JP4212019B2

JP4212019B2 - Composition for nasal administration of a drug

Info

Publication number: JP4212019B2
Application number: JP2002002201A
Authority: JP
Inventors: 俊一沖; 孝花房; 俊志治田
Original assignee: Translational Research Ltd
Current assignee: Translational Research Ltd
Priority date: 2002-01-09
Filing date: 2002-01-09
Publication date: 2009-01-21
Anticipated expiration: 2022-01-09
Also published as: JP2003206227A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、投与形態が粒状でありかつ鼻粘膜を介することにより特徴付けられる医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、インスリンを初めとする生理活性ペプチドの経鼻投与用粒状組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在のところ、糖尿病治療薬としてのインスリンは、注射用製剤が臨床で使用されており、比較的簡便な皮下注射用製剤が主として自己注射に使用されている。しかし、その注射用製剤としての性格から、患者は、生涯、１日に１〜４回、食前に自己注射をしなければならず、その煩雑さなどが糖尿病治療の問題点の１つとなっている。同様に、インスリン以外のペプチド系薬物も多くは注入剤として投与されており、簡易な投与剤型の開発も行われている。
【０００３】
特に、投与方法の煩雑さを解消すべく鼻腔内投与用製剤が提案されている。例えば、かような投与剤型としては特公昭６２−４２８８８号公報によれば、基材として結晶セルロースを用い、９０重量％粒子径が２０〜１５０μｍの範囲にあるインスリン製剤が記載されている。この製剤では、「生理活性ポリペプチド類は鼻粘膜からの吸収を考慮すれば、水可溶性であることが好ましい。」との示唆の下、現に該公報に記載されている実施例では、インスリンを０.１ＮＨＣｌ水溶液を用いて溶解してから凍結乾燥して得られる可溶性インスリン粉末が結晶セルロースと混合され、篩分けした後、９０重量％以上の粒子が７５〜１４９μｍである組成物が得られている。
【０００４】
特開平１０−５９８４１号公報（ＥＰ−Ａ１−９４３３２６に相当する）には、上述の特公昭６２−４２８８８号公報に記載の組成物に比し、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物や、分子量の大きいペプチド性の薬物についても、鼻腔からの吸収性に優れ、最高血中濃度が増加することが例証された組成物が記載されている。この公報によれば上記のような作用効果は、水吸収性でかつゲル形成性の基材（例、ヒドロキシプロピルセルロース等）を、特公昭６２−４２８８８号公報の示唆するところとは逆に、積極的に１５０μｍを超える粒子を含む結晶セルロース集合物と組み合わせ使用することにより達成できると主張されている。
【０００５】
しかしながら、これらの先行技術を初め、インスリンの経鼻投与用製剤が実用化されているとの情報が存在することを、本発明者は知らない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
以上の従来技術によれば、薬物の生体内吸収性の向上、血中濃度の向上について一定の成果が得られている。しかしながら、さらに高い薬物の生体内吸収性および／または薬物の効能を効率よく発揮する組成剤の提供について依然として強い要望がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上述の特公昭６２−４２８８８号公報および特開平１０−５９８４１号公報の示唆するところとは逆に、篩過粒径が１５０μｍ未満の特定の粒度分布をもつ結晶セルロース粉末を使用すること、また、かような粉末と組み合わせて、もしくは単独で一定の粒度の部分アルファー化デンプン粉末を用いて調製された経鼻投与用組成物が意外にも、薬物の吸収性および効能を、先行技術の組成物に比べ有意に高めうることを見出した。
【０００８】
本発明はこのような知見に基くものである。
【０００９】
したがって、本発明によれば、薬物粉末と、それらの担体としての実質的に水不溶性多糖類粉末とを含んでなる粒状経鼻投与用組成物であって、該薬物が分子量３０，０００以下の生理活性ペプチドから選ばれ、そして該水不溶性多糖類が２０〜６０μｍの篩過粒径範囲内の一部または全域にわたって８５重量％以上の粒子が分布した結晶セルロース粉末および平均粒径が２０〜１００μｍにある部分アルファー化デンプン粉末から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする組成物が提供される。なお、かような組成物のうち、薬物がインスリンであり、水不溶性多糖類が上記結晶セルロースのみからなる組成物は、本出願人の特願２００１−２０４７８４号明細書における発明でもある。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の薬物としては、本発明の目的、すなわち経鼻投与により高い生体内吸収性が得られ、しかも効能を効率よく発揮しうる分子量３０，０００以下の生理活性ペプチドを挙げることができる。
【００１１】
分子量３０，０００以下の生理活性ペプチドとしては、例えば、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インターフェロン、インターロイキン、エリスロポエチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、バソプレシン、オキシトシン、エンケファリン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、顆粒球コロニー形成刺激因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アンジオテンシン、プロラクチン、黄体形成ホルモン等が挙げられる。これらの薬物は、起源や調製法等によって限定されるものでなく、所期の効能を有する限り、ある程度の修飾もしくは改変のなされたものであってもよい。インスリンを例にすれば、現在、臨床的に使用されているヒトインスリン、ウシ精製インスリン、ブタ精製インスリン、半合成ヒトインスリン、ヒトイソインスリン、等、ならびに遺伝子操作技術を利用して得られるヒトインスリンおよびその改変体であって、ヒトインスリンと同様の活性を有するもののすべが上記にいうインスリンに包含される。本発明では、これらのインスリンは粉末状態として使用されるのが好ましく、また、かりに、インスリンの改変体であっても、インスリン粉末は、水に極めて溶けにくいか、または殆ど溶けない（相当するインスリン粉末１ｇを溶かすに要する溶媒量が１０００ｍＬ以上でかつ１００００ｍＬ未満、または１００００ｍＬ以上；第１３改正日本薬局方解説書通則Ａ−５１参照）ものを好ましくは使用できる。上述したインスリン類は、そのままでは多くが水に極めて溶けにくいか、または殆ど溶けないのがそのまま、本発明にいうインスリン粉末となりうる。
【００１２】
以上に述べたインスリンを初めとする薬物粉末は、結晶または非晶質の微粉末であることができ、後述する結晶セルロース粉末を構成するセルロース粒子および部分アルファー化デンプン粒子に比し、微細であり、一般的に、これらの粒子表面上または表面の微細構造（例えば、細孔）中に複数の薬物粉末が付着するか、または封入されうるサイズであることができる。一般的に医薬原末の形態で市販されている各種薬物をそのまま使用することができる。
【００１３】
本発明にいう「結晶セルロース粉末（または粒子）」とは、一般的に、繊維性植物からパルプとして得られるα−セルロースを酸で部分的に解重合し、水に不溶性の部分を精製したものをあげることができる。レーヨン繊維等から得られる結晶セルロース粉末をも本発明の目的に沿う限り使用できる。より具体的には、例えば、特公昭３９−１２４６９号、特公昭５６−３８１２８号、特公昭６１−２１２０１号および特公平５−３８７３２号公報に記載されているようなアビセル（商標）（Avicel（商標））類およびそれらの改変体から、必要があれば高速回転衝撃粉砕機もしくは気流式粉砕機で処理してサイズを低下し、そして／または嵩密度を高めるとともに微粉砕し、次いで所望のサイズをもつ粒子の集合物に分級または篩分けして得られる結晶セルロース粉末を本発明で使用できる。
【００１４】
かような結晶セルロース粉末は、通常上記のように解重合でもたらされるものであるが、それらの平均重合度は本発明の目的に沿うものである限り、限定されるものでない。しかし、本発明では、一般的に１５〜４００、好ましくは２０〜２５０、より好ましくは３０〜５０の平均重合度の結晶セルロースから選ぶことができる。また、結晶セルロース粉末は、限定されるものでないが、かさ密度が０.２０〜０.６５ｇ／ｃｍ³のものを使用できるが、好ましくは０.２２〜０.４０ｇ／ｃｍ³であることができる。なお、かようなかさ密度は、Scott Volumeterを用いて測定した場合の値である。
【００１５】
本発明で使用できる結晶セルロース粉末に要求される重要なファクターは、粉末を構成する結晶セルロース粒子のサイズおよび分布様式にある。これらを篩過粒径範囲で表すと、２０〜６０μｍの範囲内の一部または全域にわたって約８５重量％以上の粒子が存在していることが必要である。
【００１６】
なお、本明細書において、以後粒径を表すときは、特記しない限り、「篩過粒径」を意味する。
【００１７】
他方、本発明に従うもう一方の担体として用いることのできる部分アルファー化デンプン粉末（または粒子）は、本発明の目的に沿う限り、いかなるデンプンから、いかなる手段により部分アルファー化されたものであってもよい。しかし、限定されるものでないが、トウモロコシデンプンを物理的、すなわち加熱、変成させたものが好ましい。また、かような部分アルファー化デンプンは実質的に水不溶性のものを用いる。「実質的に水不溶性」とは、常温において水可溶性の成分の含有量が５％以下、好ましくは２．５％以下であることを意味する。また、「部分アルファー化」は、純水中、約２０℃の温度において測定した場合の膨潤度が約８〜９ｃｍ³／ｇになるように調整されたものが好ましい。
【００１８】
そして、かようなデンプンは、平均粒径が２０〜１００μｍ、好ましくは約３２μｍ以下のものに分級したものを用いる。代表的なものとしては、旭化成工業からＰＣＳ（商標）の下に入手できる部分アルファー化デンプン（膨潤度８〜９ｃｍ³／ｇ）を必要により、分級して用いる。
【００１９】
上記粉末において、「一部または全域にわたって」語のもとに粒度分布を表わす場合には、例えば結晶セルロース粉末では粒径の範囲が２０〜６０μｍの全域にわたるか、その一部領域、例えば、２０〜約４０μｍ、２０〜約５５μｍ、約２５〜約３８μｍ、約２５〜約５３μｍ、または約３８〜約５３μｍ等に約８５重量％以上の粒子が分布する結晶セルロース粉末を意味する。したがって、このような具体的なものとしては、アビセル（商標）ＰＨ−Ｆ２０またはＰＨ−Ｍ１５を分級するか、市販のまま使用することもできる。好ましい、粒度分布をもつ結晶セルロース粉末としては、限定されるものでないが、
２５μｍ未満の粒径の粒子が１０重量％以下、
２５〜３８μｍの粒径の粒子が２０〜６０重量％、
３８μｍを超え５３μｍまでの粒径の粒子が２０〜６０重量％および
５３μｍを超える粒径の粒子が残余（総粒子を１００重量％にする割合）
となるような粒子分布を有するものをあげることができる。
【００２０】
本発明に従えば、インスリン粉末と結晶セルロース粉末または部分アルファー化デンプンとの配合割合は、重量基準で、１：１〜５００、より好ましくは１：２〜１００とすることができる。
【００２１】
本発明に従う組成物は、粉末状の薬物と固体担体とを均質に混合するのに常用されている手段（例えば、混合機、ミキサー）により上記インスリン粉末と結晶セルロース集合体とを、均質に混合することにより調製できる。必要があれば、その後、１０μｍ未満の粒子または１００μｍを超える粒子を除去する段階を加えてもよいが、本発明者らの経験によれば、そのような除去操作は殆ど必要としなかった。
【００２２】
また、本発明に従う組成物は、上記成分に加えて、本発明の目的上悪影響を及ぼさない限り、他の担体または基材、賦形剤、保存剤、防腐剤、吸収促進剤等を含めることができる。例えば、他の担体としては、特開平１０−５９８４１号公報に記載されているような、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース誘導体を挙げることができる。また、吸収促進剤としては、米国特許第５，７３１，３０３に記載されているように、精油（エッセンシャルオイル）であるアンゼリカ、その成分であるシクロペンタデカノリド等のようなものであることもできる。このような他の担体または吸収促進剤等を使用した場合には、得られた組成物を粒径が７０μｍ〜１００μｍ、好ましくは２０μｍ〜６０μｍのものが８０％を超えるように篩分けするのが好ましい。
【００２３】
【実施例】
以下、本発明に従う生理活性ペプチドの経鼻吸収用組成物の具体例を参照しながら本発明をさらに説明するが、これらに本発明を限定することを意図するものではない。なお、経鼻吸収用組成物はカニクイザル（体重３〜７ｋｇ）に単回経鼻投与した。投与方法は、各組成物をカプセルに充填し、鼻腔内投与デバイス（ジェットライザー、株式会社ユニシアジェックス）を用いて、鼻腔内に投与する方法によった。
（１）インスリンのカニクイザルにおける薬物動態および薬理試験
水難溶性インスリン粉末（インタージェン社、２８．７ＩＵ／ｍｇ）３５ｍｇ（入手したままのインスリン）と結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０）、それぞれ９６５ｍｇとを乳鉢内で、よく混合することにより経鼻吸収用組成物を調製した。また、水難溶性インスリン粉末１００ｍｇを０．１Ｎ塩酸１ｍＬに溶解した後、精製水４０ｍＬを加えたインスリン溶液を凍結乾燥することにより水可溶性インスリンを調製し、こうして得られた水可溶性インスリン粉末（２７．７ＩＵ／ｍｇ）３６ｍｇと上記の結晶セルロース９６４ｍｇとを乳鉢内でよく混合することにより調製した経鼻吸収用組成物を、カニクイザル（ｎ＝６）に経鼻投与した。投与後の血清インスリン濃度および血清グルコース濃度を測定した。
【００２４】
インスリンおよびグルコース濃度の測定は、それぞれ、ＥＩＡ法（酵素免疫法）およびＧｌｃｋ・Ｇ−６−ＰＤＨ法によった。
【００２５】
血清インスリン濃度から求めた薬物動態学的パラメーター（平均値±標準偏差）を下記表１に示す。
【００２６】
図１および図２に、それぞれ上記の経鼻吸収用組成物の血清インスリン濃度およびグルコース濃度の経時変化を示す。また、図１に関する生データを表２〜５に示す。
【００２７】
【表１】

【００２８】
【表２】

【００２９】
【表３】

【００３０】
【表４】

【００３１】
【表５】

【００３２】
表１より、一匹当り１６ＩＵのインスリンを鼻腔内投与した場合、インスリンの吸収性は、水難溶性インスリンのＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０が最も優れ、順次、水可溶性インスリンのＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０、水難溶性インスリンのＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１、水可溶性インスリンのＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１であった。即ち、水難溶性インスリンのＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０とＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１、および水可溶性インスリンのＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０組成物は、水可溶性インスリンのＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１組成物に比べて高いインスリン吸収性を達成することがわかった。
（２）ヒト成長ホルモンのカニクイザルにおける薬物動態試験
ヒト成長ホルモン粉末（ヒト成長ホルモンを１４．３％含有、和光純薬工業株式会社）１７．５ｍｇと結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０）６２．５ｍｇを乳鉢内でよく混合することにより調製した経鼻投与用組成物を、他方、対照として、結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１）を担体として上記と同様に調製した経鼻投与用組成物を、カニクイザル（ｎ＝３）に単回経鼻投与した後の血清中ヒト成長ホルモン濃度を測定した。
【００３３】
ヒト成長ホルモン濃度の測定は、ＥＩＡ法（酵素免疫法）によった。
【００３４】
ヒト成長ホルモン濃度（初期値からの差）から求めた薬物動態学的パラメーター（平均値±標準偏差）を下記表６に示す。
【００３５】
図３に、ヒト成長ホルモン濃度（初期値からの差）の経時変化を示す。また、図３に関する生データを表７、８に示す（各薬物動態学的パラメーターは、表１のものと同義である。）。
【００３６】
【表６】

【００３７】
【表７】

【００３８】
【表８】

【００３９】
表６より、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０を担体としたヒト成長ホルモンの経鼻投与用組成物は、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１の場合と比較し、明かに高い吸収性を示すことが判明した（図３も参照）。
（３）アルファー化デンプンを担体あるいは添加剤として使用した場合のインスリンのカニクイザルにおける薬理作用試験
水難溶性インスリン粉末（インタージェン社、２８．７ＩＵ／ｍｇ）を用い、（１）のＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０を担体とした組成物（以下、Ｆ２０）と下記組成物との比較を行った。
【００４０】
部分アルファー化デンプン（旭化成社製：ＰＣＳ（商標）を３２μｍ以下に分級したもの、以下、ｓ−ＰＣＳ）を担体として、水難溶性インスリン粉末（インタージェン社、２８．７ＩＵ／ｍｇ）３５ｍｇ（入手したままのインスリン）とｓ−ＰＣＳ９６５ｍｇとを乳鉢内でよく混合することにより得たインスリン組成物（以下、ｉｎ−ＰＣＳ）、該ｉｎ−ＰＣＳとＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０を担体として、水難溶性インスリン粉末（インタージェン社、２８．７ＩＵ／ｍｇ）３５ｍｇ（入手したままのインスリン）と結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−Ｆ２０）９６５ｍｇとを乳鉢内でよく混合することにより得たインスリン組成物（以下、Ｆ２０）を１：１に混合した組成物（以下、ｉｎ−ＰＣＳ＋Ｆ２０（１：１））、Ｆ２０に１％および１０％のｓ−ＰＣＳを添加した組成物（以下、Ｆ２０＋１％ｓ−ＰＣＳ、Ｆ２０＋１０％ｓ−ＰＣＳ）を用いて、一匹当り１６ＩＵのインスリンをカニクイザル（ｎ＝３〜６）に経鼻投与した。投与後の血清インスリン濃度および血清グルコース濃度を測定した。
【００４１】
インスリンおよびグルコース濃度の測定は、それぞれ、ＥＩＡ法（酵素免疫法）およびＧｌｃｋ・Ｇ−６−ＰＤＨ法によった。
【００４２】
血清インスリン濃度から求めた薬物動態学的パラメーター（平均値±標準偏差）および血清グルコース濃度から求めた薬理学的パラメータを下記表９に示す。
【００４３】
図４および図５に、それぞれ上記の経鼻吸収用組成物の血清インスリン濃度およびグルコース濃度の減少率（％）の経時変化を示す。また、図５に関する生データを表１０〜１４に示す。
【００４４】
【表９】

【００４５】
【表１０】

【００４６】
【表１１】

【００４７】
【表１２】

【００４８】
【表１３】

【００４９】
【表１４】

【００５０】
表９より、ＡＡＣ_0.4／ＡＵＣ_0.4がＦ２０の０．５に対し、ｉｎ−ＰＣＳ、ｉｎ−ＰＣＳ＋Ｆ２０（１：１）、Ｆ２０＋１０％ｓ−ＰＣＳでは０．９〜１．６と有意に高く、ＰＣＳを担体あるいは添加剤として使用することで、Ｆ２０を担体とした組成物に比べて、インスリンの吸収性は劣るものの、効率良く血糖を低下させることが示唆された（図４、５も参照）。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はカニクイザルにおける各組成物の鼻腔内投与後の血清インスリン濃度の推移を示すグラフ。
【図２】図２はカニクイザルにおける各組成物の鼻腔内投与後の血清グルコース濃度の推移を示すグラフ。
【図３】図３はカニクイザルにおける組成物の鼻腔内投与後の血清ヒト成長ホルモン濃度（初期値との差）の推移を示すグラフ。
【図４】図４はカニクイザルにおける各組成物の鼻腔内投与後の血清インスリン濃度の推移を示すグラフ。
【図５】図５はカニクイザルにおける各組成物の鼻腔内投与後の血清グルコース濃度の減少率（％）の推移を示すグラフ。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by its dosage form being granular and via the nasal mucosa. More specifically, the present invention relates to a granular composition for nasal administration of bioactive peptides including insulin.
[0002]
[Prior art]
At present, for insulin as a therapeutic agent for diabetes, injectable preparations are clinically used, and relatively simple subcutaneous injection preparations are mainly used for self-injection. However, due to its nature as an injectable preparation, patients must self-inject before meals 1 to 4 times a day throughout their lives, and the complexity is one of the problems of diabetes treatment. Yes. Similarly, many peptide drugs other than insulin are administered as injections, and simple dosage forms have been developed.
[0003]
In particular, preparations for intranasal administration have been proposed in order to eliminate the complexity of the administration method. For example, according to Japanese Examined Patent Publication No. Sho 62-42888 as such a dosage form, an insulin preparation using crystalline cellulose as a base material and having a 90% by weight particle size in the range of 20 to 150 μm is described. In this formulation, under the suggestion that “the physiologically active polypeptides are preferably water-soluble in view of absorption from the nasal mucosa”, in the examples currently described in the publication, insulin is used. A soluble insulin powder obtained by dissolving with 0.1 N HCl aqueous solution and then freeze-drying is mixed with crystalline cellulose and sieved to obtain a composition having 90 to 90% by weight of particles of 75 to 149 μm. Yes.
[0004]
In JP-A-10-59841 (corresponding to EP-A1-94326), compared to the composition described in the above Japanese Patent Publication No. 62-42888, a drug having a high water solubility, a drug having a high fat solubility, Also, a composition that has been demonstrated to have excellent absorption from the nasal cavity and increase the maximum blood concentration of a peptide drug having a large molecular weight. According to this gazette, the above-mentioned action and effect can be achieved by using a water-absorbing and gel-forming base material (eg, hydroxypropylcellulose, etc.), contrary to what is suggested by Japanese Examined Patent Publication No. 62-42888, It is claimed that it can be achieved by positively using in combination with crystalline cellulose aggregates containing particles over 150 μm.
[0005]
However, the present inventor does not know that there is information that preparations for nasal administration of insulin, including these prior arts, have been put into practical use.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
According to the above prior art, certain results have been obtained with respect to the improvement of the in vivo absorbability of the drug and the improvement of the blood concentration. However, there is still a strong demand for providing a composition that efficiently exhibits higher in vivo absorbability of drugs and / or drug efficacy.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
Contrary to what is suggested in the above Japanese Patent Publication No. 62-42888 and Japanese Patent Laid-Open No. 10-59841, the present inventors have prepared a crystalline cellulose powder having a specific particle size distribution with a sieved particle size of less than 150 μm. Surprisingly, the composition for nasal administration, used in combination with such powders or alone with a partially pregelatinized starch powder of a certain particle size, has surprisingly improved drug absorption and efficacy. It has been found that it can be significantly increased compared to prior art compositions.
[0008]
The present invention is based on such knowledge.
[0009]
Therefore, according to the present invention, there is provided a composition for granular nasal administration comprising a drug powder and a substantially water-insoluble polysaccharide powder as a carrier thereof, the drug having a molecular weight of 30,000 or less. A crystalline cellulose powder selected from physiologically active peptides and having a water-insoluble polysaccharide in which particles of 85% by weight or more are distributed over a part or all of the sieved particle size range of 20 to 60 μm and an average particle size of 20 to 100 μm There is provided a composition characterized in that it is at least one selected from partially pregelatinized starch powders. Among such compositions, a composition in which the drug is insulin and the water-insoluble polysaccharide is composed only of the above crystalline cellulose is also an invention in the specification of Japanese Patent Application No. 2001-204784 of the present applicant.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Examples of the drug of the present invention include physiologically active peptides having a molecular weight of 30,000 or less, which can achieve high in vivo absorbability by the purpose of the present invention, that is, nasal administration, and can efficiently exhibit the efficacy.
[0011]
Examples of physiologically active peptides having a molecular weight of 30,000 or less include insulin, growth hormone, calcitonin, glucagon, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), interferon, interleukin, erythropoietin, luteinizing hormone releasing hormone, somatostatin, vasopressin Oxytocin, enkephalin, adrenocorticotropic hormone, growth hormone releasing hormone, granulocyte colony-stimulating factor, parathyroid hormone, thyroid stimulating hormone releasing hormone, angiotensin, prolactin, luteinizing hormone and the like. These drugs are not limited by the origin, the preparation method, and the like, and may be modified or modified to some extent as long as they have the intended efficacy. Taking insulin as an example, human insulin, bovine purified insulin, porcine purified insulin, semi-synthetic human insulin, human isoinsulin, etc. that are currently used clinically, and human insulin obtained using genetic engineering techniques In addition, all of the modified forms thereof having the same activity as human insulin are included in the above-mentioned insulin. In the present invention, these insulins are preferably used in a powder state, and even if they are modified insulin, the insulin powder is hardly soluble or hardly soluble in water (corresponding insulin) The amount of solvent required to dissolve 1 g of powder is 1000 mL or more and less than 10000 mL, or 10000 mL or more; see the 13th revised Japanese Pharmacopoeia Manual A-51). Most of the insulins described above are hardly soluble in water or hardly dissolved in water as they are, and can be used as the insulin powder as referred to in the present invention.
[0012]
The above-described drug powder including insulin can be a crystalline or amorphous fine powder, and is finer than the cellulose particles and partially pregelatinized starch particles constituting the crystalline cellulose powder described later. Generally, the size can be such that multiple drug powders can adhere to or be encapsulated on the surface of these particles or in the microstructure (eg, pores) of the surface. In general, various drugs marketed in the form of bulk pharmaceuticals can be used as they are.
[0013]
The “crystalline cellulose powder (or particles)” referred to in the present invention is generally a product obtained by partially depolymerizing α-cellulose obtained as a pulp from a fibrous plant with an acid and purifying a water-insoluble part. Can give. Crystalline cellulose powder obtained from rayon fibers or the like can also be used as long as the purpose of the present invention is met. More specifically, for example, Avicel (trademark) (Avicel (trademark) as described in JP-B-39-12469, JP-B-56-38128, JP-B-61-21201, and JP-B-5-38732). Trademarks)) and their modifications, if necessary, in a high speed rotary impact or airflow grinder to reduce size and / or increase bulk density and pulverize, then the desired size A crystalline cellulose powder obtained by classification or sieving into an aggregate of particles having a particle size can be used in the present invention.
[0014]
Such crystalline cellulose powder is usually obtained by depolymerization as described above, but the average degree of polymerization is not limited as long as it meets the purpose of the present invention. However, in the present invention, it can generally be selected from crystalline cellulose having an average degree of polymerization of 15 to 400, preferably 20 to 250, more preferably 30 to 50. The crystalline cellulose powder is not limited, but a bulk density of 0.20 to 0.65 g / cm ³ can be used, but preferably 0.22 to 0.40 g / cm ^3. it can. In addition, such a bulk density is a value when measured using a Scott Volumeter.
[0015]
An important factor required for the crystalline cellulose powder that can be used in the present invention is the size and distribution pattern of the crystalline cellulose particles constituting the powder. When these are expressed in a sieved particle size range, it is necessary that about 85% by weight or more of particles exist in a part or the entire region in the range of 20 to 60 μm.
[0016]
In the present specification, the term “particle size” hereinafter means “sieved particle size” unless otherwise specified.
[0017]
On the other hand, the partially pregelatinized starch powder (or particles) that can be used as another carrier according to the present invention may be any partly pregelatinized from any starch as long as the purpose of the present invention is met. Good. However, it is not limited, but corn starch is preferably physically, ie, heated and modified. Such partially pregelatinized starch is substantially water-insoluble. “Substantially water-insoluble” means that the content of water-soluble components at room temperature is 5% or less, preferably 2.5% or less. Further, the “partial alpha” is preferably adjusted so that the degree of swelling when measured at a temperature of about 20 ° C. in pure water is about 8-9 cm ³ / g.
[0018]
Such starch is classified into those having an average particle size of 20 to 100 μm, preferably about 32 μm or less. As a typical example, partially pregelatinized starch (swelling degree: 8 to 9 cm ³ / g) available from Asahi Kasei Kogyo under PCS (trademark) is used after classification.
[0019]
In the above powder, when the particle size distribution is expressed under the term “partially or entirely”, for example, in the case of crystalline cellulose powder, the range of the particle diameter ranges from 20 to 60 μm, or a partial region thereof, for example, 20 Means crystalline cellulose powder in which particles of about 85% by weight or more are distributed in about 40 μm, 20 to about 55 μm, about 25 to about 38 μm, about 25 to about 53 μm, or about 38 to about 53 μm. Therefore, as such a concrete thing, Avicel (trademark) PH-F20 or PH-M15 can be classified, or can also be used with a commercially available thing. The preferred crystalline cellulose powder having a particle size distribution is not limited,
10% by weight or less of particles having a particle size of less than 25 μm,
20 to 60% by weight of particles having a particle size of 25 to 38 μm,
20 to 60% by weight of particles having a particle size of more than 38 μm and up to 53 μm, and the remainder of particles having a particle size of more than 53 μm (ratio to make the total particles 100% by weight)
And a particle having such a particle distribution as follows.
[0020]
According to the present invention, the blending ratio of insulin powder and crystalline cellulose powder or partially pregelatinized starch can be 1: 1 to 500, more preferably 1: 2 to 100, based on weight.
[0021]
The composition according to the present invention mixes the above-mentioned insulin powder and the crystalline cellulose aggregates homogeneously by means conventionally used for homogeneously mixing the powdered drug and the solid carrier (for example, a mixer, a mixer). Can be prepared. If necessary, a step of removing particles smaller than 10 μm or larger than 100 μm may be added thereafter, but according to the experience of the present inventors, such a removing operation is hardly necessary.
[0022]
In addition to the above components, the composition according to the present invention may contain other carriers or base materials, excipients, preservatives, preservatives, absorption enhancers and the like as long as they do not adversely affect the purpose of the present invention. Can do. Examples of other carriers include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and methylcellulose as described in JP-A-10-59841. Further, as described in U.S. Pat. No. 5,731,303, the absorption accelerator may be an essential oil (essential oil) angelica, its component cyclopentadecanolide, or the like. it can. When such other carriers or absorption promoters are used, the obtained composition is sieved so that the particle size is 70 μm to 100 μm, preferably 20 μm to 60 μm exceeds 80%. preferable.
[0023]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be further described with reference to specific examples of the composition for nasal absorption of a physiologically active peptide according to the present invention, but the present invention is not intended to be limited to these. In addition, the composition for nasal absorption was administered to cynomolgus monkeys (body weight 3 to 7 kg) once nasally. The administration method was based on a method in which each composition was filled in a capsule and administered intranasally using an intranasal administration device (Jet Riser, Unisia Jex Co., Ltd.).
(1) Pharmacokinetics and pharmacological test of insulin in cynomolgus monkeys 35 mg (insulin, as-obtained) poorly water-soluble insulin powder (insulin as received) and crystalline cellulose (Avicel (trademark) PH-101) , Avicel (trademark) PH-F20), 965 mg each, was mixed well in a mortar to prepare a composition for nasal absorption. In addition, after dissolving 100 mg of poorly water-soluble insulin powder in 1 mL of 0.1N hydrochloric acid, water-soluble insulin was prepared by freeze-drying an insulin solution to which 40 mL of purified water was added, and thus the water-soluble insulin powder (27. A composition for nasal absorption prepared by thoroughly mixing 36 mg of 7 IU / mg) and 964 mg of the above crystalline cellulose in a mortar was administered nasally to cynomolgus monkeys (n = 6). Serum insulin concentration and serum glucose concentration after administration were measured.
[0024]
Insulin and glucose concentrations were measured by the EIA method (enzyme immunization method) and the Glck · G-6-PDH method, respectively.
[0025]
The pharmacokinetic parameters (average value ± standard deviation) determined from the serum insulin concentration are shown in Table 1 below.
[0026]
FIG. 1 and FIG. 2 show changes over time in serum insulin concentration and glucose concentration of the above-mentioned composition for nasal absorption, respectively. Moreover, the raw data regarding FIG. 1 are shown in Tables 2-5.
[0027]
[Table 1]

[0028]
[Table 2]

[0029]
[Table 3]

[0030]
[Table 4]

[0031]
[Table 5]

[0032]
From Table 1, when 16 IU insulin per animal is administered intranasally, the absorption of insulin is best with the poorly water-soluble insulin Avicel ™ PH-F20, and the water-soluble insulin Avicel ™ PH- F20, poorly water soluble insulin Avicel ™ PH-101, water soluble insulin Avicel ™ PH-101. That is, Avicel ™ PH-F20 and Avicel ™ PH-101 of poorly water-soluble insulin, and Avicel ™ PH-F20 composition of water-soluble insulin, Avicel ™ PH-101 composition of water-soluble insulin It was found to achieve higher insulin absorbability than food.
(2) Pharmacokinetic study of human growth hormone in cynomolgus monkeys Human growth hormone powder (containing 14.3% human growth hormone, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 17.5 mg and crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd .: Avicel ™ PH) -F20) A composition for nasal administration prepared by thoroughly mixing 62.5 mg in a mortar, on the other hand, as a control, with crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd .: Avicel (trademark) PH-101) as a carrier The composition for nasal administration prepared in the same manner was measured for serum human growth hormone concentration after single nasal administration to cynomolgus monkeys (n = 3).
[0033]
The measurement of human growth hormone concentration was based on the EIA method (enzyme immunization method).
[0034]
The pharmacokinetic parameters (average value ± standard deviation) determined from the human growth hormone concentration (difference from the initial value) are shown in Table 6 below.
[0035]
FIG. 3 shows changes with time in human growth hormone concentration (difference from the initial value). Moreover, the raw data regarding FIG. 3 are shown in Tables 7 and 8 (each pharmacokinetic parameter is synonymous with that of Table 1).
[0036]
[Table 6]

[0037]
[Table 7]

[0038]
[Table 8]

[0039]
From Table 6, it was found that the composition for nasal administration of human growth hormone using Avicel ™ PH-F20 as a carrier shows clearly higher absorbability compared to the case of Avicel ™ PH-101. (See also FIG. 3).
(3) Pharmacological test of insulin in cynomolgus monkey when pregelatinized starch is used as a carrier or additive A poorly water-soluble insulin powder (Intergen, 28.7 IU / mg) was used, and (1) Avicel ™ PH A composition using -F20 as a carrier (hereinafter F20) was compared with the following composition.
[0040]
Partially pregelatinized starch (produced by Asahi Kasei Co., Ltd .: PCS (trademark) classified to 32 μm or less, hereinafter referred to as s-PCS) was used as a carrier, and 35 mg (obtained from Intergen, 28.7 IU / mg) of poorly water-soluble insulin powder was obtained. Insulin composition (hereinafter referred to as in-PCS) obtained by thoroughly mixing 965 mg of s-PCS and s-PCS in a mortar, poorly water-soluble using the in-PCS and Avicel ™ PH-F20 as a carrier Insulin powder (Intergen, 28.7 IU / mg) 35 mg (as-received insulin) and crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd .: Avicel (trademark) PH-F20) 965 mg were obtained by mixing well in a mortar. Insulin composition (hereinafter referred to as F20) mixed 1: 1 (hereinafter referred to as in-PCS + F2) (1: 1)), and a composition obtained by adding 1% and 10% s-PCS to F20 (hereinafter referred to as F20 + 1% s-PCS, F20 + 10% s-PCS), cynomolgus monkey with 16 IU insulin per animal (N = 3-6) was administered intranasally. Serum insulin concentration and serum glucose concentration after administration were measured.
[0041]
Insulin and glucose concentrations were measured by the EIA method (enzyme immunization method) and the Glck · G-6-PDH method, respectively.
[0042]
The pharmacokinetic parameters (average value ± standard deviation) determined from the serum insulin concentration and the pharmacological parameters determined from the serum glucose concentration are shown in Table 9 below.
[0043]
FIG. 4 and FIG. 5 show the change over time in the decrease rate (%) of the serum insulin concentration and glucose concentration of the above-mentioned composition for nasal absorption, respectively. Moreover, the raw data regarding FIG. 5 are shown in Tables 10-14.
[0044]
[Table 9]

[0045]
[Table 10]

[0046]
[Table 11]

[0047]
[Table 12]

[0048]
[Table 13]

[0049]
[Table 14]

[0050]
From Table 9, AAC _0.4 / AUC _0.4 is significantly higher as 0.9 to 1.6 in in-PCS, in-PCS + F20 (1: 1), and F20 + 10% s-PCS with respect to 0.5 of F20. It was suggested that use of as a carrier or an additive effectively lowers blood glucose, although the absorbability of insulin is inferior to that of a composition using F20 as a carrier (see also FIGS. 4 and 5).
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing changes in serum insulin concentration after intranasal administration of each composition in cynomolgus monkeys.
FIG. 2 is a graph showing changes in serum glucose concentration after intranasal administration of each composition in cynomolgus monkeys.
FIG. 3 is a graph showing changes in serum human growth hormone concentration (difference from initial value) after intranasal administration of the composition in cynomolgus monkeys.
FIG. 4 is a graph showing changes in serum insulin concentration after intranasal administration of each composition in cynomolgus monkeys.
FIG. 5 is a graph showing the transition of the decrease rate (%) of serum glucose concentration after intranasal administration of each composition in cynomolgus monkeys.

Claims

A granular composition for nasal administration comprising drug powder and a substantially water-insoluble crystalline cellulose powder as a carrier thereof, the drug having a molecular weight of 30,000, which may be modified or modified Selected from the following bioactive peptides, and the crystalline cellulose powder has a particle size range in which 85% by weight or more of particles are distributed over a sieved particle size of 20 to 53 μm, and the crystalline cellulose powder has a particle size of 0.22 to 0.22 A composition having a bulk density of 0.40 g / cm ³ .

When the crystalline cellulose powder is expressed by sieving particle size,
10% by weight or less of particles less than 25 μm,
20 to 60% by weight of 25 to 38 μm particles,
The composition according to claim 1, wherein particles having a particle size of more than 38 µm and up to 53 µm have a particle distribution of 20 to 60 wt% and particles of more than 53 µm.

Growth hormone, calcitonin, glucagon, glucagon-like peptide-1, which may be modified or altered, interferon, interleukin, erythropoietin, luteinizing hormone releasing hormone, somatostatin, vasopressin, oxytocin, enkephalin, corticotropin The composition according to claim 1, which is selected from the group consisting of: a growth hormone releasing hormone, granulocyte colony-stimulating factor, parathyroid hormone, thyroid stimulating hormone releasing hormone, angiotensin, prolactin and luteinizing hormone.

The composition according to claim 3, wherein the drug is growth hormone.

The composition according to claim 3, wherein the drug is luteinizing hormone-releasing hormone.

The composition according to claim 3, wherein the drug is glucagon-like peptide-1.

The composition according to claim 3, wherein the drug is vasopressin.

The composition according to claim 3, wherein the drug is a parathyroid hormone.

The composition according to claim 3, wherein the drug is a modified or altered growth hormone.

The composition according to claim 3, wherein the drug is a luteinizing hormone-releasing hormone that has been modified or altered.

The composition according to claim 3, wherein the drug is a modified or modified glucagon-like peptide-1.

4. The composition of claim 3, wherein the drug is vasopressin that has been modified or altered.

The composition according to claim 3, wherein the drug is a modified or altered parathyroid hormone.

The composition according to any one of claims 1 to 13, wherein the crystalline cellulose powder has a particle size range in which particles of 85% by weight or more are distributed in a sieved particle size range of 25 to 53 µm.

The composition according to any one of claims 1 to 14, wherein the crystalline cellulose powder has an average degree of polymerization of 20 to 250.

The composition according to any one of claims 1 to 14, wherein the crystalline cellulose powder has an average degree of polymerization of 30 to 50.

The composition according to claim 1, wherein the crystalline cellulose powder has a bulk density of 0.22 g / cm ³ .