JP4231479B2 - ９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、抗ウイルス活性（ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を持つプリン誘導体の薬物である構造式（Ｉ）の化合物、９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリン〔９−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ〕〔ファムシクロビル（Ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）と呼称される〕の製造方法に関するもので、

より詳しくは、抗ウイルス活性を持つプリン誘導体の薬物である構造式（Ｉ）の化合物、９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリン〔ファムシクロビルと呼称される〕の新規製造方法であり、構造式（ＩＩ）の２−アミノプリン〔２−Ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ〕と構造式（ＩＩＩ）の２−アセトキシメチル−４−ブロモブタ−１−イル−アセテ−ト〔２−Ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−４−ｂｒｏｍｏｂｕｔ−１−ｙｌ−ａｃｅｔａｔｅ〕を、タリウム（Ｉ）エトキシド〔Ｔｈａｌｌｉｕｍ（Ｉ） ｅｔｈｏｘｉｄｅ〕の存在下で反応させて、反応副生成物である構造式（Ｖ）の７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリン〔７−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ〕の生成を少なく、高い選択性で構造式（Ｉ）の化合物を製造する新規方法に関するものである。

構造式（Ｉ）の化合物を製造する従来技術は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４に開示されている。この中で、特許文献１と特許文献２は、構造式（Ｉ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法を開示し、下記の反応式１に示したように構造式（ＶＩ）の２−アミノ−６−クロロプリン〔２−Ａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕と構造式（ＶＩＩ）の２−アセトキシメチル−４−ハロブタ−１−イル−アセテ−ト〔２−Ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−４−ｈａｌｏｂｕｔ−１−ｙｌ−ａｃｅｔａｔｅ〕を反応させて構造式（ＶＩＩＩ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノ−６−クロロプリン〔９−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕とし、次いでパラジウム〔Ｐａｌｌａｄｉｕｍ〕の存在下で還元して構造式（Ｉ）としている。

ここで、Ｘはハロゲン原子である。

しかしながら、反応式１による従来の方法は、反応式２に示したように構造式（ＶＩ）の化合物と構造式（ＶＩＩ）の化合物とから、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応副生成物である構造式（ＩＸ）の７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノ−６−クロロプリン〔７−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕）を８０％：２０％の割合で生成し、構造式（ＶＩＩ）の化合物の選択性が低く、その精製が非常に難しいという問題点がある。

ここで、Ｘはハロゲン原子である。

さらに、式１による製造方法は、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物から目的とする構造式（Ｉ）の化合物を製造するに際し、爆発性が非常に高いパラジウムを使用する必要があり、效率が悪く、工業的に実施するに不向きであるという問題点がある。
また、特許文献３は、反応式３に示したように構造式（Ｘ）の２−アミノ−６、８−ジクロロプリン〔２−Ａｍｉｎｏ−６、８−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕と構造式（ＶＩＩ）の２−アセトキシメチル−４−ハロブタ−１−イル−アセテ−トを反応させて構造式（ＸＩ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノ−６、８−ジクロロプリン〔９−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏ−６、８−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕を生成し、次いでパラジウムの存在下、加圧条件で還元して構造式（Ｉ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンを製造する方法を開示している。

ここで、式でＸはハロゲン原子である。

しかしながら、反応式３による方法は、構造式（Ｘ）の化合物と構造式（ＶＩＩ）の化合物から、構造式（ＸＩ）の化合物と反応副生成物である構造式（ＸＩＩ）の７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノ−６、８−ジクロロプリン〔７−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏ−６、８−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕）を９４％：６％の割合で生成するので、比較的に高い選択性をもつが、この方法は、構造式（ＸＩ）の化合物から目的とする構造式（Ｉ）の化合物を製造するのに、特許文献１や特許文献２と同じく、爆発性が非常に高いパラジウムを使う必要があり、５０ｐｓｉ以上の加圧條件下で行う必要があり工業的に実施し難いという問題点がある。

また、特許文献４は、反応式４に示したように、構造式（ＸＩＩＩ）のＮ−（２−アミノ−４、６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド〔Ｎ−（２−Ａｍｉｎｏ−４、６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）ｆｏｒｍａｍｉｄｅ〕と構造式（ＸＩＶ）の２−アセトキシメチル−４−アミノブタ−１−イル−アセテ−ト〔２−Ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−４−ａｍｉｎｏｂｕｔ−１−ｙｌ−ａｃｅｔａｔｅ〕とから構造式（ＸＶ）の化合物とし、次いで構造式（ＸＶＩ）のトリエチルオルソホルメ−ト〔Ｔｒｉｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ〕を作用させて構造式（ＶＩＩＩ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノ−６−クロロプリンとし、最後にパラジウムの存在下で還元して構造式（Ｉ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンを製造する方法を開示している。

しかしながら、反応式４による方法は、出発物質として構造式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造するのに、式５に示したように、高価な構造式（ＸＶＩＩ）の２、５−ジアミノ−４、６−ジヒドロキシピリミジン〔２、５−Ｄｉａｍｉｎｏ−４、６−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ〕と高価な構造式（ＸＶＩＩＩ）のクロロメチルレンイミン塩（Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｅｎｉｍｍｉｎｉｕｍ ｓａｌｔ）を使用しなければならず、構造式（ＸＶＩＩ）の化合物から多くの段階を経て目的とする構造式（Ｉ）の化合物とするので収率が約３２％と非常に低く、さらに特許文献１や特許文献２と同じように爆発性が非常に高いパラジウムを使わなければならない。それ故、反応経路が長く、效率的でなく、工業的に行うに難しいという問題点がある。

欧州特許第１８２，０２４号明細書 米国特許第５，６８４，１５３号明細書 米国特許第５，１３８，０５７号明細書 米国特許第５，９１７，０４１号明細書

このように、当業界では、温和な反応条件で、反応副生成物である７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの生成を少なく選択性高く、抗ウイルス活性を持つプリン誘導体薬物である９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリン〔ファムシクロビル〕を製造する方法の開発が要望されてきた。

本発明の製造方法によれば、この製造方法にとって重要なタリウム（Ｉ）エトキシドの使用により、抗ウイルス活性を持つプリン誘導体の薬物である構造式（Ｉ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリン〔ファムシクロビルと呼称される〕が、反応副生成物である構造式（Ｖ）の７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの生成を少なくして、９８％という非常に高い選択性で製造される。

より具体的には、下記反応式６に示される本発明の製造方法によれば、構造式（ＩＩ）の２−アミノプリンと構造式（ＩＶ）のタリウム（Ｉ）エトキシドを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭素数１〜３の低級アルコ−ル溶媒、それらの混合物から選ばれる少なくとも１種の極性有機溶媒中、略０〜１００℃、好ましくは略１０〜３０℃で、略２〜５０時間、好ましくは略２０〜４０時間反応させて、反応中間体である構造式（ＸＸＩ）の２−アミノプリン−タリウム塩〔２−Ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ−Ｔｈａｌｌｉｕｍ ｓａｌｔ〕とする。次いで、構造式（ＸＸＩ）の化合物を、構造式（ＩＩＩ）の２−アセトキシメチル−４−ブロモブタ−１−イル−アセテ−トと、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭素数１〜３の低級アルコ−ル溶媒、それらの混合物から選ばれる少なくとも１種の極性有機溶媒中、略０〜１００℃、好ましくは略１０〜３０℃で、略５０〜２００時間、好ましくは略７０〜１００時間反応させて、目的とする化合物である下記構造式（Ｉ）のファムシクロビルを製造することができる。さらに、本発明の製造方法によると、構造式（Ｉ）のファムシクロビルと反応副生成物である構造式（Ｖ）の７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンが、９８％：２％の割合で製造されるので、目的とする化合物が非常に高い選択性で製造される。

本発明の製造方法における出発物質として使用される構造式（ＩＩ）の化合物は、商業的に購入可能であり、あるいは、例えば複素環化合物〔Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ〕、１７巻、４０５頁（１９８２年）や化学会雑誌〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ〕、２０６０頁、（１９５４年）に記載された方法で製造することもできる。また、本発明の製造方法における出発物質で使用される分岐炭化水素である構造式（ＩＩＩ）の化合物は、欧州特許第１４１、９２７号に記載された方法など公知の方法で製造される。

本発明の製造方法において、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭素数１〜３の低級アルコ−ル溶媒、それらの混合物から選ばれる少なくとも１種の極性有機溶媒が使用され、炭素数１〜３の低級アルコ−ル溶媒の好ましい具体例は、メタノ−ル、エチルアルコ−ル、イソプロパノ−ルである。

以下に本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではないことを心に留めておくべきである。
実施例１：２−アミノプリン・タリウム塩の製造；
２−アミノプリン６．７５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を無水エチルアルコ−ル１４０ｍＬに懸濁させ、反応容器の温度を１５℃以下に保った。この懸濁液にタリウム（Ｉ）エトキシド１８．７２ｇ（７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、常温で３６時間撹拌した。反応終了後、攪拌した混合物を濾過して、無水エチルアルコ−ルで洗浄して、２−アミノプリン・タリウム塩１５．５７ｇ（９２％）を得た。
融点： ２９０〜２９２℃（分解）
ＩＲ： υ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４００、３１８０、３０６０、２８００、１６５０、１５８０、１５１２、１４２１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： ６．３５（２Ｈ、ｂｒｓ、−ＮＨ_２）、８．１３（１Ｈ、ｓ、Ｃ−８のＨ）、８．６５（１Ｈ、ｓ、Ｃ−６のＨ）

実施例２：９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの製造；
２−アミノプリン・タリウム塩１６．９２ｇ（５０ ｍｍｏｌｅ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｍｌに懸濁させ、反応容器の温度を１５℃以下に保った。この懸濁液に、２−アセトキシメチル−４−ブロモブタ−１−イル−アセテ−ト１６．０３ｇ（６０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解させた溶液をゆっくり加え、常温で８４時間撹拌した。反応終了後、攪拌した混合物を冷却して濾過し、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させて濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝９０：１）で精製して９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリン（ｒ_ｆ＝０．８２）９．８０ｇ（６１％）を得た。
融点： １０１〜１０３℃
ＩＲ ： υ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３３３０、３１６３、１７４６、１７２９、１６５４、１６１２、１５８２
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １．９９〜１．９５（３Ｈ、ｍ、＝ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝）、２．００（６Ｈ、ｓ、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３）_２）、４．０３（４Ｈ、ｄ、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３）_２）、４．１４（２Ｈ、ｔ、＝ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝）、６．４５（２Ｈ、ｂｒｓ、−ＮＨ_２）、８．０９ （１Ｈ、ｓ、Ｃ−８のＨ）、８．５７（１Ｈ、ｓ、Ｃ−６のＨ）

また、反応副生成物として７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリン（ｒ_ｆ＝０．４９）０．１９ｇ（１．２％）を得た。
融点：１３７〜１３９℃
ＩＲ： υ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）： ３３３０、３１６０、１７４３、１７２８、１６４５、１６０６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １．８６〜２．０３（９Ｈ、ｍ、＝ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ および−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３）_２）、４．０７（４Ｈ、ｄ、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３）_２）、４．１６（２Ｈ、ｔ、＝ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝）、６．３８（２Ｈ、ｂｒｓ、−ＮＨ_２）、８．０６（１Ｈ、ｓ、Ｃ−８のＨ）、８．６１ （１Ｈ、ｓ、Ｃ−６のＨ）

実施例３： ９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの製造；
２−アミノプリン・タリウム塩１６．９２ｇ（５０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｍＬに縣濁させ、反応容器を１５℃以下に保った。この縣濁液に２−アセトキシメチル−４−ブロモブタ−１−イル−アセテート１６．０３ｇ（６０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解させた溶液をゆっくり加え、後常温で８４時間撹拌した。反応終了後、攪拌した混合物を冷却して濾過し、濾液に水１００ｍＬを加えた。ＣＨＣｌ_３７０ｍＬで３回抽出した後、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶媒をとり除いた。残留物を酢酸エチル、ヘキサン及びｔｅｒｔ−ブタノ−ルの混合溶媒で再結晶して９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリン８．３５ｇ（５２％）を得た。
実施例３で得られた化合物のスペクトルデータは、実施例２と同じであった。

上記した本発明の製造方法からわかるように、温和な反応条件で、反応副生成物である７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの生成を少なく非常に選択性高く、抗ウイルス活性を持つプリン誘導体の薬剤である構造式（Ｉ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリン〔ファムシクロビルと呼称される〕が製造できる。

Claims (4)

1. Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭素数１〜３の低級アルコ−ル溶媒、それらの混合物から選ばれる少なくとも１種の極性有機溶媒中で、構造式（ＸＸＩ）の化合物と構造式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることからなることを特徴とする構造式（Ｉ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
   

   
2. 前記反応が、０〜１００℃で行なわれることを特徴とする請求項１に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
3. 前記構造式（ＸＸＩ）の化合物が、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭素数１〜３の低級アルコ−ル溶媒、それらの混合物から選ばれる少なくとも１種の極性有機溶媒中で、構造式（ＩＩ）の化合物と構造式（ＩＶ）の化合物を反応させて得られることを特徴とする請求項１に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
   

   
4. 前記反応が、０〜１００℃で行なわれることを特徴とする請求項３に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブタ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。