JP4374987B2 - ２−ブロモシクロペンタノンの製造法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬等の中間体化合物として有用な２−ブロモシクロペンタノン及び２−シクロペンテン−１−オンの製造法に関するものである。

２−ブロモシクロペンタノンの製造法としては、シクロペンテンを出発物質として臭素化剤と反応させる方法（特許文献１参照。）、シクロペンタノンをエノールエーテルやエナミンなどの化合物に変換した後に臭素化剤と反応させる方法（非特許文献１、非特許文献２参照。）などが知られている。またシクロペンタノンと臭素以外の臭素化剤とを反応させる方法としては、臭素化剤にN−ブロモスクシイミドを用いる方法（非特許文献３参照。）、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の臭素錯体を用いる方法（非特許文献４参照。）などが知られている。またシクロペンタノンと臭素を反応させる方法としては、有機溶媒を単独で用いる方法（特許文献２、非特許文献５、非特許文献６参照。）などが知られている。

特公平３−００５３７８号公報

特開２０００−２５６３８７号公報

Bull.Soc.Chim.Fr.,１９８６,（６）,８８１

Tetrahedron Lett.,１９７９,（３８）,３６５３

J.Amer.Chem.Soc.,１９８５,１０７（２５）,７５２４

Synthesis,１９８１,（１２）,９８７

Bio.Org.Chem.Lett.,１９９５，５（１５），１６１５

Indian J.Heterocycl.Chem.,１９９１,１（３）,１１７

しかしながら、シクロペンテンを出発物質とする方法や、シクロペンタノンをエノールエーテルやエナミンなどの化合物に変換した後に臭素化剤と反応させる方法では、工程数が多く煩雑な操作を必要とするという問題点がある。
また、シクロペンタノンと臭素以外の臭素化剤とを反応させる方法では、臭素化剤が高価であること、臭素化剤を合成するのに新たな工程を必要とすること、生成物と臭素化剤との分離が困難であることなどの問題点がある。
さらに、反応溶媒として有機溶媒のみを用いてシクロペンタノンと臭素とを反応させる方法では、目的とする一臭化物の選択性が低いこと、臭素に対する収率が低いこと、シクロペンタノンがアルドール縮合して生成する二量体が不純物として多量に副生し生成物の純度を低下させるなどの問題点がある。
以上の観点から、上記の従来技術は、２−ブロモシクロペンタノンを工業的に製造する方法としては、必ずしも満足できるものではなかった。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、水および、水と二相を形成しうる有機溶媒中、シクロペンタノンと臭素とを反応させると、不純物の生成を抑制し、安価で簡便に収率良く２−ブロモシクロペンタノンを製造できることを見出して、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（イ）水および、水と二相を形成しうる有機溶媒中、シクロペンタノンと臭素とを反応させることを特徴とする２−ブロモシクロペンタノンの製造法、
ならびに、

（ロ）水および、水と二相を形成しうる有機溶媒中、シクロペンタノンと臭素とを反応させて２−ブロモシクロペンタノンを得、次いで、該２−ブロモシクロペンタノンを塩基と反応させることを特徴とする２−シクロペンテン−１−オンの製造法を提供するものである。

本発明の（イ）によれば、シクロペンタノンと臭素を用いて、シクロペンタノンの二量体の生成を抑制しながら、２−ブロモシクロペンタノンを収率良く、安価に製造することができる。
また、本発明の（ロ）によれば、本発明の（イ）で得た２−ブロモシクロペンタノンから、２−シクロペンテン−１−オンを効率良く製造することができる。

以下、本発明の（イ）及び（ロ）について詳細に説明する。
本発明（イ）において、目的化合物である２−ブロモシクロペンタノンは、例えば、水および、水と二相を形成しうる有機溶媒とシクロペンタノンの溶液の混合物中に臭素を滴下することによって、製造することができる。
本発明（イ）及び（ロ）において、原料化合物であるシクロペンタノン及び臭素のモル比は、通常は２０：１〜１：１の範囲であり、好ましくは１０：１〜１：１の範囲であり、より好ましくは５：１〜２：１の範囲である。
本発明（イ）及び（ロ）において、水の使用量は、臭素に対して、通常は０．１〜１００重量倍の範囲であり、好ましくは０．５〜２０重量倍の範囲である。
水と二相を形成しうる有機溶媒の具体例としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタンやクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルやｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、ベンゼンやキシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサンやヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ｎ−オクタノールやｎ−デシルアルコール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等のエステル類；又はメチルエチルケトンやメチルイソブチルケトン等のケトン類が挙げられる。
水と二相を形成しうる有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が好ましく、１−クロロブタンがさらに好ましい。これらの溶媒は単独又は２種類以上の混合物として用いられる。
水と二相を形成しうる有機溶媒の使用量は、臭素に対して、通常は０．１〜１００重量倍の範囲であり、好ましくは０．５〜２０重量倍の範囲である。
本発明（イ）及び（ロ）において、水、および、水と二相を形成しうる有機溶媒とシクロペンタノンの溶液の混合物中に臭素を滴下する際の滴下時間としては、通常は０．０５〜５０時間であり、好ましくは０．５〜５時間である。
臭素を滴下する際の温度は、通常は−１０〜８０℃の範囲であり、好ましくは０〜５０℃の範囲である。
本発明（イ）及び（ロ）において、臭素滴下終了後、反応を完結させるためにさらに保温を継続してもよい。
臭素滴下終了後の保温時間としては、通常は０．５〜１００時間であり、好ましくは２〜５０時間である。
臭素滴下終了後の保温温度としては、通常は−１０〜８０℃の範囲であり、好ましくは０〜５０℃の範囲である。

本発明の（イ）において、得られた２−ブロモシクロペンタノンは、さらに通常の方法により、単離することが可能である。
２−ブロモシクロペンタノンは、反応終了後、２−ブロモシクロペンタノンを含む油層を水層と分液し、分液した油層中の溶媒を濃縮により留去することで単離することができる。
また、反応の際に過剰に用いたシクロペンタノンが残存する場合は、蒸留により、本発明の（イ）における目的化合物である２−ブロモシクロペンタノンと分離、回収することが可能である。分離、回収されたシクロペンタノンは、本発明の反応に再利用することが可能である。
本発明の（イ）において得られる２−ブロモシクロペンタノンは、さらに蒸留やカラムクロマトグラフィー等によって精製することもできる。

本発明の（ロ）においては、本発明の（イ）において得られる２−ブロモシクロペンタノンを含む油層中の溶媒を、必要に応じて濃縮して留去後、塩基と反応させることにより、２−シクロペンテン−１−オンを製造することができる。
塩基としては、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機炭酸アルカリ金属塩、炭酸カルシウム等の無機炭酸アルカリ土類金属塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸水素アルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、ルチジン、コリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機アミン等が挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸リチウムが挙げられる。
塩基の使用量は、２−ブロモシクロペンタノンに対して、通常は０．２〜２．０モル倍の範囲であり、好ましくは０．５〜１モル倍の範囲である。
本発明の（ロ）における反応溶媒としては、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ピリジン、５−エチル−２―メチルピリジン等のアミン系溶媒、メチルイソブチルケトン、アセトフェノン、シクロペンタノン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、グルタル酸ジメチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。好ましい反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
これらの反応溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
反応溶媒の使用量は、２−ブロモシクロペンタノンに対して、通常は１〜１０重量倍の範囲であり、好ましくは１〜５重量倍の範囲である。
本発明の（ロ）における反応は、上記の塩基および反応溶媒の混合物中に、２−ブロモシクロペンタノン又はその溶液を滴下することにより行われる。この際に、臭化リチウムや塩化リチウム等のハロゲン化アルカリや、ヒドロキノンのような重合禁止剤を少量加えてもよい。
反応温度は、好ましくは８０〜１５０℃の範囲であり、２−ブロモシクロペンタノン又はその溶液の滴下終了後、同温度で通常は１〜５時間保温される。
使用する溶媒の沸点が反応温度より低い場合はオートクレーブ等の装置を用いて加圧下で反応してもよい。
反応終了後、２−シクロペンテン−１−オンは、必要に応じて、例えば反応液を濃縮して反応溶媒を留去することにより単離してもよい。不溶物が存在する場合には、ろ過等により、２−シクロペンテン−１−オンと不溶物とを分離してもよい。
また、２−シクロペンテン−１−オンは、蒸留により精製することもできる。

以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。

実施例１
シクロペンタノン６３．２ｇ（７５０．９ｍｍｏｌ）、水６０．０ｇ、１−クロロブタン６０．０ｇからなる溶液に、臭素４０．０ｇ（２５０．３ｍｍｏｌ）を１℃で２時間かけて滴下し、同温で１５時間攪拌した。攪拌終了後、水４４．０ｇ、１−クロロブタン６０．０ｇを加え同温で１５分攪拌した後、油層を水層と分液した。油層として、２−ブロモシクロペンタノン３４．５ｇ（２１１．７ｍｍｏｌ、臭素に対する収率８４．７％）を含む１−クロロブタン溶液１８５．９ｇを得た。本溶液中に２−シクロペンチリデンシクロペンタノンは含まれていなかった。

実施例２
シクロペンタノン１０５．３ｇ（１２５１．５ｍｍｏｌ）、水６０．０ｇ、１−クロロブタン６０．０ｇからなる溶液に、臭素４０．０ｇ（２５０．３ｍｍｏｌ）を１℃で２時間かけて滴下し、同温で１０時間攪拌した。攪拌終了後、水４４．０ｇ、１−クロロブタン６０．０ｇを加え同温で１０分攪拌した後、油層を水層と分液した。油層として、２−ブロモシクロペンタノン３３．８ｇ（２０７．４ｍｍｏｌ、臭素に対する収率８２．８％）を含む１−クロロブタン溶液２２８．２ｇを得た。本溶液中に２−シクロペンチリデンシクロペンタノンは含まれていなかった。本溶液を濃縮することで、２−ブロモシクロペンタノン３２．８ｇ（２０１．２ｍｍｏｌ、臭素に対する収率８０．４％）を含む褐色溶液３７．０ｇを得た。また、未反応のシクロペンタノンを濃縮留出液として回収した。

実施例３
シクロペンタノン３１．６ｇ（３７５．４ｍｍｏｌ）、水３０．０ｇ、ヘキサン３０．０ｇからなる溶液に、臭素２０．０ｇ（１２５．１ｍｍｏｌ）を１℃で２時間かけて滴下し、同温で７６時間攪拌した。攪拌終了後、水２２．０ｇ、ヘキサン３０．０ｇを加え同温で１５分攪拌した後、油層（油層−１）と水層（水層−１）とを分液した。さらに水層−１にヘキサン５０．０ｇを加え２０℃で１５分攪拌した後、油層（油層−２）と水層とを分液した。油層−１および油層−２を合一し、２−ブロモシクロペンタノン１１．５ｇ（７０．３ｍｍｏｌ、臭素に対する収率５６．２％）を含むヘキサン溶液１３５．６ｇを得た。本溶液中に２−シクロペンチリデンシクロペンタノンは含まれていなかった。

実施例４
シクロペンタノン４２．１ｇ（５００．６ｍｍｏｌ）、水６０．０ｇ、１−クロロブタン６０．０ｇからなる溶液に、臭素４０．３ｇ（２５２．２ｍｍｏｌ）を１℃で２時間かけて滴下し、同温で２４時間攪拌した。攪拌終了後、水４４．０ｇ、１−クロロブタン６０．０ｇを加え同温で１５分攪拌した後、油層を水層と分液した。油層として、２−ブロモシクロペンタノン３２．４ｇ（１９８．５ｍｍｏｌ、臭素に対する収率７８．７％）を含む１−クロロブタン溶液１６８．６ｇを得た。本溶液中に２−シクロペンチリデンシクロペンタノンは含まれていなかった。

比較例１
シクロペンタノン１０５．３ｇ（１２５１．５ｍｍｏｌ）に、臭素４０．０ｇ（２５０．３ｍｍｏｌ）を１℃で２時間かけて滴下し、同温で８０時間攪拌した。攪拌終了後、水１０５．３ｇを加え同温で１５分攪拌した後、油層を水層と分液し、２−ブロモシクロペンタノン２５．２ｇ（１５４．４ｍｍｏｌ、臭素に対する収率６１．７％）および副生物である２−シクロペンチリデンシクロペンタノン７．５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を含む溶液８３．６ｇを得た。

比較例２
シクロペンタノン１０５．３ｇ（１２５１．５ｍｍｏｌ）、１−クロロブタン１２０．０ｇからなる溶液に、臭素４０．０ｇ（２５０．３ｍｍｏｌ）を１℃で２時間かけて滴下し、同温で１０時間攪拌した。攪拌終了後、水１０５．３ｇを加え同温で１５分攪拌した後、油層を水層と分液し、２−ブロモシクロペンタノン３３．０ｇ（２０２．３ｍｍｏｌ、臭素に対する収率８０．６％）および副生物である２−シクロペンチリデンシクロペンタノン７．３ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を含む溶液２２６．８ｇを得た。

実施例５
実施例２と同様の方法で得られた２−ブロモシクロペンタノン２０．０ｇ（１２２.７ｍｍｏｌ）を含む溶液２１.６ｇを、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド６０．０ｇ、炭酸リチウム５.４４ｇ（７３.６ｍｍｏｌ）、臭化リチウム・一水和物０.５１ｇ（４.９ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン０.０２ｇ（０.２ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、１００℃で１時間かけて滴下した。同温で３時間保温した後、冷却して２−シクロペンテノン９．３ｇ（１１３.０ｍｏｌ、収率９２.１％）を含む溶液を得た。
この溶液を減圧度６.７ＫＰａ、内温５０〜１２０℃の範囲で単蒸留し、２−シクロペンテノン９.２ｇ（１１２.６ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液５８.０ｇを得た。
２−ブロモシクロペンタノンからの収率は９１.８％であった。

本発明の製造法で得られる２−ブロモシクロペンタノン及び２−シクロペンテン−１−オンは、医薬品などの中間体化合物として有用である。

Claims (8)

1. 水および、水と二相を形成しうる有機溶媒中、シクロペンタノンと臭素とを反応させることを特徴とする２−ブロモシクロペンタノンの製造法。
2. 水と二相を形成しうる有機溶媒が、カルボニル基を有しない有機溶媒である請求項１に記載の製造法。
3. 水と二相を形成しうる有機溶媒がハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、またはハロゲン化炭化水素類と炭化水素類の混合溶媒である請求項１に記載の製造法。
4. 水と二相を形成しうる有機溶媒がハロゲン化炭化水素類である請求項１に記載の製造法。
5. 水と二相を形成しうる有機溶媒が１−クロロブタンである請求項１に記載の製造法。
6. シクロペンタノンと臭素のモル比が、１０：１〜１：１である請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
7. シクロペンタノンと臭素のモル比が、５：１〜２：１である請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
8. 水および、水と二相を形成しうる有機溶媒中、シクロペンタノンと臭素とを反応させて２−ブロモシクロペンタノンを得、次いで、該２−ブロモシクロペンタノンを塩基と反応させることを特徴とする２−シクロペンテン−１−オンの製造法。