JP4188084B2 - トラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する非経口投与可能な剤形 - Google Patents
トラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する非経口投与可能な剤形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4188084B2 JP4188084B2 JP2002545694A JP2002545694A JP4188084B2 JP 4188084 B2 JP4188084 B2 JP 4188084B2 JP 2002545694 A JP2002545694 A JP 2002545694A JP 2002545694 A JP2002545694 A JP 2002545694A JP 4188084 B2 JP4188084 B2 JP 4188084B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dosage form
- form according
- parenterally administrable
- administrable dosage
- ethylene oxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000013061 administrable dose form Substances 0.000 title claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 64
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 claims 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 claims 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 claims 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 claims 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 claims 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 14
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]methyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、非経口投与可能であって、有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する剤形に関する。
【０００２】
前記有効薬剤成分であるトラマドールは、その塩酸塩―（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩―の形態で、中程度の痛みから激痛までを抑えるための鎮痛剤として、しばしば使用される。
【０００３】
例えば、患者が身体的不能(physical incapacity)であるために鎮痛剤を経口的に摂取することが無理であったり、困難であったりする場合には、患者によっては前記鎮痛剤を非経口投与しなければ痛みを十分に抑えることはできない。
【０００４】
トラマドール塩酸塩を非経口投与することの一つの不都合な点は、従来知られている剤形からの前記有効成分の代謝がかなり速いことであり、その結果、前記投与量を増やさずに、投与後の鎮痛剤の効果をより長く持続させることを実現することはできない。しかしながら、望ましくない副作用の危険性も高まるので、そのように投与量を増やすことは望ましくない。
【０００５】
従って、本発明の基礎となった目的は、前記有効成分であるトラマドールの代謝が遅延される非経口投与用剤形を提供することであった。
【０００６】
本発明によれば、この目的は、非経口投与可能であって、前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する剤形の提供により達成される。
【０００７】
前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩は、高水溶性のトラマドール塩と、高水溶性のジクロフェナク塩との反応によって調製されることが好ましい。好ましく用いられる前記トラマドール塩はトラマドール塩酸塩であり、好ましく用いられる前記ジクロフェナク塩はそのナトリウム塩である。このようにして得られた前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩は単離することができ、適切な場合には、当業者に知られている様々な方法により精製することができる。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態では、前記の非経口投与可能な新規剤形の懸濁された塩粒子の少なくとも９５％が５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下、特に好ましくは５μｍ以下の範囲の粒径を持つ。
【０００９】
前記の懸濁された塩粒子の粒径は、ＨＦＭおよびＭＶＭモジュールが設けられたＣｏｕｌｔｅｒ（登録商標） ＬＳ２３０ レーザー粒子分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｓ ＧｍｂＨ、Ｋｒｅｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の光散乱測定によって測定される。
【００１０】
前記の非経口投与可能な新規剤形の懸濁媒質は、疎水性であっても親水性であってもよい。
【００１１】
従って、本発明の一実施形態では、前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩を、疎水性の薬理学的に許容される懸濁媒質中で懸濁することを含む。この疎水性懸濁媒質は、好ましくは薬理学的に許容される合成油、半合成油もしくは天然油、または、これらのオイルの少なくとも２種の混合物に基づくものでよい。
【００１２】
好ましく使用することが可能な合成油、半合成油もしくは天然油は、カルボン酸部分にＣ８〜Ｃ１０の鎖長を持つ中鎖長トリグリセリド、大豆油、胡麻油、落花生油、オリーブ油、椰子油、ヒマシ油、ひまわり油、ベニバナ油、もしくは、それらに対応する硬化油、または、前記化合物の少なくとも２種の混合物である。ヒマシ油は特に好ましく使用される。適切な場合には、これらの油を、生理的に許容される酸化防止剤、好ましくはトコフェロールおよび／またはそのエステル、ブチル化ヒドロキシアニソールあるいはブチル化ヒドロキシトルエンとともに、好ましくは前記懸濁媒質を基準として０．００１〜０．１重量％の量で供給することも可能である。
【００１３】
前記有効成分の塩の非経口投与可能な新規剤形に、生理的に許容される親水性懸濁媒質を使用することも可能である。前記親水性懸濁媒質は水系のものであることが好ましい。
【００１４】
前記の生理的に許容される親水性懸濁媒質は、水に加えて、他の生理的に許容される添加剤を含有してもよい。これらの添加剤は、好ましくは、ｐＨ調整剤、モル浸透圧を調整するための調整剤、界面活性化合物、粘度調整剤、ペプタイザー、バッファーまたは保存剤である。
【００１５】
前記モル浸透圧を調整するための一種以上の調整剤に加えて、前記新規剤形は、さらに、前述した他の添加剤群の一種〜全部のうち、一種以上の代表を含有していてもよい。
【００１６】
非経口投与可能な本発明の剤形が生理的に許容される界面活性化合物を含有する場合に、好ましくはポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー；リン脂質；飽和もしくは不飽和の脂肪アルコールまたは脂肪酸と、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールとのエーテルもしくはエステル；ポリソルベート、例えば、飽和もしくは不飽和の脂肪酸、特に好ましくは、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸と、ソルビトールおよび／またはその無水物とのモノ、ジもしくはトリエステル―それらの各々が、ソルビトールもしくは無水物１モル当りエチレンオキシド単位を２０モル程度有していてもよく、好ましくは、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノパルミテート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、５エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、または、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリオレエートである―、または、前述した界面活性化合物の少なくとも２種の混合物である。
【００１７】
多数の相当するポリソルベートが、ＵＮＩＱＥＭＡ／ＩＣＩグループの会社によって、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の商標名で販売されている。
【００１８】
細胞および組織の損傷の危険性を最小限に抑えるために、または、完全に排除するために、前記モル浸透圧、例えば、非経口投与される本発明の剤形の浸透圧は、生理的浸透圧と等浸透圧であるか、または、少なくともほぼ等浸透圧となるように調整されることが好ましい。従って、非経口投与可能な本発明の剤形のモル浸透圧は、好ましくは２５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、特に好ましくは２６０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、非常に特に好ましくは２８０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲となるように調整される。
【００１９】
前記モル浸透圧を調整するための好ましい調整剤は、水溶性であり生理的に許容される化合物、例えば、無機塩―例えば、アルカリ金属塩、好ましくは塩化ナトリウム―、糖―例えば、スクロースもしくはデキストロース―、糖アルコール―例えば、マンニトール―、ポリアルキレングリコール―例えば、ポリエチレングリコール、好ましくは、１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つもの―等である。前述した種々の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物、あるいは、前述した同一の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物を用いることも可能である。
【００２０】
本発明の剤形の種々の特性を調整するために、適切な場合には、調整剤を使用することも可能である。例えば、界面活性化合物は前記モル浸透圧を調整するために使用することも可能である。
【００２１】
本発明の剤形のｐＨは、好ましくは細胞および組織の損傷の別の危険性を防止するために、ｐＨ５〜ｐＨ８の範囲であるべきである。
【００２２】
非経口投与可能な本発明の剤形は、生理的に許容される保存剤を含有していてもよい。その好適な例は、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、ベンジルアルコール、アルキル部分にＣ８〜Ｃ１８の鎖長を持つアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロライド、ｍ−クレゾールまたはアルキル−４−ヒドロキシベンゾエート、好ましくは、メチル−４−ヒドロキシベンゾエートまたはプロピル−４−ヒドロキシベンゾエートである。前述した保存剤の２種以上の混合物を使用することも可能である。
【００２３】
本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の剤形の懸濁媒質が水であって、それは更に添加剤として、
ａ）０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１５〜０．１重量％、特に好ましくは０．００５〜０．０１５重量％の生理的に許容される界面活性化合物、好ましくはポリソルベート、特に好ましくはソルビトールおよび／またはその無水物であって、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸でモノエステル化されていて、そして、ポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つポリエチレングリコールでエーテル化されているもの、
ｂ１）３〜１０重量％の、単糖類、オリゴ糖類および糖アルコールの群から選ばれる少なくとも一種のモル浸透圧調整剤、好ましくはスクロースおよび／またはマンニトール、あるいは、
ｂ２）０．５〜５重量％の量のｂ１）に記載の前記モル浸透圧調整剤の少なくとも一種と、１０〜２０重量％の量のポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つポリエチレングリコールとの混合物、
［いずれの場合にも、成分ａ）およびｂ１）、または、成分ａ）およびｂ２）を含む全懸濁媒質を基準とする］
を含有するものである。
【００２４】
非経口投与可能な本発明の剤形の投与容量は、好ましくは５ｍｌ以下、特に好ましくは４ｍｌ以下、そして、非常に特に好ましくは２ｍｌ以下である。
【００２５】
非経口投与可能な本発明の剤形は、筋肉内投与または皮下投与に好適である。
【００２６】
患者に投与される本発明の剤形中の有効成分の塩の量は、例えば、その患者の体重、および、痛みの種類・性質または激しさ等によって変更してもよい。当業者は、鎮痛剤の効果に基づいて、前記有効成分の塩をどの程度の投与量で用いれば所望の効果が得られるのか知っている。
【００２７】
非経口投与可能な本発明の剤形は、当業者に知られている通常の方法によって製造することができる。
【００２８】
本発明の剤形は、後述の方法によって、水系のものとして製造されることが好ましい。
【００２９】
使用される前記添加剤は、注射用として、室温であるいは適切な場合には加熱して、水に溶解される。液体添加剤の場合、これらは水と混合される。このようにして得られる溶液または混合物は、次いで微生物を捕捉するフィルターを用いて濾過され、滅菌される。このフィルターの孔の幅は、通常０．２μｍである。前記濾過は、適切な場合には、前記添加剤を加える前に行われるが、前記剤形のその後の製造過程は、無菌条件下で行われるべきである。
【００３０】
前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの滅菌塩は、次いで、このようにして得られた親水性懸濁媒質中に、無菌条件下で攪拌することにより懸濁され、好ましくは均一に懸濁され、次にこうして得られた懸濁液は、適切な容器、好ましくはバイアル瓶に分配される。
【００３１】
疎水性系である本発明の剤形は、疎水性懸濁媒質を最初に加熱殺菌し、適切な場合には更に添加剤を加えることにより製造されることが好ましい。
【００３２】
有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの滅菌塩は、次いで、このようにして得られた疎水性懸濁媒質中で、無菌条件下で攪拌することにより懸濁され、好ましくは均一に懸濁され、次にこのようにして得られた懸濁液は適切な容器、好ましくはバイアル瓶に分配される。
【００３３】
非経口投与可能な本発明の剤形の製造が無菌条件下で行われなかった場合には、適切なら、最後の滅菌は当業者に知られている通常の方法、例えば、オートクレーブ中で処理することによって行うことができる。非経口投与可能な本発明の懸濁液は、それ自体が無菌条件下で製造されたものであることが好ましい。
【００３４】
非経口投与可能な本発明の剤形は、貯蔵中、より長期に渡って安定である、即ち、投与に好適な状態を維持するという点で差異がある。数ヶ月貯蔵されたとしても、本発明の剤形中で、不可逆性の凝集は起こらない。この点に関して、貯蔵しておいた懸濁液を振盪することにより、迅速に再懸濁するように、小さな不活性の固体、例えばガラスビーズを懸濁容器に入れておくと有利であることがある。
【００３５】
非経口投与可能な本発明の剤形は、非経口のトラマドール塩酸塩の形態であるよりも、前記鎮痛性の有効成分であるトラマドールがより長く痛みを抑えるのに有効であるというもう一つの利点を持つ。これにより、これらの有効成分を使用する経口療法が適しない患者にさえも、トラマドールを例えば一日に二回を超えてその患者に投与する必要なく、痛みを効果的に抑制することが可能となる。これにより、その患者にとってより少ないストレスで、痛みの治療を効果的に行うことが達成される。さらに、上記の遅延された代謝により、血清中の有効成分であるトラマドールの血清濃度(serum level)を一定に調節することが可能となる。このようにして、適切な場合には、有効成分が高速でデリバリーされる従来の剤形で頻繁に起こっているような有効成分の高濃度化、及び、それに伴う望ましくない副作用を完全に回避すること、あるいは、著しく少なくすることが可能である。
【００３６】
図１は、本発明の剤形および対応するトラマドール塩酸塩の剤形を非経口投与したときのその後の犬の血清中における（＋）−トラマドール鏡像異性体濃度の時間推移を示す。
【００３７】
図２は、本発明の剤形および対応するトラマドール塩酸塩の剤形を非経口投与したときのその後の犬の血清中における（−）−トラマドール鏡像異性体濃度の時間推移を示す。
【００３８】
薬理学的研究：
５匹の犬（血統：ビーグル、ブリーダー：Ｈａｒｌａｎ−Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ、Ｂｏｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の各々に、トラマドール／ジクロフェナク塩を含有する本発明の剤形および対応するトラマドール塩酸塩の剤形の非経口投与した。各場合において、各々の動物から血液サンプルを、前記の特定の剤形の投与後、０、０．５、１、２、４、７時間の時点で、そして本発明の剤形のためには２４時間の時点でも採取した。本発明の剤形の各投与間およびトラマドール塩酸塩の剤形の各投与間に少なくとも１４日の無処置期間を保った。
【００３９】
前記血液サンプルを採取した後、それらを遠心分離し、固体残渣を取り除き、このようにして得られた血清を分析するまで−２０℃未満の温度で貯蔵した。
【００４０】
一連の測定は、各場合において濃度が異なる８個の標準サンプル、濃度の異なる各３種の品質管理サンプルを各２つ、および、分析される未知の濃度のサンプルからなっていた。それに対応する標準サンプルと品質管理サンプルは血清中で調製され、中身が未知の血清サンプルと一緒に処理された。
【００４１】
測定の各時刻に血清中に存在するトラマドール鏡像異性体の量、および、適切な場合には、代謝生成物(metabolite)の量を、誘導体化試薬（derivatizing reagent）としてジアゾエタンを用いて濃縮し、次いで、このようにして得られたサンプルを、立体選択的ガスクロマトグラフィーの窒素選択的検出により分析した。
【００４２】
本発明の剤形のモル浸透圧は、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．９７．のセクション２．２．３５に記載の凝固点降下により測定した。それに対応する文献の記載を参照してここで紹介し、本開示の一部とみなす。該測定は、タイプＭ測定器具（Ｄｒ．Ｈ．Ｋｎａｕｅｒ ＫＧ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。
【００４３】
検量線作成は、０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇには蒸留水を用いて行い、４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇには標準溶液(calibration solution)（Ｄｒ．Ｈ．Ｋｎａｕｅｒ ＫＧ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはその代わりに蒸留水１ｋｇに塩化ナトリウム１２．６８７ｇを溶かしたもので行った。
【００４４】
本発明を、以下の例によって説明する。これらの説明は単に例示に過ぎず、本発明の一般概念を限定するものではない。
【００４５】
例：
例１：
第１段階：前記有効成分の塩の調製
【００４６】
上記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩を調製するために、等モル量のトラマドール塩酸塩とジクロフェナクナトリウムを無菌条件下で各々最小量の水に完全に溶解させた。次いで、これら二つの溶液は攪拌しながら共に混合した。前記有効成分の塩は、冷却するとごく短時間で前記水溶液から結晶化し、単離し、通常の方法によりエタノールで精製した。
【００４７】
第２段階：前記懸濁媒質の調製
【００４８】
ポリソルベート８０ Ｐｈ． Ｅｕｒ．（０．０１重量％）０．０３ｇ、スクロース Ｐｈ． Ｅｕｒ．（１．００重量％）、および、マクロゴール４０００ Ｐｈ． Ｅｕｒ．（１５．００重量％）４５．００ｇを、インジェクション用の水 Ｐｈ． Ｅｕｒ．（８３．９９重量％）２５１．９７ｇに、オートクレーブで処理されたガラスビーカーの中で、室温（２０〜２５℃）で攪拌して溶解した。固体の出発材料のすべてが完全に水に溶解した後、このようにして得られた溶液を不純物、例えば、繊維または顕微鏡を使わなければ見えない粒子等を取り除くために、孔の幅が５μｍのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＳＶＬＰ）を通して濾過した。次いで、この濾過された溶液を密封容器中、１２１℃の温度および２ｂａｒの圧力で３０分間、オートクレーブで処理した。
【００４９】
このようにして得られた前記溶液のモル浸透圧は、上記で示した方法により測定したところ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇであった。
【００５０】
第３段階：前記剤形の製造
【００５１】
第１段階で得られた前記有効成分の塩を無菌条件下において乳鉢ですりつぶし、その結果、前記塩粒子の９８％が３０μｍ以下の粒径を有するものとなった。次いで、各場合において、前記塩２９３．５ｍｇを第２段階で得られた前記懸濁媒質の５ｍｌに懸濁し、バイアル瓶に分配した。適切な場合には必要な再懸濁のために、各場合において、３〜５個の滅菌されたガラスビーズも加え、そして、前記バイアル瓶はそれぞれ滅菌されたブロモブチルゴム栓で封をし、クリンプキャップした。
【００５２】
このようにして得られた前記剤形を、上記に記載の方法により研究し、そして、血清中の（＋）−トラマドールおよび（−）−トラマドールの各濃度を測定した。（＋）−トラマドールに対するこれらの研究の結果およびそれに対応するトラマドール塩酸塩の剤形についての値を図１に示す。（−）−トラマドールについての結果およびトラマドール塩酸塩の剤形に対応する値を図２に示す。
【００５３】
例２：
第１段階
前記懸濁媒質の調製：
【００５４】
不純物、例えば、繊維または顕微鏡を使わなければ見えない粒子等を取り除くために、ヒマシ油を孔の幅が５μｍのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＳＶＬＰ）に通して濾過した。次いで、この濾過された油を密封容器中、１５０℃で１時間滅菌した。
【００５５】
第２段階：
前記剤形の製造
【００５６】
第１段階の例１のように調製した前記有効成分の塩は、無菌条件下において乳鉢ですりつぶし、その結果、前記塩粒子の９８％が３０μｍ以下の粒径を有するものとなった。次いで、各場合において、この塩２９３．５ｍｇを第１段階で得られた前記疎水性懸濁媒質５ｍｌに懸濁し、バイアル瓶に分配した。適切な場合には必要な再懸濁のために、各場合において、３〜５個の滅菌されたガラスビーズも加え、そして、前記バイアル瓶に各々が滅菌されたブロモブチルゴム栓で封をし、クリンプキャップした。
【００５７】
このようにして得られた前記剤形を、上記に記載の方法により研究し、そして、血清中の（＋）−トラマドールおよび（−）−トラマドールの各々の濃度を測定した。（＋）−トラマドールに対するこれらの研究の結果およびそれに対応するトラマドール塩酸塩の剤形についての値を図１に示す。（−）−トラマドールについての結果およびトラマドール塩酸塩の剤形に対応する値を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の剤形およびトラマドール塩酸塩の剤形を薬理学的研究に供した際に得られた血清中の（＋）−トラマドール濃度の経時変化を示すグラフである。
【図２】 本発明の剤形およびトラマドール塩酸塩の剤形を薬理学的研究に供した際に得られた血清中の（−）−トラマドール濃度の経時変化を示すグラフである。
本発明は、非経口投与可能であって、有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する剤形に関する。
【０００２】
前記有効薬剤成分であるトラマドールは、その塩酸塩―（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩―の形態で、中程度の痛みから激痛までを抑えるための鎮痛剤として、しばしば使用される。
【０００３】
例えば、患者が身体的不能(physical incapacity)であるために鎮痛剤を経口的に摂取することが無理であったり、困難であったりする場合には、患者によっては前記鎮痛剤を非経口投与しなければ痛みを十分に抑えることはできない。
【０００４】
トラマドール塩酸塩を非経口投与することの一つの不都合な点は、従来知られている剤形からの前記有効成分の代謝がかなり速いことであり、その結果、前記投与量を増やさずに、投与後の鎮痛剤の効果をより長く持続させることを実現することはできない。しかしながら、望ましくない副作用の危険性も高まるので、そのように投与量を増やすことは望ましくない。
【０００５】
従って、本発明の基礎となった目的は、前記有効成分であるトラマドールの代謝が遅延される非経口投与用剤形を提供することであった。
【０００６】
本発明によれば、この目的は、非経口投与可能であって、前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する剤形の提供により達成される。
【０００７】
前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩は、高水溶性のトラマドール塩と、高水溶性のジクロフェナク塩との反応によって調製されることが好ましい。好ましく用いられる前記トラマドール塩はトラマドール塩酸塩であり、好ましく用いられる前記ジクロフェナク塩はそのナトリウム塩である。このようにして得られた前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩は単離することができ、適切な場合には、当業者に知られている様々な方法により精製することができる。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態では、前記の非経口投与可能な新規剤形の懸濁された塩粒子の少なくとも９５％が５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下、特に好ましくは５μｍ以下の範囲の粒径を持つ。
【０００９】
前記の懸濁された塩粒子の粒径は、ＨＦＭおよびＭＶＭモジュールが設けられたＣｏｕｌｔｅｒ（登録商標） ＬＳ２３０ レーザー粒子分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｓ ＧｍｂＨ、Ｋｒｅｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の光散乱測定によって測定される。
【００１０】
前記の非経口投与可能な新規剤形の懸濁媒質は、疎水性であっても親水性であってもよい。
【００１１】
従って、本発明の一実施形態では、前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩を、疎水性の薬理学的に許容される懸濁媒質中で懸濁することを含む。この疎水性懸濁媒質は、好ましくは薬理学的に許容される合成油、半合成油もしくは天然油、または、これらのオイルの少なくとも２種の混合物に基づくものでよい。
【００１２】
好ましく使用することが可能な合成油、半合成油もしくは天然油は、カルボン酸部分にＣ８〜Ｃ１０の鎖長を持つ中鎖長トリグリセリド、大豆油、胡麻油、落花生油、オリーブ油、椰子油、ヒマシ油、ひまわり油、ベニバナ油、もしくは、それらに対応する硬化油、または、前記化合物の少なくとも２種の混合物である。ヒマシ油は特に好ましく使用される。適切な場合には、これらの油を、生理的に許容される酸化防止剤、好ましくはトコフェロールおよび／またはそのエステル、ブチル化ヒドロキシアニソールあるいはブチル化ヒドロキシトルエンとともに、好ましくは前記懸濁媒質を基準として０．００１〜０．１重量％の量で供給することも可能である。
【００１３】
前記有効成分の塩の非経口投与可能な新規剤形に、生理的に許容される親水性懸濁媒質を使用することも可能である。前記親水性懸濁媒質は水系のものであることが好ましい。
【００１４】
前記の生理的に許容される親水性懸濁媒質は、水に加えて、他の生理的に許容される添加剤を含有してもよい。これらの添加剤は、好ましくは、ｐＨ調整剤、モル浸透圧を調整するための調整剤、界面活性化合物、粘度調整剤、ペプタイザー、バッファーまたは保存剤である。
【００１５】
前記モル浸透圧を調整するための一種以上の調整剤に加えて、前記新規剤形は、さらに、前述した他の添加剤群の一種〜全部のうち、一種以上の代表を含有していてもよい。
【００１６】
非経口投与可能な本発明の剤形が生理的に許容される界面活性化合物を含有する場合に、好ましくはポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー；リン脂質；飽和もしくは不飽和の脂肪アルコールまたは脂肪酸と、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールとのエーテルもしくはエステル；ポリソルベート、例えば、飽和もしくは不飽和の脂肪酸、特に好ましくは、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸と、ソルビトールおよび／またはその無水物とのモノ、ジもしくはトリエステル―それらの各々が、ソルビトールもしくは無水物１モル当りエチレンオキシド単位を２０モル程度有していてもよく、好ましくは、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノパルミテート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、５エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、または、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリオレエートである―、または、前述した界面活性化合物の少なくとも２種の混合物である。
【００１７】
多数の相当するポリソルベートが、ＵＮＩＱＥＭＡ／ＩＣＩグループの会社によって、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の商標名で販売されている。
【００１８】
細胞および組織の損傷の危険性を最小限に抑えるために、または、完全に排除するために、前記モル浸透圧、例えば、非経口投与される本発明の剤形の浸透圧は、生理的浸透圧と等浸透圧であるか、または、少なくともほぼ等浸透圧となるように調整されることが好ましい。従って、非経口投与可能な本発明の剤形のモル浸透圧は、好ましくは２５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、特に好ましくは２６０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、非常に特に好ましくは２８０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲となるように調整される。
【００１９】
前記モル浸透圧を調整するための好ましい調整剤は、水溶性であり生理的に許容される化合物、例えば、無機塩―例えば、アルカリ金属塩、好ましくは塩化ナトリウム―、糖―例えば、スクロースもしくはデキストロース―、糖アルコール―例えば、マンニトール―、ポリアルキレングリコール―例えば、ポリエチレングリコール、好ましくは、１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つもの―等である。前述した種々の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物、あるいは、前述した同一の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物を用いることも可能である。
【００２０】
本発明の剤形の種々の特性を調整するために、適切な場合には、調整剤を使用することも可能である。例えば、界面活性化合物は前記モル浸透圧を調整するために使用することも可能である。
【００２１】
本発明の剤形のｐＨは、好ましくは細胞および組織の損傷の別の危険性を防止するために、ｐＨ５〜ｐＨ８の範囲であるべきである。
【００２２】
非経口投与可能な本発明の剤形は、生理的に許容される保存剤を含有していてもよい。その好適な例は、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、ベンジルアルコール、アルキル部分にＣ８〜Ｃ１８の鎖長を持つアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロライド、ｍ−クレゾールまたはアルキル−４−ヒドロキシベンゾエート、好ましくは、メチル−４−ヒドロキシベンゾエートまたはプロピル−４−ヒドロキシベンゾエートである。前述した保存剤の２種以上の混合物を使用することも可能である。
【００２３】
本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の剤形の懸濁媒質が水であって、それは更に添加剤として、
ａ）０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１５〜０．１重量％、特に好ましくは０．００５〜０．０１５重量％の生理的に許容される界面活性化合物、好ましくはポリソルベート、特に好ましくはソルビトールおよび／またはその無水物であって、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸でモノエステル化されていて、そして、ポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つポリエチレングリコールでエーテル化されているもの、
ｂ１）３〜１０重量％の、単糖類、オリゴ糖類および糖アルコールの群から選ばれる少なくとも一種のモル浸透圧調整剤、好ましくはスクロースおよび／またはマンニトール、あるいは、
ｂ２）０．５〜５重量％の量のｂ１）に記載の前記モル浸透圧調整剤の少なくとも一種と、１０〜２０重量％の量のポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つポリエチレングリコールとの混合物、
［いずれの場合にも、成分ａ）およびｂ１）、または、成分ａ）およびｂ２）を含む全懸濁媒質を基準とする］
を含有するものである。
【００２４】
非経口投与可能な本発明の剤形の投与容量は、好ましくは５ｍｌ以下、特に好ましくは４ｍｌ以下、そして、非常に特に好ましくは２ｍｌ以下である。
【００２５】
非経口投与可能な本発明の剤形は、筋肉内投与または皮下投与に好適である。
【００２６】
患者に投与される本発明の剤形中の有効成分の塩の量は、例えば、その患者の体重、および、痛みの種類・性質または激しさ等によって変更してもよい。当業者は、鎮痛剤の効果に基づいて、前記有効成分の塩をどの程度の投与量で用いれば所望の効果が得られるのか知っている。
【００２７】
非経口投与可能な本発明の剤形は、当業者に知られている通常の方法によって製造することができる。
【００２８】
本発明の剤形は、後述の方法によって、水系のものとして製造されることが好ましい。
【００２９】
使用される前記添加剤は、注射用として、室温であるいは適切な場合には加熱して、水に溶解される。液体添加剤の場合、これらは水と混合される。このようにして得られる溶液または混合物は、次いで微生物を捕捉するフィルターを用いて濾過され、滅菌される。このフィルターの孔の幅は、通常０．２μｍである。前記濾過は、適切な場合には、前記添加剤を加える前に行われるが、前記剤形のその後の製造過程は、無菌条件下で行われるべきである。
【００３０】
前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの滅菌塩は、次いで、このようにして得られた親水性懸濁媒質中に、無菌条件下で攪拌することにより懸濁され、好ましくは均一に懸濁され、次にこうして得られた懸濁液は、適切な容器、好ましくはバイアル瓶に分配される。
【００３１】
疎水性系である本発明の剤形は、疎水性懸濁媒質を最初に加熱殺菌し、適切な場合には更に添加剤を加えることにより製造されることが好ましい。
【００３２】
有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの滅菌塩は、次いで、このようにして得られた疎水性懸濁媒質中で、無菌条件下で攪拌することにより懸濁され、好ましくは均一に懸濁され、次にこのようにして得られた懸濁液は適切な容器、好ましくはバイアル瓶に分配される。
【００３３】
非経口投与可能な本発明の剤形の製造が無菌条件下で行われなかった場合には、適切なら、最後の滅菌は当業者に知られている通常の方法、例えば、オートクレーブ中で処理することによって行うことができる。非経口投与可能な本発明の懸濁液は、それ自体が無菌条件下で製造されたものであることが好ましい。
【００３４】
非経口投与可能な本発明の剤形は、貯蔵中、より長期に渡って安定である、即ち、投与に好適な状態を維持するという点で差異がある。数ヶ月貯蔵されたとしても、本発明の剤形中で、不可逆性の凝集は起こらない。この点に関して、貯蔵しておいた懸濁液を振盪することにより、迅速に再懸濁するように、小さな不活性の固体、例えばガラスビーズを懸濁容器に入れておくと有利であることがある。
【００３５】
非経口投与可能な本発明の剤形は、非経口のトラマドール塩酸塩の形態であるよりも、前記鎮痛性の有効成分であるトラマドールがより長く痛みを抑えるのに有効であるというもう一つの利点を持つ。これにより、これらの有効成分を使用する経口療法が適しない患者にさえも、トラマドールを例えば一日に二回を超えてその患者に投与する必要なく、痛みを効果的に抑制することが可能となる。これにより、その患者にとってより少ないストレスで、痛みの治療を効果的に行うことが達成される。さらに、上記の遅延された代謝により、血清中の有効成分であるトラマドールの血清濃度(serum level)を一定に調節することが可能となる。このようにして、適切な場合には、有効成分が高速でデリバリーされる従来の剤形で頻繁に起こっているような有効成分の高濃度化、及び、それに伴う望ましくない副作用を完全に回避すること、あるいは、著しく少なくすることが可能である。
【００３６】
図１は、本発明の剤形および対応するトラマドール塩酸塩の剤形を非経口投与したときのその後の犬の血清中における（＋）−トラマドール鏡像異性体濃度の時間推移を示す。
【００３７】
図２は、本発明の剤形および対応するトラマドール塩酸塩の剤形を非経口投与したときのその後の犬の血清中における（−）−トラマドール鏡像異性体濃度の時間推移を示す。
【００３８】
薬理学的研究：
５匹の犬（血統：ビーグル、ブリーダー：Ｈａｒｌａｎ−Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ、Ｂｏｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の各々に、トラマドール／ジクロフェナク塩を含有する本発明の剤形および対応するトラマドール塩酸塩の剤形の非経口投与した。各場合において、各々の動物から血液サンプルを、前記の特定の剤形の投与後、０、０．５、１、２、４、７時間の時点で、そして本発明の剤形のためには２４時間の時点でも採取した。本発明の剤形の各投与間およびトラマドール塩酸塩の剤形の各投与間に少なくとも１４日の無処置期間を保った。
【００３９】
前記血液サンプルを採取した後、それらを遠心分離し、固体残渣を取り除き、このようにして得られた血清を分析するまで−２０℃未満の温度で貯蔵した。
【００４０】
一連の測定は、各場合において濃度が異なる８個の標準サンプル、濃度の異なる各３種の品質管理サンプルを各２つ、および、分析される未知の濃度のサンプルからなっていた。それに対応する標準サンプルと品質管理サンプルは血清中で調製され、中身が未知の血清サンプルと一緒に処理された。
【００４１】
測定の各時刻に血清中に存在するトラマドール鏡像異性体の量、および、適切な場合には、代謝生成物(metabolite)の量を、誘導体化試薬（derivatizing reagent）としてジアゾエタンを用いて濃縮し、次いで、このようにして得られたサンプルを、立体選択的ガスクロマトグラフィーの窒素選択的検出により分析した。
【００４２】
本発明の剤形のモル浸透圧は、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．９７．のセクション２．２．３５に記載の凝固点降下により測定した。それに対応する文献の記載を参照してここで紹介し、本開示の一部とみなす。該測定は、タイプＭ測定器具（Ｄｒ．Ｈ．Ｋｎａｕｅｒ ＫＧ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。
【００４３】
検量線作成は、０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇには蒸留水を用いて行い、４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇには標準溶液(calibration solution)（Ｄｒ．Ｈ．Ｋｎａｕｅｒ ＫＧ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはその代わりに蒸留水１ｋｇに塩化ナトリウム１２．６８７ｇを溶かしたもので行った。
【００４４】
本発明を、以下の例によって説明する。これらの説明は単に例示に過ぎず、本発明の一般概念を限定するものではない。
【００４５】
例：
例１：
第１段階：前記有効成分の塩の調製
【００４６】
上記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩を調製するために、等モル量のトラマドール塩酸塩とジクロフェナクナトリウムを無菌条件下で各々最小量の水に完全に溶解させた。次いで、これら二つの溶液は攪拌しながら共に混合した。前記有効成分の塩は、冷却するとごく短時間で前記水溶液から結晶化し、単離し、通常の方法によりエタノールで精製した。
【００４７】
第２段階：前記懸濁媒質の調製
【００４８】
ポリソルベート８０ Ｐｈ． Ｅｕｒ．（０．０１重量％）０．０３ｇ、スクロース Ｐｈ． Ｅｕｒ．（１．００重量％）、および、マクロゴール４０００ Ｐｈ． Ｅｕｒ．（１５．００重量％）４５．００ｇを、インジェクション用の水 Ｐｈ． Ｅｕｒ．（８３．９９重量％）２５１．９７ｇに、オートクレーブで処理されたガラスビーカーの中で、室温（２０〜２５℃）で攪拌して溶解した。固体の出発材料のすべてが完全に水に溶解した後、このようにして得られた溶液を不純物、例えば、繊維または顕微鏡を使わなければ見えない粒子等を取り除くために、孔の幅が５μｍのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＳＶＬＰ）を通して濾過した。次いで、この濾過された溶液を密封容器中、１２１℃の温度および２ｂａｒの圧力で３０分間、オートクレーブで処理した。
【００４９】
このようにして得られた前記溶液のモル浸透圧は、上記で示した方法により測定したところ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇであった。
【００５０】
第３段階：前記剤形の製造
【００５１】
第１段階で得られた前記有効成分の塩を無菌条件下において乳鉢ですりつぶし、その結果、前記塩粒子の９８％が３０μｍ以下の粒径を有するものとなった。次いで、各場合において、前記塩２９３．５ｍｇを第２段階で得られた前記懸濁媒質の５ｍｌに懸濁し、バイアル瓶に分配した。適切な場合には必要な再懸濁のために、各場合において、３〜５個の滅菌されたガラスビーズも加え、そして、前記バイアル瓶はそれぞれ滅菌されたブロモブチルゴム栓で封をし、クリンプキャップした。
【００５２】
このようにして得られた前記剤形を、上記に記載の方法により研究し、そして、血清中の（＋）−トラマドールおよび（−）−トラマドールの各濃度を測定した。（＋）−トラマドールに対するこれらの研究の結果およびそれに対応するトラマドール塩酸塩の剤形についての値を図１に示す。（−）−トラマドールについての結果およびトラマドール塩酸塩の剤形に対応する値を図２に示す。
【００５３】
例２：
第１段階
前記懸濁媒質の調製：
【００５４】
不純物、例えば、繊維または顕微鏡を使わなければ見えない粒子等を取り除くために、ヒマシ油を孔の幅が５μｍのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＳＶＬＰ）に通して濾過した。次いで、この濾過された油を密封容器中、１５０℃で１時間滅菌した。
【００５５】
第２段階：
前記剤形の製造
【００５６】
第１段階の例１のように調製した前記有効成分の塩は、無菌条件下において乳鉢ですりつぶし、その結果、前記塩粒子の９８％が３０μｍ以下の粒径を有するものとなった。次いで、各場合において、この塩２９３．５ｍｇを第１段階で得られた前記疎水性懸濁媒質５ｍｌに懸濁し、バイアル瓶に分配した。適切な場合には必要な再懸濁のために、各場合において、３〜５個の滅菌されたガラスビーズも加え、そして、前記バイアル瓶に各々が滅菌されたブロモブチルゴム栓で封をし、クリンプキャップした。
【００５７】
このようにして得られた前記剤形を、上記に記載の方法により研究し、そして、血清中の（＋）−トラマドールおよび（−）−トラマドールの各々の濃度を測定した。（＋）−トラマドールに対するこれらの研究の結果およびそれに対応するトラマドール塩酸塩の剤形についての値を図１に示す。（−）−トラマドールについての結果およびトラマドール塩酸塩の剤形に対応する値を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の剤形およびトラマドール塩酸塩の剤形を薬理学的研究に供した際に得られた血清中の（＋）−トラマドール濃度の経時変化を示すグラフである。
【図２】 本発明の剤形およびトラマドール塩酸塩の剤形を薬理学的研究に供した際に得られた血清中の（−）−トラマドール濃度の経時変化を示すグラフである。
Claims (27)
- 有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する非経口投与可能な剤形。
- 請求項１に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記の懸濁された塩粒子の少なくとも９５％が５０μｍ以下の範囲、好ましくは３０μｍ以下の範囲、特に好ましくは５μｍ以下の範囲の粒径を持つことを特徴とする上記剤形。
- 請求項１または２に記載の非経口投与可能な剤形であって、投与される前記剤形の容量が５ｍｌ以下、好ましくは４ｍｌ以下、特に好ましくは２ｍｌ以下であることを特徴とする上記剤形。
- 請求項１〜３のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、懸濁媒質が生理的に許容される疎水性懸濁媒質であることを特徴とする上記剤形。
- 請求項４に記載の非経口投与可能な剤形であって、合成油、半合成油もしくは天然油、または、これらの油の少なくとも２種の混合物が疎水性懸濁媒質として存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項５に記載の非経口投与可能な剤形であって、カルボン酸部分にＣ８〜Ｃ１０の鎖長を持つ中鎖長トリグリセリド、大豆油、胡麻油、落花生油、オリーブ油、椰子油、ヒマシ油、ひまわり油、ベニバナ油、もしくは、それらに対応する硬化油、または、これらの化合物の少なくとも２種の混合物、好ましくはヒマシ油が、適切な場合には、生理的に許容される酸化防止剤、好ましくはトコフェロールおよび／またはトコフェロールエステル、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび／またはブチル化ヒドロキシトルエンとの組み合わせでオイルとして存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項１〜３のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、前記懸濁媒質が生理的に許容される親水性懸濁媒質であることを特徴とする上記剤形。
- 請求項７に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記親水性懸濁媒質が水系のものであることを特徴とする上記剤形。
- 請求項１〜８のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、ｐＨ調整剤、モル浸透圧を調整するための調整剤、界面活性化合物、粘度調整剤、ペプタイザー（peptizer）、バッファー、保存剤、もしくは、これらの種々の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物、または、同一の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物が、生理的に許容される添加剤としてさらに存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項９に記載の非経口投与可能な剤形であって、ポリアルキレングリコール、リン脂質、飽和もしくは不飽和の脂肪アルコールもしくは脂肪酸とポリアルキレングリコールとのエーテルもしくはエステル、ポリソルベート、または、これらの種々の化合物群の少なくとも２種の代表の混合物、または、同一の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物が、界面活性化合物として存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項１０に記載の非経口投与可能な剤形であって、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、または、これらのポリアルキレングリコールの少なくとも２種の混合物が、ポリアルキレングリコールとして存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項１０または１１に記載の非経口投与可能な剤形であって、飽和もしくは不飽和の脂肪アルコールもしくは脂肪酸と、ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールとの、エーテルあるいはエステルが存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項１０〜１２のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、飽和もしくは不飽和の脂肪酸とソルビトールおよび／またはその無水物とのモノ、ジもしくはトリエステル―それらの各々がソルビトールもしくはその無水物１モルあたり２０モル程度のエチレンオキシド単位を有していてもよい―、あるいは、これらのポリソルベートの少なくとも２種の混合物が、ポリソルベートとして存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項１３に記載の非経口投与可能な剤形であって、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸またはステアリン酸が、脂肪酸として存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項１３または１４に記載の非経口投与可能な剤形であって、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノパルミテート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、５エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、または、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリオレエート、あるいは、これらの化合物の少なくとも２種の混合物が、ポリソルベートとして存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項９〜１５のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、水溶性の生理的に許容される無機塩、糖、糖アルコールもしくはポリアルキレングリコール、または、前記の種々の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物あるいは同一の調整剤の少なくとも２種の代表の混合物が、調整剤として存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項１６に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記無機塩がアルカリ金属塩、好ましくは塩化ナトリウムであることを特徴とする上記剤形。
- 請求項１６または１７に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記糖がスクロースおよび／またはデキストロースであることを特徴とする上記剤形。
- 請求項１６〜１８のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、前記糖アルコールがマンニトールであることを特徴とする上記剤形。
- 請求項１６〜１９のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレングリコール、特に好ましくは２５００〜５０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレングリコールであることを特徴とする上記剤形。
- 請求項９〜２０のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、ベンジルアルコール、アルキル部分にＣ８〜Ｃ１８の鎖長を持つアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロライド、ｍ−クレゾール、アルキル−４−ヒドロキシベンゾエート、または、これら前述の保存剤の２種以上の混合物が、保存剤として存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項２１に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記アルキル−４−ヒドロキシベンゾエートがメチル−４−ヒドロキシベンゾエートおよび／またはプロピル−４−ヒドロキシベンゾエートであることを特徴とする上記剤形。
- 請求項９〜２２のいずれかに記載の剤形であって、前記懸濁媒質が、
ａ）０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１５〜０．１重量％、特に好ましくは０．００５〜０．１５重量％の生理的に許容される界面活性化合物、好ましくはポリソルベート、
ｂ１）３〜１０重量％の単糖類、オリゴ糖類および糖アルコールの群から選ばれる少なくとも一種の生理的に許容されるモル浸透圧調整剤、または、
ｂ２）０．５〜５重量％の量のｂ１）に記載の前記モル浸透圧調整剤の少なくとも一種と、１０〜２０重量％の量のポリエチレングリコールとの混合物、
［いずれの場合にも、成分ａ）およびｂ１）、あるいは、成分ａ）およびｂ２）を含む全懸濁媒質を基準とする］
を含有する水であることを特徴とする上記剤形。 - 請求項２３に記載の非経口投与可能な剤形であって、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸でモノエステル化されていて、そして、ポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜６０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは２５００〜５０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つポリエチレングリコールでエーテル化されているソルビトールおよび／またはその無水物が、成分ａ）のポリソルベートとして存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項２３または２４に記載の非経口投与可能な剤形であって、スクロースおよび／またはマンニトールが成分ｂ１）のモル浸透圧調整剤として存在することを特徴とする上記剤形。
- 請求項２３〜２５のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、前記の成分ｂ２）のポリエチレングリコールが、１０００〜６０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２５００〜５０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つことを特徴とする上記剤形。
- 皮下投与または筋肉内投与のための請求項１〜２６のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10059020A DE10059020A1 (de) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Parenteral applizierbare Darreichungsformen |
| PCT/EP2001/013789 WO2002043723A1 (de) | 2000-11-28 | 2001-11-27 | Parental applizierbare darreichungsformen enthaltend eine suspension des salzes aus tramadol und diclofenac |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004514692A JP2004514692A (ja) | 2004-05-20 |
| JP4188084B2 true JP4188084B2 (ja) | 2008-11-26 |
Family
ID=7664956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002545694A Expired - Fee Related JP4188084B2 (ja) | 2000-11-28 | 2001-11-27 | トラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する非経口投与可能な剤形 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6875447B2 (ja) |
| EP (1) | EP1368016B1 (ja) |
| JP (1) | JP4188084B2 (ja) |
| CN (1) | CN100384410C (ja) |
| AT (1) | ATE323477T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002224896A1 (ja) |
| CY (1) | CY1105625T1 (ja) |
| DE (2) | DE10059020A1 (ja) |
| DK (1) | DK1368016T3 (ja) |
| ES (1) | ES2262703T3 (ja) |
| PT (1) | PT1368016E (ja) |
| WO (1) | WO2002043723A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0621957A2 (pt) * | 2005-08-24 | 2011-12-27 | Telechemistry Oy | mÉtodo para testar uma amostra lÍquida, unidade de teste e um sistema automatizado de uma pluralidade de unidades de teste |
| EP2128123A4 (en) | 2007-01-29 | 2011-04-20 | Medrx Co Ltd | NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY SALT AND ORGANIC AMINO COMPOUND AND USE THEREOF |
| AU2008347691B2 (en) | 2008-01-14 | 2013-04-04 | Biokit, S.A. | Device for distributing particles in a fluid and methods therefor |
| AU2013204763B2 (en) * | 2008-01-14 | 2015-06-04 | Biokit, S.A. | Device for distributing particles in a fluid and methods therefor |
| EP2281558A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-09 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical compounds of O-Desmethyl-Tramadol and COX-inhibitors |
| EP2593096A4 (en) * | 2010-07-12 | 2014-02-26 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | DICLOFENAC SALT OF TRAMADOL |
| CA2833307C (en) | 2011-04-12 | 2018-01-23 | Revogenex Inc. | Intravenous administration of tramadol |
| US9980900B2 (en) | 2015-12-22 | 2018-05-29 | Revogenex Ireland Ltd | Intravenous administration of tramadol |
| US9693949B1 (en) | 2015-12-22 | 2017-07-04 | Revogenex Ireland Ltd | Intravenous administration of tramadol |
| US10022321B2 (en) | 2016-06-30 | 2018-07-17 | Revogenex Ireland Ltd. | Intravenous administration of tramadol |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016273A (en) * | 1975-07-16 | 1977-04-05 | American Cyanamid Company | Sustained release forms of certain oxazepines for parenteral administration |
| DE3324193A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Depot-antiphlogistika |
| US5283067A (en) * | 1987-01-30 | 1994-02-01 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral suspensions |
| CA2095523C (en) * | 1991-09-06 | 2004-06-22 | Robert B. Raffa | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
| AU661723B2 (en) * | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| DE69508985T2 (de) * | 1994-02-21 | 1999-08-19 | Takeda Chemical Industries | Polyester Matrix für eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freigabe |
| DE19536244A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-04 | Juergen Dr Regenold | Pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen Applikation |
| AU7472798A (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-27 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| DE19732928C2 (de) * | 1997-07-31 | 2000-05-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel |
| AU1408699A (en) * | 1998-11-12 | 2000-06-05 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| AU1398899A (en) * | 1998-11-12 | 2000-06-05 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
| BR0010984A (pt) * | 1999-05-27 | 2002-04-30 | Acusphere Inc | Matrizes porosas de medicamento e processos para fabricação das mesmas |
-
2000
- 2000-11-28 DE DE10059020A patent/DE10059020A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-27 JP JP2002545694A patent/JP4188084B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 DK DK01994735T patent/DK1368016T3/da active
- 2001-11-27 AU AU2002224896A patent/AU2002224896A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-27 AT AT01994735T patent/ATE323477T1/de active
- 2001-11-27 CN CNB018196829A patent/CN100384410C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-27 EP EP01994735A patent/EP1368016B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 ES ES01994735T patent/ES2262703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 DE DE50109572T patent/DE50109572D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-27 WO PCT/EP2001/013789 patent/WO2002043723A1/de active IP Right Grant
- 2001-11-27 PT PT01994735T patent/PT1368016E/pt unknown
-
2003
- 2003-05-21 US US10/442,701 patent/US6875447B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-06-26 CY CY20061100859T patent/CY1105625T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10059020A1 (de) | 2002-05-29 |
| HK1060971A1 (en) | 2004-09-03 |
| CN1477955A (zh) | 2004-02-25 |
| EP1368016A1 (de) | 2003-12-10 |
| CN100384410C (zh) | 2008-04-30 |
| US20030203037A1 (en) | 2003-10-30 |
| DE50109572D1 (de) | 2006-05-24 |
| EP1368016B1 (de) | 2006-04-19 |
| CY1105625T1 (el) | 2010-12-22 |
| PT1368016E (pt) | 2006-08-31 |
| AU2002224896A1 (en) | 2002-06-11 |
| ES2262703T3 (es) | 2006-12-01 |
| JP2004514692A (ja) | 2004-05-20 |
| DK1368016T3 (da) | 2006-07-31 |
| US6875447B2 (en) | 2005-04-05 |
| WO2002043723A1 (de) | 2002-06-06 |
| ATE323477T1 (de) | 2006-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2367572B1 (en) | Formulations comprising ceftiofur and benzyl alcohol | |
| JP4664499B2 (ja) | 共溶媒処方物 | |
| JP4188084B2 (ja) | トラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する非経口投与可能な剤形 | |
| EA012522B1 (ru) | Композиции для доставки лекарственных средств с высокой водорастворимостью (варианты) и их применение в лечении злокачественной опухоли | |
| WO2009154978A2 (en) | Self-preserved emulsions | |
| US20190105268A1 (en) | Viscoelastic Gel of Liraglutide Adapted for Once-Weekly or Once Bi-Weekly Administration | |
| KR20130050394A (ko) | 수의학 약물에서 멜록시캄 제형의 용도 | |
| TWI845795B (zh) | 眼用醫藥組合物 | |
| US20020037884A1 (en) | Topical composition comprising ciprofloxacin and hydrocortisone | |
| AU2013290826B2 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
| US20240238275A1 (en) | Hydromorphone formulations for multi-dose products | |
| HK1060971B (en) | Parenteral dosage forms comprising a suspension of tramadol salt and diclofenac salt | |
| AU2023352012A1 (en) | Sterilized heterocyclidene-acetamide-derivative-containing suspension | |
| WO2024256956A1 (en) | Stable formulations of bilastine for nasal and ophthalmic use | |
| WO2024129675A1 (en) | Tacrolimus compositions and methods of use | |
| WO2023148763A1 (en) | Injectable pharmaceutical compositions of azole antifungal agents | |
| WO2024092085A1 (en) | Aqueous pharmaceutical compositions of prostaglandins | |
| SI9300029A (en) | Lecithin-containing solutions with levemopamil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041124 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080819 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080910 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110919 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120919 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130919 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |