JP4316686B2 - シクロヘプトイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有し、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤として有用なシクロヘプトイミダゾール誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは、シクロヘプト誘導体を合成し、その生理活性の研究を行ってきた。そして、先にアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有しており、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として極めて有用である下記化５の一般式で示される新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法を提案した（特開平５−３２０１３９号公報、特願平５−１９０１５３号）。
【０００３】
【化５】
【０００４】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾール基を表す。Ａ，Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基であり、またＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を表すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。）
先に提案したシクロヘプトイミダゾール誘導体の製法は、下記の化学式で示すようにシクロヘプトイミダゾールとハロゲノメチルビフェニル化合物とを塩基の存在下で反応させ、次いでＲ4のニトリル基をカルボキシル基又はテトラゾール基に変換している。
【０００５】
【化６】
【０００６】
（式中、Ｒ4はニトリル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）
この製造方法によると、Ｒ4のニトリル基をテトラゾールに変換させる場合には目的物を得るまでに二段階の反応を行わなければならなく、しかも反応の際にＳｎＮ3（アジ化スズ）等の高価で、且つ取扱いの難しい化合物を使用しなければならない場合があるなどの問題点を有する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の事情に鑑みなされたもので、簡単な操作でしかも収率良く安価にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合成し得る方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、前記のシクロヘプトイミダゾール誘導体の合成方法について鋭意研究を行ってきた結果、触媒等を使用して実に簡単な操作でしかも収率良く安価にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合成し得ることを見い出した。
本発明は、次式の一般式（１）
【０００９】
【化７】
【００１０】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１〜４の低級アルキル基）を形成してもよい。………線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホネート基である。）
で示される化合物である。また、本発明は一般式（１）の化合物を次式の一般式（２）
【００１１】
【化８】
【００１２】
〔式中、Ｙは−Ｂ（ＯＨ）2又は−Ｓｎ（Ｒ5）3（但し、Ｒ5は炭素数１〜４の低級アルキル基を表す）、Ｚは保護基である。〕
で示される化合物と反応させて、次式の一般式（３）
【００１３】
【化９】
【００１４】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１〜４の低級アルキル基）を形成してもよい。………線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。Ｚは保護基である。）
で示される化合物となし、次いで該化合物を脱保護基処理することを特徴とする次式の一般式（４）
【００１５】
【化１０】
【００１６】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１〜４の低級アルキル基）を形成してもよい。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。）
で示されるシクロヘプトイミダゾール誘導体の製法である。
本発明における保護基Ｚとしては、ターシャリーブチル基、トリチル基〔−Ｃ（Ｐｈ）3〕、メトキシメチルエーテル基、ベンジルメチルエーテル基、ｐ−ニトロフェニル基等が挙げられる。また、以下、低級アルキル基は炭素数１〜４の低級アルキル基を指す。
【００１７】
本発明の製造方法を更に詳しく説明する。
（イ）一般式（１）で示される化合物の製造。
一般式（１）で示される化合物は次の方法で製造することができる。
（Ｉ）一般式（１）でＡ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水酸基である場合、或いはＡとＡ1とでオキソ基を形成している場合の化合物は、次の化１１の方法で合成できる。
【００１８】
【化１１】
【００１９】
（式中、Ｒ1、Ａ、Ａ1、Ｒ2、Ｘは前記と同じ意味である。）
すなわち、シクロヘプトイミダゾール（５）とｐ−ハロゲノベンジルハロゲン化合物（６）とを塩基の存在下で反応させて化合物（１）を合成する。塩基としてはソジウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カリ等が用いられる。反応溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジオキサン等が用いられる。この反応は相間移動触媒を用いて行うこともできる。相間移動触媒としてはテトラブチルアンモニウム・サルフェイト等を用い、反応溶媒としては水、ベンゼン等を用いる。
上記のシクロヘプトイミダゾール（５）は特開平５−３２０１３９号公報に記載の既知の方法で製造する。すなわち、
（ｉ）ＡとＡ1でオキソ基をつくり、二重結合を有するシクロヘプトイミダゾール化合物については化１２で示す合成法で得ることができる。
【００２０】
【化１２】
【００２１】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アルキル基である。）
すなわち、トシルトロポロン（７）をアミジン（８）とアルカリ存在下で反応させケトイミダゾール（９）を合成する（ケミカル・アブストラト ７４，５３７８５ａ、日本特許第７０３１１７１号）。
（ii）また、ＡとＡ1が水素で飽和された一重結合を有するシクロヘプトイミダゾール化合物については化１３に示す合成法で得ることができる。
【００２２】
【化１３】
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じ意味である。）
すなわち、メチルトロポロン（１０）をアミジン（８）とソジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物（１１）とした後、酸化白金（ＰｔＯ2）等を触媒用いて水素化を行いイミダゾール化合物（１２）とする。
（iii）ＡとＡ1でオキソ基をつくり、飽和された一重結合を有するシクロヘプトイミダゾール化合物については化１４で示す合成法で得ることができる。
【００２４】
【化１４】
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じ意味である。）
すなわち、オキソイミダゾール（９）体をパラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）又は酸化白銀（ＰｔＯ2）等を触媒に用いて、水素化を行いイミダゾール化合物（１３）を合成する。
（iv）Ａが水素でＡ1が水酸基であるシクロヘプトイミダゾール化合物については、上記の化合物（１３）をＮａＢＨ4やＬｉＡｌＨ4などで還元することにより、オキソ基を水酸基に変換して製造することができる。
（II）一般式（１）で示される化合物でＡとＡ1とで＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成している化合物の場合は、次の化１５により得ることができる。
【００２６】
【化１５】
【００２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘは上記と同じ意味である。）
すなわち、化合物（１３）をＰ−ハロゲノベンジルハロゲン化合物（６）と塩基の存在下、相間移動触媒例えばテトラブチルアンモニウム・サルフェイト等を用いて化合物（１４）を製造し、該化合物（１４）にＬｉＣＨ2ＣＯＯＲ3を反応させ化合物（１５）を得る。化合物（１５）をピリジン中、塩化チオニルを加えることにより脱水処理して化合物（１６）を得ることができる。また、化合物（１４）を塩基存在下ジエチルホスホノ酢酸エステルと反応させて化合物（１６）を直接得ることもできる。
【００２８】
（ロ）一般式（２）で示される化合物の製造。
一般式（２）で示される化合物は、次の方法で製造できる。
（Ｉ）一般式（２）でボロン酸化合物の場合は、次の化１６により得ることができる。
【００２９】
【化１６】
【００３０】
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｚは保護基である。）
すなわち、化合物（１７）をｎ−ブチルリチウム又はグリニヤール反応を行い、トリメトキシボロン酸を加え、希硫酸で加水分解を行い、化合物（２ａ）のボロン酸にする（平成４年９月２５日丸善株式会社発行「実験化学講座２４、有機合成 ＶＩ」第８０頁）。
（II）一般式（２）でスズ化合物はの場合は、次の化１７により得ることができる。
【００３１】
【化１７】
【００３２】
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｚは保護基である。Ｒ5は低級アルキル基を表す。）
すなわち、化合物（１７）をｎ−ブチルリチウムで反応させ、次にトリアルキルスズクロライドと反応させ、化合物（２ｂ）を得る。
【００３３】
（ハ）一般式（３）の化合物の合成。
本発明において、一般式（１）の化合物と一般式（２）の化合物とを反応させて一般式（３）の化合物を合成するには次のようにして行う。
（Ｉ）一般式（２）の化合物のＹ基が、−Ｂ（ＯＨ）2の場合。
一般式（１）の化合物と一般式（２）とを、塩基性のもとで、触媒の存在下反応させる[Suzuki；Synthetic Communication，11(7)，513(1981)準用]。触媒としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）、塩化パラジウム(ＰｄＣｌ2)、又はパラジウム−炭素(Ｐｄ／Ｃ)等を用いる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等を用いる。反応溶媒としては水、エタノール、メタノール、ベンゼン、トルエン等を用いる。反応は室温又は加熱還流して行う。斯くして一般式（３）の化合物を得ることができる。
【００３４】
（II）一般式（２）の化合物のＹ基が、−Ｓｎ（Ｒ5）3（但し、Ｒ5ｎは低級アルキル基を表すの場合。
一般式（１）の化合物と一般式（２）の化合物を触媒の存在下で反応させる[Shille;Angew．Chem．Int．Ed．Engl，25，508-524(1986)準用]。触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ2）、パラジウム−炭素(Ｐｄ／Ｃ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）等を用いる。反応溶媒としてＴＨＦ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等を用いる。反応は室温又は還流させて行う。斯くして一般式（３）の化合物を得ることができる。
【００３５】
（ニ）脱保護化処理。
一般式（３）の脱保護化は、一般式（３）の化合物のベンゼン又はトルエン溶液に、ＨＣｌ又はＣＨ3ＳＯ3Ｈ等の酸性の液を加え加熱還流することにより行う。一般式（３）の保護基が離脱し、本発明の目的物質である一般式（４）の化合物を得ることができる。
以下に、実施例及び参考例を示す。
【００３６】
【実施例】
実施例１.
５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造例。
（ａ） １−（４−ヨウドベンジル）−２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。
反応容器中に、３０％ＮａＯＨ６０ｍｌとトルエン１５０ｍｌを入れ、更に２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール５．０ｇ、４−ヨウドベンジルブロミド９．２ｇ及びテトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェートを２．０ｇ添加し、室温で８時間攪拌した。反応終了後濾過し、瀘液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を芒硝で脱水後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2１２０ｇ）で精製を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いた。８．６９ｇの淡黄色の結晶の目的物を得た。この目的物の融点は６４〜６５℃であった。
Mass(m/e)：M+=408、217(BP)
IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428
1H-NMR(CDCl3)：0.95(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.70(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.87(2H,m,Cyclo環）,1.92(2H,m,Cyclo環),2.58(2H,m,Cyclo環),2.65(2H,m,Cyclo環),2.96(2H,t,-CH 2CH2CH3),5.47(2H,s,-CH 2-C6H5),6.71(2H,d,芳香環),7.62(2H,d,芳香環）
【００３７】
（ｂ） ２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造。
上記（ａ）で得た化合物１５０ｍｇに［２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ボロン酸（実施例３参照）９６ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム０．７ｍｌ、エタノール１ｍｌ及びトルエン１０ｍｌ添加し、３時間加熱還流した。濃縮し、その後クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。クロロホルム層を水洗し、芒硝で脱水した。その後濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製した。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１０：１）を用いた。１７５ｍｇの淡黄色で油状の目的物を得た。
IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428
Mass(m/e)：M+=482、426、178(BP)
1H-NMR(CDCl3)：0.96(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.55(9H,s,-(CH 3)3),1.75(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.80〜2.00(4H,m,Cyclo環),2.59(2H,t,Cyclo環),2.68(2H,m,Cyclo環),3.01(2H,q,-CH 2CH2CH3),5.57(2H,s,-CH 2C6H5),6.90(2H,d,芳香環),7.09(2H,d,芳香環),7.35〜7.60(3H,m,芳香環),7.89(2H,d,芳香環）．
【００３８】
（ｃ） ５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造。
上記（ｂ）で得た化合物１００ｍｇをメタンスルホン酸２００ｍｇ及びトルエン１０ｍｌに加え、３時間加熱還流して保護基のターシャリーブチル基を離脱させた。次いで濃縮し、氷水にあけ１０％ＮａＯＨでｐＨ８にした。白色結晶が析出した。濾過し、エチルアルコール１．５ｍｌで再結晶を行なった。白色結晶の目的物を７７．４ｍｇ得た。融点２１４〜２１６℃であった。
Mass(m/e)：M+=426、383、355、178(BP).152
1H-NMR(CDCl3)：0.90(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.58(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.68(2H,m,Cyclo環),1.75(2H,m,Cyclo環),2.30(2H,m,Cyclo環),2.47(2H,m,Cyclo環),2.53(2H,t,-CH 2CH2CH3),5.45(2H,s,-CH 2C6H5),6.75(2H,d,芳香環),7.00(2H,d,芳香環),7.42(2H,d,芳香環),7.52(2H,d,芳香環),7.60(2H,d,芳香環),7.85(2H,d,芳香環).
【００３９】
実施例２．
５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造例。
実施例１と同様にして１−（４−ヨウドベンジル）−２−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールを合成した。
反応容器に、この１−（４−ヨウドベンジル）−２−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール１００ｍｇと２−（２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］トリ−ｎ−ブチルスタナン（実施例４参照）１２０ｍｇと塩化リチウム３１．１５ｍｇとテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム１．４ｍｇとテトラヒドロフラン８ｍｌを入れ、４８時間加熱還流を行う。濾過し、濃縮し酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝で脱水した。次いで濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製した。溶出液は酢酸エチルとｎ−ヘキサン（１：１）を用いた。淡黄色で油状の２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール４５ｍｇを得た。その物性、分析結果は次のとおりであった。
Mass(m/e)：M+=482、426、369、178(BP)
IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428、1389
1H-NMR(CDCl3)：0.96(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.55(9H,s,-(CH3)3),1.74(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.80〜2.00(4H,m,Cyclo環),2.59(2H,t,Cyclo環),2.68(2H,m,Cyclo環),3.01(2H,q,-CH 2CH2CH3),5.57(2H,s,-CH 2C6H5),6.90(2H,d,芳香環),7.09(2H,d,芳香環),7.35〜7.60(3H,m,芳香環),7.89(2H,d,芳香環)．
上記の２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールを実施例１と同様にして、保護基であるターシャリーブチル基を離脱して、目的物質５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールを得た。
【００４０】
実施例３.
［２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ボロン酸の製造。
５−（２−ブロモフェニル）−２−（１．１−ジメチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール体３．３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン７．８ｍｌを添加し、次にトリイソプロピルボロン酸２．３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。次いで０．５Ｎ塩酸４０ｍｌを添加し、３０分間攪拌した。反応液を氷水５０ｍｌにあけ、エーテル３０ｍｌで２回抽出した。エーテル層を１ＮのＫＯＨ１０ｍｌで３回抽出した。アルカリ液を２ＮのＨＣｌで酸性にした。白色結晶の目的物を１．８７ｇ得た。融点は１１７〜１２２℃であった。
1H-NMR(CDCl3)：1.72(9H,s,-C(CH3)3),7.46(2H,m,芳香環),7.90(2H,m,芳香環)
【００４１】
実施例４.
［２−（２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］トリ−ｎ−ブチルスタナンの製造。
５−（２−ブロモフェニル）−２−（１．１−ジメチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール体１．２３ｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン３．２７ｍｌを加え１時間攪拌した。更に、トリ−ｎ−ブチルスズクロライド１．７１ｇを加え、−７８℃で３時間撹拌し、その後室温で１８時間攪拌した。反応液を水２０ｍｌにあけ、エーテル３０ｍｌで２回抽出した。エーテル層を水洗いし、芒硝で脱水した。次いで濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製した（溶出液はｎ−ヘキサン）。淡黄色で油状の目的物を１．０ｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)：0.78(9H,t,-(-CH3)3),0.93(6H,t,-(CH2-)3),1.21(6H,m,-(CH2-)3),1.43(6H,m,-(CH2-)3),1.80(9H,s,(CH3)3),7.43(1H,d,芳香環),7.45(1H,d,芳香環),7.60(1H,m,芳香環),8.00(1H,m,芳香環)．
【００４２】
実施例５．
２−エチル−８−カルボキシメチリデン−１−〔（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。
（ａ） １−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。
反応容器に、３０％ＮａＯＨ３０ｍｌとトルエン５０ｍｌを入れ、その中に２−エチル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール２．５ｇと４−ブロモベンジルブロミド３．６ｇとテトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェート０．５ｇを入れ、室温で８時間攪拌した。反応終了後濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗し、芒硝で脱水後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ2１００ｇ）で精製を行った。溶出液はｎ−ヘキサンと酢酸エチル（１：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物４．０ｇを得た。
Mass(m/e)：M+=347、319、169(BP)
IR(cm-1)：2950、1640、1480、1400、1330
1H-NMR(CDCl3)：1.27(3H,t,CH2 CH 3),1.85〜1.87(2H,m,Cyclo環),1.91〜1.94(2H,m,Cyclo環),2.60〜2.65(4H,m,Cyclo環),3.01(2H,q,CH 2CH3),5.48(2H,s,-CH 2-C6H5),6.86(2H,d,芳香環),7.41(2H,d,芳香環).
【００４３】
（ｂ） １−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−エトキシカルボニル−８−ヒドロ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。
テトラヒドロフラン５ｍｌ中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド２．８８ｍｌを加え−７８℃に冷却し、そこへ酢酸エチル０．２５ｍｌを滴下し、１５分間そのまま攪拌し、更にＴＨＦ３ｍｌに溶解した上記（ａ）で得た化合物０．５ｇを滴下した。滴下終了後１時間攪拌した。反応終了後、反応液に６ＮのＨＣｌを加え攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、飽和ＮａＣｌで洗い、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。次いでシリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物３８８ｍｇを得た。
Mass(m/e)：M+=435、348、169(BP)、90
IR(cm-1)：3300、2900、1720、1170、1000
1H-NMR(CDCl3)：1.28(3H,t,-CH2 CH 3),1.33(3H,t,-CH2 CH 3),1.80〜2.20(6H,m,Cyclo環),2.71(2H,m,-CH 2COOEt),2.78(2H,q-CH 2CH3),2.97(2H,m,Cyclo環),4.57(2H,q,-CH 2CH3),5.81(2H,s,-CH 2C6H5),7.20〜7.40(4H,m,芳香環)．
【００４４】
（ｃ） １−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。
（１）上記（ｂ）で得た１−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール０．３８ｇをピリジン２ｍｌに溶解し、この溶液に室温で塩化チオニル０．３２ｇを加え、そのまま１時間攪拌した。この反応液を１０％ＨＣｌ２０ｍｌに注ぎ込み、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。その後シリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物２８０ｍｇを得た。
【００４５】
（２）また、水素化カリウム０．０８ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁させ、この懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エステル０．３７ｇを０〜５℃で滴下した。更に、上記（ａ）で得た１−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール０．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１ｍｌを加えた。その後４０℃で５時間加温した。反応液を氷水２０ｍｌにあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌで洗い、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。次いでシリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物６０ｍｇを得た。
Mass(m/e)：M++1=418、371、343、171(BP)、90
IR(cm-1)：2900、1710、1230、1170、1000
1H-NMR(CDCl3)：1.26(3H,t,-CH2 CH 3),1.26(3H,t,-CH2 CH 3),1.85(2H,m,Cyclo環),1.90(2H,m,Cyclo環),2.91(2H,q,CH 2CH3),2.92(2H,q,CH 2CH3),4.05〜4.20(4H,m,Cyclo環),5.28(2H,s,-CH 2C6H3),5.68(1H,s,=CHCOOC2H5),6.80(d,2H,芳香環),7.55(2H,d,芳香環)
【００４６】
（ｄ） ２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２−エチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造。
上記（ｃ）で得た化合物２８０ｍｇに［２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）］−ボロン酸１７５．５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム１．６ｍｌ、エタノール０．１ｍｌ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２６．８ｍｇ及びトルエン５ｍｌを添加し、４．５時間加熱還流した。反応液を水３０ｍｌに注ぎ込み、トルエン２０ｍｌで３回抽出した。トルエン層を水洗し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。その後シリカゲルカラムで精製した。溶出液は酢酸エチルとｎ−ヘキサン（１：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物２３０ｍｇを得た。
Mass(m/e)：M++1=539、451、253、178(BP)
IR(cm-1)：3420、3000、1230、2950、1720
1H-NMR(CDCl3)：1.25(3H,s,t-Bu),1.82(2H,m,Cyclo環),2.55(2H,q,-CH 2CH3),2.80〜2.83(2H,m,Cyclo環),3.04〜3.07(2H,m,Cyclo環),4.12(2H,q,-CH 2CH3),5.17(2H,s,-CH 2C6H5),5.56(1H,s,=CHCOOC2H5),6.82(2H,d,芳香環),7.14(2H,d,芳香環),7.39〜7.88(4H,m,芳香環)．
【００４７】
（ｅ） ２−エチル−８−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。
上記（ｄ）で得た化合物２００ｍｇをメタンスルホン酸４００ｍｇ及びトルエン２０ｍｌ入れ３時間加熱還流し、保護基のターシャリーブチル基を離脱させた。次いで、濃縮し、氷水にあけ、１０％ＮａＯＨでｐＨ４にした。白色結晶が析出した。ろ過し、ＭｅＯＨ２ｍｌで再結晶を行なって、目的の化合物を白色結晶１２０ｍｇで得た。
融点191〜193℃
Mass(m/e)：M+=408(M+-COOH)、367、192(BP)、134
IR(cm-1)：2914、1692、1611、1452、1362、1197
1H-NMR(CD3OD)：1.30(3H,t,-CH2 CH 3),1.94(4H,bs,Cyclo環),2.65〜3.03(6H,m,-CH 2CH3+Cyclo環),5.43(2H,s,-CH2C6H5),5.92(1H,s,=CHCOOH，6.80〜7.70(8H,ｍ,芳香環),7.96(1H,s,-NH)．
【００４８】
【発明の効果】
本発明によると、簡単な操作で、しかも収率良く、安価にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合成することが出来る。
【産業上の利用分野】
本発明はアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有し、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤として有用なシクロヘプトイミダゾール誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは、シクロヘプト誘導体を合成し、その生理活性の研究を行ってきた。そして、先にアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有しており、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として極めて有用である下記化５の一般式で示される新規なシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法を提案した（特開平５−３２０１３９号公報、特願平５−１９０１５３号）。
【０００３】
【化５】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラゾール基を表す。Ａ，Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又は水酸基であり、またＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を表すことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。）
先に提案したシクロヘプトイミダゾール誘導体の製法は、下記の化学式で示すようにシクロヘプトイミダゾールとハロゲノメチルビフェニル化合物とを塩基の存在下で反応させ、次いでＲ4のニトリル基をカルボキシル基又はテトラゾール基に変換している。
【０００５】
【化６】
（式中、Ｒ4はニトリル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）
この製造方法によると、Ｒ4のニトリル基をテトラゾールに変換させる場合には目的物を得るまでに二段階の反応を行わなければならなく、しかも反応の際にＳｎＮ3（アジ化スズ）等の高価で、且つ取扱いの難しい化合物を使用しなければならない場合があるなどの問題点を有する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の事情に鑑みなされたもので、簡単な操作でしかも収率良く安価にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合成し得る方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、前記のシクロヘプトイミダゾール誘導体の合成方法について鋭意研究を行ってきた結果、触媒等を使用して実に簡単な操作でしかも収率良く安価にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合成し得ることを見い出した。
本発明は、次式の一般式（１）
【０００９】
【化７】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１〜４の低級アルキル基）を形成してもよい。………線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホネート基である。）
で示される化合物である。また、本発明は一般式（１）の化合物を次式の一般式（２）
【００１１】
【化８】
〔式中、Ｙは−Ｂ（ＯＨ）2又は−Ｓｎ（Ｒ5）3（但し、Ｒ5は炭素数１〜４の低級アルキル基を表す）、Ｚは保護基である。〕
で示される化合物と反応させて、次式の一般式（３）
【００１３】
【化９】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１〜４の低級アルキル基）を形成してもよい。………線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。Ｚは保護基である。）
で示される化合物となし、次いで該化合物を脱保護基処理することを特徴とする次式の一般式（４）
【００１５】
【化１０】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は炭素数１〜４の低級アルキル基）を形成してもよい。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。）
で示されるシクロヘプトイミダゾール誘導体の製法である。
本発明における保護基Ｚとしては、ターシャリーブチル基、トリチル基〔−Ｃ（Ｐｈ）3〕、メトキシメチルエーテル基、ベンジルメチルエーテル基、ｐ−ニトロフェニル基等が挙げられる。また、以下、低級アルキル基は炭素数１〜４の低級アルキル基を指す。
【００１７】
本発明の製造方法を更に詳しく説明する。
（イ）一般式（１）で示される化合物の製造。
一般式（１）で示される化合物は次の方法で製造することができる。
（Ｉ）一般式（１）でＡ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水酸基である場合、或いはＡとＡ1とでオキソ基を形成している場合の化合物は、次の化１１の方法で合成できる。
【００１８】
【化１１】
（式中、Ｒ1、Ａ、Ａ1、Ｒ2、Ｘは前記と同じ意味である。）
すなわち、シクロヘプトイミダゾール（５）とｐ−ハロゲノベンジルハロゲン化合物（６）とを塩基の存在下で反応させて化合物（１）を合成する。塩基としてはソジウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カリ等が用いられる。反応溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジオキサン等が用いられる。この反応は相間移動触媒を用いて行うこともできる。相間移動触媒としてはテトラブチルアンモニウム・サルフェイト等を用い、反応溶媒としては水、ベンゼン等を用いる。
上記のシクロヘプトイミダゾール（５）は特開平５−３２０１３９号公報に記載の既知の方法で製造する。すなわち、
（ｉ）ＡとＡ1でオキソ基をつくり、二重結合を有するシクロヘプトイミダゾール化合物については化１２で示す合成法で得ることができる。
【００２０】
【化１２】
（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アルキル基である。）
すなわち、トシルトロポロン（７）をアミジン（８）とアルカリ存在下で反応させケトイミダゾール（９）を合成する（ケミカル・アブストラト ７４，５３７８５ａ、日本特許第７０３１１７１号）。
（ii）また、ＡとＡ1が水素で飽和された一重結合を有するシクロヘプトイミダゾール化合物については化１３に示す合成法で得ることができる。
【００２２】
【化１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じ意味である。）
すなわち、メチルトロポロン（１０）をアミジン（８）とソジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物（１１）とした後、酸化白金（ＰｔＯ2）等を触媒用いて水素化を行いイミダゾール化合物（１２）とする。
（iii）ＡとＡ1でオキソ基をつくり、飽和された一重結合を有するシクロヘプトイミダゾール化合物については化１４で示す合成法で得ることができる。
【００２４】
【化１４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じ意味である。）
すなわち、オキソイミダゾール（９）体をパラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）又は酸化白銀（ＰｔＯ2）等を触媒に用いて、水素化を行いイミダゾール化合物（１３）を合成する。
（iv）Ａが水素でＡ1が水酸基であるシクロヘプトイミダゾール化合物については、上記の化合物（１３）をＮａＢＨ4やＬｉＡｌＨ4などで還元することにより、オキソ基を水酸基に変換して製造することができる。
（II）一般式（１）で示される化合物でＡとＡ1とで＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成している化合物の場合は、次の化１５により得ることができる。
【００２６】
【化１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘは上記と同じ意味である。）
すなわち、化合物（１３）をＰ−ハロゲノベンジルハロゲン化合物（６）と塩基の存在下、相間移動触媒例えばテトラブチルアンモニウム・サルフェイト等を用いて化合物（１４）を製造し、該化合物（１４）にＬｉＣＨ2ＣＯＯＲ3を反応させ化合物（１５）を得る。化合物（１５）をピリジン中、塩化チオニルを加えることにより脱水処理して化合物（１６）を得ることができる。また、化合物（１４）を塩基存在下ジエチルホスホノ酢酸エステルと反応させて化合物（１６）を直接得ることもできる。
【００２８】
（ロ）一般式（２）で示される化合物の製造。
一般式（２）で示される化合物は、次の方法で製造できる。
（Ｉ）一般式（２）でボロン酸化合物の場合は、次の化１６により得ることができる。
【００２９】
【化１６】
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｚは保護基である。）
すなわち、化合物（１７）をｎ−ブチルリチウム又はグリニヤール反応を行い、トリメトキシボロン酸を加え、希硫酸で加水分解を行い、化合物（２ａ）のボロン酸にする（平成４年９月２５日丸善株式会社発行「実験化学講座２４、有機合成 ＶＩ」第８０頁）。
（II）一般式（２）でスズ化合物はの場合は、次の化１７により得ることができる。
【００３１】
【化１７】
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｚは保護基である。Ｒ5は低級アルキル基を表す。）
すなわち、化合物（１７）をｎ−ブチルリチウムで反応させ、次にトリアルキルスズクロライドと反応させ、化合物（２ｂ）を得る。
【００３３】
（ハ）一般式（３）の化合物の合成。
本発明において、一般式（１）の化合物と一般式（２）の化合物とを反応させて一般式（３）の化合物を合成するには次のようにして行う。
（Ｉ）一般式（２）の化合物のＹ基が、−Ｂ（ＯＨ）2の場合。
一般式（１）の化合物と一般式（２）とを、塩基性のもとで、触媒の存在下反応させる[Suzuki；Synthetic Communication，11(7)，513(1981)準用]。触媒としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）、塩化パラジウム(ＰｄＣｌ2)、又はパラジウム−炭素(Ｐｄ／Ｃ)等を用いる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等を用いる。反応溶媒としては水、エタノール、メタノール、ベンゼン、トルエン等を用いる。反応は室温又は加熱還流して行う。斯くして一般式（３）の化合物を得ることができる。
【００３４】
（II）一般式（２）の化合物のＹ基が、−Ｓｎ（Ｒ5）3（但し、Ｒ5ｎは低級アルキル基を表すの場合。
一般式（１）の化合物と一般式（２）の化合物を触媒の存在下で反応させる[Shille;Angew．Chem．Int．Ed．Engl，25，508-524(1986)準用]。触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ2）、パラジウム−炭素(Ｐｄ／Ｃ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）等を用いる。反応溶媒としてＴＨＦ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等を用いる。反応は室温又は還流させて行う。斯くして一般式（３）の化合物を得ることができる。
【００３５】
（ニ）脱保護化処理。
一般式（３）の脱保護化は、一般式（３）の化合物のベンゼン又はトルエン溶液に、ＨＣｌ又はＣＨ3ＳＯ3Ｈ等の酸性の液を加え加熱還流することにより行う。一般式（３）の保護基が離脱し、本発明の目的物質である一般式（４）の化合物を得ることができる。
以下に、実施例及び参考例を示す。
【００３６】
【実施例】
実施例１.
５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造例。
（ａ） １−（４−ヨウドベンジル）−２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。
反応容器中に、３０％ＮａＯＨ６０ｍｌとトルエン１５０ｍｌを入れ、更に２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール５．０ｇ、４−ヨウドベンジルブロミド９．２ｇ及びテトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェートを２．０ｇ添加し、室温で８時間攪拌した。反応終了後濾過し、瀘液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を芒硝で脱水後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2１２０ｇ）で精製を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いた。８．６９ｇの淡黄色の結晶の目的物を得た。この目的物の融点は６４〜６５℃であった。
Mass(m/e)：M+=408、217(BP)
IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428
1H-NMR(CDCl3)：0.95(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.70(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.87(2H,m,Cyclo環）,1.92(2H,m,Cyclo環),2.58(2H,m,Cyclo環),2.65(2H,m,Cyclo環),2.96(2H,t,-CH 2CH2CH3),5.47(2H,s,-CH 2-C6H5),6.71(2H,d,芳香環),7.62(2H,d,芳香環）
【００３７】
（ｂ） ２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造。
上記（ａ）で得た化合物１５０ｍｇに［２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ボロン酸（実施例３参照）９６ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム０．７ｍｌ、エタノール１ｍｌ及びトルエン１０ｍｌ添加し、３時間加熱還流した。濃縮し、その後クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。クロロホルム層を水洗し、芒硝で脱水した。その後濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製した。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１０：１）を用いた。１７５ｍｇの淡黄色で油状の目的物を得た。
IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428
Mass(m/e)：M+=482、426、178(BP)
1H-NMR(CDCl3)：0.96(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.55(9H,s,-(CH 3)3),1.75(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.80〜2.00(4H,m,Cyclo環),2.59(2H,t,Cyclo環),2.68(2H,m,Cyclo環),3.01(2H,q,-CH 2CH2CH3),5.57(2H,s,-CH 2C6H5),6.90(2H,d,芳香環),7.09(2H,d,芳香環),7.35〜7.60(3H,m,芳香環),7.89(2H,d,芳香環）．
【００３８】
（ｃ） ５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造。
上記（ｂ）で得た化合物１００ｍｇをメタンスルホン酸２００ｍｇ及びトルエン１０ｍｌに加え、３時間加熱還流して保護基のターシャリーブチル基を離脱させた。次いで濃縮し、氷水にあけ１０％ＮａＯＨでｐＨ８にした。白色結晶が析出した。濾過し、エチルアルコール１．５ｍｌで再結晶を行なった。白色結晶の目的物を７７．４ｍｇ得た。融点２１４〜２１６℃であった。
Mass(m/e)：M+=426、383、355、178(BP).152
1H-NMR(CDCl3)：0.90(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.58(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.68(2H,m,Cyclo環),1.75(2H,m,Cyclo環),2.30(2H,m,Cyclo環),2.47(2H,m,Cyclo環),2.53(2H,t,-CH 2CH2CH3),5.45(2H,s,-CH 2C6H5),6.75(2H,d,芳香環),7.00(2H,d,芳香環),7.42(2H,d,芳香環),7.52(2H,d,芳香環),7.60(2H,d,芳香環),7.85(2H,d,芳香環).
【００３９】
実施例２．
５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造例。
実施例１と同様にして１−（４−ヨウドベンジル）−２−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールを合成した。
反応容器に、この１−（４−ヨウドベンジル）−２−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール１００ｍｇと２−（２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］トリ−ｎ−ブチルスタナン（実施例４参照）１２０ｍｇと塩化リチウム３１．１５ｍｇとテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム１．４ｍｇとテトラヒドロフラン８ｍｌを入れ、４８時間加熱還流を行う。濾過し、濃縮し酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝で脱水した。次いで濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製した。溶出液は酢酸エチルとｎ−ヘキサン（１：１）を用いた。淡黄色で油状の２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール４５ｍｇを得た。その物性、分析結果は次のとおりであった。
Mass(m/e)：M+=482、426、369、178(BP)
IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428、1389
1H-NMR(CDCl3)：0.96(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.55(9H,s,-(CH3)3),1.74(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.80〜2.00(4H,m,Cyclo環),2.59(2H,t,Cyclo環),2.68(2H,m,Cyclo環),3.01(2H,q,-CH 2CH2CH3),5.57(2H,s,-CH 2C6H5),6.90(2H,d,芳香環),7.09(2H,d,芳香環),7.35〜7.60(3H,m,芳香環),7.89(2H,d,芳香環)．
上記の２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールを実施例１と同様にして、保護基であるターシャリーブチル基を離脱して、目的物質５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールを得た。
【００４０】
実施例３.
［２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−ボロン酸の製造。
５−（２−ブロモフェニル）−２−（１．１−ジメチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール体３．３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン７．８ｍｌを添加し、次にトリイソプロピルボロン酸２．３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。次いで０．５Ｎ塩酸４０ｍｌを添加し、３０分間攪拌した。反応液を氷水５０ｍｌにあけ、エーテル３０ｍｌで２回抽出した。エーテル層を１ＮのＫＯＨ１０ｍｌで３回抽出した。アルカリ液を２ＮのＨＣｌで酸性にした。白色結晶の目的物を１．８７ｇ得た。融点は１１７〜１２２℃であった。
1H-NMR(CDCl3)：1.72(9H,s,-C(CH3)3),7.46(2H,m,芳香環),7.90(2H,m,芳香環)
【００４１】
実施例４.
［２−（２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］トリ−ｎ−ブチルスタナンの製造。
５−（２−ブロモフェニル）−２−（１．１−ジメチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール体１．２３ｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン３．２７ｍｌを加え１時間攪拌した。更に、トリ−ｎ−ブチルスズクロライド１．７１ｇを加え、−７８℃で３時間撹拌し、その後室温で１８時間攪拌した。反応液を水２０ｍｌにあけ、エーテル３０ｍｌで２回抽出した。エーテル層を水洗いし、芒硝で脱水した。次いで濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製した（溶出液はｎ−ヘキサン）。淡黄色で油状の目的物を１．０ｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)：0.78(9H,t,-(-CH3)3),0.93(6H,t,-(CH2-)3),1.21(6H,m,-(CH2-)3),1.43(6H,m,-(CH2-)3),1.80(9H,s,(CH3)3),7.43(1H,d,芳香環),7.45(1H,d,芳香環),7.60(1H,m,芳香環),8.00(1H,m,芳香環)．
【００４２】
実施例５．
２−エチル−８−カルボキシメチリデン−１−〔（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。
（ａ） １−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。
反応容器に、３０％ＮａＯＨ３０ｍｌとトルエン５０ｍｌを入れ、その中に２−エチル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール２．５ｇと４−ブロモベンジルブロミド３．６ｇとテトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェート０．５ｇを入れ、室温で８時間攪拌した。反応終了後濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗し、芒硝で脱水後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ2１００ｇ）で精製を行った。溶出液はｎ−ヘキサンと酢酸エチル（１：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物４．０ｇを得た。
Mass(m/e)：M+=347、319、169(BP)
IR(cm-1)：2950、1640、1480、1400、1330
1H-NMR(CDCl3)：1.27(3H,t,CH2 CH 3),1.85〜1.87(2H,m,Cyclo環),1.91〜1.94(2H,m,Cyclo環),2.60〜2.65(4H,m,Cyclo環),3.01(2H,q,CH 2CH3),5.48(2H,s,-CH 2-C6H5),6.86(2H,d,芳香環),7.41(2H,d,芳香環).
【００４３】
（ｂ） １−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−エトキシカルボニル−８−ヒドロ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。
テトラヒドロフラン５ｍｌ中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド２．８８ｍｌを加え−７８℃に冷却し、そこへ酢酸エチル０．２５ｍｌを滴下し、１５分間そのまま攪拌し、更にＴＨＦ３ｍｌに溶解した上記（ａ）で得た化合物０．５ｇを滴下した。滴下終了後１時間攪拌した。反応終了後、反応液に６ＮのＨＣｌを加え攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、飽和ＮａＣｌで洗い、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。次いでシリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物３８８ｍｇを得た。
Mass(m/e)：M+=435、348、169(BP)、90
IR(cm-1)：3300、2900、1720、1170、1000
1H-NMR(CDCl3)：1.28(3H,t,-CH2 CH 3),1.33(3H,t,-CH2 CH 3),1.80〜2.20(6H,m,Cyclo環),2.71(2H,m,-CH 2COOEt),2.78(2H,q-CH 2CH3),2.97(2H,m,Cyclo環),4.57(2H,q,-CH 2CH3),5.81(2H,s,-CH 2C6H5),7.20〜7.40(4H,m,芳香環)．
【００４４】
（ｃ） １−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。
（１）上記（ｂ）で得た１−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール０．３８ｇをピリジン２ｍｌに溶解し、この溶液に室温で塩化チオニル０．３２ｇを加え、そのまま１時間攪拌した。この反応液を１０％ＨＣｌ２０ｍｌに注ぎ込み、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。その後シリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物２８０ｍｇを得た。
【００４５】
（２）また、水素化カリウム０．０８ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁させ、この懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エステル０．３７ｇを０〜５℃で滴下した。更に、上記（ａ）で得た１−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール０．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１ｍｌを加えた。その後４０℃で５時間加温した。反応液を氷水２０ｍｌにあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌで洗い、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。次いでシリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物６０ｍｇを得た。
Mass(m/e)：M++1=418、371、343、171(BP)、90
IR(cm-1)：2900、1710、1230、1170、1000
1H-NMR(CDCl3)：1.26(3H,t,-CH2 CH 3),1.26(3H,t,-CH2 CH 3),1.85(2H,m,Cyclo環),1.90(2H,m,Cyclo環),2.91(2H,q,CH 2CH3),2.92(2H,q,CH 2CH3),4.05〜4.20(4H,m,Cyclo環),5.28(2H,s,-CH 2C6H3),5.68(1H,s,=CHCOOC2H5),6.80(d,2H,芳香環),7.55(2H,d,芳香環)
【００４６】
（ｄ） ２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２−エチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製造。
上記（ｃ）で得た化合物２８０ｍｇに［２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）］−ボロン酸１７５．５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム１．６ｍｌ、エタノール０．１ｍｌ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２６．８ｍｇ及びトルエン５ｍｌを添加し、４．５時間加熱還流した。反応液を水３０ｍｌに注ぎ込み、トルエン２０ｍｌで３回抽出した。トルエン層を水洗し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。その後シリカゲルカラムで精製した。溶出液は酢酸エチルとｎ−ヘキサン（１：１）を用いた。淡黄色で油状の目的物２３０ｍｇを得た。
Mass(m/e)：M++1=539、451、253、178(BP)
IR(cm-1)：3420、3000、1230、2950、1720
1H-NMR(CDCl3)：1.25(3H,s,t-Bu),1.82(2H,m,Cyclo環),2.55(2H,q,-CH 2CH3),2.80〜2.83(2H,m,Cyclo環),3.04〜3.07(2H,m,Cyclo環),4.12(2H,q,-CH 2CH3),5.17(2H,s,-CH 2C6H5),5.56(1H,s,=CHCOOC2H5),6.82(2H,d,芳香環),7.14(2H,d,芳香環),7.39〜7.88(4H,m,芳香環)．
【００４７】
（ｅ） ２−エチル−８−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。
上記（ｄ）で得た化合物２００ｍｇをメタンスルホン酸４００ｍｇ及びトルエン２０ｍｌ入れ３時間加熱還流し、保護基のターシャリーブチル基を離脱させた。次いで、濃縮し、氷水にあけ、１０％ＮａＯＨでｐＨ４にした。白色結晶が析出した。ろ過し、ＭｅＯＨ２ｍｌで再結晶を行なって、目的の化合物を白色結晶１２０ｍｇで得た。
融点191〜193℃
Mass(m/e)：M+=408(M+-COOH)、367、192(BP)、134
IR(cm-1)：2914、1692、1611、1452、1362、1197
1H-NMR(CD3OD)：1.30(3H,t,-CH2 CH 3),1.94(4H,bs,Cyclo環),2.65〜3.03(6H,m,-CH 2CH3+Cyclo環),5.43(2H,s,-CH2C6H5),5.92(1H,s,=CHCOOH，6.80〜7.70(8H,ｍ,芳香環),7.96(1H,s,-NH)．
【００４８】
【発明の効果】
本発明によると、簡単な操作で、しかも収率良く、安価にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合成することが出来る。
Claims (2)
- 次式の一般式（１）
で示される化合物。 - 請求項１記載の一般式（１）で示される化合物を、次式の一般式（２）
で示される化合物と反応させて、次式の一般式（３）
で示される化合物となし、次いで該化合物を脱保護基処理することを特徴とする次式の一般式（４）
で示されるシクロヘプトイミダゾール誘導体の製法。
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