JP4176477B2 - Nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivatives having HIV integrase inhibitory activity - Google Patents

Description

（式中、Ａ環は含窒素芳香族複素環；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｂ環は含窒素芳香族複素環）で示される基又は式：

（式中、Ｚ^４は酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；Ｒ^Ｂは水素又は置換基群Ａから選択去れる基）で示される基であり；かつ、
Ａ環又はＲ^Ａの少なくとも一つが、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１及びＺ^３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ^２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ^２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ^１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
Ａ環又はＲ^Ａが、上記式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。
置換基群Ａは、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ又はモルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬、特に抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ用合剤を提供するものであるが、これらは、抗ＨＩＶ薬としてのみならず、抗ＡＩＤＳ薬、すなわち、エイズ及びその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）：

（式中、Ａ環は含窒素芳香族複素環；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｂ環は含窒素芳香族複素環）で示される基又は式：

（式中、Ｚ^４は酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；Ｒ^Ｂは水素又は置換基群Ａから選択される基）で示される基であり；かつ、
Ａ環又はＲ^Ａの少なくとも一つが、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１及びＺ^３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ^２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ^２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ^１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
Ａ環又はＲ^Ａが，上記式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で、１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。
置換基群Ａは、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ又はモルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（２） 式（Ｉ）：

で示される化合物が、式（ＩＩ）：

（式中、Ｘ及びＲ^Ａは上記（１）と同意義；Ｙは式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−）で示される化合物、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｒ^Ａ及びＹは上記（１）と同意義；Ｃ環は式：

で示される環である）で示される化合物又は式（ＩＶ）：

（式中、Ｘ及びＲ^Ａは上記（１）と同意義；Ｄ環は式：

で示される環である）で示される化合物である上記（１）記載の化合物（Ａ環又はＲ^Ａのいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（３） 式（Ｉ）：

で示される化合物が式（Ｖ）：

（式中、Ｘ及びＲ^Ａは上記（１）と同意義；Ｚ^５は硫黄原子又はＮＨ）で示される化合物である上記（２）記載の化合物（Ａ環又はＲ^Ａのいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（４） Ｒ^Ａが式：

（式中、Ｂ環は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物（Ａ環又はＢ環のいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（５） 式：

（式中、Ｂ環は前記と同意義）で示される基が式：

で示される基である上記（４）記載の化合物（Ａ環又はＢ環のいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（６） Ｂ環が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換された上記（４）又は（５）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（７） Ｒ^Ａが式：

（式中、Ｚ^４及びＲ^Ｂは上記（１）と同意義）で示される基である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物（Ａ環又はＲ^Ｂのいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（８） Ｚ^４が酸素原子であり、Ｒ^Ｂがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ又は置換されていてもよいアミノである上記（７）記載の化合物（Ａ環又はＲ^Ｂのいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（９） Ｒ^Ｂが式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換された上記（７）又は（８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１０） Ａ環が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換された上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１１） 置換基群Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ及び置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１２） 式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１で示される基が式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１及びＺ^３は単結合；Ｚ^２はアルキレン；Ｒ^１は置換されていてもよいアリール）で示される基である上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１３） 式（Ｉ）：

で示される化合物が、式：

（式中、Ｒ^３は式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１及びＺ^３は単結合；Ｚ^２はアルキレン；Ｒ^１は置換されていてもよいアリール）で示される基であり、Ｒ^Ａは式：

（式中、Ｂ環は上記（１）と同意義）で示される基又は式：

（式中、Ｚ^４は酸素原子であり、Ｒ^Ｂはアルコキシ又は置換されていてもよいアミノである）で示される基である。Ｂ環は、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ及び置換されていてもよいカルバモイルからなる群から選択される基で置換されていてもよい。）で示される化合物である上記（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１４） 上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
（１５） 酵素阻害剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１６） 核酸関連酵素阻害剤である上記（１５）記載の医薬組成物、
（１７） ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である上記（１６）記載の医薬組成物、
（１８） 抗ＨＩＶ剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１９） エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（２０） 上記（１７）記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤、
（２１） 逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する上記（１７）記載の医薬組成物、
（２２） 上記（１４）〜（２１）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法、
（２３） 上記（１４〜（２１）のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物の使用、
に関する。
以下に本発明を詳しく説明する。
式（Ｉ）：

（式中、Ａ環、Ｘ及びＲ^Ａは上記（１）と同意義）で示される化合物の特徴としては、以下の点が挙げられる。
１） Ａ環が含窒素芳香族複素環である点、
２） Ｘが酸素原子、硫黄原子又はＮＨである点、
３） Ａ環が、式：−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ^Ａで示される基で置換されている原子に隣接する窒素原子を環の構成原子として有する点、
４） Ｒ^Ａが、式：

（式中、Ｂ環は上記（１）と同意義）で示される基又は式：

（式中、Ｚ^４及びＲ^Ｂは上記（１）と同意義）で示される基である点、
５） Ａ環又はＲ^Ａが置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ^Ａが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有している原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち少なくとも一つの位置で、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基で置換されている点、
６）Ａ環又はＲ^Ａが置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ^Ａが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有する原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち、上記式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい点、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、以下の化合物を意味する。すなわち、式（ＶＩ）：

（式中、Ａ環、Ｂ環及びＸは上記（１）と同意義）で示される化合物又は式（ＶＩＩ）：

（式中、Ａ環、Ｒ^Ｂ、Ｘ及びＺ^４は上記（１）と同意義）で示される化合物である。なお、上記式（ＶＩ）及び式（ＶＩＩ）において、Ａ環又はＲ^Ａ（Ｂ環又はＲ^Ｂ）の少なくとも一つが、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、さらにＡ環又はＲ^Ａ（Ｂ環又はＲ^Ｂ）が、上記式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。
式（ＶＩ）で示される化合物のうち、特に以下の態様が好ましい。すなわち、式（ＶＩ−Ａ）：

（式中、Ａ環、Ｂ環、Ｘ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される化合物が好ましい。
式（ＶＩＩ）で示される化合物のうち、特に以下の態様が好ましい。すなわち、式（ＶＩＩ−Ａ）：

（式中、Ａ環、Ｘ、Ｚ^４、Ｒ^Ｂ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される化合物及び式（ＶＩＩ−Ｂ）：

（式中、Ａ環、Ｘ、Ｚ^４、Ｒ^Ｂ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される化合物が好ましい。
なお、上記式（ＶＩ−Ａ）、式（ＶＩＩ−Ａ）及び式（ＶＩＩ−Ｂ）で示される化合物において、Ａ環又はＲ^Ａ（Ｂ環又はＲ^Ｂ）が、上記式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。
式：

（式中、Ａ環及びＢ環は上記（１）と同意義）で示される基は、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素原子であるヘテロアリールを意味する。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリール（下記のＴ１、Ｔ２）が好ましく、さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリール（下記のＴ３、Ｔ４）が好ましい。

（式中、Ｔ１〜Ｔ４で示される基は結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素原子であるヘテロアリールを表わす。Ｎは窒素原子、Ｑは窒素原子に隣接する原子；Ｈｅｔはヘテロ原子）
なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。また、曲線で示した部分は、Ａ環及びＢ環を構成する原子及び結合を意味し、Ａ環及びＢ環が芳香性を表わすように選択すればよい。Ａ環及びＢ環は、上記式に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、Ａ環及びＢ環の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。Ａ環及びＢ環を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。なお、Ａ環及びＢ環には単環のみならず縮合環（２〜５個の縮合環）も含まれるが、特に単環又は２環が好ましい。
Ａ環及びＢ環が単環であるヘテロアリールとしては、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素原子であり、更に酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員のヘテロアリールを意味し、特に５又は６員のヘテロアリールが好ましい。例えば、ピロール−２−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ピリミジン−２−イル等が挙げられる。
Ａ環及びＢ環が縮合環であるヘテロアリールとしては、上記の単環に１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の芳香族ヘテロ環（酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環）が縮合したヘテロアリールを意味する。縮合する芳香環としては、５員又は６員の環が好ましい。例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、カルバゾール−１−イル、フェナントリジン−６−イル、インドール−２−イル、イソインドール−１−イル等が挙げられる。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、フェナントリジン−６−イル等が挙げられる。
さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、プリン−２−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物において、Ａ環としては、特に、以下のものが好ましい。すなわち、式（Ｉ）で示される化合物が式（ＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ^Ａは上記（１）と同意義）で示される化合物、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｒ^Ａ及びＹは上記（１）と同意義；Ｃ環は式：

で示される環である）で示される化合物又は式（ＩＶ）：

（式中、Ｘ及びＲ^Ａは上記（１）と同意義；Ｄ環は式：

で示される環である）で示される化合物が好ましい。
特に、式（Ｖ）：

（式中、Ｘ及びＲ^Ａは上記（１）と同意義；Ｚ^５は硫黄原子又はＮＨ）で示される化合物が好ましい。
なお、上記式中、Ａ環又はＲ^Ａのいずれかは、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。
式：

（式中、Ｂ環は上記（１）と同意義）で示される基としては、式：

で示される基が好ましい。
なお、上記式中、Ａ環又はＲ^Ａのいずれかは、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。
置換基群Ａから選択される基は、インテグラーゼ阻害活性を妨害しない置換基であれば、いかなる基であってもよい。すなわち、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−Ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ−Ａ）及び式（ＶＩＩ−Ｂ）で示される化合物のＡ環又はＲ^Ａが、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されていることが特徴であり、上記化合物においてはさらにインテグラーゼ阻害活性を妨害しない置換基が存在してもよい。このような置換基は、インテグラーゼ阻害活性の測定結果、コンピュータを利用したドラッグデザイン等を使用して、また、置換基の分子量、ファンデルワールス半径、静電的性質等を参考にして選択することができる。
置換基群Ａとしては、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群が挙げられる。なお、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン等の２価の基は、同一又は異なる原子（例えば、隣接する原子）に置換していてもよい。
Ａ環又はＲ^Ａの置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ^Ａが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有する原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置に置換する置換基群Ａから選択される基としては、上記例示した置換基の中でも、特に、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルが好ましい。
置換基群Ａから選択される基のうち、Ｒ^Ｂの置換基としては、上記例示した置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルが好ましい。
Ｙとしては、式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−が挙げられる。特に式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−が好ましい。
Ｚ^５としては、硫黄原子又はＮＨが挙げられる。特にＮＨが好ましい。
Ｘとしては、酸素原子、硫黄原子又はＮＨが挙げられる。特に酸素原子が好ましい。
Ｚ^４としては、酸素原子、硫黄原子又はＮＨが挙げられる。特に酸素原子が好ましい。
本発明化合物の特徴である式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１で示される基としては、例えば、式：−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１、式：−Ｓ−Ｒ^１、式：−ＳＯ−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＯＮＨ−Ｒ^１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、式：−ＣＯ−Ｒ^１、式：−Ｃ_２Ｈ_４−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｓ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｓ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−Ｃ_３Ｈ_６−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_２Ｈ_４−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ_２ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ^１（式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基等が挙げられる。
特に、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１で示される基として好ましいのは、
１）Ｚ^１及びＺ^３が単結合である場合、
２）Ｚ^１及びＺ^３が単結合であり、Ｚ^２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−）である場合、
３）Ｚ^１及びＺ^３が単結合であり、Ｚ^２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−）であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
４）Ｚ^１及びＺ^３が単結合であり、Ｚ^２が−ＳＯ_２−、−ＣＨ_２−又は−Ｃ_２Ｈ_４−であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリール（特にフェニルが好ましい。）の場合、
５）Ｚ^１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ^３が単結合であり、Ｚ^２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン又は−Ｏ−であり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
６）Ｚ^１が単結合又はアルキレンである場合、
７）Ｚ^１が単結合である場合、
８）Ｚ^２が単結合、アルキレン、−ＳＯ_２−又は−Ｏ−である場合、
９）Ｚ^２が単結合、アルキレン又は−Ｏ−である場合、
１０）Ｚ^２がアルキレン又は−Ｏ−である場合、
１１）Ｚ^３が単結合又はアルキレンである場合、
１２）Ｒ^１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１３）Ｒ^１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル又は置換されていてもよいアリールである場合、
１４）Ｒ^１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合、
１５）Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである場合、
１６）Ｚ^１及びＺ^３が単結合であり、Ｚ^２がアルキレンであり、Ｒ^１が置換されていてもよいアリールである場合、
１７）Ｚ^１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ^３が単結合であり、Ｚ^２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ^１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルである場合、
が好ましい。
式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１で示される基の好ましい具体例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−ビフェニリル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（３−クロロフェニル）エチル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（４−ビフェニリル）エチル、ベンゼンスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、３−フルオロベンゼンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル、２−クロロベンゼンスルホニル、３−クロロベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、４−ブロモベンゼンスルホニル、４−フェニルベンゼンスルホニル、フェニルチオ、２−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、２，４−ジフルオロフェニルチオ、２，６−ジフルオロフェニルチオ、２，５−ジフルオロフェニルチオ、３，４−ジフルオロフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、３−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−ヒドロキシフェニルチオ、４−メトキシフェニルチオ、４−ブロモフェニルチオ、４−ビフェニリルチオ、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フェニルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，４−ジフルオロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、３−トリフルオロメチルベンゾイル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、２−チエニル、３−チエニル、フルフリル、３−フリルメチル、（２−クロロチオフェン−３−イル）メチル、２−ピコリル、３−ピコリル、４−ピコリル、（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（２−フルオロピリジン−５−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル等が挙げられる。
本発明化合物の特徴として、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基で、Ａ環又はＲ^Ａが置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ^Ａが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有する原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち少なくとも一つの位置で置換されていることが挙げられる。特に、Ａ環又はＲ^Ｂに置換している場合が好ましい。
置換可能な任意の位置とは、Ａ環又はＲ^Ａの水素原子が結合している原子を意味し、本発明化合物は、式：−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３−Ｒ^１（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＲ^１は上記（１）と同意義）で示される基が上記水素原子に置換している化合物を意味する。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニル、ｎ−デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」及び「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル、トリチル等）、ヒドロキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ペンチルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ペンチルチオエチル、イソペンチルチオエチル、ネオペンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチル、ｎ−デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオが置換した炭素数１〜２のアルキルである。
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアラルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が１又は２のヘテロアラルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアラルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアラルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、上述の置換基群Ａから選択される基と同様に、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
これらの置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が挙げられる。
Ｒ^１における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^３の「置換されていてもよいアルキレン」及び「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
置換基群Ａから選択される基が、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
ＨＩＶは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、ＨＩＶにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグ及び脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ（＝Ｏ）−ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１５Ｈ_３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_２０ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３等が挙げられる。
プロドラッグか否かは、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。加溶媒分解により又は生理学的条件下において、本発明化合物に変換される化合物は、本発明化合物のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される場合等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の代表的な一般的製造法を以下に説明する。
本発明化合物は新規な含窒素芳香族複素環誘導体であり、式：

（式中、Ａ環は上記（１）と同意義）で示される環を母核とする化合物であり、本発明においては、各種の含窒素芳香族複素環化合物を使用することができる。
各種含窒素芳香族複素環化合物に関する一般的な有機合成について（１）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ （３）ＲＯＤＤ’Ｓ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＣＡＲＢＯＮ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＶＯＬＵＭＥ ＩＶ ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にすることができる。また、芳香族性を示す化合物一般について知られている反応や、各芳香族複素環に特有の反応を用いて、各種の官能基を導入することができる。
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
工程１

本工程は、式（Ａ）で示される化合物から式（Ｂ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、含窒素ヘテロ環化合物（Ｙ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）をアシル化する工程である。
本工程は、含窒素ヘテロ環化合物（Ｘ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｘ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、カルボン酸クロリドあるいは活性エステル体と適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等のリチウム試薬を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
工程２

本工程は、式（Ａ）で示される化合物から式（Ｃ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、含窒素ヘテロ環化合物（Ｙ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）をイミノ化する工程である。
本工程は、含窒素ヘテロ環化合物（Ｘ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｘ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、シアノ化合物と適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等のリチウム試薬を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
工程３

本工程は、式（Ａ）で示される化合物から式（Ｄ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、含窒素ヘテロ環化合物（Ｙ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）をオキサリル化する工程である。
本工程は、含窒素ヘテロ環化合物（Ｘ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｘ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、メチルオキサリルクロリドあるいはシュウ酸ジメチルと適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等のリチウム試薬を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗ＨＩＶ薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では、担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤及びカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、及び／又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤及び錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
実施例
以下に本発明の実施例を示す。反応は通常、窒素気流中で行い、また反応溶媒には、モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等で行なった。
（試薬）
ｎ−ブチルリチウム＝１．５ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液
水素化ナトリウム＝６０％オイルサスペンジョン
（略号）
Ｅｔ＝エチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＷＳＣＤ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
実施例１
化合物Ｉ−１

第１工程
３，４−ジアミノベンゾフェノン１（１２．７ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）に、ぎ酸（２３．０ｍｌ，６００ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。濃縮後、反応残さを氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して、化合物２の粗生成物（１２．８ｇ，９６％）を淡褐色結晶として得た。
融点：１４１−１４２℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−トルエン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．７９−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
化合物２（１２．８ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６６．０ｍｌ，８６０ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２７．５ｍｌ，１７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。濃縮後、反応残さを氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して、化合物３の粗生成物（１０．１ｇ，８５％）を淡褐色結晶として得た。
融点：１５６．５−１５７．５℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−メタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１０（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
第３工程
化合物３（４．５８ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（３．６８ｍｌ，２６．４ｍｍｏｌ）とクロロトリフェニルメタン（６．４４ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を約半分留去した後、反応液を氷水にあけ、これをクロロホルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をろ取し、クロロホルム−酢酸エチル（１：１５）で洗浄して、化合物４（１−トリチル体と３−トリチル体の混合物）の粗生成物（８．６０ｇ，８７％）を無色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７５ ａｎｄ ４．０１（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓ），６．２９ ａｎｄ ７．５７（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．３５ ａｎｎｄ ７．６６（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７４ ａｎｄ ６．９９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．０８−７．３６（１９Ｈ，ｍ），７．８３ ａｎｄ ７．８４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ）．
第４工程
化合物４（２．２５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）懸濁液に−６５℃で１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（４．３３ｍｌ，６．５０ｍｍｏｌ）を加え、−６５℃で１時間、さらに−４０℃で３０分間攪拌した。次に、−６５℃でメチルオキサリルクロリド（０．９２０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮して、化合物５（６２８ｍｇ，２３％）を淡黄色粉末として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７７ ａｎｄ ４．００（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．３３ ａｎｄ ７．５９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ），６．４４ ａｎｄ ７．７０（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０−６．８６（１．５Ｈ，ｍ），７．０４−７．３６（１９．５Ｈ，ｍ）．
第５工程
化合物５（２９５ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にアニソール（０．３０ｍｌ，２．７５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．８５ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮して結晶性の残さを得、これをジイソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して、化合物Ｉ−１（１３２ｍｇ，８２％）を無色粉末として得た。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１４ＦＮ_２Ｏ_３として
計算値（％）：Ｃ，６９．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．５２．
分析値（％）：Ｃ，６９．２７；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．２９．
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５，１７６３，１４４６，１３９６，１２５５，１１９８，１０７４ｃｍ^−１．
実施例１の合成法に準じ、化合物Ｉ−２〜Ｉ−８を合成した。

化合物Ｉ−２
融点：１８７−１８８℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−エタノール
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３ＯＳ・０．２Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７．７１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．４７．
分析値（％）：Ｃ，６７．５７；Ｈ，４．５１；Ｎ，１２．４２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．９０（２Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｓ），１１．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３，３１２８，１６５３，１３３１，１２１９ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−３
元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７４．５２；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．０３．
分析値（％）：Ｃ，７４．３８；Ｈ，４．５９；Ｎ，１３．０５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１，１．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．８１−８．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３２９６，１６７２，１４９５，１４８３，１２３２，１０３２ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−４
高分解能質量分析：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）として
計算値（ｍ／ｚ）：３２０．０８５７．
分析値（ｍ／ｚ）：３２０．０８４７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１６（２Ｈ，ｓ），７．１５−８．００（８Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４３１，１６５７ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−５
融点：１８０−１８２℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
元素分析：Ｃ_２４Ｈ_１７Ｎ_３Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７９．３２；Ｈ，４．７２；Ｎ，１１．５６．
分析値（％）：Ｃ，７９．０６；Ｈ，４．５８；Ｎ，１１．６０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１６（２Ｈ，ｓ），７．１５−８．０５（１０Ｈ，ｍ），８．０５−８．２０（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１９０，１６４３，１４８３，１２１７，１２０１ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−６
高分解能質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として
計算値（ｍ／ｚ）：３１５．１２４６．
分析値（ｍ／ｚ）：３１５．１２６０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１３ ａｎｄ ４．１５（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓ），７．１０−７．９５（８Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ），９．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１１．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４３５，３３４４，３０１４，１６８４，１５６６，１３２７，１１７１ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−７
融点：１３８−１３９℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３として
計算値（％）：Ｃ，７１．６７；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．９０．
分析値（％）：Ｃ，７１．７９；Ｈ，４．８９；Ｎ，１０．９７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．９５（８Ｈ，ｍ），８．５０−８．６５（２Ｈ，ｍ），９．４２（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７５，１７２４，１６７４，１６６０，１２６７，１１２６，１０２４ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−８
高分解能質量分析：Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）として
計算値（ｍ／ｚ）：３８７．１４５７．
分析値（ｍ／ｚ）：３８７．１４６８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．９０（８Ｈ，ｍ），９．５４（２Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４３２，３０００，１７２６，１６７８，１２９１ｃｍ^−１．
実施例１の合成法に準じ、化合物Ｉ−９〜Ｉ−１２を合成した。

化合物Ｉ−９
融点：１９０−１９１℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ，７３．４５；Ｈ，４．９９；Ｎ，１２．２４．
分析値（％）：Ｃ，７３．２５；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．０８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．９０（１１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８４，１４２９，１３１９，１２７９，１２６１，９２８ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−１０
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１４ＢｒＦＮ_４Ｏとして
計算値（ｍ／ｚ）：３９３．０３５１．
分析値（ｍ／ｚ）：３９３．０３４０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．８５（８Ｈ，ｍ），９．１０（２Ｈ，ｓ），１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物Ｉ−１１
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ_１９Ｈ_１４ＦＮ_４Ｏとして
計算値（ｍ／ｚ）：３３３．１１５２．
分析値（ｍ／ｚ）：３３３．１１５４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．１１（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．９５（７Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０４，１６７０，１５６２，１５０８，１４３５，１３４０，１２１７，１０４１，９３３，８１０，７１７ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−１２
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２として
計算値（ｍ／ｚ）：４２１．１６６５．
分析値（ｍ／ｚ）：４２１．１６５６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０８（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９５ ａｎｄ ７．１３（４Ｈ，Ａ_２Ｂ_２），７．２０−７．８０（８Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３４３５，３３４４，３０２４，３０１２，１６８４，１５６６，１５０８，１３２５，１２０５，１１７４ｃｍ^−１．
実施例２
化合物Ｉ−１３

第１工程
化合物Ｉ−１（１１３ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）懸濁液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて、弱酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥して、化合物Ｉ−１３（８９ｍｇ，８３％）を無色粉末として得た。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_３・Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６４．４２；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．３９．
分析値（％）：Ｃ，６４．７４；Ｈ，４．６７；Ｎ，９．３７．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．０６ ａｎｄ ４．０９（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），７．１０−７．６７（８Ｈ，ｍ）．
実施例２の合成法に準じ、化合物Ｉ−１４〜Ｉ−１５を合成した。

化合物Ｉ−１４
融点：２７６−２８０℃（分解） 再結晶溶媒：エタノール
元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３・０．３ＥｔＯＨとして
計算値（％）：Ｃ，６９．８９；Ｈ，４．５６；Ｎ，１１．３２．
分析値（％）：Ｃ，６９．８７；Ｈ，４．５０；Ｎ，１１．４０．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．０８ ａｎｄ ４．１２（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），７．１０−７．８０（８Ｈ，ｍ），８．４８−８．５６（２Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１，３２８６，１７０３，１６８０，１２７１，１２３２，１１５５，１１２８ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−１５
元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_３・１．２Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．２２；Ｈ，４．３５；Ｎ，１４．７４．
分析値（％）：Ｃ，６３．３４；Ｈ，４．１９；Ｎ，１４．６５．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（８Ｈ，ｍ），９．２０（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２８，１５８１，１３７９ｃｍ^−１．
実施例３
化合物Ｉ−１６

第１工程
化合物Ｉ−１（５１ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）懸濁液に、２．１Ｍアンモニア−エタノール（１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮して、化合物Ｉ−１６（２９ｍｇ，６０％）を黄色粉末として得た。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ，６８．８１；Ｈ，４．６９；Ｎ，１５．０４．
分析値（％）：Ｃ，６８．５９；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．９３．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．０９（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．７５（８Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１３．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，３１０５，１６８４ｃｍ^−１．
実施例３の合成法に準じ、化合物Ｉ−１７を合成した。

化合物Ｉ−１７
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ，６７．９１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１８．８６．
分析値（％）：Ｃ，６７．９０；Ｈ，４．６０；Ｎ，１８．６９．
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．９３ ａｎｄ ３．００（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），４．０６ ａｎｄ ４．１２（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），７．０５−７．７０（８Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７８，３０４３，１６８１，１６５７，１４０４ｃｍ^−１．
実施例４
化合物Ｉ−１８

第１工程
化合物Ｉ−１３（８４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、ｎ−プロピルアミン（０．０５ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を含む氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、化合物Ｉ−１８（２２ｍｇ，２３％）を無色結晶として得た。
融点：１８５−１８６℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ，７１．０１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．０８．
分析値（％）：Ｃ，７１．０９；Ｈ，５．９７；Ｎ，１３．１８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．９０（８Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８４，１６８５，１６４５ｃｍ^−１．
実施例４の合成法に準じ、化合物Ｉ−１９〜Ｉ−２２を合成した。

化合物Ｉ−１９
融点：２１６−２１７℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２・０．２Ｈ_２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６９．１１；Ｈ，５．６５；Ｎ，１６．７９．
分析値（％）：Ｃ，６８．９７；Ｈ，５．６０；Ｎ，１６．８０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．３３（２Ｈ，ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，１６８５，１６３９，１５７９，１５４７１３２９，１１８０ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−２０
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２として
計算値（ｍ／ｚ）：４１４．１９３０．
分析値（ｍ／ｚ）：４１４．１９２５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１５−１．４０（６Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．８０（８Ｈ，ｍ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＣＤＣｌ_３）：３０１２，１６８２，１６３３ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−２１
融点：２１９−２２０℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２として
計算値（％）：Ｃ，７１．０５；Ｈ，５．７３；Ｎ，１５．９３．
分析値（％）：Ｃ，７１．１１；Ｈ，５．６９；Ｎ，１５．８２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１０−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３２（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６７，２９２９，２８５２，１６８４，１６３１，１５８１，１５４９，１１８２，７３５，６９８ｃｍ^−１．
化合物Ｉ−２２
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_４として
計算値（ｍ／ｚ）：４４４．１６７２．
分析値（ｍ／ｚ）：４４４．１６７２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２０−７．４０ ａｎｄ ７．７８（ｔｏｔａｌ ７Ｈ，ｍ ａｎｄ ｂｒｓ），７．５２ ａｎｄ ７．８７（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｏｔｈ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．０６（２Ｈ，ｓ），１０．３１ ａｎｄ １０．３９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｏｔｈ ｂｒｓ）．
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各ＤＮＡを、ＫＴＥバッファー液（組成：１００ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ７．６））に溶解させることにより、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）およびターゲットＤＮＡ溶液（５ｐｍｏｌ／μｌを調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
（基質ＤＮＡ配列）

（ターゲットＤＮＡ配列）

（２）阻害率（ＩＣ_５０値）の測定
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を０．１Ｍ炭酸バッファー液（組成：９０ｍＭ Ｎａ_２ＣＯ_３，１０ｍＭ ＮａＨＣＯ_３）に溶かし、濃度を４０μｇ／ｍｌにした。この溶液、各５０μｌをイムノプレート（ＮＵＮＣ社製）のウエルに加え、４℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成：１３．７ｍＭ ＮａＣｌ，０．２７ｍＭ ＫＣｌ，０．４３ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４，０．１４ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４）で２回洗浄後、１％スキムミルクを含むリン酸バッファー３００μｌを加え、３０分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）５０μｌを加え、振盪下、室温で３０分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：１５０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），７５ｍＭ ＭｎＣｌ_２，５０ｍＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，２５％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，５００μｇ／ｍｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ−ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）１２μｌ、ターゲットＤＮＡ（５ｐｍｏｌ／μｌ）１μｌおよび蒸留水３２μから調製した反応溶液４５μｌを加えた。さらに各ウエルに被検化合物のＤＭＳＯ溶液６μｌを加え、ポジティブコントロール（ＰＣ）としてのウエルには、ＤＭＳＯ ６μｌを加える。次にインテグラーゼ溶液（３０ｐｍｏｌ）９μｌを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（ＮＣ）としてのウエルには、希釈液（組成：２０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），４００ｍＭ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｇｌｕｔａｍｅｔｅ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％ ＮＰ−４０，２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，４Ｍ ｕｒｅａ）９μｌを加えた。
各プレートを３０℃で１時間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジＦａｂフラグメント：ベーリンガー社製）を１００μｌ加え、３０℃で１時間結合させた後、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：１０ｍＭ パラニトロフェニルホスフェート（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製），５ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ９．５））を１５０μｌ加えて３０℃で２時間反応させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液５０μｌを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ）を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率（％）＝１００［１−｛（Ｃ ａｂｓ．−ＮＣ ａｂｓ．）／（ＰＣ ａｂｓ．−ＮＣ ａｂｓ．）｝］
Ｃ ａｂｓ．；化合物のウエルの吸光度
ＮＣ ａｂｓ．：ＮＣの吸光度
ＰＣ ａｂｓ．：ＰＣの吸光度
次にＩＣ_５０値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率５０％をはさむ２点の濃度において、ｘμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｘ％、ｙμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｙ％をそれぞれ示す時、ＩＣ_５０（μｇ／ｍｌ）＝ｘ−｛（Ｘ−５０）（ｘ−ｙ）／（Ｘ−Ｙ）｝となる。
阻害率５０％に相当する化合物濃度（ＩＣ_５０）を以下の表に示す。表中の化合物Ｎｏ．は実施例の化合物Ｎｏ．を示す。

上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様のインテグラーゼ阻害活性を示した。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れたインテグラーゼ阻害剤である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：

（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：

成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：

活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：

活性成分、デンプン、及びセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：

活性成分、デンプン、セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：

活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液及び香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬等として、エイズ等の治療に有効である。Technical field
The present invention relates to a novel compound having an antiviral action, more specifically to a nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative having an HIV integrase inhibitory activity and a medicament containing the same, particularly an anti-HIV drug.
Background art
Among viruses, human immunodeficiency virus (hereinafter abbreviated as HIV), a type of retrovirus, is known to cause acquired immunodeficiency syndrome (hereinafter abbreviated as AIDS). ing. To date, reverse transcriptase inhibitors (AZT, 3TC, etc.) and protease inhibitors (indinavir, etc.) are the mainstream therapeutic agents for AIDS, but side effects such as kidney damage and the emergence of resistant viruses, etc. These problems are known, and development of anti-HIV drugs having a mechanism of action different from these problems is expected.
Moreover, in the treatment of acquired immune deficiency syndrome, there is a problem that resistant viruses easily appear, and it has been reported that multidrug therapy is effective for them (Balzarini, J. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, p13152-13157.). Currently, two types of anti-HIV drugs, reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, are used clinically, but drugs with the same mechanism of action often exhibit cross-resistance or additional effects. However, there is a demand for the development of anti-HIV drugs with different mechanisms of action.
As recently reported integrase inhibitors, for example, 1,3-dioxobutanoic acids described in WO99 / 50245, WO99 / 62520, WO99 / 62897, WO99 / 62513, WO00 / 39086, WO01 / 00578, 1,3- There are propanediones.
As a compound having a structure close to the compound of the present invention, Anti-Cancer Drug Design (1998), 13, 969-980 discloses a benzimidazole derivative having a growth inhibitory action.
Disclosure of the invention
Under the circumstances described above, development of a novel integrase inhibitor has been desired.
As a result of diligent research, the present inventors have found that a novel nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative, that is, the formula (I):

(In the formula, ring A is a nitrogen-containing aromatic heterocycle; X is an oxygen atom, sulfur atom or NH; R ^A Is the formula:

Or a group represented by the formula (wherein B ring is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring):

(Where Z ⁴ Is an oxygen atom, sulfur atom or NH; R ^B Is a group represented by hydrogen or a group selected from substituent group A); and
Ring A or R ^A At least one of the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ And Z ³ Each independently represents a single bond, optionally substituted alkylene or optionally substituted alkenylene; Z ² Is a single bond, optionally substituted alkylene, optionally substituted alkenylene, —CH (OH) —, —S—, —SO—, —SO. ₂ -, -SO ₂ NR ² -, -NR ² SO ₂ -, -O-, -NR ² -, -NR ² CO-, -CONR ² -, -C (= O) -O-, -O-C (= O)-or -CO-; R ² Is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; R ¹ Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl or an optionally substituted heterocycle). Has been replaced; and
Ring A or R ^A Is the above formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ May be substituted with a group selected from 1 to 6 substituent groups A at positions other than the position substituted with the group represented by The broken line represents the presence or absence of a bond.
Substituent group A includes halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halo Alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, oxo, thioxo, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino or Morpholino, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted Heteroaralkyl which may be substituted, aryloxy which may be substituted, heteroaryloxy which may be substituted, arylthio which may be substituted, heteroarylthio which may be substituted, aralkyloxy which may be substituted, Optionally substituted heteroaralkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroaralkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, Optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl and substituted May have been Group consisting heteroaralkylsulfonyl. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof has been found to have an integrase inhibitory activity.
Furthermore, the compounds of the present invention and medicaments containing them are antiviral agents, antiretroviral agents, anti-HIV agents, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1: human T cell leukemia virus type 1) agents, It has been found that it is useful as an FIV (Feline immunodefectivity virus) drug, an anti-SIV (Simian immunodefectivity virus) drug, particularly an anti-HIV drug and an integrase inhibitor, and has completed the present invention.
The present invention includes compounds of the present invention, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, antiviral agents, anti-HIV agents, integrase inhibitors , Which provide anti-HIV combinations, which are not only anti-HIV drugs, but also anti-AIDS drugs, ie AIDS and its related clinical symptoms such as AIDS-related complications (ARC), progressive Systemic lymphadenopathy (PGL), Kaposi meat, carini pneumonia, idiopathic thrombocytopenic purpura, AIDS-related neurological symptoms such as AIDS dementia complications, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis or tropical failure It is particularly useful for the treatment of paraplegia and also anti-HIV antibody positive and HIV positive symptoms, including those in asymptomatic patients.
That is, the present invention
(1) Formula (I):

(In the formula, ring A is a nitrogen-containing aromatic heterocycle; X is an oxygen atom, sulfur atom or NH; R ^A Is the formula:

Or a group represented by the formula (wherein B ring is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring):

(Where Z ⁴ Is an oxygen atom, sulfur atom or NH; R ^B Is a group represented by hydrogen or a group selected from substituent group A); and
Ring A or R ^A At least one of the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ And Z ³ Each independently represents a single bond, optionally substituted alkylene or optionally substituted alkenylene; Z ² Is a single bond, optionally substituted alkylene, optionally substituted alkenylene, —CH (OH) —, —S—, —SO—, —SO. ₂ -, -SO ₂ NR ² -, -NR ² SO ₂ -, -O-, -NR ² -, -NR ² CO-, -CONR ² -, -C (= O) -O-, O-C (= O)-or -CO-; R ² Is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; R ¹ Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl or an optionally substituted heterocycle). Has been replaced; and
Ring A or R ^A Is the above formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ May be substituted with a group selected from 1 to 6 substituent groups A at positions other than the position substituted with a group represented by the same meaning as described above. The broken line represents the presence or absence of a bond.
Substituent group A includes halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halo Alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, oxo, thioxo, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino or Morpholino, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted Heteroaralkyl which may be substituted, aryloxy which may be substituted, heteroaryloxy which may be substituted, arylthio which may be substituted, heteroarylthio which may be substituted, aralkyloxy which may be substituted, Optionally substituted heteroaralkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroaralkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, Optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl and substituted May have been Group consisting heteroaralkylsulfonyl. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(2) Formula (I):

A compound represented by formula (II):

(Wherein X and R ^A Is the same as (1) above; Y is a compound represented by the formula: —NH—, —O—, —S—, —CH═CH—, —CH═N— or —N═CH— III):

(Where X, R ^A And Y are as defined above (1);

A ring represented by formula (IV):

(Wherein X and R ^A Is as defined above (1); ring D is of the formula:

A compound represented by the above formula (1) (ring A or R) ^A Is the same as formula (1) above: ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is substituted with a group represented by the above (1), and the remaining part may be substituted with a group selected from the substituent group A. Substituent group A has the same meaning as (1) above. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(3) Formula (I):

A compound represented by formula (V):

(Wherein X and R ^A Is the same as (1) above; Z ⁵ Is a compound represented by the sulfur atom or NH) compound (A ring or R) described in the above (2) ^A Is the same as formula (1) above: ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is the same as defined above), and the remaining portion may be substituted with a group selected from Substituent Group A. Substituent group A has the same meaning as (1) above. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(4) R ^A Is the formula:

(Wherein the ring B has the same meaning as the above (1)), and the compound according to any one of the above (1) to (3) (either the A ring or the B ring is the above (1) ) Similarly, the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is the same as defined above), and the remaining portion may be substituted with a group selected from Substituent Group A. Substituent group A has the same meaning as (1) above. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(5) Formula:

(Wherein the ring B is as defined above) is a group represented by the formula:

The compound represented by (4) above, wherein either the A ring or the B ring is represented by the formula: -Z as in the above (1). ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is substituted with a group represented by the above (1), and the remaining part may be substituted with a group selected from the substituent group A. Substituent group A has the same meaning as (1) above. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(6) Ring B is represented by the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is the same as defined in (1) above), the compound described in (4) or (5) above, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(7) R ^A Is the formula:

(Where Z ⁴ And R ^B Is a group represented by the above (1) and a compound represented by any one of the above (1) to (3) (A ring or R ^B Is the same as formula (1) above: ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is substituted with a group represented by the above (1), and the remaining part may be substituted with a group selected from the substituent group A. Substituent group A has the same meaning as (1) above. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(8) Z ⁴ Is an oxygen atom and R ^B Is hydroxy, alkoxy, cycloalkyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroaralkyloxy or substituted The compound according to the above (7), which may be amino (ring A or R ^B Is the same as formula (1) above: ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is substituted with a group represented by the above (1), and the remaining part may be substituted with a group selected from the substituent group A. Substituent group A has the same meaning as (1) above. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(9) R ^B Is the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is the same as defined in (1) above), the compound according to the above (7) or (8), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(10) Ring A is a formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is the same as defined in (1) above), the compound according to any one of (1) to (3) above, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object,
(11) The above groups (1) to (10), wherein the substituent group A is a group consisting of halogen, hydroxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, carboxy, alkyl, alkoxy, and optionally substituted aralkyloxy. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof,
(12) Formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ Is a group represented by the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ And Z ³ Is a single bond; Z ² Is alkylene; R ¹ Is a group represented by (1) to (10), a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
(13) Formula (I):

A compound represented by the formula:

(Wherein R ³ Is the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ And Z ³ Is a single bond; Z ² Is alkylene; R ¹ Is an optionally substituted aryl), R ^A Is the formula:

Wherein the ring B is as defined above (1) or a group represented by the formula:

(Where Z ⁴ Is an oxygen atom and R ^B Is alkoxy or optionally substituted amino). Ring B may be substituted with a group selected from the group consisting of alkyl, alkoxycarbonyl, halogen, alkoxy, carboxy and optionally substituted carbamoyl. ), A prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
(14) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (13) above, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient,
(15) The pharmaceutical composition according to the above (14), which is an enzyme inhibitor,
(16) The pharmaceutical composition according to the above (15), which is a nucleic acid-related enzyme inhibitor,
(17) The pharmaceutical composition according to the above (16), which is an HIV integrase inhibitor,
(18) The pharmaceutical composition according to the above (14), which is an anti-HIV agent,
(19) The pharmaceutical composition according to the above (14), which is an agent for preventing or treating AIDS or AIDS-related complications,
(20) an anti-HIV combination comprising a pharmaceutical composition according to (17) above and a combination of a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor;
(21) The pharmaceutical composition according to the above (17), which has an activity of increasing the anti-HIV activity of a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor,
(22) A method for preventing or treating AIDS or AIDS-related complications, which comprises administering the pharmaceutical composition according to any one of (14) to (21) above,
(23) Use of the compound according to any one of (1) to (13) above for producing the pharmaceutical composition according to any one of (14 to (21) above,
About.
The present invention is described in detail below.
Formula (I):

(Where A ring, X and R ^A Is the same as (1) above, and the characteristics of the compound shown below are as follows.
1) A ring is a nitrogen-containing aromatic heterocycle,
2) The point that X is an oxygen atom, a sulfur atom or NH,
3) Ring A is of the formula: -C (= X) R ^A Having a nitrogen atom adjacent to the atom substituted by the group represented by
4) R ^A But the formula:

Wherein the ring B is as defined above (1) or a group represented by the formula:

(Where Z ⁴ And R ^B Is a group represented by the same meaning as (1) above,
5) Ring A or R ^A Can be substituted at any position where the formula: -C (= X) R ^A Removes the nitrogen atom on the A ring adjacent to the atom substituted by and the nitrogen atom adjacent to the atom having a bond on the B ring. ) At at least one position: ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is substituted with a group represented by the same meaning as above,
6) Ring A or R ^A Can be substituted at any position where the formula: -C (= X) R ^A Removes the nitrogen atom on the A ring adjacent to the atom substituted by and the nitrogen atom adjacent to the atom having a bond on the B ring. ) In the above formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is optionally substituted with a group selected from 1 to 6 substituent groups A at a position other than the position substituted with the group represented by
Is mentioned.
The compound represented by the formula (I) means the following compound. That is, formula (VI):

(Wherein ring A, ring B and X are as defined in (1) above) or formula (VII):

(In the formula, A ring, R ^B , X and Z ⁴ Is a compound represented by the same meaning as (1) above. In the above formula (VI) and formula (VII), ring A or R ^A (B ring or R ^B At least one of the formula: ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is substituted with a group represented by the above (1), and further, ring A or R ^A (B ring or R ^B ) Is the above formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ May be substituted with a group selected from 1 to 6 substituent groups A at positions other than the position substituted with the group represented by (1) above.
Of the compounds represented by the formula (VI), the following embodiments are particularly preferred. That is, formula (VI-A):

(In the formula, A ring, B ring, X, Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is preferably a compound represented by the above (1).
Of the compounds represented by formula (VII), the following embodiments are particularly preferred. That is, Formula (VII-A):

(In the formula, A ring, X, Z ⁴ , R ^B , Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is the same as defined in (1) above) and the formula (VII-B):

(In the formula, A ring, X, Z ⁴ , R ^B , Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is preferably a compound represented by the above (1).
In the compounds represented by the above formula (VI-A), formula (VII-A) and formula (VII-B), ring A or R ^A (B ring or R ^B ) Is the above formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ May be substituted with a group selected from 1 to 6 substituent groups A at positions other than the position substituted with the group represented by (1) above.
formula:

The group represented by the formula (wherein the A ring and the B ring have the same meaning as the above (1)) means a heteroaryl in which one atom adjacent to the atom having a bond is a nitrogen atom.
In particular, a heteroaryl that is a nitrogen atom in which one atom adjacent to an atom having a bond is connected to one adjacent atom with a double bond and the other adjacent atom is connected to a single bond (see below) T1, T2) are preferred, and further, nitrogen in which one atom adjacent to an atom having a bond is bonded to one adjacent atom by a double bond and to the other adjacent atom by a single bond Heteroaryl (T3 and T4 below), which is an atom and the other atom adjacent to the atom having a bond, is a heteroatom is preferable.

(In the formula, a group represented by T1 to T4 represents a heteroaryl in which one atom adjacent to the atom having a bond is a nitrogen atom. N is a nitrogen atom, Q is an atom adjacent to the nitrogen atom; atom)
The broken line represents the presence or absence of a bond. Moreover, the part shown with the curve means the atom and coupling | bonding which comprise A ring and B ring, and should just select it so that A ring and B ring may express aromaticity. The A ring and the B ring may contain a hetero atom in addition to the nitrogen atom shown in the above formula, and the constituent atoms of the A ring and the B ring include a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. Can be mentioned. Examples of the bond constituting the A ring and the B ring include a single bond and a double bond. The A ring and the B ring include not only a single ring but also a condensed ring (2 to 5 condensed rings), and a single ring or two rings are particularly preferable.
As the heteroaryl in which the A ring and the B ring are monocyclic, one atom adjacent to the atom having a bond is a nitrogen atom, and an oxygen atom, a sulfur atom, and / or a nitrogen atom is 1 to 1 in the ring. It means 5 to 8 membered heteroaryl which may contain 4 and 5 or 6 membered heteroaryl is particularly preferred. For example, pyrrol-2-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, pyrazol-3-yl, triazol-3-yl, tetrazol-5-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, Isoxazol-3-yl, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazole- 3-yl 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazole-3- Yl, pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, furazane-3-yl and the like.
In particular, a heteroaryl which is a nitrogen atom in which one atom adjacent to an atom having a bond is connected to one adjacent atom by a double bond and the other adjacent atom is connected to a single bond is preferable, For example, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, pyrazol-3-yl, triazol-3-yl, tetrazol-5-yl, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, isoxazol-3-yl, Thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1, 3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, isothiazol-3-i , Pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, furazan-3-yl, and the like.
Further, one atom adjacent to an atom having a bond is a nitrogen atom bonded to one adjacent atom by a double bond and to the other adjacent atom by a single bond, and the bond is Heteroaryl in which the other atom adjacent to the atom having a hetero atom is a hetero atom is preferred, for example, imidazol-2-yl, triazol-3-yl, tetrazol-5-yl, oxazol-2-yl, thiazol-2-yl 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, pyrimidin-2-yl and the like.
The heteroaryl in which the A ring and the B ring are condensed rings include 1 to 4 5 to 8 membered aromatic carbocycles (5 to 8 membered aromatic carbocycles) and / or other monocyclic rings. A heteroaryl condensed with a 5- to 8-membered aromatic heterocycle (a 5- to 8-membered aromatic heterocycle optionally containing 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring); means. The aromatic ring to be condensed is preferably a 5-membered or 6-membered ring. For example, benzimidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, quinoxalin-2-yl, cinnolin-3-yl, quinazolin-2-yl, quinazolin-4-yl, quinolin-2-yl, phthalazine-1- Yl, isoquinolin-1-yl, isoquinolin-3-yl, purin-2-yl, purin-6-yl, purin-8-yl, pteridin-2-yl, pteridin-4-yl, pteridin-6-yl, Examples include pteridin-7-yl, carbazol-1-yl, phenanthridin-6-yl, indol-2-yl, and isoindol-1-yl.
In particular, a heteroaryl which is a nitrogen atom in which one atom adjacent to an atom having a bond is connected to one adjacent atom by a double bond and the other adjacent atom is connected to a single bond is preferable, For example, benzimidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, quinoxalin-2-yl, cinnolin-3-yl, quinazolin-2-yl, quinazolin-4-yl, quinolin-2-yl, phthalazine-1- Yl, isoquinolin-1-yl, isoquinolin-3-yl, purin-2-yl, purin-6-yl, purin-8-yl, pteridin-2-yl, pteridin-4-yl, pteridin-6-yl, Examples include pteridin-7-yl and phenanthridin-6-yl.
Further, one atom adjacent to an atom having a bond is a nitrogen atom bonded to one adjacent atom by a double bond and to the other adjacent atom by a single bond, and the bond is Heteroaryl in which the other atom adjacent to the atom having a hetero atom is a hetero atom is preferable, for example, benzimidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl, quinazolin-2-yl, purin-2-yl, purine-8 -Yl, pteridin-2-yl and the like.
In the compound represented by the formula (I), the following are particularly preferable as the A ring. That is, the compound represented by the formula (I) is represented by the formula (II):

(Where X, Y and R ^A Is a compound represented by the above formula (III):

(Where X, R ^A And Y are as defined above (1);

A ring represented by formula (IV):

(Wherein X and R ^A Is as defined above (1); ring D is of the formula:

Is a ring represented by the following formula:
In particular, the formula (V):

(Wherein X and R ^A Is the same as (1) above; Z ⁵ Is preferably a sulfur atom or a compound represented by NH).
In the above formula, ring A or R ^A Any of the formulas: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is the same as defined above), and the remaining portion may be substituted with a group selected from Substituent Group A.
formula:

(Wherein the ring B has the same meaning as in the above (1)), the group represented by the formula:

Is preferred.
In the above formula, ring A or R ^A Any of the formulas: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is substituted with a group represented by the above (1), and the remaining part may be substituted with a group selected from the substituent group A.
The group selected from the substituent group A may be any group as long as it does not interfere with the integrase inhibitory activity. That is, the present invention relates to formula (I), formula (II), formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VI-A), formula (VII), formula ( VII-A) and A ring or R of the compound represented by formula (VII-B) ^A Is the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is characterized by being substituted with a group represented by the above (1), and the compound may further contain a substituent that does not interfere with the integrase inhibitory activity. Such substituents are selected using measurement results of integrase inhibitory activity, drug design utilizing a computer, etc., and referring to the molecular weight, van der Waals radius, electrostatic properties, etc. of the substituent. be able to.
Substituent group A includes halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, Haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, oxo, thioxo, alkylenedioxy, alkylene, alkenylene, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, Alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino, morpholino, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl Optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaralkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted Heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroaralkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroaralkylthio, optionally substituted aryloxy Alkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted hetero Arylsulfonyl, substituted It includes the group consisting of good heteroaralkylsulfonyl be aralkyl aminosulphonyl and substituted. Note that divalent groups such as alkylenedioxy, alkylene, and alkenylene may be substituted with the same or different atoms (for example, adjacent atoms).
Ring A or R ^A Any substitutable position of (wherein the formula: -C (= X) R ^A Removes the nitrogen atom on the A ring adjacent to the atom substituted by and the nitrogen atom adjacent to the atom having a bond on the B ring. ) In the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is a group selected from Substituent Group A substituted at a position other than the position substituted with the group represented by the above-mentioned groups, among the above-exemplified substituents, in particular, halogen, alkoxycarbonyl, carboxy Alkyl, alkoxy, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyano, mercapto, optionally substituted carbamoyl, alkyl Carbonyl, alkylcarbonyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaralkyl, optionally substituted aryloxy, substituted May be Teloaryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroaralkyloxy, optionally substituted aralkylthio, Heteroaralkylthio which may be substituted, aryloxyalkyl which may be substituted, heteroaryloxyalkyl which may be substituted, arylthioalkyl which may be substituted, heteroarylthio which may be substituted Alkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl or optionally substituted heteroaralkylsulfonyl are preferred.
Of the groups selected from the substituent group A, R ^B Among the substituents exemplified above, hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, aryl which may be substituted, heteroaryl which may be substituted, aralkyl which may be substituted, substitution Optionally substituted heteroaralkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted arylthio, optionally substituted heteroarylthio, optionally substituted Good aralkyloxy, optionally substituted heteroaralkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroaralkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted hetero Aryloxyalkyl, arylthio which may be substituted Alkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl, or optionally substituted heteroaralkylsulfonyl Is preferred.
Y includes the formula: —NH—, —O—, —S—, —CH═CH—, —CH═N— or —N═CH—. The formula: —NH—, —O—, —S—, —CH═N— or —N═CH— is particularly preferable.
Z ⁵ As for, a sulfur atom or NH is mentioned. NH is particularly preferable.
Examples of X include an oxygen atom, a sulfur atom, and NH. An oxygen atom is particularly preferable.
Z ⁴ As for, an oxygen atom, a sulfur atom, or NH is mentioned. An oxygen atom is particularly preferable.
Formula Z which is a feature of the compound of the present invention: ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ Examples of the group represented by the formula: -R ¹ Formula: —CH ₂ -R ¹ And the formula: —CH═CH—R ¹ Formula: —CH (OH) —R ¹ Formula: -SR ¹ Formula: -SO-R ¹ , Formula: -SO ₂ -R ¹ , Formula: -SO ₂ NH-R ¹ Formula: -NHSO ₂ -R ¹ Formula: —O—R ¹ Formula: —NH—R ¹ Formula: -NHCO-R ¹ Formula: -CONH-R ¹ , Formula: —C (═O) —O—R ¹ , Formula: —O—C (═O) —R ¹ Formula: —CO—R ¹ , Formula: -C ₂ H ₄ -R ¹ Formula: —CH═CH—CH ₂ -R ¹ Formula: —CH (OH) —CH ₂ -R ¹ Formula: -S-CH ₂ -R ¹ Formula: —SO—CH ₂ -R ¹ , Formula: -SO ₂ -CH ₂ -R ¹ , Formula: -SO ₂ NH-CH ₂ -R ¹ Formula: -NHSO ₂ -CH ₂ -R ¹ Formula: —O—CH ₂ -R ¹ Formula: —NH—CH ₂ -R ¹ Formula: —NHCO—CH ₂ -R ¹ Formula: -CONH-CH ₂ -R ¹ , Formula: —C (═O) —O—CH ₂ -R ¹ Formula: —O—C (═O) —CH ₂ -R ¹ Formula: —CO—CH ₂ -R ¹ Formula: —CH═CH—CH═CH—R ¹ The formula: —CH═CH—CH (OH) —R ¹ Formula: —CH═CH—S—R ¹ And the formula: —CH═CH—SO—R ¹ And the formula: —CH═CH—SO ₂ -R ¹ And the formula: —CH═CH—SO ₂ NH-R ¹ Formula: —CH═CH—NHSO ₂ -R ¹ The formula: —CH═CH—O—R ¹ And the formula: —CH═CH—NH—R ¹ The formula: —CH═CH—NHCO—R ¹ And the formula: —CH═CH—CONH—R ¹ , Formula: —CH═CH—C (═O) —O—R ¹ , Formula: —CH═CH—O—C (═O) —R ¹ Formula: —CH═CH—CO—R ¹ Formula: —CH ₂ -CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -CH (OH) -R ¹ Formula: —CH ₂ -S-R ¹ Formula: —CH ₂ -SO-R ¹ Formula: —CH ₂ -SO ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -SO ₂ NH-R ¹ Formula: —CH ₂ -NHSO ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -O-R ¹ Formula: —CH ₂ -NH-R ¹ Formula: —CH ₂ -NHCO-R ¹ Formula: —CH ₂ -CONH-R ¹ Formula: —CH ₂ -C (= O) -O-R ¹ Formula: —CH ₂ -OC (= O) -R ¹ Formula: —CH ₂ -CO-R ¹ Formula: —CH (OH) —CH═CH—R ¹ The formula: -S-CH = CH-R ¹ Formula: —SO—CH═CH—R ¹ , Formula: -SO ₂ -CH = CH-R ¹ , Formula: -SO ₂ NH-CH = CH-R ¹ Formula: -NHSO ₂ -CH = CH-R ¹ The formula: —O—CH═CH—R ¹ And the formula: —NH—CH═CH—R ¹ The formula: —NHCO—CH═CH—R ¹ And the formula: —CONH—CH═CH—R ¹ , Formula: —C (═O) —O—CH═CH—R ¹ , Formula: —O—C (═O) —CH═CH—R ¹ Formula: —CO—CH═CH—R ¹ , Formula: -C ₃ H ₆ -R ¹ Formula: —CH ₂ -CH = CH-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -CH (OH) -CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -S-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -SO-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -SO ₂ -CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -SO ₂ NH-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -NHSO ₂ -CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -O-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -NH-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -NHCO-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -CONH-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -C (= O) -O-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -O-C (= O) -CH ₂ -R ¹ Formula: —CH ₂ -CO-CH ₂ -R ¹ , Formula: -C ₂ H ₄ -CH = CH-R ¹ , -CH ₂ -CH = CH-CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -CH (OH) -CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -S-CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -SO-CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -SO ₂ -CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -SO ₂ NH-CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -NHSO ₂ -CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -O-CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ —NH—CH═CH—R ¹ Formula: —CH ₂ —NHCO—CH═CH—R ¹ Formula: —CH ₂ -CONH-CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -C (= O) -O-CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -O-C (= O) -CH = CH-R ¹ Formula: —CH ₂ -CO-CH = CH-R ¹ And the formula: —CH═CH—C ₂ H ₄ -R ¹ And the formula: —CH═CH—CH═CH—CH ₂ -R ¹ , Formula: —CH═CH—CH (OH) —CH ₂ -R ¹ Formula: —CH═CH—S—CH ₂ -R ¹ Formula: —CH═CH—SO—CH ₂ -R ¹ And the formula: —CH═CH—SO ₂ -CH ₂ -R ¹ And the formula: —CH═CH—SO ₂ NH-CH ₂ -R ¹ Formula: —CH═CH—NHSO ₂ -CH ₂ -R ¹ Formula: —CH═CH—O—CH ₂ -R ¹ And the formula: —CH═CH—NH—CH ₂ -R ¹ And the formula: —CH═CH—NHCO—CH ₂ -R ¹ And the formula: —CH═CH—CONH—CH ₂ -R ¹ The formula: —CH═CH—C (═O) —O—CH ₂ -R ¹ Formula: —CH═CH—O—C (═O) —CH ₂ -R ¹ Or the formula: —CH═CH—CO—CH ₂ -R ¹ (Wherein R ¹ Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted heterocycle. ) And the like.
In particular, the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ Preferred as the group represented by
1) Z ¹ And Z ³ Is a single bond,
2) Z ¹ And Z ³ Is a single bond and Z ² Is a single bond, -CO-, -O-, -S-, -SO ₂ -Or lower alkylene (especially -CH ₂ -,-(CH ₂ ) ₂ -)
3) Z ¹ And Z ³ Is a single bond and Z ² Is a single bond, -CO-, -O-, -S-, -SO ₂ -Or lower alkylene (especially -CH ₂ -,-(CH ₂ ) ₂ -) And R ¹ Is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
4) Z ¹ And Z ³ Is a single bond and Z ² -SO ₂ -, -CH ₂ -Or-C ₂ H ₄ -And R ¹ Is an optionally substituted aryl (particularly phenyl is preferred)
5) Z ¹ Is a single bond or alkylene, Z ³ Is a single bond and Z ² Is optionally substituted alkylene, alkenylene or —O—, and R ¹ Is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted cycloalkyl,
6) Z ¹ Is a single bond or alkylene,
7) Z ¹ Is a single bond,
8) Z ² Is a single bond, alkylene, -SO ₂ -Or -O-
9) Z ² Is a single bond, alkylene or -O-
10) Z ² Is alkylene or -O-
11) Z ³ Is a single bond or alkylene,
12) R ¹ When is an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl,
13) R ¹ When is an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, an optionally substituted heterocycle or an optionally substituted aryl,
14) R ¹ Is an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heterocycle,
15) R ¹ Is optionally substituted aryl,
16) Z ¹ And Z ³ Is a single bond and Z ² Is alkylene and R ¹ Is optionally substituted aryl,
17) Z ¹ Is a single bond or alkylene, Z ³ Is a single bond and Z ² Is optionally substituted alkylene, alkenylene, —S— or —O—, and R ¹ Is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted cycloalkyl,
Is preferred.
Formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ Preferred examples of the group represented by are phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,6. -Difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-methylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-bromo Phenyl, 4-biphenylyl, benzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 2,6-difluoro Benzyl, 2,5-difluorobe Dil, 3,4-difluorobenzyl, 3,6-difluorobenzyl, 4-methylbenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-bromobenzyl, 4-phenylbenzyl, 2-phenylethyl, 2- (2-fluorophenyl) ethyl, 2- (3-fluorophenyl) ethyl, 2- (4-fluorophenyl) ethyl, 2- (2-chlorophenyl) ethyl, 2 -(3-chlorophenyl) ethyl, 2- (4-chlorophenyl) ethyl, 2- (2,4-difluorophenyl) ethyl, 2- (2,6-difluorophenyl) ethyl, 2- (2,5-difluorophenyl) ) Ethyl, 2- (3,4-difluorophenyl) ethyl, 2- (4-methylphenyl) ethyl 2- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl, 2- (4-trifluoromethylphenyl) ethyl, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2- (4-bromo Phenyl) ethyl, 2- (4-biphenylyl) ethyl, benzenesulfonyl, 2-fluorobenzenesulfonyl, 3-fluorobenzenesulfonyl, 4-fluorobenzenesulfonyl, 2-chlorobenzenesulfonyl, 3-chlorobenzenesulfonyl, 4-chlorobenzenesulfonyl, 2 , 4-difluorobenzenesulfonyl, 2,6-difluorobenzenesulfonyl, 2,5-difluorobenzenesulfonyl, 3,4-difluorobenzenesulfonyl, 4-methylbenzenesulfonyl, 3-trifluoromethylbenzenesulfonyl, 4- Trifluoromethylbenzenesulfonyl, 4-hydroxybenzenesulfonyl, 4-methoxybenzenesulfonyl, 4-bromobenzenesulfonyl, 4-phenylbenzenesulfonyl, phenylthio, 2-fluorophenylthio, 3-fluorophenylthio, 4-fluorophenylthio, 2-chlorophenylthio, 3-chlorophenylthio, 4-chlorophenylthio, 2,4-difluorophenylthio, 2,6-difluorophenylthio, 2,5-difluorophenylthio, 3,4-difluorophenylthio, 4-methyl Phenylthio, 3-trifluoromethylphenylthio, 4-trifluoromethylphenylthio, 4-hydroxyphenylthio, 4-methoxyphenylthio, 4-bromophenylthio, 4-biphenylylthio, phenoxy, -Fluorophenoxy, 3-fluorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 2,4-difluorophenoxy, 2,6-difluorophenoxy, 2,5-difluorophenoxy, 3,4-difluorophenoxy, 4-methylphenoxy, 3-trifluoromethylphenoxy, 4-trifluoromethylphenoxy, 4-hydroxyphenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-bromophenoxy, 4-phenylphenoxy, benzoyl, 2- Fluorobenzoyl, 3-fluorobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 2-chlorobenzoyl, 3-chlorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2,4-difluorobenzoyl, 2,6-difluorobenzoyl, 2,5-diph Orobenzoyl, 3,4-difluorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, 3-trifluoromethylbenzoyl, 4-trifluoromethylbenzoyl, 4-hydroxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-phenylbenzoyl, 2 -Thienyl, 3-thienyl, furfuryl, 3-furylmethyl, (2-chlorothiophen-3-yl) methyl, 2-picolyl, 3-picolyl, 4-picolyl, (2-fluoropyridin-3-yl) methyl, (2-fluoropyridin-5-yl) methyl, (5-fluoropyridin-2-yl) methyl and the like.
As a feature of the compounds of the present invention, the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Is a group represented by the same meaning as (1) above, and is a ring A or R ^A Can be substituted at any position where the formula: -C (= X) R ^A Removes the nitrogen atom on the A ring adjacent to the atom substituted by and the nitrogen atom adjacent to the atom having a bond on the B ring. ) Is substituted at at least one position. In particular, ring A or R ^B Is preferably substituted.
Arbitrary positions that can be substituted are A ring or R ^A In which the hydrogen atom is bonded, and the compound of the present invention has the formula: -Z ¹ -Z ² -Z ³ -R ¹ (Where Z ¹ , Z ² , Z ³ And R ¹ Means a compound in which the group represented by (1) above is substituted with the hydrogen atom.
Terms used in this specification will be explained below. Each term alone or in combination with other terms has the same meaning.
“Alkylene” means a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. . Preferably, it is a C1-C4 linear alkylene, for example, a methylene, ethylene, trimethylene, or tetramethylene is mentioned.
“Alkenylene” means a linear or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkylene”. For example, vinylene, propenylene or butenylene is Can be mentioned. Preferably, it is C2-C3 linear alkenylene, for example, vinylene or propenylene.
“Alkyl” means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Examples include butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. Preferably, it is C1-C6 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- Examples include pentyl, n-hexyl, and isohexyl.
“Alkenyl” means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, for example, vinyl, 1-propenyl, 2 -Propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
“Aryl” refers to monocyclic aromatic hydrocarbon groups (phenyl) and polycyclic aromatic hydrocarbon groups (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like). Preferably, phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl) is used.
“Heteroaryl” means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
The monocyclic aromatic heterocyclic group is an arbitrary substitutable atom derived from a 5- to 8-membered aromatic ring which may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms and / or nitrogen atoms in the ring. Means a group which may have a bond at the position.
The condensed aromatic heterocyclic group has 1 to 4 5-8 aromatic rings which may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms and / or nitrogen atoms in the ring. It means a group which may have a bond at any substitutable position which is fused with a member aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
Examples of “heteroaryl” include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl). ), Imidazolyl (eg 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg 1,2,4-triazole-1- Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazoly , 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), furazanil (eg, 3-flazanyl) ), Pyrazinyl (eg 2-pyrazinyl), oxadiazolyl (eg 1,3,4-oxadiazol-2-yl), benzofuryl (eg 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] furyl, 5-benzo b] furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] furyl), benzothienyl (eg, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4-benzo [b] thienyl, 5-benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7-benzo [b] thienyl), benzimidazolyl (eg, 1-benzimidazolyl, 2-benzoimidazolyl, 4-benzoimidazolyl, 5-benzimidazolyl), dibenzofuryl, Benzoxazolyl, quinoxalyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl), cinnolinyl (eg, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl) Quinazolyl (eg 2-quinazolinyl, 4-chi Nazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8-quinazolinyl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl) ), Phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl, 6-phthalazinyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl) ), Prill, pteridinyl (e.g. 2-pteridinyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl), carbazolyl, phenanthridinyl, acridinyl (e.g. 1-acridinyl, 2-acridinyl, 3-acridinyl, 4- Acridinyl, 9 Acridinyl), indolyl (eg, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), isoindolyl, fanadinyl (eg, 1-phenazinyl, 2-phenazinyl) Or phenothiazinyl (for example, 1-phenothiazinyl, 2-phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl, 4-phenothiazinyl) etc. are mentioned.
“Cycloalkyl” means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, it is a C3-C6 cycloalkyl, for example, a cyclopropyl, cyclobutyl, a cyclopentyl, and a cyclohexyl are mentioned.
“Cycloalkenyl” means a cyclic non-aromatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl (eg, 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg, 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexene) -1-yl), cycloheptenyl (eg 1-cycloheptenyl), cyclooctenyl (eg 1-cyclooctenyl) and the like. In particular, 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexen-1-yl are preferable.
“Heterocycle” means a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, for example, 1- Pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, Morpholino, tetrahydropyranyl, etc. And the like. The “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic.
The alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”, and examples of “alkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like. . In particular, methoxy and ethoxy are preferable.
“Alkoxycarbonyl” means a carbonyl substituted by the above “alkoxy”, and examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. Can be mentioned.
“Alkoxyalkyl” means the above “alkyl” substituted by the above “alkoxy”, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, tert-butoxy Examples include methyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, n-propoxyethyl, isopropoxyethyl, n-butoxyethyl, isobutoxyethyl, tert-butoxyethyl and the like.
“Alkynyl” means alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2- Examples include butynyl and 3-butynyl.
“Alkylsulfonyl” means sulfonyl substituted by the above “alkyl”, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butyl Sulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, tert-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, n-heptylsulfonyl, n-octylsulfonyl, n-nonylsulfonyl, n-decylsulfonyl, etc. Can be mentioned.
“Optionally substituted amino” means a substituted or unsubstituted amino.
“Optionally substituted carbamoyl” means a substituted or unsubstituted carbamoyl.
Substituents of “optionally substituted amino” and “optionally substituted carbamoyl” include alkyl (eg, methyl, ethyl, dimethyl, etc.), alkoxyalkyl (eg, ethoxymethyl, ethoxyethyl, etc.), Examples include acyl (eg, formyl, acetyl, benzoyl, toluoyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, trityl, etc.), hydroxy and the like.
“Alkylthio” means a group in which the above “alkyl” is substituted with a sulfur atom. For example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n- Examples include pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, n-hexylthio, isohexylthio, n-heptylthio, n-octylthio, n-nonylthio, n-decylthio and the like. Preferably, it is a group in which an alkyl having 1 to 6 carbon atoms is substituted with a sulfur atom.
“Alkylthioalkyl” means the above “alkyl” substituted by the above “alkylthio”, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, n-propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, n-butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, sec-butylthiomethyl, tert-butylthiomethyl, n-pentylthiomethyl, isopentylthiomethyl, neopentylthiomethyl, tert-pentylthiomethyl, n-hexylthiomethyl, isohexylthiomethyl, n-heptylthiomethyl , N-octylthiomethyl, n-nonylthiomethyl, n-decylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthioethyl, n-propylthioethyl, isopropylthioethyl, n-butylthioethyl, isobutylthioethyl, sec-butylthioethyl , Tert-butylthioethyl, n-pentylthioethyl, isopentylthioethyl, neopentylthioethyl, tert-pentylthioethyl, n-hexylthioethyl, isohexylthioethyl, n-heptylthioethyl, n-octylthio Examples include ethyl, n-nonylthioethyl, n-decylthioethyl and the like. Preferably, it is C1-C2 alkyl substituted by C1-C6 alkylthio.
“Haloalkyl” means the above “alkyl” substituted with one or more halogens. In particular, an alkyl halide having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and examples thereof include trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, 1,1-dichloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, and the like.
“Haloalkoxy” means a group in which the above “haloalkyl” is substituted with an oxygen atom, and examples thereof include trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, 1,1-dichloroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, and the like. Can be mentioned.
“Haloalkoxyalkyl” means the above “alkyl” substituted by the above “haloalkoxy”, for example, trifluoromethoxymethyl, chloromethoxymethyl, dichloromethoxymethyl, 1,1-dichloroethoxymethyl, 2,2, Examples include 2-trichloroethoxymethyl, trifluoromethoxyethyl, chloromethoxyethyl, dichloromethoxyethyl, 1,1-dichloroethoxyethyl, 2,2,2-trichloroethoxyethyl, and the like.
“Alkylcarbonyl” means a carbonyl substituted with the above “alkyl”, and examples thereof include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, lauroyl and the like.
“Alkylcarbonyloxy” means a group in which the above “alkylcarbonyl” is substituted with an oxygen atom, and includes acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, octanoyl Examples include noyloxy and lauroyloxy.
“Aralkyl” means the above “alkyl” substituted with 1 to 3 above “aryl”, such as benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) Is mentioned.
“Heteroaralkyl” means the above “alkyl” substituted with 1 to 3 of the above “heteroaryl”, particularly preferably a heteroaralkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety. In particular, a heteroaralkyl having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl moiety is preferred, and examples thereof include furylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazolylmethyl, triazolylmethyl, tetrazolylmethyl, oxazolylmethyl, isoxaxyl Zolylmethyl, thiazolylmethyl, thiadiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyridylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, furazinylmethyl, pyrazinylmethyl, oxadiazolylmethyl, benzofurylmethyl, benzothienylmethyl, benzimidazolylmethyl, dibenzo Furylmethyl, benzoxazolylmethyl, quinoxalylmethyl, cinnolinylmethyl, quinazolylmethyl, quinolylmethyl, phthalazinylmethyl, isoquinolylmethyl, prillmethyl, Dinylmethyl, carbazolylmethyl, phenanthridinylmethyl, acridinylmethyl, indolylmethyl, isoindolylmethyl, fanadinylmethyl, phenothiazinylmethyl, furylethyl, thienylethyl, pyrrolylethyl, imidazolylethyl, pyrazolylethyl, Triazolylethyl, tetrazolylethyl, oxazolylethyl, isoxazolylethyl, thiazolylethyl, thiadiazolylethyl, isothiazolylethyl, pyridylethyl, pyridazinylethyl, pyrimidinylethyl, furazanylethyl, pyrazinylethyl, oxa Diazolylethyl, benzofurylethyl, benzothienylethyl, benzimidazolylethyl, dibenzofurylethyl, benzoxazolylethyl, quinoxalylethyl, cinnolinylethyl, Nazolylethyl, quinolylethyl, phthalazinylethyl, isoquinolylethyl, prillethyl, pteridinylethyl, carbazolylethyl, phenanthridinylethyl, acridinylethyl, indolylethyl, isoindolylethyl, fanadinylethyl Or phenothiazinylethyl etc. are mentioned.
Etc.
“Aryloxy”, “heteroaryloxy”, “arylthio”, “heteroarylthio”, “aralkyloxy”, “heteroaralkyloxy”, “aralkylthio”, “heteroaralkylthio”, “aryloxyalkyl” , “Heteroaryloxyalkyl”, “arylthioalkyl”, “heteroarylthioalkyl”, “arylsulfonyl”, “heteroarylsulfonyl”, “aralkylsulfonyl” and “heteroaralkylsulfonyl” in “aryl”, “aralkyl” ”,“ Heteroaryl ”,“ heteroaralkyl ”and“ alkyl ”are as defined above.
“Optionally substituted alkylene”, “optionally substituted alkenylene”, “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted aryl”, "Optionally substituted heteroaryl", "optionally substituted cycloalkyl", "optionally substituted cycloalkenyl", "optionally substituted heterocycle", "optionally substituted heteroaryl" “Good aralkyl”, “optionally substituted heteroaralkyl”, “optionally substituted aryloxy”, “optionally substituted heteroaryloxy”, “optionally substituted arylthio”, “substituted” Optionally substituted heteroarylthio ”,“ optionally substituted aralkyloxy ”,“ optionally substituted heteroaralkyl ” “Oxy”, “optionally substituted aralkylthio”, “optionally substituted heteroaralkylthio”, “optionally substituted aryloxyalkyl”, “optionally substituted heteroaryloxyalkyl” , “Optionally substituted arylthioalkyl”, “optionally substituted heteroarylthioalkyl”, “optionally substituted arylsulfonyl”, “optionally substituted heteroarylsulfonyl”, “ In the case where “optionally substituted aralkylsulfonyl” and “optionally substituted heteroaralkylsulfonyl” have a substituent, any one to four different substituents may be substituted at any position. . These substituents can be arbitrarily selected as long as they do not interfere with the integrase inhibitory activity, similarly to the group selected from the above-mentioned substituent group A.
Examples of these substituents include, for example, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (eg, CF ₃ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ CCl ₃ Etc.), alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl etc.), alkenyl (eg vinyl), alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl) , Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), nitro, nitroso, optionally substituted amino (eg, alkylamino ( For example, methylamino, ethylamino, dimethylamino etc.), acylamino (eg acetylamino, benzoylamino etc.), aralkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino etc.), a , Aryl (eg, phenyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, etc.), cyano, isocyano, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, mercapto, alkylthio (eg, methylthio, etc.), alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl), Optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, acyl (eg, formyl, acetyl, etc.), formyloxy, haloformyl, oxalo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, sulfino, sulfo, sulfoamino, hydrazino, azide, ureido, Examples include amidino and guanidino.
R ¹ In “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted cycloalkenyl”, “optionally substituted” Among the substituents exemplified above, among the substituents exemplified above, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (for example, CF ₃ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ CCl ₃ Etc.), alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl etc.), alkenyl (eg vinyl), alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl) , Alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy etc.), alkoxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl etc.), nitro, optionally substituted amino (eg alkylamino (eg Methylamino, ethylamino, dimethylamino etc.), acylamino (eg acetylamino, benzoylamino etc.), aralkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino etc.), azide, ali (E.g., phenyl), aralkyl (e.g., benzyl), cyano, mercapto, alkylthio (e.g., methylthio), alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, Acyl (eg, formyl, acetyl, etc.), formyloxy, thiocarbamoyl, sulfoamino, hydrazino, azide, ureido, amidino, guanidino and the like are preferred. In particular, alkyl, haloalkyl, halogen (especially F, Cl, Br), alkoxy (especially methoxy) and the like are preferable, and mono-substituted and di-substituted are preferable.
Z ¹ , Z ² And Z ³ As the substituents of “optionally substituted alkylene” and “optionally substituted alkenylene”, among the substituents exemplified above, in particular, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (eg CF ₃ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ CCl ₃ Etc.), alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl etc.), alkenyl (eg vinyl), alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl) , Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), optionally substituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino) , Ethylamino, dimethylamino etc.), acylamino (eg acetylamino, benzoylamino etc.), aralkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino etc.), aryl (eg Nyl etc.), aralkyl (eg benzyl etc.), cyano, mercapto, alkylthio (eg methylthio etc.), alkylsulfonyl (eg methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, acyl (eg Formyl, acetyl, etc.), formyloxy, thiocarbamoyl, sulfoamino, hydrazino, azide, ureido, amidino, guanidino and the like are preferred.
The group selected from the substituent group A is “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted”. "Cycloalkenyl", "optionally substituted heterocycle", "optionally substituted aralkyl", "optionally substituted heteroaralkyl", "optionally substituted aryloxy", "substituted "Optionally substituted heteroaryloxy", "optionally substituted arylthio", "optionally substituted heteroarylthio", "optionally substituted aralkyloxy", "optionally substituted heteroaryloxy""Aralkyloxy","optionally substituted aralkylthio", "optionally substituted heteroaralkylthio", "optionally substituted Aryloxyalkyl "," optionally substituted heteroaryloxyalkyl "," optionally substituted arylthioalkyl "," optionally substituted heteroarylthioalkyl "," optionally substituted heteroaryloxyalkyl " In the case of “good arylsulfonyl”, “optionally substituted heteroarylsulfonyl”, “optionally substituted aralkylsulfonyl” and “optionally substituted heteroaralkylsulfonyl”, the substituent is as described above. Among the substituents exemplified in (1), in particular, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyl (for example, CF ₃ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ CCl ₃ Etc.), alkyl (eg methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl etc.), alkenyl (eg vinyl), alkynyl (eg ethynyl), cycloalkyl (eg cyclopropyl), cycloalkenyl (eg cyclopropenyl) , Alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy etc.), alkoxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl etc.), nitro, optionally substituted amino (eg alkylamino (eg Methylamino, ethylamino, dimethylamino etc.), acylamino (eg acetylamino, benzoylamino etc.), aralkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino etc.), azide, ali (E.g., phenyl), aralkyl (e.g., benzyl), cyano, mercapto, alkylthio (e.g., methylthio), alkylsulfonyl (e.g., methanesulfonyl, ethanesulfonyl), optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, Acyl (eg, formyl, acetyl, etc.), formyloxy, thiocarbamoyl, sulfoamino, hydrazino, azide, ureido, amidino, guanidino and the like are preferred. In particular, alkyl, haloalkyl, halogen (especially F, Cl, Br), alkoxy (especially methoxy) and the like are preferable, and mono-substituted and di-substituted are preferable.
The present invention includes compounds, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts, and their solvates. All tautomers, geometric isomers and the like that are theoretically possible for the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
A prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
HIV is known to proliferate actively in lymph nodes even in the asymptomatic stage, and a lymphotropic prodrug is preferred for converting the compound of the present invention into a prodrug. In addition, there is AIDS encephalopathy as a disease caused by HIV, and a brain-directed prodrug is preferable in converting the compound of the present invention into a prodrug. As these lymphotropic prodrugs and brain-directed prodrugs, the following prodrugs with enhanced fat solubility are preferred.
When the compound of the present invention has carboxy, it is produced by reacting the basic acidic compound with an appropriate alcohol, or by reacting the basic acidic compound with an appropriate amine. Examples are prodrugs such as amide derivatives. Particularly preferred esters as prodrugs include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, morpholinoethyl ester, N, N-diethylglycolamide ester and the like. Can be mentioned.
When the compound of the present invention has hydroxy, for example, a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with an appropriate acyl halide or an appropriate acid anhydride is exemplified. Particularly preferred acyloxy as a prodrug is —O (═O) —CH. ₃ , -OC (= O) -C ₂ H ₅ , -OC (= O)-(tert-Bu), -OC (= O) -C ₁₅ H ₃₁ , -OC (= O)-(m-COONa-Ph), -OC (= O) -CH ₂ CH ₂ COONa, -O (C = O) -CH (NH ₂ ) CH ₃ , -OC (= O) -CH ₂ -N (CH ₃ ) ₂ Etc.
When the compound of the present invention has an amino, a prodrug such as an amide derivative produced by reacting a compound having an amino with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is exemplified. Particularly preferred amides as prodrugs include —NHC (═O) — (CH ₂ ) ₂₀ CH ₃ , -NHC (= O) -CH (NH ₂ ) CH ₃ Etc.
Whether or not it is a prodrug may be tested whether it is converted to the compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions. Compounds that are converted to the compounds of the invention by solvolysis or under physiological conditions are prodrugs of the compounds of the invention and are encompassed by the invention. For example, when converted to the compound of the present invention in phosphate buffer (pH 7.4) -ethanol or plasma, it is a prodrug of the compound of the present invention.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt; aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, Heterocyclic aromatic amine salts such as isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt Quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium salts; arginine salts, basic amino acid salts such as lysine salts. Examples of the acid salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
Also, solvates of the compounds of the present invention and various solvates are within the scope of the present invention, and examples include monosolvates, disolvates, monohydrates, dihydrates and the like.
The term “inhibit” means that the compound of the present invention suppresses the action of integrase.
The term “pharmaceutically acceptable” means not prophylactically or therapeutically harmful.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
A typical general method for producing the compound of the present invention will be described below.
The compound of the present invention is a novel nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative having the formula:

(In the formula, ring A is a compound having a ring represented by (1) as a mother nucleus), and various nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds can be used in the present invention.
General organic synthesis of various nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS and the like. Moreover, various functional groups can be introduced using reactions known for general compounds exhibiting aromaticity and reactions specific to each aromatic heterocycle.
The representative production methods are described below. However, the present invention compound is not limited to these production methods, and the compound of the present invention can be produced by other production methods.
Process 1

This step is a step of producing a compound represented by the formula (B) from a compound represented by the formula (A). That is, it is a step of acylating a nitrogen-containing heterocyclic compound (Y = H, Cl, Br, I).
In this step, a nitrogen-containing heterocyclic compound (X = H, Cl, Br, I) is converted to an organometallic compound (X = Metal) with an organometallic reagent, and then in a suitable solvent with a carboxylic acid chloride or an active ester. It can be performed by reacting.
As the organometallic reagent, a lithium reagent such as alkyl lithium or aryl lithium can be used.
The reaction temperature is -70 ° C to room temperature, preferably -70 ° C to 0 ° C.
As the reaction solvent, an ether solvent can be used, and tetrahydrofuran, diethyl ether and the like are preferable.
Process 2

This step is a step of producing a compound represented by the formula (C) from a compound represented by the formula (A). That is, it is a step of iminating a nitrogen-containing heterocyclic compound (Y = H, Cl, Br, I).
This step is carried out by converting a nitrogen-containing heterocyclic compound (X = H, Cl, Br, I) to an organometallic compound (X = Metal) with an organometallic reagent and then reacting with a cyano compound in an appropriate solvent. be able to.
As the organometallic reagent, a lithium reagent such as alkyl lithium or aryl lithium can be used.
The reaction temperature is -70 ° C to room temperature, preferably -70 ° C to 0 ° C.
As the reaction solvent, an ether solvent can be used, and tetrahydrofuran, diethyl ether and the like are preferable.
Process 3

This step is a step of producing a compound represented by formula (D) from a compound represented by formula (A). That is, this is a step of oxalylating a nitrogen-containing heterocyclic compound (Y = H, Cl, Br, I).
In this step, a nitrogen-containing heterocyclic compound (X = H, Cl, Br, I) is converted into an organometallic compound (X = Metal) with an organometallic reagent, and then in methyloxalyl chloride or dimethyl oxalate and an appropriate solvent. It can be performed by reacting.
As the organometallic reagent, a lithium reagent such as alkyl lithium or aryl lithium can be used.
The reaction temperature is -70 ° C to room temperature, preferably -70 ° C to 0 ° C.
As the reaction solvent, an ether solvent can be used, and tetrahydrofuran, diethyl ether and the like are preferable.
Next, the method for using the compound of the present invention will be described.
The compound of the present invention is useful as a medicine such as an antiviral drug. The compound of the present invention has a remarkable inhibitory action on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a preventive or therapeutic effect on various diseases caused by viruses that proliferate by producing at least integrase in animal cells at the time of infection. For example, retrovirus (eg, HIV-1, It is useful as an integrase inhibitor for HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV and the like, and is useful as an anti-HIV drug and the like.
The compound of the present invention can also be used in combination therapy in combination with anti-HIV drugs having different action mechanisms such as reverse transcriptase inhibitors and / or protease inhibitors. In particular, no anti-integrase inhibitor is currently on the market, and it is useful to use the compound of the present invention in combination therapy with a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor.
Furthermore, the above-mentioned use includes not only a combination agent for anti-HIV but also a combination agent that increases the anti-HIV activity of other anti-HIV drugs such as cocktail therapy.
In addition, the compound of the present invention should be used in the field of gene therapy to prevent the spread of retroviral vector infection beyond the target tissue when using a retroviral vector based on HIV or MLV. Can do. In particular, when the compound of the present invention is administered in advance in the case where the vector is infected with cells in a test tube and then returned to the body, unnecessary infection in the body can be prevented.
The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. In the case of oral administration, the compound of the present invention is any of ordinary preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules, etc .; liquid preparations; oil suspensions; It can also be used as a dosage form. In the case of parenteral administration, the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution. In the preparation, conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used. In addition, as an anti-HIV drug, an oral preparation is particularly preferable.
The formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The preparation of the compound of the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
In preparing the pharmaceutical compositions of the compounds of the invention, the active ingredient is mixed with the carrier or diluted with a carrier, or placed in a carrier that is in the form of a capsule, sachet, paper, or other container. . When the carrier acts as a diluent, the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a medium, and they are tablets, pills, powders, mouthpieces, elixirs, suspensions, emulsions, solutions. Syrups, aerosols (solids in liquid media), ointments, eg containing up to 10% active compound. The compound of the present invention is preferably formulated prior to administration.
Any suitable carrier known to those skilled in the art can be used for this formulation. In such formulations, the carrier is a solid, liquid, or a mixture of solid and liquid. For example, for intravenous injection, the compound of the present invention is dissolved in 4% dextrose / 0.5% aqueous sodium citrate solution to a concentration of 2 mg / ml. Solid formulations include powders, tablets and capsules. A solid carrier is one or more substances that also serve as ingredients for flavoring, lubricants, solubilizers, suspensions, binders, tablet disintegrants, capsules. Tablets for oral administration include calcium carbonate, sodium carbonate, lactose together with disintegrants such as corn starch, alginic acid and / or binders such as gelatin, acacia, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc A suitable excipient, such as calcium phosphate.
In powders, the carrier is a finely divided solid which is a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active ingredients are mixed in a suitable ratio with a carrier having the necessary binding properties and are consolidated into the desired shape and size. Powders and tablets contain from about 1 to about 99% by weight of the active ingredient which is the novel compound of the present invention. Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter.
Liquid formulations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs. The active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both. The active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example an aqueous propylene glycol solution. Other compositions can be prepared by spraying the active ingredient finely ground in aqueous starch, sodium carboxymethylcellulose solution, or a suitable oil.
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition, and type of disease, but generally, when administered orally, about 0.05 mg to 3000 mg, preferably about 0, per day for an adult. .1 mg to 1000 mg may be administered divided if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult.
Example
Examples of the present invention are shown below. The reaction was usually carried out in a nitrogen stream, and the reaction solvent used was dried with molecular sieves or the like. The extract was dried with sodium sulfate or magnesium sulfate.
(reagent)
n-butyllithium = 1.5 mol / l hexane solution
Sodium hydride = 60% oil suspension
(Abbreviation)
Et = ethyl; MeOH = methanol; EtOH = ethanol; DMF = N, N-dimethylformamide; THF = tetrahydrofuran; DMSO = dimethyl sulfoxide; HOBt = 1-hydroxybenzotriazole; WSCD = 1-ethyl-3- (3-dimethyl Aminopropyl) carbodiimide hydrochloride
Example 1
Compound I-1

First step
Formic acid (23.0 ml, 600 mmol) was added to 3,4-diaminobenzophenone 1 (12.7 g, 60.0 mmol), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After concentration, the reaction residue was poured into ice water and neutralized with sodium bicarbonate. This was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. Crystals obtained by distilling off the solvent under reduced pressure were collected by filtration and washed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate to obtain a crude product of compound 2 (12.8 g, 96%) as light brown crystals.
Melting point: 141-142 ° C. Recrystallization solvent: ethyl acetate-toluene
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.64 (1H, brs), 7.45-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.4, 0. 6 Hz), 7.79-7.87 (3 H, m), 8.17 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 8.24 (1 H, s).
Second step
A mixture of compound 2 (12.8 g, 57.4 mmol), trifluoroacetic acid (66.0 ml, 860 mmol) and triethylsilane (27.5 ml, 172 mmol) was stirred at room temperature for 20 hours. After concentration, the reaction residue was poured into ice water and neutralized with sodium bicarbonate. This was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. Crystals obtained by distilling off the solvent under reduced pressure were collected by filtration and washed with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate to obtain a crude product of compound 3 (10.1 g, 85%) as light brown crystals.
Melting point: 156.5-157.5 ° C. Recrystallization solvent: ethyl acetate-methanol
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.10 (2H, s), 4.74 (1H, brs), 7.12-7.31 (6H, m), 7.44 (1H, s), 7.58 (1H, d) , J = 8.1 Hz), 8.03 (1H, s).
Third step
To a suspension of compound 3 (4.58 g, 22.0 mmol) in acetonitrile (100 ml), triethylamine (3.68 ml, 26.4 mmol) and chlorotriphenylmethane (6.44 g, 23.1 mmol) were added. Stir for hours. After about half of the solvent was distilled off, the reaction solution was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crystals were collected by filtration and washed with chloroform-ethyl acetate (1:15) to give a crude product of compound 4 (mixture of 1-trityl and 3-trityl) ( 8.60 g, 87%) was obtained as colorless crystals.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.75 and 4.01 (total 2H, s), 6.29 and 7.57 (total 1H, d, J = 0.9 Hz), 6.35 and 7.66 (total 1H, d, J = 8.1 Hz), 6.74 and 6.99 (total 1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.08-7.36 (19H, m), 7.83 and 7.84 (total 1H, s).
4th process
To a suspension of compound 4 (2.25 g, 5.00 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) was added 1.5 M n-butyllithium / hexane solution (4.33 ml, 6.50 mmol) at −65 ° C., and at −65 ° C. The mixture was further stirred for 1 hour at −40 ° C. for 30 minutes. Next, methyl oxalyl chloride (0.920 ml, 10.0 mmol) was added at −65 ° C., and the mixture was stirred at −30 ° C. for 30 minutes. A sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (2: 1 v / v). The fraction of the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain compound 5 (628 mg, 23%) as a pale yellow powder.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.77 and 4.00 (total 2H, s), 3.85 (3H, s), 6.33 and 7.59 (total 1H, s), 6.44 and 7.70 (total 1H) , D, J = 8.4 Hz), 6.80-6.86 (1.5 H, m), 7.04-7.36 (19.5 H, m).
5th process
Anisole (0.30 ml, 2.75 mmol) and trifluoroacetic acid (0.85 ml, 11.0 mmol) were added to a solution of compound 5 (295 mg, 0.550 mmol) in dichloromethane (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and neutralized with sodium bicarbonate. This was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (2: 1 v / v). The fraction of the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain a crystalline residue, which was washed with a mixed solvent of diisopropyl ether-ethyl acetate to obtain Compound I-1 (132 mg, 82%) as a colorless powder.
Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₄ FN ₂ O ₃ As
Calculated (%): C, 69.38; H, 4.79; N, 9.52.
Analytical value (%): C, 69.27; H, 4.91; N, 9.29.
NMR (CD ₃ OD) [delta]: 3.75 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.10-7.30 (6H, m), 7.35-7.55 (2H, m).
IR (KBr): 3425, 1763, 1446, 1396, 1255, 1198, 1074 cm ^-1 .
According to the synthesis method of Example 1, compounds I-2 to I-8 were synthesized.

Compound I-2
Melting point: 187-188 ° C Recrystallization solvent: Ethyl acetate-ethanol
Elemental analysis: C ₁₉ H ₁₅ N ₃ OS 0.2H ₂ As O
Calculated value (%): C, 67.71; H, 4.61; N, 12.47.
Analytical value (%): C, 67.57; H, 4.51; N, 12.42.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.86 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.18-7.36 (6H, m), 7.36-7.90 (2H, m), 9.26 (1H, s), 11.07 (1H, brs).
IR (KBr): 3433, 3128, 1653, 1331, 1219 cm ^-1 .
Compound I-3
Elemental analysis: C ₂₀ H ₁₅ N ₃ O · 0.5H ₂ As O
Calculated value (%): C, 74.52; H, 5.00; N, 13.03.
Analytical value (%): C, 74.38; H, 4.59; N, 13.05.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.15 (2H, s), 7.18-7.36 (6H, m), 7.55 (1H, brs), 7.62 (1H, ddd, J = 7.8, 5.). 1, 1.5 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1 H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.5 Hz), 8.51 (1 H , D, J = 8.1 Hz), 8.81-8.85 (1H, m).
IR (CHCl ₃ ): 3296, 1672, 1495, 1483, 1232, 1032 cm ^-1 .
Compound I-4
High resolution mass spectrometry: C ₁₈ H ₁₄ N ₃ As OS (M + H)
Calculated value (m / z): 320.0857.
Analytical value (m / z): 320.0847.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.16 (2H, s), 7.15-8.00 (8H, m), 7.85 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.20 (1H, brs), 11 .93 (1H, brs).
IR (CHCl ₃ ): 3431, 1657cm ^-1 .
Compound I-5
Melting point: 180-182 ° C. Recrystallization solvent: ethyl acetate-diisopropyl ether
Elemental analysis: C ₂₄ H ₁₇ N ₃ As O
Calculated (%): C, 79.32; H, 4.72; N, 11.56.
Analytical value (%): C, 79.06; H, 4.58; N, 11.60.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.16 (2H, s), 7.15-8.05 (10H, m), 8.05-8.20 (2H, m), 9.07 (1H, s), 9.40. (1H, s), 12.83 (1H, brs).
IR (KBr): 3190, 1643, 1483, 1217, 1201 cm ^-1 .
Compound I-6
High resolution mass spectrometry: C ₁₉ H ₁₅ N ₄ As O (M + H)
Calculated value (m / z): 315.1246.
Analytical value (m / z): 315.1260.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.13 and 4.15 (total 2H, s), 7.10-7.95 (8H, m), 7.59 (1H, dd, J = 4.8, 4.8 Hz), 9 .07 (2H, d, J = 4.8 Hz), 11.51 (1H, brs).
IR (CHCl ₃ ): 3435, 3344, 3014, 1684, 1566, 1327, 1171 cm ^-1 .
Compound I-7
Melting point: 138-139 ° C. Recrystallization solvent: ethyl acetate-hexane
Elemental analysis: C ₂₃ H ₁₉ N ₃ O ₃ As
Calculated (%): C, 71.67; H, 4.97; N, 10.90.
Analytical value (%): C, 71.79; H, 4.89; N, 10.97.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15-7.95 ( 8H, m), 8.50-8.65 (2H, m), 9.42 (1H, s), 12.42 (1H, brs).
IR (KBr): 3275, 1724, 1647, 1660, 1267, 1126, 1024 cm ^-1 .
Compound I-8
High resolution mass spectrometry: C ₂₂ H ₁₉ N ₄ O ₃ As (M + H)
Calculated value (m / z): 387.1457.
Analytical value (m / z): 387.1468.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15-7.90 ( 8H, m), 9.54 (2H, s), 11.25 (1H, brs).
IR (CHCl ₃ ): 3432, 3000, 1726, 1678, 1291 cm ^-1 .
According to the synthesis method of Example 1, compounds I-9 to I-12 were synthesized.

Compound I-9
Melting point: 190-191 ° C. Recrystallization solvent: ethyl acetate-diisopropyl ether
Elemental analysis: C ₂₁ H ₁₇ N ₃ O ₂ As
Calculated value (%): C, 73.45; H, 4.99; N, 12.24.
Analytical value (%): C, 73.25; H, 4.89; N, 12.08.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.88 (3H, s), 4.11 (2H, s), 7.15-7.90 (11H, m), 8.36 (1H, dd, J = 4.5, 1. 5 Hz).
IR (KBr): 1684, 1429, 1319, 1279, 1261, 928 cm ^-1 .
Compound I-10
FABMS m / z 393 (M + H) +
High resolution mass spectrometry: C ₁₉ H ₁₄ BrFN ₄ As O
Calculated value (m / z): 393.0351.
Analytical value (m / z): 393.0340.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.14 (2H, s), 7.18-7.85 (8H, m), 9.10 (2H, s), 11.0 (1H, brs).
Compound I-11
FABMS m / z 333 (M + H) +
High resolution mass spectrometry: C ₁₉ H ₁₄ FN ₄ As O
Calculated value (m / z): 333.1152.
Analytical value (m / z): 333.1154.
NMR (CDCl ₃ ): 4.11 (2H, s), 6.90-7.95 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 5.1 Hz), 9.08 (2H, d, J = 5.1 Hz).
IR (KBr): 3404, 1670, 1562, 1508, 1435, 1340, 1217, 1041, 933, 810, 717 cm ^-1 .
Compound I-12
FABMS m / z 421 (M + H) +
High resolution mass spectrometry: C ₂₆ H ₂₁ N ₄ O ₂ As
Calculated value (m / z): 421.1665.
Analytical value (m / z): 421.1656.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.08 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.95 and 7.13 (4H, A ₂ B ₂ ), 7.20-7.80 (8H, m), 7.59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 9.08 (2H, d, J = 5.1 Hz).
IR (CHCl ₃ ): 3435, 3344, 3024, 3012, 1684, 1566, 1508, 1325, 1205, 1174 cm ^-1 .
Example 2
Compound I-13

First step
To a suspension of compound I-1 (113 mg, 0.384 mmol) in methanol (3 ml) was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.23 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 1N hydrochloric acid was added to make it weakly acidic. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give Compound I-13 (89 mg, 83%) as a colorless powder.
Elemental analysis: C ₁₆ H ₁₂ N ₂ O ₃ ・ H ₂ As O
Calculated value (%): C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39.
Analytical value (%): C, 64.74; H, 4.67; N, 9.37.
NMR (DMSO-d ₆ ) [Delta]: 4.06 and 4.09 (total 2H, both s), 7.10-7.67 (8H, m).
According to the synthesis method of Example 2, compounds I-14 to I-15 were synthesized.

Compound I-14
Melting point: 276-280 ° C (decomposition) Recrystallization solvent: ethanol
Elemental analysis: C ₂₁ H ₁₅ N ₃ O ₃ ・ As 0.3 EtOH
Calculated value (%): C, 69.89; H, 4.56; N, 11.32.
Analytical value (%): C, 69.87; H, 4.50; N, 11.40.
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.08 and 4.12 (total 2H, both s), 7.10-7.80 (8H, m), 8.48-8.56 (2H, m), 9.25 (1H, d, J = 1.2 Hz).
IR (KBr): 3431, 3286, 1703, 1680, 1271, 1232, 1155, 1128 cm ^-1 .
Compound I-15
Elemental analysis: C ₂₀ H ₁₄ N ₄ O ₃ ・ 1.2H ₂ As O
Calculated value (%): C, 63.22; H, 4.35; N, 14.74.
Analytical value (%): C, 63.34; H, 4.19; N, 14.65.
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.02 (2H, s), 7.00-7.50 (8H, m), 9.20 (2H, s).
IR (KBr): 3028, 1581, 1379 cm ^-1 .
Example 3
Compound I-16

First step
To a suspension of compound I-1 (51 mg, 0.173 mmol) in methanol (2 ml), 2.1 M ammonia-ethanol (1 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After concentration, the obtained residue was subjected to silica gel chromatography and eluted with chloroform-methanol (30: 1 v / v). The fraction of the desired product was concentrated under reduced pressure to obtain compound I-16 (29 mg, 60%) as a yellow powder.
Elemental analysis: C ₁₆ H ₁₃ N ₃ O ₂ As
Calculated value (%): C, 68.81; H, 4.69; N, 15.04.
Analytical value (%): C, 68.59; H, 4.63; N, 14.93.
NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 4.09 (2H, s), 7.15-7.75 (8H, m), 8.09 (1H, s), 8.49 (1H, s), 13.49 (1H, s) ).
IR (KBr): 3288, 3105, 1684 cm ^-1 .
Compound I-17 was synthesized according to the synthesis method of Example 3.

Compound I-17
Elemental analysis: C ₁₆ H ₁₃ N ₃ O ₂ As
Calculated (%): C, 67.91; H, 4.61; N, 18.86.
Analytical value (%): C, 67.90; H, 4.60; N, 18.69.
NMR (CD ₃ OD) [delta]: 2.93 and 3.00 (total 3H, both), 4.06 and 4.12 (total 2H, both), 7.05-7.70 (8H, m), 9.15. (1H, s), 9.36 (1H, s).
IR (KBr): 3278, 3043, 1681, 1657, 1404 cm ^-1 .
Example 4
Compound I-18

First step
To a suspension of compound I-13 (84 mg, 0.30 mmol) in tetrahydrofuran (1.5 ml) under ice cooling, n-propylamine (0.05 ml, 0.60 mmol), N-methylmorpholine (0.03 ml, 0 .30 mmol) and PyBOP (156 mg, 0.30 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water containing 1N hydrochloric acid (1 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel chromatography, and eluted with chloroform-methanol (50: 1 v / v). The fraction of the desired product was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was recrystallized from hexane-ethyl acetate to obtain Compound I-18 (22 mg, 23%) as colorless crystals.
Melting point: 185-186 ° C. Recrystallization solvent: ethyl acetate-hexane
Elemental analysis: C ₁₉ H ₁₉ N ₃ O ₂ As
Calculated value (%): C, 71.01; H, 5.96; N, 13.08.
Analytical value (%): C, 71.09; H, 5.97; N, 13.18.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.69 (2H, dt, J = 7.5, 7.5 Hz), 3.43 (2H, q, J = 7.2 Hz) ), 4.14 (2H, s), 7.20-7.90 (8H, m), 8.06 (1H, brs), 11.84 (1H, brs).
IR (KBr): 3184, 1685, 1645 cm ^-1 .
According to the synthesis method of Example 4, compounds I-19 to I-22 were synthesized.

Compound I-19
Melting point: 216-217 ° C. Recrystallization solvent: ethyl acetate-hexane
Elemental analysis: C ₂₄ H ₂₃ N ₅ O ₂ ・ 0.2H ₂ As O
Calculated value (%): C, 69.11; H, 5.65; N, 16.79.
Analytical value (%): C, 68.97; H, 5.60; N, 16.80.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.96 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4. 12 (2H, s), 7.10-7.35 (6H, m), 7.50 (1H, brs), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.33 (2H, s). IR (KBr): 3288, 1685, 1639, 1579, 15471329, 1180 cm ^-1 .
Compound I-20
FABMS m / z 414 (M + H) +
High resolution mass spectrometry: C ₂₄ H ₂₄ N ₅ O ₂ As
Calculated value (m / z): 414.1930.
Analytical value (m / z): 414.1925.
NMR (CDCl ₃ ): 1.15-1.40 (6H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 4.14 (2H, s) , 7.20-7.80 (8H, m), 9.07 (2H, s).
IR (CDCl ₃ ): 3012, 1682, 1633cm ^-1 .
Compound I-21
Melting point: 219-220 ° C. Recrystallization solvent: ethyl acetate-hexane
Elemental analysis: C ₂₆ H ₂₅ N ₅ O ₂ As
Calculated value (%): C, 71.05; H, 5.73; N, 15.93.
Analytical value (%): C, 71.11; H, 5.69; N, 15.82.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.10-1.50 (5H, m), 1.60-1.85 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 4.02 (1H, m) , 4.12 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.16-7.34 (6H, m), 7.50 (1H, brs), 7.70. (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.32 (2H, s).
IR (KBr): 3267, 2929, 2852, 1684, 1631, 1581, 1549, 1182, 735, 698 cm ^-1 .
Compound I-22
FABMS m / z 444 (M + H) +
High resolution mass spectrometry: C ₂₄ H ₂₂ N ₅ O ₄ As
Calculated value (m / z): 444.1672.
Analytical value (m / z): 444.1672.
NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.20-7.40 and 7.78 (total 7H, m and brs), 7.52 and 7.87 (total 1H, both d, J = 8.4 Hz), 8. 58 (1H, t, J = 5.4 Hz), 10.06 (2H, s), 10.31 and 10.39 (total 1H, both brs).
Test example
The integrase inhibitory action of the compound of the present invention was examined based on the assay method shown below.
(1) Preparation of DNA solution
Each of the following DNA synthesized by Amersham Pharmacia was dissolved in a KTE buffer solution (composition: 100 mM KCl, 1 mM EDTA, 10 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.6)) to obtain a substrate DNA solution (2 pmol / μl) and Target DNA solutions (5 pmol / μl were prepared. Each solution was used after boiling and then annealing the complementary strands by gradually lowering the temperature.
(Substrate DNA sequence)

(Target DNA sequence)

(2) Inhibition rate (IC ₅₀ Value)
Streptavidin (manufactured by Vector Laboratories) was added to a 0.1 M carbonate buffer solution (composition: 90 mM Na). ₂ CO ₃ , 10 mM NaHCO ₃ ) To a concentration of 40 μg / ml. 50 μl each of this solution is added to the wells of an immunoplate (manufactured by NUNC) and allowed to stand overnight at 4 ° C. for adsorption. Next, each well was treated with phosphate buffer (composition: 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na ₂ HPO ₄ 0.14 mM KH ₂ PO ₄ After washing twice, 300 μl of phosphate buffer containing 1% skim milk was added and blocked for 30 minutes. Further, each well was washed twice with phosphate buffer, added with 50 μl of substrate DNA solution (2 pmol / μl), adsorbed at room temperature for 30 minutes with shaking, then twice with phosphate buffer and then once with distilled water. Washed.
Next, a buffer (composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MnCl) was added to each well prepared by the above method. ₂ , 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg / ml bovine serumbumin-fraction V) 12 μl, target DNA (5 pmol / μl) 1 μl and distilled water 32 μl were added. Further, 6 μl of a DMSO solution of a test compound is added to each well, and 6 μl of DMSO is added to a well serving as a positive control (PC). Next, 9 μl of integrase solution (30 pmol) was added and mixed well. In a well as a negative control (NC), a diluted solution (composition: 20 mM MOPS (pH 7.2), 400 mM potassium glutamate, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 Murea) 9 μl Was added.
After incubating each plate at 30 ° C. for 1 hour, the reaction solution was discarded and washed twice with a phosphate buffer. Next, 100 μl of an alkaline phosphatase-labeled anti-digoxigenin antibody (sheep Fab fragment: Boehringer) was added and allowed to bind at 30 ° C. for 1 hour, then twice with a phosphate buffer containing 0.05% Tween 20 and with a phosphate buffer. Washed once and sequentially. Next, alkaline phosphatase coloring buffer (composition: 10 mM paranitrophenyl phosphate (manufactured by Vector Laboratories)), 5 mM MgCl ₂ , 100 mM NaCl, 100 mM Tris-hydrochloric acid (pH 9.5)) was added at 150 μl and reacted at 30 ° C. for 2 hours. After stopping the reaction by adding 50 μl of 1N NaOH solution, the absorbance (OD405 nm) of each well was measured. The inhibition rate was calculated according to the following formula.
Inhibition rate (%) = 100 [1-{(C abs.-NC abs.) / (PC abs.-NC abs.)}]
C abs. Absorbance of compound wells
NC abs. : NC absorbance
PC abs. : PC absorbance
Next, IC ₅₀ A value is calculated | required with the following formulas using said inhibition rate.
That is, when the inhibition rate X% is indicated at a concentration of x μg / ml and the inhibition rate Y% is indicated at a concentration of y μg / ml, at two concentrations between which the inhibition rate 50%, ₅₀ (Μg / ml) = x − {(X−50) (xy) / (XY)}.
Compound concentration corresponding to 50% inhibition (IC ₅₀ ) Is shown in the table below. In the table, Compound No. Is the compound No. of Example. Indicates.

The compounds of the present invention other than the compounds shown above also showed the same integrase inhibitory activity as described above.
Moreover, the compound of the present invention has high metabolism stability and is an excellent integrase inhibitor.
Formulation example
Formulation Examples 1 to 8 shown below are merely examples, and are not intended to limit the scope of the invention. The term “active ingredient” means a compound of the present invention, a tautomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
(Formulation example 1)
Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:

(Formulation example 2)
Tablets are manufactured using the following ingredients:

The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
(Formulation example 3)
An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:

The active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
(Formulation example 4)
A tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:

Active ingredients, starch and cellulose are no. 45 mesh U.V. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
(Formulation example 5)
Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:

The active ingredient, starch, cellulose, and magnesium stearate are mixed. 45 mesh U.V. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
(Formulation example 6)
A suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:

The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
(Formulation example 7)
A suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 50mg
Sodium carboxymethylcellulose 50mg
Syrup 1.25ml
Benzoic acid solution 0.10ml
Fragrance q. v.
Dye q. v.
5ml in total with purified water
The active ingredient is No. 45 mesh U.V. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Add benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
(Formulation Example 8)
The intravenous formulation is manufactured as follows:
Active ingredient 100mg
Saturated fatty acid glyceride 1000ml
Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
Industrial applicability
The compound of the present invention has an integrase inhibitory activity, and is effective for the treatment of AIDS and the like as an antiviral agent, an anti-HIV agent and the like.

Claims (10)

Formula (I):

Wherein X is an oxygen atom, a sulfur atom or NH;
R ³ has the formula: —Z ¹ —Z ² —Z ³ —R ¹ (wherein Z ¹ and Z ³ are each independently a single bond, alkylene which may be substituted, or alkenylene which may be substituted) Z ² is a single bond, optionally substituted alkylene, optionally substituted alkenylene, —CH (OH) —, —S—, —SO—, —SO ² —, —SO ² NR ² —, —NR ^{2; SO2 -, - O -, -} NR 2 -, - NR 2 CO -, - CONR 2 -, - C (= O) -O -, - O-C (= O) - or -CO-; ^{R 2} is Hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; R ¹ is optionally substituted aryl, substituted May be heteroaryl, may be substituted Cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl optionally or substituted shown by good heterocyclic) be the group,
R ^A has the formula:

Wherein the ring B is a nitrogen-containing aromatic heterocycle optionally substituted with a group selected from 1 to 6 substituent groups A or a formula:

(Wherein Z ⁴ is an oxygen atom, a sulfur atom or NH, and R ^B is a group selected from hydrogen or substituent group A ) . The broken line represents the presence or absence of a bond. Substituent group A includes halogen, alkoxycarbonyl, carboxy, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkylsulfonyl, optionally substituted amino, alkylthio, alkylthioalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halo Alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, oxo, thioxo, nitroso, azide, amidino, guanidino, cyano, isocyano, mercapto, optionally substituted carbamoyl, sulfamoyl, sulfoamino, formyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, hydrazino or Morpholino, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted Heteroaralkyl which may be substituted, aryloxy which may be substituted, heteroaryloxy which may be substituted, arylthio which may be substituted, heteroarylthio which may be substituted, aralkyloxy which may be substituted, Optionally substituted heteroaralkyloxy, optionally substituted aralkylthio, optionally substituted heteroaralkylthio, optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted heteroaryloxyalkyl, Optionally substituted arylthioalkyl, optionally substituted heteroarylthioalkyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted heteroarylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl and substituted May have been Group consisting heteroaralkylsulfonyl. Compounds represented by), their pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. R ^A is the formula:

(Wherein, B ring as defined in claim 1) The compound according to claim 1 is a group represented by, their pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. formula:

A group represented by the formula:

A compound according to claim 2 in which a group represented (B rings, may. Substituent group A which may be substituted with a group selected from Substituent Group A as defined in claim 1.), Which Or a solvate thereof. R ^A is the formula:

(Wherein, Z ⁴ and R ^B are as defined in claim 1) The compound according to claim 1 is a group represented by, their pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Z ⁴ is an oxygen atom,
R ^B is hydroxy, alkoxy, cycloalkyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted heteroaralkyloxy or substituted a compound according to claim 4 is amino optionally is, their pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Substituent group A is halogen, hydroxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl which may be substituted, carboxy, alkyl, according to any one of claims 1 to 4, alkoxy and the group consisting aralkyloxy substituted compounds, their pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. ^Wherein: groups represented by the formula ^{-Z 1 -Z 2 -Z 3 -R 1} : -Z 1 -Z 2 -Z 3 -R 1 ( wherein, ^{Z 1} and ^{Z 3} are a single bond; ^{Z 2} is alkylene And R ¹ is an optionally substituted aryl). The compound according to any one of claims 1 to 6 , a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Formula (I):

A compound represented by the formula:

(Wherein R ³ is a formula: —Z ¹ —Z ² —Z ³ —R ¹ (wherein Z ¹ and Z ³ are a single bond; Z ² is an alkylene; R ¹ is an optionally substituted aryl)) R ^A is a group represented by the formula:

Wherein the ring B is as defined in claim 1 or a group represented by the formula:

(Wherein, Z ⁴ is an oxygen atom, R ^B is alkoxy or optionally which may be substituted amino) group represented by, B ring, alkyl, alkoxycarbonyl, halogen, alkoxy, carboxy and substituted And optionally substituted with a group selected from the group consisting of carbamoyl. The compound of Claim 1 which is a compound shown by these, its pharmaceutically acceptable salt, or those solvates. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. The pharmaceutical composition according to claim 9 , which is an HIV integrase inhibitor.