JP4374088B2 - Novel 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative and method for producing 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivative via the same - Google Patents

Description

【０００９】
（ここで、Ｒ₁はアルキル基であり、Ｒ₃はアミノ基の保護基であり、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、保護基で保護されたアミノ基またはアリール基を表わす）
で表される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体を、酸の存在下に親電子型フッ素化剤でフッ素化した後、加水分解することにより得られる、新規な一般式（１）
【００１０】
【化１０】

【００１１】
（ここで、Ｒ₂は水素原子、Ｒ ₁、Ｒ₃およびＲ₄は前記定義に同じ）
で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体を得て、更にこれを加水分解すると、対応する一般式（４）
【化１１】

（ここで、Ｒ₃、Ｒ₄は前記定義に同じ）
で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体が、短時間の内に高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、請求項１に記載した本発明は、前記一般式（１）
【００１３】
【化１２】

【００１４】
（ここで、Ｒ₁はアルキル基であり、Ｒ₂は水素原子、Ｒ ₃はアミノ基の保護基であり、Ｒ₄は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、保護基で保護されたアミノ基またはアリール基である）
で表される新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体に関するものである。
【００１５】
請求項２に記載した本発明は、前記一般式（２）
【００１６】
【化１３】

【００１７】
（ここで， Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄は、対応する一般式（１）と同一の意味を表す）
で表される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体を親電子型フッ素化剤によりフッ素化し、しかる後に加水分解することを特徴とする、前記一般式（１）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体の製造方法に関するものである。
【００１８】
請求項３に記載した本発明は、親電子型フッ素化剤が、 Ｎ−フルオロピリジニウム塩であることを特徴とする、請求項２に記載の４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体の製造方法に関するものである。
【００１９】
請求項４に記載した本発明は、酸の存在下にフッ素化することを特徴とする請求項２または請求項３に記載の４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体の製造方法に関するものである。
【００２０】
請求項５に記載した本発明は、使用するフッ素化剤の量が２．０ないし３．０当量である、請求項２ないし請求項４に記載の４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体の製造方法に関するものである。
【００２１】
請求項６に記載した本発明は、前記一般式（１）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式（４）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法に関するものである。
【００２２】
請求項７に記載した本発明は、前記一般式（２）で表される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体を、酸の存在下に２．０ないし３．０当量のＮーフルオロピリジニウム塩によりフッ素化し、前記一般式（１）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体とした後、これを単離することなく加水分解することを特徴とする、前記一般式（４）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法に関するものである。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）を、２．０ないし３．０当量の親電子型フッ素化剤によりフッ素化した後、加水分解することによって得られる新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を更に加水分解することによって、アルギニンバゾプレシン拮抗薬の原料として極めて重要な４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体（４）が、短時間の内に高収率で得られる。
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
本発明の新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体は、前記一般式（１）で表される化合物である。４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）の原料となる５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）は、例えば、特開平８−231512に記載されているように、例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン誘導体をＤＭＦ中、水素化ナトリウムで処理した後、ジメチル硫酸でメチル化する等により容易に合成することができる。
【００２６】
前記一般式（１）における置換基としては、Ｒ₁のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などを挙げることができる。
Ｒ ₃のアミノ基の保護基としては、一般的に用いられるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、たとえば、Ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、t−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
Ｒ₄のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などを挙げることができる。低級アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基などを挙げることができる。低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基などを挙げることができる。保護基で保護されたアミノ基としては、 Ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、t−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などで保護されたアミノ基を挙げることができる。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。
【００２７】
一般式（１）で示される新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体は、５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）を親電子型フッ素化剤でフッ素化し、次いで水を用いて加水分解することによって得られる。
【００２８】
５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）のフッ素化に使用するフッ素化剤は、スルホニルアミド類、トリエチレンジアミン塩類、ハイポフロライド類およびＮ−フルオロピリジニウム塩類などの親電子型フッ素化剤であれば特に限定されない。これらのうち、一般式（５）
【００２９】
【化１４】

【００３０】
〔式中、R₅〜R₉は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アシルチオ基、アミド基、アルカンスルホニルオキシ基、またはアレーンスルホニルオキシ基であり、Ｘ^-はブレンステッド酸の共役塩基（但し、Ｆ^-、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、およびＩ^-は除く）である〕
で示されるＮ−フルオロピリジニウム塩を用いるのが好ましい。
【００３１】
Ｎ−フルオロピリジニウム塩の具体例としては、例えば、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（５ａ）、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラート（５ｂ）、 Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフラート（５ｃ）、Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボラート（５ｄ）、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラート（５ｅ）、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラート（５ｆ）等を挙げることができる。
【００３２】
フッ素化反応に用いる溶媒の種類は、使用する親電子型フッ素化剤と反応しないものであれば制限されるものではなく、例えばハロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルカン（例えばヘキサン、オクタン、シクロヘキサン等）、アルケン（例えばベンゼン、トルエン等）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等）等、またはこれらの混合物を用いることができる。中でもハロゲン化炭化水素、ニトリルもしくはこれらの混合物が好ましい。
【００３３】
本反応に用いる親電子型フッ素化剤の量は特に限定されないが、理論的には、原料である５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）に対して少なくとも２等量が必要である。通常、フッ素化剤は３モル以上多量に用いることが必要とされるが、フッ素化反応を酸の存在下に行う場合は、好ましくは、更には２．０〜３．０等量の範囲で選択することが好ましい。３.0モル以上では、高価なフッ素化剤が多量に必要となり、経済性が失われ、一方、２.0モル以下では目的の化合物が収率よく得られない。
【００３４】
５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）のフッ素化反応にＮ−フルオロピリジニウム塩を用いる場合は、 酸の存在下にフッ素化を行うことが好ましい。
【００３５】
本反応に使用する酸の種類としては、特に限定はされない。例えば、好適な酸の例としてスルホン酸類（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）や、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）を挙げることができる。用いる酸の量は特に限定されないが、原料である５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）に対して少なくとも等量以上が好ましく、更には１〜２．０等量の範囲で選択することが好ましい。
【００３６】
本反応における反応温度は、０℃〜１５０℃の範囲を適宜選択することができるが、反応を収率良く、かつ効率的に進行させるためには３０℃〜１００℃が好ましい。３０℃未満では反応速度が遅く、１００℃を超えるとフッ素化剤の安定性や選択性が小さくなり、経済性が失われる。
【００３７】
フッ素化反応後、４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を得るための加水分解に用いる「水」の使用量は特に限定されないが、原料である５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）に対して少なくとも等量以上が好ましい。
【００３８】
４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）は、加水分解後に反応液を水中にあけ、通常の抽出操作を行って得られる、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製することによって単離できる。
【００３９】
一般式（４）で示される４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体は、４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を、無溶媒もしくは溶媒の存在下に、（１）に対して少なくとも１等量以上の水で加水分解することにより容易に得られる。 本加水分解反応に使用できる溶媒の種類は特に限定されないが、好ましくは、４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を溶解することのできる溶媒が良く、更に好ましくは（１）を溶解することのできる水溶性の溶媒が良い。一方、４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体（４）は、一般式（２）で表される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体を、酸の存在下に２．０等量ないし３．０当量のＮーフルオロピリジニウム塩でフッ素化した後、４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を単離することなく、反応系内に水を加えて直接加水分解することによっても得ることができる。
【００４０】
本加水分解反応における反応温度は、室温〜１５０℃の範囲で選択することができるが、より好ましくは６０℃〜１００℃の範囲である。
【００４１】
以下、本反応を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００４２】
【実施例】
実施例１
窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5.0mmol）の１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（３ａ）３．７１ｇ（15.0mmol）を加え、撹拌しながら１６時間、８０℃で加熱してフッ素化した後、反応液に水１．３５ｍｌとアセトン１．３５ｍｌの混合液を加え、さらに６時間加熱還流を行った。反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：クロロホルム：アセトニトリルの混合溶媒（５０：１０：１）による溶出液から、５−メトキシ−５−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（１ａ）を得た。
¹Ｈ−ｎｍｒ；（δppm in CDCl₃、ＴＭＳ） 1.50 (1H br ), 2.10 ( 1H m ), 2.50 ( 3H s ), 3.02 ( 1H m ), 3.22 ( 1H m), 3.30( 3H s ), 4.12 (1H m ), 7.16-7.85 ( 8H)
¹⁹F−ｎｍｒ；（δppm in CDCl₃、CFCl₃） -111.6 (1F dmJ=254Hz), -113.4 (1FdmJ=254Hz)。
【００４３】
実施例２
窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（３ａ）３．０９ｇ（12.5mmol）と酢酸０．３ｇ（5mmol）を加え、撹拌しながら１６時間、８０℃で加熱してフッ素化した後、反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：クロロホルム：アセトニトリルの混合溶媒（５０：１０：１）による溶出液から、５−メトキシ−５−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（１ａ）を得た。
【００４４】
実施例３
５−メトキシ−５−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（１ａ）０．４３ｇ（1.1mmol）のアセトン１ｍｌ溶液に、水０．１ｍｌを加え、８時間加熱還流を行った。反応液を水中にあけクロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる粗成生物をトルエンで再結晶して、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）０．３５ｇ（収率：88.4％）を得た。
¹Ｈ−ｎｍｒ；（δppm in CDCl₃、ＴＭＳ） 2.40 ( 2H m ), 2.42 ( 3H s ), 4.09 ( 2H m ), 7.20-7.59 ( 8H)
¹⁹F−ｎｍｒ；（δppm in CDCl₃、CFCl₃） -104.5 (2F tJ=14.7Hz)。
【００４５】
実施例４
窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（３ａ）４．９４ｇ（20.0mmol）を加え、撹拌しながら１６時間、８０℃で加熱してフッ素化した後、この反応液に、水１．３５ｍｌとアセトン１．３５ｍｌの混合液を加え、同温度で４０時間、加水分解を行った。反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる粗生成物をトルエンで再結晶して、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）１．１１ｇ（収率：63.0％）を得た。
【００４６】
実施例５
窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（３ａ）３．０９ｇ（12.5mmol）と酢酸０．３ｇ（5mmol）を加え、撹拌しながら１６時間、８０℃で加熱してフッ素化した後、この反応液に、水１．３５ｍｌとアセトン１．３５ｍｌの混合液を加え、同温度で４０時間、加水分解を行った。反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる粗生成物をトルエンで再結晶して、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）１．１４ｇ（収率：65.0％）を得た。
【００４７】
実施例６
窒素雰囲気下、フッ素化剤としてＮ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラート（３ｂ）２．３１ｇ（12.5mmol）、溶媒としてアセトニトリル１０ｍｌを使用した以外は、実施例３と同様の操作を行い、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）１．０８ｇ（61.5%）を得た。
【００４８】
実施例７
テフロンコート製の反応器中、１００℃で８時間加熱撹拌してフッ素化した後、この反応液に、水１．３５ｍｌとアセトン１．３５ｍｌの混合液を加え、１００℃で更に８時間加水分解を行った以外は、実施例３と同様の操作を行い、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）１．１５ｇ（65.5%）を得た。
【００４９】
比較例１
特開平８−２３１５１２に記載の方法に従い、窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（２ａ）２１３ｍｇ（0.64mmol）の１，２−ジクロロエタン６ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（１ａ）４８０ｍｇ（1.94mmol）を加え、８０℃で１６時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：クロロホルム：アセトニトリルの混合溶媒（５０：１０：１）の溶出液から、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）６６ｍｇ（29.4%）を得た。
【００５０】
比較例２
窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（３ａ）３．７０ｇ（15.0mmol）を加え、８０℃で加熱撹拌しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで反応を追跡し、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）のピークがそれ以上増加しなくなるまで１７０時間、加熱反応を続けた。反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる粗成生物をトルエンで再結晶して、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）０．７９ｇ（収率：45.1％）を得た。
【００５１】
【発明の効果】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン誘導体から合成される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）を、親電子型フッ素化剤でフッ素化した後、加水分解することにより得られる新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を更に加水分解する本発明により、アルギニンバゾプレシン拮抗薬の原料として極めて重要な４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体（４）が、短時間の内に高収率で合成可能となった。本発明によって、一般式（１）で示される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体が、４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体（４）の原料として有用であることが明らかとなった。[0001]
[Industrial application fields]
Arginine vasopressin antagonists are important pharmaceuticals for the treatment of hypertension. The present invention relates to a method for producing a 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivative having a difluoromethylene group useful as a starting material for an arginine vasopressin antagonist. Further, in detail, a novel 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative as a precursor of a 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivative and a method for producing the same, and further, a 4,4-difluorobenzoazepine ketal derivative can be easily obtained. The present invention relates to a method for producing a 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivative.
[0002]
[Prior art]
When fluorine atoms are introduced into various physiologically active substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, the strong electron withdrawing and fat-soluble effects of fluorine atoms are reflected, and not only enhanced and sustained, but also new pharmacological activities are often expressed. Has come to be found. For this reason, synthetic research on fluorine-containing organic compounds has been increasingly conducted in recent years.
[0003]
As a method of synthesizing a fluorine-containing organic compound, a method of introducing a fluorine atom using an electrophilic fluorinating agent such as an N-fluoropyridinium salt (for example, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, It is well known that 8563-8575) is an effective means. JP-A-8-231512 discloses an N-fluoropyridinium salt as an electrophilic fluorinating agent as a method for synthesizing a 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivative, which is extremely important as a raw material for an arginine vasopressin antagonist. The manufacturing method used is described.
[0004]
However, as a result of the inventors following the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-231512 faithfully, the present reference shows that 1) an expensive fluorinating agent must be used in a large amount relative to the raw material, and 2) The yield of the target product is as low as 30% or less, 3) column chromatography must be used for purification of the target product, 4) the reaction time is extremely long, and it requires 7 days or more. It became clear that it was difficult to say that it was an industrially excellent production method.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The conventional method for producing 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivatives, which is extremely important as a raw material for arginine vasopressin antagonists, requires the use of a large amount of an expensive fluorinating agent, The yield was low, and it was necessary to use column chromatography to purify the target product, and there were some fatal defects in manufacturing industrially in large quantities such as a long reaction time. .
[0006]
Therefore, the problem to be solved by the present invention is to provide a method for producing a 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivative that does not have the above-mentioned problems and can be industrially synthesized in large quantities.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above-described present situation, the present inventors diligently studied a method for producing a 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivative. As a result, the general formula (2) synthesized from 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one derivative
[0008]
[Chemical 9]

[0009]
(Where R ₁ is an alkyl group, R ₃ is an amino protecting group, and R ₄ is protected with a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, or a protecting group. Represents an amino group or an aryl group)
In represented by 5-alkoxy benzazepine derivative was fluorinated with electrophilic type fluorinating agent in the presence of an acid, obtained by hydrolyze, novel formula (1)
[0010]
[Chemical Formula 10]

[0011]
(Where R ₂ is a hydrogen atom , R ₁ , R ₃ and R ₄ are as defined above)
When a 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative represented by the following formula is obtained and further hydrolyzed, the corresponding general formula (4)
Embedded image

(Where R ₃ and R ₄ are the same as defined above)
The 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivative represented by the above has been found to be obtained in a high yield within a short time, and the present invention has been completed.
[0012]
That is, the present invention described in claim 1 provides the general formula (1).
[0013]
Embedded image

[0014]
(Where R ₁ is an alkyl group, R ₂ is a hydrogen atom , R ₃ is an amino group protecting group, R ₄ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, An amino group or an aryl group protected by a protecting group)
It relates to a novel 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative represented by the formula:
[0015]
The present invention described in claim 2 provides the general formula (2).
[0016]
Embedded image

[0017]
(Here, R ₁ , R ₃ , R ₄ represent the same meaning as in the corresponding general formula (1))
Fluorinating in represented by 5-alkoxy benzazepine derivative by electrophilic type fluorinating agent, characterized in that hydrolyze Thereafter, 4,4-difluoro benzazepine represented by the above general formula (1) The present invention relates to a method for producing a ketal derivative.
[0018]
The present invention described in claim 3 relates to a method for producing a 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative according to claim 2, wherein the electrophilic fluorinating agent is an N-fluoropyridinium salt. Is.
[0019]
The present invention described in claim 4 relates to a method for producing a 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative according to claim 2 or 3, wherein the fluorination is performed in the presence of an acid.
[0020]
The present invention described in claim 5 is the production of the 4,4-difluorobenzoazepine ketal derivative according to claims 2 to 4, wherein the amount of the fluorinating agent used is 2.0 to 3.0 equivalents. It is about the method.
[0021]
The present invention described in claim 6 is characterized in that the 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative represented by the general formula (1) is hydrolyzed, The present invention relates to a method for producing a 4-difluorobenzazepin-5-one derivative.
[0022]
In the present invention described in claim 7, the 5-alkoxybenzazepine derivative represented by the general formula (2) is fluorinated with 2.0 to 3.0 equivalents of an N-fluoropyridinium salt in the presence of an acid. The 4,4-difluorobenzoazepine ketal derivative represented by the general formula (1) is hydrolyzed without isolation, and is represented by the general formula (4). The present invention relates to a method for producing a 4,4-difluorobenzazepin-5-one derivative.
[0023]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
According to the present invention, 5-alkoxy benzazepine derivative (2), after fluorination with 2.0 to 3.0 equivalents of electrophilic type fluorinating agent, novel 4 obtained by hydrolyze, By further hydrolyzing the 4-difluorobenzoazepine ketal derivative (1), the 4,4-difluorobenzoazepin-5-one derivative (4), which is extremely important as a raw material for the arginine vasopressin antagonist, can be obtained within a short time. Obtained in high yield.
[0024]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0025]
The novel 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative of the present invention is a compound represented by the general formula (1). The 5-alkoxybenzoazepine derivative (2) used as the raw material of the 4,4-difluorobenzoazepine ketal derivative (1) is, for example, as described in JP-A-8-231512, for example, 2,3,4, The 5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one derivative can be easily synthesized by treating with sodium hydride in DMF and then methylating with dimethyl sulfate.
[0026]
Examples of the substituent in the general formula (1) include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group as the alkyl group for R _1. .
The protecting group for the amino group of R ₃ is not particularly limited as long as it is a commonly used protecting group for an amino group. For example, P-toluenesulfonyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, t -A butoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, etc. can be mentioned.
Examples of the halogen atom for R ₄ include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. Examples of the lower alkenyl group include a vinyl group, an allyl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, and a 3-butenyl group. Examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Examples of the amino group protected with a protecting group include a P-toluenesulfonyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a benzoyl group, a t-butoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group. Can be mentioned. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
[0027]
The novel 4,4-difluoro-benzazepine ketal derivative represented by the general formula (1) is fluorinated 5- alkoxy benzazepine derivative (2) with electrophilic type fluorinating agent and then decomposing pressurized water with water Can be obtained.
[0028]
The fluorinating agent used for fluorination of the 5-alkoxybenzoazepine derivative (2) is particularly an electrophilic fluorinating agent such as sulfonylamides, triethylenediamine salts, hypofluorides and N-fluoropyridinium salts. It is not limited. Of these, the general formula (5)
[0029]
Embedded image

[0030]
[In the formula, R _{5 to} R ₉ are hydrogen atom, halogen atom, alkyl group, aryl group, acyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, nitro group, cyano group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group. , A hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an acyloxy group, an acylthio group, an amide group, an alkanesulfonyloxy group, or an arenesulfonyloxy group, and X ⁻ is a conjugate base of Bronsted acid (provided that F ⁻ , Cl ⁻ , Br ⁻ , and I ⁻ are excluded)
It is preferable to use an N-fluoropyridinium salt represented by
[0031]
Specific examples of the N-fluoropyridinium salt include, for example, N-fluoropyridinium triflate (5a), N-fluoropyridinium tetrafluoroborate (5b), N-fluoro-2,6-dichloropyridinium triflate (5c), N -Fluoro-2,6-dichloropyridinium tetrafluoroborate (5d), N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate (5e), N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium tetrafluoroborate (5f) and the like.
[0032]
The type of solvent used in the fluorination reaction is not limited as long as it does not react with the electrophilic fluorinating agent used. For example, halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (Eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkanes (eg, hexane, octane, cyclohexane, etc.), alkenes (eg, benzene, toluene, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), etc., or a mixture thereof Can do. Of these, halogenated hydrocarbons, nitriles or mixtures thereof are preferred.
[0033]
The amount of the electrophilic fluorinating agent used in this reaction is not particularly limited, but theoretically, at least 2 equivalents are necessary with respect to the 5-alkoxybenzoazepine derivative (2) as a raw material. Usually, the fluorinating agent is required to be used in a large amount of 3 mol or more. However, when the fluorination reaction is performed in the presence of an acid, it is preferably in the range of 2.0 to 3.0 equivalents. It is preferable to select. When the amount is 3.0 mol or more, a large amount of an expensive fluorinating agent is required, and the economical efficiency is lost. On the other hand, when the amount is 2.0 mol or less, the target compound cannot be obtained in high yield.
[0034]
When an N-fluoropyridinium salt is used for the fluorination reaction of the 5-alkoxybenzoazepine derivative (2), it is preferable to perform fluorination in the presence of an acid.
[0035]
The type of acid used in this reaction is not particularly limited. Examples of suitable acids include sulfonic acids (methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.) and carboxylic acids (formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.). The amount of the acid to be used is not particularly limited, but at least an equivalent amount is preferable with respect to the 5-alkoxybenzoazepine derivative (2) as a raw material, and it is preferable to select within a range of 1 to 2.0 equivalents.
[0036]
The reaction temperature in this reaction can be appropriately selected in the range of 0 ° C. to 150 ° C., but is preferably 30 ° C. to 100 ° C. in order to allow the reaction to proceed with good yield and efficiency. If it is less than 30 degreeC, reaction rate will be slow, and if it exceeds 100 degreeC, stability and selectivity of a fluorinating agent will become small, and economical efficiency will be lost.
[0037]
After the fluorination reaction, the amount of “water” used for hydrolysis to obtain the 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative (1) is not particularly limited, but the 5-alkoxybenzoazepine derivative (2) as a raw material is used. On the other hand, at least equal amount or more is preferable.
[0038]
4,4-difluoro-benzazepine ketal derivative (1), the reaction mixture was poured into water after pressure hydrolysis, obtained by performing ordinary extraction procedure, the crude product can be isolated by purification by column chromatography .
[0039]
The 4,4-difluorobenzazepine-5-one derivative represented by the general formula (4) is obtained by converting the 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative (1) to (1) in the absence of a solvent or in the presence of a solvent. And can be easily obtained by hydrolysis with at least 1 equivalent of water. The type of the solvent that can be used in the hydrolysis reaction is not particularly limited, but a solvent that can dissolve the 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative (1) is preferable, and more preferably, (1) is dissolved. A water-soluble solvent that can be used is preferable. On the other hand, the 4,4-difluorobenzoazepin-5-one derivative (4) is a compound of the 5-alkoxybenzoazepine derivative represented by the general formula (2) in an amount of 2.0 to 3.0 equivalents in the presence of an acid. After fluorination with an equivalent amount of N-fluoropyridinium salt, it can also be obtained by hydrolyzing directly by adding water to the reaction system without isolating the 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative (1). it can.
[0040]
Although the reaction temperature in this hydrolysis reaction can be selected in the range of room temperature to 150 ° C, it is more preferably in the range of 60 ° C to 100 ° C.
[0041]
Hereinafter, although this reaction is demonstrated in detail by an Example, this invention is not limited only to these Examples.
[0042]
【Example】
Example 1
Under nitrogen atmosphere, 5-methoxy-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3-dihydro-1H-benzazepin-5-one (2a) 1.64 g (5.0 mmol) in 1,2-dichloroethane 10 ml solution To the mixture, 3.71 g (15.0 mmol) of N-fluoropyridinium triflate (3a) was added and fluorinated by heating at 80 ° C. for 16 hours with stirring. Then, 1.35 ml of water and 1.35 ml of acetone were added to the reaction solution. The mixed solution was added, and the mixture was further refluxed for 6 hours. The reaction solution was diluted with 20 ml of chloroform, and the organic layer was washed twice with 20 ml of water. After drying the organic layer with anhydrous magnesium sulfate, the anhydrous magnesium sulfate is removed by filtration, and the solvent is distilled off. The resulting crude product is subjected to silica gel column chromatography, and a mixed solvent of n-hexane: chloroform: acetonitrile. From the eluate according to (50: 10: 1), 5-methoxy-5-hydroxy-4,4-difluoro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine (1a) was obtained.
¹ H-nmr; (δ ppm in CDCl ₃ , TMS) 1.50 (1H br), 2.10 (1H m), 2.50 (3H s), 3.02 (1H m), 3.22 (1H m), 3.30 (3H s), 4.12 (1H m), 7.16-7.85 (8H)
¹⁹ F-nmr; (δ ppm in CDCl ₃ , CFCl ₃ ) -111.6 (1F dmJ = 254 Hz), -113.4 (1FdmJ = 254 Hz).
[0043]
Example 2
In a nitrogen atmosphere, to a solution of 1.64 g (5 mmol) of 5-methoxy-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3-dihydro-1H-benzazepin-5-one (2a) in 10 ml of 1,2-dichloroethane N-fluoropyridinium triflate (3a) (3.09 g, 12.5 mmol) and acetic acid (0.3 g, 5 mmol) were added and fluorinated by heating at 80 ° C. for 16 hours with stirring. The organic layer was diluted twice with 20 ml of water. After drying the organic layer with anhydrous magnesium sulfate, the anhydrous magnesium sulfate is removed by filtration, and the solvent is distilled off. The resulting crude product is subjected to silica gel column chromatography, and a mixed solvent of n-hexane: chloroform: acetonitrile. From the eluate according to (50: 10: 1), 5-methoxy-5-hydroxy-4,4-difluoro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine (1a) was obtained.
[0044]
Example 3
5-methoxy-5-hydroxy-4,4-difluoro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine (1a) 0.43 g (1.1 mmol) of acetone To the 1 ml solution, 0.1 ml of water was added and heated under reflux for 8 hours. The reaction solution is poured into water, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the crude product obtained by distilling off the solvent is recrystallized from toluene to give 4,4-difluoro-1- (4-methyl). Benzenesulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one (4a) 0.35 g (yield: 88.4%) was obtained.
¹ H-nmr; (δ ppm in CDCl ₃ , TMS) 2.40 (2H m), 2.42 (3H s), 4.09 (2H m), 7.20-7.59 (8H)
¹⁹ F-nmr; (δ ppm in CDCl ₃ , CFCl ₃ ) −104.5 (2F tJ = 14.7 Hz).
[0045]
Example 4
In a nitrogen atmosphere, to a solution of 1.64 g (5 mmol) of 5-methoxy-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3-dihydro-1H-benzazepin-5-one (2a) in 10 ml of 1,2-dichloroethane , N-fluoropyridinium triflate (3a) (4.94 g, 20.0 mmol) was added, and the mixture was fluorinated by heating at 80 ° C. for 16 hours with stirring. To this reaction solution, 1.35 ml of water and 1.35 ml of acetone were added. The mixture was added and hydrolyzed at the same temperature for 40 hours. The reaction solution was diluted with 20 ml of chloroform, and the organic layer was washed twice with 20 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The anhydrous magnesium sulfate was removed by filtration, the crude product obtained by distilling off the solvent was recrystallized from toluene, and 4,4-difluoro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3,4, 1.11 g (yield: 63.0%) of 5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one (4a) was obtained.
[0046]
Example 5
In a nitrogen atmosphere, to a solution of 1.64 g (5 mmol) of 5-methoxy-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3-dihydro-1H-benzazepin-5-one (2a) in 10 ml of 1,2-dichloroethane N-fluoropyridinium triflate (3a) (3.09 g, 12.5 mmol) and acetic acid (0.3 g, 5 mmol) were added and fluorinated by heating at 80 ° C. for 16 hours with stirring. A liquid mixture of 1.35 ml and 1.35 ml of acetone was added, and hydrolysis was performed at the same temperature for 40 hours. The reaction solution was diluted with 20 ml of chloroform, and the organic layer was washed twice with 20 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The anhydrous magnesium sulfate was removed by filtration, the crude product obtained by distilling off the solvent was recrystallized from toluene, and 4,4-difluoro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3,4, 1.14 g (yield: 65.0%) of 5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one (4a) was obtained.
[0047]
Example 6
Under a nitrogen atmosphere, the same operation as in Example 3 was performed, except that 2.31 g (12.5 mmol) of N-fluoropyridinium tetrafluoroborate (3b) as a fluorinating agent and 10 ml of acetonitrile as a solvent were used. -1.08 g (61.5%) of -difluoro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one (4a) was obtained.
[0048]
Example 7
After fluorination by heating and stirring at 100 ° C. for 8 hours in a Teflon-coated reactor, a mixture of 1.35 ml of water and 1.35 ml of acetone was added to the reaction solution, followed by hydrolysis at 100 ° C. for another 8 hours. The same procedure as in Example 3 was performed except that 4,4-difluoro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one was performed. (4a) 1.15 g (65.5%) was obtained.
[0049]
Comparative Example 1
According to the method described in JP-A-8-231512, 213 mg (0.64 mmol) of 5-methoxy-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3-dihydro-1H-benzazepin-5-one (2a) under a nitrogen atmosphere ) In 1,6-dichloroethane (6 ml) was added 480 mg (1.94 mmol) of N-fluoropyridinium triflate (1a), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction solution, the reaction solution was diluted with 20 ml of chloroform, and the organic layer was washed twice with 20 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The anhydrous magnesium sulfate was removed by filtration, and the residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of the mixed solvent of n-hexane: chloroform: acetonitrile (50: 10: 1). Thus, 66 mg (29.4%) of 4,4-difluoro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one (4a) was obtained.
[0050]
Comparative Example 2
In a nitrogen atmosphere, to a solution of 1.64 g (5 mmol) of 5-methoxy-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3-dihydro-1H-benzazepin-5-one (2a) in 10 ml of 1,2-dichloroethane Then, 3.70 g (15.0 mmol) of N-fluoropyridinium triflate (3a) was added, and the reaction was followed by silica gel column chromatography while heating and stirring at 80 ° C., and 4,4-difluoro-1- (4-methylbenzene The heating reaction was continued for 170 hours until the peak of (sulfonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one (4a) no longer increased. The reaction solution was diluted with 20 ml of chloroform, and the organic layer was washed twice with 20 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Anhydrous magnesium sulfate was removed by filtration, the crude product obtained by distilling off the solvent was recrystallized from toluene, and 4,4-difluoro-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -2,3,4, 0.79 g (yield: 45.1%) of 5-tetrahydro-1H-benzazepin-5-one (4a) was obtained.
[0051]
【The invention's effect】
2,3,4,5 tetrahydro-1H-5-alkoxymethyl benzazepine derivative synthesized from benzazepin-5-one derivative (2), after fluorination with electrophilic type fluorinating agent, degrade pressurized water 4,4-difluorobenzazepine-5-one derivative (1), which is very important as a raw material for arginine vasopressin antagonists, 4) can be synthesized in a high yield within a short time. According to the present invention, it has been clarified that the 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative represented by the general formula (1) is useful as a raw material for the 4,4-difluorobenzoazepin-5-one derivative (4). .

Claims (7)

General formula (1)

(Where R ₁ is an alkyl group, R ₂ is a hydrogen atom , R ₃ is a protecting group for an amino group, R ₄ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, Represents an amino or aryl group protected by a protecting group)
A novel 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative represented by: General formula (2)

(Where R ₁ is an alkyl group, R ₃ is an amino protecting group, and R ₄ is protected with a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, or a protecting group. Represents an amino group or an aryl group)
Fluorinating in represented by 5-alkoxy benzazepine derivative by electrophilic type fluorinating agent, characterized in that hydrolyze the general formula (1)

(Where R ₂ is a hydrogen atom , R ₁ , R ₃ and R ₄ are as defined above)
The manufacturing method of the 4, 4- difluoro benzazepine ketal derivative represented by these.  The method for producing a 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative according to claim 2, wherein the electrophilic fluorinating agent is an N-fluoropyridinium salt.  The method for producing a 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative according to claim 2 or 3, wherein the fluorination is performed in the presence of an acid.  The method for producing a 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative according to any one of claims 2 to 4, wherein the amount of the fluorinating agent used is 2.0 to 3.0 equivalents. General formula (1)

(Where R ₁ is an alkyl group, R ₂ is a hydrogen atom , R ₃ is a protecting group for an amino group, R ₄ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, Represents an amino or aryl group protected by a protecting group)
Hydrolysis of a 4,4-difluorobenzazepine ketal derivative represented by the general formula (4)

(Where R ₃ and R ₄ are the same as defined above)
The manufacturing method of the 4, 4- difluoro benzazepin-5-one derivative represented by these. General formula (2)

(Where R ₁ is an alkyl group, R ₃ is an amino protecting group, and R ₄ is protected with a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, or a protecting group. Represents an amino group or an aryl group)
The in represented by 5-alkoxy benzazepine derivative, in the presence of an acid, after fluorination by 2.0 to as a fluorinating agent to 3.0 equivalents of N- fluoropyridinium salt, and hydrolyze the general formula ( 1)

(Where R ₂ is a hydrogen atom , R ₁ , R ₃ and R ₄ are as defined above)
And a 4-4-difluorobenzazepine ketal derivative represented by the following general formula (4), wherein the derivative is hydrolyzed without isolation:

(Where R ₃ and R ₄ are the same as defined above)
The manufacturing method of the 4, 4- difluoro benzazepin-5-one derivative represented by these.