JP4238978B2

JP4238978B2 - Benzazepine compounds and process for producing the same

Info

Publication number: JP4238978B2
Application number: JP2003116676A
Authority: JP
Inventors: 将仁三宅; 和良詠
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-04-22
Filing date: 2003-04-22
Publication date: 2009-03-18
Anticipated expiration: 2023-04-22
Also published as: JP2004323372A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンゾアゼピン化合物及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）
【０００３】
【化７】

【０００４】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物は、バソプレシンアンタゴニストとして有用なベンゾアゼピン化合物の合成中間体として有用な化合物である（特許文献１）。
【０００５】
従来、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物は、例えば、下記反応式−１に示す方法で製造されている（非特許文献１）。
【０００６】
【化８】

【０００７】
［式中、Ｘは前記に同じ。Ｔｓはトシル基を示す。Ｒ¹はメチル基又はエチル基を示す。］
上記反応式−１に示す方法は、反応工程数が多く、しかもアミノ基の保護基として使用されているトシル（Ｔｓ）基を脱保護する際に、ポリ燐酸、硫酸等の酸と加熱する等、過激な反応条件を用いる必要があった。更に、目的とする一般式（１）のベンゾアゼピン化合物を得るためには、大量の塩基性化合物を用いて反応液を中和する等、煩雑な精製工程を必要としていた。そのため、反応式−１に示す方法は、目的とする一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の大量合成には適しておらず、工業的に有利な製造方法の開発が望まれている。
【０００８】
【特許文献１】
特開平４−１５４７６５号公報
【０００９】
【非特許文献１】
Kazumi Kondo 他, Biorganic & Medicinal Chemistry 7, 1743-1754(1999)
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の大量合成に最適で、工業的に有利な製造方法を提供することを課題とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の工業的に有利な製造方法を開発すべく鋭意研究を重ねてきた。そして、その研究過程において、公知の化合物から容易に合成できる一般式（２）
【００１２】
【化９】

【００１３】
［式中、Ｘは前記に同じ。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物を出発物質に用い、一般式（３）
【００１４】
【化１０】

【００１５】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。］
で表されるベンゾアゼピン化合物を経由することにより、上記課題を解決できることを見い出した。本発明はこのような知見に基づいて完成されたものである。１．本発明は、一般式（３）
【００１６】
【化１１】

【００１７】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩である。
２．本発明は、一般式（２）
【００１８】
【化１２】

【００１９】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物又はその塩を塩基性化合物の存在下に開環−閉環反応させて、一般式（３）
【００２０】
【化１３】

【００２１】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を製造する方法である。
３．本発明は、一般式（２）
【００２２】
【化１４】

【００２３】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物又はその塩である。
４．本発明は、一般式（３）
【００２４】
【化１５】

【００２５】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を脱炭酸化して、一般式（１）
【００２６】
【化１６】

【００２７】
［式中、Ｘは前記に同じ。］
で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を製造する方法である。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物及び一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物は、本発明者らが初めて合成に成功した文献未記載の新規化合物である。これらの化合物は、バソプレシンアンタゴニストとして有用なベンゾアゼピン化合物を合成するための中間体として有用な一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物の製造に好適に使用できる。
【００２９】
本明細書において、Ｘで示されるハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子である。
【００３０】
Ｒで示される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００３１】
本発明において、一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物は、下記反応式−２に示すように、一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物から製造される。
【００３２】
【化１７】

【００３３】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。］
上記一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物を開環−閉環反応させて一般式（３）のベンゾアゼピン化合物に導く反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【００３４】
ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００３５】
塩基性化合物としては公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
【００３６】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；炭酸銀等が挙げられる。
【００３７】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート類、酢酸ナトリウム等の有機酸金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ「２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン類等が挙げられる。
【００３８】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００３９】
塩基性化合物の使用量は、一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは２〜５倍モル量程度である。
【００４０】
開環−閉環反応は、通常−５０〜１００℃付近、好ましくは−５０〜７０℃付近にて行われ、一般に１〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００４１】
一般式（３）のベンゾアゼピン化合物の脱炭酸反応（脱ＲＯＣＯ−反応）は、適当な溶媒中、酸の存在下に行われる。
【００４２】
ここで使用される溶媒としては、例えば、前記一般式（２）の化合物の閉環−開環反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。
【００４３】
酸としては、公知の無機酸及び有機酸を広く使用することができる。
【００４４】
無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等が挙げられる。
【００４５】
有機酸としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸等を挙げることができる。
【００４６】
酸の使用量としては、例えば、一般式（３）のベンゾアゼピン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量程度である。
【００４７】
脱炭酸反応は、通常室温〜１５０℃付近、好ましくは室温〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１５時間程度にて該反応は終了する。
【００４８】
出発原料として用いられる一般式（２）の３，１−ベンゾオキサジン化合物は、例えば、以下の反応式−３の方法に従い、公知の一般式（９）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物及び一般式（１０）で表されるハロゲン化合物から容易に製造される。
【００４９】
【化１８】

【００５０】
［式中、Ｘ及びＲは前記に同じ。Ｘ₁はハロゲン原子を示す。］
一般式（９）の３，１−ベンゾオキサジン化合物と一般式（１０）のハロゲン化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【００５１】
ここで使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００５２】
塩基性化合物としては公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。
【００５３】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；燐酸カリウム、燐酸水素カリウム等の金属燐化合物；炭酸銀等が挙げられる。
【００５４】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコラート類、酢酸ナトリウム等の有機酸金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ「２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン類等が挙げられる。
【００５５】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００５６】
塩基性化合物は、一般式（９）の３，１−ベンゾオキサジン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量程度使用する。
【００５７】
一般式（１０）の化合物は、一般式（９）の３，１−ベンゾオキサジン化合物に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２０倍モル程度使用する。
【００５８】
一般式（９）の化合物と一般式（１０）の化合物との反応は、通常室温〜１５０℃付近、好ましくは室温〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜１０時間程度にて該反応は終了する。
【００５９】
該反応においては、モレキュラーシーブス３Ａ、ゼオライトＡ−３（ＺｅｏｌｉｔｅＡ−３）等の脱水剤を反応系内に添加すると反応が有利に進行する。
【００６０】
本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物中、塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸党の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、乳酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物には、そのような塩も包含される。
【００６１】
また、本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物には、立体異性体、光学異性体等の異性体が包含される。
【００６２】
本発明の一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物中、塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸党の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、乳酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。本発明の一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物には、そのような塩も包含される。
【００６３】
また、本発明の一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物には、立体異性体、光学異性体等の異性体が包含される。
【００６４】
上記各種の反応で得られる各々の目的化合物は、通常の分離手段により反応系内により分離され、更に精製することができる。この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラテイヴ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を採用できる。
【００６５】
【発明の効果】
本発明の一般式（２）で表される３，１−ベンゾオキサジン化合物及び一般式（３）で表されるベンゾアゼピン化合物を経由すれば、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物を、脱保護反応を必要とせず、短工程で、高収率且つ高純度にて製造することができる。
【００６６】
本発明の方法によれば、煩雑な精製工程を経ることなく、高純度の一般式（Ｉ）のベンゾアゼピン化合物が容易に製造される。
【００６７】
本発明の方法は、必要以上の試薬を用いることはないので、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物を安価に製造することができる。
【００６８】
従って、本発明方法は、一般式（１）のベンゾアゼピン化合物の工業的製造法として極めて好適である。
【００６９】
【実施例】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより一層明らかにする。
【００７０】
参考例１
エチル４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエートの製造
６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾアゼピン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２５ｇ）、トリエチルアミン（５０ｍｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を９０℃に加熱し、全体が均一になったところで、エチル４−ブロモブチレート（３７０．５ｇ）を加え、９０℃で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、２Ｎ−塩酸（８３ｍｌ）及び水（１７ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、１５％エタノール水溶液、水で順次洗浄した。６０℃の温風で乾燥して、エチル４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート３６．１６ｇ（収率：９２％）を得た。
【００７１】
融点：８０．８〜８１．１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７２】
参考例２
エチル４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエートの製造
６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾアゼピン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２０．８４ｇ）、エチル４−ブロモブチレート（２１．６ｇ）、燐酸カリウム（２３．５１ｇ）、ゼオライトＡ−３（東ソー（株）製）（１０．４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）の混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水（１００ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、１５％エタノール水溶液、水で順次洗浄した。粗結晶を酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾過して除いた。酢酸エチル溶液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し、エチル４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート３２．１ｇ（収率：９８％）を得た。
【００７３】
融点：８０．８〜８１．１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７４】
参考例３
エチル７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾアゼピン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１０ｇ）、エチル４−ブロモブチレート（１５ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を、９０℃で５．５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、２Ｎ−塩酸水溶液（３３ｍｌ）及び水（７ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、１５％エタノール水溶液、水で順次洗浄し、減圧下に乾燥して、エチル７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート１４．４７ｇ（収率：９２％）を得た。
【００７５】
融点：８０．８〜８１．１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７６】
実施例１
エチル７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
エチル４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート（３２．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍｌ）溶液を０℃以下に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．１１ｇ）を加えた。得られた混合物を０℃以下で１時間攪拌した後、濃塩酸（１７．２ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加えて酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、これを水で３回洗浄し、減圧濃縮して、エチル７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート２６．７ｇ（収率：９７％）を得た。
【００７７】
¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６（ｂｒ．ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００７８】
実施例２
エチル７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）溶液を０℃以下に冷却し、これにエチル４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート（１４．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温で５分間攪拌した後、エタノール（２．９８ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に燐酸（７．４ｇ）及び水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル（７５ｍｌ）に溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮して、エチル７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート１２．０６ｇ（収率：９７％）を得た。
【００７９】
¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６（ｂｒ．ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００８０】
実施例３
メチル７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレートの製造
エチル４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート（３６．１２ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これにナトリウムメチラート（１８．７９ｇ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した後、濃塩酸（３６．３ｇ）及び水（２００ｍｌ）を加えて酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせ、これを水で４回洗浄し、減圧濃縮して、メチル４−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１（４Ｈ）−イル）ブタノエート２９．４０ｇ（収率：１００％）を得た。
【００８１】
¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６（ｂｒ．ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【００８２】
実施例４
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オンの製造
エチル７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシレート（１２．０６ｇ）及び５Ｎ塩酸水溶液（３６ｍｌ）の混合物を９０℃で８時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４３ｍｌ）を加えた。生じた結晶を濾取し、水洗した後、６０℃の温風で乾燥して、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン６．８２ｇ（収率：７７％）を得た。
【００８３】
¹Ｈ−ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．１８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a benzazepine compound and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
General formula (1)
[0003]
[Chemical 7]

[0004]
[Wherein X represents a halogen atom. ]
Is a compound useful as a synthetic intermediate of a benzoazepine compound useful as a vasopressin antagonist (Patent Document 1).
[0005]
Conventionally, the benzoazepine compound of General formula (1) is manufactured, for example by the method shown to following Reaction Formula-1 (nonpatent literature 1).
[0006]
[Chemical 8]

[0007]
[Wherein X is the same as defined above. Ts represents a tosyl group. R ¹ represents a methyl group or an ethyl group. ]
The method shown in the above reaction formula-1 has a large number of reaction steps, and when deprotecting the tosyl (Ts) group used as a protecting group for amino groups, heating with an acid such as polyphosphoric acid or sulfuric acid is performed. It was necessary to use extreme reaction conditions. Furthermore, in order to obtain the target benzoazepine compound of the general formula (1), a complicated purification step such as neutralizing the reaction solution using a large amount of a basic compound is required. Therefore, the method shown in Reaction Formula-1 is not suitable for mass synthesis of the target benzoazepine compound of the general formula (1), and development of an industrially advantageous production method is desired.
[0008]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Laid-Open No. 4-154765
[Non-Patent Document 1]
Kazumi Kondo et al., Biorganic & Medicinal Chemistry 7, 1743-1754 (1999)
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an industrially advantageous production method that is optimal for mass synthesis of a benzazepine compound of the general formula (1).
[0011]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have intensively studied to develop an industrially advantageous production method of the benzoazepine compound of the general formula (1). In the course of the research, the general formula (2) that can be easily synthesized from known compounds
[0012]
[Chemical 9]

[0013]
[Wherein X is the same as defined above. R represents a lower alkyl group. ]
A 1,1-benzoxazine compound represented by general formula (3) is used as a starting material.
[0014]
[Chemical Formula 10]

[0015]
[Wherein, X and R are the same as above. ]
It has been found that the above-mentioned problems can be solved by passing through a benzazepine compound represented by the formula: The present invention has been completed based on such findings. 1. The present invention relates to a general formula (3)
[0016]
Embedded image

[0017]
[Wherein X represents a halogen atom. R represents a lower alkyl group. ]
Or a salt thereof.
2. The present invention relates to a general formula (2)
[0018]
Embedded image

[0019]
[Wherein X represents a halogen atom. R represents a lower alkyl group. ]
The 1,1-benzoxazine compound represented by the formula (1) or a salt thereof is subjected to a ring-opening-ring-closing reaction in the presence of a basic compound.
[0020]
Embedded image

[0021]
[Wherein, X and R are the same as above. ]
A benzoazepine compound represented by the formula:
3. The present invention relates to a general formula (2)
[0022]
Embedded image

[0023]
[Wherein X represents a halogen atom. R represents a lower alkyl group. ]
Or a salt thereof.
4). The present invention relates to a general formula (3)
[0024]
Embedded image

[0025]
[Wherein X represents a halogen atom. R represents a lower alkyl group. ]
A benzoazepine compound represented by the formula:
[0026]
Embedded image

[0027]
[Wherein X is the same as defined above. ]
A benzoazepine compound represented by the formula:
[0028]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The 3,1-benzoxazine compound represented by the general formula (2) of the present invention and the benzoazepine compound represented by the general formula (3) are novel compounds not described in any literature, which the inventors have successfully synthesized for the first time. It is. These compounds can be suitably used for the production of a benzoazepine compound represented by the general formula (1) useful as an intermediate for synthesizing a benzoazepine compound useful as a vasopressin antagonist.
[0029]
In the present specification, the halogen atom represented by X is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0030]
Examples of the lower alkyl group represented by R include C1-C6 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, n-pentyl, and n-hexyl group. A linear or branched alkyl group can be mentioned.
[0031]
In the present invention, the benzoazepine compound represented by the general formula (1) is produced from the 3,1-benzoxazine compound of the general formula (2) as shown in the following reaction formula-2.
[0032]
Embedded image

[0033]
[Wherein, X and R are the same as above. ]
The reaction leading to the benzoazepine compound of the general formula (3) by the ring-opening-ring-closing reaction of the 3,1-benzoxazine compound of the general formula (2) is performed in a suitable solvent in the presence of a basic compound. .
[0034]
Examples of the solvent used here include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, tert-butanol and ethylene glycol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and diglyme, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, o-dichlorobenzene, toluene and xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate And aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, etc., or a mixed solvent thereof.
[0035]
As the basic compound, known inorganic bases and organic bases can be widely used.
[0036]
Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, and lithium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and lithium carbonate; hydrogen carbonate Examples thereof include alkali metal hydrogencarbonates such as sodium and potassium hydrogencarbonate; metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride; alkali metals such as sodium and potassium; silver carbonate and the like.
[0037]
Examples of the organic base include sodium methylate, sodium ethylate, alcoholates such as potassium tert-butoxide, organic acid metal salts such as sodium acetate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methyl. Morpholine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4- And amines such as diazabicyclo "2.2.2] octane (DABCO).
[0038]
These basic compounds are used individually by 1 type or in mixture of 2 or more types.
[0039]
The amount of the basic compound used is usually at least an equimolar amount, preferably about 2 to 5 times the molar amount relative to the 3,1-benzoxazine compound of the general formula (2).
[0040]
The ring-opening-ring-closing reaction is usually performed at around −50 to 100 ° C., preferably around −50 to 70 ° C., and the reaction is generally completed in about 1 to 10 hours.
[0041]
The decarboxylation reaction (de-ROCO-reaction) of the benzazepine compound of the general formula (3) is performed in a suitable solvent in the presence of an acid.
[0042]
As the solvent used here, for example, any solvent used in the ring-closing-ring-opening reaction of the compound of the general formula (2) can be used.
[0043]
As the acid, known inorganic acids and organic acids can be widely used.
[0044]
Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and the like.
[0045]
Examples of the organic acid include aromatic sulfonic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid.
[0046]
The amount of the acid used is usually at least equimolar amount, preferably about equimolar to 5-fold molar amount with respect to the benzoazepine compound of the general formula (3).
[0047]
The decarboxylation reaction is usually performed at room temperature to about 150 ° C., preferably at room temperature to about 100 ° C., and the reaction is generally completed in about 1 to 15 hours.
[0048]
The 3,1-benzoxazine compound of the general formula (2) used as the starting material is a 3,1-benzoxazine compound represented by the known general formula (9), for example, according to the method of the following reaction formula-3. And a halogen compound represented by the general formula (10).
[0049]
Embedded image

[0050]
[Wherein, X and R are the same as above. X ₁ represents a halogen atom. ]
The reaction of the 3,1-benzoxazine compound of general formula (9) and the halogen compound of general formula (10) is carried out in the presence of a basic compound in a suitable solvent.
[0051]
Examples of the solvent used here include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, and ethylene glycol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride, diethyl ether, and tetrahydrofuran. , Ethers such as dioxane, monoglyme and diglyme, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, aromatic hydrocarbons such as benzene, o-dichlorobenzene, toluene and xylene, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, acetonitrile, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide and the like, or a mixed solvent thereof.
[0052]
As the basic compound, known inorganic bases and organic bases can be widely used.
[0053]
Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, and lithium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and lithium carbonate; hydrogen carbonate Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium and potassium hydrogen carbonate; metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride; alkali metals such as sodium and potassium; metal phosphorus compounds such as potassium phosphate and potassium hydrogen phosphate; Examples include silver carbonate.
[0054]
Examples of the organic base include sodium methylate, sodium ethylate, alcoholates such as potassium tert-butoxide, organic acid metal salts such as sodium acetate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methyl. Morpholine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4- And amines such as diazabicyclo "2.2.2] octane (DABCO).
[0055]
These basic compounds are used individually by 1 type or in mixture of 2 or more types.
[0056]
The basic compound is usually used in an amount of at least equimolar amount, preferably about equimolar to 5-fold molar amount with respect to the 3,1-benzoxazine compound of the general formula (9).
[0057]
The compound of the general formula (10) is usually used in an amount of at least equimolar amount, preferably about equimolar to 20 times mol with respect to the 3,1-benzoxazine compound of general formula (9).
[0058]
The reaction of the compound of the general formula (9) and the compound of the general formula (10) is usually performed at room temperature to about 150 ° C., preferably at room temperature to about 100 ° C., and generally the reaction takes about 1 to 10 hours. finish.
[0059]
In the reaction, when a dehydrating agent such as molecular sieves 3A, zeolite A-3 (Zeolite A-3) is added to the reaction system, the reaction proceeds advantageously.
[0060]
Among the 3,1-benzoxazine compounds represented by the general formula (2) of the present invention, a compound having a basic group can easily form a salt with a normal pharmacologically acceptable acid. Examples of such acids include sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, inorganic acids of hydrobromic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, Illustrative are organic acids such as citric acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, malonic acid, lactic acid, benzoic acid. Such a salt is also included in the 3,1-benzoxazine compound represented by the general formula (2) of the present invention.
[0061]
The 3,1-benzoxazine compound represented by the general formula (2) of the present invention includes isomers such as stereoisomers and optical isomers.
[0062]
Among the benzazepine compounds represented by the general formula (3) of the present invention, a compound having a basic group can easily form a salt with a normal pharmacologically acceptable acid. Examples of such acids include sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, inorganic acids of hydrobromic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, Illustrative are organic acids such as citric acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, malonic acid, lactic acid, benzoic acid. Such salts are also included in the benzazepine compound represented by the general formula (3) of the present invention.
[0063]
In addition, the benzazepine compound represented by the general formula (3) of the present invention includes isomers such as stereoisomers and optical isomers.
[0064]
Each target compound obtained by the above various reactions is separated in the reaction system by a normal separation means and can be further purified. As the separation and purification means, for example, distillation method, recrystallization method, column chromatography, ion exchange chromatography, gel chromatography, affinity chromatography, preparative thin layer chromatography, solvent extraction method and the like can be employed.
[0065]
【The invention's effect】
By passing the 3,1-benzoxazine compound represented by the general formula (2) and the benzoazepine compound represented by the general formula (3) of the present invention, the benzoazepine compound represented by the general formula (1) is deprotected. It can be produced in a high yield and high purity in a short process without requiring a reaction.
[0066]
According to the method of the present invention, a high-purity benzoazepine compound of the general formula (I) can be easily produced without going through complicated purification steps.
[0067]
Since the method of the present invention does not use more reagents than necessary, the benzazepine compound of the general formula (1) can be produced at low cost.
[0068]
Therefore, the method of the present invention is extremely suitable as an industrial production method for the benzazepine compound of the general formula (1).
[0069]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be further clarified by reference examples and examples.
[0070]
Reference example 1
Preparation of ethyl 4- (6-chloro-2,4-dioxo-2H-3,1-benzoxazin-1 (4H) -yl) butanoate 6-chloro-2H-3,1-benzazepine-2,4 ( A mixture of 1H) -dione (25 g), triethylamine (50 ml) and anhydrous N, N-dimethylformamide (100 ml) was heated to 90 ° C. and when the whole became homogeneous, ethyl 4-bromobutyrate (370.5 g) ) And stirred at 90 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and 2N hydrochloric acid (83 ml) and water (17 ml) were added. The resulting crystals were collected by filtration and washed successively with 15% aqueous ethanol and water. After drying with warm air at 60 ° C., 36.16 g of ethyl 4- (6-chloro-2,4-dioxo-2H-3,1-benzoxazin-1 (4H) -yl) butanoate (yield: 92%) )
[0071]
Melting point: 80.8-81.1 ° C
¹ H-NMR δ (ppm): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.05-4.15 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H) , Dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0072]
Reference example 2
Preparation of ethyl 4- (6-chloro-2,4-dioxo-2H-3,1-benzoxazin-1 (4H) -yl) butanoate 6-chloro-2H-3,1-benzazepine-2,4 ( 1H) -dione (20.84 g), ethyl 4-bromobutyrate (21.6 g), potassium phosphate (23.51 g), zeolite A-3 (manufactured by Tosoh Corporation) (10.4 g) and N, N A mixture of dimethylformamide (80 ml) was stirred at 60 ° C. for 6 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, water (100 ml) was added. The resulting crystals were collected by filtration and washed successively with 15% aqueous ethanol and water. Crude crystals were dissolved in ethyl acetate, and insolubles were removed by filtration. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure to distill off the ethyl acetate, and 32.1 g of ethyl 4- (6-chloro-2,4-dioxo-2H-3,1-benzoxazin-1 (4H) -yl) butanoate ( Yield: 98%).
[0073]
Melting point: 80.8-81.1 ° C
¹ H-NMR δ (ppm): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.05-4.15 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H) , Dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0074]
Reference example 3
Preparation of ethyl 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1H-1-benzazepine-4-carboxylate 6-chloro-2H-3,1-benzazepine-2,4 (1H ) -Dione (10 g), ethyl 4-bromobutyrate (15 g), triethylamine (20 ml) and anhydrous N, N-dimethylformamide (40 ml) were stirred at 90 ° C. for 5.5 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, 2N-hydrochloric acid aqueous solution (33 ml) and water (7 ml) were added. The resulting crystals were collected by filtration, washed successively with 15% aqueous ethanol and water, dried under reduced pressure, and ethyl 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1H-1-benzoate. 14.47 g (yield: 92%) of azepine-4-carboxylate was obtained.
[0075]
Melting point: 80.8-81.1 ° C
¹ H-NMR δ (ppm): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.05-4.15 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H , Dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0076]
Example 1
Preparation of ethyl 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1H-1-benzazepine-4-carboxylate Ethyl 4- (6-chloro-2,4-dioxo-2H-3, A solution of 1-benzoxazin-1 (4H) -yl) butanoate (32.1 g) in N, N-dimethylformamide (190 ml) was cooled to 0 ° C. or lower, and potassium tert-butoxide (23.11 g) was added thereto. It was. The obtained mixture was stirred at 0 ° C. or lower for 1 hour, concentrated hydrochloric acid (17.2 ml) and water (200 ml) were added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extracts were combined, washed 3 times with water, concentrated in vacuo, and ethyl 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1H-1-benzazepine-4-carboxylate 26 0.7 g (yield: 97%) was obtained.
[0077]
¹ H-NMR δ (ppm): 1.22 (3H, t, J = 9.3 Hz), 2.3-2.6 (2H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 10.0 Hz), 4.1-4.3 (2H, m), 4.6 (Br.s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0078]
Example 2
Preparation of ethyl 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1H-1-benzazepine-4-carboxylate Potassium tert-butoxide (11.46 g) in N, N-dimethylformamide (125 ml) ) The solution was cooled to below 0 ° C., and this was added with ethyl 4- (6-chloro-2,4-dioxo-2H-3,1-benzoxazin-1 (4H) -yl) butanoate (14.47 g) N , N-dimethylformamide (20 ml) solution was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, ethanol (2.98 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Phosphoric acid (7.4 g) and water (50 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed successively with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was dissolved in diisopropyl ether (75 ml), washed successively with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure to give ethyl 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1H-1. -Benzazepine-4-carboxylate 12.06g (yield: 97%) was obtained.
[0079]
¹ H-NMR δ (ppm): 1.22 (3H, t, J = 9.3 Hz), 2.3-2.6 (2H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 10.0 Hz), 4.1-4.3 (2H, m), 4.6 (Br.s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0080]
Example 3
Preparation of methyl 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1H-1-benzazepine-4-carboxylate ethyl 4- (6-chloro-2,4-dioxo-2H-3, A solution of 1-benzoxazin-1 (4H) -yl) butanoate (36.12 g) in anhydrous N, N-dimethylformamide (217 ml) was cooled to 0 ° C. and sodium methylate (18.79 g) was added thereto. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, concentrated hydrochloric acid (36.3 g) and water (200 ml) were added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extracts were combined, washed 4 times with water, concentrated under reduced pressure, and methyl 4- (6-chloro-2,4-dioxo-2H-3,1-benzoxazin-1 (4H) -yl) butanoate. 29.40 g (yield: 100%) was obtained.
[0081]
¹ H-NMR δ (ppm): 2.3-2.6 (2H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3. 73 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 10.0 Hz), 4.6 (br. S), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz) ), 7.21 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.5 Hz).
[0082]
Example 4
Preparation of 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepin-5-one Ethyl 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1H-1-benzo A mixture of azepine-4-carboxylate (12.06 g) and 5N aqueous hydrochloric acid (36 ml) was stirred at 90 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and 15% aqueous sodium hydroxide solution (43 ml) was added. The resulting crystals were collected by filtration, washed with water, dried with hot air at 60 ° C., and 6.82 g of 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzoazepin-5-one ( Yield: 77%) was obtained.
[0083]
¹ H-NMR δ (ppm): 2.18 (2H, quintet, J = 7.0 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.24 (1H, br.t, J = 5.5 Hz), 4.6 (1 H, br. S), 6.69 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2. 6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz).

Claims

General formula (3)

[Wherein X represents a halogen atom. R represents a lower alkyl group. ]
Or a salt thereof.

General formula (2)

[Wherein X represents a halogen atom. R represents a lower alkyl group. ]
The 1,1-benzoxazine compound represented by the formula (1) or a salt thereof is subjected to a ring-opening-ring-closing reaction in the presence of a basic compound.

[Wherein, X and R are the same as above. ]
A method for producing a benzazepine compound represented by the formula:

General formula (3)

[Wherein X represents a halogen atom. R represents a lower alkyl group. ]
A benzoazepine compound represented by the formula:

[Wherein X is the same as defined above. ]
A method for producing a benzazepine compound represented by the formula: