JP4212123B2

JP4212123B2 - ２，４′―ジピリジル誘導体の製造方法、分離方法並びにベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法

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Publication number: JP4212123B2
Application number: JP55024598A
Authority: JP
Inventors: 敏雄立岡; 勝秀亀位
Original assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Current assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 1997-05-22
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2009-01-21
Anticipated expiration: 2018-05-22
Also published as: JP2001507373A

Description

技術分野
本発明は２，４′−ジピリジル誘導体の製造方法、２，４′−ジピリジル誘導体の分離方法並びにベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法に関する。詳しくはハロピリジンの交差カップリング反応による２，４′−ジピリジル誘導体の製造方法および２，４′−ジピリジル誘導体を含有するジピリジル誘導体異性体混合物からの２，４′−ジピリジル誘導体の分離方法並びに上記方法を用いる、ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法に関する。
背景技術
２，４′−ジピリジルの合成法についてはこれまで数多く報告されているが、すべての合成法が問題点を含んでおり、必ずしも満足できる合成法ではない。
例えば米国特許第４１９６２８７号明細書に開示されている４−シアノピリジンとアセチレンとの縮合反応では、高圧のアセチレンガスを用いるため爆発の危険があり、特殊な装置を必要とし一般的ではない。
また２−ハロピリジンと４−ハロピリジンとのＵｌｌｍａｎｎ様の反応（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｏｌ．Ｎａｕｋ．，５巻、１１４頁、１９７０年）では、目的の２，４′−ジピリジル以外に２，２′−ジピリジルや４，４′−ジピリジルが生成するため、収率は良くない。
さらにパラジウム触媒を用いて、ハロピリジンと種々のピリジン金属試薬（グリニャール試薬：Ｓｙｎｔｌｅｓｉｓ，７巻、５６４頁、１９８６年；すず試薬：Ｔ．Ｌ．，３３巻、１６号、２１９９頁、１９９２年；ボラン試薬：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３巻、１１号、４７５５頁、１９８５年、参照）との交差カップリング反応も多くの条件で報告されているが、目的の２，４′−ジピリジル以外に２，２′−ジピリジルや４，４′−ジピリジルといった異性体が多量に生成するため、収率が悪く、精製も非常に面倒である。
さらに別法として、Ｎ−エトキシカルボニルピリジニウム塩との反応（Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（Ｔａｉｐｅｉ），３６巻、６号、６０９頁、１９８９年、参照）が報告されているが、収率が非常に悪く、その改良法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ，３１巻、４号、６３７頁、１９９０年、参照）では、反応工程数が大幅に増えるため、実用的ではない。
文献には他の方法が記載されているが、合成ルートが長く全工程の収率は低い（たとえば、Ｔ．Ｌ．，２５巻、３５号、３８８７頁、１９８４年やＰｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５３巻、４号、８９３頁、１９７９年、参照）。
前述のように、これまでの２，４′−ジピリジルの全ての報告された方法は収率が悪く、また操作的にも容易ではなく、工業的に満足できるものではなかった。さらに時として生成してくる異性体である２，２′−ジピリジルや４，４′−ジピリジルの簡便な除去法は全く検討されてはいなかった。
発明の開示
本発明の目的は、収率が良く、操作的に容易で工業的に満足できる２，４′−ジピリジル誘導体の製造方法およびジピリジル誘導体異性体混合物からの簡便な２，４′−ジピリジル誘導体の分離方法を開発するところにある。
また、本発明の他の目的は、上記方法を用いて工業的に満足できるベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法を開発するところにもある。
本発明者らは２，４′−ジピリジル誘導体の工業的な製造および異性体の容易な分離精製法の確立を課題として、上記実情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）：

（式中、Ｘはハロゲン原子を示しＲ³およびＲ⁴はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）で表わされる２−ハロピリジン誘導体と４−ハロピリジンを原料としニッケル触媒を用いてカップリング反応を行うことにより、簡便かつ良好な収率で２，４′−ジピリジル誘導体が得られ、さらに副生した２，２′−ジピリジル誘導体や４，４′−ジピリジルとの分離精製過程ではジピリジル異性体間のキレート能力の違いに着目して、硫酸銅を用いて副生成物を銅塩として不溶化させることにより、目的の２，４′−ジピリジル誘導体のみを分離精製できることを見いだし、本発明を完成した。
本発明においては、前記式でＲ³，Ｒ⁴はＸがＣｌのときはハロゲン原子としてはＦが好ましく、低級アルキル基としては、メチル基およびエチル基が好ましく、Ｒ³，Ｒ⁴のもっとも好ましい組合せはＲ³とＲ⁴が等しくて、水素原子である場合である。本発明に従えば、２−ハロピリジン誘導体と４−ハロピリジンを原料と１、ホモアリールカップリングに用いられているニッケル錯体触媒（Ｊ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．，Ｃｈｅｍ．，１９７１年、２８巻、２８７頁記載）を用い、亜鉛とハロゲン化テトラアルキルアンモニウム存在下でカップリング反応を行うことにより、１工程で容易に収率良く２，４′−ジピリジル誘導体を得ることができる。
さらに、反応条件により２，４′−ジピリジル誘導体の他に２，２′−ジピリジル誘導体や４，４′−ジピリジルが少量副生することもあるが、これらジピリジル異性体混合物から２，４′−ジピリジル誘導体のみを分離するためには、次のようにすることで解決できた。ジピリジル異性体間のキレート能力の違いに着目して、ジピリジル誘導体異性体混合物を有機溶媒に溶解させたのち、希硫酸銅水溶液を加え撹拌すると、２，２′−ジピリジル誘導体や４，４′−ジピリジルが銅塩を形成し不溶物として析出することを見いだした。この不溶物をセライトなどを用いて濾過することにより、目的の２，４′−ジピリジル誘導体のみを有機溶媒層に得ることができる。この有機層を減圧下濃縮することにより、純粋な２，４′−ジピリジル誘導体のみを得ることができる。
また、この方法を用いることにより、工業的に有利にベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩を得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
Ｉ．２，４′−ジピリジル誘導体の製造方法
本発明のカップリング反応による２，４′−ジピリジル誘導体の製造方法で用い得る２−ハロピリジン誘導体は２−ブロムピリジン誘導体または２−クロルピリジン誘導体である。４−ハロピリジン−は４−ブロムピリジンまたは４−クロルピリジンである。これらは反応混合物には遊離アミンとして又はピリジン塩として加えてもよく、又は有機溶媒中のアミンで中和した後加えてもよい。
２−ハロピリジン誘導体と４−ハロピリジンのモル比は好ましくは４：１〜１：４でより好ましくは１：１である。２−ハロピリジンの量が過剰量存在しても２，４′−ジピリジル誘導体が優先的に生成する（実施例１および２参照）。
カップリング反応に用いられるニッケル錯体触媒は、例えばＮｉＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂，ＮｉＢｒ₂（ＰＰｈ₃）₂，ＮｉＩ₂（ＰＰｈ₃）₂，ＮｉＣｌ₂〔Ｐｈ₂Ｐ（ＣＨ₂）₂ＰＰｈ₂〕，ＮｉＣｌ₂［Ｐｈ₂Ｐ（ＣＨ₂）₃ＰＰｈ₂〕，Ｎｉ（ＰＰｈ₃）₄，Ｎｉ（１，５−シクロオクタジエン）₂（Ｐｈはフェニル基を表わす）であって、好ましくはＮｉＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂，ＮｉＢｒ₂（ＰＰｈ₃）₂，ＮｉＣｌ₂〔Ｐｈ₂Ｐ（ＣＨ₂）₂ＰＰｈ₂〕またはＮｉ（ＰＰｈ₃）₄で、最も好ましくはＮｉＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂またはＮｉＢｒ₂（ＰＰｈ₃）₂等のビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジハライドであり、２−ハロピリジン誘導体および４−ハロピリジンの好ましくは１０〜５０モル％、より好ましくは３０モル％の量で用いられる。
触媒が２価のニッケルの場合、亜鉛を共存させることにより反応が良好に進行する。
反応に用いられる亜鉛は２−ハロピリジン誘導体および４−ハロピリジンに対し好ましくは１〜４当量、より好ましくは１．５当量用いられる。ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムを構成するアルキル基は好ましくは低級アルキル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基であって、最も好ましくはエチル基、ｎ−ブチル基であり、ハロゲンはヨウ素または臭素であって、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムは２−ハロピリジン誘導体および４−ハロピリジンの好ましくは０．１〜３当量、より好ましくは１当量用いられる。
２−ハロピリジン誘導体および４−ハロピリジンのカップリング反応を行う場合には予めニッケル錯体、亜鉛およびハロゲン化テトラアルキルアンモニウムを有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応させて触媒溶液を得、次にこの溶液に２−ハロピリジン誘導体および４−ハロピリジンまたは２−ハロピリジン誘導体および４−ハロピリジンの塩を直接に加えるかまたは予め調製した原料調製液として加える。原料調製液は２−ハロピリジン誘導体またはその塩および４−ハロピリジンまたはその塩を有機溶媒中でアミンにより中和したものであって、有機溶媒としては、たとえば、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられ、アミンは好ましくはトリエチルアミンである。
２−ハロピリジン誘導体および４−ハロピリジンの反応は好ましくは０℃〜７０℃、より好ましくは４０℃〜６０℃で行われるが、添加時に温度が高すぎると収率が低下するので、そのような場合には添加によって冷却する。
反応溶媒としてジメチルホルムアミドを用いる場合には必ずしもハロゲン化テトラアルキルアンモニウムを用いないで反応を行うこともできる（実施例５，８参照）。
また、反応液の濃度は、このニッケル触媒を用いる反応は触媒が反応液中に固体として存在することから、高濃度での反応は困難であり、好ましくは中〜低濃度である（実施例１７，１８参照）。
反応混合物を希アンモニア水溶液に注ぎ、反応を終結させ、有機溶媒を加えて不溶物を濾去し、分液操作により得られた有機層を濃縮させる。この有機層の減圧蒸留では、ホスフィンや、他の異性体からの分離は困難であり、本発明においては次の２つの分離方法を用い得る。
II．２，４′−ジピリジル誘導体の分離精製方法
１．カラムクロマトグラフィーによるもの（実施例１〜９参照）
前記濃縮物を有機溶媒に溶解させシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、ヘキサンでトリフェニルホスフィンが溶出され、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で２，２′−ジピリジル誘導体が溶出され、目的とする２，４′−ジピリジル誘導体は酢酸エチルで溶出され、４，４′−ジピリジルは２，４′−ジピリジル誘導体の後に溶出される。
２．銅塩の形成によるもの（実施例１０〜１８）
反応混合物からの２，４′−ジピリジル誘導体の分離精製に際しては、トリフェニルホスフィンとジピリジル異性体混合物との分離をジピリジルを酸、好ましくは塩酸（ガスまたは水溶液）の存在下で水層に移行させたのち、水層を塩基性にし、有機溶媒で抽出する。この抽出液に含まれるジピリジル異性体の混合物から、２，２′−ジピリジル誘導体および４，４′−ジピリジルを希硫酸銅水溶液により不溶化することにより２，４′−ジピリジル誘導体と分離する。
２，４′−ジピリジル誘導体以外の生成した銅塩を選択的に沈殿させるためには硫酸銅の濃度設定が重要であり、０．１Ｍ〜０．２Ｍの範囲が好ましい。
抽出溶媒としては水と分離でき、毒性の低いものならどのような有機溶媒も用い得るが、一般に、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテルが好ましい。
前述のように、２−ハロピリジン誘導体と４−ハロピリジンを原料とし、ニッケル錯体触媒を用いる交差カップリング反応による反応混合物からの２，４′−ジピリジル誘導体の分離方法について記載してきたが、本発明の２，４′−ジピリジル誘導体の分離方法は、他の任意の方法により合成された、２，２′−ジピリジル誘導体、２，４′−ジピリジル誘導体および４，４′−ジピリジルの混合物からの２，４′−ジピリジル誘導体の分離にも用い得ることは明らかである。
III．ベンゾオキサゼピン誘導体の製造方法
本発明者らは、セロトニン受容体との親和性と、ドーパミンＤ₂受容体との親和性を活性指標として用いて鋭意合成展開を行い、以下の式（III）で表わされる特定のベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類が、抗コンフリクト作用によって抗不安作用を示し、また、一過性右中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルにおいて、脳梗塞抑制作用などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有することを見い出し、従ってこれらの化合物が、より有効でより副作用の少ない不安神経症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬として有用であることを見い出していたが（国際特許出願公開第９６／２４５９４号明細書参照）、その有用な製造方法を見い出して本発明を完成した。
従って、本発明の別の目的は、前記ベンゾオキサゼピン誘導体の製造方法を提供することにある。
本発明に従えば、さらに式（III）：

（式中、ｎは２〜５の整数を示し、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシアルキル基、炭素数１〜４のハロゲノアルキル基、シアノ基またはエステル基を示し、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基または水酸基を示し、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、点線は結合の存在または不存在を示す）で表わされるベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法が提供される。
本発明に従えば、更にまた、式（Ｖ）：

（式中、ｎ，Ｒ¹，Ｒ²は上に定義した通りであり、Ｑは水酸基、アルコキシ基、ハロゲン又はアミノ基と容易に交換し得る脱離基を示す）で表わされるベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の製造方法が提供され、これらは式（III）で表わされるベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の合成中間体の製造方法として有用である。
本発明に従えば、更にまた式（VI）：

（式中、ｎ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴は上に定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の製造方法が提供され、これらは式（III）で表わされるベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の合成中間体の製造方法として有用である。
さらに、本発明に従って提供される式（III）で表わされる化合物の製造方法において、以下、例を挙げて詳細に具体的な実施の形態を説明するが、もちろん本発明はそれらの例に限定されるものではない。
式（III）で表わされる化合物において、式中、整数ｎの好ましい例としては３〜５が挙げられ、とりわけ４がより好ましい。式（III）中、基Ｒ¹の好ましい例としては、水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシアルキル基、炭素数１〜２のハロゲノアルキル基、塩素原子、ニトリル基が挙げられるが、とりわけ水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、クロロメチル基、塩素原子がより好ましく、基Ｒ²の好ましい例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数１〜２の低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキシ基、水酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基がより好ましい。
本発明により提供される式（III）の化合物の製造方法は例えば以下のような製造方法として提供される。
まず、本発明に従って提供される式（Ｖ）で表わされる中間体化合物において、式中、整数ｎの好ましい例としては３〜５が挙げられ、とりわけ４がより好ましい。式中、基Ｒ¹の好ましい例としては、水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３のアルコキシアルキル基、炭素数１〜２のハロゲノアルキル基、塩素原子、ニトリル基が挙げられるが、とりわけ水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、クロルメチル基、塩素原子がより好ましく、基Ｒ²の好ましい例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数１〜２の低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキシ基、水酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基がより好ましい。また、式中、基Ｑで表わされる水酸基、アルコキシ基、ハロゲンまたはアミノ基と容易に交換し得る脱離基の好ましい例としては、トシル基、メシル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、とりわけ塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子がより好ましい。
ここで式（Ｖ）で表わされる有用な合成中間体の製造方法は、例えば、以下のようにして製造することができる。前記式（Ｖ）で表わされる化合物において、例えば、Ｒ¹およびＲ²が水素原子を示し、Ｑは塩素原子である式（Ｖａ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物の製造方法は、H.Hofmannらの文献（Liebigs Ann.Chem., 917頁、1990年）に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、得られる下記式（Ｘ）：

で表わされる化合物を、例えば、ブロモクロロアルカンと反応させることで、有用な合成中間体であるベンゾオキサゼピン誘導体（Ｖａ）の製造方法として得ることができる。
また前記式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法において、例えば、Ｒ¹がメチル基を示しＲ²が水素原子を示し、Ｑは塩素原子である式（Ｖｂ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物の製造方法は、J.Freedmannらの文献（J.Heterocyclic Chem., 27巻、343頁、1990年）に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、得られる下記式（XI）：

で表わされる化合物を、例えば、ブロモクロロアルカンと反応させることで、有用な合成中間体であるベンゾオキサゼピン誘導体（Ｖｂ）の製造方法として得ることができる。
また前記式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法において、例えば、Ｒ¹がハロゲン原子例えば塩素原子をＲ²が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である式（Ｖｃ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物の製造方法は、A.Cattaneoらの文献（Boll.Chim.Farm., 102巻、541頁、1963年）に記載されている方法およびその類似方法にしたがって得られる下記式（XII）：

で表わされる化合物を、例えば、ブロモクロロアルカンと反応せしめて、式（XIII）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物を得た後、必要に応じて塩酸等の酸やＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの塩基を添加しながら、オキシ塩化リンや塩化チオニルなどの酸塩化物と反応させることによって、有用な合成中間体であるベンゾオキサゼピン誘導体（Ｖｃ）の製造方法として得ることができる。
このべンゾオキサゼピン誘導体（Ｖｃ）の製造方法はさらに以下の別法においても得ることができる。すなわち上記式（XII）を、必要に応じて塩酸等の酸やＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの塩基を添加しながら、オキシ塩化リンや塩化チオニルなどの酸塩化物と反応させ、式（XIV）：

で表わされる化合物へと変換し、例えば、ブロモクロロアルカンと反応させることでも得ることができる。
また前記式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法は、例えば、Ｒ¹がハロメチル基、例えばクロロメチル基で、Ｒ²が水素原子を示し、そしてＱが塩素原子である式（Ｖｄ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）を有する化合物は前記中間体（Ｖｂ）で表わされる化合物をＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって、有用な合成中間体であるベンゾオキサゼピン誘導体（Ｖｄ）の製造方法からなることもできる。
さらに前記式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法において、Ｒ¹が炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基例えばメトキシメチル基でＲ²が水素原子を示し、Ｑが臭素原子である式（Ｖｅ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物は、前記中間体（XI）で表わされる化合物をＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって、以下の構造の化合物（XV）：

で表わされる化合物へと変換する。続いてナトリウムメトキシドを用いて下記で表わされる化合物（XVI）：

へと変換し、さらにジブロモアルカンと反応させることによって、有用な合成中間体であるベンゾオキサゼピン誘導体（Ｖｅ）の製造方法を得ることができる。
前記式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法において、例えば、Ｒ¹が水素原子を、Ｒ²がアルコキシ基、例えば７−メトキシ基を示し、Ｑが塩素原子である式（Ｖｆ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物の製造方法は、前述のH.Hofmannらの文献に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、下記式（XVII）：

で表わされる化合物を得た後、前述の式（Ｖａ）で表わされる化合物を合成する手法と同様にして得ることができる。
前記式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法において、例えば、Ｒ¹がアルキル基、例えばメチル基を、Ｒ²が８−ヒドロキシ基を示し、Ｑが塩素原子である式（Ｖｇ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物の製造方法は、前述のJ.Freedmannらの文献に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、下記式（XVIII）：

で表わされる化合物を得た後、前述の式（Ｖｂ）で表わされる化合物を合成する手法と同様にして下記式（XIX）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物とし、さらに接触還元でベンジル基を脱落することで得ることができる。
前記式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法において、例えば、Ｒ¹およびＱがハロゲン原子、例えば塩素原子を示し、Ｒ²が８−クロロ基である式（Ｖｈ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物の製造方法は、前述のA.Cattaneoらの文献に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、下記式（XX）：

で表わされる化合物を得た後、前述の式（Ｖｃ）で表わされる化合物を合成する手法と同様にして得ることができる。
前記式（Ｖ）で表わされる化合物において、例えば、Ｒ¹がニトリル基を、Ｒ²が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である式（Ｖｉ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物の製造方法は、前述の式（XIII）で表わされる化合物に対して、必要ならばヨウ化亜鉛存在下にトリメチルシリルニトリルを作用させるか、前述の式（Ｖｃ）で表わされる化合物に対して、パラジウム触媒存在下にトリメチルシリルニトリルを作用させることによって得ることができる。
前記式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法において、例えば、Ｒ¹がエステル基、例えばエチルエステルを、Ｒ²が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である式（Ｖｊ）：

（式中、ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物の製造方法は、前述の式（Ｖｉ）で表わされる化合物に対して、酸触媒の存在下にエタノールを作用させることによって得ることができる。
１）式（III）で表わされる最終化合物の合成
式（III）で表わされる化合物の製造方法は、以下の式（Ｖ）で表わされるベンゾオキサゼピン誘導体と、式（XXI）：

（式中、Ｒ³，Ｒ⁴、点線は上に定義した通りである）で表わされる中間体化合物を常法により縮合させることにより合成することができる。
ここで式（Ｖ）で表わされる中間体の合成は、例えば前述の式（Ｖａ）〜（Ｖｊ）で表わされる化合物の合成と同じ手法で得ることができる。
また、式（XXI）においてＲ³，Ｒ⁴が水素原子を示し、点線が結合の存在を示すピリジン誘導体（XXIａ）の製造方法は

H.Fischerらの文献（J.Heterocyclic.Chem., 17巻、333頁、1980年）に記載されている方法およびその類似方法に従い、公知化合物２，４′−ジピリジルを式（XXII）：

（式中、Ｒ⁵は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル基、メトキシベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物に変換する。続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元して式（XXVIIIａ）：

（式中、Ｒ⁵は上に定義した通りである）で表わされる化合物とする。次にクロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸−１−クロロエチルまたはクロロギ酸−２−トリメチルシリルエチルなどと反応させて、式（XXIVａ）：

（式中、Ｒ⁶は炭素数１〜４の低級アルキル基、１−クロロエチル基、フェニル基または２−トリメチルシリルエチル基を示す）で表わされた化合物を得る。得られた化合物は、メタノールやエタノールなどのアルコールで分解させるか、または塩酸、酢酸、硫酸、臭化水素酸などの酸で加水分解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）などのフッ化物で分解させることによって、有用な合成中間体であるピリジン誘導体、式（XXIａ）を得ることができる。
さらに式（XXI）において、例えばＲ³，Ｒ⁴が水素原子を示し、点線が結合の不存在を示すピリジン誘導体（XXIｂ）は

前記式（XXIIIａ）で表わされる化合物をパラジウム／炭素触媒の存在下に，必要であれば塩酸などの酸を加えて、水素添加して、式（XXIIIｂ）：

（式中、Ｒ⁵は上に定義した通りである）で表わされる化合物へと導く。続いてクロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸−１−クロロエチルまたはクロロギ酸−２−トリメチルシリルエチルなどと反応させて、式（XXIVｂ）：

（式中、Ｒ⁶は炭素数１〜４の低級アルキル基、１−クロロエチル基、フェニル基または２−トリメチルシリルエチル基を示す）で表わされた化合物を得る。
得られた化合物（XXIVｂ）をメタノールやエタノールなどのアルコールで分解させるか、または塩酸、酢酸、硫酸、臭素酸などの酸で加水分解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）などのフッ化物で分解させることにより、有用な合成中間体であるピリジル誘導体（XXIｂ）を得ることができる。
またこのピペリジルピリジン体（XXIｂ）は前記式（XXIａ）で表わされる１，２，３，６−テトラヒドロピリジルピリジンを直接接触還元することによっても得ることができる。
最終化合物（III）で表わされる化合物の製造方法は、上記（Ｖａ〜Ｖｊ）に例示したような合成中間体（Ｖ）に、式（XXI）の合成中間体、例えば上記（XXIａ〜XXIｂ）に例示したような合成中間体のピリジン誘導体とを、必要に応じてトリエチルアミンや炭酸カリウムなどの塩基やヨウ化ナトリウムなどの触媒を用いて置換縮合することで得ることができる。
２）式（III）で表わされる最終化合物の別法合成
さらに最終化合物（III）で表わされる化合物の製造方法は、式（VI）：

（基中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｘおよびｎは上に定義した通りである）で表わされる合成中間体を経て合成により得ることもできる。
ここで式（VI）で表わされる合成中間体の製造方法は以下のようにして得ることができる。即ち、前記式（Ｖ）において、例えば、Ｑが塩素原子を示す下記式（Ｖｋ）：

（式中、Ｒ¹，Ｒ²，ｎは上に定義した通りである）で表わされる化合物に、ヨウ化ナトリウム存在下に、式（II）で表わされる２，４′−ジピリジル誘導体を作用させることで、前記式（VI）で示される有用な合成中間体の製造方法を得ることができる。
得られた合成中間体（VI）に水素化ホウ素ナトリウムを作用させることによって、最終化合物（III）で表わされる化合物の製造方法を得ることもできる。
実施例１９〜２７に上記ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製法を示す。
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲をこれら実施例に限定するものではないことはいうまでもない。
実施例
実施例１
ニッケル錯体として、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジブロミドを用いる２，４′−ジピリジルの製造方法（２−クロルピリジン：４−クロルピリジン４：１）
以下の反応はアルゴン気流下で行った。
ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ製）１．１１ｇ（１．５ｍモル）、亜鉛末４９０mg（７．５ｍモル）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（Ｅｔ₄ＮＩ）１．２８ｇ（５ｍモル）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０mlに懸濁し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物に５mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、２−クロルピリジン３８０μｌ（４ｍモル）、４−クロルピリジン塩酸塩１５０mg（１ｍモル）とトリエチルアミン１４０μｌ（１ｍモル）を１時間撹拌して得られた混合物をシリンジで加えた。
反応液を５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を２Ｎアンモニア水溶液５０mlに注ぎ、酢酸エチル２０mlとトルエン２０mlを加え、不溶物を濾去した。分液操作により得られた有機層と水層をトルエン２０mlで抽出した溶液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＣ−２００（商標）１０ｇ２cm径×７cm）にて精製を行った。
ヘキサンでトリフェニルホスフィンを溶出し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で２，２′−ジピリジルを溶出した。目的とする２，４′−ジピリジルは酢酸エチルで溶出した。
溶出画分を濃縮し、２，２′−ジピリジルを７３mg（収率２３％、２−クロルピリジンより算出）、２，４′−ジピリジルを９９mg（収率６３％、４−クロルピリジンより算出）得た。
実施例２
ニッケル錯体として、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジブロミドを用いる２，４′−ジピリジルの製造方法（２−クロルピリジン：４−クロルピリジン３：２）
２−クロルピリジン、４−クロルピリジン塩酸塩およびトリエチルアミンの量を、それぞれ、２８５μｌ（３ｍモル）、３００mg（２ｍモル）および２８０μｌ（２ｍモル）用い、４，４′−ジピリジルを２，４′−ジピリジルの後に酢酸エチルで溶出する以外は実施例１の方法を繰り返して、２，２′−ジピリジルを４５mg（収率１９％）、２−クロルピリジンより算出）、２，４′−ジピリジルを１９３mg（収率６１％、４−クロルピリジンより算出）および４，４′−ジピリジルを５７mg（収率３６％、２−クロルピリジンより算出）得た。
実施例３
ニッケル錯体として、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリドを用いる２，４′−ジピリジルの製造方法（２−クロルピリジン：４−クロルピリジン４：１）
以下の反応はアルゴン気流下で行った。
ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド（東京化成製）９８１mg（１．５ｍモル）、亜鉛末４９０mg（７．５ｍモル）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム１．２８ｇ（５ｍモル）を無水テトラヒドロフラン１０mlに懸濁し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物に５mlのジメチルホルムアミド中、２−クロルピリジン３７９．２μｌ（４ｍモル）、４−クロルピリジン塩酸塩１５０mg（１ｍモル）とトリエチルアミン１３９．２μｌ（１ｍモル）を１時間撹拌して得られた混合物をシリンジで加えた。
反応液を５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を２Ｎアンモニア水溶液５０mlに注ぎ、酢酸エチル２０mlとトルエン２０mlを加え、不溶物を濾去した。分液操作により得られた有機層と水層をトルエン２０mlで抽出した溶液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＣ−２００（商標）１０ｇ２cm径×７cm）にて精製を行った。
ヘキサンでトリフェニルホスフィンを溶出し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で２，２′−ジピリジルを溶出した。目的とする２，４′−ジピリジルを酢酸エチルで溶出した。
溶出画分を濃縮し、２，２′−ジピリジルを８８mg（収率２８％、２−クロルピリジンより算出）、２，４′−ジピリジルを１３２mg（収率８４％、４−クロルピリジンより算出）得た。
実施例４
ニッケル錯体として、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリドを用いる２，４′−ジピリジルの製造方法（２−クロルピリジン：４−クロルピリジン１：１）
２−クロルピリジン、４−クロルピリジン塩酸塩およびトリエチルアミンの量を、それぞれ、２３７μｌ（２．５ｍモル）、３７５mg（２．５ミリモル）および３４８μｌ（２．５ｍモル）用い、４，４′−ジピリジルを２，４′−ジピリジルの後に溶出する以外は実施例３の方法を繰り返して、２，２′−ジピリジルを７２mg（収率１８％、２．５ｍモル＝１００％として算出）、２，４′−ジピリジルを１９８mg（収率５１％）、４，４′−ジピリジルを５７mg（収率１５％、２．５ｍモル＝１００％として算出）得た。
実施例１〜４の反応条件および結果を次の表１にまとめて示す。表においてＰｈはフェニル基を表わす。

収率は２−クロルピリジンまたは４−クロルピリジンからの収率であり、２−クロルピリジンからの収率はカッコ内に示す。実施例４は原料比が１：１であるため、収率１００％＝２．５ｍモルとした。
次の実施例５〜７は反応溶媒および原料の添加方法について説明する。
実施例５
触媒調製反応溶媒をテトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドとし、ヨウ化テトラエチルアンモニウムを添加しなかった以外は、実施例４の方法を繰り返して、２，２′−ジピリジル４３mg（収率１１％）、２，４′−ジピリジル１６１mg（収率４１％）、４，４′−ジピリジルを８１mg（収率２１％）を得た。
実施例６
触媒調製反応溶媒として、テトラヒドロフラン１０mlに代えて、テトラヒドロフラン１０mlとジメチルホルムアミド５mlを用い、４−クロルピリジンの添加は、４−クロルピリジン塩酸塩をジメチルホルムアミド中にてトリエチルアミンによって中和した後行う代わりに、触媒反応液中に直接に４−クロルピリジン塩酸塩を加えた後トリエチルアミンを加えた以外は実施例４の方法を繰り返して、２，２′−ジピリジルを２８mg（収率７％）、２，４′−ジピリジルを１６３mg（収率４２％）、４，４′−ジピリジルを１０３mg（収率２６％）得た。
実施例７
触媒反応溶媒をアセトンとする以外は、実施例４の方法を繰り返して、２，２′−ジピリジルを６５mg（収率１７％）、２，４′−ジピリジルを１１３mg（収率２９％）、４，４′−ジピリジルを２４mg（収率６％）得た。
実施例５〜７の反応条件および結果を表２にまとめて示す。

次の実施例８〜９は触媒の当量を説明するものである。
実施例８
触媒調製反応溶媒をジメチルホルムアミドとし、ニッケル錯体触媒の量を１０モル％、３２７mg（０．５ｍモル）、亜鉛の量を１．２当量、１９６mg（３ｍモル）とし、ヨウ化テトラエチルアンモニウムを用いないで、実施例４の方法を繰り返し、２，２′−ジピリジルを５０mg（収率１３％）、２，４′−ジピリジルを９４mg（収率２４％）、４，４′−ジピリジル７０mgを（収率１８％）得た。
実施例９
ニッケル錯体触媒の量を１０モル％、３２７mg（０．５ミリモル）とし、ヨウ化テトラエチルアンモニウムを４２７mg（０．３３モル）用いる以外は実施例４の方法を繰り返して、２，２′−ジピリジルを７９mg（収率２０％）、２，４′−ジピリジルを１２９mg（収率３３％）、４，４′−ジピリジルを１０３mg（収率２６％）得た。
実施例８および９の反応条件および結果を表３に示す。

実施例１０
２，４′−ジピリジルの銅塩形成による分離方法
以下の反応はアルゴン気流下で行った。
ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド（東京化成製）１９．６ｇ（３０ｍモル）亜鉛末９．８ｇ（１５０ｍモル）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム２５．７ｇ（１００ｍモル）を無水ＴＨＦ２００mlに懸濁し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物に１００mlのＤＭＦ中、２−クロルピリジン４．７３ml（５０ｍモル）、４−クロルピリジン塩酸塩７．５ｇ（５０ｍモル）とトリエチルアミン７．０ml（５０ｍモル）を１時間撹拌して得られた混合物をキャヌラーで送液して加えた。
反応液を２Ｎアンモニア水溶液１Ｌに注ぎ、トルエン２００mlを加え、不溶物をセライトを用いて濾去した。分液操作により得られた有機層と水層をさらにトルエン２００mlで抽出した溶液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を減圧下濃縮した。
この濃縮物をトルエン１００mlに溶解し、塩酸ガスを通じることによりジピリジルを塩酸塩として不溶化した。このジピリジル異性体混合物の塩酸塩を濾取することにより、トリフェニルホスフィンの分離を行った。
前記塩をトルエン１００mlと水１００mlの混合液に溶解し、アンモニア水にてアルカリ性とした後、トルエン１００mlで２回抽出した。組み合せた有機層を減圧下濃縮することによりジピリジル異性体混合物を得た。
ジピリジル異性体混合物をトルエン１００mlに溶解し、０．２５Ｍ硫酸銅水溶液を２００ml加え、撹拌すると不溶物が生成した。この不溶物をセライトを用いて濾去し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を減圧下濃縮すると２，４′−ジピリジルがほぼ純粋な形で６５６mg（収率８．４％）が得られた。
水層を濃アンモニア水にてpH９として後、トルエン１００mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮すると２，４′−ジピリジルが１．７７ｇ（収率２２．６％）得られた。このものには微量の４，４′−ジピリジルの混在が認められた。この５０ｍモルスケールでの２，４′−ジピリジルの総収率は３１％であった。
実施例１１
２，４′−ジピリジルの分離方法
以下の反応はアルゴン気流下で行った。
ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド（東京化成製）９８１mg（１．５ｍモル）、亜鉛末４９０mg（７．５ｍモル）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム１．２８ｇ（５ｍモル）を無水ＴＨＦ１０mlに懸濁し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物に５mlのＤＭＦ中、２−クロルピリジン２３７μｌ（２．５ｍモル）、４−クロルピリジン塩酸塩３７５mg（２．５ｍモル）とトリエチルアミン３４８μｌ（２．５ｍモル）を１時間撹拌して得られた混合物をシリンジで加えた。
反応液を５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を２Ｎアンモニア水溶液５０mlに注ぎ、トルエン２０mlを加え、不溶物を濾去した。分液操作により得られた有機層と水層をさらにトルエン２０mlで抽出した溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を１Ｎ塩酸２０mlで抽出した。この塩酸酸性水溶液に２Ｎアンモニア水溶液２０mlを加え、トルエン２０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮することによりジピリジル異性体混合物を３１１mg得た。
このジピリジル異性体混合物をトルエン１０mlに溶解し、０．１Ｍ硫酸銅水溶液を２０ml加え、撹拌すると不溶物が生成した。この不溶物をセライトを用いて濾去し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を減圧下濃縮すると２，４′−ジピリジルがほぼ純粋な形で９６．６mg（収率２４．７％）得られた。
水層をアンモニア水にてpH９にした後、トルエン１０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮すると２，４′−ジピリジルがさらに６０．３mg（収率１５．４％）得られた。このものには微量の４，４′−ジピリジルの混在が認められた。この反応の２，４′−ジピリジルの総収率は４０％であった。
実施例１２
以下の反応はアルゴン気流下で行った。
ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド（東京化成製）９８１mg（１．５ｍモル）、亜鉛末４９０mg（７．５ｍモル）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム１．２８ｇ（５ｍモル）を無水トルエン１０mlに懸濁し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物に５mlのＤＭＦ中、２−クロルピリジン２３７μｌ（２．５ｍモル）、４−クロルピリジン塩酸塩３７５mg（２．５ｍモル）とトリエチルアミン３４８μｌ（２．５ｍモル）を１時間撹拌して得られた混合物をシリンジで加えた。
この時に反応液に発熱が見られ、液温は５０℃付近まで上昇した。反応液を５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を２Ｎアンモニア水溶液５０mlに注ぎ、トルエン２０mlを加え、不溶物を濾去した。分液操作により得られた有機層と水層をさらにトルエン２０mlで抽出した溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を１Ｎ塩酸２０mlで抽出した。酸性溶液に２Ｎアンモニア水溶液２０mlを加え、トルエン２０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮することによりジピリジル異性体混合物を３７６mg得た。
このジピリジル異性体混合物をトルエン１０mlに溶解し、０．１Ｍ硫酸銅水溶液を２０ml加え、撹拌すると不溶物が生成した。この不溶物をセライトを用いて濾去し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を減圧下濃縮すると２，４′−ジピリジルがほぼ純粋な形で４１．５mg（収率１０．６％）得られた。
水層をアンモニア水にてpH９にした後、トルエン１０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮すると２，４′−ジピリジルがさらに４８．５mg（収率１２．４％）得られた。このものには微量の４，４′−ジピリジルの混在が認められた。この反応の２，４′−ジピリジルの総収率は２３％であった。
実施例１３
実施例１２の方法において、２−クロルピリジンと４−クロルピリジンの添加時に反応液を氷冷し、反応は加温せず室温で行った。
また、硫酸銅による２，４′−ジピリジルの分離は、次に示す方法に簡略化して行った。
ジピリジル異性体混合物をトルエン１０mlに溶解し、０．１Ｍ硫酸銅水溶液を２０ml加え、撹拌すると不溶物が生成した。この不溶部をセライトを用いて濾去した。このトルエン−硫酸銅水溶液をアンモニア水にてpH９にした後、トルエン１０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮すると２，４′−ジピリジルが１２２mg（収率３１％）得られた。このものには微量の４，４′−ジピリジルの混在が認められた。
実施例１１〜１３の反応条件及び分離結果を表４に示す。

次の実施例１４〜１６は四級アンモニウム塩の種類と当量、触媒の当量について説明するものである。
実施例１４
ニッケル錯体触媒の量を１０モル％、３２７mg（０．５ｍモル）に変更した以外は、実施例１１を繰り返した。２，４′−ジピリジルの総収量は９８mg（総収率２５％）であった。
実施例１５
ヨウ化テトラエチルアンモニウムの量を３０モル％、３８４mgに（変更した以外は、実施例１１を繰り返した。２，４′−ジピリジルの総収量は１２１mg（総収率３１％）であった。
実施例１６
ヨウ化テトラエチルアンモニウムに代えて臭化テトラエチルアンモニウム（Ｅｔ₄ＮＢｒ）１．０５ｇ（１００モル％）を用いる以外は、実施例１１を繰り返した。２，４′−ジピリジルの総収量は１３５mg（総収率３５％）であった。
実施例１４〜１６の反応条件及び分離結果を表５に示す。

次の実施例１７〜１８は反応および抽出濃度について説明するものである。
実施例１７
（反応液濃度：２倍、抽出液濃度１／２）
以下の反応はアルゴン気流下で行った。
ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド（東京化成製）１．９６ｇ（３ｍモル）、亜鉛末９４０mg（１５ｍモル）、臭化テトラエチルアンモニウム２．１ｇ（１０ｍモル）を無水ＴＨＦ１０mlに懸濁し、室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物に５mlのＤＭＦ中、２−クロルピリジン４７４μｌ（５ｍモル）、４−クロルピリジン塩酸塩７５０mg（５ｍモル）とトリエチルアミン６９６μｌ（５ｍモル）を１時間撹拌して得られた混合物をシリンジで加えた。
反応液を５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を４Ｎアンモニア水溶液５０mlに注ぎ、トルエン２０mlを加え、不溶物を濾去した。分液操作により得られた有機層と水層をさらにトルエン２０mlで抽出した溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を２Ｎ塩酸２０mlで抽出した。この塩酸酸性水溶液に４Ｎアンモニア水溶液２０mlを加え、トルエン２０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮することによりジピリジル異性体混合物を５００mg得た。
ジピリジル異性体混合物をトルエン１０mlに溶解し、０．２Ｍ硫酸銅水溶液を２０ml加え、撹拌すると不溶物が生成した。この不溶物をセライトを用いて濾去した。このトルエン−硫酸銅水溶液をアンモニア水にてpH９にした後、トルエン１０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮すると２，４′−ジピリジルが２３１mg（収率３０％）得られた。このものには微量の４，４′−ジピリジルの混在が認められた。
実施例１８
（反応液濃度：２倍、抽出液濃度１／５）
以下の反応はアルゴン気流下で行った。
ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド（東京化成製）４．９ｇ（７．５ｍモル）、亜鉛末２．３５ｇ（３７．５ｍモル）、臭化テトラエチルアンモニウム５．２ｇ（２５ｍモル）を無水ＴＨＦ２５mlに懸濁し、室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物に１２．５mlのＤＭＦ中、２−クロルピリジン１．１９ml（１２．５ｍモル）、４−クロルピリジン塩酸塩１．８８ｇ（１２．５ｍモル）とトリエチルアミン１．７４ml（１２．５ｍモル）を１時間撹拌して得られた混合物をシリンジで加えた。
反応液を５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を１０Ｎアンモニア水溶液５０mlに注ぎ、トルエン３０mlを加え、不溶物を濾去した。分液操作により得られた有機層と水層をさらにトルエン２０mlで抽出した溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を２Ｎ塩酸２０mlで抽出した。この酸性溶液に４Ｎアンモニア水溶液２０mlを加え、トルエン２０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮することによりジピリジル異性体混合物を１．４７ｇ得た。
ジピリジル異性体混合物をトルエン１０mlに溶解し、０．５Ｍ硫酸銅水溶液を２０ml加え、撹拌すると不溶物が生成した。この不溶物をセライトを用いて濾去した。このトルエン−硫酸銅水溶液をアンモニア水にてpH９にした後、トルエン１０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮すると２，４′−ジピリジルが２２４mg（収率１１％）得られた。このものには微量の４，４′−ジピリジルの混在が認められた。また、濾取した不溶化銅塩をアンモニア水にてpH９にした後、トルエン１０mlで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮するとジピリジル異性体混合物（２，４′−ジピリジルも３分の１程度含まれている）が４３９mg得られた。
実施例１７および１８の反応条件および分離結果を表６に示す。

実施例１９：３−クロロ−４−（４−クロロブチル）−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３，５−ジオン５．０ｇをアセトン１００mlに溶解し、７．８ｇ（２当量）の炭酸カリウムと６．５ml（２当量）の１−ブロモ−４−クロロブタンを加え、８時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣をオキシ塩化リン５０mlに溶解させた。さらに２０mlの４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、１００℃で２５時間撹拌した。オキシ塩化リンを溜去して、氷冷下で１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。塩化メチレンで抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、標題化合物４．４ｇ（収率４５％）を得た。
実施例２０：塩化３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−（４−（４−（２−ピリジル）ピリジニオ−１−イル）ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成
実施例１９の化合物２００mgをアセトン２mlに溶解し、２１mg（２当量）のヨウ化ナトリウムと１２０mg（１．１当量）の２，４′−ジピリジルを加え、３０時間加熱還流した。放冷後析出した結晶を濾取し、メタノール、アセトン、エーテル混合溶媒より再結晶して標題化合物２９８mg（収率９６％）を得た。
実施例２１：３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−（４−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成
実施例１９の化合物５５０mgをＤＭＦ１０mlに溶解し、２１０mg（１．２当量）の４−（２−ピリジル）ピペリジン、３９０mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび０．３６ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、９０℃で１７時間撹拌した。放冷後水を加え酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）、標題化合物４５０mg（収率８５％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトンより再結晶して得ることができた。
実施例２２：３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−（４−（４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成
実施例１９の化合物４８７mgをＤＭＦ１０mlに溶解し、１８０mg（１．２当量）の４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、３３６mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび０．３１ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、９０℃で２０時間撹拌した。実施例２１と同様に処理精製して、標題化合物２９０mg（収率６３％）を得た。なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、メタノール、アセトン混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例２３：４−（４−ブロモブチル）−４，５−ジヒドロ−３−メチル−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成
３−メチル−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン２．０ｇをジメチルホルムアミド１２０mlに溶解し、氷冷下で５４８mg（１．２当量）の６０％水素化ナトリウムを加えた。室温で１時間撹拌した後、４．１ml（３当量）の１，４−ジブロモブタンを加え３時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、標題化合物３．０ｇ（収率８４％）を得た。
実施例２４：４，５−ジヒドロ−３−メチル−４−（４−（４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成
実施例２３の化合物２３０mgをジオキサン８mlに溶解し、１００mg（１．２当量）の４−（２−ピリジル）−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジンおよび０．１３ml（１．５当量）のトリエチルアミンを加え、８０℃で１０時間撹拌した。実施例２１と同様に精製して、標題化合物２１０mg（収率８８％）を得た。なおフマル塩は通常の方法でフマル塩とした後、アセトン、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例２５：４−（４−クロロブチル）−３，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３，５−ジオン９１８mgをアセトン２０mlに溶解し、１．２ｇ（２当量）の炭酸カリウムと８１９mg（１．１当量）の１−ブロモ−４−クロロブタンを加え、７時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣をオキシ塩化リン２mlに溶解させた。さらに１．４ml（２当量）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリンを加え、９０℃で１２時間撹拌した。オキシ塩化リンを溜去して、氷冷下で１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。塩化メチレンで抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、標題化合物５９８mg（収率４３％）を得た。
実施例２６：３，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロ−４−（４−（４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成
実施例２５の化合物２００mgをＤＭＦ５mlに溶解し、１２０mg（１．２当量）の４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１８７mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび０．１７ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、９０℃で１８時間撹拌した。実施例２１と同様に処理精製して、標題化合物１１７mg（収率４３％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例２７：３，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロ−４−（４−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成
実施例２５の化合物２００mgをＤＭＦ５mlに溶解し、１４９mg（１．２当量）の４−（２−ピリジル）ピペリジン塩酸塩、１８７mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび０．３０ml（３．５当量）のトリエチルアミンを加え、９０℃で２０時間撹拌した。実施例２１と同様に処理精製して、標題化合物１５８mg（収率５９％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例２８：３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−（４−（４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成（実施例２２の同一の物質の別の方法による合成）
実施例20の化合物８００mgをエタノール２０mlに溶解し、硼水素化ナトリウム１４０mg（２当量）を氷冷下添加し、次に得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、そして飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、そして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製し、標題化合物６００mg（収率８１％）を得た。

本法の開発により、従来知られている方法に比べて２，４′−ジピリジル誘導体を収率良く容易にわずか１工程で得ることができる。さらにジピリジル異性体混合物から容易に２，４′−ジピリジル誘導体のみを分離精製することも可能となり、２，４′−ジピリジル誘導体の有用な新規製造法となった。また、この方法を用いてベンゾオキサゼピン誘導体および塩を容易に製造することができる。

Claims

１）式（Ｉ）：

（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、または炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）で表わされる２−ハロピリジン誘導体と、４−ハロピリジンとをニッケル錯体触媒を用いて、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムの存在または不存在下でカップリング反応させる工程
２）工程１で生成した式（II）：

（式中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ上に定義した通りである）で表わされる２，４′−ジピリジル誘導体を含むジピリジル誘導体の異性体混合物を、有機溶媒中、硫酸銅水溶液を加え、不溶化した２，２´−ジピリジル誘導体及び４，４´−ジピリジル誘導体の硫酸銅塩を濾去し、２，４´−ジピリジル誘導体を分離することを特徴とする２，４´−ジピリジル誘導体の製造方法。
ニッケル錯体触媒が、ＮｉＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂，ＮｉＢｒ₂（ＰＰｈ₃）₂，ＮｉＩ₂（ＰＰｈ₃）₂，ＮｉＣｌ₂〔Ｐｈ₂Ｐ（ＣＨ₂）₂ＰＰｈ₂〕，ＮｉＣｌ₂〔Ｐｈ₂Ｐ（ＣＨ₂）₃ＰＰｈ₂〕から選択される２価のニッケルを含むジハライドである、請求項１に記載の２，４´−ジピリジル誘導体の製造方法。
ニッケル錯体触媒とともに亜鉛を用いる請求項２に記載の２，４´−ジピリジル誘導体の製造方法。
２−ハロピリジン誘導体および４−ハロピリジンが、２−クロルピリジン誘導体と４−クロルピリジンである請求項１，２または３に記載の方法。
式（II）：

（式中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示す）で表わされる２，４′−ジピリジル誘導体を含むジピリジル誘導体異性体の混合物を有機溶媒中、２，２′−ジピリジル誘導体と４，４′−ジピリジルとを硫酸銅塩として不溶化し、濾去することを特徴とする２，４′−ジピリジル誘導体の分離方法。
請求項５記載の方法により２，４′−ジピリジル誘導体を分離する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の２，４′−ジピリジル誘導体の製造方法。
式（III）：

（式中、ｎは２〜５の整数を示し、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシアルキル基、炭素数１〜４のハロゲノアルキル基、シアノ基またはエステル基を示し、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基または水酸基を示し、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、点線は結合の存在または不存在を示す）で表わされるベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法において、
１）請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法を用いて２，４′−ジピリジル誘導体を調製する工程；
２）工程１）で得られた２，４′−ジピリジル誘導体と式（Ｖ）：

（式中、ｎ，Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ上に定義した通りであり、Ｑは水酸基、アルコキシ基、ハロゲンまたはアミノ基と容易に交換し得る脱離基を示す）で表わされる化合物と沃化ナトリウムの存在下又は不存在下に反応せしめて、次の式（VI）：

（式中、ｎ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴はそれぞれ上に定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物を製造する工程；並びに、
工程２）で得られた式（VI）で表わされる化合物を式（III）の化合物に還元する工程を含んでなる前記ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法。