JP4195178B2 - Anti-inflammatory analgesic topical - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は有効成分としてロキソプロフェンナトリウムを含有する消炎鎮痛外用剤、さらに詳しくは、有効成分としてロキソプロフェンナトリウムを含み、これにカルボキシビニルポリマーを配合することによって、ロキソプロフェンの経皮吸収を高めた、消炎鎮痛外用剤に関するものである。
また、本発明は、ロキソプロフェンナトリウムにカルボキシビニルポリマーを配合することにより消炎鎮痛外用剤を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ロキソプロフェンナトリウムは式（１）
【化１】
係る副作用を軽減することを目的として、炎症部位での局所薬物濃度を高め全身性の副作用を回避する目的で経皮投与型の製剤が考えられるが、ロキソプロフェンナトリウムは経口投与を目的として開発されたものであるため、極めて水に溶けやすく、角質の透過性が悪く、そのため、通常の経皮投与型の製剤、例えば水性製剤、チンキ剤、ワセリン軟膏基剤や親水軟膏基剤を用いる軟膏剤として用いた場合、吸収効果は満足できるものではない。
ロキソプロフェンナトリウムを配合する消炎鎮痛外用剤としては、以下のものがある。
【０００３】
（１）特開平８−１６５２５１号公報
本公報は、有効成分の溶解剤として２-（２-メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールを含有することを特徴とする外用剤に関する。本公報には、有効成分としてロキソプロフェン、基剤の水溶性高分子として、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーが記載されており、製剤例２において、ロキソプロフェン、ポリアクリル酸ナトリウム他、９種の配合成分からなるパップ剤の練合物が開示されており、比較例３において、ロキソプロフェン、ポリアクリル酸ナトリウム及びカルボキシビニルポリマー他、８種の配合成分からなるパップ剤の練合物が開示されている。
しかしながら、本公報には、ロキソプロフェン及びカルボキシビニルポリマーを配合したゲル剤又はゲルクーム剤は、記載されていない。
更に、数種の配合成分の中から、薬効成分としてロキソプロフェンを、基剤としてカルボキシビニルポリマーを各々選択し該２種のみを組み合わせること及び該２種を組み合わせるにより外用剤、特にゲル剤またはゲルクリーム剤として格別な効果を有することについては、全く開示されていない。
【０００４】
（２）特開平９−１８７２３３号公報
本公報は、カラギーナンと、ローカストビーンガムと、ポリアクリル酸又はその部分中和物もしくは塩とを含有するゼリー組成物に関する。本公報の実施例２において、ロキソプロフェンナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム他、９種の配合成分からなるゼリー組成物が開示されている。
しかしながら、本公報には、カルボキシビニルポリマーについては全く記載されておらず、数種の配合成分の中から、薬効成分としてロキソプロフェンナトリウムを、基剤としてカルボキシビニルポリマーを選択し該２種のみを組み合わせること及び該２種を組み合わせるにより外用剤、特にゲル剤またはゲルクリーム剤として格別な効果を有することについては、全く開示されていない。
【０００５】
（３）特開平１０−１２０５６０号公報
本公報は、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容できる塩、ならびにクロタミトンを含有する消炎鎮痛外用剤に関する。本公報において、増着剤として使用し得る水溶性高分子としてポリアクリル酸ナトリウムが記載されており、実施例において、ロキソプロフェンナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム他、数種の配合成分からなる貼付剤の練合物が開示されている。
しかしながら、本公報には、カルボキシビニルポリマーについては全く記載されておらず、数種の配合成分の中から、薬効成分としてロキソプロフェンナトリウムを、基剤としてカルボキシビニルポリマーを選択し該２種のみを組み合わせること及び該２種を組み合わせるにより外用剤、特にゲル剤またはゲルクリーム剤として格別な効果を有することについては、全く開示されていない。
【０００６】
このように、ロキソプロフェンナトリウムの消炎鎮痛外用剤としては、カルボキシビニルポリマーと同様にアクリル酸系の水溶性高分子であるポリアクリル酸ナトリウムを基剤として用いた外用剤は先行技術として知られているが、基剤としてとしてカルボキシビニルポリマーを選択することにより、外用剤、特にゲル剤またはゲルクリーム剤として格別な効果を有することについては、全く開示されていないのである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように消化器障害等の全身性の副作用を回避し、炎症局所でのみ効果を発揮させるために経皮吸収効果の良好なロキソプロフェンナトリウム含有消炎鎮痛外用製剤が求められている。ロキソプロフェンナトリウムは水性媒体中に溶解した場合はイオン状態にあり、この状態で皮膚に適用しても経皮吸収が困難である。一方、ロキソプロフェンのカルボキシル基のｐＫａは約４．２であることから、ｐＨ４以下の水性媒体中ではロキソプロフェンナトリウムは非解離型のロキソプロフェンの状態で存在すると考えられるが、ｐＨが４以下では皮膚刺激等から考えて生理的に許容され得ない。したがって、生理的に許容されるｐＨ４．５〜７．５の範囲にあって、かつ有効成分のロキソプロフェンの吸収性の高い外用製剤を開発することが必要である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記のような望ましいロキソプロフェンナトリウム消炎鎮痛外用剤を得るべく鋭意検討の結果、有効成分であるロキソプロフェンナトリウムにゲル製剤の増粘剤として用いられているカルボキシビニルポリマーを配合することにより、カルボキシビニルポリマーは活性成分のロキソプロフェンナトリウム中のナトリウムによって中和されてゲル化すると共に活性成分は油状のロキソプロフェンとなり、経皮吸収性が著しく促進され、優れた消炎鎮痛効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、増粘剤のカルボキシビニルポリマーをベースとする基剤に有効成分であるロキソプロフェンナトリウムを配合したことを特徴とする経皮吸収性の優れた消炎鎮痛外用剤を提供するものである。
【０００９】
本発明は、
（１） 有効成分のロキソプロフェンナトリウムにカルボキシビニルポリマーを配合したことを特徴とする消炎鎮痛外用剤
に関する。
（１）に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（２） カルボキシビニルポリマーの配合量が、製剤全重量当たり０．５〜２．０重量％である消炎鎮痛外用剤
である。
（１）または（２）に記載の消炎鎮痛外用剤において、より好適には、
（３） ロキソプロフェンナトリウムの配合量が、製剤全重量当たり０．１〜８．０重量％である消炎鎮痛外用剤、
（４） ロキソプロフェンナトリウムの配合量が、製剤全重量当たり０．１〜５．０重量％である消炎鎮痛外用剤、
（５） ロキソプロフェンナトリウムの配合量が、製剤全重量当たり０．５〜５．０重量％である消炎鎮痛外用剤
である。
（１）ないし（５）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、更に好適には、
（６） ｐＨを４．５〜７．５に調製することを特徴とする消炎鎮痛外用剤
である。更に、（２）、（３）ないし（５）、及び（６）から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた消炎鎮痛外用剤も好適である。
更に、（１）ないし（６）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（７） ゲル状剤型である消炎鎮痛外用剤
である。
【００１０】
本発明の消炎鎮痛外用剤がゲル状剤形である場合、ロキソプロフェンナトリウム及びカルボキシビニルポリマーの他に、外用剤において併用可能な活性成分を加えることができ、そのような消炎鎮痛外用剤として、好適には、
（８） 製剤全重量に対して、０．１〜３．０重量％のセルロース系水溶性高分子化合物を含有する消炎鎮痛外用剤、
（９） 製剤全重量に対して、０．５〜２．５重量％のセルロース系水溶性高分子化合物を含有する消炎鎮痛外用剤、
（１０） 製剤全重量に対して、カルボキシビニルポリマー及びセルロース系水溶性高分子化合物の配合量合計が、３．０重量％を超えない消炎鎮痛外用剤であり、更に（１０）に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（１１） カルボキシビニルポリマーとセルロース系水溶性高分子化合物の組み合わせからなる増粘剤を配合し、カルボキシビニルポリマーを製剤全重量当たり０．５〜２．０重量％、セルロース系水溶性高分子化合物を製剤全重量当たり０．１〜３．０重量％含有する消炎鎮痛外用剤
である。
【００１１】
更に（７）ないし（１１）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（１２） セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである消炎鎮痛外用剤、
（１３） セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースである消炎鎮痛外用剤
である。
更に、（７）ないし（１３）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（１４） 更に、低級アルコール、グリコール類及び水を配合することを特徴とする消炎鎮痛外用剤
である。
更に、（２）、（３）ないし（５）、（６）、（７）ないし（１１）、及び、（１２）又は（１３）から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた消炎鎮痛外用剤も好適である。
【００１２】
また、（１）ないし（６）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（１５） ゲルクリーム状剤型である消炎鎮痛外用剤
である。
本発明の消炎鎮痛外用剤がゲルクリーム状剤型である場合、ロキソプロフェンナトリウム及びカルボキシビニルポリマーの他に、外用剤において併用可能な活性成分を加えることができ、そのような消炎鎮痛外用剤として、好適には、
（１６） 更に、液状油状物質、グリコール類、乳化剤及び水を配合することを特徴とする消炎鎮痛外用剤
である。
更に、（２）、（３）ないし（５）、（６）、（１５）、及び、（１６）から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた消炎鎮痛外用剤も好適である。
（１７） 更に、有効成分として薬効補助剤を配合することを特徴とする消炎鎮痛外用剤
である。
そのような好適な消炎鎮痛外用剤としては、例えば、
（１８） 製剤全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムの配合量が０．１〜５．０重量％であり、カルボキシビニルポリマーの配合量が０．５〜２．０重量％である消炎鎮痛外用剤、
（１９） 製剤全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムの配合量が０．１〜５．０重量％であり、カルボキシビニルポリマーの配合量が０．５〜２．０重量％であり、更に、低級アルコール、グリコール類及び水を配合することを特徴とするゲル状剤型からなる消炎鎮痛外用剤、
（２０） 製剤全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムの配合量が０．１〜５．０重量％であり、カルボキシビニルポリマーの配合量が０．５〜２．０重量％であり、セルロース系水溶性高分子化合物の配合量が０．１〜３．０重量％であり、カルボキシビニルポリマー及びセルロース系水溶性高分子化合物の配合量合計が、３．０重量％を超えず、更に、低級アルコール、グリコール類及び水を配合することを特徴とするゲル状剤型からなる消炎鎮痛外用剤、
（２１） 製剤全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムの配合量が０．１〜５．０重量％であり、カルボキシビニルポリマーの配合量が０．５〜２．０重量％であり、更に、液状油状物質、グリコール類、乳化剤及び水を配合することを特徴とするゲルクリーム状剤型からなる消炎鎮痛外用剤
を挙げることができる。
また、本発明は、
（２２）ロキソプロフェンナトリウムにカルボキシビニルポリマーを配合することにより消炎鎮痛外用剤を製造する方法
に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の消炎鎮痛外用剤は、カルボキシビニルポリマー水溶液に、ロキソプロフェンナトリウムを加えてカルボキシビニルポリマーを中和してゲル化し、その際またはその前後に、通常の他の製剤基剤、添加物を加えることにより調製される。
本発明において、消炎鎮痛外用剤中のロキソプロフェンナトリウムの配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、例えば、製剤全重量当たり０．１重量％〜８．０重量％の範囲であることが好ましく、さらに好適には、０．５重量％〜５．０重量％の範囲である。
本発明で用いられるカルボキシビニルポリマーはアクリル酸系の親水性架橋ポリマーであり、分子量は特に制限されるものではないが、このカルボキシビニルポリマーはロキソプロフェンナトリウムの経皮吸収を著しく促進する上で不可欠の成分である。本発明の製剤の調製に際しては、カルボキシビニルポリマーは、通常、１．０重量％〜６．０重量％、好ましくは、２．０重量％〜４．０重量％の水溶液として用いられ、その配合量はカルボキシビニルポリマーとして製剤全重量当たり、０．５重量％〜２．０重量％、好ましくは、０．８重量％〜１．５重量％の範囲で用いる。
【００１４】
上記のカルボキシルビニルポリマーは遊離のカルボキシル基を有しており、これを有効成分であるロキソプロフェンナトリウムでゲル化することにより増粘効果が発現する。これは、ロキソプロフェンナトリウムのナトリウムイオンがカルボキシビニルポリマーの遊離のカルボキシル基をイオン化させゲル化させるためであるが、この際、ロキソプロフェンナトリウムも経皮吸収性の良好なロキソプロフェンに変化する。
前述したように、製剤のｐＨが４以下であればロキソプロフェンナトリウムは非解離型のロキソプロフェンの状態で存在すると考えられるが、そのようなｐＨ４以下では皮膚刺激性等の問題があるのに対し、本発明の製剤では、ロキソプロフェンナトリウムとカルボキシビニルポリマーを同時に使用することにより本来の皮膚のｐＨに近い皮膚刺激性の少ないｐＨ４．５〜７．５の間においても経皮吸収性の良好な非解離型のロキソプロフェンの状態で存在する特徴がある。
【００１５】
本発明の消炎鎮痛外用剤は、貼付剤、軟膏剤、ゲル製剤、ゲルクリーム製剤、ローション剤、エアゾール剤とすることができるが、好適には、ゲル製剤またはゲルクリーム製剤である。
本発明の消炎鎮痛外用剤は、一般的に以下の調製法によって製造することができる。
有効成分のロキソプロフェンナトリウムによりカルボキシビニルポリマーを増粘させ、必要に応じて、下記のような「通常の外用製剤に用いられる各種の基剤」を加えることにより、本発明の外用製剤を得ることができる。
例えば、ゲル製剤とする場合は、有効成分のロキソプロフェンナトリウムによりカルボキシビニルポリマーを増粘させ、その際、さらに低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの脂肪族アルコール類を挙げることができ、好適にはエタノールである）、グリコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトールを挙げることができ、好適には、グリセリン、プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコールである）、水および所望によりさらに別の増粘剤よりなるゲル基剤を配合することにより調製される。更に加える増粘剤としては、セルロース系水溶性高分子化合物が好ましく、その例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、好ましいセルロース系水溶性高分子化合物は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、最も好ましいセルロース系水溶性高分子化合物はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１６】
例えば、ゲルクリーム製剤とする場合は、有効成分のロキソプロフェンナトリウムによりカルボキシビニルポリマーを増粘させ、その際、更に液状油状物質（例えば流動パラフィン等の炭化水素、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル、オクチルドデカノール等の高級アルコール）、グリコール類（上述したものと同意儀を示す）、乳化剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤が好ましい）及び水よりなるゲルクリーム基剤を配合することにより調製される。この際、有効成分のロキソプロフェンナトリウムによりカルボキシビニルポリマーを増粘させて生じた非解離型のロキソプロフェンを先ず液状油状物質に溶解して調製することにより経皮吸収性の良好なゲルクリームを得ることができる。
【００１７】
本発明の消炎鎮痛剤（好ましくはゲル製剤またはゲルクリーム製剤）中のロキソプロフェンナトリウム及びカルボキシビニルポリマー以外の他成分の配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、例えば、低級アルコールは、製剤全重量当たり５．０重量％〜５０．０重量％、好適には、１０．０重量％〜３０．０重量％であり、グリコール類は、製剤全重量当たり１．０重量％〜３０．０重量％、好適には、５．０重量％〜２０．０重量％であり、水は、製剤全重量当たり４０．０重量％〜９０．０重量％、好適には、５０．０重量％〜８０．０重量％であり、液状油状物質は、製剤全重量当たり１．０重量％〜４０．０重量％、好適には、５．０重量％〜３０．０重量％の範囲であり、乳化剤は、製剤全重量当たり０．１重量％〜１０．０重量％、好適には、０．５重量％〜５．０重量％の範囲であり、セルロース系水溶性高分子化合物は、製剤全重量当たり０．１重量％〜３．０重量％、好適には、０．５重量％〜２．５重量％の範囲であり、セルロース系水溶性高分子化合物およびカルボキシビニルポリマーとを組み合わせた含量が製剤全重量当たり３．０重量％を超えない範囲で用いることが好ましい。
【００１８】
本発明の製剤は、通常、ゲル製剤では粘度５，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２０，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓ、ｐＨ４．５〜ｐＨ７．５、更に好ましくはｐＨ５．０〜ｐＨ７．０であり、ゲルクリーム製剤では、粘度１，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２０，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓ、ｐＨ４．５〜７．５、好ましくはｐＨ４．５〜６．５である。
なお、製剤のｐＨ及び粘度は、配合される増粘剤およびカルボキシビニルポリマーの中和機能を示すロキソプロフェンナトリウムの量により異なるが、所望のｐＨ及び粘度に調整するために、適宜塩基性物質を添加することができる。塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などが挙げられる。
また、有効成分として薬効補助剤を配合することも可能でありその薬効補助剤としては、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、１−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキスなどが挙げられる。本発明の消炎鎮痛外用剤には上記の成分の他、適当な併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の皮膚外用剤に使用される添加剤を適宜用いることができる。
【００１９】
【実施例】
つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。なお、以下の実施例において、粘度は東京計器株式会社製Ｃ形粘度計を用いて２０℃で測定した測定値である。
実施例１
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム ３．０ｇ
日局エタノール ２０．０ｇ
１，３−ブチレングリコール ５．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １．０ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ３０．０ｇ
精製水 ４１．０ｇ
【００２０】
ロキソプロフェンナトリウム（３．０ｇ）を精製水の一部（２０．０ｇ）に溶解する。
別に、日局エタノール（２０．０ｇ）に１，３−ブチレングリコール（５．０ｇ）を加えて攪拌した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１．０ｇ）を加えて均一に分散する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（３０．０ｇ）及び残余の精製水（２１．０ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えてゲル化し均質になるまで充分に攪拌し、無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。
得られた製剤の粘度は、３０，０００ｍＰａ・ｓ（３０，０００センチポイズ）であり、ｐＨは５．５である。
【００２１】
実施例２
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム ２．０ｇ
ｌ−メントール １．０ｇ
日局エタノール １５．０ｇ
グリセリン １０．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．７ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２５．０ｇ
トリエタノールアミン １．６ｇ
精製水 ４４．７ｇ
【００２２】
ロキソプロフェンナトリウム（２．０ｇ）を精製水の一部（２０．０ｇ）に溶解する。
別に、日局エタノール（１５．０ｇ）およびグリセリン（１０．０ｇ）にｌ−メントール（１．０ｇ）を加えて攪拌溶解した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（０．７ｇ）を加えて均一に分散する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２５．０ｇ）および残余の精製水（２２．７ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えてゲル化し均質になるまで充分に攪拌し、さらにトリエタノールアミン（１．６ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。
得られた製剤の粘度は２０，０００ｍＰａ・ｓ（２０，０００センチポイズ）であり、ｐＨは６．８である。
【００２３】
実施例３
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム ５．０ｇ
サリチル酸メチル ０．５ｇ
日局エタノール １０．０ｇ
プロピレングリコール １０．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １．５ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ３０．０ｇ
トリエタノールアミン ２．５ｇ
精製水 ４０．５ｇ
【００２４】
ロキソプロフェンナトリウム（５．０ｇ）を精製水（４０．５ｇ）に溶解する。別に、日局エタノール（１０．０ｇ）およびプロピレングリコール（１０．０ｇ）にサリチル酸メチル（０．５ｇ）を加えて攪拌した後、ヒドロキシプロピルセルロース（１．５ｇ）を加えて均質にする。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（３０．０ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えてゲル化し均質になるまで充分に攪拌し、さらにトリエタノールアミン（２．５ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。得られた製剤の粘度は２１，０００ｍＰａ・ｓ（２１，０００センチポイズ）であり、ｐＨは７．２である。
【００２５】
実施例４
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム ３．０ｇ
プロピレングリコール １０．０ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２５．０ｇ
オクチルドデカノール １０．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン １．０ｇ
ステアリン酸ポリオキシル４５ １．０ｇ
精製水 ５０．０ｇ
【００２６】
ロキソプロフェンナトリウム（３．０ｇ）を精製水（５０．０ｇ）に溶解する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２５．０ｇ）を加えてゲル化し、均質になるまで充分に攪拌した後、水浴上で７０〜８０℃に加温する。
別に、プロピレングリコール（１０．０ｇ）、オクチルドデカノール（１０．０ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．０ｇ）及びステアリン酸ポリオキシル４５（１．０ｇ）を水浴上で７０〜８０℃に加温し、溶融したものを、先のゲルに加えて充分に攪拌した後、冷却して、白色のクリーム状のロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを得る。
得られた製剤の粘度は、２５，０００ｍＰａ・ｓ（２５，０００センチポイズ）であり、ｐＨは５．４である。
【００２７】
実施例５
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム １．０ｇ
グリセリン １０．０ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２５．０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル １０．０ｇ
サリチル酸グリコールエステル ２．０ｇ
ラウロマクロゴール ２．０ｇ
精製水 ５０．０ｇ
【００２８】
ロキソプロフェンナトリウム（１．０ｇ）を精製水（５０．０ｇ）に溶解する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２５．０ｇ）を加えてゲル化し、均質になるまで充分に攪拌した後、水浴上で７０〜８０℃に加温する。
別に、グリセリン（１０．０ｇ）、ミリスチン酸イソプロピル（１０．０ｇ）、サリチル酸グリコールエステル（２．０ｇ）及びラウロマクロゴール（２．０ｇ）を水浴上で、７０〜８０℃に加温し、溶融したものを、先のゲルに加えて充分に攪拌した後、冷却して、白色のクリーム状のロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを得る。
得られた製剤の粘度は、２２，０００ｍＰａ・ｓ（２２，０００センチポイズ）であり、ｐＨは４．７である。
【００２９】
実施例６
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム ０．５ｇ
グリセリン １０．０ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液 ２５．０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ５．０ｇ
オクチルドデカノール １０．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン ０．５ｇ
ステアリン酸ポリオキシル４５ ０．５ｇ
ラウロマクロゴール １．５ｇ
ｌ−メントール ３．０ｇ
サリチル酸グリコールエステル ２．０ｇ
トリエタノールアミン １．０ｇ
精製水 ４１．０ｇ
【００３０】
ロキソプロフェンナトリウム（０．５ｇ）を精製水（４１．０ｇ）に溶解する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２５．０ｇ）を加えてゲル化した後、トリエタノールアミン（１．０ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌した後、水浴上で７０〜８０℃に加温する。
別に、グリセリン（１０．０ｇ）、ミリスチン酸イソプロピル（５．０ｇ）、オクチルドデカノール（１０．０ｇ）、ｌ−メントール（３．０ｇ）、サリチル酸グリコールエステル（２．０ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（０．５ｇ）、ステアリン酸ポリオキシル４５（０．５ｇ）及びラウロマクロゴール（１．５ｇ）を水浴上で７０〜８０℃に加温し、溶融したものを、先のゲルに加えて充分に攪拌した後、冷却して、白色のクリーム状のロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを得る。
得られた製剤の粘度は、１８，０００ｍＰａ・ｓ（１８，０００センチポイズ）であり、ｐＨは６．２である。
【００３１】
実施例７
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム ３．０ｇ
日局エタノール ２０．０ｇ
１，３−ブチレングリコール ５．０ｇ
４％ カルボキシビニルポリマー水溶液 ３０．０ｇ
トリエタノールアミン １．８ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ １．０ｇ
精製水 ３９．２ｇ
【００３２】
ロキソプロフェンナトリウム（3.0g）を精製水の一部（30.0g）に溶解する。別に、日局エタノール（20.0g）に１，３−ブチレングリコール（5.0g）を加えて混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（1.0g）を加えて均一に分散する。これに４％ カルボキシビニルポリマー水溶液（30.0g：カルボキシビニルポリマー1.2g、精製水28.8g）および残余の精製水（9.2g）を加えて均質になるまで充分に攪拌して無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。得られた製剤の粘度は27,000mPa・sであり、ｐＨは6.7である。
【００３３】
比較例１（カルボキシビニルポリマーを配合しないゲル剤）
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム ３．０ｇ
日局エタノール ２０．０ｇ
１，３−ブチレングリコール ５．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ ３．５ｇ
精製水 ６８．５ｇ
【００３４】
ロキソプロフェンナトリウム（3.0g）を精製水の一部（30.0g）に溶解する。別に、日局エタノール（20.0g）に１，３−ブチレングリコール（5.0g）を加えて混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０（3.5g）を加えて均一に分散する。これに残余の精製水（38.5g）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えて均質になるまで充分に攪拌して無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。得られた製剤の粘度は35,000mPa・sであり、ｐＨは8.1である。
【００３５】
比較例２（カルボキシビニルポリマーの代わりにポリアクリル酸ナトリウムを配合したゲル剤）
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム ３．０ｇ
１，３−ブチレングリコール ５．０ｇ
ポリアクリル酸ナトリウム ３．５ｇ
精製水 ８８．５ｇ
【００３６】
ロキソプロフェンナトリウム（3.0g）を精製水の一部（30.0g）に溶解する。別に、１，３−ブチレングリコール（5.0g）にポリアクリル酸ナトリウム（3.5g）を加えて均一に分散する。これに残余の精製水（58.5g）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えて均質になるまで充分に攪拌して無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。得られた製剤の粘度は25,000mPa・sであり、ｐＨは9.3である。
【００３７】
試験例１ ヒト皮膚組織モデルを用いた皮膚透過性の評価試験
市販のヒト皮膚再構築モデルＴＥＳＴＳＫＩＮ（登録商標、ＬＳＥ−００３、６穴タイプ、東洋紡績（株）社製）を購入後１日、３７℃で、インキュベーター内に保存した。
試験当日、組織トレイよりトランスウェルを取りだし、シリコンを塗布したアッセイリングを接着させ、１．２ｍｌのアッセイ培地を入れたアッセイトレイに移した。
実施例７、比較例１及び比較例２の各ゲル剤１００ｍｇをアッセイリング内に注入した。３時間後、組織下の生理食塩水を０．４ｍｌ採取し、測定用試料とした。
測定用試料を、下記ＨＰＬＣ条件で示す移動相で１０倍に希釈し、内標準液と１：１で混和し、下記ＨＰＬＣ条件下、ロキソプロフェンの量を測定した。結果を表１に示す。
（ＨＰＬＣ条件）
装置： ＬＣ−１０Ａシステム（島津製作所）
カラム： コスモシール５Ｃ１８−ＡＲ ４．６ｍｍ ｘ １５０ｍｍ（ナカライテスク）
移動相： アセトニトリル／水／リン酸＝４０：６０：０．０２
流速 ： １ｍｌ／分
検出 ： ＵＶ２２５ｎｍ
カラム温度： ４０℃
（結果）
【００３８】
【表１】
【００３９】
上記結果より、カルボキシビニルポリマーを配合したゲル剤（実施例７）は、カルボキシビニルポリマーを配合しないゲル剤（比較例１）及び、カルボキシビニルポリマーの代わりにポリアクリル酸ナトリウムを配合したゲル剤（比較例２）に比べて、優れた経皮吸収性を有することが明らかとなった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の消炎鎮痛外用剤では、活性成分であるロキソプロフェンナトリウムは配合されるカルボキシビニルポリマーのゲル化剤としても機能し、それによってロキソプロフェンナトリウムは経皮吸収性の優れた油状物質であるロキソプロフェンに変換され、適用部位で吸収されて優れた消炎鎮痛作用を発揮する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an anti-inflammatory analgesic external preparation containing loxoprofen sodium as an active ingredient, and more specifically, an anti-inflammatory analgesic comprising percutaneous absorption of loxoprofen by containing loxoprofen sodium as an active ingredient and adding a carboxyvinyl polymer thereto. It relates to an external preparation.
Moreover, this invention relates to the method of manufacturing an anti-inflammatory analgesic external preparation by mix | blending a carboxy vinyl polymer with loxoprofen sodium.
[0002]
[Prior art]
Loxoprofen sodium has the formula (1)
[Chemical 1]
For the purpose of reducing such side effects, transdermal preparations are considered for the purpose of increasing local drug concentration at the site of inflammation and avoiding systemic side effects, but loxoprofen sodium was developed for the purpose of oral administration Therefore, it is extremely soluble in water and has poor keratin permeability. Therefore, as an ointment using a normal transdermal preparation, such as an aqueous preparation, tincture, petrolatum ointment base or hydrophilic ointment base When used, the absorption effect is not satisfactory.
Examples of anti-inflammatory analgesic external preparations containing loxoprofen sodium include the following.
[0003]
(1) Japanese Patent Laid-Open No. 8-165251
This publication relates to an external preparation characterized by containing 2- (2-methoxy-1-methylethyl) -5-methylcyclohexanol as a solubilizer of an active ingredient. This publication describes loxoprofen as an active ingredient, sodium polyacrylate, carboxyvinyl polymer as a water-soluble polymer of the base, and in formulation example 2, loxoprofen, sodium polyacrylate and the like, 9 kinds of blends A kneaded product of a poultice agent composed of components is disclosed. In Comparative Example 3, a kneaded product of a pap agent composed of eight kinds of blending components such as loxoprofen, sodium polyacrylate and carboxyvinyl polymer is disclosed. .
However, this publication does not describe a gel or gel comb containing loxoprofen and carboxyvinyl polymer.
Further, among several kinds of blended ingredients, loxoprofen is selected as a medicinal ingredient, carboxyvinyl polymer is selected as a base, and only two kinds are combined and the two kinds are combined to prepare an external preparation, particularly a gel or gel cream. It is not disclosed at all about having a special effect as an agent.
[0004]
(2) Japanese Patent Laid-Open No. 9-187233
This publication relates to a jelly composition containing carrageenan, locust bean gum, and polyacrylic acid or a partially neutralized product or salt thereof. In Example 2 of this publication, a jelly composition composed of 9 kinds of blending components such as loxoprofen sodium, sodium polyacrylate and the like is disclosed.
However, this publication does not describe carboxyvinyl polymer at all, and among several kinds of ingredients, loxoprofen sodium is selected as a medicinal ingredient, carboxyvinyl polymer is selected as a base, and only the two kinds are combined. However, there is no disclosure at all about the combination of the two and having an extraordinary effect as an external preparation, particularly a gel or gel cream.
[0005]
(3) Japanese Patent Laid-Open No. 10-120560
This publication relates to an anti-inflammatory analgesic external preparation containing loxoprofen or a medically acceptable salt thereof and crotamiton. In this publication, sodium polyacrylate is described as a water-soluble polymer that can be used as a thickening agent. In the examples, loxoprofen sodium, sodium polyacrylate, etc. A compound is disclosed.
However, this publication does not describe carboxyvinyl polymer at all, and among several kinds of ingredients, loxoprofen sodium is selected as a medicinal ingredient, carboxyvinyl polymer is selected as a base, and only the two kinds are combined. However, there is no disclosure at all about the combination of the two and having an extraordinary effect as an external preparation, particularly a gel or gel cream.
[0006]
Thus, as an anti-inflammatory analgesic external preparation for sodium loxoprofen, an external preparation using sodium polyacrylate, which is an acrylic acid-based water-soluble polymer as well as carboxyvinyl polymer, is known as a prior art. However, it has not been disclosed at all that a carboxyvinyl polymer is selected as a base to have a special effect as an external preparation, particularly a gel or gel cream.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, a loxoprofen sodium-containing anti-inflammatory analgesic external preparation having a good transdermal absorption effect is desired in order to avoid systemic side effects such as gastrointestinal disorders and to exert an effect only at the site of inflammation. Loxoprofen sodium is in an ionic state when dissolved in an aqueous medium, and even if applied to the skin in this state, transdermal absorption is difficult. On the other hand, since the pKa of the carboxyl group of loxoprofen is about 4.2, it is considered that loxoprofen sodium exists in a non-dissociative form of loxoprofen in an aqueous medium having a pH of 4 or less. Considering that, it is not physiologically acceptable. Therefore, it is necessary to develop an external preparation having a physiologically acceptable pH range of 4.5 to 7.5 and having a high absorbability of loxoprofen as an active ingredient.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to obtain the above desired loxoprofen sodium anti-inflammatory analgesic external preparation as described above, the present inventor, by blending the active ingredient loxoprofen sodium with a carboxyvinyl polymer used as a thickener for gel preparations, The carboxyvinyl polymer was neutralized by sodium in the active ingredient loxoprofen sodium and gelled, and the active ingredient became oily loxoprofen, and the transdermal absorbability was remarkably promoted, and an excellent anti-inflammatory analgesic effect was exhibited. The present invention has been completed.
That is, the present invention provides an anti-inflammatory analgesic external preparation with excellent transdermal absorbability, characterized in that loxoprofen sodium, which is an active ingredient, is blended with a base based on a carboxyvinyl polymer as a thickener. is there.
[0009]
The present invention
(1) An anti-inflammatory analgesic external preparation characterized by blending carboxyvinyl polymer with loxoprofen sodium as an active ingredient
About.
In the anti-inflammatory analgesic external preparation described in (1), preferably,
(2) Antiphlogistic analgesic external preparation in which the amount of carboxyvinyl polymer is 0.5 to 2.0% by weight based on the total weight of the preparation
It is.
In the anti-inflammatory analgesic external preparation according to (1) or (2), more preferably,
(3) an anti-inflammatory analgesic external preparation wherein the amount of loxoprofen sodium is 0.1 to 8.0% by weight based on the total weight of the preparation;
(4) An anti-inflammatory analgesic external preparation wherein the amount of loxoprofen sodium is 0.1 to 5.0% by weight based on the total weight of the preparation,
(5) An anti-inflammatory analgesic external preparation in which the amount of loxoprofen sodium is 0.5 to 5.0% by weight based on the total weight of the preparation
It is.
In the anti-inflammatory analgesic external preparation according to any one of (1) to (5), more preferably,
(6) An anti-inflammatory analgesic external preparation characterized by adjusting the pH to 4.5 to 7.5
It is. Furthermore, anti-inflammatory analgesic external preparations in which any one selected from the group consisting of (2), (3) to (5), and (6) is arbitrarily combined are also suitable.
Furthermore, in the anti-inflammatory analgesic external preparation according to any one of (1) to (6),
(7) Anti-inflammatory analgesic external preparation which is in gel form
It is.
[0010]
When the anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention is in a gel-like dosage form, in addition to loxoprofen sodium and carboxyvinyl polymer, active ingredients that can be used in combination with external preparations can be added, and suitable as such anti-inflammatory analgesic external preparation In
(8) An anti-inflammatory analgesic external preparation containing 0.1 to 3.0% by weight of a cellulose-based water-soluble polymer compound based on the total weight of the preparation,
(9) An anti-inflammatory analgesic external preparation containing 0.5 to 2.5% by weight of a cellulose-based water-soluble polymer compound based on the total weight of the preparation,
(10) An anti-inflammatory analgesic external preparation in which the total amount of the carboxyvinyl polymer and the cellulose-based water-soluble polymer compound does not exceed 3.0% by weight relative to the total weight of the preparation, and further the anti-inflammatory agent according to (10) In the analgesic external preparation, preferably,
(11) A thickener comprising a combination of a carboxyvinyl polymer and a cellulose-based water-soluble polymer compound is blended, and the carboxyvinyl polymer is 0.5 to 2.0% by weight based on the total weight of the formulation, and the cellulose-based water-soluble polymer compound. Anti-inflammatory analgesic preparation containing 0.1 to 3.0% by weight of the total weight of the preparation
It is.
[0011]
Furthermore, in the anti-inflammatory analgesic external preparation according to any one of (7) to (11),
(12) An anti-inflammatory analgesic external preparation, wherein the cellulose water-soluble polymer compound is hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose,
(13) Anti-inflammatory analgesic external preparation whose cellulose-based water-soluble polymer compound is hydroxypropylmethylcellulose
It is.
Furthermore, in the anti-inflammatory analgesic external preparation according to any one of (7) to (13),
(14) An anti-inflammatory analgesic external preparation further comprising a lower alcohol, a glycol and water.
It is.
Further, any combination selected from the group consisting of (2), (3) to (5), (6), (7) to (11), and (12) or (13) is arbitrarily combined. Anti-inflammatory analgesic external preparations are also suitable.
[0012]
Moreover, in the anti-inflammatory analgesic external preparation according to any one of the items selected from (1) to (6),
(15) Anti-inflammatory analgesic external preparation which is a gel cream type
It is.
When the anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention is a gel cream type, in addition to loxoprofen sodium and carboxyvinyl polymer, an active ingredient that can be used in combination with external preparations can be added, and as such anti-inflammatory analgesic external preparation, Preferably,
(16) An anti-inflammatory analgesic external preparation further comprising a liquid oily substance, glycols, an emulsifier and water.
It is.
Furthermore, anti-inflammatory analgesic external preparations that are arbitrarily combined with any one selected from the group consisting of (2), (3) to (5), (6), (15), and (16) are also suitable. is there.
(17) An anti-inflammatory analgesic external preparation characterized by further containing a medicinal aid as an active ingredient
It is.
As such a suitable anti-inflammatory analgesic external preparation, for example,
(18) An anti-inflammatory analgesic external preparation in which the amount of loxoprofen sodium is 0.1 to 5.0% by weight and the amount of carboxyvinyl polymer is 0.5 to 2.0% by weight based on the total weight of the preparation ,
(19) The blending amount of loxoprofen sodium is 0.1 to 5.0% by weight, the blending amount of carboxyvinyl polymer is 0.5 to 2.0% by weight with respect to the total weight of the preparation, An anti-inflammatory analgesic external preparation comprising a gel-like dosage form characterized by blending alcohol, glycols and water;
(20) The blending amount of loxoprofen sodium is 0.1 to 5.0% by weight, the blending amount of carboxyvinyl polymer is 0.5 to 2.0% by weight with respect to the total weight of the preparation, and the cellulose-based water solution The blending amount of the water-soluble polymer compound is 0.1 to 3.0% by weight, the total blending amount of the carboxyvinyl polymer and the cellulose water-soluble polymer compound does not exceed 3.0% by weight, and the lower alcohol , An anti-inflammatory analgesic external preparation comprising a gel-like dosage form characterized by blending glycols and water,
(21) The blending amount of loxoprofen sodium is 0.1 to 5.0% by weight, the blending amount of carboxyvinyl polymer is 0.5 to 2.0% by weight with respect to the total weight of the preparation, and further liquid Anti-inflammatory analgesic external preparation comprising a gel cream-like dosage form characterized by containing an oily substance, glycols, emulsifier and water
Can be mentioned.
The present invention also provides:
(22) A method for producing an anti-inflammatory analgesic external preparation by blending loxoprofen sodium with a carboxyvinyl polymer
About.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention is a gelled by adding loxoprofen sodium to a carboxyvinyl polymer aqueous solution to neutralize the carboxyvinyl polymer, and at that time, before or after that, other conventional formulation bases and additives are added. It is prepared by.
In the present invention, the amount of loxoprofen sodium in the anti-inflammatory analgesic external preparation is not particularly limited as long as it can be formulated, but for example, in the range of 0.1% by weight to 8.0% by weight based on the total weight of the preparation. It is preferable that it is in the range of 0.5% by weight to 5.0% by weight.
The carboxyvinyl polymer used in the present invention is an acrylic acid-based hydrophilic cross-linked polymer, and the molecular weight is not particularly limited. However, this carboxyvinyl polymer is indispensable for significantly promoting percutaneous absorption of loxoprofen sodium. It is an ingredient. In the preparation of the preparation of the present invention, the carboxyvinyl polymer is usually used as an aqueous solution of 1.0% to 6.0% by weight, preferably 2.0% to 4.0% by weight. The amount is used as a carboxyvinyl polymer in the range of 0.5% to 2.0% by weight, preferably 0.8% to 1.5% by weight, based on the total weight of the preparation.
[0014]
The above carboxyl vinyl polymer has a free carboxyl group, and a thickening effect is manifested by gelation with loxoprofen sodium, which is an active ingredient. This is because the sodium ion of loxoprofen sodium ionizes the free carboxyl group of the carboxyvinyl polymer to cause gelation. At this time, loxoprofen sodium also changes to loxoprofen having good transdermal absorbability.
As described above, if the pH of the preparation is 4 or less, loxoprofen sodium is considered to exist in the state of non-dissociated loxoprofen. However, if the pH is 4 or less, there is a problem such as skin irritation. In the preparation of the invention, by using loxoprofen sodium and carboxyvinyl polymer at the same time, non-dissociation type having good transdermal absorbability even between pH 4.5 and 7.5 having low skin irritation close to the original skin pH There is a feature that exists in the state of loxoprofen.
[0015]
The anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention can be a patch, an ointment, a gel preparation, a gel cream preparation, a lotion preparation, or an aerosol, and is preferably a gel preparation or a gel cream preparation.
The anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention can be generally produced by the following preparation method.
It is possible to obtain the external preparation of the present invention by thickening the carboxyvinyl polymer with the active ingredient loxoprofen sodium and adding the following "various bases used in normal external preparations" as necessary. it can.
For example, in the case of a gel preparation, the carboxyvinyl polymer is thickened with the active ingredient loxoprofen sodium, and in that case, lower alcohols (for example, aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol) should be mentioned. And preferably ethanol), glycols (for example, glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, octanediol, ethylene glycol, polyethylene glycol, D-sorbitol, Glycerin, propylene glycol, or 1,3-butylene glycol), water and optionally a gel base consisting of another thickener. Further, as the thickener to be added, a cellulose-based water-soluble polymer compound is preferable, and examples thereof include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc. Preferred cellulose-based water-soluble polymer compounds Is hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, and the most preferred cellulose-based water-soluble polymer compound is hydroxypropylmethylcellulose.
[0016]
For example, in the case of a gel cream preparation, the carboxyvinyl polymer is thickened with loxoprofen sodium as an active ingredient. At that time, liquid oily substances (for example, hydrocarbons such as liquid paraffin, higher fatty acid esters such as isopropyl myristate, octyl) Non-ionic such as higher alcohols such as dodecanol), glycols (same as above), emulsifiers (sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyl stearate, lauromacrogol) A surfactant is preferred) and a gel cream base consisting of water is prepared. At this time, a gel cream with good transdermal absorbability can be obtained by first dissolving a non-dissociative loxoprofen produced by thickening a carboxyvinyl polymer with loxoprofen sodium as an active ingredient and then dissolving it in a liquid oily substance. it can.
[0017]
The amount of other components other than loxoprofen sodium and carboxyvinyl polymer in the anti-inflammatory analgesic (preferably gel preparation or gel cream preparation) of the present invention is not particularly limited as long as it can be formulated. Is 5.0% to 50.0% by weight, preferably 10.0% to 30.0% by weight, and glycols are 1.0% to 30.0 wt%, preferably 5.0 wt% to 20.0 wt%, and water is 40.0 wt% to 90.0 wt%, preferably 50.0 wt%, based on the total weight of the formulation. The liquid oily substance is in the range of 1.0% to 40.0% by weight, preferably 5.0% to 30.0% by weight, based on the total weight of the preparation. Yes, the emulsifier is 0.1 wt. ˜10.0 wt%, preferably 0.5 wt% to 5.0 wt%, and the cellulosic water-soluble polymer compound is 0.1 wt% to 3.0 wt% based on the total weight of the preparation. %, Preferably in the range of 0.5% to 2.5% by weight, and the combined content of the water-soluble cellulose polymer and the carboxyvinyl polymer exceeds 3.0% by weight based on the total weight of the preparation It is preferable to use within a range.
[0018]
The preparation of the present invention is usually a gel preparation having a viscosity of 5,000 to 100,000 mPa · s, preferably 20,000 to 50,000 mPa · s, pH 4.5 to pH 7.5, more preferably pH 5.0 to pH 7. In the gel cream preparation, the viscosity is 1,000 to 100,000 mPa · s, preferably 20,000 to 50,000 mPa · s, pH 4.5 to 7.5, preferably pH 4.5 to 6.5. It is.
The pH and viscosity of the preparation vary depending on the amount of the thickener and loxoprofen sodium, which shows the neutralizing function of the carboxyvinyl polymer, but a basic substance is added appropriately to adjust the pH and viscosity to the desired level. can do. Examples of the basic substance include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, organic amines such as triethanolamine and diisopropanolamine, and basic amino acids such as arginine, lysine and ornithine.
In addition, a medicinal aid can be blended as an active ingredient. Examples of the medicinal aid include methyl salicylate, glycol salicylate, 1-menthol, thymol, mint oil, nonyl acid vanillylamide, capsicum extract and the like. In addition to the above-mentioned components, the anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention is used for normal skin external preparations such as active ingredients, pH regulators, preservatives, preservatives, antioxidants and stabilizers that can be used in combination. Can be used as appropriate.
[0019]
【Example】
Next, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited thereto. In the following examples, the viscosity is a measured value measured at 20 ° C. using a C-type viscometer manufactured by Tokyo Keiki Co., Ltd.
Example 1
A loxoprofen sodium gel is prepared using the following ingredients:
Loxoprofen sodium 3.0g
JP ethanol 20.0g
1,3-butylene glycol 5.0 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 1.0g
4% carboxyvinyl polymer aqueous solution 30.0g
41.0g of purified water
[0020]
Loxoprofen sodium (3.0 g) is dissolved in a portion (20.0 g) of purified water.
Separately, after adding 1,3-butylene glycol (5.0 g) to JP ethanol (20.0 g) and stirring, hydroxypropylmethylcellulose 2910 (1.0 g) is added and dispersed uniformly. To this, 4% carboxyvinyl polymer aqueous solution (30.0 g) and the remaining purified water (21.0 g) are added and stirred well until homogeneous. To this, the solution of loxoprofen sodium obtained above is added, and the mixture is gelled and sufficiently stirred until homogeneous to obtain a colorless and transparent jelly-like loxoprofen sodium gel.
The resulting formulation has a viscosity of 30,000 mPa · s (30,000 centipoise) and a pH of 5.5.
[0021]
Example 2
A loxoprofen sodium gel is prepared using the following ingredients:
Loxoprofen sodium 2.0g
l-Menthol 1.0g
JP 15.0g
Glycerin 10.0g
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 0.7g
4% carboxyvinyl polymer aqueous solution 25.0g
1.6g of triethanolamine
44.7g of purified water
[0022]
Loxoprofen sodium (2.0 g) is dissolved in a portion (20.0 g) of purified water.
Separately, l-menthol (1.0 g) was added to JP ethanol (15.0 g) and glycerin (10.0 g) and dissolved by stirring, and then hydroxypropylmethylcellulose 2910 (0.7 g) was added and dispersed uniformly. . To this, 4% carboxyvinyl polymer aqueous solution (25.0 g) and the remaining purified water (22.7 g) are added and stirred well until homogeneous. To this, the loxoprofen sodium solution obtained above is added and gelled and stirred well until homogeneous, and further triethanolamine (1.6 g) is added and stirred thoroughly until homogeneous. A colorless and transparent jelly-like loxoprofen sodium gel is obtained.
The resulting formulation has a viscosity of 20,000 mPa · s (20,000 centipoise) and a pH of 6.8.
[0023]
Example 3
A loxoprofen sodium gel is prepared using the following ingredients:
Loxoprofen sodium 5.0g
Methyl salicylate 0.5g
JP ethanol 10.0g
Propylene glycol 10.0g
Hydroxypropylcellulose 1.5g
4% carboxyvinyl polymer aqueous solution 30.0g
Triethanolamine 2.5g
40.5g of purified water
[0024]
Loxoprofen sodium (5.0 g) is dissolved in purified water (40.5 g). Separately, methyl salicylate (0.5 g) is added to JP ethanol (10.0 g) and propylene glycol (10.0 g) and stirred, and then hydroxypropylcellulose (1.5 g) is added to make homogeneous. 4% carboxyvinyl polymer aqueous solution (30.0 g) is added to this and stirred well until homogeneous. To this, the loxoprofen sodium solution obtained above is added and gelled and stirred sufficiently until homogeneous, and further triethanolamine (2.5 g) is added and stirred thoroughly until homogeneous. A colorless and transparent jelly-like loxoprofen sodium gel is obtained. The resulting formulation has a viscosity of 21,000 mPa · s (21,000 centipoise) and a pH of 7.2.
[0025]
Example 4
A loxoprofen sodium gel cream is prepared using the following ingredients:
Loxoprofen sodium 3.0g
Propylene glycol 10.0g
4% carboxyvinyl polymer aqueous solution 25.0g
Octyldodecanol 10.0g
1.0 g glyceryl monostearate
Stearic acid polyoxyl 45 1.0 g
Purified water 50.0g
[0026]
Loxoprofen sodium (3.0 g) is dissolved in purified water (50.0 g). A 4% aqueous solution of carboxyvinyl polymer (25.0 g) is added to the solution, gelled, stirred well until homogeneous, and then heated to 70-80 ° C. on a water bath.
Separately, propylene glycol (10.0 g), octyldodecanol (10.0 g), glyceryl monostearate (1.0 g) and polyoxyl 45 stearate (1.0 g) were heated to 70-80 ° C. on a water bath. The melted product is added to the previous gel and sufficiently stirred, and then cooled to obtain a white creamy loxoprofen sodium gel cream.
The resulting formulation has a viscosity of 25,000 mPa · s (25,000 centipoise) and a pH of 5.4.
[0027]
Example 5
A loxoprofen sodium gel cream is prepared using the following ingredients:
Loxoprofen sodium 1.0g
Glycerin 10.0g
4% carboxyvinyl polymer aqueous solution 25.0g
Isopropyl myristate 10.0g
2.0g salicylic acid glycol ester
Lauro Macrogol 2.0g
Purified water 50.0g
[0028]
Loxoprofen sodium (1.0 g) is dissolved in purified water (50.0 g). A 4% aqueous solution of carboxyvinyl polymer (25.0 g) is added to the solution, gelled, stirred well until homogeneous, and then heated to 70-80 ° C. on a water bath.
Separately, glycerin (10.0 g), isopropyl myristate (10.0 g), salicylic acid glycol ester (2.0 g) and lauromacrogol (2.0 g) were heated to 70-80 ° C. on a water bath and melted. The resulting product is added to the previous gel and sufficiently stirred, and then cooled to obtain a white creamy loxoprofen sodium gel cream.
The resulting formulation has a viscosity of 22,000 mPa · s (22,000 centipoise) and a pH of 4.7.
[0029]
Example 6
A loxoprofen sodium gel cream is prepared using the following ingredients:
Loxoprofen sodium 0.5g
Glycerin 10.0g
4% carboxyvinyl polymer aqueous solution 25.0g
Isopropyl myristate 5.0 g
Octyldodecanol 10.0g
0.5 g of glyceryl monostearate
Stearic acid polyoxyl 45 0.5g
Lauro Macrogol 1.5g
l-Menthol 3.0g
2.0g salicylic acid glycol ester
Triethanolamine 1.0g
41.0g of purified water
[0030]
Loxoprofen sodium (0.5 g) is dissolved in purified water (41.0 g). After 4% carboxyvinyl polymer aqueous solution (25.0 g) was added to this and gelled, triethanolamine (1.0 g) was added and stirred well until homogeneous, then at 70-80 ° C. on a water bath. Warm up.
Separately, glycerin (10.0 g), isopropyl myristate (5.0 g), octyldodecanol (10.0 g), 1-menthol (3.0 g), salicylic acid glycol ester (2.0 g), glyceryl monostearate ( 0.5 g), polyoxyl stearate 45 (0.5 g) and lauromacrogol (1.5 g) were heated to 70-80 ° C. on a water bath, and the melted material was added to the previous gel and stirred thoroughly. After cooling, a white creamy loxoprofen sodium gel cream is obtained.
The resulting formulation has a viscosity of 18,000 mPa · s (18,000 centipoise) and a pH of 6.2.
[0031]
Example 7
A loxoprofen sodium gel is prepared using the following ingredients:
Loxoprofen sodium 3.0g
JP ethanol 20.0g
1,3-butylene glycol 5.0 g
40.0% carboxyvinyl polymer aqueous solution 30.0g
Triethanolamine 1.8g
Hydroxypropyl methylcellulose 2910 1.0g
39.2g of purified water
[0032]
Loxoprofen sodium (3.0 g) is dissolved in a portion (30.0 g) of purified water. Separately, 1,3-butylene glycol (5.0 g) is added to JP ethanol (20.0 g) and mixed, and then hydroxypropylmethylcellulose 2910 (1.0 g) is added and dispersed uniformly. 4% carboxyvinyl polymer aqueous solution (30.0 g: carboxyvinyl polymer 1.2 g, purified water 28.8 g) and the remaining purified water (9.2 g) were added to this and stirred well until homogeneous to form a colorless and transparent jelly-like solution. Loxoprofen sodium gel is obtained. The resulting formulation has a viscosity of 27,000 mPa · s and a pH of 6.7.
[0033]
Comparative Example 1 (Gel agent containing no carboxyvinyl polymer)
A loxoprofen sodium gel is prepared using the following ingredients:
Loxoprofen sodium 3.0g
JP ethanol 20.0g
1,3-butylene glycol 5.0 g
Hydroxypropyl methylcellulose 2910 3.5g
68.5g of purified water
[0034]
Loxoprofen sodium (3.0 g) is dissolved in a portion (30.0 g) of purified water. Separately, after adding 1,3-butylene glycol (5.0 g) to JP ethanol (20.0 g) and mixing, hydroxypropylmethylcellulose 2910 (3.5 g) is added and dispersed uniformly. Add the remaining purified water (38.5 g) and stir well until homogeneous. To this, the loxoprofen sodium solution obtained above is added and stirred sufficiently until homogeneous to obtain a colorless and transparent jelly-like loxoprofen sodium gel. The resulting formulation has a viscosity of 35,000 mPa · s and a pH of 8.1.
[0035]
Comparative Example 2 (Gel agent containing sodium polyacrylate instead of carboxyvinyl polymer)
A loxoprofen sodium gel is prepared using the following ingredients:
Loxoprofen sodium 3.0g
1,3-butylene glycol 5.0 g
Sodium polyacrylate 3.5g
88.5g of purified water
[0036]
Loxoprofen sodium (3.0 g) is dissolved in a portion (30.0 g) of purified water. Separately, sodium polyacrylate (3.5 g) is added to 1,3-butylene glycol (5.0 g) and dispersed uniformly. Add the remaining purified water (58.5 g) and stir well until homogeneous. To this, the loxoprofen sodium solution obtained above is added and stirred sufficiently until homogeneous to obtain a colorless and transparent jelly-like loxoprofen sodium gel. The resulting formulation has a viscosity of 25,000 mPa · s and a pH of 9.3.
[0037]
Test Example 1 Skin permeability evaluation test using human skin tissue model
A commercially available human skin reconstruction model TESTSKIN (registered trademark, LSE-003, 6-hole type, manufactured by Toyobo Co., Ltd.) was stored in an incubator at 37 ° C. for 1 day after purchase.
On the day of the test, the transwell was removed from the tissue tray, the silicone-coated assay ring was adhered, and transferred to the assay tray containing 1.2 ml of assay medium.
100 mg of each gel of Example 7, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 was injected into the assay ring. After 3 hours, 0.4 ml of physiological saline under the tissue was collected and used as a measurement sample.
The measurement sample was diluted 10-fold with the mobile phase indicated by the following HPLC conditions, mixed 1: 1 with the internal standard solution, and the amount of loxoprofen was measured under the following HPLC conditions. The results are shown in Table 1.
(HPLC conditions)
Equipment: LC-10A system (Shimadzu Corporation)
Column: Cosmo Seal 5C18-AR 4.6mm x 150mm (Nacalai Tesque)
Mobile phase: acetonitrile / water / phosphoric acid = 40: 60: 0.02
Flow rate: 1 ml / min
Detection: UV225nm
Column temperature: 40 ° C
(result)
[0038]
[Table 1]
[0039]
From the above results, the gel (Example 7) in which the carboxyvinyl polymer was blended was a gel that did not blend in the carboxyvinyl polymer (Comparative Example 1), and a gel that was blended with sodium polyacrylate in place of the carboxyvinyl polymer ( As compared with Comparative Example 2), it was revealed that it has excellent transdermal absorbability.
[0040]
【The invention's effect】
In the anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention, loxoprofen sodium, which is an active ingredient, also functions as a gelling agent for the carboxyvinyl polymer incorporated therein, thereby converting loxoprofen sodium into loxoprofen, an oily substance with excellent transdermal absorption. It is absorbed at the application site and exhibits excellent anti-inflammatory analgesic action.
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