JP4128618B2 - 単官能性および／または多官能性ポリリシン結合体 - Google Patents
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Description
本発明は医療分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、ニューロン変性、感染性、外傷性および毒性神経障害、自己免疫タイプの変性疾患、遺伝病に由来する神経変性障害、および増殖性疾患の治療に有用な医薬組成物または組合せを調製するための少なくとも１の単官能性および／または多官能性ポリリシン結合体（polylysine conjugate）の使用に関する。本発明は、さらに、単官能性および多官能性ポリリシン結合体類に関する。
多発性硬化症（ＭＳ）、多発性関節炎（ＲＰ）、神経障害等のごとき無能力にする慢性ヒト疾患の大部分は明確に定義された病因を有しない。その結果、現在行われている治療は、依然として、コルチコイド類、種々の抗炎症剤、免疫抑制剤等を症状により使用するものであり、これらの医薬は患者の健康に対して非常に多数の観察可能な副作用を有する。さらに、それらは一時的効果のものである。継続的改善は観これらの病気の進行において顕著な改善はほとんどない。
自己免疫に関する最近のデータおよび研究（Daveratら，1989（1），Amaraら，1994（2））は、患者の生物学的流体中を循環する抗体によって化学的に規定された抗原標的を同定することを可能とした。これらの循環免疫グロブリンの増加はこれらの病気の進行と関連する。抗体はもはや異常要素として出現するのではなく、正確な抗原障害の反映である。
例えば、結合オレイン酸、結合アゼライン酸、リン脂質およびシステイニル−ＮＯに対して向けられた抗体がＭＳで同定されている（Maneta-Peyretら，1987（3）；Daveratら，1989（1）；Brochetら，1991（4）；Boullerneら，1994（5））。
同様に、ＨＩＶでの感染の場合、アミド結合がカップリングした脂肪酸に対して向けられた抗体が見い出されている（Amaraら，1994（2））。
１９９４年１１月２４日に公開された特許出願ＷＯ９４／２７１５１は、ＡＩＤＳの治療を意図した薬物の調製用の、一方が、
−飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖Ｃ4〜Ｃ22脂肪酸に対して向けられた抗体；
−システインに結合したＣ6〜Ｃ20イソプレノイド類に対して向けられた抗体；および／または
−コレステロールおよびその誘導体類に対して向けられた抗体；
によって認識され得る分子であって、他方が、ポリリシンのごとき、該抗体によるその認識を可能とするのに十分なサイズの分子であるものとの間の少なくとも１つの結合体の使用を記載している。
以下のものも記載されている：アセチルコリンを模倣したコリン−グルタリル−ポリ−Ｌ−リシンに対して向けられた抗体（Geffardら，1985（11）；Souanら，1986（12））、インドールアルキルアミン類に対して向けられた、Ｒがインドール−アルキルアミン化合物であるＲ−グルタルアルデヒド−ポリリシン抗血清（Geffardら，1985（13））、およびγ−アミノ酪酸に対して向けられた抗体（Geffardら，1985（14）；Seguelaら，1984（15））およびコンジュゲーテッドアスパルテートに対して向けられたポリクローナル抗体の免疫化学的特徴付けで使用するアスパルテート−ポリリシン結合体（Campistronら，1986（21））。
前記した慢性病の進行において酸化性プロセスが見い出され、記載されている（Buttkeら，1994（6））。かくして、ＭＳにおいて、著者らはリポ過酸化生成物類の直接的増加（Hunterら，1985（7），Korpelaら，1989（8））および抗酸化剤の顕著な減少を示している。
最近のデータは、ＨＩＶ感染の進行において、酸化性ストレスが、細胞死滅における、すなわちＴＣＤ４+リンパ球の喪失における決定因子の１つであることを示している（Roedererら，1993（9），Staalら，1992（10））。
従って、以下の３つの目的：
−慢性ヒト疾患の間に特異的に同定された抗原摂動（pertubation）を回復すること；
−酸化性炎症プロセスを制御すること；
−進行性慢性疾患を引き起こし得るウイルス性および／または細菌性病原体を阻害すること；
を有する薬物を患者に供するのが必須であった。
出願人は、治療目的で単官能性および／または多官能性ポリ−Ｌ−リシン結合体類を用いることによってこの問題を解決した。
従って、第一の態様により、本発明は、ニューロン変性、感染性、外傷性または毒性神経障害、自己免疫タイプの変性疾患、遺伝病に由来する神経変性障害、および増殖性疾患の治療に有用な薬学的組成物または組合せを調製するための、少なくとも１の単官能性および／または多官能性ポリ−Ｌ−リシン結合体の使用に関する。
ポリ−Ｌ−リシン（以下、ポリリシンという）はリシンポリペプチドまたはホモポリマーであり、その鎖長は製法に応じて変化する。それは式：
を有する（Merk Index，第10版，アブストラクト番号7444参照）。この生成物は一般に２０００および３００，０００の間の平均分子量を有し、これはその重合度（すなわち、前記添字ｎの値）が約１５および約２３４５の間であることを意味する。ポリリシンは、勿論、直鎖または分岐鎖ポリリシンを意味するものと理解される。本発明では、２０，０００および３０，０００の間の平均分子量を有する直鎖ポリリシンを使用するのが有利である。
単官能性および多官能性ポリリシン結合体は、後記にて定義する分子のうちのいずれかの１種とポリリシンとのカップリングから得られる生成物、および、各々、少なくとも２の後記定義の分子とポリリシンの少なくとも１の分子とのカップリングから得られる生成物を意味するものと理解される。例えば、二官能性結合体は式：
分子１−ポリリシン−分子２
によって表すことができる。
本発明の範囲内で使用する多官能性結合体類は、有利には、二官能性結合体類である。
後記調製例において「ハプテン類」なる語により示される本発明の範囲内で使用する分子類は、以下の３つの範疇：
１）以下のものを含有する「脂肪酸または脂質」タイプの分子
−直鎖または分岐鎖であり、飽和または不飽和であって一般に４ないし２４個の炭素原子を有するモノカルボキシルまたはジカルボキシル脂肪酸類（以後一般に脂肪（二）酸（fatty（di）acid）なる語によって示す、；
−蛋白質類を細胞膜に固定するメカニズムに関与する化合物、これらの化合物は特にメバロン酸サイクルに関与する、特にシステインに結合したイソプレノイド類；
−コレステロールおよびその誘導体類、特に疎水性ホルモン類；
２）以下のものを含有する「抗酸化剤」タイプの分子
−ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはそれらの誘導体のうちの１つ；
−システインおよび式：
Ｒ1Ｓ−Ｒ2−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であって、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキレンを意味する］
で表されるその誘導体類；
３）以下のものを含有する「アミノ酸または神経伝達物質」タイプの分子
−インドールアルキルアミン類；
−カテコールアミン類；
−式：
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ3は水素、イミダゾール−５−イルメチル基、カルボキシメチル基またはアミノプロピル基を意味する］
で表されるアミノ酸類；
−アミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸類；
−カルニチンまたはカルノシン；
−式：
Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2
［式中、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｂ−（ＣＨ2）p−基であり、ここに、ｍおよびｐは、相互に独立して、１ないし５の範囲の整数であって、Ｂは存在しないかあるいは−（ＣＨ2）n−ＮＨ−基であり、ｎは１ないし５の範囲の整数である］
で表されるジアミン類；
−アセチルコリン；および
−γ−アミノ酪酸；
の１つから選択できる。
従って、３つの異なる種類の結合体類（単官能性または多官能性を問わず）：「脂肪酸または脂質」結合体類；「抗酸化剤」結合体類；および「アミノ酸または神経伝達物質」結合体類がある。
本発明の１つの変形において、少なくとも４つの単官能性および／または多官能性ポリリシン結合体類を、前記した障害の治療用の薬学的組成物または組合せの調製で使用する。同一種類の結合体類のみを使用することも可能である。２の異なる種類の結合体類を使用するのが有利である。前記した３種類の各々の結合体類を使用するのが好ましい。
本発明のもう１つの変形において、前記した薬学的組成物または組合せの調製用に１または２の抗イディオタイプモノクローナル抗体類を使用することもできる。これらの抗体類の例はChagnaudら（18，19，20）によって記載されたものである。
脂肪（二）酸は、酪酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸（gadoleic acid）、アラキドン酸、ベテン酸（bethenic acid）、エルカ酸、クルパドン酸（clupadonic acid）またはアゼライン酸のごとき、一般に、４ないし２４個の炭素原子を有する。脂肪（二）酸は、好ましくはミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびアゼライン酸から選択される。
システインに結合したイソプレノイド類は、一般に、６ないし２０個の炭素原子を有する。本発明の範囲内では、ファルネシルシステイン、ゲラニルゲラニルシステインまたはメバロネートシステインを使用するのが有利である。
使用する疎水性ホルモンは、有利には、プロゲステロンまたは２−メトキシエストラジオールである。
使用するシステイン誘導体は、有利には、ホモシステインまたはメチオニンである。
本発明の範囲内で使用するインドールアルキルアミン類およびカテコールアミン類は、特に、トリプトファン、５−メトキシトリプトファン、セロトニン、トリプタミン、５−メトキシトリプタミン、メラトニン、フェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよびチロシンを含む。
使用するアミノ酸類は、好ましくは、ヒスチジン、グリシン、アスパルテートまたはオルニチンである。
本発明で使用するアミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸類は、特に、タウリン、ホモタウリンおよびハイポタウリンを含む。
本発明の範囲内で好ましく使用されるジアミン類はプトレッシン、カダベリン、スペルミンおよびスペルミジンである。
単官能性ポリリシン結合体で使用する分子は、有利には、前記定義の脂肪（二）酸である。多官能性ポリリシン結合体で使用する少なくとも１の分子は、有利には、前記定義の脂肪（二）酸であり、いくつかの異なる脂肪（二）酸類を使用できることが理解される。該脂肪（二）酸は、好ましくは、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびアゼライン酸から選択される。
もう１つの態様によると、本発明は、さらに、有効成分として、少なくとも１種の前記定義の単官能性および／または単官能性ポリリシン結合体、特に脂肪（二）酸およびポリリシン間の少なくとも１種の結合体を含む食品およびビタミン補足物に関する。
該分子およびポリリシン間をカップリングさせ、これらの結合体類を生じさせる方法は、各分子の官能基およびポリリシンの官能基の間を化学的にカップリングする当業者によく知られた常法である。これらのカップリング反応は、例えば、グルタルアルデヒド、無水コハク酸もしくは無水グルタル酸、カルボジイミド、クロロギ酸エチルおよびヘキサメチレンジイソシアネートから選択されるカップリング剤を介して行う。かかるカップリング方法の具体例はGeffardら（16）に記載されている方法である。また、単純な吸着によって該分子をポリリシンとカップリングさせることもできる。適当なカップリング方法の例は後記調製例に記載する。
例えば、該分子類とポリリシンとの間のカップリングはポリリシンのアミン基と該分子類のカルボキシル基の間で行うことができる。
かくして、脂肪酸類、特にミリスチン酸、パルミチン等の場合には、およびシステインに結合したイソプレノイド類、特にファルネシルシステインの場合には、ポリリシンとの結合は後者のアミン基と前記した分子類のカルボキシル基との間で行われる。
同様に、システインおよびその誘導体類の場合には、ポリリシンとの結合は、有利には、後者のアミン基およびこれらの分子類の酸基の間で行われる。
別法として、システインおよびその誘導体類は、無水コハク酸または無水グルタル酸とカップリングすることによって予め活性化することができ、該結合は次いでポリリシンのアミン基およびスクシニル化もしくはグルタリル化された分子の遊離酸基の間で形成される。さらなる可能性として、システインおよびその誘導体類はグルタルアルデヒドとの反応によってポリリシンに結合させることができ、該反応は特にGeffardら（17）によって記載されているごとくに起こる。
コレステロールおよびその誘導体類の場合、ポリリシンとのカップリングは、有利には、コレステロールのヒドロキシル基を介して行われる。
コレステロールおよびその誘導体類は、有利には、ポリリシンに吸着させる。
疎水性ホルモン類の場合、ポリリシンとのカップリングは、有利には、ヘキサメチレンジイソシアネートを介して行われる。
ビタミンＡ（レチノイン酸）の場合、この分子とポリリシンとの間の結合は後者のアミン基と該分子の酸基との間で行われる。
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の場合、この分子とポリリシンとの間の結合は後者のアミン基と該分子のオキソ基との間で行われる。
ビタミンＥ（α−トコフェロール）の場合、この分子とポリリシンとの間の結合は後者のアミン基と該分子の酸スクシネートの遊離酸基との間で行われる。
アミノアルキルスルホン酸またはスルフィン酸類、特にタウリン、ホモタウリンおよびハイポタウリンの場合、これらの分子とポリリシンとの間の結合は、当該分子類を酸無水物（無水コハク酸または無水グルタル酸）で予め活性化するか、あるいはグルタルアルデヒドでカップリングすることによって行われる。
アミノ酸類、ある種のインドールアルキルアミン化合物類、特にトリプトファンおよびカテコールアミン類の場合、これらの分子とポリリシンとの間の結合は、直接的に、あるいはカルボジイミド、グルタルアルデヒド、酸無水物または酸塩化物、例えばクロロギ酸エチルでカップリングすることによって行うことができる。
ジアミン類の場合、これらの分子類とポリリシンとの間の結合は、グルタルアルデヒドまたは酸無水物でカップリングすることによって行うことができる。一方がカルニチンまたはカルノシンであって、他方がポリリシンであるものとの間の結合はカルボジイミドでカップリングすることによって行われる。
本発明の結合体類は、特に、ニューロン変性、感染性、外傷性および毒性神経障害、自己免疫タイプの変性疾患、遺伝病に由来する神経変性障害、および増殖性疾患、より詳しくは以下の適応症：記憶障害、血管性痴呆、脳炎後障害、脳卒中後障害、頭側外傷による外傷後症候群、脳酸素欠乏症に由来する障害、アルツハイマー病、老人痴呆、ハンティングトン舞踏病およびパーキンソン病のごとき皮質下痴呆、ＡＩＤＳにより引き起こされた痴呆、交感神経または知覚神経の罹患または損傷に由来する神経障害、脳浮腫のごとき脳病、旧小脳変性、ライム病に由来する神経障害、シャルコー−マリーツース病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、片頭痛、多発性関節炎、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、ホルトン病、皮膚筋炎および多発性筋炎のごとき神経変性障害を呈する疾患さらには硬直性脊椎関節炎、ＨＩＶ感染または癌の治療において有用な薬学的組成物または組合せの製造のために使用できる。
本発明は、さらに、前記定義のポリリシン結合体類でこれらの病気を治療する方法に関する。
本発明の範囲内で、薬学的組合せは、同時または別々に、例えば順次に投与できる、個々にパッケージしたポリリシン結合体類のいくつかの混合物類を意味すると理解される。これらの混合物類は、薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、同一または異なる個々のパック中にて供される。本発明による薬学的組成物類は、医薬上許容され得るビヒクルと組み合わせた、有効成分としての、前記定義のポリリシン結合体類の混合物を含有する。
本発明の結合体類は、好ましくは、非経口投与される。本発明の方法による前記障害の治療で投与すべき有効成分の量は、治療すべき病気の性質および重症度および患者の体重にも極めて明らかに依存する。それにも拘わらず、好ましい単位投与量は、一般に、０．３ないし０．６ｍｇ結合体類／ｍｌの率の結合体溶液の０．１ないし２ｍｌ、好ましくは０．５ないし１ｍｌ、例えば、０．６、０．８および１ｍｌを含む。これらの単位投与量は、通常、１日に１ないし４回投与されるが、より長い時間間隔で、例えば２ないし３日毎にそれらを投与することも可能である。
本発明の結合体類は、所望により、生体適合性分散剤および／または湿潤剤を含有していてもよい等張または滅菌水性ビヒクル中の前記した単位投与量を含む水性溶液の形態で供することができる。これらの溶液は適当な方法でパッケージして、非経口投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与し、あるいは静脈点滴デバイスに入れ、あるいは皮下灌流を可能とするインプラント（implant）系によって投与する。
本発明の結合体類は、経口、鼻孔内、直腸または経皮投与することもできる。この場合、単位投与形態は、当業者に知られた通常の技術によって常法により通常この分野で用いられる賦形剤とともに調製される。
以下に本発明の薬学的組成物の例を記載する（使用する略語は後記において説明する）。
＊以下の結合体類を含む組成物：Ｌ−ＤＯＰＡ−Ｇ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、ＰＯ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬまたはＣｙｓ−ＳＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬまたはＨｏｍｏｃｙｓ−ＳＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬまたはＭｅｔ−ＳＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、Ｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｌａｕｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＧＡＢＡ−ＧＡ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｉｓ−ＰＬ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−ＮａｃおよびＭｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ；これはパーキンソン病の治療に特に有用である。
＊以下の結合体類を含む組成物：ＧＡＢＡ−Ｇ−ＰＬ、ＰＯ−ＰＬ−Ａｚｅ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、αｔｏｃｏ−ＰＬおよびＡｚｅ−ＰＬ−Ｌｉｎ２；これは癲癇の治療に特に有用である。
＊以下の結合体類を含む組成物：ＨＷ−ＧＡ−ＰＬ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬ、ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬおよびＨｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ；これは本態性片頭痛の治療に特に有用である。
以下に本発明の薬学的組合せの例を記載する。
＊２の個々のパック中であって、一方が以下の結合体類（１ａ）：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬおよびＡｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ；並びに他方が以下の結合体類（１ｂ）：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＰＯ−ＰＬ−Ａｚｅ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−ＦａｒｃｙｓおよびＯｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ；
を含む組合せ；これは、ライム後神経障害および硬直性脊椎関節炎の治療に特に有用である。
２の個々のパック中であって、一方が以下の結合体類（２ａ）：Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＳＡ−ＰＬまたはＴａｕ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｓｔｅａ、Ｍｅｔ−ＳＡ−ＰＬまたはＭｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＳＡ−ＰＬまたはＨｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、ＣＨＯ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬおよびＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ；他方が以下の結合体類（２ｂ）：Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＳＡ−ＰＬまたはＴａｕ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｓｔｅａ、Ｍｅｔ−ＳＡ−ＰＬまたはＭｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＳＡ−ＰＬまたはＨｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、ＣＨＯ−ＰＬ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬおよびＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ；
を含む組合せ；これは、筋萎縮性側索硬化症の治療に特に有用である。
＊３つの個々のパック中であって、
３ａ）以下の結合体類：Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＳＡ−ＰＬまたはＴａｕ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｓｔｅａ、Ｍｅｔ−ＳＡ−ＰＬまたはＭｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＳＡ−ＰＬまたはＨｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、ＣＨＯ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬおよびＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ；
３ｂ）以下の結合体類：Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬおよびαｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ；並びに
３ｃ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−ＰＯ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｒｅｔ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ、αｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ、ＰＲＯ−ＰＬおよびＧＡＢＡ−Ｇ−ＰＬ；
からなる組合せ：これは、ハンティングトン舞踏病の治療に特に有用である。
＊４の個々のパック中であって、
４ａ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＰＯ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−ＰＯ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＣＨＯ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬおよびＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ；
４ｂ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＰＯ−ＰＬ−Ａｚｅ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−ＦａｒｃｙｓおよびＯｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ；
４ｃ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−ＰＯ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｒｅｔ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ、αｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ、ＰＲＯ−ＰＬおよびＧＡＢＡ−Ｇ−ＰＬ；並びに
４ｄ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−ＰＯ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＣＨＯ−ＰＬおよびＬａｕｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ；
を含む組合せ；これは、多発性硬化症の治療に特に有用である。
＊３つの個々のパック中であって、
５ａ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｅｔ−Ｐｌ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬおよびＡｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ；
５ｂ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＰＯ−ＰＬ−Ａｚｅ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−ＦａｒｃｙｓおよびＯｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ；並びに
５ｃ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬおよびαｔｏｃｏ−ＰＬ；
を含む組合せ；これは、多発性関節炎の治療に特に有用である。
＊２の個々のパック中であって、一方が以下の結合体類（６ａ）：Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、ＣＨＯ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、αｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−ＮａｃおよびＣｙｓ−Ｇ−ＰＬであって；他方が前記セクション３ｃ）である結合体類；
を含む組合せ；これは、ＨＩＶ感染の治療に特に有用である。
＊３の個々のパック中であって、
７ａ）以下の結合体類：ＰＲＯ−ＰＬ、Ｒｅｔ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬおよびＨｉｓｔ−ＰＬ；
７ｂ）前記セクション１ｂ）に記載の結合体類；並びに
７ｃ）以下の結合体類：Ｌ−ＤＯＰＡ−Ｇ−ＰＬ、Ｌ−ＤＯＰＡ−ＧＡ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、ＨＷ−ＧＡ−ＰＬおよびＴｙｒ−ＧＡ−ＰＬ；
を含む組合せ；これは、癌の治療に特に有用である。
もう１つの態様により、本発明は、さらに、一方がポリリシンであって、他方が以下から選択される分子（いくつかの分子）であるもの間の単官能性および多官能性結合体類に関する：
−一般に４ないし２４個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖の脂肪（二）酸類；
−蛋白質類を細胞膜に固定するメカニズムに関与する化合物類、これらの化合物はメバロン酸サイクルに特に関与する、特にシステインに結合したイソプレノイド類；
−コレステロールおよびその誘導体類、特に疎水性ホルモン類；
−ビチミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはそれらの誘導体類のうちの１つ；
−システインおよび式：
Ｒ1Ｓ−Ｒ2−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であって、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキレンを意味する］
で表されるその誘導体類；
−インドールアルキルアミン類；
−カテコールアミン類；
−式：
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ3は水素、イミダゾール−５−イルメチル基、カルボキシルメチル基またはアミノプロピル基を意味する］
で表されるアミノ酸類；
−アミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸類；
−カルニチンまたはカルノシン；
−式：
Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2
［式中、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｂ−（ＣＨ2）p−基であり、ここに、ｍおよびｐは、相互に独立して、１ないし５の範囲の整数であって、Ｂは存在しないかあるいは−（ＣＨ2）n−ＮＨ−基であり、ｎは１ないし５の範囲の整数である］
で表されるジアミン類；
−アセチルコリン；および
−γ−アミノ酪酸；
但し、もし結合体が単官能性であれば、該分子は以下のものから選択される：
−疎水性ホルモン；
−ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはそれらの誘導体類のうちの１つ；
−式：
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ3は水素、イミダゾール−５−イルメチル基またはアミノプロピル基を意味する］
で表されるアミノ酸；
−アミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸；
−カルニチンまたはカルノシン；および
−式：
Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2
［式中、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｂ−（ＣＨ2）p−基であり、ここに、ｍおよびｐは、相互に独立して、１ないし５の範囲の整数であって、Ｂは存在しないかあるいは−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ−基であり、ｎは１ないし５の範囲の整数である］
で表されるジアミン。
以下の調製例および実施例は本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。
調製例は、使用するカップリング剤により同一性が確認されるところの、結合体類の合成を説明し、実施例は本発明の薬学的組成物および組合せに関する。以下の略語を該調製例および該実施例で使用した。
５ＭＴ＝５−メトキシトリプタミン；
ＡＣｈ＝アセチルコリン；
ＧＡ＝無水グルタル酸；
ＳＡ＝無水コハク酸；
Ｇ＝還元されたグルタルアルデヒド；
αｔｏｃｏ＝α−トコフェロール；
Ａｚｅ＝アゼライン酸；
ＣＨＯ＝コレステロール；
Ｃｙｓ＝システイン；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＥＣＦ＝クロロギ酸エチル；
Ｆａｒｃｙｓ＝ファルネシルシステイン；
ＧＡＢＡ＝γ−アミノ酪酸；
Ｈｉｓ＝ヒスタミン；
Ｈｉｓｔ＝ヒスチジン；
Ｈｏｍｏｃｙｓ＝ホモシステイン；
ＨＷ＝５−ヒドロキシトリプトファン；
Ｌａｕｒ＝ラウリン酸；
Ｌ−ＤＯＰＡ＝Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン；
Ｌｉｎ２＝α−リノール酸；
ＳＭＢ＝メタ二亜硫酸ナトリウム；
ＭＥＳ＝モルホリノエタノールスルホン酸；
Ｍｅｔ＝メチオニン；
Ｍｙｒ＝ミリスチン酸；
Ｐａｌ＝パルミチン酸；
Ｎａｃ＝Ｎ−アセチル化；
Ｒｅｔ＝レチノイン酸；
Ｏｌｅ＝オレイン酸；
ＰＯ＝パメミトレイン酸；
Ｓｔｅａ＝ステアリン酸；
Ｔａｕ＝タウリン；
ＴＥＡ＝テトラエチルアミン；
ＶｉｔＣ＝アスコルビン酸；
Ｗ＝トリプトファン；
ＰＲＯ＝プロゲステロン；
２ＭＥ＝２−メトキシエストラジオール；
ＡＩ＝抗イディオタイプモノクローナル抗体；
ＰＬ＝ポリリシン。
調製例
Ｉ．グルタルアルデヒド結合体類：
本調製例は、以下の反応図式による、特に、システインまたはその誘導体類とポリリシンとの結合体類の調製を示す。
１μｌの放射性トレーサー（3Ｈ−チロシン；ref.NET 127,Dupont de Nemours）を含有する１．５Ｍ酢酸塩緩衝液（ｐＨ８）１ｍｌで２０ｍｇのハプテンを採取する。カテコールアミン作動性結合体の場合、ＳＭＢ数粒添加する必要がある。トリプトファンを使用する場合、１ｍｌのＤＭＳＯ（Prolabo）および１ｍｌの酢酸ナトリウム（Prolabo）中で可溶化しなければならない。
４０ｍｇのポリリシンを、別に、１．５Ｍ酢酸塩緩衝液２ｍｌで採取する。
１ｍｌの５％グルタルアルデヒド溶液（Prolabo）を該ハプテン溶液に添加し、続いて該ポリリシンを約１０秒後に添加する。カップリング反応により黄色に着色し；これが得られるや否や、数滴のＮａＢＨ4溶液（Aldrich）（「泡立つ」溶液を得るために水中の数粒）の添加によって反応を停止させる。
特にタウリンの場合、１ｍｌのグルタルアルデヒドを添加する必要があるが、これは１％に過ぎない。
ＳＭＢを透析溶液に添加する必要があるカテコールアミン類の場合を除いて、水に対して透析することによって結合体類を精製する。
得られた結合体類をＲ−Ｇ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン、Ｇ＝還元されたグルタルアルデヒド残基）と命名する。
ＩＩ．スシクニルまたはグルタリルのアームを持つ結合体類
これは、例えば、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、システインおよびその誘導体類、または５−メトキシトリプタミン、タウリンおよびホモタウリン：
＊Ｃｙｓ−ＳＡまたはＧＡ−ＰＬ
Ｒ’＝システイニル、ホモシステイニルまたはメチオニル、ｎはコハク酸または無水コハク酸の場合は２であって、グルタル酸または無水グルタル酸の場合は３である。
＊αｔｏｃｏ−ＳＡ−ＰＬ
＊５ＭＴ−ＳＡまたはＧＡ−ＰＬ
＊（ｈｏｍｏ）ｔａｕ−ＳＡまたはＧＡ−ＰＬ
の場合である。
１μｌの放射性トレーサー（3Ｈ−チロシン）を含有する水１ｍｌ中で４０ｍｇのハプテンを可溶化する。５−メトキシトリプタミンを用いる場合、それは２００μｌのＤＭＳＯを添加することによってのみ可溶化できる。３４ｍｇの無水グルタル酸または無水コハク酸（Sigma）を添加し、続いて直ちに３４０μｌの１Ｍ ＮａＯＨ（Prolabo）を添加してｐＨを７とする。次いで、結合体類を凍結乾燥する。
これらの結合体類を４℃でクロロギ酸エチル（Fluka）によってポリリシンに結合させる。グルタリル−もしくはスクシニル−ハプテンを１．６ｍｌの無水ＤＭＦ（Prolabo）および２０μｌの無水ＴＥＡ（Merck）で採取する（不完全可溶化）。無水ＤＭＦ中に１／１６希釈したＥＣＦ４００μｌでＣＯＯＨ基を５分間活性化する。次いで、ＰＬ溶液（水２ｍｌおよび無水ＴＥＡ２０μｌに溶解した８０ｍｇ）を添加する。
結合体類を水に対する透析によって精製する。
得られた結合体類をＲ−ＳＡまたはＧＡ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン、ＳＡ＝スクシニル残基、ＧＡ＝グルタリル残基）と命名する。
ＩＩＩ．カルボジイミド結合体類
５０ｍｇのハプテンおよび５０ｍｇのポリリシンを０．２Ｍ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ５．４の１ｍｌ中で可溶化させる。
２００ｍｇのカルボジイミド（Sigma）を徐々に約１０分以内にこの溶液に添加する。ｐＨは各添加後にチェックして５．４に調整しなければならない。
結合体類は水に対する透析によって精製する。
得られた結合体類はＲ−ＰＬ（Ｒ＝−ＣＯ−ＮＨ−を介して連結されたハプテン）と命名する。
ＩＶ．クロロギ酸エチル結合体類（親水性分子類）
＊ＶｉｔＣ−ＰＬ：
４０ｍｇのハプテンを無水ＤＭＦ１．６ｍｌおよび無水ＴＥＡ２０μｌで採取する。無水ＤＭＦ中に１／１６希釈したＥＣＦ４００μｌで５分間ＣＯＯＨを活性化する。次いで、ＰＬ溶液（水２ｍｌおよび無水ＴＥＡ２０μｌに溶解させた８０ｍｇ）を添加する。
＊システイン、ホモシステイン、メチオニン：
４０ｍｇのハプテンを無水メタノール２ｍｌおよび無水ＴＥＡ２０μｌで採取する（可溶化困難）。無水ＤＭＦ中に１／１６希釈したＥＣＦ１ｍｌでＣＯＯＨ基を５分間活性化する。５分後、ＰＬ溶液（水２ｍｌおよび無水ＲＥＡ２０μｌに溶解した８０ｍｇ）を添加する。
＊カルニチン：
カルニチンの徹底的脱水を凍結乾燥によって確実とする。次いで、カルニチンは非常に吸湿性であるので、カップリングは非常に迅速に行わなければならない。プルトコルはビタミンＣについてと同一である。
結合体類は水に対する透析によって精製する。
得られた結合体類をＲ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン）と命名する。
Ｖ．クロロギ酸エチル結合体類（脂肪酸類、ファルネシルシステイン、レチノイン酸およびα−トコフェロール）
＊ファルネシルシステイン：
ファルネシルシステインはファルネソール：
とシステイン：
との縮合からチオエーテル結合：
を介して得られる。
次いで、この分子をポリリシン：
（Ｒ’＝ファルネシルシステイン残基）
に結合させる。
２０ｍｇのハプテンを脂肪酸類に対して用い（アゼライン酸には４０ｍｇ）、ファルネシルシステインに対して４０ｍｇ、レチノイン酸に対して４０ｍｇまたはα−トコフェロールに対して６０ｍｇを用いる。１μｌの放射性標識（14Ｃ−パルミチン酸：ref.C14 NECQ、Dupont de Nemours）を含有する無水メタノール１ｍｌおよび無水ＴＥＡ２０μｌ中でハプテン類を可溶化させる。次いで、混合物を乾燥雰囲気下で３０分間放置する。
次いで、この混合物を無水ＤＭＦ中に１／１６希釈したクロロギ酸２００μｌで４℃にて１５分間活性化する。次いで、ＰＬ溶液（１０-3Ｍ ＣａＣｌ2を含有する１０-2Ｍリン酸緩衝液４ｍｌおよび無水ＴＥＡ４０μｌ中８０ｍｇ）を添加する。
反応が終了すると、結合体を透析によって精製する。得られた溶液を、その孔が未カップリング分子類（ＭＷ＜１２，０００ないし１４，０００Ｄａ）に対して透過性である透析チューブ（Visking透析チューブ、Prolabo）に移す。未カップリング分子類の除去を最大化するために、第１の透析溶液は、ＤＭＦの１／３、メタノールの１／３および１０-3Ｍ ＣａＣｌ2を含有する１０-2Ｍリン酸塩緩衝液の１／３を含むものである。さらに２回の透析を１０-3Ｍ ＣａＣｌ2を含有する１０-2Ｍリン酸塩緩衝液で２４時間行う。ＣａＣｌ2の役割は、Ｃａ2+イオンと脂肪族鎖との相互作用により結合体類をより可溶性とすることにある。しかしながら、この緩衝液は１０ｍＭグアニジン緩衝液ｐＨ７で置き換えることができる。
得られた結合体類をＲ−ＰＬ（Ｒ−ハプテン）と命名する。
ＶＩ．カルボジイミドを介してカップリングしたファルネシルシステインまたはチオール結合体類のアセチル化
結合体類のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で１０とする。次いで、４μｌの無水酢酸（Prolabo）および５００μｌの無水ＤＭＳＯの混合物を添加する。４０μｌの１Ｍ ＮａＯＨの添加によって反応物を中和することができる。
次いで、結合体類を水に対して透析する。
得られた結合体類をＲ−ＰＬ−Ｎａｃ（Ｒ＝ハプテン、Ｎａｃ＝Ｎ−アセチル化）と命名する。
ＶＩＩ．吸着によるコレステロールまたはレチノイン酸結合体類
＊レチノイン酸：
４０ｍｇのハプテンを、１μｌの放射性トレーサー（コレステロール；ref．NET 725、Dupont de Nemours）を含有する２ｍｌの無水メタノールおよび２ｍｌの無水ＤＭＦ中で可溶化する。次いで、２ｍｌの１．５Ｍ酢酸塩緩衝液に溶解させた８０ｍｇのＰＬを滴下する。徹底的に撹拌した後、透析によって結合体類を精製する。最初の透析溶液はメタノールの１／３、ＤＭＦの１／３および水の１／３よりなる。引き続いての２回の溶液は水のみからなる。
得られた結合体類をＲ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン）と命名する。
ＶＩＩＩ．ヘキサメチレンジイソシアネート結合体類
５ｍｇの２−メトキシエストラジオールを１ｍｌのＤＭＳＯおよび１μｌの放射性ホルモン（プロゲステロン：ref．N381、Dupont de Nemours）で採取する。１０ｍｇのＰＬを１ｍｌの０．２Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ１０に溶解させ、５０μｌのヘキサメチレンジイソシアネート（Fluka）を添加する。ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１０に調整する。
出発物質が４０ｍｇのプロゲステロン、８０ｍｇのＰＬおよび２００μｌのヘキサメチレンジイソシアネートである以外はプロトコルはプロゲステロンについてと同一である。
結合体類は透析によって精製し；第１の溶液はＤＭＦ／ＤＭＳＯ／水混合液よりなり、引き続いての２回の溶液は水からなる。
得られた結合体類をＲ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン）と命名する。
一般に、カップリング反応および疎水性結合体類の精製を行う小さな装備は、脂質によるいずれもの外部汚染も回避するために、メタノールですすぎ、乾燥することによって脱脂質処理される。さらに、チオール基を有するハプテン（システイン、ホモシステイン、メチオニン等）を含有する結合体類の合成では、数粒の対応する未カップリングハプテンを透析の後に添加する。
以下の実施例では、ref.P 7890の下でSigmaによって市販されているポリリシンを用い、前記した手法によって、ポリリシン結合体類を合成した。表示によって、実施例で使用する結合体類のカップリング比率を以下の表に示す。
カップリング比率は、ポリリシンの分子当たりのハプテン（類）の結合体した分子類の数を意味すると理解される。二官能性結合体類の場合には、結合体した分子類の各数は各ハプテンにつき示される。
実施例１：ライム病に由来する神経学的障害の治療のための医薬組合せの調製
多数の神経学的病気は公知または未知の細菌およびウイルス感染の結果である。Borrelia burgdorfleiはライム病の病原体である。それは多数の場合に神経障害を引き起こす。
以下の溶液を調製した：
単官能性または多官能性ポリリシン結合体の右側の数字は溶液中の該結合体におけるハプテン（類）の濃度を示し、１の値は１０-5Ｍの濃度に対応すると理解される。かくして、二官能性結合体Farcys−ＰＬ−Ｐａｌでは、
［Farcys］＝１０-5Ｍ
［Ｐａｌ］＝１０-5Ｍ
である。
このように、溶液１および２における各ハプテンの最終濃度を決定することができる。例えば、溶液中のFarcysの最終濃度は５．１０-5Ｍである。
調製の方法：
直ちに使用するための生理食塩水中で調製した単官能性および二官能性結合体類の種々の溶液を混合して、撹拌し、各最終溶液１および２中に希釈した後に、前記で示したハプテン濃度を得る。溶液を、引き続いて、孔サイズ０．２２μｍの滅菌Sartoriusフィルター上で別々に濾過し、次いで、個々の滅菌ビン中に分けるか、あるいは個々の溶液に作成して経口投与する（シロップ、第１圧搾からの純粋な植物油との混合物）。
溶液１および２を、１日に１回または２回、各溶液の１ｍｌの割合でゆっくりとした筋肉内または皮下注射によって交互に投与し、例えば、溶液２は毎日２回、溶液１は毎日１回投与する。
前記したプロトコルに従って処置した全ての患者（ｎ＝４）はライム病によって引き起こされた神経障害の退行を示す。
実施例２：筋萎縮性側索硬化症の治療のための薬学的組み合わせの調製
シャルコー病とも呼ばれる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は進行性疾患であって、老人の神経系の変性疾患三徴（triad）のうちの１つであり、他の２つはアルツハイマー病およびパーキンソン病である。三徴すべては、依然として理解されていない理由で消失する神経群の選択的被損傷受容によって特徴付けられる。事実、病巣は血管の問題または炎症反応によって引き起こされるのではない。ＡＬＳにおいては、侵された細胞は脊椎および運動頭側核：Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩの前角、および（脊髄皮質および延髄皮質）運動路の運動ニューロンであり、これはその全体が侵される可能性があり、二次的徴候として筋萎縮症を引き起こす。病気の進行は徐々に悪化に向かい、患者は寝たきりとなって呼吸不全に陥り、肋間および横隔膜の筋系が侵され、迅速に死亡に至る（大部分の場合、平均して２４ないし２６カ月内）。ＡＬＳは４０歳と６０歳との間の成人男性および女性で起こる（１年に２０００人の新しいケースが仏国で報告されている）。ＡＬＳの発生率は多発性硬化症（ＭＳ）のそれと同一であって、ハンティングトン病のそれの５倍大きい。
この病気の病因は依然知られていない。現在の支配的モデルは多因子的である。該病気は遺伝的罹患（家族性ＡＬＳの５ないし１０％の場合が第２１染色体に位置する常染色体伝播に関連すると言われている）、加速された老化および外因性および／または内因性神経毒因子の組合わされた作用であると言われており、結局は運動ニューロンの選択的破壊に達する。
以下の溶液を調製した。
調製の方法：実施例１として
１日２回、各溶液０．８ｍｌの率で溶液３および４をゆっくりとした皮下注射によって投与するか、あるいは溶液３および４の１日当たり０．８ｍｌの溶液を一日置きに交互に投与する。
総体的症状の安定化が８０％の場合に観察され（ｎ＝３０）；総体的症状の改善（発作の退行）さえ４０ないし５０％のケースで見い出される。
実施例３：パーキンソン病の治療のための薬学的組合せの調製
これは、黒質線状体路のドーパミン作動性ニューロンが選択的に破壊される、中枢神経系の変性疾患である。
パーキンソン病は病気が発現する２０ないし３０年前に開始する活性な慢性的プロセスの到達点であり、起源は最近の理論によると多因子的性質のものである。それは、遺伝的罹患、加齢および外因性および内因性神経毒因子の組合わさった結果であり、上行モノアミン作動性系の破壊に至る。特発性または脳炎後形態によって侵された対象の死後分析は、以下の重要な現象を明らかにしている：
（ｉ）黒質線状体束の変性の結果、新線条体におけるドーパミン（ＤＡ）およびその代謝産物のレベルの崩壊および黒質の緻密部における支配的ニューロンの喪失となる。
（ｉｉ）中皮質辺縁系路の起源であって、中隔側坐核に投影する腹側中脳領域（ＴＶＡ）のニューロンにおけるＤＡの欠乏。ＤＡニューロンおよびレーヴィ体の数におけるより有意でない減少がＴＶＡの腹側部で観察される。パーキンソン症候群の徴候が現れる前にＤＡの枯渇はある臨界的閾値（６０％ないし８０％）に到達し、失動症はＤＡの枯渇の程度に関連する主要徴候である。
（ｉｉｉ）黒質線状体におけるニューロンの消失にはメラニン色素の放出および特にレーヴィ体の出現が伴い、それらの存在はこの特異的ニューロン発作の通常の指標である。
進展的および個々のレベルにおいて、パーキンソン病は、例えば、その抗酸化的能力（グルタチオンレダクターゼ、ヒドロキシル化表現型．．．）においてそれ自体を発現する遺伝的罹患を保有する対象において、人生の初期での、これらの異なる因子の介在に起因し、黒質線状体におけるニューロンプールの減少に至ると考えられている。年齢に関連するニューロンの生理学的喪失は、従って、黒質線状体におけるドーパミン作動性ニューロンの８０％が消失した場合に病気の臨床的発現に至るであろう。
以下の溶液を調製した：
調製：実施例１として
溶液５を２ないし３日毎に０．４ないし０．８ｍｌの溶液の率で皮下注射によって投与する。
硬直、失動症および震えの改善が８０％のケース（ｎ＝１５）で観察され、他の治療の投与は低下する。
実施例４：ハンティングトン舞踏病の治療のための薬学的組合せの調製
以下の溶液を調製した：
調製：実施例１として
溶液６、７および８は、
−毎日０．６ｍｌの各溶液の率で；
−あるいは２ないし３日毎に１の溶液を０．６ｍｌの率で交互に（例えば、第１日に溶液６を投与し、第２日に溶液７を第３日に溶液８を投与し、あるいは第１日に溶液６を投与し、第３日に溶液７を第５日に溶液８を投与する等が可能である）
皮下注射によって投与する。
治療を受けている５人の患者において、記憶機能および関連する機敏さの回復のレベルにおいて明確な改善が見い出される。
実施例５：多発性硬化症の治療のための薬学的組み合わせの調製
仏国では、５０，０００人を超える人々が多発性硬化症（ＭＳ）に罹患し、少なくとも２０００人の新しいケースが毎年記録されている。この病気は、通常２０歳および４０歳の間の若い対象で開始する。その発生率は男性よりも女性で２ないし３倍大きい。徴候は変化し得る。それは以下の形態：視覚障害、筋肉の弱化、運動または拘縮の協調の喪失等を取り得る。それらの全て中枢神経伝達の悪化を反映する。それらは消失または減少し、次いで、より重症の形態が再度現れる。該病気は、通常、サイクル的進行を採り、その結果、徐々に病弱となるが、臨床的形態は非常に多形である。それは、臨床的フォロー、徴候的処置および経済的負担の点で非常に出費がかかる、無能力となる病気である。
ＭＳは環境、遺伝的素因および免疫学的障害を伴う因子を含めた多因子的病気である。普及しているモデルは以下のように要約される：素因のある対象（以下のＨＬＡ系の抗原：Ａ３、Ｂ７、ＤＲ２ＤＷ２、ＤＱＢ１およびＤＲ４の高頻度）は外因的、恐らくはウイルスおよび／または細菌因子に遭遇する。長い概して何も起こらない潜伏相が続き、続いて、幾分自己免疫的な反応が発生し、これはミエリンおよび産生細胞である稀突起神経膠細胞に対して向けられる。これらの障害の結果、中枢神経（ＣＮＳ）の脱ミエリン化病巣が生じる。ＭＳに関与する因子の多重度および複雑性はその病因の理解の障害となり：多数の研究にも拘わらずＭＳが依然として理解されていないのはこの理由による。
以下の溶液を調製した：
調製：実施例１として
溶液９、１０、１１および１２の（皮下注射による）投与は、多発性硬化症（ＭＳ）の臨床的形態に応じて変化する。
ａ）ＭＳの発作または悪化の場合には、溶液９、１０および１１のうちの少なくとも２種を１日当たり１回または２回、０．５ｍｌないし１ｍｌのこれらの溶液の率で、あるいは２−３日毎にまたは１週間に１回、０．５ｍｌないし１ｍｌのこれらの溶液の率で交互に使用する。例えば、処置の第１日ないし第８日には、溶液９および１０を１日当たり１回または２回交互に投与する。第８日ないし第１０日の処置では、溶液９および１１を１日当たり１回で交互に投与する。第１０日ないし第２０日の処置では、溶液９および１１を２日毎に交互に投与する。次いで、２０日後の処置では、溶液９、１０および１１を、２〜３日毎に交互に使用する。
１９９４年６月以来の前記プロトコルによって処置したＭＳの発作または悪化の全ての場合（ｎ＝１５）において、総体的徴候の１００％退行が観察された。
ｂ）慢性病または続発症の再開の場合には、溶液９、１１および１２を１日当たり０．５ｍｌないし０．８ｍｌの率で交互に投与する。例えば、１の溶液を毎日、朝または夕方に投与する。
総体的徴候の有意な退行が処置したケースの８０％（ｎ＝２５０）で観察される。
実施例６：癲癇の治療のための薬学的組成物の調製
本態性癲癇は、欠神癲癇ないし大発作癲癇の範囲の、異なる臨床的形態および脳波計的痙攣よりなり得る。
以下の溶液を調製した：
調製：実施例１として
溶液１３は１週間に２ないし３回、０．６ｍｌの溶液の率で皮下注射によって投与する。
処置した２人の患者はそれらの通常の薬物適用
を主要な不利無しまで減じた。
実施例７：本態性片頭痛の治療のための薬学的組成物の調製
これは、明らかな原因を有しない。それは、前兆を伴ってまたはそれ無くして現れる。それは、セロトニンおよびその誘導体類が関与する血管原性反射に関連する。
以下の溶液を調製した：
調製：実施例１として
溶液１４は、発作が出現すると、１日当たり２ないし３回、０．８ｍｌの溶液の率で皮下注射によって投与する。永久的片頭痛疾患では、２ないし３日毎に０．８ｍｌの溶液を投与するのが好ましい。
処置した３つの場合において、発作の停止または片頭痛疾患の緩和が観察される。
実施例８：多発性関節炎の治療のための薬学的組合せの調製
慢性多発性関節リウマチ（ＲＰ）はその病因が依然として理解されていない自己免疫タイプの病気である。
炎症性リウマチは関節に対して認識され得る影響を有し、無能力とする変形および大きな痛みを伴う。
ＲＰに対して特別の治療は知られていない。使用する主要な薬物、すなわち、金塩類、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン、メトトレキセート、抗マラリア剤、非ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤および免疫刺激剤は免疫性および炎症に対して作用するが、これらの薬物は：
−短期間では、その効果は不完全であり、またある種の患者でのみ見られる；
−長期間では、その効果の証拠がないが、多数の副作用（胃腸障害、免疫抑制等）の証拠がある：
−それらは有害ではないが、時々、重篤な病気を引き起こす；
という限界があり不利を有する。
以下の溶液を調製した：
調製：実施例１として
溶液１５、１６および１７の皮下投与は慢性多発性関節リウマチの臨床的形態に応じて変化する。
ａ）発作または悪化の期間においては、溶液１５および１６を、１日１回または２回、混合液中０．１ｍｌないし０．５ｍｌの各溶液の率で使用する。
ｂ）慢性相においては、２、３または４日毎にまたは毎週、０．１ｍｌないし０．５ｍｌの各溶液の率にて、以下のように：
−溶液１５および１６を一緒に混合して、
−または溶液１６および１７を一緒に混合して、
交互に使用する。
処置した対象（ｎ＝１５０）において、慢性多発性関節リウマチは、他の療法に耐性の老人の病訴においてさえ、８０％の場合に好都合な経過が見い出される。
参照文献
１．Daveratら，J．Neuroimmunol.：22，129-134（1989）
２．Amaraら，AIDS:8，711-713（1994）
３．Maneta-Peyretら，Neuroscience Letters:80，235-239（1987）
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６．Buttkeら，Immunology Today:15，7-10（1994）
７．Hunterら，Neurochem.Res.:10，1645-1652（1985）
８．Korpelaら，J．Neurol．Sci.:91，79-84（1989）
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１２．Souanら，Neuroscience Letters:64，23-28（1986）
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１５．Seguelaら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA:81，3888-3892（1984）
１６．Geffardら，C.R.Acad．Sci．Paris:295，797-802（1982）
１７．Geffardら，Brain Res.:294,161-165（1984）
１８．Chagnaudら，Polycyclic Aromatic compounds:663-672（1993）（Ph．GarriguesおよびM．Lamotte編，Gordon and Breach Science Publishers）
１９．Chagnaudら，Polycyclic Aromatic compounds:1119-1126（1993）（Ph．GarriguesおよびM．Lamotte編，Gordon and Breach Science Publishers）
２０．Chagnaudら，Anti-cancer drugs:5，361-366（1994）
２１．Campistronら，Brain Research:365，179-184（1986）
多発性硬化症（ＭＳ）、多発性関節炎（ＲＰ）、神経障害等のごとき無能力にする慢性ヒト疾患の大部分は明確に定義された病因を有しない。その結果、現在行われている治療は、依然として、コルチコイド類、種々の抗炎症剤、免疫抑制剤等を症状により使用するものであり、これらの医薬は患者の健康に対して非常に多数の観察可能な副作用を有する。さらに、それらは一時的効果のものである。継続的改善は観これらの病気の進行において顕著な改善はほとんどない。
自己免疫に関する最近のデータおよび研究（Daveratら，1989（1），Amaraら，1994（2））は、患者の生物学的流体中を循環する抗体によって化学的に規定された抗原標的を同定することを可能とした。これらの循環免疫グロブリンの増加はこれらの病気の進行と関連する。抗体はもはや異常要素として出現するのではなく、正確な抗原障害の反映である。
例えば、結合オレイン酸、結合アゼライン酸、リン脂質およびシステイニル−ＮＯに対して向けられた抗体がＭＳで同定されている（Maneta-Peyretら，1987（3）；Daveratら，1989（1）；Brochetら，1991（4）；Boullerneら，1994（5））。
同様に、ＨＩＶでの感染の場合、アミド結合がカップリングした脂肪酸に対して向けられた抗体が見い出されている（Amaraら，1994（2））。
１９９４年１１月２４日に公開された特許出願ＷＯ９４／２７１５１は、ＡＩＤＳの治療を意図した薬物の調製用の、一方が、
−飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖Ｃ4〜Ｃ22脂肪酸に対して向けられた抗体；
−システインに結合したＣ6〜Ｃ20イソプレノイド類に対して向けられた抗体；および／または
−コレステロールおよびその誘導体類に対して向けられた抗体；
によって認識され得る分子であって、他方が、ポリリシンのごとき、該抗体によるその認識を可能とするのに十分なサイズの分子であるものとの間の少なくとも１つの結合体の使用を記載している。
以下のものも記載されている：アセチルコリンを模倣したコリン−グルタリル−ポリ−Ｌ−リシンに対して向けられた抗体（Geffardら，1985（11）；Souanら，1986（12））、インドールアルキルアミン類に対して向けられた、Ｒがインドール−アルキルアミン化合物であるＲ−グルタルアルデヒド−ポリリシン抗血清（Geffardら，1985（13））、およびγ−アミノ酪酸に対して向けられた抗体（Geffardら，1985（14）；Seguelaら，1984（15））およびコンジュゲーテッドアスパルテートに対して向けられたポリクローナル抗体の免疫化学的特徴付けで使用するアスパルテート−ポリリシン結合体（Campistronら，1986（21））。
前記した慢性病の進行において酸化性プロセスが見い出され、記載されている（Buttkeら，1994（6））。かくして、ＭＳにおいて、著者らはリポ過酸化生成物類の直接的増加（Hunterら，1985（7），Korpelaら，1989（8））および抗酸化剤の顕著な減少を示している。
最近のデータは、ＨＩＶ感染の進行において、酸化性ストレスが、細胞死滅における、すなわちＴＣＤ４+リンパ球の喪失における決定因子の１つであることを示している（Roedererら，1993（9），Staalら，1992（10））。
従って、以下の３つの目的：
−慢性ヒト疾患の間に特異的に同定された抗原摂動（pertubation）を回復すること；
−酸化性炎症プロセスを制御すること；
−進行性慢性疾患を引き起こし得るウイルス性および／または細菌性病原体を阻害すること；
を有する薬物を患者に供するのが必須であった。
出願人は、治療目的で単官能性および／または多官能性ポリ−Ｌ−リシン結合体類を用いることによってこの問題を解決した。
従って、第一の態様により、本発明は、ニューロン変性、感染性、外傷性または毒性神経障害、自己免疫タイプの変性疾患、遺伝病に由来する神経変性障害、および増殖性疾患の治療に有用な薬学的組成物または組合せを調製するための、少なくとも１の単官能性および／または多官能性ポリ−Ｌ−リシン結合体の使用に関する。
ポリ−Ｌ−リシン（以下、ポリリシンという）はリシンポリペプチドまたはホモポリマーであり、その鎖長は製法に応じて変化する。それは式：
単官能性および多官能性ポリリシン結合体は、後記にて定義する分子のうちのいずれかの１種とポリリシンとのカップリングから得られる生成物、および、各々、少なくとも２の後記定義の分子とポリリシンの少なくとも１の分子とのカップリングから得られる生成物を意味するものと理解される。例えば、二官能性結合体は式：
分子１−ポリリシン−分子２
によって表すことができる。
本発明の範囲内で使用する多官能性結合体類は、有利には、二官能性結合体類である。
後記調製例において「ハプテン類」なる語により示される本発明の範囲内で使用する分子類は、以下の３つの範疇：
１）以下のものを含有する「脂肪酸または脂質」タイプの分子
−直鎖または分岐鎖であり、飽和または不飽和であって一般に４ないし２４個の炭素原子を有するモノカルボキシルまたはジカルボキシル脂肪酸類（以後一般に脂肪（二）酸（fatty（di）acid）なる語によって示す、；
−蛋白質類を細胞膜に固定するメカニズムに関与する化合物、これらの化合物は特にメバロン酸サイクルに関与する、特にシステインに結合したイソプレノイド類；
−コレステロールおよびその誘導体類、特に疎水性ホルモン類；
２）以下のものを含有する「抗酸化剤」タイプの分子
−ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはそれらの誘導体のうちの１つ；
−システインおよび式：
Ｒ1Ｓ−Ｒ2−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であって、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキレンを意味する］
で表されるその誘導体類；
３）以下のものを含有する「アミノ酸または神経伝達物質」タイプの分子
−インドールアルキルアミン類；
−カテコールアミン類；
−式：
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ3は水素、イミダゾール−５−イルメチル基、カルボキシメチル基またはアミノプロピル基を意味する］
で表されるアミノ酸類；
−アミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸類；
−カルニチンまたはカルノシン；
−式：
Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2
［式中、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｂ−（ＣＨ2）p−基であり、ここに、ｍおよびｐは、相互に独立して、１ないし５の範囲の整数であって、Ｂは存在しないかあるいは−（ＣＨ2）n−ＮＨ−基であり、ｎは１ないし５の範囲の整数である］
で表されるジアミン類；
−アセチルコリン；および
−γ−アミノ酪酸；
の１つから選択できる。
従って、３つの異なる種類の結合体類（単官能性または多官能性を問わず）：「脂肪酸または脂質」結合体類；「抗酸化剤」結合体類；および「アミノ酸または神経伝達物質」結合体類がある。
本発明の１つの変形において、少なくとも４つの単官能性および／または多官能性ポリリシン結合体類を、前記した障害の治療用の薬学的組成物または組合せの調製で使用する。同一種類の結合体類のみを使用することも可能である。２の異なる種類の結合体類を使用するのが有利である。前記した３種類の各々の結合体類を使用するのが好ましい。
本発明のもう１つの変形において、前記した薬学的組成物または組合せの調製用に１または２の抗イディオタイプモノクローナル抗体類を使用することもできる。これらの抗体類の例はChagnaudら（18，19，20）によって記載されたものである。
脂肪（二）酸は、酪酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸（gadoleic acid）、アラキドン酸、ベテン酸（bethenic acid）、エルカ酸、クルパドン酸（clupadonic acid）またはアゼライン酸のごとき、一般に、４ないし２４個の炭素原子を有する。脂肪（二）酸は、好ましくはミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびアゼライン酸から選択される。
システインに結合したイソプレノイド類は、一般に、６ないし２０個の炭素原子を有する。本発明の範囲内では、ファルネシルシステイン、ゲラニルゲラニルシステインまたはメバロネートシステインを使用するのが有利である。
使用する疎水性ホルモンは、有利には、プロゲステロンまたは２−メトキシエストラジオールである。
使用するシステイン誘導体は、有利には、ホモシステインまたはメチオニンである。
本発明の範囲内で使用するインドールアルキルアミン類およびカテコールアミン類は、特に、トリプトファン、５−メトキシトリプトファン、セロトニン、トリプタミン、５−メトキシトリプタミン、メラトニン、フェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンおよびチロシンを含む。
使用するアミノ酸類は、好ましくは、ヒスチジン、グリシン、アスパルテートまたはオルニチンである。
本発明で使用するアミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸類は、特に、タウリン、ホモタウリンおよびハイポタウリンを含む。
本発明の範囲内で好ましく使用されるジアミン類はプトレッシン、カダベリン、スペルミンおよびスペルミジンである。
単官能性ポリリシン結合体で使用する分子は、有利には、前記定義の脂肪（二）酸である。多官能性ポリリシン結合体で使用する少なくとも１の分子は、有利には、前記定義の脂肪（二）酸であり、いくつかの異なる脂肪（二）酸類を使用できることが理解される。該脂肪（二）酸は、好ましくは、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびアゼライン酸から選択される。
もう１つの態様によると、本発明は、さらに、有効成分として、少なくとも１種の前記定義の単官能性および／または単官能性ポリリシン結合体、特に脂肪（二）酸およびポリリシン間の少なくとも１種の結合体を含む食品およびビタミン補足物に関する。
該分子およびポリリシン間をカップリングさせ、これらの結合体類を生じさせる方法は、各分子の官能基およびポリリシンの官能基の間を化学的にカップリングする当業者によく知られた常法である。これらのカップリング反応は、例えば、グルタルアルデヒド、無水コハク酸もしくは無水グルタル酸、カルボジイミド、クロロギ酸エチルおよびヘキサメチレンジイソシアネートから選択されるカップリング剤を介して行う。かかるカップリング方法の具体例はGeffardら（16）に記載されている方法である。また、単純な吸着によって該分子をポリリシンとカップリングさせることもできる。適当なカップリング方法の例は後記調製例に記載する。
例えば、該分子類とポリリシンとの間のカップリングはポリリシンのアミン基と該分子類のカルボキシル基の間で行うことができる。
かくして、脂肪酸類、特にミリスチン酸、パルミチン等の場合には、およびシステインに結合したイソプレノイド類、特にファルネシルシステインの場合には、ポリリシンとの結合は後者のアミン基と前記した分子類のカルボキシル基との間で行われる。
同様に、システインおよびその誘導体類の場合には、ポリリシンとの結合は、有利には、後者のアミン基およびこれらの分子類の酸基の間で行われる。
別法として、システインおよびその誘導体類は、無水コハク酸または無水グルタル酸とカップリングすることによって予め活性化することができ、該結合は次いでポリリシンのアミン基およびスクシニル化もしくはグルタリル化された分子の遊離酸基の間で形成される。さらなる可能性として、システインおよびその誘導体類はグルタルアルデヒドとの反応によってポリリシンに結合させることができ、該反応は特にGeffardら（17）によって記載されているごとくに起こる。
コレステロールおよびその誘導体類の場合、ポリリシンとのカップリングは、有利には、コレステロールのヒドロキシル基を介して行われる。
コレステロールおよびその誘導体類は、有利には、ポリリシンに吸着させる。
疎水性ホルモン類の場合、ポリリシンとのカップリングは、有利には、ヘキサメチレンジイソシアネートを介して行われる。
ビタミンＡ（レチノイン酸）の場合、この分子とポリリシンとの間の結合は後者のアミン基と該分子の酸基との間で行われる。
ビタミンＣ（アスコルビン酸）の場合、この分子とポリリシンとの間の結合は後者のアミン基と該分子のオキソ基との間で行われる。
ビタミンＥ（α−トコフェロール）の場合、この分子とポリリシンとの間の結合は後者のアミン基と該分子の酸スクシネートの遊離酸基との間で行われる。
アミノアルキルスルホン酸またはスルフィン酸類、特にタウリン、ホモタウリンおよびハイポタウリンの場合、これらの分子とポリリシンとの間の結合は、当該分子類を酸無水物（無水コハク酸または無水グルタル酸）で予め活性化するか、あるいはグルタルアルデヒドでカップリングすることによって行われる。
アミノ酸類、ある種のインドールアルキルアミン化合物類、特にトリプトファンおよびカテコールアミン類の場合、これらの分子とポリリシンとの間の結合は、直接的に、あるいはカルボジイミド、グルタルアルデヒド、酸無水物または酸塩化物、例えばクロロギ酸エチルでカップリングすることによって行うことができる。
ジアミン類の場合、これらの分子類とポリリシンとの間の結合は、グルタルアルデヒドまたは酸無水物でカップリングすることによって行うことができる。一方がカルニチンまたはカルノシンであって、他方がポリリシンであるものとの間の結合はカルボジイミドでカップリングすることによって行われる。
本発明の結合体類は、特に、ニューロン変性、感染性、外傷性および毒性神経障害、自己免疫タイプの変性疾患、遺伝病に由来する神経変性障害、および増殖性疾患、より詳しくは以下の適応症：記憶障害、血管性痴呆、脳炎後障害、脳卒中後障害、頭側外傷による外傷後症候群、脳酸素欠乏症に由来する障害、アルツハイマー病、老人痴呆、ハンティングトン舞踏病およびパーキンソン病のごとき皮質下痴呆、ＡＩＤＳにより引き起こされた痴呆、交感神経または知覚神経の罹患または損傷に由来する神経障害、脳浮腫のごとき脳病、旧小脳変性、ライム病に由来する神経障害、シャルコー−マリーツース病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、片頭痛、多発性関節炎、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、ホルトン病、皮膚筋炎および多発性筋炎のごとき神経変性障害を呈する疾患さらには硬直性脊椎関節炎、ＨＩＶ感染または癌の治療において有用な薬学的組成物または組合せの製造のために使用できる。
本発明は、さらに、前記定義のポリリシン結合体類でこれらの病気を治療する方法に関する。
本発明の範囲内で、薬学的組合せは、同時または別々に、例えば順次に投与できる、個々にパッケージしたポリリシン結合体類のいくつかの混合物類を意味すると理解される。これらの混合物類は、薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、同一または異なる個々のパック中にて供される。本発明による薬学的組成物類は、医薬上許容され得るビヒクルと組み合わせた、有効成分としての、前記定義のポリリシン結合体類の混合物を含有する。
本発明の結合体類は、好ましくは、非経口投与される。本発明の方法による前記障害の治療で投与すべき有効成分の量は、治療すべき病気の性質および重症度および患者の体重にも極めて明らかに依存する。それにも拘わらず、好ましい単位投与量は、一般に、０．３ないし０．６ｍｇ結合体類／ｍｌの率の結合体溶液の０．１ないし２ｍｌ、好ましくは０．５ないし１ｍｌ、例えば、０．６、０．８および１ｍｌを含む。これらの単位投与量は、通常、１日に１ないし４回投与されるが、より長い時間間隔で、例えば２ないし３日毎にそれらを投与することも可能である。
本発明の結合体類は、所望により、生体適合性分散剤および／または湿潤剤を含有していてもよい等張または滅菌水性ビヒクル中の前記した単位投与量を含む水性溶液の形態で供することができる。これらの溶液は適当な方法でパッケージして、非経口投与、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与し、あるいは静脈点滴デバイスに入れ、あるいは皮下灌流を可能とするインプラント（implant）系によって投与する。
本発明の結合体類は、経口、鼻孔内、直腸または経皮投与することもできる。この場合、単位投与形態は、当業者に知られた通常の技術によって常法により通常この分野で用いられる賦形剤とともに調製される。
以下に本発明の薬学的組成物の例を記載する（使用する略語は後記において説明する）。
＊以下の結合体類を含む組成物：Ｌ−ＤＯＰＡ−Ｇ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、ＰＯ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬまたはＣｙｓ−ＳＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬまたはＨｏｍｏｃｙｓ−ＳＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬまたはＭｅｔ−ＳＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、Ｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｌａｕｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＧＡＢＡ−ＧＡ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｉｓ−ＰＬ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−ＮａｃおよびＭｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ；これはパーキンソン病の治療に特に有用である。
＊以下の結合体類を含む組成物：ＧＡＢＡ−Ｇ−ＰＬ、ＰＯ−ＰＬ−Ａｚｅ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、αｔｏｃｏ−ＰＬおよびＡｚｅ−ＰＬ−Ｌｉｎ２；これは癲癇の治療に特に有用である。
＊以下の結合体類を含む組成物：ＨＷ−ＧＡ−ＰＬ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬ、ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬおよびＨｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ；これは本態性片頭痛の治療に特に有用である。
以下に本発明の薬学的組合せの例を記載する。
＊２の個々のパック中であって、一方が以下の結合体類（１ａ）：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬおよびＡｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ；並びに他方が以下の結合体類（１ｂ）：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＰＯ−ＰＬ−Ａｚｅ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−ＦａｒｃｙｓおよびＯｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ；
を含む組合せ；これは、ライム後神経障害および硬直性脊椎関節炎の治療に特に有用である。
２の個々のパック中であって、一方が以下の結合体類（２ａ）：Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＳＡ−ＰＬまたはＴａｕ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｓｔｅａ、Ｍｅｔ−ＳＡ−ＰＬまたはＭｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＳＡ−ＰＬまたはＨｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、ＣＨＯ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬおよびＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ；他方が以下の結合体類（２ｂ）：Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＳＡ−ＰＬまたはＴａｕ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｓｔｅａ、Ｍｅｔ−ＳＡ−ＰＬまたはＭｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＳＡ−ＰＬまたはＨｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、ＣＨＯ−ＰＬ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬおよびＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ；
を含む組合せ；これは、筋萎縮性側索硬化症の治療に特に有用である。
＊３つの個々のパック中であって、
３ａ）以下の結合体類：Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＳＡ−ＰＬまたはＴａｕ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｓｔｅａ、Ｍｅｔ−ＳＡ−ＰＬまたはＭｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＳＡ−ＰＬまたはＨｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、ＣＨＯ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬおよびＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ；
３ｂ）以下の結合体類：Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−Ｇ−ＰＬ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬおよびαｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ；並びに
３ｃ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−ＰＯ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｒｅｔ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ、αｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ、ＰＲＯ−ＰＬおよびＧＡＢＡ−Ｇ−ＰＬ；
からなる組合せ：これは、ハンティングトン舞踏病の治療に特に有用である。
＊４の個々のパック中であって、
４ａ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＰＯ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−ＰＯ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＣＨＯ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬおよびＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ；
４ｂ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＰＯ−ＰＬ−Ａｚｅ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−ＦａｒｃｙｓおよびＯｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ；
４ｃ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−ＰＯ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｒｅｔ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ、αｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ、ＰＲＯ−ＰＬおよびＧＡＢＡ−Ｇ−ＰＬ；並びに
４ｄ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ａｚｅ−ＰＬ−ＰＯ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＣＨＯ−ＰＬおよびＬａｕｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ；
を含む組合せ；これは、多発性硬化症の治療に特に有用である。
＊３つの個々のパック中であって、
５ａ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｅｔ−Ｐｌ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｔａｕ−ＧＡ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｔａｕ−Ｇ−ＰＬ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬおよびＡｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ；
５ｂ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ａｚｅ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、ＰＯ−ＰＬ−Ａｚｅ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−ＦａｒｃｙｓおよびＯｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ；並びに
５ｃ）以下の結合体類：Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｐａｌ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｍｙｒ、Ｆａｒｃｙｓ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｏｌｅ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、ＡＣｈ−ＧＡ−ＰＬおよびαｔｏｃｏ−ＰＬ；
を含む組合せ；これは、多発性関節炎の治療に特に有用である。
＊２の個々のパック中であって、一方が以下の結合体類（６ａ）：Ｌｉｎ２−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｓｔｅａ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｍｙｒ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｐａｌ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｆａｒｃｙｓ、Ｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＧＡ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＧＡ−ＰＬ、ＣＨＯ−ＰＬ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｃｙｓ−ＰＬ−Ｎａｃ、αｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、ＶｉｔＣ−ＰＬ、Ｏｌｅ−ＰＬ−Ｌａｕｒ、Ｍｅｔ−Ｇ−ＰＬ、Ｍｅｔ−ＰＬ−Ｎａｃ、Ｈｏｍｏｃｙｓ−ＰＬ−ＮａｃおよびＣｙｓ−Ｇ−ＰＬであって；他方が前記セクション３ｃ）である結合体類；
を含む組合せ；これは、ＨＩＶ感染の治療に特に有用である。
＊３の個々のパック中であって、
７ａ）以下の結合体類：ＰＲＯ−ＰＬ、Ｒｅｔ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ、αｔｏｃｏ−ＰＬ−Ｒｅｔ、Ｗ−ＧＡ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬおよびＨｉｓｔ−ＰＬ；
７ｂ）前記セクション１ｂ）に記載の結合体類；並びに
７ｃ）以下の結合体類：Ｌ−ＤＯＰＡ−Ｇ−ＰＬ、Ｌ−ＤＯＰＡ−ＧＡ−ＰＬ、５ＭＴ−ＧＡ−ＰＬ、ＨＷ−ＧＡ−ＰＬおよびＴｙｒ−ＧＡ−ＰＬ；
を含む組合せ；これは、癌の治療に特に有用である。
もう１つの態様により、本発明は、さらに、一方がポリリシンであって、他方が以下から選択される分子（いくつかの分子）であるもの間の単官能性および多官能性結合体類に関する：
−一般に４ないし２４個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖の脂肪（二）酸類；
−蛋白質類を細胞膜に固定するメカニズムに関与する化合物類、これらの化合物はメバロン酸サイクルに特に関与する、特にシステインに結合したイソプレノイド類；
−コレステロールおよびその誘導体類、特に疎水性ホルモン類；
−ビチミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはそれらの誘導体類のうちの１つ；
−システインおよび式：
Ｒ1Ｓ−Ｒ2−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であって、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキレンを意味する］
で表されるその誘導体類；
−インドールアルキルアミン類；
−カテコールアミン類；
−式：
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ3は水素、イミダゾール−５−イルメチル基、カルボキシルメチル基またはアミノプロピル基を意味する］
で表されるアミノ酸類；
−アミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸類；
−カルニチンまたはカルノシン；
−式：
Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2
［式中、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｂ−（ＣＨ2）p−基であり、ここに、ｍおよびｐは、相互に独立して、１ないし５の範囲の整数であって、Ｂは存在しないかあるいは−（ＣＨ2）n−ＮＨ−基であり、ｎは１ないし５の範囲の整数である］
で表されるジアミン類；
−アセチルコリン；および
−γ−アミノ酪酸；
但し、もし結合体が単官能性であれば、該分子は以下のものから選択される：
−疎水性ホルモン；
−ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはそれらの誘導体類のうちの１つ；
−式：
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ3は水素、イミダゾール−５−イルメチル基またはアミノプロピル基を意味する］
で表されるアミノ酸；
−アミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸；
−カルニチンまたはカルノシン；および
−式：
Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2
［式中、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｂ−（ＣＨ2）p−基であり、ここに、ｍおよびｐは、相互に独立して、１ないし５の範囲の整数であって、Ｂは存在しないかあるいは−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ−基であり、ｎは１ないし５の範囲の整数である］
で表されるジアミン。
以下の調製例および実施例は本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。
調製例は、使用するカップリング剤により同一性が確認されるところの、結合体類の合成を説明し、実施例は本発明の薬学的組成物および組合せに関する。以下の略語を該調製例および該実施例で使用した。
５ＭＴ＝５−メトキシトリプタミン；
ＡＣｈ＝アセチルコリン；
ＧＡ＝無水グルタル酸；
ＳＡ＝無水コハク酸；
Ｇ＝還元されたグルタルアルデヒド；
αｔｏｃｏ＝α−トコフェロール；
Ａｚｅ＝アゼライン酸；
ＣＨＯ＝コレステロール；
Ｃｙｓ＝システイン；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＥＣＦ＝クロロギ酸エチル；
Ｆａｒｃｙｓ＝ファルネシルシステイン；
ＧＡＢＡ＝γ−アミノ酪酸；
Ｈｉｓ＝ヒスタミン；
Ｈｉｓｔ＝ヒスチジン；
Ｈｏｍｏｃｙｓ＝ホモシステイン；
ＨＷ＝５−ヒドロキシトリプトファン；
Ｌａｕｒ＝ラウリン酸；
Ｌ−ＤＯＰＡ＝Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン；
Ｌｉｎ２＝α−リノール酸；
ＳＭＢ＝メタ二亜硫酸ナトリウム；
ＭＥＳ＝モルホリノエタノールスルホン酸；
Ｍｅｔ＝メチオニン；
Ｍｙｒ＝ミリスチン酸；
Ｐａｌ＝パルミチン酸；
Ｎａｃ＝Ｎ−アセチル化；
Ｒｅｔ＝レチノイン酸；
Ｏｌｅ＝オレイン酸；
ＰＯ＝パメミトレイン酸；
Ｓｔｅａ＝ステアリン酸；
Ｔａｕ＝タウリン；
ＴＥＡ＝テトラエチルアミン；
ＶｉｔＣ＝アスコルビン酸；
Ｗ＝トリプトファン；
ＰＲＯ＝プロゲステロン；
２ＭＥ＝２−メトキシエストラジオール；
ＡＩ＝抗イディオタイプモノクローナル抗体；
ＰＬ＝ポリリシン。
調製例
Ｉ．グルタルアルデヒド結合体類：
本調製例は、以下の反応図式による、特に、システインまたはその誘導体類とポリリシンとの結合体類の調製を示す。
４０ｍｇのポリリシンを、別に、１．５Ｍ酢酸塩緩衝液２ｍｌで採取する。
１ｍｌの５％グルタルアルデヒド溶液（Prolabo）を該ハプテン溶液に添加し、続いて該ポリリシンを約１０秒後に添加する。カップリング反応により黄色に着色し；これが得られるや否や、数滴のＮａＢＨ4溶液（Aldrich）（「泡立つ」溶液を得るために水中の数粒）の添加によって反応を停止させる。
特にタウリンの場合、１ｍｌのグルタルアルデヒドを添加する必要があるが、これは１％に過ぎない。
ＳＭＢを透析溶液に添加する必要があるカテコールアミン類の場合を除いて、水に対して透析することによって結合体類を精製する。
得られた結合体類をＲ−Ｇ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン、Ｇ＝還元されたグルタルアルデヒド残基）と命名する。
ＩＩ．スシクニルまたはグルタリルのアームを持つ結合体類
これは、例えば、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、システインおよびその誘導体類、または５−メトキシトリプタミン、タウリンおよびホモタウリン：
＊Ｃｙｓ−ＳＡまたはＧＡ−ＰＬ
＊αｔｏｃｏ−ＳＡ−ＰＬ
１μｌの放射性トレーサー（3Ｈ−チロシン）を含有する水１ｍｌ中で４０ｍｇのハプテンを可溶化する。５−メトキシトリプタミンを用いる場合、それは２００μｌのＤＭＳＯを添加することによってのみ可溶化できる。３４ｍｇの無水グルタル酸または無水コハク酸（Sigma）を添加し、続いて直ちに３４０μｌの１Ｍ ＮａＯＨ（Prolabo）を添加してｐＨを７とする。次いで、結合体類を凍結乾燥する。
これらの結合体類を４℃でクロロギ酸エチル（Fluka）によってポリリシンに結合させる。グルタリル−もしくはスクシニル−ハプテンを１．６ｍｌの無水ＤＭＦ（Prolabo）および２０μｌの無水ＴＥＡ（Merck）で採取する（不完全可溶化）。無水ＤＭＦ中に１／１６希釈したＥＣＦ４００μｌでＣＯＯＨ基を５分間活性化する。次いで、ＰＬ溶液（水２ｍｌおよび無水ＴＥＡ２０μｌに溶解した８０ｍｇ）を添加する。
結合体類を水に対する透析によって精製する。
得られた結合体類をＲ−ＳＡまたはＧＡ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン、ＳＡ＝スクシニル残基、ＧＡ＝グルタリル残基）と命名する。
ＩＩＩ．カルボジイミド結合体類
５０ｍｇのハプテンおよび５０ｍｇのポリリシンを０．２Ｍ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ５．４の１ｍｌ中で可溶化させる。
２００ｍｇのカルボジイミド（Sigma）を徐々に約１０分以内にこの溶液に添加する。ｐＨは各添加後にチェックして５．４に調整しなければならない。
結合体類は水に対する透析によって精製する。
得られた結合体類はＲ−ＰＬ（Ｒ＝−ＣＯ−ＮＨ−を介して連結されたハプテン）と命名する。
ＩＶ．クロロギ酸エチル結合体類（親水性分子類）
＊ＶｉｔＣ−ＰＬ：
＊システイン、ホモシステイン、メチオニン：
４０ｍｇのハプテンを無水メタノール２ｍｌおよび無水ＴＥＡ２０μｌで採取する（可溶化困難）。無水ＤＭＦ中に１／１６希釈したＥＣＦ１ｍｌでＣＯＯＨ基を５分間活性化する。５分後、ＰＬ溶液（水２ｍｌおよび無水ＲＥＡ２０μｌに溶解した８０ｍｇ）を添加する。
＊カルニチン：
カルニチンの徹底的脱水を凍結乾燥によって確実とする。次いで、カルニチンは非常に吸湿性であるので、カップリングは非常に迅速に行わなければならない。プルトコルはビタミンＣについてと同一である。
結合体類は水に対する透析によって精製する。
得られた結合体類をＲ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン）と命名する。
Ｖ．クロロギ酸エチル結合体類（脂肪酸類、ファルネシルシステイン、レチノイン酸およびα−トコフェロール）
＊ファルネシルシステイン：
ファルネシルシステインはファルネソール：
次いで、この分子をポリリシン：
に結合させる。
２０ｍｇのハプテンを脂肪酸類に対して用い（アゼライン酸には４０ｍｇ）、ファルネシルシステインに対して４０ｍｇ、レチノイン酸に対して４０ｍｇまたはα−トコフェロールに対して６０ｍｇを用いる。１μｌの放射性標識（14Ｃ−パルミチン酸：ref.C14 NECQ、Dupont de Nemours）を含有する無水メタノール１ｍｌおよび無水ＴＥＡ２０μｌ中でハプテン類を可溶化させる。次いで、混合物を乾燥雰囲気下で３０分間放置する。
次いで、この混合物を無水ＤＭＦ中に１／１６希釈したクロロギ酸２００μｌで４℃にて１５分間活性化する。次いで、ＰＬ溶液（１０-3Ｍ ＣａＣｌ2を含有する１０-2Ｍリン酸緩衝液４ｍｌおよび無水ＴＥＡ４０μｌ中８０ｍｇ）を添加する。
反応が終了すると、結合体を透析によって精製する。得られた溶液を、その孔が未カップリング分子類（ＭＷ＜１２，０００ないし１４，０００Ｄａ）に対して透過性である透析チューブ（Visking透析チューブ、Prolabo）に移す。未カップリング分子類の除去を最大化するために、第１の透析溶液は、ＤＭＦの１／３、メタノールの１／３および１０-3Ｍ ＣａＣｌ2を含有する１０-2Ｍリン酸塩緩衝液の１／３を含むものである。さらに２回の透析を１０-3Ｍ ＣａＣｌ2を含有する１０-2Ｍリン酸塩緩衝液で２４時間行う。ＣａＣｌ2の役割は、Ｃａ2+イオンと脂肪族鎖との相互作用により結合体類をより可溶性とすることにある。しかしながら、この緩衝液は１０ｍＭグアニジン緩衝液ｐＨ７で置き換えることができる。
得られた結合体類をＲ−ＰＬ（Ｒ−ハプテン）と命名する。
ＶＩ．カルボジイミドを介してカップリングしたファルネシルシステインまたはチオール結合体類のアセチル化
結合体類のｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で１０とする。次いで、４μｌの無水酢酸（Prolabo）および５００μｌの無水ＤＭＳＯの混合物を添加する。４０μｌの１Ｍ ＮａＯＨの添加によって反応物を中和することができる。
次いで、結合体類を水に対して透析する。
得られた結合体類をＲ−ＰＬ−Ｎａｃ（Ｒ＝ハプテン、Ｎａｃ＝Ｎ−アセチル化）と命名する。
ＶＩＩ．吸着によるコレステロールまたはレチノイン酸結合体類
＊レチノイン酸：
得られた結合体類をＲ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン）と命名する。
ＶＩＩＩ．ヘキサメチレンジイソシアネート結合体類
５ｍｇの２−メトキシエストラジオールを１ｍｌのＤＭＳＯおよび１μｌの放射性ホルモン（プロゲステロン：ref．N381、Dupont de Nemours）で採取する。１０ｍｇのＰＬを１ｍｌの０．２Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ１０に溶解させ、５０μｌのヘキサメチレンジイソシアネート（Fluka）を添加する。ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で１０に調整する。
出発物質が４０ｍｇのプロゲステロン、８０ｍｇのＰＬおよび２００μｌのヘキサメチレンジイソシアネートである以外はプロトコルはプロゲステロンについてと同一である。
結合体類は透析によって精製し；第１の溶液はＤＭＦ／ＤＭＳＯ／水混合液よりなり、引き続いての２回の溶液は水からなる。
得られた結合体類をＲ−ＰＬ（Ｒ＝ハプテン）と命名する。
一般に、カップリング反応および疎水性結合体類の精製を行う小さな装備は、脂質によるいずれもの外部汚染も回避するために、メタノールですすぎ、乾燥することによって脱脂質処理される。さらに、チオール基を有するハプテン（システイン、ホモシステイン、メチオニン等）を含有する結合体類の合成では、数粒の対応する未カップリングハプテンを透析の後に添加する。
以下の実施例では、ref.P 7890の下でSigmaによって市販されているポリリシンを用い、前記した手法によって、ポリリシン結合体類を合成した。表示によって、実施例で使用する結合体類のカップリング比率を以下の表に示す。
実施例１：ライム病に由来する神経学的障害の治療のための医薬組合せの調製
多数の神経学的病気は公知または未知の細菌およびウイルス感染の結果である。Borrelia burgdorfleiはライム病の病原体である。それは多数の場合に神経障害を引き起こす。
以下の溶液を調製した：
［Farcys］＝１０-5Ｍ
［Ｐａｌ］＝１０-5Ｍ
である。
このように、溶液１および２における各ハプテンの最終濃度を決定することができる。例えば、溶液中のFarcysの最終濃度は５．１０-5Ｍである。
調製の方法：
直ちに使用するための生理食塩水中で調製した単官能性および二官能性結合体類の種々の溶液を混合して、撹拌し、各最終溶液１および２中に希釈した後に、前記で示したハプテン濃度を得る。溶液を、引き続いて、孔サイズ０．２２μｍの滅菌Sartoriusフィルター上で別々に濾過し、次いで、個々の滅菌ビン中に分けるか、あるいは個々の溶液に作成して経口投与する（シロップ、第１圧搾からの純粋な植物油との混合物）。
溶液１および２を、１日に１回または２回、各溶液の１ｍｌの割合でゆっくりとした筋肉内または皮下注射によって交互に投与し、例えば、溶液２は毎日２回、溶液１は毎日１回投与する。
前記したプロトコルに従って処置した全ての患者（ｎ＝４）はライム病によって引き起こされた神経障害の退行を示す。
実施例２：筋萎縮性側索硬化症の治療のための薬学的組み合わせの調製
シャルコー病とも呼ばれる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は進行性疾患であって、老人の神経系の変性疾患三徴（triad）のうちの１つであり、他の２つはアルツハイマー病およびパーキンソン病である。三徴すべては、依然として理解されていない理由で消失する神経群の選択的被損傷受容によって特徴付けられる。事実、病巣は血管の問題または炎症反応によって引き起こされるのではない。ＡＬＳにおいては、侵された細胞は脊椎および運動頭側核：Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩの前角、および（脊髄皮質および延髄皮質）運動路の運動ニューロンであり、これはその全体が侵される可能性があり、二次的徴候として筋萎縮症を引き起こす。病気の進行は徐々に悪化に向かい、患者は寝たきりとなって呼吸不全に陥り、肋間および横隔膜の筋系が侵され、迅速に死亡に至る（大部分の場合、平均して２４ないし２６カ月内）。ＡＬＳは４０歳と６０歳との間の成人男性および女性で起こる（１年に２０００人の新しいケースが仏国で報告されている）。ＡＬＳの発生率は多発性硬化症（ＭＳ）のそれと同一であって、ハンティングトン病のそれの５倍大きい。
この病気の病因は依然知られていない。現在の支配的モデルは多因子的である。該病気は遺伝的罹患（家族性ＡＬＳの５ないし１０％の場合が第２１染色体に位置する常染色体伝播に関連すると言われている）、加速された老化および外因性および／または内因性神経毒因子の組合わされた作用であると言われており、結局は運動ニューロンの選択的破壊に達する。
以下の溶液を調製した。
１日２回、各溶液０．８ｍｌの率で溶液３および４をゆっくりとした皮下注射によって投与するか、あるいは溶液３および４の１日当たり０．８ｍｌの溶液を一日置きに交互に投与する。
総体的症状の安定化が８０％の場合に観察され（ｎ＝３０）；総体的症状の改善（発作の退行）さえ４０ないし５０％のケースで見い出される。
実施例３：パーキンソン病の治療のための薬学的組合せの調製
これは、黒質線状体路のドーパミン作動性ニューロンが選択的に破壊される、中枢神経系の変性疾患である。
パーキンソン病は病気が発現する２０ないし３０年前に開始する活性な慢性的プロセスの到達点であり、起源は最近の理論によると多因子的性質のものである。それは、遺伝的罹患、加齢および外因性および内因性神経毒因子の組合わさった結果であり、上行モノアミン作動性系の破壊に至る。特発性または脳炎後形態によって侵された対象の死後分析は、以下の重要な現象を明らかにしている：
（ｉ）黒質線状体束の変性の結果、新線条体におけるドーパミン（ＤＡ）およびその代謝産物のレベルの崩壊および黒質の緻密部における支配的ニューロンの喪失となる。
（ｉｉ）中皮質辺縁系路の起源であって、中隔側坐核に投影する腹側中脳領域（ＴＶＡ）のニューロンにおけるＤＡの欠乏。ＤＡニューロンおよびレーヴィ体の数におけるより有意でない減少がＴＶＡの腹側部で観察される。パーキンソン症候群の徴候が現れる前にＤＡの枯渇はある臨界的閾値（６０％ないし８０％）に到達し、失動症はＤＡの枯渇の程度に関連する主要徴候である。
（ｉｉｉ）黒質線状体におけるニューロンの消失にはメラニン色素の放出および特にレーヴィ体の出現が伴い、それらの存在はこの特異的ニューロン発作の通常の指標である。
進展的および個々のレベルにおいて、パーキンソン病は、例えば、その抗酸化的能力（グルタチオンレダクターゼ、ヒドロキシル化表現型．．．）においてそれ自体を発現する遺伝的罹患を保有する対象において、人生の初期での、これらの異なる因子の介在に起因し、黒質線状体におけるニューロンプールの減少に至ると考えられている。年齢に関連するニューロンの生理学的喪失は、従って、黒質線状体におけるドーパミン作動性ニューロンの８０％が消失した場合に病気の臨床的発現に至るであろう。
以下の溶液を調製した：
溶液５を２ないし３日毎に０．４ないし０．８ｍｌの溶液の率で皮下注射によって投与する。
硬直、失動症および震えの改善が８０％のケース（ｎ＝１５）で観察され、他の治療の投与は低下する。
実施例４：ハンティングトン舞踏病の治療のための薬学的組合せの調製
以下の溶液を調製した：
溶液６、７および８は、
−毎日０．６ｍｌの各溶液の率で；
−あるいは２ないし３日毎に１の溶液を０．６ｍｌの率で交互に（例えば、第１日に溶液６を投与し、第２日に溶液７を第３日に溶液８を投与し、あるいは第１日に溶液６を投与し、第３日に溶液７を第５日に溶液８を投与する等が可能である）
皮下注射によって投与する。
治療を受けている５人の患者において、記憶機能および関連する機敏さの回復のレベルにおいて明確な改善が見い出される。
実施例５：多発性硬化症の治療のための薬学的組み合わせの調製
仏国では、５０，０００人を超える人々が多発性硬化症（ＭＳ）に罹患し、少なくとも２０００人の新しいケースが毎年記録されている。この病気は、通常２０歳および４０歳の間の若い対象で開始する。その発生率は男性よりも女性で２ないし３倍大きい。徴候は変化し得る。それは以下の形態：視覚障害、筋肉の弱化、運動または拘縮の協調の喪失等を取り得る。それらの全て中枢神経伝達の悪化を反映する。それらは消失または減少し、次いで、より重症の形態が再度現れる。該病気は、通常、サイクル的進行を採り、その結果、徐々に病弱となるが、臨床的形態は非常に多形である。それは、臨床的フォロー、徴候的処置および経済的負担の点で非常に出費がかかる、無能力となる病気である。
ＭＳは環境、遺伝的素因および免疫学的障害を伴う因子を含めた多因子的病気である。普及しているモデルは以下のように要約される：素因のある対象（以下のＨＬＡ系の抗原：Ａ３、Ｂ７、ＤＲ２ＤＷ２、ＤＱＢ１およびＤＲ４の高頻度）は外因的、恐らくはウイルスおよび／または細菌因子に遭遇する。長い概して何も起こらない潜伏相が続き、続いて、幾分自己免疫的な反応が発生し、これはミエリンおよび産生細胞である稀突起神経膠細胞に対して向けられる。これらの障害の結果、中枢神経（ＣＮＳ）の脱ミエリン化病巣が生じる。ＭＳに関与する因子の多重度および複雑性はその病因の理解の障害となり：多数の研究にも拘わらずＭＳが依然として理解されていないのはこの理由による。
以下の溶液を調製した：
溶液９、１０、１１および１２の（皮下注射による）投与は、多発性硬化症（ＭＳ）の臨床的形態に応じて変化する。
ａ）ＭＳの発作または悪化の場合には、溶液９、１０および１１のうちの少なくとも２種を１日当たり１回または２回、０．５ｍｌないし１ｍｌのこれらの溶液の率で、あるいは２−３日毎にまたは１週間に１回、０．５ｍｌないし１ｍｌのこれらの溶液の率で交互に使用する。例えば、処置の第１日ないし第８日には、溶液９および１０を１日当たり１回または２回交互に投与する。第８日ないし第１０日の処置では、溶液９および１１を１日当たり１回で交互に投与する。第１０日ないし第２０日の処置では、溶液９および１１を２日毎に交互に投与する。次いで、２０日後の処置では、溶液９、１０および１１を、２〜３日毎に交互に使用する。
１９９４年６月以来の前記プロトコルによって処置したＭＳの発作または悪化の全ての場合（ｎ＝１５）において、総体的徴候の１００％退行が観察された。
ｂ）慢性病または続発症の再開の場合には、溶液９、１１および１２を１日当たり０．５ｍｌないし０．８ｍｌの率で交互に投与する。例えば、１の溶液を毎日、朝または夕方に投与する。
総体的徴候の有意な退行が処置したケースの８０％（ｎ＝２５０）で観察される。
実施例６：癲癇の治療のための薬学的組成物の調製
本態性癲癇は、欠神癲癇ないし大発作癲癇の範囲の、異なる臨床的形態および脳波計的痙攣よりなり得る。
以下の溶液を調製した：
溶液１３は１週間に２ないし３回、０．６ｍｌの溶液の率で皮下注射によって投与する。
処置した２人の患者はそれらの通常の薬物適用
実施例７：本態性片頭痛の治療のための薬学的組成物の調製
これは、明らかな原因を有しない。それは、前兆を伴ってまたはそれ無くして現れる。それは、セロトニンおよびその誘導体類が関与する血管原性反射に関連する。
以下の溶液を調製した：
溶液１４は、発作が出現すると、１日当たり２ないし３回、０．８ｍｌの溶液の率で皮下注射によって投与する。永久的片頭痛疾患では、２ないし３日毎に０．８ｍｌの溶液を投与するのが好ましい。
処置した３つの場合において、発作の停止または片頭痛疾患の緩和が観察される。
実施例８：多発性関節炎の治療のための薬学的組合せの調製
慢性多発性関節リウマチ（ＲＰ）はその病因が依然として理解されていない自己免疫タイプの病気である。
炎症性リウマチは関節に対して認識され得る影響を有し、無能力とする変形および大きな痛みを伴う。
ＲＰに対して特別の治療は知られていない。使用する主要な薬物、すなわち、金塩類、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン、メトトレキセート、抗マラリア剤、非ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤および免疫刺激剤は免疫性および炎症に対して作用するが、これらの薬物は：
−短期間では、その効果は不完全であり、またある種の患者でのみ見られる；
−長期間では、その効果の証拠がないが、多数の副作用（胃腸障害、免疫抑制等）の証拠がある：
−それらは有害ではないが、時々、重篤な病気を引き起こす；
という限界があり不利を有する。
以下の溶液を調製した：
溶液１５、１６および１７の皮下投与は慢性多発性関節リウマチの臨床的形態に応じて変化する。
ａ）発作または悪化の期間においては、溶液１５および１６を、１日１回または２回、混合液中０．１ｍｌないし０．５ｍｌの各溶液の率で使用する。
ｂ）慢性相においては、２、３または４日毎にまたは毎週、０．１ｍｌないし０．５ｍｌの各溶液の率にて、以下のように：
−溶液１５および１６を一緒に混合して、
−または溶液１６および１７を一緒に混合して、
交互に使用する。
処置した対象（ｎ＝１５０）において、慢性多発性関節リウマチは、他の療法に耐性の老人の病訴においてさえ、８０％の場合に好都合な経過が見い出される。
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Claims (8)
- 神経変性疾患を治療するための薬学的組成物であって、有効量の以下を含有する薬学的組成物：
ａ）ポリリシンと、つぎの分子から選択される分子の１つまたはそれ以上との間の、少なくとも一つの単官能性および／または多官能性結合体
−４ないし24個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖の脂肪（二）酸；
−６ないし20個の炭素原子を有するイソプレノイドであり、かつシステインに結合したもの；
−コレステロール、および、プロゲステロン及び２−メトキシエストラジオールから選択される疎水性ホルモン；
ｂ）ポリリシンと、つぎの分子から選択される分子の１つまたはそれ以上との間の、少なくとも一つの単官能性および／または多官能性結合体：
−ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ；
−システインおよび下式で表されるその誘導体
Ｒ1Ｓ−Ｒ2−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキレンである］；
及び
ｃ）ポリリシンと、つぎの分子から選択される分子の１つまたはそれ以上との間の、少なくとも一つの単官能性および／または多官能性結合体：
−インドールアルキルアミン；
−カテコールアミン；
−下式で表されるアミノ酸
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ3は水素、イミダゾール−５−イルメチル基、カルボキシメチル基またはアミノプロピル基である］；
−アミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸；
−カルニチンまたはカルノシン；
−下式で表されるジアミン：
Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2
［式中、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｂ−（ＣＨ2）p−基であり、ここで、ｍおよびｐは、相互に独立して、１ないし５の範囲の整数であり、Ｂは存在しないかあるいは−（ＣＨ2）n−ＮＨ−基であり、ｎは１ないし５の範囲の整数である］；
−アセチルコリン；
−γ−アミノ酪酸。 - 前記ａ）のタイプの単官能性結合体が、ポリリシンと脂肪（二）酸との間の結合体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記多官能性結合体が二官能性結合体であって、前記ａ）のタイプの二官能性結合体の分子の少なくとも１つが脂肪（二）酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記脂肪（二）酸が、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびアゼライン酸からなる群から選択される、請求項２または３に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が、記憶障害、血管性痴呆、アルツハイマー病、老人痴呆、パーキンソン病、AIDSにより引き起こされる痴呆、シャルコー−マリーツース病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
- ポリリシンと次の分子からなる群から選択される分子との間の単官能性結合体：
ａ） −プロゲステロン及び２−メトキシエストラジオールから選択される疎水性ホルモン；
ｂ） −ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ；および
ｃ） −下式で表されるアミノ酸：
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ3は水素、イミダゾール−５−イルメチル基またはアミノプロピル基である］；
−アミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸；
−カルニチンまたはカルノシン；
下式で表されるジアミン：
Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2
［式中、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｂ−（ＣＨ2）p−基であり、ここで、ｍおよびｐは相互に独立して１ないし５の整数であり、Ｂは存在しないかまたは−（ＣＨ2）n−ＮＨ−基であり、ｎは１ないし５の整数である］。 - ポリリシン分子少なくとも１つと、次の分子からなる群から選択される分子少なくとも２種との間の多官能性結合体：
ａ） −４ないし24個の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直鎖または分岐鎖の脂肪（二）酸；
−６ないし20個の炭素原子を有するイソプレノイドであって、システインに結合しているもの；
−コレステロール、および、プロゲステロンおよび２−メトキシエストラジオールから選択される疎水性ホルモン；
ｂ） −ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ；
−システインおよび下式で表されるその誘導体：
Ｒ1Ｓ−Ｒ2−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ1はＨまたはＣＨ3であり、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3−アルキレンである］；
および
ｃ） −インドールアルキルアミン；
−カテコールアミン；
−下式で表されるアミノ酸
Ｒ3−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ3は水素、イミダゾール−５−イルメチル基、カルボキシメチル基またはアミノプロピル基である］；
−アミノ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルスルホン酸またはスルフィン酸；
−カルニチンまたはカルノシン；
−下式で表されるジアミン：
Ｈ2Ｎ−Ａ−ＮＨ2
［式中、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｂ−（ＣＨ2）p−基であり、ここで、ｍおよびｐは相互に独立して１ないし５の整数であり、Ｂは存在しないかあるいは−（ＣＨ2）n−ＮＨ−基であり、ｎは１ないし５の整数である］；
−アセチルコリン；
−γ−アミノ酪酸。 - 二官能性結合体である請求項７に記載の結合体。
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