JP4459169B2 - 温度調節装置およびそれを用いたタンパク質結晶化装置 - Google Patents

Description

本発明は、試料の温度調節に用いられる温度調節装置に関し、更に詳しくは、複数の試料を同時に異なる温度に調節し得る温度調節装置に関するものである。

化学分野においては、化学物質の合成や、その特性評価など、種々の実験操作が実施されている。このような実験操作の一例として、タンパク質の結晶化操作が挙げられる。このタンパク質の結晶化は、主に、Ｘ線結晶構造解析によってタンパク質の３次元立体構造を解析するために実施される。タンパク質の立体構造情報は、その特異的性質および機能を理解する上で不可欠な情報である。例えば、基礎化学的分野においては、酵素やホルモンなどによる生化学系での機能発現のメカニズムを理解する基礎となり、また、産業的分野においては、タンパク質の機能解析に基づいた新薬開発などに活用される。

このような各種の実験操作においては、温度が最も重要な条件の一つとなる。従って、最適な温度条件を見出すために、種々の温度条件で実験操作を繰り返すこと、すなわち温度スクリーニングが行なわれる。特に、タンパク質の結晶化は、温度などの外部条件に非常に敏感であり、その条件設定が困難な場合が多いため、温度スクリーニングは非常に重要な操作である。実験系の温度調節には、通常、恒温槽が使用される。しかしながら、従来の恒温槽では、槽内が均一な温度に維持されているため、１回の実験操作で、ある一点の温度条件における実験データしか取得できなかった。そのため、種々の温度条件での実験データを取得するためには、ある温度条件での実験が終了した後、恒温槽の温度を別の温度に再設定し、設定温度を安定維持するまで待機した後、次の実験を行うという操作を繰り返す必要があり、多くの時間と労力を要するという問題があった。

このような問題を解決するものとして、同時に複数の温度条件下での測定を可能とする、温度勾配付き恒温測定器が提案されている（特許文献１）。この温度勾配付き恒温測定器は、黄銅で構成された熱伝導体の一端に発熱機構を設け、前記熱伝導体の他端に放熱機構を設けた構成を有している。また、熱伝導体表面の各点の温度を測定するため、複数の温度センサが設けられている。この測定器においては、発熱機構で発生した熱が、熱伝導体を伝わり、放熱機構に至って放熱される。その結果、熱伝導体表面に、発熱機構側から放熱機構側に向かう温度勾配が形成され、熱伝導体表面の温度がその位置によって異なる状態となる。熱伝導体表面の各位置に試料を載置することにより、複数の試料を、同時に、異なる温度に調節することが可能となる。
特開平７−３１８５２２号公報

しかしながら、上記温度勾配付き恒温測定器においては、熱伝導体表面の温度プロファイルを、希望に応じて調整することは非常に困難という問題があった。特に、熱伝導体において、室温付近または室温以下で、比較的小さい温度差（例えば、数℃〜二十数℃）を発生させる場合、発熱部と吸熱部との間で生じる放熱または吸熱が、熱伝導体の温度プロファイルに与える影響が大きくなるため、所望の温度プロファイルを実現することは非常に困難であった。そのため、例えば、多穴型プレートを用いた実験など、試料の配列が固定されているような場合、各試料の温度を必ずしも所望の温度に設定することができない場合があった。

そこで、本発明は、熱伝導体表面に温度勾配を形成することにより、その表面に配置された複数の試料を同時に容易に異なる温度に調節することができ、且つ、熱伝導体表面の温度プロファイルを所望に応じて調整可能な温度調節装置、およびそれを用いたタンパク質結晶化装置を提供することを目的とする。

前記課題を解決するために、本発明の温度調節装置は、加熱冷却素子と、前記加熱冷却素子と熱的に接触させて配置された熱伝導体とを含み、前記熱伝導体の温度に応じて、これと熱的に接触させて配置された試料の温度を調節する温度調節装置であって、前記加熱冷却素子は、２個以上設けられ、これらの加熱冷却素子が互いに異なる温度に設定されることにより、前記熱伝導体の前記試料と熱的に接触する面に温度勾配が形成されるものであり、前記熱伝導体は、比重をｄ［ｋｇ／ｍ^３］、比熱をｃ［Ｊ／（ｋｇ・Ｋ）］、熱伝導率をＫ［Ｗ／（ｍ・Ｋ）］としたとき、ｄｃ／Ｋで表される値が、互いに異なる２種以上の材料で構成されていることを特徴とする。

また、本発明の温度調節装置においては、前記熱伝導体を、前記ｄｃ／Ｋ値が互いに異なる２種以上の材料で構成することに代えて、前記熱伝導体を、１種以上の材料で構成し、且つ、前記試料と熱的に接触する面とは反対側の面に複数の凹部を形成し、この凹部内に空気を存在させてもよい。

また、本発明のタンパク質結晶化装置は、タンパク質を含む試料溶液から、前記タンパク質の結晶を析出させる装置であって、前記試料溶液の温度を調節するために、本発明の温度調節装置を用いたことを特徴とする。

本発明の温度調節装置によれば、前述したように、複数の加熱冷却素子が異なる温度に設定されることにより、これと熱的に接触した熱伝導体の試料配置面に温度勾配が形成される。すなわち、熱伝導体は、その試料配置面において、位置によって温度が異なる状態に維持される。そのため、複数の試料を、熱伝導体上に位置を異ならせて載置することによって、これらの試料を、同時に異なる温度に調節することが可能となる。

更に、本発明の温度調節装置においては、熱伝導体がｄｃ／Ｋ値の互いに異なる２種以上の材料で構成されているか、または、熱伝導体の試料配置面とは反対側の面に複数の凹部（その内部には空気が存在する。）が形成されている。そのため、熱伝導体を構成する材料の組合せ、または、凹部の形状等を選択することによって、熱伝導体の試料配置面における温度プロファイルを、装置の使用目的等に応じて容易に調整することが可能である。

また、本発明のタンパク質結晶化装置は、上記のような本発明の温度調節装置を使用しているため、複数の温度条件での結晶化を同時に実施することができるため、結晶化温度のスクリーニングを効率良く実施できるという利点を有している。

図１は、本発明の温度調節装置の一例を示す断面図である。 図２は、上記温度調節装置を構成する熱伝導体の一例を示す断面図である。 図３は、上記温度調節装置を構成する熱伝導体の別の一例を示す断面図である。 図４は、上記温度調節装置を構成する熱伝導体の更に別の一例を示す断面図である。 図５は、上記温度調節装置を構成する熱伝導体の更に別の一例を示す断面図である。 図６は、上記温度調節装置を構成する熱伝導体の更に別の一例を示す断面図である。 図７は、上記温度調節装置を構成する熱伝導体の更に別の一例を示す断面図である。 図８は、上記温度調節装置を構成する熱伝導体の更に別の一例を示す断面図である。 図９は、本発明のタンパク質結晶化装置の一例を示す断面図である。 図１０は、本発明のタンパク質結晶化装置の別の一例を示す断面図である。Ａは、前記断面図であり、Ｂは、Ａの断面図と切断方向が互いに直交するような断面図である。 図１１は、実施例１で用いた熱伝導体の構成を示す断面図である。Ａは、実施例１−１で用いた熱伝導体の構成を示す断面図であり、Ｂは、実施例１−２で用いた熱伝導体の構成を示す断面図であり、Ｃは、比較例で用いた熱伝導体の構成を示す断面図である。 図１２は、実施例１で作製された温度調節装置における、熱伝導体表面の位置と温度勾配との関係を示すグラフである。 図１３は、実施例１で作製された温度調節装置を用いた温度調節において、試料の配置位置と、調節された試料温度との関係を示すグラフである。 図１４は、実施例２において形成されたタンパク質結晶の光学顕微鏡写真である。 図１５は、実施例３で作製された温度調節装置における、熱伝導体表面の位置と温度との関係を示すグラフである。Ａは、２個のペルチェ素子の設定温度をそれぞれ５℃および１５℃に設定した場合の前記グラフであり、Ｂは、２個のペルチェ素子の設定温度をそれぞれ５℃および５０℃に設定した場合の前記グラフである。 図１６は、実施例１で用いた別の熱伝導体の構成を示す断面図である。 図１７は、実施例１で作製された温度調節装置における、制御装置の制御設定温度と熱伝導体上に生成される温度の関係を示す図である。Ａは、前記制御装置の設定平均温度と前記熱伝導体の実測平均温度の関係を示すグラフであり、Ｂは、前記制御装置の設定温度差と生成された温度勾配の関係を示すグラフである。 図１８は、本発明における熱伝導体への測温体の埋設方法の一例を示す平面図である。 図１９は、本発明における熱伝導体への測温体の埋設方法の別の一例を示す平面図である。 図２０は、本発明の温度調節装置における、温度勾配生成ユニットと制御装置の配置の一例を示す断面図である。 図２１は、本発明の温度調節装置の別の一例を示す断面図である。 図２２は、上記温度調節装置における、別の測温体の設置の一例を示す断面図である。 図２３は、本発明の温度調節装置の一部の一例を示す模式図である。 図２４は、上記温度調節装置による温度制御の一例を示すグラフである。Ａは、一定温度から次第に温度勾配をつけていく例を示すグラフであり、Ｂは、一定の温度勾配を保ちながら全体的に温度を降下させる例を示すグラフであり、Ｃは、平均温度を変えずに温度勾配を次第に変化させていく例を示すグラフである。 図２５は、上記温度調節装置を構成する別の熱伝導体の一例および上記熱伝導体上への前記別の熱伝導体の配置の一例を示す図である。Ａは、前記別の熱伝導体の断面図であり、Ｂは、上記熱伝導体上への前記別の熱伝導体の配置の一例を示す平面図である。 図２６は、実施例４で作製された温度調節装置における、熱伝導体表面の位置とウェル内温度との関係を示すグラフである。 図２７は、上記温度調節装置を構成する別の熱伝導体の別の例を示す断面図である。 図２８は、上記熱伝導体上への上記別の熱伝導体および第二の別の熱伝導体の配置の一例および前記別の熱伝導体および第二の別の熱伝導体の表面の位置と温度との関係を示す図である。Ａは、上記熱伝導体上への上記別の熱伝導体および第二の別の熱伝導体の配置の一例の平面図であり、Ｂは、前記別の熱伝導体および前記第二の別の熱伝導体の表面の位置と温度との関係を示すグラフである。 図２９は、本発明の温度調節装置の一部の別の例を示す模式図である。

符号の説明

１ａ，１ｂ，１４ 加熱冷却素子
２，１２ 熱伝導体
３ 熱浴部
４ プレート
５ 試料
６，１８ 測温体
７ 断熱カバー
８ 溝
９ 凹部
１０ 筐体
１１ 保持機構
１３ 断熱体
１５ アルミニウム部材
１６ ＳＵＳ部材
１７ 更に別の熱伝導体
１９ 測温体挿入穴
２０ 感温部
２１ 温度勾配生成ユニット
２２ 電源
２３ 制御基板
２４ 透明アクリル板
２５ 空気層
２６ 蓋体
２７ Ｏリング
２８ 測温体ホルダー
２９，３４ ｄｃ／Ｋ値が大きな層
３０，３３ ｄｃ／Ｋ値が小さな層
３２，３６ 別の熱伝導体
３７ 別の測温体

本発明の温度調節装置は、前述したように、異なる温度に設定された複数の加熱冷却素子に、熱伝導体を熱的に接触させて設け、この熱伝導体の表面に温度勾配を形成するものである。

仮に、熱伝導体を１種の材料の単体で構成し（すなわち、全体においてｄｃ／Ｋ値を一定とする。）、これに、異なる温度に設定された２個の加熱冷却素子を接触させると、この加熱冷却素子同士間に対応する領域には温度勾配が形成される。しかしながら、このとき、温度勾配の大きさは前記領域全体において均一ではなく、前記領域の中央部において大きく、前記領域の両端部においては小さくなる。また、高温側の端部と、低温側の端部とを比較すると、低温側の端部のほうが温度勾配が小さくなる。このような温度プロファイルの傾向は、熱伝導体として１種の材料単体を使用する限り、加熱冷却素子の設定温度を変化させても、実質的に変更することはできない。

そこで、本発明においては、熱伝導体を、単位体積あたりの熱容量を熱伝導率で除した値、すなわち、比重をｄ［ｋｇ／ｍ^３］、比熱をｃ［Ｊ／（ｋｇ・Ｋ）］、熱伝導率をＫ［Ｗ／（ｍ・Ｋ）］としたときｄｃ／Ｋ［ｓ／ｍ^２］で表される値が、互いに異なる２種以上の材料で構成することにより、所望の温度プロファイルの実現を図っている。

ｄｃ／Ｋ値は、その材料の内部温度の均一化の生じ易さ、温度勾配の生じ易さを示す指標となるものである。ｄｃ／Ｋ値が小さい材料は、その内部温度が均一化し易いという特性を有している。すなわち、ｄｃ／Ｋ値が小さい材料は、不均一な温度環境下に置かれた場合であっても、温度勾配が形成され難く、形成されてもその程度は小さくなる傾向にある。一方、ｄｃ／Ｋ値が大きい材料は、その内部温度が均一化し難いという特性を有している。すなわち、ｄｃ／Ｋ値が大きい材料は、不均一な温度環境下に置かれた場合、大きな温度勾配が形成される傾向にある。

本発明の温度調節装置においては、上記のような、ｄｃ／Ｋ値と温度勾配との関係を考慮しながら、ｄｃ／Ｋ値の異なる複数の材料を組み合わせることによって、所望の温度プロファイルを実現することができる。

例えば、所望の温度プロファイルが、熱伝導体の試料と接する面において、温度勾配が略均一となるもの（換言すれば、温度勾配形成領域の一端からの距離（温度勾配形成方向に関する距離）の増加に伴って、温度が直線的に増加または低下するもの）である場合、次のような構成とすることができる。熱伝導体の下面に加熱冷却素子を配置し、上面に試料を配置する構成とし、熱伝導体の上面と下面とをｄｃ／Ｋ値の異なる材料で構成し、前記上面を構成する材料のｄｃ／Ｋ値を、前記下面を構成する材料の前記ｄｃ／Ｋ値よりも小さくなるように調整した構成である。このような構成によれば、加熱冷却素子と接する面では大きな温度勾配が形成される一方で、試料と接する面では温度勾配が小さくなる、すなわち滑らかな温度プロファイルが形成されるため、所望の温度差を確保しながら、尚且つ、試料と接する面における温度勾配の均一化を実現することが可能となる。

また、前述したような、熱伝導体をｄｃ／Ｋ値が一定の材料で構成した場合に形成される温度プロファイルの傾向と、所望の温度プロファイルとのずれを認識し、上記ｄｃ／Ｋ値と温度勾配との関係を考慮しながら、このずれを補正するように、ｄｃ／Ｋ値の異なる複数の材料を組み合わせることによって、熱伝導体のｄｃ／Ｋ値分布を調整すれば、より精密に、所望の温度プロファイルを実現することができる。

熱伝導体のｄｃ／Ｋ値分布を考える際、熱伝導体のｄｃ／Ｋ値としては、ｄｃ／Ｋ値の平均値を用いれば、熱伝導体のｄｃ／Ｋ値分布の調整が更に容易となる。この平均値は、熱伝導体を構成する各材料のｄｃ／Ｋ値を（ｄｃ／Ｋ）ｘとし、熱伝導体の温度勾配形成方向に対して垂直な断面における各材料の占有面積をＳｘ［ｍ^２］としたとき、下記式で表される値である。

但し、ｘは、１〜ｎの整数である。また、ｎは、熱伝導体を構成する材料の数であって、２以上の整数であり、例えば２〜８、好ましくは２〜４の範囲の整数である。

例えば、所望の温度プロファイルが、熱伝導体の温度勾配が形成される領域において、温度勾配が略均一となるものである場合、熱伝導体の温度勾配形成領域において、ｄｃ／Ｋ値の平均値を、前記領域の端部よりも、前記領域の中央部において小さくなるよう調整すればよい。更には、熱伝導体の温度勾配形成方向に沿ったｄｃ／Ｋ値（平均値）分布を、中央部から端部に向かうほど順次大きくなるように調整すればよい。このような構成によって、熱伝導体の中央部と両端部との温度勾配差を緩和することができることは、前述したようなｄｃ／Ｋ値と温度勾配との関係から理解できる。

更に、温度勾配の均一性を向上させるためには、温度勾配が形成される領域において、熱伝導体のｄｃ／Ｋ値の平均値が最小となる部分が、前記領域の中央部よりも高温側に位置することが好ましい。このような構成にすることによって、前述したような、高温側端部と低温側端部との温度勾配差を緩和することができ、更なる温度勾配の均一化を実現することができるからである。

また、熱伝導体の温度勾配が形成される領域において温度勾配を不均一とし、前記領域の一端からの距離の増加に伴って、温度が段階的に増加または低下するような温度プロファイルを所望する場合、熱伝導体の温度勾配形成領域において、ｄｃ／Ｋ値の平均値を、前記領域の端部よりも、前記領域の中央部において大きくなるよう調整すればよい。このような構成にすれば、熱伝導体の中央部における温度勾配を更に大きくすることができ、この中央部で温度が段階的に変化する形態を実現することが可能となる。

更に、熱伝導体の温度勾配形成領域において、ｄｃ／Ｋ値の平均値が大きい部分と、小さい部分とを設け、これを温度勾配形成方向に沿って交互に配置すれば、温度が多段階に変化する形態を実現することが可能となる。

なお、いずれの場合においても、ｄｃ／Ｋ値の平均値は、熱伝導体に過大な熱抵抗が生じないように、熱伝導体の各位置で８×１０^６ｓ／ｍ^２以下とすることが好ましく、また、過度の温度の均一化が生じないよう、熱伝導体の各位置で１×１０^３ｓ／ｍ^２以上とすることが好ましい。また、ｄｃ／Ｋ値の平均値の、最大となる部分と最小となる部分との間の差は、特に限定するものではなく、加熱冷却素子同士間の距離、設定温度の差などに応じて、適宜設定することができるが、例えば５×１０^３ｓ／ｍ^２〜５×１０^５ｓ／ｍ^２、好ましくは２×１０^４ｓ／ｍ^２〜３×１０^５ｓ／ｍ^２である。

また、熱伝導体を構成する材料については、２種以上であれば、特に限定するものではないが、例えば２〜８種、好ましくは２〜４種である。

熱伝導体を、ｄｃ／Ｋ値が互いに異なる２種以上の材料で構成することに代えて、１種以上の材料で構成し、且つ、前記試料と熱的に接触する面とは反対側の面に複数の凹部を形成し、この凹部内に空気を存在させることによっても、所望の温度プロファイルの実現が可能である。

空気は、熱伝導体を構成する金属等に比べて大きなｄｃ／Ｋ値を有しているため、熱伝導体に空気を含む部分を設けることによって、熱伝導体をｄｃ／Ｋ値の異なる２種以上の材料で構成するのと同様の効果を実現することができるのである。

なお、この場合、ｄｃ／Ｋ値の平均値は、凹部が、空気と等しいｄｃ／Ｋ値を有する固体物質（仮想物質）で充填されていると仮想したうえで、上記式を用いて求めることができる。

以下、本発明の実施形態について、図面を用いて説明する。なお、以下に挙げる実施形態は、いずれも、温度勾配形成領域全体に渡って温度勾配が略均一となる（前記領域の一端からの距離の増加に伴って、温度が直線的に増加または低下する）ような温度プロファイルを実現する場合を例示するものである。しかしながら、前述したように、本発明はこれに限定されるものではなく、各種の温度プロファイルの実現のために適用することが可能である。

（第１の実施形態）
図１は、本発明の第１の実施形態に係る温度調節装置の一例を示す構成図である。この温度調節装置は、複数の加熱冷却素子１ａ，１ｂと、その上面に熱的に接触させて配置された熱伝導体２とを備えている。また、加熱冷却素子１ａ，１ｂの下面（熱伝導体２と接触する面とは反対側の面）には、排熱を回収するための熱浴部３が配置されている。また、加熱冷却素子１ａ，１ｂおよび熱伝導体２からの放熱または吸熱を抑制するため、これらの側面を覆うように、例えばフッ素系樹脂で構成された、断熱カバー７が配置されている。更に、本装置は、加熱冷却素子１ａ，１ｂを駆動、制御するための制御装置（図示せず。）を備えている。前記制御装置は、例えば、電源と、制御回路と、前記制御回路が搭載された制御基板等から構成される。なお、前記制御装置を除いた図１に示す構成を、以下、温度勾配生成ユニットと言うことがある。

加熱冷却素子１ａ，１ｂは、熱伝導体２を加熱または冷却させる熱源であり、１個の熱伝導体２に対して、複数個設けられる。図１においては、２個の加熱冷却素子を使用した場合を例にあげて説明するが、本発明において加熱冷却素子の個数はこれに限定されるものではない。この複数の加熱冷却素子１ａ，１ｂは、制御装置に接続されており、これによって、各々異なる温度に設定可能なように個別制御されている。

加熱冷却素子１ａ，１ｂとしては、所望の温度に応じて、熱伝導体２を加熱することも、冷却することも可能であることから、ペルチェ素子を用いることが好ましい。なお、熱伝導体２を加熱のみさせる場合であれば、電気ヒータ等のヒータを用いることも可能である。また、ペルチェ素子とヒータとを組み合わせてもよい。特に、室温以上に設定する場合、高温側の加熱冷却素子として、ヒータとペルチェ素子を併用することが好ましい。

また、複数の加熱冷却素子１ａ，１ｂの間に大きな間隔があると、熱伝導体２の中央部が周囲温度の影響を受けて、形成される温度プロファイルの制御が難しくなる場合がある。このような影響を避けるために、加熱冷却素子１ａ，１ｂの間の加熱冷却素子に接していない熱伝導体２の下面が断熱状態となるような構成とするか、その間隔を影響が無視できる程度に小さく、例えば温度勾配形成方向に測ったペルチェ素子の長さの５０％以下、更には１０％以下に設定することが好ましい。具体的には、１００ｍｍ以下とすることが好ましい。更に、図１に示すように、加熱冷却素子１ａ，１ｂは、互いに間隔をあけずに近接させて配置されていることが、最も好ましい。

熱伝導体２は、加熱冷却素子１ａ，１ｂの熱（冷熱を含む。）を受け、これを熱伝導体２表面（加熱冷却素子と接触する面とは反対側の面；以下、試料配置面という。）に載置された試料５（図１においては、試料５はプレート４に保持されている。）に伝導するものである。熱伝導体２には、前述したように、加熱冷却素子１ａ，１ｂの配列方向に沿って、温度勾配が形成される。本装置においては、複数の試料５を、この温度勾配の方向に沿って配列されることにより、それぞれ異なる温度に調節することが可能となる。

本実施形態において、前述したように、熱伝導体２は、熱伝導特性、具体的には、比重をｄ［ｋｇ／ｍ^３］、比熱をｃ［Ｊ／（ｋｇ・Ｋ）］、熱伝導率をＫ［Ｗ／（ｍ・Ｋ）］としたとき、ｄｃ／Ｋで表される値が、互いに異なる２種以上の材料で構成されている。

図２は、本実施形態に係る熱伝導体２の一例を示す断面図である。この熱伝導体２は、ｄｃ／Ｋ値の異なる２種の材料を用いて構成されている。これらの各材料で構成された部材２ａ，２ｂが、温度勾配形成方向に沿って互いに隣接するように配列されており、２種の材料のうちｄｃ／Ｋ値の小さい材料で構成された部材２ａが中央部に配置され、その両端に、ｄｃ／Ｋ値の大きい材料で構成された部材２ｂが配置されている。これによって、ｄｃ／Ｋ値の平均値を、熱伝導体の温度勾配形成領域の端部よりも、前記領域の中央部において小さくなるよう調整することができ、温度勾配の均一化を実現することができるからである。

また、熱伝導体２は、ｄｃ／Ｋ値の異なる３種以上の材料で構成してもよい。図３は、熱伝導体を３種の材料で構成した例を示す断面図である。この場合、これら３種の各材料で構成された部材２ａ、２ｂ、２ｃを、熱伝導体２の端部から中央部に向かうほど、ｄｃ／Ｋ値が順次小さくなるように、温度勾配形成方向に沿って互いに隣接するよう配列すればよい。すなわち、３種の材料のうちｄｃ／Ｋ値の最小となる材料で構成された部材２ａが中央部に配置され、その両端に、ｄｃ／Ｋ値が中間となる材料で構成された部材２ｂが配置され、更にその外側に、ｄｃ／Ｋ値が最大となる材料で構成された部材２ｃが配置する。

このように、熱伝導体２を複数の部材を温度勾配形成方向に配列させて構成する場合、ｄｃ／Ｋ値が最大となる部材を、熱伝導体の中央部よりも、高温側に位置するよう配置することが好ましい。この例によれば、熱伝導体のｄｃ／Ｋ値の平均値が最小となる箇所が高温側に位置するため、更なる温度勾配の均一化を実現することができるからである。

なお、上記図２および３においては、部材同士の接続面が、温度勾配形成方向に対して垂直であるが、本発明はこれに限定されるものではない。すなわち、接続面が、温度勾配形成方向に対して傾斜していてもよい。

図４は、熱伝導体２の別の一例を示す断面図である。この熱伝導体２は、ｄｃ／Ｋ値が異なる２種の材料で構成されており、これらの各材料で構成された層状の部材２ａ，２ｂが積層した構造を有している。これら２つの部材は、ｄｃ／Ｋ値が小さい材料で構成された部材２ａが、熱伝導体２の試料との接触面である上面を構成し、ｄｃ／Ｋ値が大きい材料で構成された部材２ｂが、熱伝導体２の加熱冷却素子１ａ、１ｂとの接触面である下面を構成するように、配置されている。すなわち、ｄｃ／Ｋ値が大きい材料で構成された部材２ｂ上に、ｄｃ／Ｋ値が小さい材料で構成された部材２ａが積層された構成を有している。これによって、所望の温度差を確保しながら、温度勾配の均一化を実現することができる。なお、本例において、各部材の層厚は、それぞれ、温度勾配形成領域全体に渡って均一である。

図５は、熱伝導体２を積層構造とした更に好ましい一例を示す断面図である。この熱伝導体２は、ｄｃ／Ｋ値が異なる２種の材料で構成されており、これらの各材料で構成された層状の部材２ａ，２ｂが積層した構造を有している。そして、これら２つの部材のうち、ｄｃ／Ｋ値が小さい材料で構成された部材２ａの層厚が、熱伝導体２の端部よりも中央部において大きくなり、ｄｃ／Ｋ値が大きい材料で構成された部材２ｂの層厚が、熱伝導体２の端部よりも中央部において小さくなるよう調整されている。これによって、ｄｃ／Ｋ値の平均値を、熱伝導体の温度勾配形成領域の端部よりも、前記領域の中央部において小さくなるよう調整することができ、温度勾配の均一化を実現することができるからである。また、この熱伝導体２においては、両部材の層厚が互いに補足しあうような層厚に調整されており、熱伝導体２全体の層厚は略均一となるように調整されている。

図６は、熱伝導体２を積層構造とした更に好ましい一例を示す断面図である。この熱伝導体２は、図５と同様に、ｄｃ／Ｋ値が異なる２つの層状部材２ａ，２ｂが積層し、ｄｃ／Ｋ値が小さい部材２ａの層厚が、熱伝導体２の端部よりも中央部において大きくなり、ｄｃ／Ｋ値が大きい部材２ｂの層厚が、熱伝導体２の端部よりも中央部において小さくなるよう調整されている。そして、更に、ｄｃ／Ｋ値が小さい部材２ａの層厚が最大となり、ｄｃ／Ｋ値が大きい部材２ｂの層厚が最小となる箇所（図中のＡ）を、熱伝導体２の中央部よりも、高温側に位置するよう調整されている。なお、図６においては、加熱冷却素子１ｂが、加熱冷却素子１ａよりも高温に設定されるものとする。この例によれば、熱伝導体２のｄｃ／Ｋ値の平均値が最小となる箇所が高温側に位置するため、更なる温度勾配の均一化を実現することができる。

なお、熱伝導体２を積層構造とする場合、その層数は２層に限定されるものではなく、３層以上の層で構成されていてもよい。この場合、各層は、それぞれ異なる材料で構成してもよいし（すなわち、３種以上の材料を用いる。）、２種の材料を用いて、これを交互に積層してもよい。いずれの場合においても、各層の層厚が、熱伝導体２のｄｃ／Ｋ値（平均値）分布が、前述したような形態となるよう調整されていることが好ましく、その積層構造について特に限定するものではない。

また、上記図５および６においては、各部材の層厚が温度勾配形成方向に沿って連続的に変化しているが、本発明はこれに限定されるものではない。すなわち、層厚が、温度勾配形成方向に沿って段階的に変化していてもよい。

いずれの例においても、熱伝導体２の厚みは、特に限定するものではないが、加熱冷却素子１ａ，１ｂの熱が効率良く試料配置面まで伝達し得る厚みであることが好ましく、例えば、１〜２０ｍｍ、好ましくは３〜１０ｍｍに設定することができる。また、熱伝導体２の試料配置面の寸法は、特に限定するものではなく、装置の使用目的に応じて適宜設定すればよい。

熱伝導体２を構成する材料としては、例えば、銅、アルミニウム、ステンレス鋼（ＳＵＳ）、真鍮などの金属材料を使用することが好ましい。その他、熱伝導性樹脂、ガラスなどを使用することも可能である。

また、熱伝導体２を構成する部材同士間は、熱伝導が確保されていればよく、接合方法について特に限定するものではない。例えば、部材に熱伝導性グリースを塗布し、これを介して部材同士を接触させた構成とすることができる。

本装置は、前記熱伝導体２の上に、別の熱伝導体が配置され、前記別の熱伝導体の試料配置面に温度勾配が形成される構成とすることもできる。前記別の熱伝導体は、例えば、ｄｃ／Ｋ値が互いに異なる２つの材料を積層した構造とすることができる。図２５Ａに、前記別の熱伝導体の一例の断面図を示す。図示のとおり、前記別の熱伝導体３２は、ｄｃ／Ｋ値の大きな層２９とｄｃ／Ｋ値の小さな層３０とを交互に１０回積層している。前記ｄｃ／Ｋ値が大きな層２９の材料としては、例えば、ポリイミドテープ、樹脂製のシート、樹脂の塗布膜などを用いることができ、前記ｄｃ／Ｋ値が小さな層３０の材料としては、例えば、アルミニウム箔、銅箔、金属やシリコンの蒸着膜やスパッタ膜などを用いることができる。前記別の熱伝導体３２を、図２５Ｂの平面図に示すように、前記熱伝導体２の上に配置すれば、前記熱伝導体２の試料配置面上の一部に、他の部分より小さな温度勾配を示す部分を形成することができる。なお、前記別の熱伝導体は、図２５Ａに示す構造に限定されるものではなく、その試料配置面に温度勾配が形成される構造であれば、いかなる構造とすることもできる。例えば、図２７に示すような、２つの小さなｄｃ／Ｋ値の大きな層３４にｄｃ／Ｋ値の小さな層３３を積層した単純な構造とすることもできる。

前記別の熱伝導体は、２つ以上であってもよい。例えば、図２８の平面図に示すように、前記別の熱伝導体３２と第二の別の熱伝導体３６とを、前記熱伝導体２上に配置する。前記第二の別の熱伝導体３６としては、例えば、ＳＵＳ板や樹脂板などのｄｃ／Ｋ値の大きな薄板などを用いることができる。このようにすれば、図２８Ｂのグラフに示すように、前記別の熱伝導体３２の表面にはより小さな温度勾配が、前記第二の別の熱伝導体３６の表面にはより大きな温度勾配が形成される。ここで、例えば、タンパク質溶液の飽和曲線は、高温側で温度に対して飽和濃度の変化が多くなることが多い。このように飽和曲線が立ち上がっている温度領域では、密にデータを取得できれば、よりデータの価値が高まる。そこで、図２８Ａに示すような構成を用いた温度調節装置を含む後述のタンパク質結晶化装置を使用すれば、前記高温側での温度勾配を小さくすることによって、前記飽和曲線の立ち上がる領域でより密にデータを取得することができるようになる。

更に、本装置においては、熱伝導体２内に、測温体６が設けられている。測温体６としては、例えば、熱電対などの温度センサを使用することができる。この測温体６は、例えば、加熱冷却素子１ａ，１ｂの各々に対応するように設けることができる。この測温体６は、制御装置に接続されている。制御装置においては、測温体６から入力された測定値と設定温度とを比較し、その差分に応じた制御量を算出し、この制御量に基づいて加熱冷却素子１ａ，１ｂに印加される電流などを制御する。これによって、加熱冷却素子１ａ，１ｂを、速やかに設定温度に達するよう制御したり、設定温度からのずれを補正するように制御することができる。

この測温体６は、熱伝導体２の試料配置面に埋設されていることが好ましい。測温体６を試料配置面に設けることによって、設定温度と実際の試料温度との差を小さくすることができるからである。

図１８に、前記熱伝導体２への前記測温体６の埋設方法の一例を示す。なお、図１８は、前記熱伝導体２の試料配置面での断面図である。前記測温体６が、例えば、保護管付の熱電対や白金抵抗測温体などといった温度センサである場合、前記温度センサでは、前記保護管内の先端に感温部が配置されているのが一般的である。そこで、前記のような温度センサ（測温体）を熱伝導体に埋設して使用する場合には、図１８に示すように、測温体６の感熱部２０が熱伝導体２の略中央に来るように、熱伝導体２の試料配置面に、深さが熱伝導体２の略中央までの測温体挿入穴１９を形成し、これに測温体６を挿入することが好ましい。

図１９に、前記熱伝導体２への前記測温体６の埋設方法の別の一例を示す。なお、図１９は、前記熱伝導体２の試料配置面での断面図である。図１８に示した方法では、熱伝導体２の奥行き方向の対称性が悪いため、熱流に乱れが生じて、熱伝導体２の奥行き方向（温度勾配形成方向に直行する方向）での温度均一性に悪影響を及ぼすことがある。このような場合には、図１９に示すように、その略中央に感温部２０が配置された測温体６を準備し、熱伝導体２の試料配置面に、測温体挿入穴１９を熱伝導体２を貫通するように形成し、これに前記測温体６を挿入することがより好ましい。

更に、本装置においては、熱伝導体２内に、温度モニター用の別の測温体を設けてもよい。図２２に、前記別の測温体の設置の一例を示す。なお、図２２は、前記装置の温度勾配形成方向に直交する方向の断面図であり、同図において、図１と同一部材については同一番号を付し、その部材の説明は省略する。図示のように、熱伝導体２の試料配置面に別の測温体３７を埋設し、前記別の測温体３７を測温体ホルダー２８で保持する。この際、極力、熱伝導体２の熱特性に影響を与えないように、前記別の測温体３７を前記熱伝導体２の端部に埋設することが好ましい。前記別の測温体３７としては、例えば、前記測温体と同様のものを用いることができる。また、前記測温体ホルダー２８には、前記別の測温体３７への環境からの熱流入や熱流出を防ぐ見地から、熱伝導率の低い材質からなるものを用いることが好ましい。

図２１に、本発明の第１の実施形態に係る温度調節装置の別の一例の断面図を示す。図２１に示した温度調節装置は、図１に示した温度調節装置の上部に空気層を挟んだ複層構造の蓋体２６を配置したものである。前記蓋体２６は、２枚の透明アクリル板２４が、空気層２５を挟んだ複層構造をとっている。前記２枚の透明アクリル板２４は、例えば、Ｏリング２７を用いて結合される。図１に示した温度調節装置の上面に蓋体を配置した場合、熱伝導体２が低温に保たれている際に、湿度の高い環境では、前記蓋体に結露が発生する場合がある。このような場合には、図２１に示すように、前記蓋体を空気層を挟んだ複層構造の蓋体２６とすることで、結露の発生を防ぐことが好ましい。前記蓋体２６では、空気層を挟んだ複層構造をとることで、蓋体上面と蓋体下面の温度差が大きくなり、結露の発生を防ぐことができる。なお、前記複層構造の蓋体２６の素材としては、前述の透明アクリル板が好適であるが、これに制限されるものではなく、他の素材を用いてもよい。この場合には、装置内部の視認性を考慮すると、透明素材を用いることが好ましい。また、前記素材に挟まれる層も、前述の空気層に制限されず、断熱性の高い他の材料からなる層としてもよい。この場合にも、装置内部の視認性を考慮すると、透明性の高い材料を用いることが好ましい。

次に、上記装置の動作について説明する。

まず、制御装置を作動させ、加熱冷却素子１ａ，１ｂの温度を、それぞれ異なる温度に設定する。この設定温度は、特に限定するものではなく、装置の使用目的に応じて適宜設定することができる。一例として、タンパク質結晶を溶液から析出させる際の溶液温度の調節に使用する場合、両加熱冷却素子１ａ，１ｂの温度は、それぞれを、例えば、−５〜４０℃、好ましくは４〜２０℃の範囲内とし、両者の温度差を、例えば、２〜４０℃、好ましくは５〜２０℃とすることができる。

加熱冷却素子の熱は熱伝導体に伝導し、更に熱伝導体２内を伝導する。このとき、熱伝導体には、前述したように、温度勾配が形成される。この状態で、熱伝導体試料配置面上に試料を載置すると、試料は、載置された箇所の熱伝導体２の温度に応じて、温度調節される。このとき、熱伝導体表面には温度勾配が形成されているため、試料の配置位置によって、調節される試料温度は相違することとなる。よって、複数の試料を、温度勾配形成方向に沿って配列させて載置すると、１回の操作で、異なる温度条件での実験等を同時に実施することができる。

また、本実施形態によれば、熱伝導体の試料配置面において、一方の端部からの温度勾配形成方向に沿った距離の増加に伴って、温度が直線的に上昇または低下するような温度プロファイルを実現することができる。従って、熱伝導体の所定の位置を目的温度に容易に調節できる。

なお、本装置において、前記温度勾配生成ユニットは、１つでも２つ以上でもよい。前記温度勾配生成ユニットが２つ以上である場合、図２９に示すように、複数の前記温度勾配生成ユニットを、１つの前記制御装置に接続する構成が好ましい。このようにすれば、省スペース化が図られ、実験効率も向上可能となる。

また、前記温度勾配生成ユニットは、例えば、断熱素材で覆うことで、低温に保持する際の結露の発生を防ぐことができるが、湿度の高い環境では、完全に結露の発生を防止することが困難な場合がある。このような場合には、図２０に示すように、前記温度勾配生成ユニット２１を、電源２２、制御基板２３などからなる制御装置の上部に配置することが好ましい。このようにすれば、電源２２または制御基板２３などは、運転時などにおいて熱を放出しているので、この上部に配置した温度勾配生成ユニット２１を覆う断熱素材の表面を、前記放出熱に起因する暖かい乾燥した空気が流れることになり、この結果、結露の発生を防ぐことが可能となる。なお、図２０において、矢印は、前記暖かい乾燥した空気の流れを示す。

（第２の実施形態）
本実施形態においては、熱伝導体を１種以上の材料で構成し、且つ、熱伝導体の試料配置面とは反対側の面に複数の凹部を形成し、この凹部内に空気を存在させた形態について、説明する。なお、本実施形態に係る温度調節装置は、熱伝導体の構成が異なること以外は、第１の実施形態と同様の構成を有するものである。

図７は、本発明の第２の実施形態に係る熱伝導体の一例を示す断面図である。この熱伝導体２は、１種の材料で構成されており、その裏面（加熱冷却素子側の面）に複数の凹部８が形成されている。なお、この凹部８内部には空気が存在している。

この凹部８の形状については、特に限定するものではなく、例えば、溝状、穴状などの形状とすることができる。但し、凹部８の温度勾配形成方向における寸法は、０．５〜２０ｍｍ、更には１〜５ｍｍに設定されることが好ましい。温度勾配形成方向に生じる空気の対流に起因した、熱伝導体２における温度の過度の均一化を抑制することができるからである。このことから、凹部８を溝状とする場合には、温度勾配形成方向に垂直な方向に伸びる溝として形成することが好ましい。

この熱伝導体においては、図７に示すように、熱伝導体２の温度勾配が形成される領域において、凹部８の深さが、前記領域の端部から中央部に向かうほど、小さくなるように調整されている。凹部８の深さ分布を、温度勾配形成方向に沿って、このように変化させることによって、ｄｃ／Ｋ値の平均値を、前記領域の端部よりも、前記領域の中央部において小さくなるよう調整することができ、温度勾配の均一化を実現することができるからである。なお、この形態の場合、複数の凹部８は、図７に示すように、前記領域において、単位面積当りの凹部８の数が均等となるように、凹部８を規則的に配列することが可能である。

更に、このような形態の熱伝導体においては、熱伝導体２の温度勾配形成領域において、凹部８の深さが最小となる部分が、前記領域の中央部よりも高温側に位置するように調整することが好ましい。熱伝導体２のｄｃ／Ｋ値の平均値が最小となる箇所が高温側に位置するため、更なる温度勾配の均一化を実現することができるからである。

また、本実施形態に係る熱伝導体の別の例としては、温度勾配が形成される領域において、単位面積当りの凹部の数が、前記領域の端部から中央部に向かうほど、少なくなるように形成された形態を採用することも可能である。この形態としては、例えば、凹部が溝状の場合は、その溝同士の間隔を、前記領域の端部から中央部に向かうほど、大きくなるように調整された形態を挙げることができる。凹部の分布密度を、温度勾配形成方向に沿って、このように変化させることによって、ｄｃ／Ｋ値の平均値を、前記領域の端部よりも、前記領域の中央部において小さくなるよう調整することができ、温度勾配の均一化を実現することができるからである。なお、この形態の場合、複数の凹部の深さは、均等となるように調整することが可能である。

更に、このような形態の熱伝導体においては、熱伝導体の温度勾配形成領域において、単位面積当りの前記凹部の数が最小となる部分が、前記領域の中央部よりも高温側に位置することが好ましい。熱伝導体のｄｃ／Ｋ値の平均値が最小となる箇所が高温側に位置するため、更なる温度勾配の均一化を実現することができるからである。

また、上記両形態を組み合わせることも可能である。すなわち、熱伝導体の温度勾配形成方向に沿って、凹部の深さ分布と密度分布の両方を、変化させてもよい。

なお、いずれの例においても、熱伝導体全体の寸法は、特に限定するものではなく、第１の実施形態と同様に設定することができる。

また、熱伝導体を構成する材料についても、特に限定するものではなく、第１の実施形態と同様の材料を使用することができる。更に、上記説明においては、熱伝導体を１種の材料で構成し、これに凹部を設けた形態を例示しているが、本実施形態はこれに限定されるものではない。熱伝導体として、第１の実施形態と同様に２種以上の材料を使用し、且つ、凹部を設けることにより、より精度の高い温度プロファイルの調整が可能となる。

このような形態の熱伝導体を用いても、第１の実施形態と同様の効果を達成することができる。なお、上記装置の動作については、第１の実施形態と同様であり、その説明を省略する。

（第３の実施形態）
本発明の温度調節装置においては、熱伝導体の前記試料と熱的に接触する面に、温度勾配が形成される方向に対して垂直な方向に伸びる溝（図８における溝９）が形成されていることが好ましい。図８は、このような熱伝導体の好ましい形態の一例を示す断面図である。

このような形態によれば、熱伝導体２の試料配置面において、溝９に垂直な方向（すなわち、温度勾配形成方向）への熱の移動が抑制されるため、溝９同士間の領域と、これと隣り合う別の溝９同士間の領域との温度差を大きくすることができる。一方、同じ溝９同士間の領域においては、溝９に沿った方向（すなわち、温度勾配形成方向に垂直な方向）への熱の移動が妨げられていないので、等温性を向上させることができる。このように、温度勾配形成方向においては、熱伝導体２表面に大きな温度差を形成し、これに垂直な方向においては、熱伝導体２表面の各位置での温度を略均一に維持することが可能となる。よって、熱伝導体２表面に、複数の試料を、温度勾配形成方向に配列するとともに、これに垂直な方向にも配列させることにより、温度条件の異なる複数の実験を実施しながら、尚且つ、同温度での複数の実験とを、同時に進行させることが可能となる。

なお、溝９の形状は、特に限定するものではなく、図８に示すような断面が矩形となる溝のほかに、Ｖ字溝、Ｕ字溝などの形状とすることも可能である。

また、溝９の数は、特に限定するものではなく、使用目的に応じて適宜選択することができる。例えば、図８に示すように複数のウェルを含むプレート４を載置する場合、溝９の数はウェル列の数に対応させて設定すればよい。溝９の数は、例えば３〜５０本、好ましくは５〜２５本である。

溝９の幅、および、溝９同士の間隔についても、特に限定するものではなく、使用目的に応じて適宜選択することができる。例えば、図８に示すように複数のウェルを含むプレート４を載置する場合、溝９の幅はウェル同士の間隔に対応させて設定し、溝８同士の間隔は各ウェルの大きさに対応させて設定すればよい。溝９の幅は、例えば０．５〜２０ｍｍ、好ましくは１〜１０ｍｍであり、溝９同士の間隔は、例えば１〜５０ｍｍ、好ましくは１〜２０ｍｍである。

また、溝９の深さについても、特に限定するものではないが、例えば０．５〜１０ｍｍ、好ましくは１〜５ｍｍである。

なお、本実施形態に係る熱伝導体は、その試料配置に溝が形成されていること以外は、第１および第２の実施形態と同様の構成とすることができる。また、本実施形態に係る熱伝導体によっても、第１および第２の実施形態と同様の効果を達成できることはいうまでもない。

（第４の実施形態）
本実施形態においては、温度プロファイルを時間的に変化させることのできる形態について説明する。

図２３は、本発明の第４の実施形態に係る温度調節装置の一部の一例を示す模式図である。この装置では、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）やシーケンサなどの制御装置が、予め設定された温度設定スケジュールを持っており、これに従って、温度設定情報を通信インターフェイスを介して、温度調節回路に出力する。前記温度出力回路は、設定温度と温度センサなどの測温体によって得られた制御点での温度との差から計算した温度制御信号を、制御出力生成回路に出力する。前記制御出力生成回路は、前記制御信号に従った制御出力をペルチェ素子などの加熱冷却素子に出力する。

前記温度調節回路の出力は、ＰＩＤ制御パラメータをもとに算出された温度制御信号であることが好ましい。前記温度制御信号に従って出力される前記制御出力生成回路の制御出力は、連続的な電流出力でもよいし、定電圧の可変パルス出力でもよい。

また、図２３に示した装置では、温度センサなどの測温体の電圧または電流が、センサ出力測定回路に送られ、前記センサ出力測定回路から、センサ指示温度が、前記温度調節回路、通信インターフェイス、ＰＣやシーケンサなどの制御機器へとフィードバックされている。

なお、図２３においては、前記温度調節回路、制御出力生成回路、ペルチェ素子などの加熱冷却素子、温度センサなどの測温体、センサ出力回路の数をそれぞれ２つとしたが、これに制限されるものではなく、それぞれ３つ以上とすることもできる。

本実施形態によって、図２４に示すような温度制御が可能となる。図２４Ａは、一定温度から次第に温度勾配をつけていく例を示すグラフであり、図２４Ｂは、一定の温度勾配を保ちながら全体的に温度を降下させる例を示すグラフであり、図２４Ｃは、平均温度を変えずに温度勾配を次第に変化させていく例を示すグラフである。更に、前記の例に挙げた温度制御を組み合わせるなどして、例えば、温度上昇後に温度降下するなど、実験対象に対応した多彩な温度制御が可能となる。

なお、本実施形態に係る装置は、その一部に図２３に示す構成を含むこと以外は、第１、第２および第３の実施形態と同様の構成とすることができる。また、本実施形態に係る装置によっても、第１、第２および第３の実施形態と同様の効果を達成できることはいうまでもない。

（第５の実施形態）
本発明の温度調節装置は、各種の化学反応を伴う処理、物性の温度依存性評価などの測定など、温度条件の設定が必要となるあらゆる実験操作に使用することができる。

本発明の温度調節装置は、例えば、タンパク質の結晶化において、タンパク質を含む試料溶液の温度調節に好適に用いることができる。また、タンパク質の結晶化には、バッチ法、透析法、蒸気拡散法などの方法があるが、本発明の温度調節装置は、このいずれの方法に対しても適用することが可能である。

図９は、本発明の温度調節装置を適用したタンパク質結晶化装置の一例を示す断面図である。この装置は、拡散法、特にハンギングドロップ法に適したタンパク質結晶化装置である。なお、図９において、図１と同一部材については同一番号を付し、その部材の説明は省略する。

本装置は、前述したような本発明の温度調節装置と、試料を保持するための保持機構１１と、これらを包囲する筐体１０とを備えている。温度調節装置は、熱伝導体２の試料配置面を下方に向けて配置されており、この配置面の下方に、前記保持機構１１が配置されている。また、この保持機構１１は、試料を保持する試料保持面と、この面を昇降させる昇降機構を有している。試料保持面は、温度調節装置の熱伝導体２の試料配置面と、適当な間隔をあけて、互いに対向するように配置されている。

次に、この装置の動作について説明する。

本装置においては、試料溶液はプレート４に保持された状態で、保持機構１１に設置される。このプレート４は、複数のウェルを有するウェルプレートと、ウェルの開口を塞ぐようにウェルプレート上に配置されるカバープレートとで構成されている。ウェルには、沈殿剤を含むリザーバ溶液が保持されている。タンパク質を含む試料溶液は、カバープレートの内面に液滴として置かれる。このカバープレートがウェルプレート上に配置されることにより、リザーバ溶液を含むウェル上部に、試料溶液の液滴が垂下された状態となる。すなわち、密閉された空間内に、試料溶液とリザーバ溶液とが収容された状態となる。このプレート４においては、試料溶液とリザーバ溶液との間で、これらの溶液中に含まれる揮発成分の拡散が生じ、その結果、試料溶液においてタンパク質の結晶化が進行する。

上記プレート４において、複数のウェルは、２次元状に配列されていることが好ましい。この場合、一方の配列方向が、温度調節装置の温度勾配形成方向に沿うように、プレートを装置内に配置することによって、１回の操作で異なる温度条件での結晶化を行うことが可能となる。更に、他方の配列方向を、温度調節装置の温度勾配形成方向に垂直な方向に沿うように、プレート４を装置内に配置すれば、更に同温条件での複数の実験を行うことができる。なお、ウェルの数については、特に限定するものではない。

上記プレート４を保持機構１１の試料保持面に配置し、保持機構１１を作動させて、その試料保持面を熱伝導体２に向かって上昇させる。これによって、プレート４の上面、すなわちカバープレートが、温度調節装置の熱伝導体２に接触する。温度調節装置は、第１の実施形態で説明したように動作し、熱伝導体２の温度に応じて、カバープレートに垂下された試料溶液の液滴が温度調節される。このとき、熱伝導体２の温度勾配形成方向に沿って配列された各ウェル上の試料溶液は、温度勾配に応じて、それぞれ異なった温度に調節される。よって、１回の操作によって、異なる温度条件での結晶化を行うことが可能となるのである。

なお、温度調節装置における設定温度は、特に限定するものではないが最も高温に設定される加熱冷却素子１ａを、例えば１０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃とし、最も低温に設定される加熱冷却素子１ｂを、例えば−５〜３０℃、好ましくは４〜２０℃とすることができる。

そして、結晶化が終了した後、上記装置においては、保持機構１１を作動させて、その試料保持面を下降させて、プレート４と熱伝導体２とを離間させる。そして、プレート４を装置から取り出し、プレート４から結晶が取り出すことにより、タンパク質の結晶化操作が終了する。

この装置においては、保持機構の昇降動作によって、温度調節装置に対して、試料溶液を保持するプレートの配置がなされる。すなわち、保持機構を可動式とすることによって、温度調節装置を固定した状態でプレートの配置を実現することができる。このように、タンパク質結晶化装置の中核をなす温度調節装置を可動式とする必要がないため、この装置が可動に伴って受ける外部衝撃などを回避することができ、装置の故障の可能性を低減することができる。

（第６の実施形態）
次に、本発明の温度調節装置を適用したタンパク質結晶化装置の、別の一例について説明する。この装置は、特にシッティングドロップ法に適したものである。

本装置は、前述したような本発明の温度調節装置を備えている。そして、この温度調節装置を構成する加熱冷却素子および熱伝導体を、第１の加熱冷却素子および第１の熱伝導体としたとき、更に、第２の加熱冷却素子と、この第２の加熱冷却素子と熱的に接触し、且つ、前記第１の加熱冷却素子および前記第１の熱伝導体とは熱的に絶縁された、第２の熱伝導体とを備え、前記第２の加熱冷却素子によって、前記第２の熱伝導体が一定の温度に維持される構成を有している。

図１０Ａは、このようなタンパク質結晶化装置の一例を示す断面図である。また、図１０Ｂは、上記タンパク質結晶化装置の、図１０Ａの断面図と切断方向が互いに直交するような断面図である。この装置は、複数の第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂと、その上面に熱的に接触させて配置された第１の熱伝導体２とを備えている。なお、これらの部材については、本発明の温度調節装置の実施形態において説明した通りであり、その説明を省略する。

そして、第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂの下方には、第２の加熱冷却素子１４が配置されている。この第２の加熱冷却素子１４は、第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂよりも大きな熱作用面（対象物に対して加熱冷却を行う面）を有しており、この熱作用面上に第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂが配置されている。そして、この第２の加熱冷却素子１４の熱作用面の、第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂで覆われていない領域に、第２の熱伝導体１２が熱的に接触している構成を有している。この第２の加熱冷却素子１４の熱作用面において、第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂで覆われていない領域は、例えば、図１０Ｂに示すように、第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂで覆われた領域の両端に配置される形態とすることができる。このような形態においては、第２の熱伝導体１２は、第１の熱伝導体２を挟むように、その両端に配置することとなる。

なお、第２の加熱冷却素子１４としては、第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂと同様に、ペルチェ素子を用いることが好ましい。なお、熱伝導体１２を加熱のみさせる場合であれば、電気ヒータ等のヒータを用いることも可能である。

また、第２の熱伝導体１２としては、特に限定するものではないが、ｄｃ／Ｋ値の小さい材料を使用することが好ましい。例えば、銅、アルミニウム、ステンレス鋼（ＳＵＳ）、真鍮などの金属材料を使用することができる。また、その寸法については、特に限定するものではなく、使用するプレートの寸法などに応じて適宜設定することができる。

第２の熱伝導体１２と、第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂおよび第１の熱伝導体２との間には、断熱体１３が配置されている。断熱体１３としては、特に限定するものではないが、例えば、フッ素樹脂、断熱セラミックス、発泡スチロール、シリコンゴムなどを使用することができる。

更に、本装置は、加熱冷却素子１ａ，１ｂおよび１４を駆動、制御するための制御装置（図示せず。）を備えている。この制御装置は、上記の各加熱冷却素子を個別制御するものである。また、第２の加熱冷却素子１４の下面には、排熱を回収するための熱浴部３が配置されている。

次に、この装置の動作について説明する。

本装置においては、試料溶液はプレート４に保持された状態で、装置に配置される。このプレート４は、互いに連通した内部空間を有する第１のウェル４ａおよび第２のウェル４ｂを有するウェルプレートと、これらのウェルの開口を塞ぐようにウェルプレート上に配置されるカバープレートとで構成されている。試料溶液は第１のウェル４ａに保持される。また、第２のウェル４ｂには、沈殿剤を含むリザーバ溶液が保持される。このウェルプレート上にカバープレートが配置されることにより、第４の実施形態と同様、密閉された空間内に、試料溶液とリザーバ溶液とが収容された状態となる。

このプレート４においては、１個の第１のウェル４ａと１個の第２のウェル４ｂとで１個のセルが構成されており、このセルが２次元状に配列されている。具体的には、図１０に示すように、セルを２列に配列した構成とすることができる。このとき、セル列は、第１のウェル４ａ同士が隣り合うように配列させる。このような配列とすることによって、第１のウェル４ａをプレート４の中央部に、第２のウェル４ｂをその両端部に配置することが可能となる。なお、セル列を構成するセルの数については、特に限定するものではない。

上記プレート４は、装置を構成する熱伝導体表面に配置される。このとき、図１０に示すように、第１のウェル４ａが第１の熱伝導体２と熱的に接触し、第２のウェル４ｂが第２の熱伝導体１２と熱的に接触するように配置される。

本発明の温度調節装置の実施形態において説明したように、第１の熱伝導体２表面には、第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂが互いに異なる温度に設定されることにより、温度勾配が形成される。そして、第１のウェル４ａに保持された試料溶液は、第１の熱伝導体２の温度に応じて、温度調節される。このとき、温度勾配形成方向に沿って配列された各第１のウェル４ａ内の試料溶液は、温度勾配に応じて、それぞれ異なった温度に調節される。よって、１回の操作によって、異なる温度条件での結晶化を行うことが可能となる。

なお、第１の加熱冷却素子１ａ，１ｂの設定温度は、特に限定するものではなく、第５の実施形態と同様に設定することができる。

一方、第２の熱伝導体１２は、第２の加熱冷却素子１４の熱（冷熱を含む。）を受け、一定の温度に維持される。そして、第２のウェル４ｂに保持されたリザーバ溶液は、第２の熱伝導体１２の温度に応じて温度調節される。このとき、第２の熱伝導体１２表面には温度勾配は実質的に形成されていない。よって、プレート４に形成された複数の第２のウェル４ｂについて、それに保持されたリザーバ溶液を、全て等温に維持することが可能となる。

なお、第２の加熱冷却素子１４の設定温度は、特に限定するものではないが、例えば−５〜５０℃、好ましくは４〜２０℃とすることができる。

そして、結晶化が終了した後、プレート４を装置から取り出し、プレート４から結晶が取り出すことにより、タンパク質の結晶化操作が終了する。

このように、上記装置は、比較的簡単な装置構成によって、各セルのリザーバ溶液を等温に保ちながら、試料溶液をそれぞれ異なった温度に調節することができるという利点を有している。

図１に示すような構成を有する温度調節装置を作製した。熱伝導体としては、アルミニウムおよびＳＵＳを用いて、図１１ＡおよびＢに示すように、２種の熱伝導体を作製した（実施例１−１、実施例１−２）。熱伝導体は、いずれも、上部に三角柱形のアルミニウム部材１５を配置し、下部に２つの三角柱形または四角柱形のＳＵＳ部材１６を配置した構成とし、各部材同士は、熱伝導性グリースを介して接触させた。熱伝導体の全体の寸法は、幅１１０ｍｍ、奥行き６０ｍｍ、厚さ６ｍｍとした。すなわち、熱伝導体の中心部でのＳＵＳ部材１６の厚さは０ｍｍ、両端部でのＳＵＳ部材１６の厚さは６ｍｍである。そして、実施例１−１においては、アルミニウム部材１５の幅（Ｗ１）を１１０ｍｍとし、実施例１−２においては、アルミニウム部材１５の幅（Ｗ２）を６６ｍｍとした。また、いずれの熱伝導体においても、温度勾配形成の有効領域は６０×３０ｍｍとした。

また、比較例として、図１１Ｃに示すように、ＳＵＳ部材１６のみで構成された熱伝導体を作製した。この比較例においても、熱伝導体の全体の寸法は、幅１１０ｍｍ、奥行き６０ｍｍ、厚さ６ｍｍとし、温度勾配形成の有効領域は６０×３０ｍｍとした。

次に、ペルチェ素子（サイズ：４０ｍｍ×４０ｍｍ）を２個用意し、これを互いに隣接させて配置するとともに、両素子を、個別に制御し得るように構成された制御装置に接続した。そして、両ペルチェ素子の上方に上記熱伝導体を配置した。熱伝導体表面の両ペルチェ素子に対応する部分には、それぞれ熱電対を設けた。また、周囲環境への放熱による影響を低減するため、ペルチェ素子および熱伝導体の側面には、フッ素系樹脂製の断熱カバーを設けた。更に、ペルチェ素子の下面には、熱浴部として水冷ユニットを配置し、温度調節装置を得た。

上記温度制御装置において、２個のペルチェ素子の設定温度をそれぞれ５℃および１５℃、２．５℃および１７．５℃、０℃及び２０℃の３種の設定で、熱伝導体上面に設置されたプレートのウェル内の水温を測定し、得られた測定値から各位置における温度勾配を算出した。高温端のウェル内水温と低温端ウェル内水温の差を生成温度差とし、隣接するウェル間の水温差をこの生成温度差で除した値を、隣接するウェル間の中間位置での温度勾配の相対値とした。上記３種の設定で測定を行い、場所ごとに得られた温度勾配の平均値を求めた。

結果を、図１２に示す。なお、図１２において、熱伝導体上面における位置は、熱伝導体の中央部を基準位置（０ｍｍ）とし、基準位置より低温側を「−」、高温側を「＋」とする符号と、温度勾配形成方向に沿った中央部からの距離を示す数値とによって表すものとする。

図１２に示すように、比較例の熱伝導体を用いた場合、熱伝導体の中央部（位置０ｍｍ付近）において温度勾配が大きく、中央部から遠ざかるに従って温度勾配が小さくなっており、温度勾配が不均一であることが確認できた。これに対して、実施例１−１および実施例１−２の熱伝導体を用いた場合、比較例に比べて、温度勾配の均一性が向上していることが確認できた。特に、実施例１−２の熱伝導体を用いた場合、温度勾配形成領域全体に渡ってほぼ均一な温度勾配が得られることが確認できた。

次に、上記実施例１−１の熱伝導体を用いた温度調節装置に、ウェル内に試料を保持したプレートを載置し、２個のペルチェ素子の設定温度をそれぞれ５℃および１５℃に設定して、その温度調節を行った。試料としては、水を使用し、その量は、各ウェルに対して１０μＬとした。また、プレートとしては、直径３ｍｍのウェルが、７ｍｍピッチで９個×５個配置されたものを使用し、ウェルが９個配列した方向が、ペルチェ素子の配列方向（温度勾配形成方向）と平行となるように、熱伝導体上に載置した。

１２時間経過後、各ウェル内の水温を測定した。結果を、図１３に示す。なお、試料番号については、温度勾配形成方向に沿って配列された９個のウェルに対し、それぞれ、実施した低温側から順に番号を付している。上記プレートにおいて、９個のウェルは、温度勾配形成方向に沿って等間隔で配置されている。よって、図１３の横軸は、温度勾配形成方向に沿った距離とみなすことができる。

図１３に示すように、上記温度調節装置によれは、複数のウェルに対して、それに保持された水の温度を、同時に異なる温度に設定することができた。更に、本温度調節装置においては、その温度を、温度勾配形成方向に沿った距離に対して、ほぼ直線的に変化させることができることが確認できた。

次に、上記実施例１−２の熱伝導体を用いた温度調節装置における制御装置の制御設定温度と前記熱伝導体上に生成される温度の関係について調べた。

図１７Ａは、制御装置の高温設定温度と低温設定温度の平均値（設定平均温度（℃））と前記熱伝導体の中央部の実測平均温度（℃）の関係を示すグラフである。図示のとおり、両者は比例関係にある。

図１７Ｂは、前記制御装置の高温設定温度と低温設定温度の差（設定温度差（Ｋ））と生成された温度勾配（Ｋ／ｍｍ）の関係を示すグラフである。図示のとおり、両者は比例関係にある。

前記図１７Ａに示したグラフの勾配およびｙ切片と、前記図１７Ｂに示したグラフの勾配の三つのパラメータから、前記熱伝導体の温度勾配形成領域の中央温度（℃）および生成された温度勾配（Ｋ／ｍｍ）を求めた。更に、下記式（１）を用いて、前記熱伝導体の温度勾配形成領域の所定個所の温度を推定した。

Ｙ（℃）＝ＡＸ＋Ｂ・・・（１）
Ｙ：前記熱伝体の温度勾配形成領域の所定個所の温度
Ｘ：生成された温度勾配（Ｋ／ｍｍ）
Ａ：前記温度勾配形成領域中央から前記所定個所までの距離（ｍｍ）
Ｔ：前記温度勾配形成領域の中央温度（℃）

なお、実施例１−２で用いた熱伝導体（図１１Ｂに示す熱伝導体）では、アルミニウム部材１５とＳＵＳ部材１６の接合部が前記熱伝導体の上部表面に露出した箇所があり、ここから、熱伝導性グリースがしみ出し、前記熱伝導体の上部に配置された試料を汚染する場合がある。

このような場合には、前記熱伝導性グリースに代えて、熱伝導性接着剤を用いれば、試料の汚染を防止することができる。ただし、前記熱伝導性接着剤を用いる場合には、前記接着剤の塗布後、固化時間内に速やかに接着作業を終了しなければならないため、注意が必要である。また、前記接着層の均一性や厚さ、アルミニウム部材１５とＳＵＳ部材１６の相対位置の保持などにも注意を払う必要がある。

なお、前記熱伝導性グリースを用いる場合であっても、図１６に示すように、前記熱伝導体の試料配置面を、更に別の熱伝導体１７で覆うことで、前記試料配置面の温度プロファイルをほとんど変えることなく、試料の汚染を防止することができる。なお、図１６において、１８は測温体を示し、図１１Ｂと同一部材については同一番号を付している。前記更に別の熱伝導体１７としては、例えば、ｄｃ／Ｋ値が大きな薄板など（例えば、厚さ０．５ｍｍのＳＵＳ板など）を用いることが好ましい。これにより、熱伝導性グリースを用いる場合には、熱伝導体の組立時間に制限がなく、多少塗布が不均一であっても、慣らし運転中に前記グリースがなじんでくるため、熱伝導体の組立を容易に行なうことができるようになる。

上記実施例１で作製した温度調節装置（熱伝導体として実施例１−１を用いた装置）を用いて、下記の手順により、タンパク質の結晶化を行った。結晶化は、静置バッチ法によって実施した。

鶏卵白製リゾチーム（Ｈｅｎ Ｅｇｇ Ｗｈｉｔｅ Ｌｙｓｏｚｙｍｅ）を、ｐＨ４．５の０．１Ｍ酢酸緩衝溶液の中に溶かし、濃度２５ｍｇ／ｍＬとした。さらに、塩化ナトリウム２５ｍｇ／ｍＬを混合し、試料溶液を調製した。プレートの各ウェル内にこの溶液を１０μＬ入れた。また、プレートとしては、実施例１と同様のプレートを使用した。

上記プレートを、実施例１で作製した温度調節装置の熱伝導体（実施例１−１）上に載置した。なお、２個のペルチェ素子の設定温度は、それぞれ５℃および１５℃に設定しておいた。また、プレートの載置は、ウェルが９個配列した方向が、ペルチェ素子の配列方向（温度勾配形成方向）と平行となるように実施した。

１週間経過後、装置からプレートを取り出し、各ウェルにおいて形成された結晶を光学顕微鏡により観察した。結果を、図１４に示す。なお、試料番号については、温度勾配形成方向に沿って配列された９個のウェルに対し、それぞれ、実施した低温側から順に番号を付している。

また、各ウェル内の液温を測定したところ、図１３に示すように、複数のウェルに対して、それに保持された溶液の温度を、同時に異なる温度に設定することができた。また、その温度が、温度勾配形成方向に沿った距離に対して、ほぼ直線的に変化していることが確認できた。

幅１１０ｍｍ、奥行き６０ｍｍ、厚さ６ｍｍのＳＵＳ製平板の下面に、３ｍｍピッチで幅１ｍｍの溝を複数形成し、図７に示すような構成を有する熱伝導体を作製した。なお、温度勾配形成の有効領域は、６０×３０ｍｍで、直径３ｍｍのウェルを７ｍｍピッチで９×５個配置したプレートに対応するものとした。そして、この熱伝導体を用い、且つ、高温設定側の加熱冷却素子として、ペルチェ素子とセラミックヒータを併用すること以外は、上記実施例１と同様にして、温度調節装置を作製した。

上記温度調節装置において、ヒータを作動させない状態で、２個のペルチェ素子の設定温度をそれぞれ５℃および１５℃に設定し、熱伝導体の上面に設置されたプレートのウェルの各位置での温度を測定した。結果を、図１５Ａに示す。また、ヒータを５０℃に設定し、２個のペルチェ素子の設定温度をそれぞれ５℃および５０℃に設定して、熱伝導体の上面に設置されたプレートのウェルの各位置での温度を測定した。結果を、図１５Ｂに示す。なお、図１５において、熱伝導体上面における位置は、熱伝導体の中央部を基準位置（０ｍｍ）とし、基準位置より低温側を「−」、高温側を「＋」とする符号と、温度勾配形成方向に沿った中央部からの距離を示す数値とによって表すものとする。

図１５ＡおよびＢに示すように、熱伝導体の上面に温度勾配を形成することができることが確認できた。また、熱伝導体の上面の温度を、温度勾配形成方向に沿った距離に対して、ほぼ直線的に変化させることができることが確認できた。

図２５Ａに示す構造の別の熱伝導体３２を準備した。ｄｃ／Ｋ値が大きな層２９にはポリイミドテープを、ｄｃ／Ｋ値が小さな層３０にはアルミニウム箔を用いた。次に、図２５Ｂの平面図に示すように、前記別の熱伝導体３２を、厚さ１．５ｍｍの熱伝導体２上に配置した。なお、前記熱伝導体２には、前記実施例１−２で用いた熱伝導体と同様のものを使用した。これ以外は、実施例１と同様にして、温度調節装置を作製した。

図２６のグラフに、別の熱伝導体３２の表面のウェル内温度と熱伝導体２の表面のウェル内温度を測定した結果を示す。図示のとおり、別の熱伝導体３２のある部分の温度勾配が、別の熱伝導体３２のない部分の温度勾配のほぼ１／２となっていた。次に、前記別の熱伝導体３２に代えて、図２７に示す構造の別の熱伝導体を用いて、温度調節装置を作製した。ｄｃ／Ｋ値が大きな層３４にはシリコンゴムを、ｄｃ／Ｋ値が小さな層３３にはアルミニウム薄板を用いた。この場合でも、別の熱伝導体のある部分の温度勾配を、別の熱伝導体のない部分の温度勾配の約６０％程度に小さくすることができた。

図２８Ａに示すような３つの熱伝導体から構成されるものを準備した。この構成のものにおいて、別の熱伝導体３２には実施例４で用いた別の熱伝導体と同様のものを、第二の別の熱伝導体３６にはＳＵＳ板を用いた。これ以外は、実施例４と同様にして、温度調節装置を作製した。なお、前記構成のものにおいて、熱伝導体２には実施例４で用いた熱伝導体２と同様のものを用いた。上記温度調節装置では、図２８Ｂに示すように、前記別の熱伝導体３２の表面にはより小さな温度勾配が、前記第二の別の熱伝導体３６の表面にはより大きな温度勾配が形成された。

本発明の温度調節装置は、例えば、物質合成などの化学反応を伴う操作、生化学的反応の測定、物性の温度依存性評価などの測定など、温度条件の設定が必要となるあらゆる操作に活用でき、各種の産業分野での幅広い用途に応用可能である。特に、コンビナトリアルケミストリーなどに用いられる化学反応、酵素反応、タンパク質などの結晶化、微生物培養などにおける温度スクリーニングなど、種々の温度条件下での処理を必要とする用途に有用である。また、本発明のタンパク質結晶化装置は、例えば、タンパク質の機能解析に基づく新薬開発などに活用できる。

Claims (32)

1. 加熱冷却素子と、前記加熱冷却素子と熱的に接触させて配置された熱伝導体とを含み、前記熱伝導体の温度に応じて、これと熱的に接触させて配置された試料の温度を調節する温度調節装置であって、
   前記加熱冷却素子は、２個以上設けられ、これらの加熱冷却素子が互いに異なる温度に設定されることにより、前記熱伝導体の前記試料と熱的に接触する面に温度勾配が形成されるものであり、
   前記熱伝導体は、比重をｄ［ｋｇ／ｍ^３］、比熱をｃ［Ｊ／（ｋｇ・Ｋ）］、熱伝導率をＫ［Ｗ／（ｍ・Ｋ）］としたとき、ｄｃ／Ｋで表される値が、互いに異なる２種以上の材料で構成されていることを特徴とする温度調節装置。
2. 前記熱伝導体の温度勾配が形成される領域において、前記ｄｃ／Ｋ値の平均値が、前記領域の端部よりも、前記領域の中央部において小さくなるように調整されている請求項１に記載の温度調節装置。
   但し、前記ｄｃ／Ｋ値の平均値は、前記熱伝導体を構成する各材料のｄｃ／Ｋ値を（ｄｃ／Ｋ）ｘとし、前記熱伝導体の温度勾配が形成される方向に対して垂直な断面における前記材料の占有面積をＳｘ［ｍ^２］としたとき、下記式で表される値である。
   

   

   （但し、ｘは、１〜ｎの整数であり、ｎは、熱伝導体を構成する材料の数であって、２以上の整数である。）
3. 前記加熱冷却素子が前記熱伝導体の下面に配置され、前記試料が前記熱伝導体の上面に配置され、
   前記熱伝導体の前記上面と前記下面とが、前記ｄｃ／Ｋ値が互いに異なる材料で構成されており、前記上面を構成する材料の前記ｄｃ／Ｋ値が、前記下面を構成する材料の前記ｄｃ／Ｋ値よりも小さくなるように調整されている請求項１に記載の温度調節装置。
4. 前記熱伝導体が、前記ｄｃ／Ｋ値が互いに異なる２つの層が積層した構造を有し、前記２つの層のうち、前記ｄｃ／Ｋ値が小さい層の層厚が、前記熱伝導体の温度勾配が形成される領域の端部よりも、前記領域の中央部において大きくなるよう調整されている請求項１に記載の温度調節装置。
5. 前記熱伝導体が、前記ｄｃ／Ｋ値が互いに異なる２以上の部材が、温度勾配が形成される方向に配列された構造を有し、前記２以上の部材が、前記熱伝導体の温度勾配が形成される領域の端部から中央部に向かうほど、前記ｄｃ／Ｋ値が小さくなるように配列されている請求項１に記載の温度調節装置。
6. 前記熱伝導体を、前記ｄｃ／Ｋ値が互いに異なる２種以上の材料で構成することに代えて、
   前記熱伝導体を、１種以上の材料で構成し、且つ、前記試料と熱的に接触する面とは反対側の面に複数の凹部を形成し、この凹部内に空気を存在させる請求項１に記載の温度調節装置。
7. 前記凹部の温度勾配が形成される方向における寸法が、０．５〜２０ｍｍである請求項６に記載の温度調節装置。
8. 前記熱伝導体の温度勾配が形成される領域において、前記凹部の深さが、前記領域の端部から中央部に向かうほど、小さくなるように形成されている請求項６に記載の温度調節装置。
9. 前記熱伝導体の温度勾配が形成される領域において、単位面積当りの前記凹部の数が、前記領域の端部から中央部に向かうほど、少なくなるように形成されている請求項６に記載の温度調節装置。
10. 前記加熱冷却素子同士間の間隔が、１００ｍｍ以下である請求項１に記載の温度調節装置。
11. 前記熱伝導体の前記試料と熱的に接触する面に、温度勾配が形成される方向に対して垂直な方向に伸びる溝が形成されている請求項１に記載の温度調節装置。
12. 前記熱伝導体の前記試料と熱的に接触する面に、測温体が埋設されている請求項１に記載の温度調節装置。
13. 前記熱伝導体が、金属で構成される請求項１に記載の温度調節装置。
14. 前記加熱冷却素子が、ペルチェ素子である請求項１に記載の温度調節装置。
15. 前記熱伝導体の上に、別の熱伝導体が配置され、前記別の熱伝導体の前記試料と熱的に接触する面に温度勾配が形成される請求項１記載の温度調節装置。
16. 前記別の熱伝導体が、ｄｃ／Ｋ値が互いに異なる２つの材料を積層した構造である請求項１５記載の温度調節装置。
17. 前記別の熱伝導体が、２つ以上である請求項１５記載の温度調節装置。
18. 前記測温体が、保護管と感温部とから構成され、前記感温部が前記保護管内の略中央に配置され、前記温度勾配形成領域が矩形であり、前記保護管の長手方向と前記温度勾配形成方向とが垂直になる状態で、かつ前記感温部が、前記温度勾配形成領域において温度勾配形成方向と垂直方向の略中央の位置で、前記測温体が前記熱伝導体に埋設されている請求項１２記載の温度調節装置。
19. 更に、温度モニター用の別の測温体を有し、前記別の測温体が、前記熱伝導体の端部に埋設されている請求項１に記載の温度調節装置。
20. 更に、前記熱伝導体の上に配置される蓋体を有し、前記蓋体が、内部に空気層を有する請求項１記載の温度調節装置。
21. 更に、制御装置を有し、これにより、前記加熱冷却素子の出力が制御されている請求項１記載の温度調節装置。
22. 前記加熱冷却素子および熱伝導体が、前記制御装置の上に配置される請求項２１記載の温度調節装置。
23. 一対の前記加熱冷却素子と前記熱伝導体とで温度勾配生成ユニットが構成され、これらが、一つの前記制御装置で制御されている請求項２１記載の温度調節装置。
24. 下記式により、前記熱伝導体の温度勾配形成領域の所定個所の温度推定手段を有する請求項１記載の温度調節装置。
    Ｙ（℃）＝ＡＸ＋Ｂ
    Ｙ：前記熱伝導体の温度勾配形成領域の所定個所の温度
    Ｘ：生成された温度勾配（Ｋ／ｍｍ）
    Ａ：前記温度勾配形成領域中央から前記所定個所までの距離（ｍｍ）
    Ｂ：前記温度勾配形成領域の中央温度（℃）
25. 前記熱伝導体の前記試料と熱的に接触する面が、更に別の熱伝導体で覆われている請求項１記載の温度調節装置。
26. タンパク質を含む試料溶液から、前記タンパク質の結晶を析出させるためのタンパク質結晶化装置であって、前記試料溶液の温度を調節するために、請求項１に記載の温度調節装置を含むことを特徴とするタンパク質結晶化装置。
27. 前記試料溶液は、複数のウェルを備えたプレートに保持されており、前記プレートが熱伝導体に接触するように配置される請求項２６に記載のタンパク質結晶化装置。
28. 更に、前記プレートを保持し、これを前記熱伝導体に接触させるための保持機構を備える請求項２７に記載のタンパク質結晶化装置。
29. 前記熱伝導体が、前記プレートと熱的に接触する面を下方に向けて配置されており、前記保持機構が、前記熱伝導体の下方に配置され、前記プレートを昇降させる機構を有する請求項２８に記載のタンパク質結晶化装置。
30. 前記温度調節装置を構成する加熱冷却素子および熱伝導体を、第１の加熱冷却素子および第１の熱伝導体としたとき、
    更に、第２の加熱冷却素子と、この第２の加熱冷却素子と熱的に接触し、且つ、前記第１の加熱冷却素子および前記第１の熱伝導体とは熱的に絶縁された、第２の熱伝導体とを備え、
    前記第２の加熱冷却素子によって、前記第２の熱伝導体が一定の温度に維持される請求項２７に記載のタンパク質結晶化装置。
31. 前記第２の加熱冷却素子は、前記第１の加熱冷却素子よりも大きな熱作用面を有しており、前記第２の加熱冷却素子の熱作用面に前記第１の加熱冷却素子が配置されており、この熱作用面の前記第１の加熱冷却素子で覆われていない領域に、前記第２の熱伝導体が熱的に接触している請求項３０に記載のタンパク質結晶化装置。
32. 前記プレートは、互いに連通した内部空間を有する第１のウェルおよび第２のウェルを備え、前記第１のウェルは前記試料溶液を保持し、前記第２のウェルは前記タンパク質を含まないリザーバ溶液を保持するものであり、
    前記第１のウェルが、前記第１の熱伝導体と熱的に接触し、前記第２のウェルが、前記第２の熱伝導体と熱的に接触するように配置される請求項３０に記載のタンパク質結晶化装置。

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