwise specified.

Production of N-isopropyl-N-methyl-6- {5- [4- (trifluoromethyl) phenethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine ( 1) To a solution of 4-amino-3-nitrobenzonitrile (21.35 g) in ethyl acetate (200 ml) was added 10% palladium / carbon (4.10 g), and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere of 1 atm. The reaction solution was filtered, 1,1′-carbonyldiimidazole (30 g) was added to the filtrate, and the mixture was stirred overnight. 1,1′-carbonyldiimidazole (30 g) was added, and the mixture was further stirred for 5 hours. The reaction solution was concentrated, an aqueous ammonium chloride solution was added, and insoluble matters were collected by filtration and washed with water. After drying, 5-cyano-2-benzimidazolone (14.07 g) was obtained as a white powder.
(2) Phosphorous oxychloride (140 ml) was added to the compound (14.07 g), and the mixture was heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, poured into ice and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-chloro-5-cyanobenzimidazole (10.94 g) as a white powder.
(3) The above compound (1.10 g), 1,4-dioxane (6 ml), isopropylmethylamine (3.0 ml) and diisopropylethylamine (3.0 ml) were placed in a pressure resistant reaction tube and reacted at 150 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ether. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 5-cyano-2- (N-isopropyl-N-methylamino) benzimidazole (904 mg) as a white powder.
(4) Ethanol (1.0 ml) and 50% aqueous hydroxyamine solution (200 μl) were added to the compound (69 mg) and reacted at 50 ° C. overnight. After concentration, the residue was azeotroped with tetrahydrofuran and dried under reduced pressure to obtain 6-[(hydroxyamino) (imino) methyl] -2- “isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazole.
(5) 4-Trifluoromethyldihydrocinnamic acid (84.8 mg), diglyme (2 ml) and WSC · HCl (112 mg) were added to the above compound and reacted at 50 ° C. overnight. A sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC (methanol-chloroform = 1/12) to obtain the title compound (21.1 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.17 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.91 (3H, s), 3.21-3.35 (4H, m), 4.51 (1H, septet), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54-7.72 (6H, m), 11.3-11.5 (1H, m).

Examples 2-23

The compounds of Examples 2 to 23 were obtained in the same manner as in Example 1 except that 4-trifluoromethyldihydrocinnamic acid used in Example 1- (5) was changed to a raw material corresponding to the desired compound. The results are shown in Tables 2 and 3.

Examples 24-27

The isopropylmethylamine used in Example 1- (3) was used as a raw material corresponding to the desired compound, and 4-trifluoromethyldihydrocinnamic acid used in Example 1- (5) was 4- (trifluoromethyl). The compounds of Examples 24-27 were obtained in the same manner as in Example 1 except that phenoxyacetic acid was used. The results are shown in Table 4.

N- isopropyl -N, 5-dimethyl-6- (5 - {[4- (trifluoromethyl Le) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1 H- benzimidazole Preparation of 2-amine (1) Trifluoroacetic anhydride (5 ml) was added dropwise to 4-amino-2-methylbenzonitrile (368 mg), and then potassium nitrate (338 mg) was added. After stirring for one day and night, the reaction solution was concentrated. Methanol (10 ml), tetrahydrofuran (10 ml), water (5 ml) and aqueous potassium carbonate solution (5 ml) were added to the residue to make the solution alkaline, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 1/1) to give 4-amino-2-methyl-5-nitrobenzonitrile ( 88 mg) was obtained as a white powder.
(2) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the above compound was used in place of 4-amino-3-nitrobenzonitrile.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.63 (3H, s), 2.96 (3H, s), 4.52 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 5.37 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.8), 7.20 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.8), 7.86 (1H, s).

6 - preparation of {5 [(4-ethyl-phenoxy) methyl] -1,2,4-Okisajiazo-3-yl} -N- isopropyl--N- methyl -1H- benz imidazole-2-amine (1) 6-[(Hydroxyamino) (imino) methyl] -2- [isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazole (1.0 g) obtained in Example 1- (4) was added to tetrahydrofuran (40 ml) and dimethylformamide. (10 ml) was dissolved in a mixed solvent, and triethylamine (0.72 ml) and chloroacetyl chloride (0.37 ml) were successively added under ice cooling. The mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling and further for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained compound was dissolved in acetic acid (40 ml) and stirred at 100 ° C. for 2 hours. After concentration under reduced pressure, saturated sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Methanol-ethyl acetate was added to the resulting residue for crystallization, and N-isopropyl-N-methyl-6- (5-chloromethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benz Imidazol-2-amine (710 mg) was obtained.
(2) The above compound (10 mg) was dissolved in tetrahydrofuran, 4-ethylphenol (12 mg) and cesium carbonate (32 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 1/3) to obtain the title compound (12 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.17-1.28 (6H, m), 2.60 (2H, q, J = 7) .5Hz), 2.97 (3H, s), 4.50-4.62 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.93 (1H , S).

Examples 30-50

The compounds of Examples 30 to 50 were obtained in the same manner as in Example 29 except that 4-ethylphenol used in Example 29- (2) was replaced with a raw material corresponding to the desired compound. The results are shown in Tables 5 and 6.

N- (1- {2- [isopropyl (methyl) amino]-1H-benz imidazole-6-yl}-1H-imidazol-4-yl) -4- (trifluoromethyl Le) benzamide (1) 2 1,4-dinitroimidazole (57 mg) and sodium hydrogen carbonate in a suspension of (N-isopropyl-N-methylamino) -5-aminobenzimidazole dihydrochloride (100 mg) in water (1 ml) and methanol (1 ml) (72.7 mg) was added and stirred overnight. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water-methanol (1: 1), and N-isopropyl-N-methyl-5- (4-nitroimidazo-1-yl) -benzimidazol-2-amine (91 mg). Got.
(2) The above compound (30 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), 20% palladium hydroxide-carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 40 minutes. The reaction solution was filtered through celite, and p-trifluoromethylbenzoyl chloride (100 μl) was added to the filtrate. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with isopropyl ether-ethyl acetate to obtain the title compound (13 mg).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.99 (3H, s), 4.25-4.29 (1H, m), 7. 47-7.56 (3H, m), 7.86-7.90 (3H, m), 8.18-8.24 (3H, m), 11.29 (1H, s).

4-fluoro -N- (5- {2- [isopropyl (methyl) amino]-1H-base lens imidazol-6-yl} -1,3,4-thiadiazol-2-yl) preparation of Ben Zuamido (1) Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to 5-cyano-2- [isopropyl (methyl) amino] benzimidazole (56 mg) and thiosemicarbazide (24 mg), and the mixture was heated and stirred for 1 day. A sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and diethyl ether was added to the resulting residue to make a powder. 2- [Isopropyl (methyl) amino] -5- (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) Benzimidazole (49 mg) was obtained.
(2) Pyridine (500 μl) and p-fluorobenzoyl chloride (13 μl) were added to the compound (29 mg) and stirred for one day. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (methanol-chloroform = 1/10) to obtain the title compound (5.6 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.18 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.92 (3H, s), 4.4 to 4.6 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.3-7.6 (4H, m), 7.68 (1H, s), 8.1-8.3 (2H, m).

N- isopropyl--N- methyl-6- {2- [4- (trifluoromethyl) Fe Nechiru]-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl}-1H-Benzui imidazole-2-amine (1) Magnesium chloride (620 mg) and sodium azide (840 mg) were added to a solution of 4-amino-3-nitro-benzonitrile (1.00 g) in dimethylformamide (5 ml), and the mixture was stirred at 120 ° C. overnight. After cooling the reaction solution, water (10 ml) was added, and the solid was collected by filtration and washed with water. Drying under reduced pressure gave 2-nitro-4- (1,2,3,4-tetrazol-5-yl) aniline (1.28 g) as a yellow solid.
(2) To a solution of the above compound (1.00 g) in dimethylformamide (10 ml) was added potassium carbonate (1.30 g) and 4- (trifluoromethyl) phenethyl methanesulfonate (1.40 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with ether, and 2-nitro-4- {2- [4- (trifluoromethyl) phenethyl] -2H-1,2,3,4-tetrazole- 5-yl} aniline (0.97 g) was obtained as a yellow solid.
(3) Using the compound obtained in (2), the title compound was obtained in the same manner as in (1) to (3) of Example 1.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.99 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.30 (2H , D, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, s).

  The compound of the present invention has MCH-1R antagonism and is a metabolic disease such as obesity, diabetes, hormone secretion abnormality, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, cirrhosis, such as angina pectoris, acute Cardiovascular diseases such as congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit・ Central and peripheral nervous system diseases such as hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, sensory abnormality, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcoholism, such as infertility, premature birth, sex It is useful as a preventive or therapeutic agent for reproductive system diseases such as dysfunction, gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation.

Claims (16)

Formula [I]

[Wherein, B ¹ , B ² and B ³ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyloxy group,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl or a 3- to 10-membered aliphatic cyclic group, which may have a substituent selected from the group consisting of group α, However, R ¹ and R ² are not simultaneously hydrogen atoms,
R ³ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of group α,
Ar ¹ represents a 5-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom,
W is
_{W1) - (CH 2) n} -CONH- (CH 2) m-,
_{W2) - (CH 2) n} -NHCO- (CH 2) m-,
_{W3) - (CH 2) n} -OC (= O) - (CH 2) m-,
_{W4) - (CH 2) n} -C (= O) O- (CH 2) m-,
_{W5) - (CH 2) n} -O- (CH 2) m-,
_{W6) - (CH 2) n} -S (= O) k1- (CH 2) m-,
_{W7) - (CH 2) n} -NH- (CH 2) m-,
_{W8) - (CH 2) k2-} , and
_{W9) - (CH 2) n} -CH = CH- (CH 2) m-, represents a group selected from the group consisting of,
Here, 1 or 2 hydrogen atoms in (CH ₂ ) or —NH— may be substituted with R ⁷ , and R ⁷ represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or Ar ² is substituted. If it has a group, it forms — (CH ₂ ) k ₂ — with the substituent on Ar ² ,
m and n each independently represent an integer of 0 to 4, provided that 0 ≦ m + n ≦ 4,
k1 represents an integer of 0 to 2,
k2 represents an integer of 1 to 4,
Ar ² represents a monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group which may have one or more substituents selected from the group consisting of group β] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Group α]
A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkyloxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkyloxycarbonyl group, a (lower alkyloxycarbonyl) amino group, ( (Lower alkyloxycarbonyl) lower alkylamino group, lower alkylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy group, (lower alkylcarbonyl) amino group, (lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group, carbamoyl group, mono-lower Alkylcarbamoyl group, di-lower alkylcarbamoyl group, carbamoylamino group, mono-lower alkylcarbamoylamino group, di-lower alkylcarbamoylamino group, (mono-lower alkylcarbamoyl) lower alkylamino group, Di-lower alkylcarbamoyl) lower alkylamino group, carbamoyloxy group, mono-lower alkylcarbamoyloxy group, di-lower alkylcarbamoyloxy group, lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonylamino group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group, Di-lower alkylsulfamoyl group, sulfamoylamino group, (mono-lower alkylsulfamoyl) amino group, (di-lower alkylsulfamoyl) amino group, (mono-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group and ( Di-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group.
[Group β]
Nitro group, aryl group, aryloxy group, lower cycloalkyl group, lower alkylenedioxy group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group or fluorine atom Lower alkyl group which may be substituted, lower alkyloxy group which may be substituted with fluorine atom, lower alkyloxycarbonyl group, (lower alkyloxycarbonyl) amino group, (lower alkyloxycarbonyl) lower alkylamino group, carboxyl Group, lower alkylcarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy group, (lower alkylcarbonyl) amino group, (lower alkylcarbonyl) lower alkylamino group, di-lower alkylcarbamoyl group, di-lower alkylcarbamoylamino group, (di-lower alkylcarbonyl group) Bamoyl) lower alkylamino group, di-lower alkylcarbamoyloxy group, lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkylsulfanyl group, di-lower alkylsulfamoyl group, sulfamoylamino group, (di-lower alkylsulfuric group) Moyl) amino group and (di-lower alkylsulfamoyl) lower alkylamino group. ^2. The compound according to claim ¹ , wherein B ¹ , B ² and B ³ are all hydrogen atoms. 2. The compound according to claim ¹ , wherein R ¹ is a methyl group. R ² is ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and The compound according to claim 3, which is a group selected from the group consisting of methoxyethyl groups. 2. The compound according to claim 1, wherein R ³ is a hydrogen atom or a methyl group. Ar ¹ is a pyrrole diyl group, imidazole diyl group, pyrazole diyl group, thiazole diyl group, isothiazole diyl group, oxazole diyl group, isoxazole diyl group, triazole diyl group, tetrazole diyl group, oxadiazole diyl group and thiadiazole diyl group 2. The compound according to claim 1, which is a group selected from the group consisting of: Ar ¹ is 1,2,4-oxadiazole-3,5-diyl group, 1,3,4-thiadiazole-2,5-diyl group, 2H-tetrazole-2,5-diyl group and imidazole-1 The compound according to claim 6, which is a group selected from the group consisting of 1,4-diyl groups. W
_{W1) - (CH 2) n} -CONH- (CH 2) m-,
_{W2) - (CH 2) n} -NHCO- (CH 2) m-,
_{W5) - (CH 2) n} -O- (CH 2) m-,
_{W6) - (CH 2) n} -S (= O) k1- (CH 2) m-, and
_2. The compound according to claim 1, which is a group selected from the group consisting of W8) — (CH ₂ ) k2—. A monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group in Ar ² is a phenyl group, naphthyl group, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group Group, isoxazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, pyridinyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzoiso Oxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, indazolyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, quinazolinyl group, cinnolin 2. The compound according to claim 1, which is a group selected from the group consisting of a nyl group and a pteridinyl group. Ar ² is a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2,4- Dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 4-tolyl group, 4-ethylphenyl group, 4- (n-propyl) phenyl group, 4- (cyclopropyl) phenyl group, 2- (trifluoromethyl) phenyl group, 3- (trifluoromethyl) phenyl group, 4- (trifluoromethyl) phenyl group, 4- (difluoromethyl) phenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4- (difluoromethoxy) phenyl group, 4- (trifluoromethoxy) ) Phenyl group, 4- (2-hydroxyethyl) phenyl group, 4- (2-fluoroethyl) phenyl group, 4 -(1-methylpropyl) -phenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 3-fluoro-4-methoxyphenyl group, 4-methylthiophenyl group, 4-acetylphenyl group 4-methanesulfonylphenyl group, 4-methylsulfanylphenyl group, 4-cyanophenyl group, 1,3-benzodioxol-5-yl group, 2-naphthyl group, 2-pyridinyl group, 2-methoxy-5 -Pyridinyl group, 3-methoxy-6-pyridinyl group, 2-methyl-5-pyridinyl group, (2-trifluoromethyl) -5-pyridinyl group, (3-trifluoromethyl) -6-pyridinyl group and 2- The compound according to claim 9, which is a group selected from the group consisting of pyrimidinyl groups. The compound represented by the general formula [I]
N-isopropyl-N-methyl-6- {5- [4- (trifluoromethyl) phenethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
6- {5-[(4-chlorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5-({[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -1H-benzimidazole -2-amine,
6- (5-{[(Chlorobenzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(fluorobenzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(benzyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[(fluorophenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[(phenethyl) oxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazol-2-amine,
N- (sec-butyl) -N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benz Imidazol-2-amine,
6- {5-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H- Benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(4-ethylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-methoxyphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- {5-[(2,4-dichlorophenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[(4-methylphenyl) sulfanyl] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazol-2-amine ,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5- {2- [4- (methylsulfanyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2 An amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- (5-{[4- (trifluoromethoxy) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -1H-benzimidazole-2- Amines,
N-isopropyl-6- {5-[(4-isopropylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N-methyl-1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-methylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- [5-({[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfanyl} methyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -N-methyl- 1H-benzimidazol-2-amine,
N-isopropyl-N-methyl-6- {5-[(4-propylphenoxy) methyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -1H-benzimidazol-2-amine,
6- (5-{[4- (2-fluoroethyl) phenoxy] methyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -N-isopropyl-N-methyl-1H-benzimidazole-2 An amine,
N- (1- {2- [Isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1H-imidazol-4-yl) -4- (trifluoromethyl) benzamide, and 4-fluoro -N- (5- {2- [Isopropyl (methyl) amino] -1H-benzimidazol-6-yl} -1,3,4-thiadiazol-2-yl) benzamide 2. A compound according to claim 1. A melanin-concentrating hormone receptor antagonist comprising the compound according to any one of claims 1 to 11 as an active ingredient. A prophylactic or therapeutic agent for obesity comprising the agent according to claim 12 as an active ingredient. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 11 and a pharmaceutically acceptable carrier. Formula [Ia]

[Wherein B ¹ , B ² , B ³ , R ¹ , R ² , W and Ar ² have the same meanings as described in claim 1]. And
1) General formula [II]

[Wherein B ¹ , B ² , B ³ , R ¹ and R ² are the same as defined above], and a compound represented by the general formula [III]
Ar ² -W-COOH [III]
A step of condensing a compound represented by the formula: wherein W and Ar ² are the same as defined above;
2) cyclizing the product obtained in the above step. Formula [I-1]

[Wherein B ¹ , B ² , B ³ , R ¹ , R ² , Ar ¹ and Ar ² have the same meanings as described in claim 1, and n1 represents an integer of 0 to 4] A compound represented by the general formula [IV]:

[Wherein B ¹ , B ² , B ³ , R ¹ , R ² and Ar ¹ are the same as defined above] and a compound represented by the general formula [V]
_{^{Ar 2 - (CH 2) n1}} -COOH [V]
A process comprising condensing a compound represented by the formula: wherein Ar ² and n1 are the same as defined above.