JP4409798B2

JP4409798B2 - Washing soap

Info

Publication number: JP4409798B2
Application number: JP2001341823A
Authority: JP
Inventors: 健一春名; 忠史瀬戸
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2010-02-03
Anticipated expiration: 2021-11-07
Also published as: JP2003146891A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、細胞障害性が改善された眼粘膜または鼻粘膜の洗浄剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
眼や鼻の表面は粘膜により外界と接しているが、これらは、涙液や鼻粘液により保護されている。眼や鼻に、点眼剤や点鼻剤を適用すると、涙液や鼻粘液による保護は一時的に乱れる。しかしながら、これらの製剤は投与量が少なく、また、速やかに涙液や鼻粘液により希釈されるため粘膜はもとの保護された状態を速やかに回復する。しかし、洗眼剤、鼻洗浄剤（洗鼻剤）といった眼粘膜や鼻粘膜に使用する洗浄剤の場合には、異物等を洗い流すことが目的であるため、点眼剤や点鼻剤に比べて多量の液が使用される。そのため、異物等と共に、涙液や鼻粘液の大部分が除去され、さらに、ムチンやグロブリンなどの再生に時間のかかる粘膜保護成分も除去される。しかも、粘膜と洗浄剤との接触時間は点鼻剤や点眼剤とのそれに比べてはるかに長い。したがって、洗浄により、眼粘膜や鼻粘膜は細胞障害を非常に受けやすくなる。特に、涙液層の場合は、洗眼等により破壊されると、涙液の破掟時間（ブレイクアップタイム）が早まり、様々な障害が起こることが指摘されている。そのため、有効成分に限らず、洗浄剤に配合する成分の選択にあたっては、細胞障害性を十分に検討する必要があった。
【０００３】
たとえば、洗浄剤には、洗浄作用や防腐作用を有する成分（殺菌剤、静菌剤）として、陽イオン性界面活性剤の一種である塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジンが用いられている（例、特開2000-109425、特開2001-247446、特開2000-191529）が、これらの成分は、角膜上皮細胞に障害を与えることが、臨床的に、また実験動物や培養細胞を用いた基礎実験から、数多く報告されている。従って、これらの成分を含有する洗眼剤や洗鼻剤の使用は粘膜に障害を及ぼす恐れがあった。
【０００４】
また、涙液分泌機能が量的にも質的にも低下したコンタクトレンズ装用者やドライアイ患者や加齢者、または、鼻粘膜や眼粘膜が荒れている花粉などのアレルギー患者では、角膜上皮障害などの細胞障害が起きている場合も多く、洗浄によりさらに細胞障害を悪化させうる。そのような悪影響を避けるためには、細胞障害性の成分を、より低濃度で配合する必要があったが、それは製剤の防腐力等の効果の維持という点で問題があった。また、細胞障害性を有する成分の配合が制限され、結果的に含有しうる成分の種類や配合量の範囲が狭いという問題もあった。
このように、眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤として、十分な防腐力があり、かつ細胞障害性が少なく、生体に対する安全性が高い製剤が求められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、細胞障害性が少ない眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤を提供することを目的とするものである。さらには、本発明はまた、使用感の改善された洗浄剤を提供することを目的とするものである。本発明はまた、細胞障害性の有無に制限されず、広範な成分から選択することができる洗浄剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、洗浄による細胞傷害作用が低減された眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤を得るために種々検討した結果、驚くべきことに、亜鉛又は亜鉛塩を添加することにより、洗浄剤の細胞障害性が抑制されることを見出した。硫酸亜鉛、乳酸亜鉛などの亜鉛塩は、主な効果として、収斂作用や抗炎症作用を有し、収斂剤や抗炎症剤として、点眼薬に広く使用されているが、眼粘膜や鼻粘膜の洗浄による眼や鼻の上皮細胞に対する障害抑制効果や細胞保護効果は知られていない。
即ち、本発明は、
（１）亜鉛又は亜鉛塩及び界面活性剤を含有することを特徴とする眼粘膜あるいは鼻粘膜の洗浄剤、
（２）亜鉛塩が、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、２−オキソグルタル酸亜鉛、酢酸亜鉛から選ばれる1種以上であることを特徴とする（１）に記載の洗浄剤、
（３）界面活性剤が陽イオン界面活性剤であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の洗浄剤、
（４）さらに、清涼化剤をも含有することを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の洗浄剤。
（５）眼粘膜あるいは鼻粘膜の洗浄剤に、亜鉛又は亜鉛塩を添加することによる、洗浄剤の細胞障害作用を抑制する方法、
（６）界面活性剤を含有する眼粘膜の洗浄剤に、亜鉛又は亜鉛塩を添加することによる、洗浄剤の細胞障害作用を防止する方法、
などに関する。
【０００７】
本明細書中、本発明の「眼粘膜あるいは鼻粘膜の洗浄剤」を、それぞれ「洗眼剤」及び「鼻洗浄剤（洗鼻剤）」とも呼称する。
【０００８】
本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。
また、コンタクトレンズ（ＣＬ）という語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。
【０００９】
本発明の洗浄剤には亜鉛又は亜鉛塩が添加されている。使用可能な亜鉛塩としては、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化亜鉛、硝酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛および２−オキソグルタル酸亜鉛、酸化亜鉛、リン酸亜鉛、アルミン酸亜鉛、弗化亜鉛、沃化亜鉛、水酸化亜鉛、炭酸亜鉛、クロム酸亜鉛、安息香酸亜鉛、酢酸亜鉛、パラアミノ安息香酸亜鉛、パラジメチルアミノ安息香酸亜鉛、パラフェノールスルホン酸亜鉛、パラメトキシ桂皮酸亜鉛、２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシド亜鉛、ピクリン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、ナフテン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、セバシン酸亜鉛、トリポリリン酸亜鉛ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、カプリン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、ポリホスホン酸亜鉛、コンドロイチン硫酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、ジンクピリチオン、ヒノキチオール亜鉛、亜鉛ジピコリネート、亜鉛グリセロレート錯体、ビズヒスチジン亜鉛錯体、亜鉛−３，４−ジヒドロキシ安息香酸錯体等の亜鉛錯体もしくは亜鉛塩などが挙げられる。中でも硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、２−オキソグルタル酸亜鉛、酢酸亜鉛などが好ましく、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化亜鉛などがより好ましい。水に対する溶解性が高く製剤化しやすいことから、硫酸亜鉛や乳酸亜鉛が特に好ましい。これらの亜鉛塩は、安全性が確認されて点眼剤にも汎用されており、本発明の洗眼剤や洗鼻剤における使用に際して安全性が高く好ましい。以下、本発明の組成物に用いる亜鉛又は亜鉛塩を、亜鉛塩等と呼称することもある。
【００１０】
本発明の洗浄剤における亜鉛塩等の使用量は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類等によって異なるが、通常、0.0001〜5％の範囲である。詳しくは、亜鉛塩等の局所刺激の面や収斂作用の面から、洗鼻剤の場合には、0.0005〜5％、好ましくは、0.001〜2％、さらに好ましくは0.01〜0.5％の範囲であり、洗眼剤の場合には、0.0001〜5％、好ましくは0.0005〜2％、さらに好ましくは、0.001〜0.5％の範囲である。亜鉛塩等は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
本発明の洗浄剤の場合は亜鉛塩等の存在によりたとえ細胞傷害性成分を配合しても、その発現を軽減または回避することが可能であり、従来細胞障害性の危険性から配合しえなかった成分をも配合することができ、含有しうる成分や配合量が広範囲に及ぶ。
【００１１】
本発明の洗浄剤は、細胞障害性成分の作用を抑制することから、細胞障害性成分を含有することができ、そのような細胞障害性成分として、例えば、界面活性剤などを挙げることができる。
界面活性剤としては、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤を使用することができる。より具体的には、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー235 、ポロクサマー188 など) 、エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20) 、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(9) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などの非イオン界面活性剤、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤、ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤、アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名例えばGlokill PQ、ローディア社製）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド、ポリエチレンポリアミン、ジメチルアミンエピクロルヒドリン重縮合物（商品名、例えばBusan1157、バックマン・ラボラトリーズ社製）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、クロルヘキシジン塩（グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジンなど）の陽イオン界面活性剤などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００１２】
アルキル４級アンモニウム塩及びクロルヘキシジン塩による細胞障害性を抑制すること好ましい。なかでも、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジンなどの陽イオン性界面活性剤は、抗菌力が高く、抗菌スペクトルも広いので、医薬製剤などでは使用しやすいために、好ましい。特に、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムは、溶解性及び抗菌性において優れており、製剤化しやすいことから、より好ましい。
【００１３】
粘膜洗浄用組成物において、界面活性剤は、溶解補助剤、防腐剤、乳化剤、分散剤、安定化剤などとして使用される。含有量は、0.0001〜10％、好ましくは0.0001〜5％である。界面活性剤を防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、保存剤、消毒剤として使用する場合には、含有量は、0.0001〜0.05％が好ましい。特に、刺激性の低減の面から、0.0001〜0.02％が好ましい。特に、0.001〜0.02％が好ましい。
【００１４】
界面活性剤と、亜鉛塩等との割合は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類等によって異なるが、通常、界面活性剤１重量部に対して、亜鉛塩等は、0.0001〜100重量部、好ましくは0.0005〜50重量部、さらに好ましくは0.002〜20重量部、特に好ましくは0.02〜10重量部の割合で用いることができる。
【００１５】
さらに、本発明の洗浄剤には、清涼化剤をも配合することができる。清涼化剤は亜鉛塩等や界面活性剤に起因して起りうる刺激性の不快感を改善し、使用感を向上するのに有用である。清涼化剤としては、モノテルペンあるいはカフェイン誘導体を使用することができ、少なくとも１種含有させることができる。本発明の洗浄剤に含有させるモノテルペンとしては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等が挙げられる。これらのモノテルペンは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよいが、清涼感や香りなどの官能面や安全性の面から、１−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール及びｄｌ−ボルネオールが好ましい。ゲラニオール、１−メントール、ｄ−カンフル及びｄ−ボルネオールが特に好ましい。また、前記モノテルペンは、精油に含有した状態で使用することもでき、好ましい精油は、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油等である。
【００１６】
本発明の洗浄剤に含有させるカフェイン誘導体としては、式（１）
【化１】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキル基を示す）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩などの化合物が挙げられる。具体的には、カフェイン、ペントキシフィリン、テオフィリン、ジプロフィリン、テオブロミン、プロキシフィリンなどが挙げられ、刺激性の改善の面から、カフェインが好ましい。
これらのモノテルペンあるいはカフェイン誘導体を１種類又は２種類以上組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
本発明の洗浄剤中におけるモノテルペン又はカフェイン誘導体の濃度は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類等によって異なるが、モノテルペンの場合、通常、0.00001〜0.1重量％、好ましくは0.0001〜0.05重量％の範囲である。特に、モノテルペンの刺激性を考慮して、0.1重量％以下であることが好ましく、亜鉛塩等による刺激性を改善し、使用感の改善効果を得るという観点から、0.00001重量％以上であることが好ましい。好適な範囲として、例えば、洗眼剤では、0.0003〜0.05重量％、鼻洗浄剤では、0.0001〜0.03重量％、が採用されうる。
【００１８】
カフェイン誘導体の場合には、通常、0.00001〜２重量％、好ましくは0.0001〜１重量％の範囲である。特に、カフェイン誘導体の刺激性を発揮しない濃度という観点から、1重量％以下であることが好ましく、界面活性剤や亜鉛塩等による刺激性を改善し、使用感の改善効果を得るという観点から、0.00001重量％以上であることが好ましい。好適な範囲として、例えば、洗眼剤では、0.0003〜0.5重量％、鼻洗浄剤では、0.0001〜0.3重量％が採用されうる。
亜鉛塩等とモノテルペンとの割合は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類によって異なるが、通常、亜鉛塩等１重量部に対して、モノテルペンは、0.005〜50、好ましくは0.05〜１0の範囲である。また、亜鉛塩等に対するカフェイン誘導体の配合割合は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類によって異なるが、通常、0.01〜1000、好ましくは0.05〜500の範囲である。
【００１９】
モノテルペンまたはカフェイン誘導体は、界面活性剤の刺激性を低減し、使用感の改善された洗浄剤を提供できる。モノテルペンまたはカフェイン誘導体と、界面活性剤との割合は、組成物の態様、適用方法、化合物の種類等によって異なるが、通常、界面活性剤１重量部に対して、モノテルペン又はカフェイン誘導体は、各々、0.0001〜100重量部、好ましくは0.0005〜50重量部、さらに好ましくは0.002〜10重量部、特に好ましくは0.02〜5重量部の割合で用いることができる。
【００２０】
本発明の洗浄剤は、鼻粘膜（鼻腔）や眼粘膜（眼組織）などの粘膜を洗浄するための粘膜適用組成物として広範に使用可能であり、あらゆる分野に適用しうる。たとえば、医薬品、医薬部外品、雑品等の広範な分野で利用することができる。さらに具体的には、洗鼻剤、洗眼剤などが挙げられる。
【００２１】
本発明の洗浄剤は、使用時に液体に調製できることを条件として、その形態は任意であり、目的に応じて、粉末状、ゼリー状、液状等であってよい。例えば、そのまま使用可能な液剤であっても良く、また、用時液体への調製可能な製剤であってもよい。使用の簡便性から液剤であることが好ましい。
【００２２】
本発明の組成物は、本発明の効果を妨げない限り、前記の亜鉛塩等、界面活性剤、清涼化剤の他に、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、α−アドレナリン作動薬成分、抗炎症薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、糖類、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、多糖類又はその誘導体などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００２３】
充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩など。
α−アドレナリン作動薬：例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなどの有機酸塩など）など。
【００２４】
抗炎症薬成分：セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（meloxicam）、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、など）など。
【００２５】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、セチリジン（cetirizine）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト又はその塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
【００２６】
ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類[塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硝酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチンなど]、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など）など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチンなど）など］。
【００２７】
アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）又はその塩（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システインなど）など。
【００２８】
糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸など）及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなど））、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など。
【００２９】
局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシプロカイン、ジプカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカインなど）など。
ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びそれらの塩など。
【００３０】
多糖類又はその誘導体：アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はその塩（アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど）など
その他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。
【００３１】
本発明の洗浄剤中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤における各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。
より具体的には，洗浄剤中の各成分の含有量は、例えば、以下の通りである。
【００３２】
充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興奮薬）：例えば、０．００００１〜０．５％、好ましくは、０．０００１〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％。
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％。
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、０．００００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％。
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．０００１〜０．５％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％。
局所麻酔薬成分：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは０．００１〜１％。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％。
多糖類又はその誘導体：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．０１〜１％。
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜３％。
【００３３】
また、本発明の組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種又はそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分又は添加物として、例えば、増粘剤、防腐/殺菌/抗菌剤、ｐH調節剤、等張化剤、無機塩類、キレート剤、緩衝剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、抗酸化剤、香料などの各種添加剤を挙げることができる。
【００３４】
以下に本発明の組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらは単なる例示に過ぎない。
【００３５】
増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラミド、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、セルロースなど）、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。
【００３６】
糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトールなど、及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。
【００３７】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：上記の例と重複する場合もあるが、例えば、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウムなど）、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンなど）、アクリノール、塩化メチルロザニリン、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム）及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、ビグアニド類（ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩など）、ベルベリン又はその塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、リン酸ジルコニウムの銀などの担持体、チメロサール、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クロロフェン、レゾルシン、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、安息香酸、プロピオン酸、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名例えばGlokill PQ、ローディア社製）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド、ポリエチレンポリアミン、ジメチルアミンエピクロルヒドリン重縮合物（商品名、例えばBusan1157、バックマン・ラボラトリーズ社製）などが挙げられる。
【００３８】
ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。
【００３９】
等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，マンニトール，ソルビトールなど）などが挙げられる。
【００４０】
無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４１】
香料又は清涼化剤：上記の例と重複する場合もあるが、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油などが挙げられる。
【００４２】
本発明の洗浄剤は、必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧に調節する必要がある。適切なｐＨ、浸透圧は適用部位、剤形等により異なるが、使用時の形態では、通常、ｐＨは４.０〜９.０、刺激を緩和するために、好ましくは４.０〜８.０、特に好ましくは４.０〜７.０；生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．４〜４．０、刺激を緩和するために、好ましくは０．６〜２．５、特に好ましくは０．８〜１．６の範囲である。なお、ｐＨあるいは浸透圧の調整は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤、前記等張化剤、前記無機塩類などを用いて行うことができる。
【００４３】
ここで、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩などが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の水性組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０.０００１〜１０.０重量％程度である。
【００４４】
本発明の洗浄剤は、特に、涙液分泌機能が量的にも質的にも減少したコンタクトレンズ装用者やドライアイ患者や加齢者、または、鼻粘膜や眼粘膜が荒れている花粉などのアレルギー患者では、洗浄により細胞障害が起こり易いため、特に好ましい。
【００４５】
本発明の洗浄剤は公知の方法により製造することができる。液剤は、各成分とを混合し、調製できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。本発明の洗浄剤についても、上記の公知の方法により製造できるが、より具体的には、例えば、洗眼剤であれば、界面活性剤、清涼化剤、亜鉛塩等と、その他の配合成分とを精製水に溶解し、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。また、洗鼻剤も同様の方法で製造できる。
また、用時溶解可能な製剤の場合、剤型に応じ公知の方法により製造することができ、使用時に水または付属の溶液などに溶解して使用する。
【００４６】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４７】
試験例１細胞障害性抑制試験
（１）細孔フィルターを用い、そのフィルター上にウサギ角膜細胞を培養し模擬角膜を作成し、模擬角膜からの蛍光指示薬の漏出量により、細胞障害性を調べた。
詳細には、ウサギ角膜上皮細胞株（SIRC）をセルカルチャーインサート（ファルコン社製、内径6mm、孔径0.4μｍ）のPET製細孔フィルター上にコンフルエントになるまで培養し、擬似角膜を作成した。
【００４８】
ウサギ角膜上皮細胞株（SIRC）を培養したセルカルチャーインサートを24ウェル培養プレート（ファルコン社製）上に静置し、セルカルチャーインサート内に試験液0.4ｍｌ、セルカルチャーインサート外の培養プレートにはＨＢＳＳ（ハンクス平衡緩衝液; １００ml中に、塩化カルシウム0.014g、塩化カリウム 0.04g、リン酸二水素カリウム 0.006g、塩化マグネシウム６水和物 0.01g、塩化ナトリウム 0.8g、炭酸水素ナトリウム 0.035g、リン酸二水素ナトリウム 0.0048g、D−グルコース 0.1gを含有）0.6mlを添加し、37℃で1時間インキュベートした。試験液を吸引除去後、フルオレセイン1μg/ｍｌＨＢＳＳを400μl添加する。その後10分毎にフイルターの下面に漏出したフルオレセイン濃度を定量した。漏出フルオロセイン量の経時変化から単位面積あたりのフルオレセイン漏出速度を求めた。なお、フルオレセイン添加後、試験終了時までには、セルカルチャーインサートの内外では液量の変化は認められなかった。
【００４９】
細胞障害性は、下記の式に従って求めた。
【数１】

【００５０】
以下の表１に記載の各試料を用いて細胞障害性を試験した。
【表１】

【００５１】
結果を表２に示す。
試験結果
【表２】

【００５２】
上記の試験結果は、界面活性剤による細胞障害性が亜鉛塩等により抑制されることを示しており、本発明の亜鉛塩等を含有する組成物は細胞障害性が抑制された組成物であることが確認された。
【００５３】
実施例１−５洗眼剤
以下の表３に記載の処方に従い、各配合成分を滅菌精製水に溶解させ、浸透圧並びにｐＨを調製後、全量を１００ｍＬとし、滅菌ろ過して、容器に充填し、洗眼薬（剤）を調製した。
【００５４】
【表３】

【００５５】
次いで、実施例１〜５及び比較例１で調製した洗眼液５ｍｌを洗眼カップに入れ、ソフトコンタクトレンズ装用者を対象として使用試験を行った。被験者１０名の左右両眼に１０秒間使用させ、清涼感、刺激性、総合的な使用感について以下の基準に従って評価した。
評価の基準
清涼感の有無：
−：全く清涼感が感じられない
＋：少し清涼感が感じられる
＋＋：かなり清涼感が感じられる
刺激感（清涼感以外の違和感）の有無：
−：全く刺激が感じられない
＋：少し刺激が感じられる
＋＋：かなり刺激が感じられる
使用感（総合的）の評価：
良好、普通、悪い
結果を表４に示す。
【００５６】
【表４】

表４に示すように、比較例1を除き、いずれも刺激性が無く使用感は良好であった。
【００５７】
実施例６−１０鼻洗浄剤
以下の表５に記載の処方に従い、各配合成分を滅菌精製水に溶解させ、浸透圧並びにｐＨを調製後、全量を１００ｍＬとし、滅菌ろ過して、容器に充填し、鼻洗浄薬（剤）を調製した。
【００５８】
【表５】

【００５９】
実施例６〜１０及び比較例２で調製した製剤をエアゾール容器に充填して鼻洗浄剤を作成した。この鼻洗浄剤のアレルギー患者における症状緩和、刺激性の有無、及び使用感を試験した。花粉症患者５名による鼻腔内噴霧による洗浄後、下記の評価基準に従って評価した。
評価基準
基準：
アレルギー症状の緩和の程度（鼻水・鼻づまりの改善）：
−：全く鼻水・鼻づまりの改善が感じられない
＋：やや鼻水・鼻ずまりが改善された
＋＋：かなり鼻水・鼻ずまりが改善された
刺激感の有無：
−：全く刺激が感じられない
＋：少し刺激が感じられる
＋＋：かなり刺激が感じられる
使用感（総合的）の評価：
良好、普通、悪い
結果を表６に示す。
【００６０】
【表６】

上記の表から明らかに、比較例を除き、いずれの場合も刺激性が無く使用感は良好であった。
【００６１】
実施例１１−２２（洗眼剤）
以下の表７，８に記載の処方に従い、洗眼剤を調製した。
【表７】

【００６２】
【表８】

【００６３】
実施例２３−２９（洗鼻剤）
以下の表9に記載の処方に従い、洗鼻剤を調製した。
【表９】

【００６４】
【発明の効果】
本発明によれば、細胞障害性成分の細胞障害性を低減することができるので、安全性が高い眼粘膜や鼻粘膜の洗浄剤を得ることができる。また、本発明によれば、成分の細胞障害性の有無が問題になり難いので、広範な成分から有効な成分を選択することができ、より高品質の洗浄剤を得ることができる。さらに、本発明によれば、洗浄剤の使用感を改善することができ、使用者のコンプライアンスが向上する。さらに、本発明は、眼粘膜や鼻粘膜が障害を受けやすいコンタクトレンズ装用者や、花粉症などのアレルギー患者に対して、特に有効である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a cleaning agent for ocular mucosa or nasal mucosa with improved cytotoxicity.
[0002]
[Prior art]
The surface of the eyes and nose is in contact with the outside world through mucous membranes, which are protected by tears and nasal mucus. When eye drops or nasal drops are applied to the eyes or nose, protection from tears and nasal mucus is temporarily disturbed. However, these preparations have a small dose and are quickly diluted with tears or nasal mucus, so that the mucosa is quickly restored to its original protected state. However, in the case of cleaning agents used for the ocular mucosa and nasal mucosa, such as eye wash and nasal wash (nasal wash), the purpose is to wash out foreign substances and so on compared to eye drops and nasal drops. Solution is used. For this reason, most of tears and nasal mucus are removed together with foreign substances, and mucosal protective components that take time to regenerate such as mucin and globulin are also removed. Moreover, the contact time between the mucous membrane and the cleaning agent is much longer than that with nasal drops or eye drops. Therefore, by washing, the ocular mucosa and nasal mucosa are very susceptible to cell damage. In particular, it has been pointed out that in the case of a tear film, if it is destroyed by eye washing or the like, the tear tear time (break-up time) is accelerated and various problems occur. Therefore, not only the active ingredient but also the selection of the ingredient to be blended in the cleaning agent, it is necessary to fully consider the cytotoxicity.
[0003]
For example, as a cleaning agent, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, or chlorhexidine gluconate, which is a kind of cationic surfactant, is used as a component having a cleaning action or antiseptic action (bactericidal agent, bacteriostatic agent). (For example, JP-A-2000-109425, JP-A-2001-247446, JP-A-2000-191529), these components may damage corneal epithelial cells clinically and in experimental animals and cultured cells. Many reports have been made from the basic experiments used. Therefore, the use of an eyewash or nasal rinse containing these components may cause damage to the mucous membrane.
[0004]
In addition, corneal epithelium in contact lens wearers, dry eye patients or aged people whose lacrimal secretion function has declined both quantitatively and qualitatively, or in allergic patients such as pollen with rough nasal mucosa and ocular mucosa In many cases, cell damage such as damage has occurred, and washing can further aggravate the cell damage. In order to avoid such an adverse effect, it was necessary to add a cytotoxic component at a lower concentration, but there was a problem in terms of maintaining effects such as antiseptic power of the preparation. Moreover, the compounding of the component which has cytotoxicity was restrict | limited, and there also existed a problem that the range of the kind and compounding quantity of the component which can be contained was narrow.
As described above, there is a demand for a preparation having a sufficient antiseptic power, a low cytotoxicity, and a high safety for a living body as a cleaning agent for ocular mucosa and nasal mucosa.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a cleaning agent for ocular mucosa and nasal mucosa with little cytotoxicity. Furthermore, the present invention also aims to provide a cleaning agent with improved usability. The present invention also provides a cleaning agent that can be selected from a wide range of components without being restricted by the presence or absence of cytotoxicity.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of various investigations to obtain a cleaning agent for ocular mucosa and nasal mucosa in which the cytotoxic action by washing is reduced, the present inventors surprisingly added zinc or a zinc salt to obtain a detergent. It was found that cytotoxicity is suppressed. Zinc salts such as zinc sulfate and zinc lactate have an astringent action and an anti-inflammatory action as main effects, and are widely used in eye drops as an astringent and an anti-inflammatory agent. The damage-inhibiting effect and cytoprotective effect on eye and nasal epithelial cells by washing are not known.
That is, the present invention
(1) A cleaning agent for ocular mucosa or nasal mucosa, characterized by containing zinc or a zinc salt and a surfactant,
(2) The zinc salt is at least one selected from zinc sulfate, zinc lactate, zinc chloride, zinc gluconate, zinc citrate, zinc 2-oxoglutarate, and zinc acetate, described in (1) Cleaning agent,
(3) The detergent according to (1) or (2), wherein the surfactant is a cationic surfactant,
(4) The cleaning agent according to any one of (1) to (3), further comprising a cooling agent.
(5) A method for suppressing the cytotoxic action of a detergent by adding zinc or a zinc salt to a detergent for ocular mucosa or nasal mucosa,
(6) A method for preventing the cytotoxic action of a detergent by adding zinc or a zinc salt to a detergent for ocular mucosa containing a surfactant,
And so on.
[0007]
In the present specification, the “ocular mucosa or nasal mucosa cleaning agent” of the present invention is also referred to as “eye wash” and “nasal wash (nasal rinse)”, respectively.
[0008]
In the present specification, unless otherwise specified,% means w / v%.
Further, the term “contact lens (CL)” is used in the sense of including all types of contact lenses such as hard, oxygen-permeable hard, and soft unless otherwise specified.
[0009]
Zinc or zinc salt is added to the cleaning agent of the present invention. Usable zinc salts include zinc sulfate, zinc lactate, zinc chloride, zinc nitrate, zinc gluconate, zinc citrate and zinc 2-oxoglutarate, zinc oxide, zinc phosphate, zinc aluminate, zinc fluoride, iodine Zinc halide, zinc hydroxide, zinc carbonate, zinc chromate, zinc benzoate, zinc acetate, zinc paraaminobenzoate, zinc paradimethylaminobenzoate, zinc paraphenolsulfonate, zinc paramethoxycinnamate, 2-mercaptopyridine-N -Zinc oxide, zinc picrate, zinc citrate, zinc aspartate, zinc naphthenate, zinc salicylate, zinc phenolsulfonate, zinc sebacate, sodium tripolyphosphate, zinc stearate, zinc caprate, zinc laurate, myristic Zinc acid, zinc palmitate, zinc oleate, polyphosphonic acid Lead, zinc chondroitin sulfate, zinc undecylenate, zinc ascorbate, zinc pyrithione, zinc hinokitiol, zinc dipicolinate, zinc glycerolate complex, bishistidine zinc complex, zinc-3,4-dihydroxybenzoic acid complex, etc. Is mentioned. Of these, zinc sulfate, zinc lactate, zinc chloride, zinc gluconate, zinc citrate, zinc 2-oxoglutarate, zinc acetate and the like are preferable, and zinc sulfate, zinc lactate and zinc chloride are more preferable. Zinc sulfate and zinc lactate are particularly preferred because of their high solubility in water and easy formulation. These zinc salts have been confirmed to be safe and are widely used in eye drops, and are preferable because of their high safety when used in the eyewash and nasal wash of the present invention. Hereinafter, the zinc or zinc salt used in the composition of the present invention may be referred to as a zinc salt or the like.
[0010]
The amount of zinc salt used in the cleaning agent of the present invention varies depending on the composition, application method, type of compound, etc., but is usually in the range of 0.0001 to 5%. Specifically, from the viewpoint of local irritation such as zinc salt and astringent action, in the case of a nasal wash, it is in the range of 0.0005-5%, preferably 0.001-2%, more preferably 0.01-0.5%. In the case of an eye wash, it is in the range of 0.0001 to 5%, preferably 0.0005 to 2%, and more preferably 0.001 to 0.5%. Zinc salts and the like can be used alone or in combination of two or more.
In the case of the detergent of the present invention, even if a cytotoxic component is added due to the presence of a zinc salt or the like, its expression can be reduced or avoided, and it cannot be conventionally added due to the risk of cytotoxicity. Ingredients can also be blended, and the components and blending amounts that can be contained range over a wide range.
[0011]
The detergent of the present invention can contain a cytotoxic component because it suppresses the action of the cytotoxic component. Examples of such a cytotoxic component include a surfactant. .
As the surfactant, a cationic surfactant, an anionic surfactant, an amphoteric surfactant, and a nonionic surfactant can be used. More specifically, polyoxyethylene (POE) -polyoxypropylene (POP) block copolymers (for example, poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, etc.), polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer adducts of ethylenediamine (for example, , Poloxamine), POE sorbitan fatty acid esters such as POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80), POE cured castor oil such as POE (60) castor oil POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether, POE / POP alkyl ethers such as POE (20) POP (4) cetyl ether, POE alkyl phenyl ethers such as POE (10) nonylphenyl ether, etc. ion Surfactants, amphoteric surfactants such as glycine type such as alkyldiaminoethylglycine, betaine acetate type such as lauryldimethylaminoacetate betaine, imidazoline type, POE alkyl ether phosphate such as POE (10) sodium lauryl ether phosphate, and Its salts, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylates, N-acyl taurine salts such as sodium N-cocoylmethyl taurate, sulfonates such as sodium tetradecenesulfonate, sodium lauryl sulfate, etc. Alkyl sulfates, POE (3) POE alkyl ether sulfates such as sodium lauryl ether sulfate, anionic surfactants such as α-olefin sulfonates, alkylamine salts, alkyl quaternary ammonium salts (salts) Benzalkonium, benzethonium chloride, etc.), polydronium chloride, Glokill (trade names such as Glokill PQ, manufactured by Rhodia), polydiallyldimethylammonium chloride, poly [oxyethylene (dimethyliminio) ethylene- (dimethyliminio) etlylene chloride, Polyethylene polyamine, dimethylamine epichlorohydrin polycondensate (trade name, for example, Busan 1157, manufactured by Bachman Laboratories), alkylpyridinium salts (such as cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide), chlorhexidine salts (chlorhexidine gluconate, chlorhexidine hydrochloride, etc.) And a cationic surfactant. The numbers in parentheses indicate the number of added moles.
[0012]
It is preferable to suppress cytotoxicity due to alkyl quaternary ammonium salts and chlorhexidine salts. Among these, cationic surfactants such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and chlorhexidine gluconate are preferable because they have high antibacterial activity and a wide antibacterial spectrum, and are therefore easy to use in pharmaceutical preparations. In particular, benzalkonium chloride and benzethonium chloride are more preferable because they are excellent in solubility and antibacterial properties and are easy to formulate.
[0013]
In the mucosal cleaning composition, the surfactant is used as a solubilizer, preservative, emulsifier, dispersant, stabilizer and the like. The content is 0.0001 to 10%, preferably 0.0001 to 5%. When the surfactant is used as a preservative, disinfectant, antibacterial agent, preservative, or disinfectant, the content is preferably 0.0001 to 0.05%. In particular, from the viewpoint of reducing irritation, 0.0001 to 0.02% is preferable. In particular, 0.001 to 0.02% is preferable.
[0014]
The ratio between the surfactant and the zinc salt or the like varies depending on the form of the composition, the application method, the type of the compound, etc., but usually the zinc salt or the like is 0.0001 to 100 wt. Parts, preferably 0.0005 to 50 parts by weight, more preferably 0.002 to 20 parts by weight, particularly preferably 0.02 to 10 parts by weight.
[0015]
Furthermore, a cooling agent can also be mix | blended with the cleaning agent of this invention. The refreshing agent is useful for improving an irritating discomfort that may occur due to a zinc salt or the like or a surfactant. As the refreshing agent, monoterpene or caffeine derivative can be used, and at least one kind can be contained. Examples of the monoterpene to be contained in the cleaning agent of the present invention include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, anethole, limonene, eugenol and the like. These monoterpenes may be either d-form, l-form or dl-form, but 1-menthol, d-menthol, dl-menthol, d-camphor from the viewpoints of sensory aspects such as refreshment and fragrance and safety. Dl-camphor, d-borneol and dl-borneol are preferred. Geraniol, 1-menthol, d-camphor and d-borneol are particularly preferred. The monoterpene can also be used in the state of being contained in essential oil, and preferred essential oils are eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil and the like.
[0016]
The caffeine derivative contained in the cleaning agent of the present invention is represented by the formula (1)
[Chemical 1]

(Wherein R¹, R²And R^ThreeMay be the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group)
Or a compound such as a pharmacologically acceptable salt thereof. Specific examples include caffeine, pentoxifylline, theophylline, diprofylline, theobromine, proxyphylline and the like, and caffeine is preferable from the viewpoint of improving irritation.
These monoterpenes or caffeine derivatives may be used alone or in combination of two or more.
[0017]
The concentration of the monoterpene or caffeine derivative in the cleaning agent of the present invention varies depending on the form of the composition, the application method, the type of the compound, etc., but in the case of a monoterpene, it is usually 0.00001 to 0.1% by weight, preferably 0.0001 to It is in the range of 0.05% by weight. In particular, in consideration of the irritancy of monoterpenes, it is preferably 0.1% by weight or less, and from the viewpoint of improving the irritation by zinc salts and the like and obtaining the effect of improving the feeling of use, it is 0.00001% by weight or more. Is preferred. As a suitable range, for example, 0.0003 to 0.05% by weight for an eye wash and 0.0001 to 0.03% by weight for a nasal wash may be employed.
[0018]
In the case of a caffeine derivative, it is usually in the range of 0.00001 to 2% by weight, preferably 0.0001 to 1% by weight. In particular, from the viewpoint of the concentration that does not exhibit the irritation of the caffeine derivative, it is preferably 1% by weight or less, from the viewpoint of improving the irritation caused by the surfactant, zinc salt, etc., and obtaining the effect of improving the feeling of use. 0.00001% by weight or more is preferable. As a suitable range, for example, 0.0003 to 0.5% by weight for an eye wash, and 0.0001 to 0.3% by weight for a nasal wash may be employed.
The ratio of the zinc salt or the like to the monoterpene varies depending on the form of the composition, the application method, and the type of the compound. Usually, the monoterpene is 0.005 to 50, preferably 0.05 to 1 part by weight of the zinc salt or the like. It is in the range of 10. In addition, the blending ratio of the caffeine derivative with respect to the zinc salt or the like is usually in the range of 0.01 to 1000, preferably 0.05 to 500, although it varies depending on the form of the composition, the application method, and the type of the compound.
[0019]
Monoterpenes or caffeine derivatives can reduce detergent irritation and provide a cleaning agent with improved feel. The ratio of the monoterpene or caffeine derivative to the surfactant varies depending on the composition mode, application method, type of compound, etc., but the monoterpene or caffeine derivative is usually based on 1 part by weight of the surfactant. Can be used at a ratio of 0.0001 to 100 parts by weight, preferably 0.0005 to 50 parts by weight, more preferably 0.002 to 10 parts by weight, and particularly preferably 0.02 to 5 parts by weight.
[0020]
The cleaning agent of the present invention can be widely used as a mucosal composition for cleaning mucous membranes such as nasal mucosa (nasal cavity) and ocular mucosa (ocular tissue), and can be applied to all fields. For example, it can be used in a wide range of fields such as pharmaceuticals, quasi drugs, and miscellaneous goods. More specifically, examples include nasal wash and eye wash.
[0021]
The cleaning agent of the present invention may have any form as long as it can be prepared into a liquid at the time of use, and may be in a powder form, a jelly form, a liquid form or the like depending on the purpose. For example, it may be a liquid that can be used as it is, or a preparation that can be prepared into a liquid at the time of use. It is preferable that it is a liquid agent from the ease of use.
[0022]
As long as the effects of the present invention are not hindered, the composition of the present invention is a combination of various components (including pharmacologically active ingredients and physiologically active ingredients) in addition to the above-described zinc salts, surfactants and cooling agents. You may contain. There are no particular restrictions on the types of such components, such as decongestants, α-adrenergic agonist components, anti-inflammatory components, vitamins, amino acids, saccharides, local anesthetic components, steroid components, antihistamine components. Or an antiallergic agent component, a cellulose or its derivative (s) or those salts, a polysaccharide or its derivative (s) etc. can be illustrated. Examples of suitable components in the present invention include the following components.
[0023]
Decongestant: epinephrine, ephedrine, tetrahydrozoline, naphazoline, phenylephrine, methylephedrine and their salts.
α-adrenergic agonists: for example, imidazoline derivatives (such as naphazoline, tetrahydrozoline), β-phenylethylamine derivatives (such as phenylephrine, epinephrine, ephedrine, methylephedrine), and pharmaceutically or physiologically acceptable salts thereof (for example, Inorganic acid salts such as naphazoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, and methylephedrine hydrochloride; organic acid salts such as epinephrine hydrogen tartrate).
[0024]
Anti-inflammatory ingredients: celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, diclofenac sodium, pranoprofen, piroxicam, meloxicam, epsilon-aminocaproic acid, berberine and pharmacologically acceptable salts (eg Berberine chloride, berberine sulfate), lysozyme, lysozyme chloride, methyl salicylate, allantoin, glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, etc.).
[0025]
Antihistamine component or antiallergic component: for example, chlorpheniramine, diphenhydramine, iproheptin, ketotifen, emedastine, clemastine, azelastine, levocabastine, olopatadine, cromoglycic acid, tranilast, amlexanox, mequitazine, loratadine (loratadine) fexofenadine), cetirizine, ibudilast, suplatast, pemirolast or a salt thereof (eg, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, iproheptin hydrochloride, ketotifen fumarate, emedastine fumarate, clemastine fumarate, azelastine hydrochloride, levocastin hydrochloride, Olopatadine, sodium cromoglycate, etc.).
[0026]
Vitamins: For example, vitamins A [eg, retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene and pharmacologically acceptable salts thereof (eg, retinol acetate, retinol palmitate, etc.), vitamin B Thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, bis-thiamine nitrate, thiamine disulfide, thiamine dicetyl nitrate ester salt, dicetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, bis-butyamine, bisbenchamine, fursultiamine, prosultiamine, Benfotiamine, flavin adenine dinucleotide sodium, riboflavin, sodium riboflavin phosphate, riboflavin butyrate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxyl acetate Socobalamin, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, nicotinic acid, nicotinic acid amide, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, biotin, etc.], vitamin C [ascorbic acid and derivatives thereof, erythorbic acid and derivatives thereof and pharmacologically thereof Acceptable salts (eg, sodium ascorbate, sodium erythorbate, etc.)], vitamin D [eg, ergocalciferol, cholecalciferol, hydroxycholecalciferol, dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxosterol and their pharmacology ), Vitamin E [for example, tocopherol and derivatives thereof, ubiquinone derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof (tocopherol acetate, nico Tocopherol thiolate, tocopherol succinate, calcium tocopherol succinate, etc.)], other vitamins [eg carnitine, ferulic acid, γ-oryzanol, orotic acid, rutin, eriocitrin, hesperidin and their pharmacologically acceptable Salts (such as carnitine chloride)].
[0027]
Amino acids: for example, leucine, isoleucine, valine, methionine, threonine, alanine, phenylalanine, tryptophan, lysine, glycine, asparagine, aspartic acid, serine, glutamine, glutamic acid, proline, tyrosine, cysteine, histidine, ornithine, hydroxyproline, hydroxy Lysine, glycylglycine, aminoethylsulfonic acid (taurine) or a salt thereof (for example, potassium aspartate, magnesium aspartate, cysteine hydrochloride, etc.) and the like.
[0028]
Sugars: monosaccharides (eg glucose), disaccharides (eg trehalose, lactose, fructose etc.), oligosaccharides (eg lactulose, raffinose, pullulan etc.), cellulose or derivatives thereof (eg methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose) , Hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, etc.), high molecular sugars (eg, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, etc.) and pharmacologically acceptable salts thereof (eg, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, etc.)), Sugar alcohols (for example, mannitol, xylitol, sorbitol, etc.)
[0029]
Local anesthetic components: lidocaine, oxyprocaine, dipcaine, procaine, ethyl aminobenzoate, meprilucaine, and salts thereof (such as lidocaine hydrochloride and oxybuprocaine hydrochloride).
Steroid component: Hydrocortisone, prednisolone, and salts thereof.
[0030]
Polysaccharides or derivatives thereof: gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac gum, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, carrageenan, gelatin, collagen, Pectin, starch, polygalacturonic acid (alginate), chitin and derivatives thereof, chitosan and derivatives thereof, elastin, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate or a salt thereof (sodium alginate, sodium hyaluronate, chondroitin) Such as sodium sulfate)
Other components: polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, etc.
[0031]
The blending amounts of these components in the cleaning agent of the present invention are appropriately selected according to the type of preparation, the type of active ingredient, etc., and the blending amounts of various components in the cleaning agent for ocular mucosa and nasal mucosa are known in the art. It is. For example, it can be selected from the range of about 0.0001 to 30%, preferably about 0.001 to 10% with respect to the whole preparation.
More specifically, the content of each component in the cleaning agent is, for example, as follows.
[0032]
Decongestant component (vasoconstrictor or sympathomimetic drug): For example, 0.00001 to 0.5%, preferably 0.0001 to 0.3%, more preferably 0.001 to 0.1%.
Anti-inflammatory component or astringent component: for example, 0.0001-10%, preferably 0.0001-5%.
Antihistamine component or antiallergic agent component: for example, 0.00001 to 10%, preferably 0.0001 to 5%.
Vitamins: For example, 0.0001 to 1%, preferably 0.0001 to 0.5%.
Amino acids: For example, 0.0001 to 10%, preferably 0.001 to 3%.
Saccharides: For example, 0.0001 to 5%, preferably 0.001 to 5%, more preferably 0.01 to 2%.
Local anesthetic component: For example, 0.0001 to 1%, preferably 0.001 to 1%.
Cellulose or a derivative thereof or a salt thereof: For example, 0.001 to 5%, preferably 0.01 to 1%.
Polysaccharide or derivative thereof: for example, 0.0001 to 2%, preferably 0.01 to 2%, more preferably 0.01 to 1%.
Polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol: For example, 0.001 to 10%, preferably 0.001 to 5%, more preferably 0.01 to 3%.
[0033]
Further, in the composition of the present invention, various components and additives are appropriately selected according to conventional methods according to the use and form as long as the effects of the invention are not impaired, and one or more are used in combination. And may be contained. Examples of these components or additives include thickeners, antiseptic / bactericidal / antibacterial agents, pH regulators, tonicity agents, inorganic salts, chelating agents, buffering agents, solubilizing agents, suspending agents, emulsifiers, Various additives, such as an antioxidant and a fragrance | flavor, can be mentioned.
[0034]
Although the typical component used for the composition of this invention below is illustrated, these are only illustrations.
[0035]
Thickeners: for example, polysaccharides or derivatives thereof (gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guayac fat, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, Carrageenan, gelatin, collagen, pectin, starch, polygalacturonic acid, chitin and its derivatives, chitosan and its derivatives, elastin, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, etc., ceramide, cellulose derivative (methylcellulose) , Ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, Ruboxyethyl cellulose, cellulose, etc.), polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinyl pyrrolidone, macrogol, polyvinyl methacrylate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethyleneimine, ribonucleic acid, deoxyribonucleic acid, and the like Examples include salts that are physically acceptable.
[0036]
Sugars: for example, glucose, fructose, galactose, mannose, ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyxose, deoxyribose, maltose, trehalose, sucrose, cellobiose, lactose, pullulan, lactulose, raffinose, maltitol and the like And acceptable salts.
[0037]
Preservatives, bactericides, or antibacterial agents, which may overlap with the above examples, for example, paraoxybenzoic acid esters (such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate), sulfone Amides (eg, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine and pharmacologically acceptable salts (sulfamethoxazole sodium, sulfisomidine sodium, etc.), new quinolones (lomefloxacin, levofloxacin, Ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, etc.), acrinol, methylrosaniline chloride, quaternary ammonium compounds (eg benzalkonium, benzethonium, cetylpyridinium) and pharmacologically Tolerated salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, etc.), biguanides (polyhexamethylene biguanide, chlorhexidine, etc.), berberine or its salts, alkylpolyaminoethylglycine, benzyl Alcohol, phenethyl alcohol, chlorobutanol, isopropanol, ethanol, phenoxyethanol, silver phosphate support, thimerosal, dehydroacetic acid, chlorxylenol, chlorophene, resorcin, thymol, hinokitiol, sulfamine, lysozyme, lactoferrin, triclosan, 8 -Hydroxyquinoline, undecylenic acid, caprylic acid, benzoic acid, propionic acid, halocarban, thiabendazole, polymyxi B, 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, polylysine, hydrogen peroxide, polydronium chloride, Glokill (trade names such as Glokill PQ, manufactured by Rhodia) ), Polydiallyldimethylammonium chloride, poly [oxyethylene (dimethyliminio) ethylene- (dimethyliminio) etylene dichloride, polyethylene polyamine, dimethylamine epichlorohydrin polycondensate (trade name, for example, Busan1157, manufactured by Bachman Laboratories) Etc.
[0038]
pH adjusters: For example, inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boric acid, etc.), organic acids (lactic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid , Propionic acid, acetic acid, aspartic acid, epsilon-aminocaproic acid, glutamic acid, aminoethylsulfonic acid, etc.), gluconolactone, ammonium acetate, inorganic base (sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxide) Calcium, magnesium hydroxide, etc.), organic bases (monoethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, lysine, etc.), borax, and pharmacologically acceptable salts thereof.
[0039]
Isotonizing agents: for example, polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol, saccharides (buty sugar, mannitol, sorbitol, etc.) and the like.
[0040]
Inorganic salts: For example, sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium thiosulfate, sodium acetate, etc. It is done.
[0041]
Perfume or refreshing agent: may overlap with the above example, for example, menthol, camphor, borneol, geraniol, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, peppermint oil, cinnamon oil, rose oil, peppermint oil, etc. It is done.
[0042]
It is necessary to adjust the cleaning agent of the present invention to a pH and / or osmotic pressure within a range that is acceptable to a living body, if necessary. Appropriate pH and osmotic pressure vary depending on the application site, dosage form, etc., but in the form at the time of use, the pH is usually 4.0 to 9.0, preferably 4.0 to 8. 0, particularly preferably 4.0 to 7.0; the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is usually 0.4 to 4.0, preferably 0.6 to 2.5, particularly preferably for reducing irritation. Is in the range of 0.8 to 1.6. The pH or osmotic pressure can be adjusted using a buffer, the pH adjuster, the tonicity agent, the inorganic salts, and the like.
[0043]
Here, examples of the buffer include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, epsilon-aminocaproic acid, aspartate and the like. These buffering agents may be used in combination. Preferred buffering agents are borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer and citrate buffer. Particularly preferred buffering agents are borate buffer, citrate buffer or phosphate buffer. Examples of the borate buffer include borates such as alkali metal borate and alkaline earth metal borate. Examples of the citrate buffer include alkali metal citrate. Examples of the phosphate buffer include phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates. Further, borate, citrate or phosphate hydrate may be used as a borate buffer, citrate buffer or phosphate buffer. More specifically, boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, etc.), phosphoric acid or a salt thereof (sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, etc.) , Carbonic acid or a salt thereof (sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, etc.), citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, etc.). When a borate buffer, a citrate buffer or a phosphate buffer is used as the buffer, the concentration of these buffers in the aqueous composition of the present invention is, for example, about 0.0001 to 10.0% by weight. It is.
[0044]
The cleaning agent of the present invention is particularly a contact lens wearer, dry eye patient or aged with reduced lacrimal secretion function both quantitatively and qualitatively, or pollen with rough nasal mucosa and ocular mucosa In particular, since allergic patients tend to cause cell damage by washing, it is particularly preferable.
[0045]
The cleaning agent of the present invention can be produced by a known method. The liquid preparation can be prepared by mixing each component. Furthermore, if necessary, a filtration sterilization treatment step, a filling step into a container, and the like can be added. The cleaning agent of the present invention can also be produced by the above-described known methods. More specifically, for example, in the case of an eyewash, a surfactant, a cooling agent, a zinc salt, and other compounding ingredients Is dissolved in purified water, adjusted to a predetermined osmotic pressure and pH, filtered and sterilized in an aseptic environment, and aseptically filled in a container that has been washed and sterilized. Moreover, a nasal rinse can be manufactured by the same method.
In the case of a preparation that can be dissolved at the time of use, it can be produced by a known method according to the dosage form, and is used by dissolving in water or an attached solution at the time of use.
[0046]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be described in detail below based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0047]
Test Example 1 Cytotoxicity inhibition test
(1) Using a pore filter, rabbit cornea cells were cultured on the filter to prepare a simulated cornea, and the cytotoxicity was examined by the amount of fluorescent indicator leaked from the simulated cornea.
Specifically, a rabbit corneal epithelial cell line (SIRC) was cultured on a PET pore filter with a cell culture insert (manufactured by Falcon, inner diameter 6 mm, pore diameter 0.4 μm) until it became confluent, thereby preparing a pseudo cornea.
[0048]
The cell culture insert in which the rabbit corneal epithelial cell line (SIRC) is cultured is allowed to stand on a 24-well culture plate (manufactured by Falcon), 0.4 ml of the test solution in the cell culture insert, and HBSS on the culture plate outside the cell culture insert. (Hanks equilibration buffer; in 100 ml, calcium chloride 0.014 g, potassium chloride 0.04 g, potassium dihydrogen phosphate 0.006 g, magnesium chloride hexahydrate 0.01 g, sodium chloride 0.8 g, sodium bicarbonate 0.035 g, phosphoric acid 0.6ml (containing 0.0048 g of sodium dihydrogen and 0.1 g of D-glucose) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 1 hour. After removing the test solution by suction, 400 μl of fluorescein 1 μg / ml HBSS is added. Thereafter, the concentration of fluorescein leaked to the lower surface of the filter every 10 minutes was quantified. The leakage rate of fluorescein per unit area was determined from the change over time in the amount of leaked fluorescein. In addition, after the addition of fluorescein and before the end of the test, no change in the liquid volume was observed inside and outside the cell culture insert.
[0049]
Cytotoxicity was determined according to the following formula.
[Expression 1]

[0050]
Cytotoxicity was tested using each sample listed in Table 1 below.
[Table 1]

[0051]
The results are shown in Table 2.
Test results
[Table 2]

[0052]
The above test results indicate that the cytotoxicity due to the surfactant is suppressed by a zinc salt or the like, and the composition containing the zinc salt or the like of the present invention is a composition in which the cytotoxicity is suppressed. It was confirmed.
[0053]
Example 1-5 Eyewash
In accordance with the formulation described in Table 3 below, each compounding component is dissolved in sterilized purified water, and after adjusting the osmotic pressure and pH, the total amount is made 100 mL, sterilized, filled into a container, and an eye wash (agent) is added. Prepared.
[0054]
[Table 3]

[0055]
Next, 5 ml of the eyewash solution prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 was put in an eyewash cup, and a use test was performed on a soft contact lens wearer. 10 subjects were allowed to use for 10 seconds in both the left and right eyes, and the refreshing feeling, irritation, and overall feeling of use were evaluated according to the following criteria.
Evaluation criteria
Whether there is a refreshing feeling:
-: No cool feeling is felt
+: A little refreshing feeling can be felt
++: A refreshing feeling can be felt
Existence of irritation (non-cool feeling)
-: No irritation is felt
+: A little irritation is felt
++: I feel a lot of stimulation
Evaluation of usability (overall):
Good, normal, bad
The results are shown in Table 4.
[0056]
[Table 4]

As shown in Table 4, except for Comparative Example 1, none of them was irritating and the feeling of use was good.
[0057]
Example 6-10 Nasal Cleanser
In accordance with the formulation shown in Table 5 below, each compounding component is dissolved in sterilized purified water, and after adjusting the osmotic pressure and pH, the total amount is 100 mL, sterilized, filled into a container, and a nasal rinse (agent) Was prepared.
[0058]
[Table 5]

[0059]
The preparations prepared in Examples 6 to 10 and Comparative Example 2 were filled in aerosol containers to prepare nasal rinses. This nasal wash was tested for alleviation of symptoms, presence of irritation, and feeling of use in allergic patients. After cleaning by intranasal spraying by five hay fever patients, evaluation was performed according to the following evaluation criteria.
Evaluation criteria
Standard:
Degree of allergy symptoms (improvement of runny nose and stuffy nose):
-: No improvement in runny nose or stuffy nose
+: Slightly runny nose and nasal congestion improved
++: The runny nose and nasal congestion were significantly improved
Existence of irritation:
-: No irritation is felt
+: A little irritation is felt
++: I feel a lot of stimulation
Evaluation of usability (overall):
Good, normal, bad
The results are shown in Table 6.
[0060]
[Table 6]

Obviously from the above table, except for the comparative examples, in all cases there was no irritation and the usability was good.
[0061]
Examples 11-22 (eyewash)
Eyewashes were prepared according to the formulations shown in Tables 7 and 8 below.
[Table 7]

[0062]
[Table 8]

[0063]
Examples 23-29 (nasal rinses)
A nasal rinse was prepared according to the formulation described in Table 9 below.
[Table 9]

[0064]
【The invention's effect】
According to the present invention, since the cytotoxicity of the cytotoxic component can be reduced, a highly safe cleaning agent for the ocular mucosa and the nasal mucosa can be obtained. Further, according to the present invention, since the presence or absence of the cytotoxicity of the component is unlikely to be a problem, an effective component can be selected from a wide range of components, and a higher quality cleaning agent can be obtained. Furthermore, according to the present invention, the feeling of use of the cleaning agent can be improved, and the user's compliance is improved. Furthermore, the present invention is particularly effective for a contact lens wearer whose eye mucosa and nasal mucosa are easily damaged, and allergic patients such as hay fever.

Claims

An ophthalmic mucosal cleaning agent comprising a) zinc sulfate, b) benzalkonium chloride, and c) a refreshing agent.

The ophthalmic mucosal cleaning agent according to claim 1, comprising zinc sulfate in a proportion of 0.002 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of benzalkonium chloride.

The ocular mucosal cleaning agent according to claim 1 or 2, which is a cleaning agent for contact lens wearers, dry eye patients, or allergic patients.

Furthermore, it contains at least one selected from anti-inflammatory drugs, vitamins, amino acids, antihistamines, antiallergic drugs, sugars, pH adjusters, inorganic salts, and chelating agents. The ocular mucosa cleaning agent according to one item.

Furthermore, epsilon-aminocaproic acid, dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, lysozyme chloride, chlorpheniramine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin, panthenol, calcium pantothenate, It contains at least one selected from sodium pantothenate, tocopherol acetate, potassium aspartate, magnesium aspartate, aminoethylsulfonic acid, sodium chondroitin sulfate, boric acid, borax, and sodium edetate. The ocular mucosa cleaning agent according to any one of the above.