JP4273407B2

JP4273407B2 - Ｅｐ４アゴニストを有効成分とする骨量低下疾患の治療剤

Info

Publication number: JP4273407B2
Application number: JP2003515264A
Authority: JP
Inventors: 透丸山; 馨小林; 透神戸; 隆幸丸山; 秀行吉田; 昭雄西浦; 信貴阿部
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-07-23
Filing date: 2002-07-22
Publication date: 2009-06-03
Anticipated expiration: 2022-07-22
Also published as: EP1417975B1; NO332625B1; US20100010222A1; EP2255829A2; WO2003009872A1; ZA200400493B; HU230421B1; JPWO2003009872A1; EP2255829A3; CA2454584C; IL159996A0; HUP0600140A2; RU2303451C2; BR0211364A; US20120202773A1; CN101921220B; ATE500218T1; DK1417975T3; CN101921220A; JP2012111767A

Description

本発明は、
（１）ＥＰ₄アゴニストを有効成分として含有する局所投与用の骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
（２）該アゴニストを有効成分として含有する持続性製剤、
（３）一般式（Ｉ−２）

（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤、
（４）一般式（Ｉ−３）

（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される８−アザプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤、
（５）(1) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(2) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フェニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(3) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(4) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(5) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(6) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(7) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(8) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(9) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(10) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(11) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(12) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(13) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(14) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(15) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(16) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−イソプロピルオキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(17) （１５α，５Ｚ、１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(18) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(19) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(20) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(21) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(22) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(23) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(24) （１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸、または
(25) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・３−フェニルフェニルエステルで示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。

プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。

近年の研究の中で、ＰＧＥ受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₃、ＥＰ₄と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995)：非特許文献１）。

ＥＰ₄受容体は、ＴＮＦ−α産生抑制、ＩＬ−１０産生増強に関与していると考えられているため、ＥＰ₄受容体に結合する化合物は、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、神経細胞死、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、腎炎（急性腎炎、慢性腎炎）、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。また、ＥＰ₄受容体は粘膜保護作用にも関係しており、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍や口内炎の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、ＥＰ₄受容体は発毛および育毛作用にも関係しており、禿頭症、脱毛症等の予防および／または治療にも有用であると考えられる。また、ＥＰ₄受容体は子宮頸管の熟化にも関与しているため、子宮頸管熟化（促進）剤としても有用であると考えられる。

さらに、ＥＰ₄受容体に結合する化合物は、骨形成促進作用も有していることから、骨量低下疾患、例えば、
１）原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等）、
２）二次性骨粗鬆症（例えば、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等）、
３）癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壊死等の骨疾患の予防および／または治療に有用であるばかりでなく、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進剤、また骨移植代替療法として有用であると考えられる。

また、ＥＰ₄は生理的睡眠の誘発や血小板凝集抑制作用を有し、ＥＰ₄受容体に結合する化合物は睡眠障害や血栓症にも有用であると考えられる。
ＥＰ₄に選択的に結合する化合物は、ＥＰ₁によると考えられる発痛、ＥＰ₃によると考えられる子宮収縮作用等がないため、これらへの影響がない薬剤であると考えられる。

８−アザプロスタグランジン誘導体として、例えば、特開昭53-21159号（米国特許第4,177,346号）明細書（特許文献１）には、一般式（Ａ）

（式中、Ｑ^Aは、−ＣＯＯＲ^3A、テトラゾール−５−イルおよび−ＣＯＮＨＲ^4Aからなる群より選択され；
Ａ^Aは単結合またはシス二重結合であり；
Ｂ^Aは単結合またはトランス二重結合であり；
Ｕ^Aは

であり、
Ｒ^2Aは、α−チエニル、フェニル、フェノキシ、モノ置換フェニルおよびモノ置換フェノキシからなる群より選択され、該置換基は、クロル、フルオル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチルおよび炭素数１ないし３のアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^3Aは水素、炭素数１ないし５のアルキル、フェニルおよびｐ−ビフェニルからなる群より選択され；
Ｒ^4Aは−ＣＯＲ^5Aおよび−ＳＯ₂Ｒ^5Aからなる群より選択され；
Ｒ^5AはフェニルおよびＣ１ないし５のアルキルからなる群より選択される。）
の化合物およびそのＣ５エピマーならびにカルボキシレート基またはテトラゾル−５−イル基を有するこれらの化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウム塩が、記載されている。

また、特開2001-181210号明細書（特許文献２）には、前記一般式（Ａ）で示される選択的ＥＰ₄受容体アゴニストが骨粗鬆症の治療に有用であることが記載されている。

特開昭52-5764号（英国特許第1,553,595号）明細書（特許文献３）には、一般式（Ｂ）

（式中、Ｒ^1Bは直鎖状または分岐鎖状の飽和あるいは不飽和の１〜１０個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素残基あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素残基であって、これらは次のもの、すなわち
ｅ）３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル残基、
ｆ）フェニル−、チエニル−あるいはフリル残基（これらはそれ自身１〜３個の炭素原子を有する場合によってはハロゲン置換されたアルキル基、ハロゲン原子あるいは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基によってモノ−あるいはジ−置換されていてよい）等によって置換されていてもよく、
Ｒ^2Bは直鎖状または分岐鎖状の飽和あるいは不飽和の１〜６個の炭素原子を有する脂肪族あるいは環状脂肪族炭化水素残基あるいは７もしくは８個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭化水素残基であり、そして
ｎＢは２，３あるいは４なる数である。）で示されるピロリドン誘導体ならびにこれら化合物の遊離の酸およびそれらの生理学的に受容され得る金属塩あるいはアミン塩が記載されている（式中の説明は必要な部分を抜粋した。）。

また、特開昭52-73865号（英国特許第1,569,982号）明細書（特許文献４）および特開昭52-133975号（英国特許第1,583,163号）明細書（特許文献５）にも、一般式（Ｂ）で示される化合物と類似の化合物が記載されている。

特開昭57-54166号（米国特許第4,320,136号）明細書（特許文献６）には、一般式（Ｃ）

（式中、Ａ^CはＣＨ＝ＣＨ（シスもしくはトランス）、Ｃ≡ＣまたはＣＨ₂ＣＨ₂であり；
Ｒ^CはＨ、Ｃ１〜Ｃ１２のｎ−アルキル、分岐鎖アルキルもしくはシクロアルキル等であり；
Ｒ^1CはＨ、ＣＨ₃もしくはＣ₂Ｈ₅であり；
Ｒ^2Cはフェニルまたはモノ−もしくはジ−置換されたフェニルであって、そのフェニル置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＮＯ₂およびＣＦ₃からなる群から選ばれ；
ｎＣはＲ^2Cがフェニルもしくは置換されたフェニルであるときは０〜２の整数である。）
で示される化合物が記載されている（式中の説明は必要な部分を抜粋した。）。

一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、ＥＰ₄受容体結合剤として有用である旨が、国際公開第００／０３９８０号パンフレット（特許文献７）に記載されている。
また、一般式（Ｉ−１）で示されるＥＰ₄受容体アゴニストが、骨量低下疾患の治療剤として有用である旨も、国際公開第０１／３７８７７号パンフレット（特許文献８）に記載されている。

一般式（Ａ）および（Ｉ−１）で示されるＥＰ₄受容体アゴニストが骨疾患の治療に有用であることが記載されているが、局所投与に関しては、一般的な記載のみである。すなわち、ＥＰ₄受容体アゴニストを局所投与し、骨疾患の治療に有用であることは実験的には証明されていない。

ＰＧＥ₂受容体には、それぞれ役割の異なった４つのサブタイプが存在し、それぞれ、ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₃、ＥＰ₄と呼ばれ、それぞれ異なった薬理作用を有している。そこで、ＥＰ₄受容体に対して、特異的に結合し、その他のサブタイプに対し、結合が弱い新規な化合物を見出すことができれば、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性があり、このような薬剤を見出すことが必要とされている。

一方、これまでにＥＰ₄アゴニスト作用を有する化合物が数多く見出されている。しかし、これまで見出されたＥＰ₄アゴニストは、プロスタン酸骨格を有するものであり、経口投与や静脈内投与等の全身投与を行った際には、血圧低下や心拍数増加などの循環器系への影響や下痢等の副作用が考えられる。そのため、安全に投与できる用量には限界があるという大きな問題点があった。

また、ＥＰ₄アゴニストの対象疾患として、骨量低下疾患治療剤への応用が、数多く研究されている。この疾患においても、全身投与における副作用の問題が考えられ、より副作用の少ない薬剤の開発が望まれている。このようなことから、局所投与可能で、かつ持続性に優れた薬剤を見出すことも望まれている。

Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995) 特開昭53-21159号（米国特許第4,177,346号）明細書特開2001-181210号明細書特開昭52-5764号（英国特許第1,553,595号）明細書特開昭52-73865号（英国特許第1,569,982号）明細書特開昭52-133975号（英国特許第1,583,163号）明細書特開昭57-54166号（米国特許第4,320,136号）明細書国際公開第００／０３９８０号パンフレット国際公開第０１／３７８７７号パンフレット

本発明者らは、ＥＰ₄受容体に特異的に結合し、また強いアゴニスト活性を示す化合物を見出すべく、鋭意研究した結果、一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される化合物が、この目的にかなうことを見出し、本発明を完成した。
さらに、本発明者らは、ＥＰ₄受容体に結合し、かつＥＰ₂受容体にも結合する化合物を見出した。ＥＰ₄およびＥＰ₂両受容体に結合する化合物では両受容体に関連する疾患においての相加または相乗効果が期待できる。

また、本発明者らは、ＥＰ₄アゴニストを局所に投与することができれば、全身投与における副作用のない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。さらに、局所投与においても、持続製剤化が可能なＥＰ₄アゴニストを見出すことができれば、全身投与における副作用がなく、さらに投与回数の少ない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。

そこで、本発明者らは、上記した目的も解決すべく検討を重ねた。その結果、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される化合物を持続製剤化することにより、本発明の目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される化合物は、これまで全く知られていない新規な化合物である。

本発明は、
ｉ）ＥＰ₄アゴニストを有効成分として含有する局所投与用骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
ii）ＥＰ₄アゴニストを有効成分として含有する持続性製剤、
iii）ＥＰ₄アゴニストを有効成分として含有する持続性製剤からなる局所投与用骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
iv）一般式（Ｉ−１）

［式中、Ｒ^1-1は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ^6-1Ｒ^7-1基（基中、Ｒ^6-1およびＲ^7-1は独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
Ｒ^2-1は、オキソ、ハロゲン、またはＯ−ＣＯＲ^8-1基（基中、Ｒ^8-1は、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表わす。）を表わし、
Ｒ^3-1は、水素原子またはヒドロキシを表わし、
Ｒ^4a-1およびＲ^4b-1は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ^5-1は、以下の基で置換されているフェニル基を表わす：
（i）１〜３個の
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または
フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
（ii）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
（iii）ハロアルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または
（iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
記号

は、一重結合または二重結合を表わす。
ただし、Ｒ^2-1がＯ−ＣＯＲ^8-1基である場合、８−９位は二重結合を表わす。］
で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有し、局所投与することを特徴とする骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
ｖ）一般式（Ｉ−１）で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する持続性製剤、
vi）一般式（Ｉ−２）

［式中、Ｒ^1-2は
（１）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)_m-2−ＯＨ基、
（２）−ＣＯＯ−Ｙ²−Ｒ^9-2基、
（３）−ＣＯＯ−Ｚ^1-2−Ｚ^2-2−Ｚ^3-2基
（基中、Ｙ²は単結合、またはＣ１〜１０アルキレン基を表わし、
Ｒ^9-2は、(1)フェニル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基を表わし、
Ｚ^1-2は
（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、
（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または
（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表わし、
Ｚ^2-2は
（１）−ＣＯ−基、
（２）−ＯＣＯ−基、
（３）−ＣＯＯ−基、
（４）−ＣＯＮＲ^11-2−基、
（５）−ＮＲ^12-2ＣＯ−基、
（６）−Ｏ−基、
（７）−Ｓ−基、
（８）−ＳＯ−基、
（９）−ＳＯ₂−基、
（１０）−ＮＲ^13-2−基、
（１１）−ＮＲ^14-2ＣＯＮＲ^15-2−基、
（１２）−ＮＲ^16-2ＣＯＯ−基、
（１３）−ＯＣＯＮＲ^17-2−基、または
（１４）−ＯＣＯＯ−基を表わし、
Ｚ^3-2は
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜１５アルキル基、
（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、
（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、
（５）ｒｉｎｇ１²、または
（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ^18-2−基またはｒｉｎｇ１²で置換された、Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
ｒｉｎｇ１²は
（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または
（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、
Ｒ^11-2、Ｒ^12-2、Ｒ^13-2、Ｒ^14-2、Ｒ^15-2、Ｒ^16-2、Ｒ^17-2およびＲ^18-2はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表わし、
Ｒ^11-2とＺ^3-2基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表わしてもよく、上記ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
ｒｉｎｇ１²、およびＲ^11-2とＺ^3-2が結合している窒素原子と一緒になって表わされる単環飽和ヘテロ環は
（１）Ｃ１〜１５アルキル基、
（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、
（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、および
（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ^19-2−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基
から選択される１〜３個の基で置換されてもよく、
Ｒ^19-2は水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基を表わし、
「ｍ−２」は１または２を表わす。）表わし、
他の記号は、前記と同じ意味を表わす。］
で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有し、局所投与することを特徴とする骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
vii）一般式（Ｉ−２）で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する持続性製剤、
viii）一般式（Ｉ−３）

［式中、

は、(1)一重結合または(2)二重結合を表わし、
Ｒ^19-3およびＲ^20-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表わし、
Ｔ³は、(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表わし、
Ｘ³は、(1)−ＣＨ₂−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表わし、
Ａ³は、Ａ^1-3またはＡ^2-3を表わし、
Ａ^1-3は
（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、
（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または
（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表わし、
Ａ^2-3は−Ｇ^1-3−Ｇ^2-3−Ｇ^3-3−基を表わし、
Ｇ^1-3は
（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、
（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または
（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、
Ｇ^2-3は
（１）−Ｙ³−基、
（２）−（ｒｉｎｇ１³）−基、
（３）−Ｙ³−（ｒｉｎｇ１³）−基、
（４）−（ｒｉｎｇ１³）−Ｙ³−基、または
（５）−Ｙ³−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１³）−基を表わし、
Ｙ³は、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ₂−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ^1-3−基を表わし、
Ｒ^1-3は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表わし、
Ｇ^3-3は
（１）単結合、
（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、
（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または
（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、
Ｄ³は、Ｄ^1-3またはＤ^2-3を表わし、
Ｄ^1-3は
（１）−ＣＯＯＨ基、
（２）−ＣＯＯＲ^2-3基、
（３）テトラゾール−５−イル基、または
（４）ＣＯＮＲ^3-3ＳＯ₂Ｒ^4-3基を表わし、
Ｒ^2-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表わし、
Ｒ^3-3は、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ^4-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表わし、
Ｄ^2-3は
（１）−ＣＨ₂ＯＨ基、
（２）−ＣＨ₂ＯＲ^5-3基、
（３）水酸基、
（４）−ＯＲ^5-3基、
（５）ホルミル基、
（６）−ＣＯＮＲ^6-3Ｒ^7-3基、
（７）−ＣＯＮＲ^6-3ＳＯ₂Ｒ^8-3基、
（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)_m-3−ＯＨ基、
（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)_m-3−Ｈ基、
（１０）−ＣＯＯＲ^9-3基、
（１１）−ＯＣＯ−Ｒ^10-3基、
（１２）−ＣＯＯ−Ｚ^1-3−Ｚ^2-3−Ｚ^3-3基、
（１３）

を表わし、
Ｒ^5-3はＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ^6-3およびＲ^7-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ^8-3はフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ^9-3は、(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表わし、
Ｒ^10-3は、(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
「ｍ−３」は、１または２を表わし、
Ｚ^1-3は、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表わし、
Ｚ^2-3は、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ^11-3−基、(5)−ＮＲ^12-3ＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ₂−基、(10)−ＮＲ^13-3−基、(11)−ＮＲ^14-3ＣＯＮＲ^15-3−基、(12)−ＮＲ^16-3ＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ^17-3−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表わし、
Ｚ^3-3は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２³、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ^18-3−基、またはｒｉｎｇ２³で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ^11-3、Ｒ^12-3、Ｒ^13-3、Ｒ^14-3、Ｒ^15-3、Ｒ^16-3、Ｒ^17-3およびＲ^18-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表わし、
Ｒ^11-3とＺ^3-3基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表わしてもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｅ³は、Ｅ^1-3またはＥ^2-3を表わし、
Ｅ^1-3は
（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または
（２）ｒｉｎｇ３³を表わし、
Ｅ^2-3は
（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、
（２）ｒｉｎｇ４³、または
（３）ｒｉｎｇ５³を表わし、
ｒｉｎｇ１³、およびｒｉｎｇ５³は、１〜３個のＲ^21-3および／またはＲ^22-3で置換されてもよく、
ｒｉｎｇ３³は１〜２個のＲ^21-3で置換されてもよく、
Ｅ^2-3によって表わされるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ^21-3またはＲ^22-3で置換されており、さらに１〜２個のＲ^21-3および／またはＲ^22-3で置換されてもよく、
ｒｉｎｇ４³は必ず１個のＲ^22-3で置換されており、さらに１〜２個のＲ^21-3および／またはＲ^22-3で置換されてもよく、
Ｒ^11-3とＺ^3-3基が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環、またはｒｉｎｇ２³はＲ^23-3で置換されてもよく、
Ｒ^21-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表わし、
Ｒ^22-3は、(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ^24-3Ｒ^25-3基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ^24-3Ｒ^25-3基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６³、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７³、(11)ｒｉｎｇ７³で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７³で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７³で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７³で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７³で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ^26-3基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表わし、
Ｒ^24-3、Ｒ^25-3およびＲ^26-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ^23-3は、(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ^27-3−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ^27-3は、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
ｒｉｎｇ１³、ｒｉｎｇ２³、ｒｉｎｇ５³、ｒｉｎｇ６³、およびｒｉｎｇ７³は
（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または
（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、
ｒｉｎｇ３³およびｒｉｎｇ４³は、(1)チエニル基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表わし、
ｒｉｎｇ６³、およびｒｉｎｇ７³は１〜３個のＲ^28-3で置換されてもよく、
Ｒ^28-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わす。
ただし、
（１）Ｔ³が酸素原子であり、かつＸ³が−ＣＨ₂−基であり、かつＡ³がＡ^1-3を表わし、かつＤ³がＤ^1-3を表わすとき、Ｅ³はＥ^2-3を表わし、
（２）ｒｉｎｇ５³はＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表わさず、
（３）ｒｉｎｇ６³がフェニル基を表わすとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ^28-3で置換されているものとする。］
で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有し、局所投与することを特徴とする骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
ix）一般式（Ｉ−３）で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する持続性製剤、
ｘ）一般式（Ｉ−２）

（式中の記号は前記vi）の記載と同じ意味を表わす。）
で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、
xi）一般式（Ｉ−２）で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物の製造方法、
xii）一般式（Ｉ−２）で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する薬剤、
xiii）一般式（Ｉ−３）

（式中の記号は前記viii）の記載と同じ意味を表わす。）
で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、
xiv）一般式（Ｉ−３）で示される８−アザプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物の製造方法、
xv）一般式（Ｉ−３）で示される８−アザプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する薬剤、
xvi）(1) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(2) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フェニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(3) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(4) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(5) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(6) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(7) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(8) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(9) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(10) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(11) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(12) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(13) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(14) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(15) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(16) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−イソプロピルオキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(17) （１５α，５Ｚ、１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(18) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(19) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(20) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(21) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(22) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(23) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(24) （１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸、または
(25) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・３−フェニルフェニルエステルで示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する局所投与用骨量低下疾患の予防および／または治療剤、または
上記化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する持続性製剤、または
上記化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。

発明の実施の形態

本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、Ｃ１〜１５アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１０アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、Ｃ２〜１５アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１０アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、Ｃ２〜１５アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、直鎖のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基である。

本明細書中、直鎖のＣ２〜８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオクタメチレン基である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。

本明細書中、Ｃ１〜１０アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜１５アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン基およびそれらの異性体である。

本明細書中、直鎖のＣ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基である。
本明細書中、直鎖のＣ２〜８アルケニレン基とは、基中に１個または２個の二重結合を有しており、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ペンタジエニレン、ヘキサジエニレン、ヘプタジエニレンおよびオクタジエニレン基である。

本明細書中、Ｃ２〜１５アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン、トリデセニレン、テトラデセニレン、ペンタデセニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、直鎖のＣ２〜４アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン基である。

本明細書中、直鎖のＣ２〜８アルキニレン基とは、基中に１個または２個の三重結合を有しており、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基である。
本明細書中、Ｃ２〜１５アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレン、ウンデシニレン、ドデシニレン、トリドシニレン、テトラデシニレン、ペンタデシニレン基およびそれらの異性体である。

本明細書中、Ｃ１〜１０アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ基およびそれらの異性体である。

本明細書中、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、ビフェニル基とは、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基または４−フェニルフェニル基を意味する。
本明細書中、Ｃ２〜１０アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、フェニレンとは、ベンゼンから２本結合手が出ているもの、
すなわち、

を意味し、結合手の互いの位置は問わないが、好ましくは、１，４−または、１，３−である。

本明細書中、チエニレンとは、チオフェンから２本結合手が出ているもの、すなわち、

を意味し、結合手の互いの位置は問わないが、好ましくは、２，５−である。

本明細書中、フリレンとは、フランから２本結合手が出ているもの、すなわち、

本明細書中、チアゾリレンとは、チアゾールから２本結合手が出ているもの、すなわち、

本明細書中、オキサゾリレンとは、オキサゾールから２本結合手が出ているもの、すなわち、

本明細書中、Ｃ３〜５シクロアルキレンとは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから２本結合手が出ているもの、
すなわち、

を意味し、結合手の互いの位置は問わないが、好ましくは、１，１−である。

本明細書中、アミノ酸残基とは、天然アミノ酸または異常アミノ酸のアミノ酸残基を意味し、その天然アミノ酸または異常アミノ酸とは、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、チロニン等が含まれる。

また、このアミノ酸残基にアミノ基を含む場合、そのアミノ基がアミノ基の保護基によって保護されたものも含まれる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基が挙げられる。

本明細書中、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環とは、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表わし、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、パーヒドロオキサゼピン、テトラヒドロチアジン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。

本明細書中、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールには、スピロ結合した炭素環および架橋した炭素環も含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、９，１０−ジヒドロアントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．３．１］−２−ヘプテン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。

本明細書中、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。

また、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン環等が挙げられる。

本明細書中、Ｃ１〜６アルキルオキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキルオキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体である。

本明細書中、Ｃ１〜４アルキルチオとは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルケニルオキシとは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ基およびそれらの異性体である。

本明細書中、Ｃ２〜４アルケニルチオとは、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルキニルオキシとは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ基およびそれらの異性体である。

本明細書中、Ｃ２〜４アルキニルチオとは、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜７シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシとは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜７シクロアルキルチオとは、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ基およびそれらの異性体である。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、

は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、

はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表わし、

は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。

本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩に変換される。
非毒性塩は薬学的に許容され、水溶性のものが好ましい。

本発明化合物の非毒性塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。

本発明化合物の非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。

本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号（米国特許第4,054,736号）、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。

本発明のＥＰ₄アゴニストとしては、ＥＰ₄アゴニスト作用を持っていればよく、選択的なＥＰ₄アゴニストであっても、非選択的なＥＰ₄アゴニストであってもかまわない。
さらに、本発明のＥＰ₄アゴニストとしては、現在までに知られているＥＰ₄アゴニストやこれから見出されるＥＰ₄アゴニストをすべて包含する。

例えば、現在までに知られているＥＰ₄アゴニストとしては、プロスタグランジンＥ₁（ＰＧＥ₁）、プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ₁、国際公開第00/54808号パンフレットに記載の化合物、国際公開第01/37877号パンフレットに記載の化合物、特開2001-181210号記載の化合物、国際公開第00/03980号パンフレットに記載の一般式（Ｉ−１）で示される化合物、一般式（Ｉ−２）で示される化合物および一般式（Ｉ−３）で示される化合物等が挙げられる。特に、好ましくは、プロスタグランジンＥ₂、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、一般式（Ｉ−２）で示される化合物および一般式（Ｉ−３）で示される化合物である。

本発明の一般式（Ｉ−３）中、Ａ³として好ましくは、Ａ^1-3またはＡ^2-3であり、特に好ましくはＡ^2-3である。

本発明の一般式（Ｉ−３）中、Ｇ^1-3として好ましくは、(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、または(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基であり、特に好ましくは１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基である。

本発明の一般式（Ｉ−３）中、Ｇ^2-3として好ましくは、(1)−Ｙ³−基、(2)−（ｒｉｎｇ１³）−基、または(3)−Ｙ³−（ｒｉｎｇ１³）−基であり、特に好ましくは１）−Ｙ³−基である。
本発明の一般式（Ｉ−３）中、−Ｙ³−基として好ましくは、−Ｓ−基、−Ｏ−基であり、特に好ましくは−Ｓ−基である。

本発明の一般式（Ｉ−３）中、Ｇ^3-3として好ましくは、(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基であり、特に好ましくは、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基である。

一般式（Ｉ−３）中、Ｔ³として好ましくは、酸素原子、または硫黄原子であり、特に好ましくは酸素原子である。
一般式（Ｉ−３）中、Ｘ³として好ましくは、−ＣＨ₂−基、−Ｏ−基、または−Ｓ−基であり、特に好ましくは−ＣＨ₂−基である。

一般式（Ｉ−３）中、Ｄ³として好ましくは、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＲ^2-3基、−ＣＯＯＲ^9-3基、−ＣＯＯ−Ｚ^1-3−Ｚ^2-3−Ｚ^3-3基、テトラゾール
−５−イル基、

であり、特に好ましくは、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＲ^2-3基、−ＣＯＯＲ^9-3基、または−ＣＯＯ−Ｚ^1-3−Ｚ^2-3−Ｚ^3-3基であり、さらに好ましくは−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＯ−Ｚ^1-3−Ｚ^2-3−Ｚ^3-3基である。

一般式（Ｉ−３）中、Ｒ^19-3およびＲ^20-3として好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ−３）中、Ｅ³として好ましくは、ｒｉｎｇ３³、ｒｉｎｇ４³またはｒｉｎｇ５³である。
一般式（Ｉ−３）中、ｒｉｎｇ３³として好ましくはフェニル基である。
一般式（Ｉ−３）中、ｒｉｎｇ４³として好ましくはフェニル基である。

一般式（Ｉ−３）中、ｒｉｎｇ５³として好ましくは一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環、または二環式炭素環アリール、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５〜１０員の単環、または二環式ヘテロ環アリールを表わす。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環、または二環式炭素環アリールとして好ましくは、ベンゼン環またはナフタレン環である。また、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５〜１０員の単環、または二環式ヘテロ環アリールとして好ましくは、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチアゾールである。

一般式（Ｉ−３）中、１５位の水酸基は、α配置であるものが好ましい。
一般式（Ｉ−３）中、１３−１４位は二重結合であるものが好ましい。
一般式（Ｉ−３）中、Ｚ^1-3として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキレン基であり、特に好ましくはＣ１〜８アルキレン基であり、さらに好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン基である。

一般式（Ｉ−３）中、Ｚ^2-3として好ましくは、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮＲ^11-3基、−ＯＣＯＮＲ^17-3基、−ＯＣＯＯ−基であり、特に好ましくは−ＯＣＯ−基、−ＯＣＯＮＲ^17-3基、−ＯＣＯＯ−基である。

一般式（Ｉ−３）中、Ｚ^3-3として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキル基、またはＣ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ^18-3−基またはｒｉｎｇ２³で置換されたＣ１〜１０アルキル基であり、特に好ましくはＣ４〜１２アルキル基である。

本発明の一般式（Ｉ−２）中、Ｒ^1-2として好ましくは、−ＣＯＯ−Ｙ²−Ｒ^9-2基または−ＣＯＯ−Ｚ^1-2−Ｚ^2-2−Ｚ^3-2基であり、特に好ましくは、ＣＯＯ−Ｚ^1-2−Ｚ^2-2−Ｚ^3-2基である。
一般式（Ｉ−２）中、Ｚ^1-2として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキレン基であり、特に好ましくはＣ１〜８アルキレン基であり、さらに好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン基である。

一般式（Ｉ−２）中、Ｚ^2-2として好ましくは、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮＲ^11-2基、−ＯＣＯＮＲ^17-2基、−ＯＣＯＯ−基であり、特に好ましくは−ＯＣＯ−基、−ＯＣＯＮＲ^17-2基、−ＯＣＯＯ−基が好ましい。
一般式（Ｉ−２）中、Ｚ^3-2として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ^18-2−基、ｒｉｎｇ１²で置換されたＣ１〜１０アルキル基であり、特に好ましくはＣ４〜１２アルキル基である。

一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ-３-Ａ-１）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、

一般式（Ｉ-３-Ａ-２）

一般式（Ｉ-３-Ａ-３）

一般式（Ｉ-３-Ａ-４）

一般式（Ｉ-３-Ａ-５）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ−２）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、

一般式（Ｉ-２-Ａ-１）

一般式（Ｉ-２-Ａ-２）

一般式（Ｉ-２-Ａ-３）

一般式（Ｉ-２-Ａ-４）

一般式（Ｉ-２-Ａ-５）

一般式（Ｉ-２-Ａ-６）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。

一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ-１-Ａ-１）

一般式（Ｉ-１-Ａ-２）

一般式（Ｉ-１-Ａ-３）

一般式（Ｉ-１-Ａ-４）

一般式（Ｉ-１-Ａ-５）

一般式（Ｉ-１-Ａ-６）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、表１〜表１２０で示される化合物、実施例記載の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。

一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、より好ましい化合物は、国際公開第00/03980号パンフレットの実施例に記載された化合物であり、特に好ましくは、以下の化合物（１）〜（８）の化合物である。

化合物（１）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル

化合物（２）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル

化合物（３）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル

化合物（４）
（９β，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−フルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル

化合物（５）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸

化合物（６）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸

化合物（７）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸

化合物（８）
（９β，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−フルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸

［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物のうち、一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、国際公開第00/03980号パンフレットに記載された方法で製造することができる。
本発明化合物のうち、一般式（Ｉ−３）で示される化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造することができる。

１）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｔ³が酸素原子を表わし、かつ１３−１４位が二重結合を表わす化合物、すなわち、一般式（IA）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。

一般式（IA）で示される化合物は、一般式（II）

（式中、Ａ^3'、Ｄ^3'およびＥ^3'はＡ³、Ｄ³およびＥ³と同じ意味を表わすが、Ａ^3'、Ｄ^3'およびＥ^3'によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、カルボキシル基、またはホルミル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

上記還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、還元剤（水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ジメチルスルフィド錯体、ジボラン等）および不斉誘起剤（（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン等）の存在下、−２０〜５０℃で反応させることにより行なうことができる。

保護基の脱保護反応は以下の方法によって行なうことができる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはホルミル基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）有機金属を用いる脱保護反応等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。

（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。

（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。

（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。

（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、０〜４０℃の温度で行なわれる。

（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。

また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
また、カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。

アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。

ホルミル基の保護基としては、例えば、アセタール（ジメチルアセタール等）基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはホルミル基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。

当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。

２）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｔ³が酸素原子を表わし、かつ１３−１４位が一重結合を表わす化合物、すなわち、一般式（IB）

一般式（IB）で示される化合物は、一般式（III）

（式中、Ｒ^29-3は水素原子、または水酸基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を水素付加反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

水素付加反応は公知であり、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

３）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｔ³が硫黄原子を表わす化合物、すなわち、一般式（IC）

一般式（IC）で示される化合物は、一般式（IV）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、チオアミド化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

チオアミド化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、チオン化剤（ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）、五酸化二リン等）の存在下、０〜１５０℃で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

４）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｄ³が−ＣＨ₂ＯＨ基を表わす化合物、すなわち、一般式（ID）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。

一般式（ID）で示される化合物は、一般式（Ｖ）

（式中、Ｒ^30-3はＣ１〜１０アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

上記還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）中またはその水溶液中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）の存在下、０〜７０℃で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

５）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｄ³が−ＣＯＮＲ^3-3ＳＯ₂Ｒ^4-3基、−ＣＯＮＲ^6-3Ｒ^7-3基、−ＣＯＮＲ^6-3ＳＯ₂Ｒ^8-3基、または−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）_m-3−ＯＨ基を表わす化合物、すなわち、一般式（IE）

（式中、Ｄ^3''は−ＣＯＮＲ^3-3ＳＯ₂Ｒ^4-3基、−ＣＯＮＲ^6-3Ｒ^7-3基、−ＣＯＮＲ^6-3ＳＯ₂Ｒ^8-3基、または−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)_m-3−ＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によっても製造することができる。

一般式（IE）で示される化合物は、一般式（VI）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（VII−１）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（VII−２）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（VII−３）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（VII−４）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わすが、一般式（VII−４）で示される化合物に含まれるアミノ基、水酸基、またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をアミド化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、

（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。

（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾールを用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

６）一般式（Ｉ−３）で示される本発明化合物のうち、Ｄ³が−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）_m-3−Ｈ基または−ＯＣＯ−Ｒ^10-3基を表わす化合物、すなわち、一般式（IF）

（式中、Ｄ^3'''は−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)_m-3−Ｈ基または−ＯＣＯ−Ｒ^10-3基を表わし、その他記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。

一般式（IF）で示される化合物は、一般式（VIII）

（式中、Ｒ^31-3は−ＯＨ基、または−ＣＨ₂ＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（IX−１）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わすが、一般式（IX−１）で示される化合物に含まれるアミノ基、水酸基、またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物、または一般式（IX−２）

（式中、Ｒ^10-3は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をエステル化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

エステル化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。

（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

７）一般式（Ｉ−３）で示される本発明化合物のうち、Ｄ³がホルミル基を表わす化合物、すなわち一般式（IG）

一般式（IG）で示される化合物は、一般式（Ｘ）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

この酸化反応は公知であり、例えば
（１）スワン酸化（Swern oxidation）を用いる方法、
（２）デス−マーチン試薬（Dess-Martin Reagent）を用いる方法、
（３）テンポ（ＴＥＭＰＯ）試薬を用いる方法
等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、
（１）スワン酸化を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等）と−７８〜２０℃で反応させることにより行なわれる。

（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール等）中、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）の存在下、塩基（ピリジン等）の存在下または非存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

（３）テンポ試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等）中またはそれらの混合溶媒中、テンポ試薬（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）および再酸化剤（過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）等）の存在下、四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミド等）の存在下または非存在下、無機塩（臭化ナトリウム、臭化カリウム等）の存在下または非存在下、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等）の存在下または非存在下、２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。

酸化反応としては、上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコールをケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。例えば、ジョーンズ酸化、ＰＣＣ（Pyridinium chlorochromate；塩化クロム酸ピリジニウム）による酸化、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる酸化または「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 604-614）に記載されたものが用いられる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

８）一般式（Ｉ−３）で示される本発明化合物のうち、Ｄ³が−ＣＯＯＲ^2-3基、−ＣＯＯＲ^9-3基、または−ＣＯＯ−Ｚ^1-3−Ｚ^2-3−Ｚ^3-3基を表わす化合物、すなわち一般式（IH）

（式中、Ｄ^3''''は−ＣＯＯＲ^2-3基、−ＣＯＯＲ^9-3基、または−ＣＯＯ−Ｚ^1-3−Ｚ^2-3−Ｚ^3-3基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。

一般式（IH）で示される化合物は、一般式（VI）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XI−１）

（式中、Ｒ^31-3は水酸基またはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（XI−２）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（XI−３）

（式中、Ｚ^1-3-1、Ｚ^2-3-1およびＺ^3-3-1はＺ^1-3、Ｚ^2-3およびＺ^3-3とそれぞれ同じ意味を表わすが、Ｚ^1-3-1−Ｚ^2-3-1−Ｚ^3-3-1基によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、カルボキシル基、またはホルミル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をエステル化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

一般式（XI−１）（XI−２）および（XI−３）において、Ｒ^31-3が水酸基を表わす場合のエステル化反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式（XI−１）（XI−２）および（XI−３）において、Ｒ^31-3がハロゲン原子を表わす場合のエステル化反応は、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）の存在下、０〜１５０℃で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

９）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｅ³の置換基がアミノ基である化合物は、ニトロ基の還元反応に付すことにより製造することもできる。
ニトロ基の還元反応は公知であり、例えば加水素分解反応および有機金属を用いる還元反応によって行なわれる。

加水素分解反応は公知であり、加水素分解による脱保護反応は、例えば不活性溶媒［エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。酸を用いる場合には、その塩を用いてもよい。

有機金属を用いる還元反応は公知であり、例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール等）中、塩酸水溶液の存在下または非存在下、有機金属（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄等）を用いて、５０〜１５０℃の温度で行なわれる。

１０）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｔ³が酸素原子を表わし、かつＸ³が−ＣＨ₂−基を表わす化合物、すなわち一般式（IJ）

一般式（IJ）で示される化合物は、一般式（XII）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XIII）

（式中、Ａ^3''はＡ^1'-3、またはＡ^2'-3を表わし、
Ａ^1'-3は
１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜７アルキレン基、
２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜７アルケニレン基、または
３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜７アルキニレン基を表わし、
Ａ^2'-3は−Ｇ^1'-3−Ｇ^2-3−Ｇ^3-3−基を表わし、
Ｇ^1'-3は
１）単結合、
２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜３アルキレン基、
３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜３アルケニレン基、または
４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜３アルキニレン基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（酢酸エチル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等）の存在下、−１５〜１００℃の温度で行なわれるか、または有機溶媒（酢酸エチル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、酢酸およびこれらの混合物等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、０〜８０℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

本発明化合物のうち、一般式（Ｉ−２）で示される化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造することができる。
１）一般式（Ｉ−２）で示される化合物のうち、Ｒ^1-2が−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）_m-2−ＯＨ基を表わす化合物、すなわち一般式（IK）

（式中、Ｒ^1-2-1は−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)_m-2−ＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。

一般式（IK）で示される化合物は、一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、Ｒ^1-1がヒドロキシを表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ-１-１）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XIV）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わすが、一般式（XIV）で示される化合物に含まれるに含まれるアミノ基、水酸基、またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をアミド化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

２）一般式（Ｉ−２）で示される本発明化合物のうち、Ｒ^1-2が−ＣＯＯ−Ｙ²−Ｒ^9-2基、または−ＣＯＯ−Ｚ^1-2−Ｚ^2-2−Ｚ^3-2基を表わす化合物、すなわち一般式（IL）

（式中、Ｒ^1-3-2は−ＣＯＯ−Ｙ²−Ｒ^9-2基、または−ＣＯＯ−Ｚ^1-2−Ｚ^2-2−Ｚ^3-2基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。

一般式（IL）で示される化合物は、一般式（Ｉ-１-１）

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XV−１）

（式中、Ｒ^23-2は水酸基またはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（XV−２）

（式中、Ｚ^1-2-1、Ｚ^2-2-1およびＺ^3-2-1はＺ^1-2、Ｚ^2-2およびＺ^3-2とそれぞれ同じ意味を表わすが、Ｚ^1-2-1−Ｚ^2-2-1−Ｚ^3-2-1基によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、カルボキシル基、またはホルミル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をエステル化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

一般式（XV−１）および（XV−２）において、Ｒ^23-2が水酸基を表わす場合のエステル化反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式（XV−１）および（XV−２）において、Ｒ^23-2がハロゲン原子を表わす場合のエステル化反応も、前記と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。

一般式（II）、（VII−１）、（VII−２）、（VII−３）、（IX−１）、（IX−２）、（XI−１）、（XI−２）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV−１）および（XV−２）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。

例えば、一般式（II）および（XII）で示される化合物は以下の反応工程式１、２、および３に示す方法により製造することができる。
反応工程式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、Ｒ^32-3は水酸基の保護基を表わし、Ａｃはアセチル基を表わし、Ｒ^33-3はハロゲン原子を表わし、Ｒ^34-3はＣ１〜３アルキレン基を表わし、Ｒ^35-3はＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｒ^36-3はアミノ基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

反応工程式１、２、および３中、出発原料として用いる一般式（XVI）、（XVII）、（XXIII）、（XXVII）、（XXVIII）、（XXXII）および（XXXIII）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いる高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

［医薬品への適用］
一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される本発明化合物はＰＧＥ受容体サブタイプＥＰ₄に対し、特異的かつ強力に作用するため、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、神経細胞死、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、腎炎（急性腎炎、慢性腎炎）、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。また、ＥＰ₄受容体は粘膜保護作用にも関係しており、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍や口内炎の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、ＥＰ₄受容体は発毛および育毛作用にも関係しており、禿頭症、脱毛症等の予防および／または治療にも有用であると考えられる。また、ＥＰ₄受容体は子宮頸管の熟化にも関与しているため、子宮頸管熟化（促進）剤としても有用であると考えられる。

また、一般式（Ｉ−３）で示される化合物の中には、ＥＰ₄受容体に結合し、かつ、ＥＰ₂受容体にも結合する化合物も含まれている。ＥＰ₂受容体に結合する化合物は、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、神経細胞死、早産、流産、緑内障などの網膜神経障害、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患（高血圧、心筋虚血、慢性動脈閉塞症、振動病等）、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患（骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、骨軟化症、骨ページェット症、硬直性脊椎炎、癌骨転移、変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨・軟骨の破壊等）等の予防および／または治療に有用であると考えられている。さらに、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、多発性骨髄腫、肺癌、乳癌等の外科手術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進剤、骨移植代替療法、また、歯周疾患等における歯周組織の再生促進剤等として有用であると考えられる。

ＥＰ₄およびＥＰ₂両受容体に結合する化合物では両受容体に関連する疾患においての相加または相乗効果が期待できる。
一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の骨疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム補助剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン系製剤、タンパク同化ステロイド剤、ビタミンＫ製剤、カテプシンＫ阻害剤、プロスタグランジン類、スタチン、副甲状腺ホルモン、成長因子等が挙げられる。

例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の慢性閉塞性肺疾患および／または喘息に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ステロイド剤、β₂アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン剤、キサンチン誘導体、抗コリン剤、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、去痰薬、抗生物質等が挙げられる。

例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の関節炎または慢性関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤、免疫抑制剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤等が挙げられる。

例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の勃起不全に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物のショックに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、エラスターゼ阻害剤等が挙げられる。

例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の大腸炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、一酸化窒素合成酵素阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、エラスターゼ阻害剤、インターロイキン８拮抗剤等が挙げられる。

例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の急性腎炎および慢性腎炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、アンギオテンシンII拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤等が挙げられる。

例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の高血圧に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンII拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、利尿剤等が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ４阻害剤としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Bay19-8004、NIK-616、シロミラスト（BY-217）、シパムフィリン（BRL-61063）、アチゾラム（CP-80633）、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485等が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ５阻害剤としては、例えば、シルデナフィル等が挙げられる。
ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロネートナトリウム、クロドロネート二ナトリウム、パミドロネート二ナトリウム、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロネート、インカドロネート二ナトリウム、ミノドロネート、オルパドロネート、リセドロネートナトリウム、チルドロネート、ゾレドロネート等が挙げられる。

カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン、エルカトニン等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₃、ＥＰ₄）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）等が挙げられる。

ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。

内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。

吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ST-126P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。

β₂アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、AR-C68397、レボサルブタモール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319等が挙げられる。

ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。

トロンボキサンＡ₂受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、KT-2-962等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、BP-294、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。

キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（UK-112166）等が挙げられる。
サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）等が挙げられる。

去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
成長因子としては、例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インシュリン様成長因子等が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、マンニトール、フロセミド、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、トリクロルメチアジド、メフルシド、スピロノラクトン、アミノフィリン等が挙げられる。
一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。

これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。

［局所への適用］
本発明の局所投与としては、疾患（特に、骨量低下疾患）の部位へＥＰ₄アゴニストを局所的に供給できればよく、その投与方法に限定されない。例えば、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、軟膏剤等が挙げられる。

本発明の持続性製剤としては、疾患（特に、骨量低下疾患）の部位で、ＥＰ₄アゴニストを持続的に供給できればよく、その製剤に限定されない。例えば、徐放性注射剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等）、埋め込み製剤（例えば、フィルム製剤等）等が挙げられる。

本発明のマイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤とは、活性成分として一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤を含有し、生体内分解性重合物との微粒子状の医薬組成物である。

本発明の生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸および乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸およびポリＬ−アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸−グリコール酸共重合体である。

本発明に使用されるこれらの生体内分解性高分子重合物の平均分子量は約2,000ないし約800,000のものが好ましく、より好ましくは約5,000ないし約200,000である。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約5,000から約100,000のものが好ましい。さらに好ましくは約6,000から約50,000である。ポリ乳酸は、自体公知の製造方法に従って合成できる。乳酸−グリコール酸共重合物においては、その乳酸とグリコール酸との組成比は約１００／０から約５０／５０（w/w）が好ましく、特に約９０／１０から５０／５０（w/w）が好ましい。乳酸−グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約5,000から約100,000が好ましい。さらに好ましくは約10,000から80,000である。乳酸−グリコール酸共重合物は、自体公知の製造方法に従って合成できる。

本明細書中、重量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。

前記した生体内分解性高分子重合物は、本発明の目的が達成される限り、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）化合物の薬理活性の強さと、目的とする薬物放出によって変えることができ、例えば当該生理活性物質に対して約0.2ないし10,000倍（重量比）の量で用いられ、好ましくは約１ないし1,000倍（重量比）、さらに好ましくは約１ないし１００倍（重量比）の量で用いるのがよい。

本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアは、例えば水中乾燥法（例えば、ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法、超臨界流体による造粒法あるいはこれらに準ずる方法などが挙げられる。

以下に、水中乾燥法（ｏ／ｗ法）と噴霧乾燥法について、具体的な製造方法を記述する。
（１）水中乾燥法（ｏ／ｗ法）本方法においては、まず生体内分解性重合物の有機溶媒溶液を作製する。本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアの製造の際に使用する有機溶媒は、沸点が１２０℃以下であることが好ましい。該有機溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、脂肪族エステル（例、酢酸エチル等）、エーテル類、芳香族炭化水素、ケトン類（アセトン等）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリルである。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中の濃度は、生体内分解性重合物の分子量、有機溶媒の種類などによって異なるが、一般的には約0.01〜約８０％（v/w）から選ばれる。好ましくは約0.1〜約７０％（v/w）、さらに好ましくは約１〜約６０％（v/w）である。

このようにして得られた生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を、添加し溶解させる。この一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の添加量は、薬物の種類、骨形成における作用機作および効果の持続時間等により異なるが、生体内分解性高分子重合物の有機溶媒溶液中の濃度として、約0.001％〜約９０％（w/w）、好ましくは約0.01％〜約８０％（w/w）、さらに好ましくは約0.3〜３０％（w/w）である。

次いで、このようにして調製された有機溶媒溶液をさらに水相中に加えて、撹拌機、乳化機などを用いてｏ／ｗエマルジョンを形成させる。この際の水相体積は一般的には油相体積の約１倍〜約10,000倍から選ばれる。さらに好ましくは、約２倍〜約5,000倍から選ばれる。特に好ましくは、約５倍〜約2,000倍から選ばれる。前記外相の水相中に乳化剤を加えてもよい。乳化剤は、一般的に安定なｏ／ｗエマルジョンを形成できるものであれば何れでもよい。乳化剤としては、例えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらは適宜組み合わせて使用してもよい。外水相中の乳化剤の濃度は、好ましくは約0.001％〜約２０％（w/w）である。さらに好ましくは約0.01％〜約１０％（w/w）、特に好ましくは約0.05％〜約５％（w/w）である。

油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方法が採用される。該方法としては、撹拌機、あるいはマグネチックスターラー等で撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧して行なうか、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空度を調節しながら行なう。このようにして得られたマイクロスフェアは遠心分離法あるいはろ過して分取した後、マイクロスフェアの表面に付着している遊離の一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤、乳化剤などを、例えば界面活性剤溶液またはアルコール等で数回繰り返し洗浄した後、再び、蒸留水または賦形剤（マンニトール、ソルビトール、ラクトース等）を含有した分散媒などに分散して凍結乾燥する。前記したｏ／ｗ法においては、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に分散させる方法、すなわちｓ／ｏ／ｗ法によりマイクロスフェアを製造してもよい。

（２）噴霧乾燥法によりマイクロスフェアを製造する場合には、生体内分解性重合物と一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を溶解した有機溶媒またはエマルジョンを、ノズルを用いてスプレードライヤー装置（噴霧乾燥機）の乾燥室内へ噴霧し、きわめて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒または水を揮発させマイクロスフェアを調製する。ノズルとしては、二液体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等がある。このとき、所望により、ｏ／ｗエマルジョンの噴霧と同時にマイクロスフェアの凝集防止を目的として、有機溶媒または凝集防止剤（マンニトール、ラクトース、ゼラチン等）の水溶液を別ノズルより噴霧することも有効である。このようにして得られたマイクロスフェアは、必要があれば加温し、減圧化でマイクロスフェア中の水分及び溶媒の除去をより完全に行なう。

フィルム製剤とは、前記の生体内分解性重合物と一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を有機溶媒に溶解した後、蒸留乾固し、フィルム状としたものまたは生体内分解性重合物と一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を適当な溶剤に溶かした後、増粒剤（セルロース類、ポリカーボネート類等）を加えて、ゲル化したもの等がある。

本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアは、例えばそのまま、あるいは球状、棒状、針状、ペレット状、フイルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化することもできる。

また、この製剤を用いて、局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。例えば、マイクロスフェアを注射剤とするには、マイクロスフェアを分散剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。

マイクロスフェアの粒子径は、例えば懸濁注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば平均粒子径として約0.1〜約３００μｍの範囲が挙げられる。好ましくは、約１〜１５０μｍ、さらに好ましくは、約２〜１００μｍの範囲の粒子径である。本発明の医薬組成物は、前記のように懸濁液であることが好ましい。本発明の医薬組成物は微粒子状であることが好ましい。なぜならば該医薬組成物は、通常の皮下あるいは筋肉内注射に使用される注射針を通して投与される方が、患者に対し過度の苦痛を与えることがないからである。本発明の医薬組成物は特に注射剤であることが好ましい。マイクロスフェアを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。

本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の作用が徐放性を有し、生体内分解性重合物の種類、配合量などによりその徐放期間は異なるが、通常１週から３カ月の徐放期間を有するので、骨低下疾患等に用いることができる。これらの中で特に骨折患者の場合、患部を固定しギブスなどで覆うことが多いため、頻回投与を避け１回の投与で持続的に治癒促進することが望まれるため、本発明の医薬組成物は特に有効である。

本発明の医薬組成物の投与量は、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の種類と含量、剤型、薬物放出の持続時間、投与対象動物などにより異なるが、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の有効量であればよい。例えばマイクロスフェアとして骨折部位に使用する場合、１回当りの投与量として、成人（体重５０ｋｇ）当たり、有効成分として約0.001ｍｇから５００ｍｇ。好ましくは約0.01ｍｇから５０ｍｇを１週間ないし３カ月に１回投与すればよい。

以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示し、特に断わらなければ、ＣＤＣｌ₃を使用した。

なお、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わし、ＴＨＰはテトラヒドロピラン−２−イル基を表わし、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ａｃはアセチル基を表わし、Ｂｕはブチル基を表わし、Ｍｓはメシル基を表わし、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表わす。

参考例１
（５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン−２−オン

アルゴン雰囲気下、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン（１０ｇ）とイミダゾール（8.8ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（15.6ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温で加え、５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（21.41ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（酢酸エチル）。

参考例２
９−オキソ−１３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスタン酸・エチルエステル

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（3.42ｇ；63.1％ in oil）の無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）懸濁液に、参考例１で製造した化合物（20.8ｇ）の無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。滴下終了後、反応液にジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）を加え、５０℃で４５分間撹拌した。反応液に７−ブロモヘプタン酸・エチルエステル（22.4ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴下し、４時間撹拌した。反応懸濁液を冷却後、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で希釈し、0.5Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（34.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。

参考例３
９−オキソ−１３−ヒドロキシ−１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスタン酸・エチルエステル

参考例２で製造した化合物（34.9ｇ）のエタノール（４３ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（2.96ｇ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、反応液にトリエチルアミン（2.4ｍＬ）を加えて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（13.15ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 4.12 (q, J = 7Hz, 2H), 3.85-3.6 (m, 4H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.55-2.4(m, 1H), 2.4-2.25 (m, 3H), 2.2-2.05 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.85-1.7 (br, 1H), 1.7-1.2 (m, 8H), 1.27 (t, J = 7Hz, 3H)。

参考例４
９−オキソ−１２−ホルミル−１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスタン酸・エチルエステル

アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（1.25ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）および無水ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（5.1ｍＬ）を加えた。反応液を氷浴で冷却し、三酸化硫黄・ピリジン錯体（2.32ｇ）を加えた。得られた黄色溶液を０〜１５℃で１時間撹拌した後、少量の水を加えて反応を停止した。反応溶液をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、0.5Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.25ｇ）を得た。得られた標題化合物は精製せずに次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）。

参考例５
（１３Ｅ）−９，１５−ジオキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル

アルゴン雰囲気下、３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステル（1.81ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２２２ｍｇ；63.1％ in oil）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応懸濁液に、参考例４で製造した化合物（1.25ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→３：１→１：０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.23ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 6.65 (dd, J = 16, 8Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.2-4.1 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.65 (m, 1H), 2.5-2.2 (m, 5H), 1.85-1.7 (m, 1H), 1.7-1.5 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 9H)。

実施例１
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル

アルゴン雰囲気下、参考例５で製造した化合物（1.23ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（0.57ｍＬ；1.0Ｍトルエン溶液）を室温で加えた後、水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体（2.32ｍＬ）を滴下後、４５分間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１９：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1.05ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.10 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 3H), 4.17-3.98 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.92-2.68 (m, 3H), 2.44-2.05 (m, 6H), 1.81-1.20 (m, 12H)。

実施例２
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

実施例１で製造した化合物（1.05ｇ）にメタノール（５ｍＬ）をゆっくりと加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。反応液にエーテル（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて撹拌した。水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１００：１→５０：１→２５：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（８３７ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.11 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 4H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.49-2.14 (m, 6H), 1.79-1.20 (m, 9H)。

実施例２（ａ）〜実施例２（ｂｂｂ）
７−ブロモヘプタン酸・エチルエステルまたは相当するハライド誘導体、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−３−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルまたは相当するホスホン酸エステル誘導体を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例２（ａ）
（５Ｓ，１５α，１３Ｅ）−５−メチル−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15.2, 5.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.10-3.95(m, 1H), 3.60-3.35 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 4H), 2.50-2.10 (m, 5H), 1.80-1.00 (m, 8H), 0.91 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。

実施例２（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−５，５−ジメチル−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.33-7.12 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 12, 5Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 14, 8Hz, 1H), 2.47-2.10 (m, 5H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.61-1.40 (m, 3H), 1.32-1.10 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。

実施例２（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−５，５−エタノ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.33-7.13 (m, 4H), 5.81 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.54 (ddd, J = 14, 11, 5Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.98 (ddd, J = 14, 11, 5Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14, 9Hz, 1H), 2.47-2.12 (m, 5H), 1.79-1.52 (m, 4H), 1.36-1.10 (m, 3H), 0.37-0.22 (m, 4H)。

実施例２（ｄ）
（５Ｒ，１５α，１３Ｅ）−５−メチル−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（メタノール：クロロホルム＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.50-2.10 (m, 5H), 1.80-1.10 (m, 8H), 0.91 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。

実施例２（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（メタノール：酢酸エチル＝１：１０）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.86 (q, J =8.8 Hz, 2H), 3.60-3.35 (m, 1H), 3.00-1.80 (m, 6H), 2.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.55-1.10 (m, 6H)。

実施例２（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（メタノール：酢酸エチル＝１：１０）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.15 (m, 3H), 7.15-7.00 (m, 1H), 5.72 (dd, J =15.8, 5.8 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.8, 8.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00-2.10 (m, 4H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.55-1.10 (m, 6H)。

実施例２（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−１，５−（２，５−インターチエニレン）−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.63 (d, J = 3Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15, 9Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.2-3.0 (br), 4.02 (q, J = 9Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.98-2.68 (m, 5H), 2.50-2.10 (m, 3H), 2.00-1.68 (m, 3H)。

実施例２（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フェニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-7.37 (m, 8H), 7.24-7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.0, 8.6, 1.2 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.42-2.05 (m, 6H), 1.77-1.51 (m,.3H), 1.42-1.06 (m, 6H)。

実施例２（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.17 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.76-1.22 (m, 9H)。

実施例２（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.23 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 5.72 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 6H), 1.75-1.20 (m, 9H)。

実施例２（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.2Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 6H)。

実施例２（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.12 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.4, 8.8Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.50-1.18 (m, 6H)。

実施例２（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.28-7.00 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.2, 8.4, 0.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.50-2.04 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.85-1.10 (m, 9H)。

実施例２（ｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.34-6.94 (m, 4H), 5.74 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 5.45 (ddd, J = 15.2, 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.40-1.90 (m, 9H), 1.80-0.90 (m, 9H)。

実施例２（ｏ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-7.35 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.3, 5.9 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.00-3.00 (br, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.48-2.06 (m, 5H), 1.76-1.12 (m, 9H)。

実施例２（ｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.23 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.70 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.50-2.04 (m, 5H), 1.80-1.10 (m, 10H)。

実施例２（ｑ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 15.1, 5.9Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.1, 8.3, 1.0Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (q, J = 7.8Hz, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.54-1.20 (m, 6H), 1.24 (t, J =7.8Hz, 3H)。

実施例２（ｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.14-7.00 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4, 8.6Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.51-1.20 (m, 6H)。

実施例２（ｓ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15, 6.3 Hz, 1H), 5.41 (ddd, J = 15, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.85-2.62 (m, 3H), 2.57-2.10 (m, 8H), 1.79-1.56 (m, 3H),1.54-1.19 (m, 6H)。
ベンゼン環上の水酸基はＴＨＰ基で保護しておき、エステル加水分解（実施例２の操作）の前に、酸で脱保護した。

実施例２（ｔ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 6.80-6.65 (m, 3H), 5.71 (dd, J = 15, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15, 8.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.10-2.50 (m, 4H), 2.47-2.10 (m, 6H), 1.79-1.59 (m, 3H), 1.58-1.20 (m, 6H)。

実施例２（ｕ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.19 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.10 (m, 5H), 1.80-1.20 (m, 11H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例２（ｖ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（（Ｅ）−１−プロペニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.23-7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 15.6, 1.5 Hz, 1H), 6.27 (dq, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 5H), 1.88 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 3H), 1.80-1.20 (m, 9H)。

実施例２（ｗ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−フルオロフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-6.80 (m, 8H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.00-3.00 (br, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.98-2.60 (m, 3H), 2.48-2.00 (m, 5H), 1.98-0.88 (m, 9H)。

実施例２（ｘ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−フルオロフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.64-7.00 (m, 8H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.60-3.00 (br, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.96-2.60 (m, 3H), 2.48-2.02 (m, 5H), 1.78-0.78 (m, 9H)。

実施例２（ｙ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-6.96 (m, 4H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.60-2.80 (br, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.96-2.60 (m, 3H), 2.48-2.02 (m, 8H), 1.80-1.06 (m, 9H)。

実施例２（ｚ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ナフタレン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.83-7.76 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.7Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.4, 6.1Hz, 1H), 5.44 (ddd, J = 15.4, 8.5, 0.8Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.02 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.40-1.12 (m, 6H)。

実施例２（ａａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−メトキシフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.50-6.92 (m, 8H), 5.74 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.40-1.90 (br, 2H), 3.00-2.64 (m, 3H), 2.48-2.14 (m, 5H), 1.78-1.10 (m, 9H)。

実施例２（ｂｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.46-7.08 (m, 7H), 6.97 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.98-2.62 (m, 3H), 2.50-2.06 (m, 5H), 1.80-1.08 (m, 9H)。
ベンゼン環上の水酸基はＴＨＰ基で保護しておき、エステル加水分解（実施例２の操作）の前に、酸で脱保護した。

実施例２（ｃｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.48-6.80 (m, 8H), 5.70 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.06-2.60 (m, 3H), 2.54-1.96 (m, 5H), 1.82-1.00 (m, 9H)。
ベンゼン環上の水酸基は、ＴＨＰ基で保護しておき、最後に脱保護した。

実施例２（ｄｄ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 2.90-2.70 (m, 5H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 3H)。

実施例２（ｅｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−シクロプロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.19 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.0Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.52-1.19 (m, 6H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.74-0.63 (m, 2H)。

実施例２（ｆｆ）
（１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６，１６−ジフルオロ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.57-7.35 (m, 4H), 5.78-5.59 (m, 2H), 4.61-4.43 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.50-3.32 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.43-2.10 (m, 5H), 1.72-1.20 (m, 9H)。

実施例２（ｇｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.22 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 15.4, 6.1Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 3H), 1.48-1.20 (m, 6H), 1.42 (t, J =7.1Hz, 3H)。

実施例２（ｈｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−イソプロピルオキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.20 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 6H), 1.38 (d, J = 6.0Hz, 6H)。

実施例２（ｉｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ベンジルオキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.45-7.28 (m, 5H), 7.23 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.89-6.76 (m, 3H), 5.71 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.45 (ddd, J = 15.4, 8.5, 0.8Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 4H),2.20 (m, 1H), 1.75-1.54 (m, 3H), 1.48-1.20 (m, 6H)。

実施例２（ｊｊ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.11 (m, 4H), 5.70 (dd, J = 16, 5Hz, 1H), 5.60-5.48 (m, 2H), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 8, 5Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.50-2.05 (m, 7H), 1.77-1.61 (m, 3H)。

実施例２（ｋｋ）
（１５α，５Ｚ、１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.62-7.26 (m, 4H), 5.67 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.62-5.44 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.80-2.40 (br, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.02 (m, 7H), 1.76-1.52 (m, 3H)。

実施例２（ｌｌ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.19 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 5.68 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61-5.40 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70-2.60 (br, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.04 (m, 10H), 1.78-1.56 (m, 3H)。

実施例２（ｍｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.74 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 3H), 2.50-2.10 (m, 5H), 2.29 (s, 6H), 1.80-1.20 (m, 9H)。

実施例２（ｎｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.74-7.72 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.03 (d, J= 1.2Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69(m, 1H), 2.45-2.10 (m, 5H), 1.75-1.10 (m, 9H)。

実施例２（ｏｏ）
（１５α，１３Ｅ）−２，７−（１，３−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.27-6.97 (m, 8H), 5.62 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.41 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.1Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.6Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.81 (d, J = 14.6Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.78 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。

実施例２（ｐｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−フェニルエチニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-7.14 (m, 9H), 5.72 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.94-2.62 (m, 3H), 2.48-2.12 (m, 5H), 1.80-1.16 (m, 9H)。

実施例２（ｑｑ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.00 (m, 4H), 5.66 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61-5.22 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.80-2.80 (br, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.48-2.02 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 3H)。

実施例２（ｒｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-6.84 (m, 3H), 5.66 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.62-5.22 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.02-3.00 (br, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.02 (m, 7H), 1.80-1.54 (m, 3H)。

実施例２（ｓｓ）
（１５α，１３Ｅ）−２，７−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.24-6.96 (m, 8H), 5.62 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.43 (ddd, J = 15.4, 8.2, 0.8Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.8Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.80 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.74 (m, 1H)。

実施例２（ｔｔ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25 (m, 1H), 7.04-6.86 (m, 3H), 5.66 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.60-5.20 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.40-2.80 (br, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.48-2.02 (m, 7H), 1.78-1.56 (m, 3H)。

実施例２（ｕｕ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.10 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61-5.20 (m, 3H), 4.70-3.20 (br, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.02 (m, 7H), 1.78-1.56 (m, 3H)。

実施例２（ｖｖ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２，６−（１，３−インターフェニレン）−３，４，５，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.0 (m, 8H), 5.51 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.3-2.4 (br), 3.0-2.7 (m, 5H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.1-1.95 (m, 1H), 1.65-1.5 (m, 1H)。

実施例２（ｗｗ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.68 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.83 (d, J = 3.8Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.47 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.1Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 5H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 3H)。

実施例２（ｘｘ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−［５−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チオフェン−２−イル］−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 12.98 (br. s, 1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H), 5.62 (dd, J = 15.0, 6.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 15.0, 8.8 Hz, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 4H), 2.22-2.03 (m, 3H), 1.77-1.50 (m, 3H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、１，２，４−オキサジアゾール環のＮＨ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。

実施例２（ｙｙ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１，５−（２，５−インターフリレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール＝２：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.14 (m, 3H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 5.14 (brs, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48-2.29 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.72 (m, 1H)。

実施例２（ｚｚ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−３，７−（２，５−インターチエニレン）−４，５，６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃+CD₃OD)：δ 7.25-7.15 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.7-6.6 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 16, 6Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 16, 8Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90 (d, J = 15Hz, 1H), 3.09 (t, J = 7Hz, 2H), 2.83 (d, J = 6Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7Hz, 2H), 2.5-2.25 (m, 2H), 2.25-2.1 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 1H)。

実施例２（ａａａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−［５−（テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル］−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタノール＝２：１）；
ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H), 5.62 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.97 (br, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.82-2.58 (m, 5H), 2.27-2.03 (m, 3H), 1.80-1.49 (m, 3H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。テトラゾール環のＮＨ基はＴＨＰ基で保護しておき、最後に脱保護した。

実施例２（ｂｂｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ナフタレン−１−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.04 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 15.4, 6.1Hz, 1H), 5.45 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.32 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 3H), 1.43-1.15 (m, 6H)。

参考例６
２−（（５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル

アルゴン雰囲気下、参考例１で製造した化合物（21.41ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を水浴に浸し、カリウムｔ−ブトキサイド（11.58ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を１時間撹拌したのち、ブロモ酢酸・メチルエステル（9.75ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を１時間撹拌した後、反応液をヘキサンで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１→３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（22.13ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。

参考例７
２−（（５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）エタノール

参考例６で製造した化合物（22.0ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（8.28ｇ）を加え、５分間撹拌した。懸濁液にメタノール（２０ｍＬ）を滴下し、１５分撹拌した。懸濁液にメタノール（３０ｍＬ）を加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（19.75ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル）。

参考例８
（５Ｒ）−２−（５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−オキソピロリジニル）エチルチオアセテート

アルゴン雰囲気下、−５℃に冷却した参考例７で製造した化合物（22.0ｇ）およびトリエチルアミン（13.0ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にメシルクロライド（6.7ｍＬ）を滴下し、４５分間撹拌した。反応終了後、メタノール（0.81ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応液に炭酸カリウム（20.0ｇ）およびチオ酢酸カリウムを加え、無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間、室温で２日間撹拌した。懸濁液を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（26.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.83（酢酸エチル）。

参考例９
９−オキソ−１３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・メチルエステル

アルゴン雰囲気下、参考例８で製造した化合物（26.8ｇ）および４−ヨードブタン酸・メチルエステル（19.9ｇ）を無水メタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム（14.0ｇ）を加えて２時間撹拌した。反応液をエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒で希釈した。希釈液を0.5Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（31.28ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。

参考例１０
９−オキソ−１３−ヒドロキシ−１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・メチルエステル

参考例９で製造した化合物（31.28ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（2.41ｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。放冷後、反応液にトリエチルアミン（1.95ｍＬ）を加えて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→酢酸エチル：メタノール＝１００：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（16.67ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（酢酸エチル）。

参考例１１
９−オキソ−１２−ホルミル−１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・メチルエステル

アルゴン雰囲気下、参考例１０で製造した化合物（1.04ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（3.8ｍＬ）を酢酸エチルおよびジメチルスルホキシド（６ｍＬ＋６ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。氷冷下、反応液に三酸化硫黄・ピリジン錯体（1.72ｇ）を加えた後、４０分間撹拌した。反応液を0.5Ｎ塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（1.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）。

実施例３（ａ）〜実施例３（ｒｒ）
参考例４で製造した化合物の代わりに、参考例１１で製造した化合物または相当するアルデヒド誘導体を用いて、参考例５→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例３（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（メタノール：クロロホルム＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.79 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.10 (m, 9H), 2.00-1.60 (m, 3H)。

実施例３（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（メタノール：クロロホルム＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.20 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 1H), 5.75 (dd, J =15.4, 5.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80-2.10 (m, 9H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H)。

実施例３（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−シクロプロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.11 (m, 4H), 5.80 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 14, 6Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14, 8Hz, 1H), 2.72-2.32 (m, 8H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 1H), 0.71-0.49 (m, 4H)。

実施例３（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.14 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.86 (q, J = 9Hz, 2H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.68-2.32 (m, 8H), 2.32-2.17 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 1H)。

実施例３（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（メタノール：酢酸エチル＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 5.78 (dd, J =15.4, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.20-2.10 (m, 14H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例３（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 15.3, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.79-1.43 (m, 22H), 1.22-1.04 (m, 2H)。

実施例３（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（チオフェン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.42-2.75 (m, 4H), 2.70-2.18 (m, 10H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 1H)。

実施例３（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.59-7.38 (m, 4H), 5.82-5.71 (m, 1H), 5.60-5.41 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.15-2.81 (m, 3H), 2.80-2.01 (m, 10H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 1H)。

実施例３（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.19 (m, 5H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65-2.20 (m, 9H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 1H)。

実施例３（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.83-2.20 (m, 11H), 2.34 (S, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 1H)。

実施例３（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.27 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.4, 5.5Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4, 8.5Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.66 (m, 1H)。

実施例３（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.16 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H)。

実施例３（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.14-7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.6,8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.82-2.10 (m, 11H), 2.00-1.60 (m, 3H)。

実施例３（ｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ナフタレン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.82-7.77 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.6, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (m, 1H) , 2.60-2.10 (m, 9H), 2.00-1.60 (m, 3H)。

実施例３（ｏ）
（１５α，１３Ｅ）−２，３−メタノ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.26-7.19 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.05-2.20 (m, 9H), 2.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.90 (m, 1H)。

実施例３（ｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ｔ−ブチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.20 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.37-2.20 (m, 14H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。

実施例３（ｑ）
（１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６α−メチル−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.12 (m, 5H), 5.58 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J = 15.3, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.90-2.80 (br, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.60-2.06 (m, 9H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
１５位の立体の決定は行なっていないが、単一物である。

実施例３（ｒ）
（１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６β−メチル−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.42-7.14 (m, 5H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.6, 6.3 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.60-2.70 (br, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.76-2.14 (m, 9H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
１５位の立体の決定は行なっていないが、単一物である。

実施例３（ｓ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.4, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.67-2.35 (m, 10H), 2.23 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

実施例３（ｔ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.52-7.35 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.3, 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06-1.10 (m, 18H)。

実施例３（ｕ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.06-6.88 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.80-2.80 (br, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.86-2.06 (m, 14H), 1.98-1.62 (m, 3H)。

実施例３（ｖ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.10-3.10 (br, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.88-2.14 (m, 11H), 2.00-1.56 (m, 3H)。

実施例３（ｗ）
（１５β，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.18-2.12 (m, 13H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H)。

実施例３（ｘ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（５−カルボキシチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１８：２：１）；
ＮＭＲ：δ 8.17 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8Hz, 1H), 7.0-6.9 (m, 3H), 5.68 (dd, J = 15, 7Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 15, 9Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7Hz, 1H), 4.25-4.1 (m, 1H), 3.7-3.55 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 13, 6Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13, 7Hz, 1H), 2.4-2.25 (m, 5H), 2.25-2.1 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 1H)。

実施例３（ｙ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−１，２，３，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.16 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.75-3.52 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.88-2.48 (m, 6H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.67 (m, 1H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、イソオキサゾール環の水酸基は、メトキシメチル基で保護しておき、最後に脱保護した。

実施例３（ｚ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.15 (m, 3H), 7.14-7.02 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.46 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.00-2.19 (m, 12H), 2.17-1.60 (m, 3H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、１，２，４−オキサジアゾール環のＮＨ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。

実施例３（ａａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２−（５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.18 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.47 (ddd, J = 15.0, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 4H), 2.69-2.38 (m, 7H), 2.28 (m, 1H), 2.15-1.70 (m, 3H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、１，２，４−チアジアゾール環のＮＨ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。

実施例３（ｂｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１−メトキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.4, 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71-2.48 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 5H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。

実施例３（ｃｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.09 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.40-2.19 (m, 10H), 1.74 (m, 1H)。

実施例３（ｄｄ）
（１５α，１３Ｅ）−１−メトキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.19-7.15 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.69-2.49 (m, 4H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 5H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。

実施例３（ｅｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−［５−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾ−ル−２−イル］−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.2）；
ＮＭＲ(CDCl₃+CD₃OD)：δ 8.03 (s, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.65-3.10 (m, 3H), 2.91-2.67 (m, 2H), 2.46-2.11 (m, 3H), 1.72 (m, 1H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、１，２，４−オキサジアゾール環のＮＨ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。

実施例３（ｆｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.20 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.88 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.50-4.29 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.77-2.44 (m, 6H), 1.98-1.87 (m, 2H)。

実施例３（ｇｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.13 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.88 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.75-2.43 (m, 6H), 1.97-1.86 (m, 2H)。

実施例３（ｈｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 3H), 5.90 (dd, J = 15.4, 5.2Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.4Hz, 1H), 4.51-4.28 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 8.2, 8.0Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.89-2.44 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 2H)。

実施例３（ｉｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルアミノメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.50-7.30 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63-2.43 (m, 3H), 2.42-2.20 (m, 4H), 1.93-1.62 (m, 3H)。
ベンゼン環上のアミノ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。

実施例３（ｊｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.08 -6.93 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.87-2.18 (m, 11H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

実施例３（ｋｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−メチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.75-2.18 (m, 12H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.72 (m, 1H)。

実施例３（ｌｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１８：２：１）；
ＮＭＲ：δ 6.95 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 16, 5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 4.6-4.5 (m, 1H), 4.25-4.1 (m, 1H), 3.7-3.55 (m, 1H), 3.2-3.05 (m, 1H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.75-2.5 (m, 7H), 2.5-2.35 (m, 4H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 1H)。

実施例３（ｍｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ベンゾフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.55-7.5 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15, 8 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 6 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.58 (pent, J = 7 Hz , 1H), 3.04 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.65-2.3 (m, 8H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 1H)。

実施例３（ｎｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−エチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 6.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.71-2.18 (m, 12H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例３（ｏｏ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.89 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86-2.09 (m, 15H), 1.99-1.63 (m, 6H)。

実施例３（ｐｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 16, 9 Hz, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.72-2.32 (m, 8H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 5H), 1.81-1.64 (m, 1H)。

実施例３（ｑｑ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.01 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.10-2.18 (m, 13H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 1H)。

実施例３（ｒｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.96 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.00-3.20 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 3H), 2.75-2.20 (m, 12H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)。

実施例４
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

実施例１で製造した化合物（２２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（２３ｍｇ）を室温で加え、室温で2.5時間、５０℃で３時間撹拌した。放冷後、溶液にエタノールおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１→１０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１７１ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.11 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 2.92-2.70 (m, 3H), 2.46-2.12 (m, 3H), 1.94 (bs, 1H), 1.78-1.20 (m, 12H)。

実施例４（ａ）〜実施例４（ｗ）
実施例１で製造した化合物の代わりに、相当するカルボン酸エステル誘導体を用いて、実施例４と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例４（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15, 9Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.9-2.75 (m, 2H), 2.7-2.45 (m, 4H), 2.4-2.3 (m, 2H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.1-1.9 (br, 2H), 1.8-1.5 (m, 5H)。

実施例４（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.15-7.00 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4, 9.3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.46-2.26 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.76-1.20 (m, 11H)。

実施例４（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24-7.18 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.2, 0.8 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.77-1.20 (m, 11H)。

実施例４（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.29-7.19 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.5Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.68-2.47 (m, 4H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (br. s, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H)。

実施例４（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.16 (m, 5H), 5.76 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.67-2.43 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 5H)。

実施例４（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.21 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.19-6.97 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.67-2.48 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 5H)。

実施例４（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.29 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 5H)。

実施例４（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.13 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 15.4, 5.5Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.4Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.66-2.48 (m, 4H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 5H)。

実施例４（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.0, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.73-2.43 (m, 8H), 2.41-2.10 (m, 3H), 1.90 (bs, 1H), 1.80-1.75 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

実施例４（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.60-7.30 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H),4.11 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 3H), 3.06-2.83 (m, 3H), 2.72-2.50 (m, 4H), 2.42-2.00 (m, 5H), 1.80-1.53 (m, 5H)。

実施例４（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 6H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 5H), 1.23 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。

実施例４（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.15-7.00 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68-2.48 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 5H)。

実施例４（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.52-7.34 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 9.6, 9.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.74-3.54 (m, 3H), 3.26-1.40 (m, 17H)。

実施例４（ｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.06-6.90 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.74-3.56 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.86-2.16 (m, 12H), 2.00-1.44 (m, 7H)。

実施例４（ｏ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.26 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.84-1.86 (m, 10H), 1.82-1.54 (m, 6H)。

実施例４（ｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.19 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 3H), 6.79 (d, J = 3.3Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.3Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.43 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 5H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 3H)。

実施例４（ｑ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（５−ヒドロキシメチルチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.48 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8Hz, 1H), 7.1-6.95 (m, 3H), 5.68 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15, 9Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7Hz, 1H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.4-3.15 (m, 3H), 2.77 (d, J = 6Hz, 2H), 2.4-2.1 (m, 6H), 1.8-1.6 (m, 1H)。

実施例４（ｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.20 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.4 Hz, 1H), 4.48-4.29 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75-2.56 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H)。

実施例４（ｓ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.13 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 5.87 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 4H)。

実施例４（ｔ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−３，７−（２，５−インターチエニレン）−４，５，６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.1 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 16, 6Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 16, 9Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J = 15Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6Hz, 2H), 2.95-2.8 (m, 4H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.25-2.1 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H)。

実施例４（ｕ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.06-6.91 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.6, 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.84-2.43 (m, 8H), 2.41-2.19 (m, 3H), 1.90 (bs, 2H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

実施例４（ｖ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−メチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.71-2.50 (m, 4H), 2.43-2.09 (m, 7H), 1.92-1.56 (m, 6H)。

実施例４（ｗ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−エチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.72-2.45 (m, 6H), 2.42-2.10 (m, 4H), 2.00-1.59 (m, 6H), 1.21 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。

実施例５
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸・エチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（４４０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（４４ｍｇ）を加え、水素置換し、４時間撹拌した。反応後、触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１→２０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（３８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）。

実施例６
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸

実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例５で製造した化合物（２２７ｍｇ）を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物（１７３ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.11(m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.00-2.64 (m, 3H), 2.50-2.03 (m, 5H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.86-1.20 (m, 13H)。

実施例６（ａ）〜実施例６（ｃ）
実施例１で製造した化合物の代わりに、相当するカルボン酸エステル誘導体を用いて、実施例５→実施例６と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例６（ａ）
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.40-1.20 (m, 18H)。

実施例６（ｂ）
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスタン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.80-2.30 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.00-1.40 (m, 7H)。

実施例６（ｃ）
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスタン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.6（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.57-7.39 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.92-2.67 (m, 4H), 2.65-2.34 (m, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.00-1.47 (m, 7H)。

参考例１２
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル

実施例１で製造した化合物（1.26ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を氷冷し、イミダゾール（２７５ｍｇ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４４６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（3.39ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（酢酸エチル）。

参考例１３
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

参考例１２で製造した化合物（４２０ｍｇ）をメタノールおよびテトラヒドロフラン（２ｍＬ＋２ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.2ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を塩酸で酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（３９８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール＝８：１）。

参考例１４
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸Ｎ−メシルアミド

参考例１３で製造した化合物（９０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸アミド（４１ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・一塩酸塩（６７ｍｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）。

実施例７
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸Ｎ−メシルアミド

参考例１４で製造した化合物（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（0.35ｍＬ；1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３５ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 9.97 (brs, 1H), 7.38-7.08 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.06-2.72 (m, 3H), 2.52-2.10 (m, 5H), 1.86-1.12 (m, 10H)。

実施例７（ａ）〜実施例７（ｄ）
参考例１３で製造した化合物または相当するカルボン酸誘導体、およびメタンスルホン酸アミドの代わりに相当するスルホン酸アミド誘導体を用いて、参考例１４→実施例７と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例７（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸Ｎ−フェニルスルホニルアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 9.84 (brs, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.46 (m, 3H), 7.38-7.08 (m, 5H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.06-2.68 (m, 3H), 2.54-2.12 (m, 5H), 1.90-1.06 (m, 10H)。

実施例７（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸Ｎ−ベンジルスルホニルアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 9.46 (brs, 1H), 7.46-7.04 (m, 9H), 5.71 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.00-2.62 (m, 3H), 2.40-2.06 (m, 5H), 1.82-1.08 (m, 10H)。

実施例７（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸Ｎ−ベンジルスルホニルアミド

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 9.15 (br. s, 1H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 5.43 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 5H), 2.38-2.07 (m, 3H), 1.84-1.60 (m, 3H)。

実施例７（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−（５−ベンジルスルフォニルカルバモイルチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.2）；
ＮＭＲ：δ 8.20 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 3H), 1.75-1.55 (m, 1H)。

参考例１５
（１５α，１３Ｅ）−９−チオキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル

（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル（１７０ｍｇ；実施例１で製造した化合物の代わりに（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステルを用いて、参考例１２と同様の操作に付すことにより、製造した。）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン（Lawesson）試薬）（７４ｍｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。

実施例８
（１５α，１３Ｅ）−９−チオキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル

参考例１５で製造した化合物（１６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（1.4ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（1.4ｍＬ；1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

実施例９
（１５α，１３Ｅ）−９−チオキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例８で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.11-6.95 (m, 3H), 5.82 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.10-2.39 (m, 12H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H)。

実施例９（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−チオキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステルの代わりに、参考例１２で製造した化合物を用いて、参考例１５→実施例８→実施例９と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.82 (dd, J = 15.4, 5.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.25 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.38-3.10 (m, 1H), 3.10-2.75 (m, 4H), 2.40-2.15 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.20 (m, 10H)。

参考例１６
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イルｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシネート

（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール（１７０ｍｇ；実施例３（ｊ）で製造した化合物のメチルエステルの１５位の水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ基）で保護した後、実施例４と同様の操作に付すことにより、製造した。）をジクロロメタンおよびジメチルホルムアミド（２ｍＬ＋１ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、ｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシン（９６ｍｇ）、メチル３−メチル−２−フルオロピリジニウムトシレート（２５７ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（0.18ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタノール＝８：１）。

実施例１０
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イルｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシネート

参考例１６で製造した化合物（１７０ｍｇ）のジオキサン（0.14ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（0.04ｍＬ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタノール＝８：１）。

実施例１１
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イルグリシルグリシネート・一塩酸塩

実施例１０で製造した化合物（６５ｍｇ）のベンゼン（0.55ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（0.14ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトルエンと共沸し、下記物性値を有する本発明化合物（５４ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 3H), 5.70 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.24-4.07 (m, 3H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.95-2.12 (m, 14H), 1.82-1.54 (m, 5H)。

実施例１１（ａ）〜実施例１１（ｃ）
ｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシンの代わりに相当するアミノ酸誘導体を用いて、参考例１６→実施例１０→実施例１１と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例１１（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イルグリシネート・メシル酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 5.70 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.37 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.96-2.10 (m, 15H), 1.88-1.54 (m, 5H)。

実施例１１（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イルトリプトファネート・二トリフルオロ酢酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-6.92 (m, 7H), 5.67 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.28-4.00 (m, 3H), 3.52-3.30 (m, 3H), 2.94-2.60 (m, 3H), 2.56-2.08 (m, 10H), 1.74-1.32 (m, 5H)。

実施例１１（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イルチロシネート・トリフルオロ酢酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.22-6.92 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.96-2.06 (m, 13H), 1.80-1.48 (m, 5H)。

実施例１２
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・イソプロピルオキシカルボニルメチルエステル

実施例３（ｂ）で製造した化合物（31.5ｍｇ）のジメチルホルムアミド（0.7ｍＬ）溶液に２−ブロモ酢酸・イソプロピルエステル（16.5ｍｇ）および炭酸カリウム（１６ｍｇ）を加え、６０℃で、1.5時間撹拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（３５ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.20 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71-2.50 (m, 6H), 2.41 -2.19 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。

実施例１２（ａ）〜実施例１２（ｃ）
実施例３（ｂ）で製造した化合物または相当するカルボン酸誘導体、および２−ブロモ酢酸・イソプロピルエステルの代わりに相当するハライド誘導体を用いて、実施例１２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例１２（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ジメチルアミノカルボニルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.28-7.19 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78-2.53 (m, 6H), 2.40-2.18 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)。

実施例１２（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.70-2.18 (m, 9H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.79-1.60 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例１２（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.2-7.1 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.07 (t, J = 7Hz, 2H), 3.7-3.55 (m, 1H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.82 (d, J = 7Hz, 2H), 2.7-2.45 (m, 4H), 2.4-2.3 (m, 4H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.0 (d, J = 4Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.8-1.65 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7Hz, 3H)。

参考例１７
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・メチルエステル

（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・メチルエステル（１１１ｍｇ；実施例２（ｗｗ）で製造した化合物のメチルエステル）のトルエン（２ｍＬ）溶液にジヒドロピラン（0.5ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液に水、および酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（１４６ｍｇ）を得た。

参考例１８
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール

参考例１７で製造した化合物（１４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2.5ｍＬ）溶液にリチウムボロハイドライド（６２ｍｇ）を加え、５０℃で７時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（１０１ｍｇ）を得た。

参考例１９
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−アール

アルゴン雰囲気下、参考例１８で製造した化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチルおよびジメチルスルホキシド（１ｍＬ＋1.5ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、ジイソプロピルエチルアミン（0.22ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、三酸化硫黄・ピリジン錯体（１００ｍｇ）をゆっくり加え、１５分間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル）。

実施例１３
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−アール

参考例１９で製造した化合物（１００ｍｇ）をアセトニトリルおよびメタノール（１ｍＬ＋0.5ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、0.1Ｎ塩酸を加え、３５℃で１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（７０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 9.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.93 (d, J = 3.9Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.4Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 5H), 2.47-2.25 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.88-1.64 (m, 3H)。

実施例１３（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−アール

実施例２（ｗｗ）で製造した化合物のメチルエステルの代わりに実施例３（ｂ）で製造した化合物のメチルエステルを用いて、参考例１７→参考例１８→参考例１９→実施例１３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 9.80 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.6, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70-2.20 (m, 9H), 2.00-1.60 (m, 3H)。

実施例１４
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−アミノフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル（９０ｍｇ；参考例４で製造した化合物の代わりに９−オキソ−１２−ホルミル−１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・ブチルエステル、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに３−（３−ニトロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルを用いて、参考例５→実施例１と同様の操作に付すことにより製造した。）をメタノール（1.4ｍＬ）、テトラヒドロフラン（0.9ｍＬ）、水（0.45ｍＬ）および酢酸（0.27ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、アルゴン気流下、亜鉛（３７ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、得られた化合物を実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物（４４ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.15-7.04 (m, 1H), 6.64-6.50 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.00-3.55 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.80-2.19 (m, 11H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 1H)。

実施例１５（ａ）〜実施例１５（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オールの代わりに（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、およびｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシンの代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、参考例１６→実施例１０と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
なお、実施例１５（ｃ）においては、さらに実施例１１と同様の操作を行なった。

実施例１５（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−１−ベンゾイルオキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 8.05-8.02 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34-7.18 (m, 5H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 3H), 1.80-1.20 (m, 11H)。

実施例１５（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１−ブタノイルオキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.34-7.19 (m, 5H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 5H), 1.80-1.20 (m, 13H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例１５（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−１−（２−アミノアセチルオキシ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン・トリフルオロメタンスルホン酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.10（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.17 (m, 5H), 5.72 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.77 (br, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 3H), 1.75-1.15 (m, 11H)。

実施例１６
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ペンタノイルオキシエチルエステル

実施例３（ｌ）で製造した化合物（１００ｍｇ）、２−ペンタノイルオキシエタノール（３７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.071ｍＬ）を酢酸エチル（1.3ｍＬ）に溶解後、５分間撹拌した。反応液に１−メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１１０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.23-7.15 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68-2.20 (m, 11H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.78-1.57 (m, 3H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例１６（ａ）〜実施例１６（ｋ）
実施例３で製造した化合物または相当するカルボン酸誘導体、および２−ペンタノイルオキシエタノールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例１６と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例１６（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・４−フェニルベンジルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.63-7.56 (m, 4H), 7.48-7.18 (m, 10H), 5.71 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.46 (ddd, J = 15.4, 8.2, 1.1Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 6H)。

実施例１６（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・３−フェニルフェニルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ：δ 7.61-7.55 (m, 2H), 7.48-7.17 (m, 11H), 7.05 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.72 ( m, 1H), 2.59 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.54-1.22 (m, 6H)。

実施例１６（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ジメチルアミノエチルエステル・塩酸塩

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.30-7.12 (m, 5H), 5.68 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.29 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 7H), 2.72 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.44-2.17 (m, 5H), 1.76-1.56 (m, 3H), 1.55-1.18 (m, 6H)。

実施例１６（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ヘキサノイルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.12 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70-2.14 (m, 11H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

実施例１６（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ヘプタノイルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.13 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68-2.16 (m, 11H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

実施例１６（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−オクタノイルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.18 (m, 5H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例１６（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・Ｎ−ヘプタノイル−Ｎ−メチルカルバモイルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.14 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.75 (ddd, J = 15.0, 5.4, 1.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15., 8.7 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 5H), 2.71-2.15 (m, 9H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.78-1.42 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.95-0.82 (m, 3H)。

実施例１６（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）カルボニルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.12 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72-2.5 (m, 6H), 2.5-2.2 (m, 9H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1,80-1.58 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.2Hz, 3H)。

実施例１６（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.60-5.45 (m, 1H), 4.79 and 4.71 (s, 2H), 4.38 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 4H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 10H), 2.40-2.15 (m, 4H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1,80-1.60 (m, 1H), 1.22 and 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (t , J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例１６（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（２−（ジプロピルアミノ）アセチルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.19 (m, 13H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.78-1.40 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。

実施例１６（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（２−（ジエチルアミノ）アセチルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.14 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.20 (m, 5H),4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70-2.17 (m, 13H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。

実施例１７
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ノナノイルオキシメチルエステル

実施例３（ｂ）で製造した化合物の代わりに実施例３（ｌ）、および２−ブロモ酢酸・イソプロピルエステルの代わりにノナノイルオキシメチルクロライドを用いて、実施例１２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.12 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.81-5.69 (m, 3H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.00-2.78 (m, 3H), 2.69-2.17 (m, 11H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.40-1.19 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

参考例２０
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸

（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル（５ｇ；国際公開第00/03980号パンフレットの参考例２８記載の化合物）のメタノール（８ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（8.1ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷してから２Ｎ塩酸を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた残渣は精製せずに、次の反応に使用した。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.7-5.3 (m, 2H), 4.8-3.1 (m, 9H), 3.5-3.1 (m, 5H), 3.0-2.0 (m, 10H), 2.0-1.3 (m, 18H)。

参考例２１
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ノナノイルオキシエチルエステル

参考例２０で製造した化合物のジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に、ノナン酸・２−ブロモエチルエステル（2.35ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１２１ｍｇ）炭酸カリウム（1.67ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.33ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ7.3-7.1 (m, 4H), 5.7-5.3 (m, 2H), 4.75-4.45 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.3-3.7 (m, 3H), 3.5-3.2 (m, 5H), 3.0-2.7 (m, 2H), 2.6-2.4 (m, 6H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.3-2.0 (m, 1H), 2.0-1.2 (m, 31H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

参考例２２
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ノナノイルオキシエチルエステル

参考例２１で製造した化合物（6.33ｇ）の酢酸エチル（２８ｍＬ）溶液に、氷冷下で、ジイソプロピルエチルアミン（8.35ｍＬ）を加えた。混合物に三酸化硫黄・ピリジン錯体（3.82ｇ）のジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を２０分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.12ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ7.3-7.1 (m, 4H), 5.8-5.25 (m, 2H), 4.8-4.5 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.4-3.75 (m, 8H), 3.55-3.2 (m, 5H), 3.0-2.65 (m, 3H), 2.65-2.4 (m, 7H), 2.4-2.05 (m, 4H), 1.95-1.2 (m, 28H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例１８
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ノナノイルオキシエチルエステル

参考例２２で製造した化合物（5.12ｇ）のメタノール（２６ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（２６ｍＬ）、アセトニトリル（２６ｍＬ）混合溶液に、0.1Ｎ塩酸（２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→１：４→酢酸エチル）によって精製し、下記物性値を有する本発明化合物（2.71ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15-3.08 (br, 1H), 2.91 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 7.5 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.13 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 10H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例１８（ａ）〜１８（ｑ）
ノナン酸・２−ブロモエチルエステルの代わりに、相当するハロゲン化物を用いて、参考例２１→参考例２２→実施例１８と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例１８（ａ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ピバロイルオキシメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ7.33-7.10 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 5.73 (dd, J = 15, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 15, 8.7, 0.7 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 13, 5.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13, 6.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 19, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 2.62-2.43 (m, 6H), 2.38-2.12 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。

実施例１８（ｂ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.33-7.09 (m, 4H), 6.75 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15, 6.3 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8.6 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 14, 5.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14, 6.9 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 19, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 2.64-2.41 (m, 6H), 2.37-2.12 (m, 3H), 1.98-1.17 (m, 14H), 1.51 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。

実施例１８（ｃ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.5-4.4 (m, 1H), 3.90 (q, J = 8Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7Hz, 2H), 3.24 (q, J = 7Hz, 2 H), 2.95-2.8 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 18, 7Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 6H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4-1.8 (m, br), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7Hz, 3H)。

実施例１８（ｄ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−アセチルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.4 (m, 3H), 4.27 (s, 4H), 3.94 (brq, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05-3.0 (br, 1H), 2.91 (dd, J = 14, 6Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14, 7Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18, 7Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7Hz, 2H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.95-1.8 (m, 3H), 1.8-1.6 (m, 1H)。

実施例１８（ｅ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ベンゾイルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.92-7.88 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.34-7.10 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.50-4.38 (m, 3H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87-2.54 (m, 9H), 2.41-2.18 (m, 3H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H)。

実施例１８（ｆ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・イソプロピルオキシカルボニルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.12 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47-4.37 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05-2.50 (m, 10H), 2.39-2.14 (m, 4H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。

実施例１８（ｇ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.76 (s, 2H), 5.75 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.35 (m, 3H), 3.93 (brq, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 4H), 2.95-2.8 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 19, 8Hz, 1H), 2.65-2.45 (m, 6H), 2.4-2.1 (m, 4H), 1.95-1.8 (m, 4H), 1.75-1.6 (m, 1H), 1.2-1.05 (m, 6H)。

実施例１８（ｈ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.12 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 3H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 2.89-2.15 (m, 11H), 1.95-1.60 (m, 6H), 1.47 (s, 9H)。

実施例１８（ｉ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・１−イソプロピルオキシカルボニルエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 3H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.97-2.14 (m, 12H), 1.97-1.61 (m, 7H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 and 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。

実施例１８（ｊ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・１−ベンゾイルエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 5.95 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 15.3, 5.7, 4.2 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.3, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 3H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.02-2.13 (m, 14H), 1.97-1.65 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例１８（ｋ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メトキシカルボニルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.15 (m, 4H), 5.74 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.24 (brs, 1H), 2.91-2.51 (m, 8H), 2.41-2.14 (m, 4H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H)。

実施例１８（ｌ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−トリデカノイルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.4 (m, 3H), 4.25 (s, 4H), 4.0-3.9 (brq, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 14, 5Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 14, 7Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 19, 8Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7Hz, 2H), 2.4-2.1 (m, 5H), 1.95-1.8 (m, 3H), 1.75-1.5 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 18H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H)。

実施例１８（ｍ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ヘプタノイルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.74 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.3 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.3 (br, 1H), 2.89 (dd, J = 14, 6Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 1 4, 7Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 19, 8Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7Hz, 2H), 2.5-2.4 (br, 1H), 2.4-2.15 (m, 5H), 1.95-1.8 (m, 3H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7Hz, 3H)。

実施例１８（ｎ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−オクタノイルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 3H), 4.27 (s, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.78-2.40 (m, 7H), 2.39-2.13 (m, 6H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.78-1.57 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

実施例１８（ｏ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−デカノイルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 3H), 4.27 (s, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.78-2.40 (m, 7H), 2.39-2.12 (m, 6H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.39-1.19 (m, 12H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

実施例１８（ｐ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・アリルオキシカルボニルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.4-7.1 (m, 4H), 6.0-5.8 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 5.4-5.25 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 4H), 4.5-4.4 (m, 3H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 19, 10 Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 6H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.0-1.6 (m, 5H)。

実施例１８（ｑ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ノナノイルオキシメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.81-5.69 (m, 3H), 5.52 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.10 (bs, 1H), 2.92-2.42 (m, 9H), 2.40-2.11 (m, 6H), 1.97-1.80 (m, 3H), 1.78-1.58 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

参考例２３
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルエステル

ノナン酸・２−ブロモエチルエステルの代わりに、１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブロモエタン用いて、参考例２１→参考例２２と同様の操作をし、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

実施例１９
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ヒドロキシエチルエステル

参考例２２で製造した化合物の代わりに、参考例２３で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.11 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 3H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.12-2.91 (br, 1H), 2.92 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.9, 7.5 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45-2.15 (m, 5H), 1.95-1.8 0 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 1H)。

参考例２４
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−トリメチルシリルオキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸

参考例２０で製造した化合物（６８０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（0.94ｍＬ）、塩化トリメチルシリル（0.57ｍＬ）および触媒量のジメチルアミノピリジンを順次加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた残渣は精製せずに、次の反応に使用した。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル）。

参考例２５
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・フェニルエステル

参考例２４で製造した化合物、トリエチルアミン（0.15ｍＬ）、フェノール（５３ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）と１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩（１４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（×２）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

実施例２０
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・フェニルエステル

参考例２１で製造した化合物の代わりに、参考例２５で製造した化合物を用いて、参考例２２→実施例１８と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.4-7.0 (m, 9H), 5.74 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.3 (m, 3H), 3.93 (brq, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.2-3.1 (br, 1H), 2.88 (dd, J = 14, 6Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14, 7Hz, 1H), 2.75-2.5 (m, 7H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.1-1.95 (m, 2H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 1H)。

実施例２１
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・カルボキシメチルエステル

実施例１８（ｐ）で製造した化合物（６８ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（1.5ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）を加えた。混合物にモルホリン（６８μＬ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸＝１００：１）によって精製し、下記物性値を有する本発明化合物（５２ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール：酢酸＝４５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.80 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 14, 5Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14, 7H z, 1H), 2.8-2.5 (m, 7H), 2.5-2.2 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.8-1.65 (m, 1H)。

実施例２２（ａ）〜２２（ｅ）
ノナン酸・２−ブロモエチルエステルの代わりに、相当するハロゲン化物を用いて、参考例２１→参考例２２→実施例１８と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例２２（ａ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ジプロピルカルバモイルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.9, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.42 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 3H), 2,95-2.80 (m, 2H), 2.78-2.50 (m, 8H), 2.40-2.18 (m, 3H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.76-1.50 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

実施例２２（ｂ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ジブチルカルバモイルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.26 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.42 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.77-2.50 (m, 8H), 2.40-2.19 (m, 3H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.77-1.43 (m, 5H), 1.41-1.21 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

実施例２２（ｃ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・４−ペンチルベンゾイルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.21-7.10 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.97-2.55 (m, 12H), 2.40-2.18 (m, 4H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.80-1.58 (m, 3H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。

実施例２２（ｄ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・１，１−ジメチルヘプチルオキシカルボニルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 5H), 3.95 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00 (bs, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 18.6, 7.5 Hz, 1H), 2.61-2.48 (m, 6H), 2.40-2.19 (m, 4H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.38-1.20 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。

実施例２２（ｅ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ジペンチルカルバモイルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (bs, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.77-2.50 (m, 8H), 2.40-2.19 (m, 3H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.78-1.50 (m, 5H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.98-0.84 (m, 6H)。

実施例２３
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−オクチルオキシエチルエステル

（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸（１５０ｍｇ；国際公開第00/03980号パンフレットの実施例３記載化合物）、２−オクチルオキシエタノール（２９６ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.12ｍＬ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に、１−メシルオキシベンゾトリアゾール（１４５ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１３７ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.15 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 3H), 4.22 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 7.5 Hz, 1H), 2.65-2.40 (m, 6H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 3H), 1. 40-1.20 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

実施例２３（ａ）〜２３（ｊ）
２−オクチルオキシエタノールの代わりに、相当するアルコール誘導体を用いて、実施例２３と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例２３（ａ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジメチルペンタノイルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 3H), 4.25 (s, 4H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.96-2.80 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 18.3, 7.5 Hz , 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H )。

実施例２３（ｂ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・３−ブトキシプロピルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.10 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 3H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (t , J = 6.6 Hz, 2H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 19.2, 7.5 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36-2.14 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H ), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例２３（ｃ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ブトキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.11 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.78-2.18 (m, 11H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

実施例２３（ｄ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ペンチルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.11 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.78-2.18 (m, 11H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.38 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。

実施例２３（ｅ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ヘキシルオキシエチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 5H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.78-2.40 (m, 7H), 2.38-2.18 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例２３（ｆ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジメチルオクタノイルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.20-3.10 (br, 1H), 2.90 (dd, J = 13.5, 5.4 H z, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 7.2 Hz, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.15 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 8H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

実施例２３（ｇ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジエチルペンタノイルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 3H), 4.27 (s, 4H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05-3.00 (br, 1H), 2.92 (dd, J = 13.5, 5.4 H z, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.40 (m, 6H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0 .78 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。

実施例２３（ｈ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・４−（４−クロロフェニル）フェニルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ：δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 5H), 5.72 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.63 (bs, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.90-2.50 (m, 9H), 2.39-2.13 (m, 3H), 2.09-1.82 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。

実施例２３（ｉ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（アダマンタン−１−イルカルボニルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝３０：１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.11 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 3H), 4.31-4.22 (m, 4H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.20-3.12 (br, 1H), 2.90 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.13 (m, 10H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.96-1.80 (m, 9H), 1.80-1.60 (m, 7H)。

実施例２３（ｊ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジプロピルペンタノイルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝３０：１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.12 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.32 (m, 3H), 4.25 (s, 4H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.27-3.20 (br, 1H), 2.90 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz , 1H), 2.82 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.12 (m, 10H), 1.94-1.82 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 6H), 1.22-1.09 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 9H)。

実施例２４
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−アミノフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

参考例４で製造した化合物の代わりに参考例１１で製造した化合物、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルを用いて、参考例５→実施例１→実施例１１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.9, 8.4 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.10-2.15 (m, 15H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.73 (m, 1H)。

参考例２６
（２Ｒ）−１−（２−メシルオキシエチル）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン−５−オン

アルゴンガス雰囲気下、参考例７で製造した化合物（11.9ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（9.07ｍＬ）を加えた後、０℃でメシルクロライド（3.68ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（酢酸エチル）。

参考例２７
（２Ｒ）−１−（２−ヨードエチル）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン−５−オン

アルゴンガス雰囲気下、参考例２６で製造した化合物のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（19.5ｇ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（11.3ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 3.92 (m, 1H), 3,81-3.69 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.50-2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

参考例２８
５−［２−（（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルチオ］チオフェン−２−カルボン酸・エチルエステル

アルゴンガス雰囲気下、チオフェン−２−カルボン酸・エチルエステル（９３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、硫黄粉末（２４０ｍｇ）を加え、−７８℃に冷却後、2.0Ｍリチウムジイソプロピルアミド（4.0ｍＬ）を滴下し、３５分間撹拌後、参考例２７で製造した化合物（1.92ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.86ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 7.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86-3.61 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.50-2.21 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

参考例２９
５−［２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルチオ］チオフェン−２−カルボン酸・エチルエステル

アルゴンガス雰囲気下、参考例２８で製造した化合物（1.85ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（6.28ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（1.15ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58-2.28 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例２５（ａ）〜２５（ｃ）
参考例１０で製造した化合物の代わりに参考例２９で製造した化合物、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに相当するホスホン酸エステル誘導体を用いて、参考例１１→参考例５→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例２５（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.71 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.82-3.30 (m, 2H), 3.19-2.93 (m, 3H), 2.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50-2.18 (m, 3H), 1.71 (m, 1H)。

実施例２５（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 5.69 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.50 (bs, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.20-2.93 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.50-2.12 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。

実施例２５（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 2H), 7.20-7.00 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.82 (bs, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 3H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。

参考例３０
（４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ホルミルブタン酸・エチルエステル

アルゴンガス雰囲気下、（４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸・エチルエステル（15.0ｇ）、トリエチルアミン（32.0ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（３９ｍＬ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）溶液に０℃で、三酸化硫黄・ピリジン錯体（18.3ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）の混合溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に０℃で水（５ｍＬ）を加えた後、１Ｎ塩酸（２４０ｍＬ）を加えた。分取した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（14.7ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 9.60 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

参考例３１
（４Ｒ，５Ｅ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−オキソ−８−（４−フルオロフェニル）オクト−５−エン酸・エチルエステル

アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム（2.40ｇ；62.6％ in oil）のテトラヒドロフラン（６２０ｍＬ）溶液に、０℃で３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステル（17.7ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に０℃で、参考例３０で製造した化合物（14.7ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を滴下し、２０分間撹拌した。反応混合物にｔ−ブチルメチルエーテル（８００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗製の標題化合物（25.3ｇ）を得た。先で得られた粗製物のうち、１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６３６ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.10 (m, 2H), 7.08-6.96(m, 2H), 6.76 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.4-4.25 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

参考例３２
（４Ｒ，５Ｅ，７Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−８−（４−フルオロフェニル）オクト−５−エン酸・エチルエステル

参考例３１で製造した化合物（5.56ｇ）および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（4.3ｍＬ；1.0Ｍトルエン溶液）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に０℃で1.0Ｍ水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体（8.6ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.09 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 4.56-4.43 (br, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

参考例３３
（４Ｒ，５Ｅ，７Ｓ）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−８−（４−フルオロフェニル）オクト−５−エン酸・塩酸塩

参考例３２で製造した化合物のエタノール（１２ｍＬ）溶液に０℃で４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（１４ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に加熱溶解した後、一晩静置した。析出した白色固体をろ取し、冷酢酸エチルで洗浄後、乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（2.37ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.05（酢酸エチル）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.28-7.19 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 2H), 5.92 (dd, J = 15.6, 4.8 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.81 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

実施例２６
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル

アルゴンガス雰囲気下、４−（ホルミルメチルチオ）ブタン酸・エチルエステル（1.82ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、室温で参考例３３で製造した化合物（2.27ｇ）を加え、1.5時間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（2.91ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明（1.80ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル）。

実施例２７
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

実施例１で製造した化合物の代わりに実施例２６で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

実施例２７（ａ）〜２７（ｉ）
３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに相当するホスホン酸エステル、および４−（ホルミルメチルチオ）ブタン酸・エチルエステルまたはその代わりに相当するカルボン酸エステル誘導体を用いて、参考例３１→参考例３２→参考例３３→実施例２６→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
なお、実施例２７（ｂ）においては、参考例３２の操作の後に実施例５の操作を追加で行なった。

実施例２７（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.17 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.70-2.10 (m, 9H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H)。

実施例２７（ｂ）
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.07 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.60-3.25 (m, 3H), 2.84-2.63 (m, 2H), 2.55-2.22 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.78-1.41 (m, 4H)。

実施例２７（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 3H), 5.64 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.48-2.25 (m, 5H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H)。

実施例２７（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−７−（６−カルボキシインドール−３−イル）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−デカノル−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 3H), 5.60 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H) , 4.95-4.80 (m, 2H), 4.37 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50-2.20 (m, 5H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H)。

実施例２７（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.12 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.60-5.20 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.07-2.85 (m, 3H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.12 (m, 6H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H)。

実施例２７（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシオキサゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.19 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 9.0, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2. 50-2.10 (m, 6H), 2.05-1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 1H)。

実施例２７（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−１，７−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−２，３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.15 (m, 6H), 1.80-1.70 (m, 1H)。

実施例２７（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.65 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.05-2.60 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H)。

実施例２７（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.74-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 1H), 2.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 3H)。

参考例３４
（２Ｒ）−１−［２−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）エチル］−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン−５−オン

アルゴンガス雰囲気下、考例７で製造した化合物（3.78ｇ）およびトリエチルアミン（2.9ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に３−シクロペンチルプロパノイルクロライド（2.67ｇ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。

参考例３５
（２Ｒ）−１−［２−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）エチル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン−５−オン

アルゴンガス雰囲気下、参考例３４で製造した化合物のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（16.6ｍＬ；1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.40ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）。

参考例３６
（２Ｒ）−１−［２−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）エチル］−２−ホルミルピロリジン−５−オン

アルゴンガス雰囲気下、参考例３５で製造した化合物（2.40ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（8.7ｍＬ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）の混合溶液に、０℃で三酸化硫黄ピリジン錯体（3.98ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に少量の水を加えた後、１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）。

参考例３７
（１３Ｅ）−９，１５−ジオキソ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン

アルゴンガス雰囲気下、３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステル（2.31ｇ）の無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３４１ｍｇ；62.6％ in oil）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応溶液に参考例３６で製造した化合物を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）。

参考例３８
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン

アルゴンガス雰囲気下、参考例３７で製造した化合物および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（2.7ｍＬ；1.0Ｍトルエン溶液）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体（5.4ｍＬ；1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、２０分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝３０：１０：１→酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.58ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）。

参考例３９
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン

アルゴンガス雰囲気下、参考例３８で製造した化合物（2.08ｇ）およびイミダゾール（0.61ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（1.13ｇ）を室温で加え、一晩撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.56ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81（酢酸エチル）。

参考例４０
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン

参考例３９で製造した化合物（1.56ｇ）のメタノール（５ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）の混合溶液に室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて、１時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル）。

参考例４１
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−メシルオキシ−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン

アルゴンガス雰囲気下、参考例４０で製造した化合物（６００ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.31ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、０℃でメシルクロライド（0.14ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（酢酸エチル）。

参考例４２
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン

参考例４１で製造した化合物およびヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁液を１２時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.92（酢酸エチル）。

参考例４３
（１５α，１３Ｅ）−３，３−エタノ−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・メチルエステル

アルゴンガス雰囲気下、参考例４２で製造した化合物（９０ｍｇ）および２−（１−（アセチルチオメチル）シクロプロピル）酢酸・メチルエステル（４２ｍｇ）の無水メタノール（２ｍＬ）溶液に室温で、炭酸カリウム（５８ｍｇ）を加え、６時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。希釈液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。

実施例２８
（１５α，１３Ｅ）−３，３−エタノ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

参考例１４で製造した化合物の代わりに参考例４３で製造した化合物を用いて、実施例７→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.13 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H) , 2.76 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.68-2.50 (m, 4H), 2.43-2.16 (m, 5H), 1.75-1.63 (m, 1H), 0.65-0.50 (m, 4H)。

実施例２８（ａ）〜２８（ｂ）
２−（１−（アセチルチオメチル）シクロプロピル）酢酸・メチルエステルの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例４３→実施例７→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例２８（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.65 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.75 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48-2.08 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。

実施例２８（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（１，３−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.05 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.60 (bs, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.22-2.98 (m, 3H), 2.75 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.08 (m, 3H), 1.68 (m, 1H)。

実施例２９（ａ）〜２９（ｍ）
参考例４で製造した化合物の代わりに参考例１１で製造した化合物または相当するカルボン酸エステル誘導体、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに相当するホスホン酸エステル誘導体を用いて、参考例５→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例２９（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.41 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.3-3.4 (br), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.10 (m, 9H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H)。

実施例２９（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 15.3, 4.8 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.8-2.3 (m, 10H), 2.3-2.1 (m, 1H) , 1.95-1.8 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H)。

実施例２９（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−シクロプロピル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.80 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 15.6, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.77-3.05 (m, 4H), 2.77-2.08 (m, 9H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 2H), 0.72 (m, 1H), 0.60-0.42 (m, 2H), 0.20-0.02 (m, 2H)。

実施例２９（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.09 (s, 1H), 7.38-7.14 (m, 5H), 5.80 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.21-3.61 (m, 4H), 3.38-3.16 (m, 3H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.52-2.18 (m, 3H), 1.76 (m, 1H)。

実施例２９（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.08 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 3H), 5.80 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50-2.95 (m, 5H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.50-2.19 (m, 6H), 1.77 (m, 1H)。

実施例２９（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.85 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 15.0, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.88-2.18 (m, 13H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.72 (m, 1H)。

実施例２９（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.70 (m, 3H), 5.72 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.11 ( m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.69-2.12 (m, 10H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 1H)。

実施例２９（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.74 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 5.88 (dd, J = 15.0, 4.5 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J = 15.0, 9.0, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (bs, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 2H), 2.78-2.10 (m, 9H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 1H)。

実施例２９（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタノール＝９：２）；
ＮＭＲ：δ 8.10 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.40-3.63 (m, 5H), 3.58-3.24 (m, 3H), 2.57 -2.08 (m, 3H), 1.98-1.40 (m, 10H), 1.10 (m, 2H)。

実施例２９（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）フェニル］−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（クロロホルム：メタノール＝９：２）；
ＮＭＲ：δ 8.08 (s, 1H), 7.37-7.10 (m, 4H), 5.80 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.80-4.50 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94-3.62 (m, 4H), 3.39-3.19 (m, 3H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.50-2.17 (m, 3H), 1.72 (m, 1H)。

実施例２９（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.05 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.0, 8 .7 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.36-3.08 (m, 3H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.72 (m, 1H)。

実施例２９（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−メチルフラン−２−イル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.09 (s, 1H), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.90-5.84 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 6.0, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.46-3.18 (m, 3H), 2.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H)。

実施例２９（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−（６−カルボキシピリジン−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ：δ 7.97 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.0, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3. 38-3.15 (m, 3H), 2.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.20 (m, 3H), 1.77 (m, 1H)。

実施例３０（ａ）〜３０（ｅ）
実施例３（ｌ）で製造した化合物またはその代わりに実施例２９（ｅ）で製造した化合物、および２−ペンタノイルオキシエタノールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例１６と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例３０（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ジブチルカルバモイルメチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.17 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.81 (d, J = 6 .6 Hz, 2H), 2.70-2.47 (m, 7H), 2.40-2.18 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88-1.42 (m, 5H), 1.41-1.22 (m, 4H), 1.00-0.83 (m, 6H)。

実施例３０（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジエチルペンタノイルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.13 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.79-3.56 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2. 86-2.79 (m, 2H), 2.70-2.48 (m, 4H), 2.48-2.31 (m, 4H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 6H), 1.22-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。

実施例３０（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（アダマンタン−１−イルカルボニルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 14.7, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.70-3.55 (m , 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.35 (m, 8H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 9H), 1.80-1.60 (m, 6H)。

実施例３０（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（１−エチル−１−メチルブタノイルオキシ）エチルエステル

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.6, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70-2.15 (m, 8H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。

実施例３０（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−｛４−［２−（１−エチル−１−メチルブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］チアゾール−２−イル｝−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.99 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 16.2, 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.56-4.45 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 3H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 6H), 2.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1. 09 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。

実施例３１
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

参考例４で製造した化合物の代わりに９−オキソ−１２−ホルミル−１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・ブチルエステル、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに３−［３，４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルを用いて、参考例５→実施例１→実施例７→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.20-4.10 ( m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.70-2.15 (m, 10H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H)。

実施例３２
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−メチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに３−（３−（２−メチルフェニル）フェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステル、および４−（ホルミルメチルチオ）ブタン酸・エチルエステルの代わりに４−（ホルミルメチル）安息香酸・エチルエステルを用いて、参考例３１→参考例３２→参考例３３→実施例２６→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.14 (m, 10H), 5.65 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.05-2.70 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H)。

実施例３２（ａ）〜（ｓ）
３−（３−（２−メチルフェニル）フェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに相当するホスホン酸エステル、および４−（ホルミルメチルチオ）安息香酸・エチルエステルまたはその代わりに相当するカルボン酸エステル誘導体を用いて、参考例３１→参考例３２→参考例３３→実施例２６→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。

実施例３２（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（３−メチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.30 (m, 6H), 7.24-7.14 (m, 4H), 5.64 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 5H), 2.45-2.20 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H)。

実施例３２（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−メチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 5H), 5.64 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H)。

実施例３２（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.55-7.13 (m, 6H), 5.65 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.10-2.70 (m, 5H), 2.43-1.30 (m, 5H)。

実施例３２（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.01-7.98 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.58-7.40 (m, 3H), 7.37-7.20 (m, 3H), 5.68 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.18-2.80 (m, 6H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.65 (m, 1H)。

実施例３２（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.33 (m, 7H), 7.25-7.16 (m, 3H), 5.63 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.21 (m,1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.00-2.68 (m, 6H), 2.40-1.40 (m, 4H), 1.35 (s, 9H)。

実施例３２（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フェニルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 1.72 (m, 1 H) 2.30 (m, 3 H) 3.06 (m, 7 H) 3.68 (m, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 4.47 (m, 1 H) 5.51 (dd, J=15.38, 8.79 Hz, 1 H) 5.82 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1 H) 7.35 (m, 9 H) 8 .07 (s, 1 H)。

実施例３２（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−メチルフェニル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 1.71 (m, 1 H) 2.38 (m, 8 H) 2.92 (m, 2 H) 3.23 (m, 3 H) 3.69 (m, 1 H) 4.10 (m, 1 H) 4.47 (m, 1 H) 5.51 (dd, J=15.38, 8.52 Hz, 1 H) 5.82 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1 H) 7. 31 (m, 8 H) 8.01 (s, 1 H)。

実施例３２（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−クロロフェニル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 1.69 (m, 1 H) 2.30 (m, 3 H) 2.90 (m, 2 H) 3.44 (m, 6 H) 4.11 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 5.52 (dd, J=15.38, 8.79 Hz, 1 H) 5.83 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1 H) 7.35 (m, 8 H) 8. 07 (s, 1 H)。

実施例３２（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−メトキシフェニル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 1.70 (m, 1 H) 2.53 (m, 7 H) 3.21 (m, 3 H) 3.69 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.09 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 5.51 (dd, J=15.38, 8.79 Hz, 1 H) 5.82 (dd, J=15.38, 6.04 Hz, 1 H) 7. 22 (m, 8 H) 8.07 (s, 1 H)。

実施例３２（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.03 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15. 3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.60-2.10 (m, 9H), 1.90-1.60 (m, 3H)。

実施例３２（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.31 and 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.48(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 5.89 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 4.65-4.55 and 4.55-4.45 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 2.75-2.15 (m, 9H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H)。

実施例３２（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.32 (m, 4H), 5.88 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 15.0, 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 2.70-2.10 (m, 9H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H)。

実施例３２（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.05-8.00 (m, 2H), 7.93-7.82 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.35-3.05 (m, 3H), 2.95 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 2H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H)。

実施例３２（ｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.45 and 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.50-7.36 (m, 4H), 5.94 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60-3.20 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1H), 2.50-2.15 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H)。

実施例３２（ｏ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.29 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.30 (m, 4H), 5.90 (dd, J = 15.3, 3.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1 H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14.1, 9.0 Hz, 1H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H)。

実施例３２（ｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（イソインドリン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 1.79 (m, 3 H) 2.72 (m, 13 H) 3.59 (m, 1 H) 4.12 (m, 1 H) 4.49 (m, 1 H) 4.78 (m, 4 H) 5.55 (dd, J=15.66, 8.79 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=15.66, 5.49 Hz, 1 H) 6.57 (m, 2 H) 7.33 (m, 6 H)。

実施例３２（ｑ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（インドール−５−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 2.09 (m, 13 H) 2.90 (m, 3 H) 3.54 (m, 1 H) 4.07 (m, 1 H) 4.48 (m, 1 H) 5.46 (ddd, J=15.38, 8.79, 1.10 Hz, 1 H) 5.78 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1 H) 6.60 (m, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 7.46 (m, 4 H) 7.84 (m, 1 H) 8.35 (brs., 1 H)。

実施例３２（ｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（イソインドリン−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.04 (s, 1H), 7.70-7.00 (m, 5H), 6.60-6.40 (m, 3H), 6.00-5.75 (m, 1H), 5.65-5.50 (m, 1H), 4.64 (s, 4H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.50-3.00 (m, 3H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 1H)。

実施例３２（ｓ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（インドール−５−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ（CD₃OD）：δ 10.47 (s, 1H), 8.17 and 8.14 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.50-7.22 (m, 6H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20-2.70 (m, 4H), 2.35-2.00 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 1H)。

製剤例１
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に0.5ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・α−シクロデキストリン・・・・２５０ｍｇ
（含有量５０ｍｇ）
・カルボキシメチルセルロースカルシウム・・・・２００ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム・・・・１００ｍｇ
・微結晶セルロース・・・・９.２ｇ

製剤例２
以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍｌづつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中0.2ｍｇの活性成分を含有するバイアル１００本を得た。
・（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・α−シクロデキストリン・・・・１００ｍｇ
（含有量２０ｍｇ）
・マンニット・・・・５ｇ
・蒸留水・・・・１００ｍｌ

製剤例３
ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記する。）（ポリ乳酸：グリコール酸＝１：１（モル％）、重量平均分子量80,000、９０ｍｇ、三井化学株式会社）と以下の本発明化合物（１０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を調製した。TKロボミックス（特殊機化、MARK II 2.5型）を用いて、6,000ｒｐｍで撹拌した0.1％ポリビニルアルコール（ナカライテスク株式会社）水溶液（３００ｍｌ）中に、上記で調製した溶液を加え、室温で２分間撹拌し、Ｏ／Ｗエマルジョンとした。このＯ／Ｗエマルジョンを室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンを揮発させ、油相を固化させた後、遠心分離器（日立、05PR-22）を用いて、1,000ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水（３５ｍＬ）で分散後、再び遠心分離器を用いて、1,000ｒｐｍで１０分間遠心分離した。この操作を２回行ない、遊離薬物等を洗浄した。最終的に上清を除き、沈殿物を減圧下で乾燥させることによって、マイクロスフェアを製造した。

以下に、このマイクロスフェア製剤に用いた本発明化合物を示した。
製剤例３（１）：実施例１８
製剤例３（２）：実施例１６（ｆ）
製剤例３（３）：実施例１６（ｅ）

製剤試験例１
製剤例３（１）および３（２）で製造したマイクロスフェア（約１０ｍｇ）に適当な内部標準含有のアセトニトリル溶液を加えて、超音波処理し、溶解した。この溶液中の各本発明化合物含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、マイクロスフェア中の本発明化合物の封入率を次式により算出した。

その結果、製剤例３（１）は、９３％、製剤例３（２）は、１００％、製剤例３（３）は９６％の封入率であった。

製剤試験例２
製剤例３（１）で製造したマイクロスフェアを生理食塩水に懸濁した（化合物量として１０ｍｇ／ｋｇとなるように調製した）。この懸濁液をペントバルビタール麻酔下、雄性ＳＤラット（ｎ＝３）の後頚部に皮下投与した。投与後一定時間毎にエーテル麻酔下で採血し、その血液から分離した血漿を固相抽出し、化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で測定した。
その結果、２１日目においても、化合物の血中濃度が持続されていたことが確認された。

［本発明化合物の薬理活性］
例えば、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた実験室の実験により本発明化合物の薬理活性を確認した。

（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法（J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)）に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ_3α、ＥＰ₄）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。

調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、³Ｈ−ＰＧＥ₂を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した³Ｈ−ＰＧＥ₂をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。

Ｋｄ値は、Scatchard plotsから求めた［Ann. N. Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)］。非特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ₂の存在下での結合として求めた。本発明化合物による³Ｈ−ＰＧＥ₂結合阻害作用の測定は、³Ｈ−ＰＧＥ₂（2.5ｎＭ）および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：１０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ6.0），１ｍＭＥＤＴＡ，１０ｍＭＭｇＣｌ₂，0.1ＭＮａＣｌ。

各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。

本発明化合物のＥＰ₄受容体に対する結合活性を表１２１に示す。

（ii）ＥＰ₄受容体アゴニスト活性
プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたＥＰ₄受容体アゴニスト活性測定実験
ニシガキ（Nishigaki）らの方法（FEBS lett., 364, 339-341 (1995)）に準じて、マウスＥＰ₄レセプターサブタイプを発現したＣＨＯ細胞を調製し、２４ウエルマイクロプレートに１０⁵cells/wellで播種し、２日間培養し実験に供した。各wellをＭＥＭ（minimum essential medium）５００μＬで洗浄した後、assay medium（MEM containing 1mmol/L IBMX, 1％BSA）４５０μＬを加え、３７℃で１０分間インキュベーションした。その後、ＰＧＥ２単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液５０μＬを添加し、反応を開始し、３７℃で１０分間反応した後、氷冷トリクロロ酢酸（１０％ w/v）５００μＬを添加して反応を停止させた。この反応液を１回凍結（−８０℃）融解を行なった後、スクレイパーで細胞をはがし13,000ｒｐｍで３分間遠心分離して得られる上清を用いて、ｃＡＭＰ assay kitにてｃＡＭＰ濃度を測定した。すなわち、この上清１２５μＬに［¹²⁵Ｉ］ｃＡＭＰ assay kit（Amersham社製）のバッファー（buffer）を加え５００μＬとし、これを0.5ｍｏｌ／Ｌトリ−ｎ−オクチルアミン（tri-n-octylamine）のクロロホルム溶液１ｍＬと混和し、クロロホルム層中のトリクロロ酢酸を除去したのち、水層をサンプルとして［¹²⁵Ｉ］ｃＡＭＰ assay kitに記載されている方法に順じ、サンプル中のｃＡＭＰ量を定量した。

なお、本発明化合物のアゴニスト作用（ＥＣ₅₀値）は、ＰＧＥ₂単独での最大効果を１００％としたときの５０％のｃＡＭＰ産生作用を算出し、ＥＣ₅₀値とした。
その結果、本発明化合物は有意で強力なＥＰ₄受容体アゴニスト活性を示した。

（iii）ＴＮＦ−α産生抑制作用
ＳＤ系雄性ラットを用いて、ＬＰＳ（１０μｇ／２ｍｌ／ｋｇ）を尾静脈内投与し、投与９０分後に腹部大静脈から、ヘパリン加採血し、血漿を調製した。ＥＬＩＳＡキット（Rat TNF-α Immunoassay kit、Biosource社）を用いて、血漿中のＴＮＦ−α量を測定した。本発明化合物は等モルの0.02ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に溶解したのち、蒸留水にて希釈し、ＬＰＳ投与３０分前に経口投与した。対照群（ＬＰＳ処置、化合物無投与）における血漿中のＴＮＦ−α濃度を１００％とした時、ＴＮＦ−αの産生を５０％抑制する濃度を有効濃度（ＩＣ₅₀）とした。その結果、本発明化合物は有意なＴＮＦ−α産生抑制作用を示した。

（iv）慢性関節リュウマチ抑制作用
（１）ラットコラーゲン惹起関節炎
Ostermanらの方法（Inflamm. Res. 44, 258-263）に準じておこなった。雌性DA/Slc系ラットをもちいて、惹起剤（牛由来タイプIIコラーゲンの0.3％溶液に等量の生理食塩水と２倍量のアジュバンド不完全フロイントを加えてエマルジョンにしたもの）を背部皮内に0.1ｍｌずつ、４ヶ所に投与し、その１週間後に同惹起剤を再度、尾根部に皮内投与することで関節炎を惹起した。２７日目に紅斑と腫脹の強さに応じて，四肢各々に評点を付け３０点満点で評価した。本発明化合物は等モルの0.02ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に溶解した後、蒸留水にて希釈したものを惹起剤の１回目投与翌日から１日３回経口投与した。

［結果］
本発明化合物のラットコラーゲン惹起関節炎に対する効果を表１２２に示した。

その結果、対照群（蒸留水を１日３回経口投与）と比較して、本発明化合物を投与することで有意な関節炎症状の改善と足容積増加（浮腫）抑制が認められた。

（２）マウスカクテル抗体惹起関節炎
雄性DBA/1JNCrj系マウスにタイプIIコラーゲンに対する抗体のカクテルを２ｍｇ／0.5ｍＬ／mouseの用量で静脈内投与した。さらに、３日後にリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide）を２５μｇ／0.1ｍＬ／mouseの用量で腹腔内投与し、関節炎を惹起した。１０日目に紅斑と腫脹の強さに応じて、四肢各々に４点満点で評点を付け評価した。本発明化合物は等モルの0.02ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に溶解した後，蒸留水にて希釈したものをリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide）投与３０分前から１日３回経口投与した。
その結果、対照群（蒸留水を１日３回経口投与）と比較して、本発明化合物を投与することで有意な関節炎症状の改善と足容積増加（浮腫）抑制が認められた。

（ｖ）骨形成促進作用１
１１週齢のＳＤ系雌性ラット（平均２７１ｇ）を一群５匹で用いた。ペントバルビタール麻酔下、ラットの側腹部を切開し、卵巣を摘出し、縫合した。シャム群には、切開・縫合のみを行ない、卵巣摘出は行なわなかった。
摘出手術後、６日目より、本発明化合物（等モルの0.02ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に溶解したのち、蒸留水にて希釈しすることで調整）を１日３回、２ヶ月間経口投与した。コントロール群およびシャム群には、生理食塩水を投与した。試験終了後、各動物群を、屠殺し、剖検した。左大腿骨の海面骨領域の骨密度を末梢骨骨密度測定装置（ＸＣＴ―９６０Ａ、ノーランド／ストラテック社）を用いて測定した。
その結果、本発明化合物は、コントロール（非投与群）に較べ、有意に骨密度を増加させた。

（vi）骨形成促進作用２
６ヶ月齢前後のビーグル／ＣＳＫ系イヌを用いることで骨形成促進作用を検討することができる。
本発明化合物を生理食塩水に溶解し、、４週間にわたり経口投与をおこない、対照群には、等量の生理食塩水を投与する。投薬終了後、各群動物を屠殺し、剖検し、骨面積と骨密度を測定する。

（１）骨面積の測定
摘出した大腿骨を１０％緩衝ホルマリン液にて固定後、滑車溝より２５ｍｍ中央よりで骨軸に垂直に巾１０ｍｍで輪切りし、骨端部に近い面を一定距離でカメラで撮影し、コンピュータに取り込み、骨面積を画像解析により測定する。

（２）骨密度の測定
（１）で用いた１ｃｍ巾のサンプルを側面から、Ｘ線撮影した後、コンピュータに取り込み一定巾のエリアにおける単位面積あたりの放射線量を測定し、骨密度を求める（マイクロフォーカスＸ線拡大撮影システムμFX-1000（フジフィルム））。
（vii）骨折治癒促進作用１

Markelらの方法（J. Bone and Joint Surgery 73A, 914 923, 1991）に準じて行なうことができる。６ヶ月齢前後のビーグル／ＣＳＫ系イヌを用い、麻酔下にて大腿部の脛骨を骨折させ、３ヶ月間定期的にＸ線撮影をおこない、治癒の進行を評価することで骨折治癒促進作用を容易に判定できる。本発明化合物は毎日経口にて投与する。対照群には蒸留水を投与する。治癒促進作用が認められた時点で脛骨を摘出し、骨密度や骨強度を測定することでさらに定量的に評価できる。

（viii）胃潰瘍抑制作用
SD系ラットをもちいて、インドメタシンを２０ｍｇ／ｋｇで経口投与することで胃潰瘍惹起した。６時間後に胃を摘出し、粘膜潰瘍の面積を測定した。本発明化合物はインドメタシン投与の３０分前に経口投与した。その結果、本発明化合物は、コントロール（非投与群）に較べ、有意に潰瘍面積を減少させた。

（ix）骨折治癒促進作用２
R. Sakai（Bone, 25, 191-196 (1999)）、H. Kawaguchi（Endcrinology, 135, 774-781 (1994)）およびT. Hoshino（J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)）らの方法に準じ、８週齢の雄性ＩＧＳ系ラットをもちいて骨折モデルを作成した。ペントバルビタール・Ｎａ麻酔したラットの左後足の毛を刈り、ビクシリンＳ５００（５００ｍｇ力価）（明治製菓（株）を１０ｍｇ力価／１００μＬ蒸留水／bodyの用量で筋肉内投与した後、腓骨部位の皮膚（膝関節裏からアキレス腱まで）を切開し、筋肉組織を剥離し、腓骨を露出させた。鋭利なハサミを用いて腓骨中央部付近を切断し、骨折部位を作製後、骨の位置を骨折前の状態に修正した。術創部を閉じ、縫合した後、ヨードチンキ／消毒用エタノールを用いて術創部を消毒した。骨折作成後、術創部を閉じる前に一度だけ製剤例３（１）で製造したマイクロスフェアの0.2％ Tween８０を含む生理食塩水懸濁液（活性薬物量として0.3ｍｇ／ｋｇ含有、約６０μＬ）を添加した。また、比較対照として、化合物（１）を、あらかじめ頚動脈に留置したカテーテルより、１日２回２時間持続注入した。これを実験終了日までおこなった。実験開始から２１日目にラットをＣＯ₂ガスで安楽死させた後、両後足の筋肉等の結合組織を取り除き、両側の腓骨を採取した。採取した腓骨は軟Ｘ線撮像をおこない、骨折線の有無や仮骨形成等の骨折治癒の進展を評価するとともに、骨折部位周辺の骨密度測定、および、骨強度測定をおこなった。

（１）小焦点Ｘ線拡大撮影システムを用いた仮骨領域の骨密度測定
採取した腓骨の骨折部位の仮骨領域骨密度をC. Matsumoto（Calcif Tissue Int, 55, 324-329 (1994)）、山崎薫（日本臨床, 56, 1464-1468 (1998)）、中川恵一（先端医療, 4(6), (1996)）らの報告を参考に測定した。小焦点Ｘ線拡大撮影システム（μフォーカスＸ線拡大撮像システム（FUJIFILM）／イメージングプレート（BAS-IP MS 2025；FUJIFILM））を用いて管電圧４０ｋＶ、管電流１００μＡ、照射時間５秒のＸ線出射条件で４倍拡大撮像を行なった。撮像に際しては、骨密度測定用の検量線を作成するためのマウス用骨塩定量ファントム（（株）京都科学）を併置した。次に撮像をバイオイメージングアナライザー BAS-1800（FUJIFILM）／イメージリーダー（Image Reader；FUJIFILM）で読みとった後、イメージゲージ（Image Gauge；ver.3.1.12，FUJIFILM）を用いて画像処理を行なった。仮骨領域として骨折線（面）を基準として遠位（踵）方向および近位（膝）方向に各３ｍｍの関心領域（Region of interest: 以下ROIと略記する）を設定し、骨塩定量ファントムより得られた検量線から各ROIの骨密度を算出した。骨折側の仮骨領域の骨密度は、以下の数式により算出し、平均値±標準誤差（ｍｇ／ｃｍ²）で表記した。

（２）３点折り曲げ試験による骨強度測定
T. Hoshino（J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)）らの報告に準じて、３点折り曲げ試験を行なった。インストロン万能材料試験機5544型（インストロンジャパン）／Merlin（インストロンジャパン；version 22043）を用いて折り曲げ速度2.5ｍｍ／ｓｅｃ、サンプルホルダー幅１０ｍｍの条件で破壊強度およびエネルギー吸収を測定した。骨強度データは、各個体それぞれについて、非骨折側に対する骨折側の相対的な骨強度として算出し、平均値±標準誤差（％ of intact）で表記した。

［結果］
製剤例３（１）で製造したマイクロスフェア（活性薬物量として0.3ｍｇ／ｋｇ含有）と対照群（0.2％ Tween ８０を含む生理食塩水）を骨折部に一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果を表１２３に示した。
製剤例３（３）で製造したマイクロスフェア（活性薬物量として１ｍｇ／ｋｇ含有）と対照群（0.2％ Tween ８０を含む生理食塩水）を骨折部に一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果を表１２４に示した。

化合物（１）（５０ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）および対照群（生理食塩水投与）を２１日間、１日２回、２時間の静脈内投与した場合の骨折治癒促進効果を表１２５に示した。

表１２３および表１２４と、表１２５を比較しても明らかなように、上記の本発明の製剤例３（１）および３（３）で製造したマイクロスフェアを一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果は、化合物（１）を２１日間の静脈内投与した場合に比べると非常に強いものであった。

（ｘ）潰瘍性大腸炎抑制作用
雄性Ｃ５７ＢＬ／６系マウスに７％デキストラン硫酸ナトリウム（以下、ＤＳＳと略記する）水溶液を自由に飲水させた。飲水開始から１日置きに、体重およびクリニカルスコアを測定した。クリニカルスコアは下痢スコア（正常：０，軟便：２，下痢：４）および血便スコア（正常：０，出血：２，大出血：４）の合計で算出した。ＤＳＳ水溶液飲水１０日にエーテル麻酔下、後大静脈よりヘパリン加採血し、血球カウンターを用いてヘマトクリット値を測定した。ＤＳＳ水溶液飲水０日から１０日まで反発明化合物を１０，３０，１００および３００μｇ／１０ｍＬ／ｋｇの用量で１日２回反復経口投与した。その結果、本発明化合物は、有意な潰瘍性大腸炎抑制作用を示した。

Claims

（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸である化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物。
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸である請求項１記載の化合物。