JP4123568B2 - 6-oxo-PGE1 compounds, processes for their preparation and prostaglandin E2 receptor agonists containing them as active ingredients - Google Patents

Description

【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、
（２）それらの製造方法および
（３）それらを有効成分として含有するプロスタグランジンＥ₂（以下、ＰＧＥ₂と略記する。）受容体作働薬に関する。
【０００４】
【従来の技術】
プロスタグランジンＥ₁、Ｅ₂（それぞれ、ＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂と略記する。）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
【０００５】
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と関連のある構造式を有する化合物（６−オキソ−ＰＧＥ₁化合物）について以下の特許出願が知られている。
（１）特開昭54-44639号（米国特許番号4215142号）では、６−オキソ−ＰＧＥ₁化合物が各種のＰＧ様作用（降圧、血小板凝集抑制、胃酸分泌抑制、子宮収縮等の作用）を有し、高血圧、血栓、胃潰瘍等の治療、分娩誘発等に有用であることが記載されている。
（２）特開昭53-84842号でも、６−オキソ−ＰＧＥ₁化合物が各種のＰＧ様作用（降圧、血小板凝集抑制、胃酸分泌抑制、子宮収縮等の作用）を有し、高血圧、血栓、胃潰瘍等の治療、分娩誘発等に有用であることが記載されている。
（３）特開昭58-164512号（米国特許番号4443478号）では、６−オキソ−ＰＧＥ₁化合物が細胞保護作用を有し、細胞障害による疾患（肝臓、膵臓等の障害）の治療に有用であることが記載されている。
【０００６】
近年の研究の中で、ＰＧＥ₂受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signalling 12, 379-391 (1995)）。ＰＧＥ₂は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点を克服する研究が続けられている。
【０００７】
これらのサブタイプのうち、ＥＰ１サブタイプは、神経終末からの神経伝達物質の遊離を促進し（Nature, 245, 280-282, (1973)）、消化管平滑筋を収縮させる（Br. J. Pharmacol., 85, 273, (1985)）ことが知られている。そのため、この受容体に作働することは、抗うつ剤、抗潰瘍剤、消化管機能改善剤として有用であると考えらる。
【０００８】
我々はこの目的のため、ＥＰ１サブタイプ受容体に選択的に結合する化合物を見いだすべく研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示される６−オキソ−ＰＧＥ₁化合物が、他のサブタイプの受容体にはほとんど結合せず、ＥＰ１受容体に選択的かつ強力に結合することを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
【発明の開示】
本発明は、
（１）一般式
【００１０】
【化５】

【００１１】
（式中、Ａは４〜７員の炭素環を表わし、
Ｒ¹は水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式
ＮＲ⁴Ｒ⁵
（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、
Ｒ²は１個の水酸基で置換されたＣ１〜８のアルキレン基、Ｃ３〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレン基を表わし、
Ｒ³は、
（１）水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、
（２）１〜３個のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で置換されてもよいフェニル基またはＣ３〜７のシクロアルキル基または
（３）１〜３個のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で置換されてもよいフェノキシ基を表わす。）で示される基を表わす。
ただし、（ｉ）Ｒ²が１個の水酸基で置換されたＣ３〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレン基を表わす時、基中の水酸基は、二重結合または三重結合に関係する炭素原子には結合せず、かつ（ｉｉ）Ｒ³が（３）を表わす時、Ｒ²中の水酸基および当該Ｒ³基は、同一の炭素原子には結合しないものとする。）
で示される６−オキソ−ＰＧＥ₁化合物、それらの非毒性塩またはそれらのシクロデキストリン包接化合物、
（２）それらの製造方法および
（３）それらを有効成分として含有するＰＧＥ₂受容体サブタイプであるＥＰ１受容体作働薬に関する。
【００１２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴およびＲ⁵が表わすＣ１〜４のアルキル基およびＲ³中のＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ²中のＣ１〜８のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン基およびこれらの異性体を意味する。
【００１３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ²中のＣ３〜８のアルケニレン基とは、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ²中のＣ３〜８のアルキニレン基とは、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン基およびこれらの異性体を意味する。
【００１４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹が表わすＣ１〜４のアルコキシ基およびＲ³中のＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ³中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。
【００１５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ³中のＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ａが表わす４〜７員の炭素環とは、４〜７員の芳香族炭素環およびその一部が飽和した炭素環およびＣ４〜７のシクロアルキル環を意味する。
【００１６】
上記、４〜７員の芳香族炭素環として、例えば、ベンゼン環が挙げられる。
上記、４〜７員の芳香族炭素環の一部が飽和した炭素環として例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン環等が挙げられる。
上記、Ｃ４〜７のシクロアルキル環として、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環が挙げられる。
【００１７】
Ａとして好ましくは、Ｃ４〜７のシクロアルキル環であり、より好ましくは、シクロヘキシル環である。
Ｒ²として好ましくは、１−ヒドロキシ−Ｃ１〜８のアルキレン基である。
Ｒ³として好ましくは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
すなわち、−Ｒ²−Ｒ³として好ましくは、１−ヒドロキシ−Ｃ１〜１２のアルキル基であり、より好ましくは１−ヒドロキシ−３−メチルヘプチル基である。
【００１８】
本発明において、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００１９】
【化６】

【００２０】
は紙面の手前に結合していることを表わし、
【００２１】
【化７】

【００２２】
は紙面の向こう側に結合していることを表わす。
本発明中においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物および以下の表１〜４に示す化合物と相当するエステルおよびアミドが挙げられる。
【００２３】
表１〜４の各表では、各−Ｒ²−Ｒ³に相当する基を有する１１個の化合物が開示されていることを意味する。
【００２４】
【表１】

【００２５】
【表２】

【００２６】
【表３】

【００２７】
【表４】

【００２８】
【塩】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００２９】
【シクロデキストリン包接化合物】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362 号、同 52-31404 号または同 61-52146 号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００３０】
【本発明化合物の製造方法】
一般式（Ｉ）で示される化合物は以下にのべる方法、実施例に記載された方法または公知の方法に従って製造できる。
一般式（Ｉ）
【００３１】
【化８】

【００３２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【００３３】
【化９】

【００３４】
（式中、Ｙは酸性条件下で脱離可能な水酸基の保護基を表わし、
Ｒ^2aは１個のＯＹ基（基中、Ｙは前記と同じ意味を表わす。）で置換されたＣ１〜８のアルキレン基、Ｃ３〜８のアルケニレン基、Ｃ３〜８のアルキニレン基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸性条件下で水酸基の保護基を脱離することにより、製造することができる。
【００３５】
酸性条件下で脱離可能な水酸基の保護基としては、例えば、テトラヒドロピラニル基（以下、ＴＨＰと略する。）、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル含有基、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基等が挙げられる。
酸性条件下で水酸基の保護基を脱離する反応は公知であり、例えば、溶媒（塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、水またはそれらの混合溶媒等）中、有機酸（トリフルオロ酢酸等）または無機酸（塩化水素、臭化水素等）を用いて、０〜１２０℃の温度で行なわれる。
【００３６】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、以下の反応工程式（Ａ）および（Ｂ）に従って製造することができる。
反応工程式（Ａ）および（Ｂ）中の記号は、前記と同じ意味を表わすかまたは、下記の意味を表わす。
Ｃｌ：クロライド、
Ｒ^1b：Ｃ１〜４アルキル基、
Ｒ^1a：Ｃ１〜４アルキル基。
【００３７】
【化１０】

【００３８】
【化１１】

【００３９】
【化１２】

【００４０】
反応工程式（Ａ）中、アシル化、脱炭酸、酸化の各工程は、特開昭６０−１９７６６７号（ヨーロッパ特許公開0156611号または米国特許4622410号）に記載されている方法に従って行なわれる。
反応工程式（Ａ）中、アミド化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（ＥＤＣ、ＤＣＣ等）を用いるかまたは用いないで、−１０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００４１】
反応工程式（Ａ）および（Ｂ）中、エステル化反応は、公知であり、例えば、相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素ガス等）または縮合剤（ＤＣＣ、ピバロイルハライド、アリールスルホニルハライド、アルキルスルホニルハライド等）を用いて０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００４２】
反応工程式（Ｂ）中、アルカリ条件下での加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれる。
反応工程式（Ｂ）中、一般式（ＩＸ）で示されるカルボン酸化合物から一般式（ＶＩ）で示される酸ハライド化合物を得る反応は、当該カルボン酸を有機溶媒（無水トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中または無溶媒で、ハロゲン化試薬（塩化オキサリル、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
【００４３】
【出発物質および試薬】
本発明で用いる出発物質および試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。一般式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）で示される化合物は、それ自身公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、
（１）Ｒ³が水素原子またはＣ１〜４のアルキル基である化合物は、特開昭49-124048号、同50-11340号（米国特許番号4061865号）に、特に−Ｒ²−Ｒ³としてｎ−ヘキシル基である化合物は、J. Am. Chem. Soc., 92, 397 (1970)に、
（２）Ｒ³が置換されてもよいフェニル基である化合物は、米国特許番号4061865号に、
（３）Ｒ³が置換されてもよいＣ３〜７のシクロアルキル基である化合物は、特開昭50-148339号、同53-25544号（米国特許番号3966792号、同4045468号、同4061865号、同4117119号）に、
（４）Ｒ³が置換されてもよいフェノキシ基である化合物は、日本特許番号1214209号（米国特許番号4065632号）に記載されている。
【００４４】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００４５】
【本発明化合物の薬理活性】
一般式（Ｉ）で示される６−オキソ−ＰＧＥ₁化合物、それらの非毒性塩またはそれらのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ₂受容体のサブタイプであるＥＰ１受容体に強く結合し、それに作働する。前述したようにＥＰ１受容体は、神経終末からの神経伝達物質の遊離、消化管平滑筋の収縮に関与していることが知られている。そのため、この受容体に作働することは、抗うつ剤、抗潰瘍剤、消化管機能改善剤として有用であると考えらる。
しかも、本発明化合物は、ＰＧＥ₂の他のサブタイプ受容体にほとんど結合しないため、ＰＧＥ₂の他の様々な作用に関与せず、副作用のない薬剤となると考えられる。
【００４６】
例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを確認した。
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法（J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)）に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）を発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
【００４７】
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、³Ｈ−ＰＧＥ₂を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した³Ｈ−ＰＧＥ₂をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Ｋｄ値とＢｍａｘ値は、Scatchard plots から求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci.,51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ₂の存在下での結合として求めた。本発明化合物による³Ｈ−ＰＧＥ₂結合阻害作用の測定は、³Ｈ−ＰＧＥ₂を2.5ｎＭ、本発明化合物を添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：１０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ6.0），１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂，0.1Ｍ ＮａＣｌ。
【００４８】
本発明化合物の解離定数Ｋｉ値（μＭ）は次式により求めた。
Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ))
実施例１の本発明化合物のマウスＥＰ１に対する結合活性におけるＫｉ値は0.15μＭであるのに対して、マウスＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４に対するＫｉ値はいずれも１０μＭ以上であった。
【００４９】
【毒性】
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。
【００５０】
【医薬品への適用】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはシクロデキストリン包接物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００５１】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【００５２】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００５３】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
【００５４】
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
【００５５】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【００５６】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００５７】
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
参考例１ トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノエチルエステル
【００５８】
【化１３】

【００５９】
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸（１０ｇ）にベンゼン（３００ｍｌ）、エタノール（３２ｍｌ）、濃硫酸（0.8ｍｌ）を加え還流した。３日後室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、ジエチルエステルの白色固体（13.2ｇ）を得た。これをエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（５８ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル→メタノール）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（5.48ｇ）を白色固体として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ 4.10 (2H, q, J=6.6Hz), 2.45-1.83 (6H, m), 1.66-1.32 (4H, m), 1.25 (3H, t, J=6.6Hz)。
参考例２ （１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４−（トランス−４−エトキシカルボニルシクロヘキシルカルボニル）−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−（１Ｅ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−メチル−ノナ−１−エニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン
【００６０】
【化１４】

【００６１】
（１）酸クロライド体の調製：
【００６２】
【化１５】

【００６３】
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノエチルエステル（参考例１で合成した。）（1.12ｇ）を無水トルエン（２０ｍｌ）に溶かし、塩化オキサリル（1.0ｍｌ）を加え、１時間反応させた後、溶媒を留去、トルエン共沸を行ない、上記構造式を有する酸クロライド体を調製した。
（２）標題化合物（ビシクロ体）の合成：
アルゴン雰囲気下、無水トルエン（５０ｍｌ）、リチウム ジイソプロピルアミド（2.0M）のＴＨＦ溶液（4.5ｍｌ）を加え、−７０℃に冷却した。この溶液に、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−（１Ｅ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−メチル−ノナ−１−エニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オン（2.00ｇ）の無水トルエン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌し、上記（１）で調製した酸クロライド体の無水トルエン（１４ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（ビシクロ体と呼ぶ。）（2.724ｇ）を黄色固体として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ 5.75-4.90 (3H, m), 4.78-4.50 (2H, m), 4.40-3.70 (7H, m), 3.60-3.40 (2H, m), 3.40-1.04 (38H, m), 0.98-0.74 (6H, m)。
参考例３ （１３Ｅ）−（９α，１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン酸
【００６４】
【化１６】

【００６５】
ビシクロ体（参考例２（２）で合成した。）（2.677ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かし、水酸化カリウム（1.16ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、２時間還流した。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＦ₁α体と呼ぶ。）（2.56ｇ）を褐色油状物として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ 5.66-5.12 (2H, m), 4.78-4.54 (2H, m), 4.26-3.70 (7H, m), 3.56-3.36 (2H, m), 2.60-1.04 (37H, m), 0.98-0.80 (6H, m)。
参考例４ （１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−２，５−エタノ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン酸
【００６６】
【化１７】

【００６７】
ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＦ₁α体（参考例３で合成した。）（2.6ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶かし、−６０℃に冷却した。これに、ジョーンズ試薬（Jones reagent）（１０ｍｌ）を加え、さらにアセトン（２０ｍｌ）を加え−４０℃から−２０℃に温度を制御して、１時間反応させた。これにイソプロパノール（５０ｍｌ）を加え、エーテルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１→酢酸エチル）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＥ₁体と呼ぶ。）（731.2ｍｇ）を淡黄色高粘性油状物として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ 5.70-5.47 (1H, m), 5.43-5.22 (1H, m), 4.80-4.57 (2H, m), 4.33-3.94 (2H, m), 3.94-3.72 (2H, m), 3.60-3.36 (2H, m), 2.90-2.20 (8H, m), 2.20-1.04 (29H, m), 0.97-0.81 (6H, m)。
実施例１ （１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−２，５−エタノ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン酸 ［（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ₁］
【００６８】
【化１８】

【００６９】
ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＥ₁体（参考例４で合成した。）（７２０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、６５％酢酸（５０ｍｌ）を加え、４０℃にて２時間反応させた。室温に冷却後、溶媒を留去し、更にトルエン共沸を３回行ない、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→酢酸エチル）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（333.4ｍｇ）を白色固体として得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ 5.61-5.45 (2H, m), 4.26-3.98 (2H, m), 2.88-1.84 (12H, m), 1.80-1.00 (13H, m), 0.96-0.80 (6H, m)。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合し、常法により打錠し、１錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ₁
（実施例１で合成した。） ・・・１．０ｇ
・線維素グリコール酸カルシウム ・・・２００ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム ・・・１００ｍｇ
・微結晶セルロース ・・・９．７ｇ[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to 6-oxo-PGE ₁ compounds. For more details,
(1) General formula (I)
[0002]
[Formula 4]

[0003]
(Wherein all symbols have the same meaning as described below),
(2) Production methods thereof and (3) Prostaglandin E ₂ (hereinafter abbreviated as PGE ₂ ) receptor agonists containing them as active ingredients.
[0004]
[Prior art]
Prostaglandins E ₁ and E ₂ (abbreviated as PGE ₁ and PGE ₂ , respectively) are known as metabolites in the arachidonic acid cascade, and their actions are cytoprotective, uterine contraction, and analgesic. It is known to have gastrointestinal peristaltic movement promotion, arousal action, gastric acid secretion inhibitory action, blood pressure lowering action, diuretic action and the like.
[0005]
For example, the following patent applications are known for a compound (6-oxo-PGE ₁ compound) having a structural formula related to the compound of the present invention represented by the general formula (I).
(1) In JP-A-54-44639 (US Pat. No. 4,215,142), 6-oxo-PGE ₁ compound exhibits various PG-like actions (actions such as hypotension, platelet aggregation inhibition, gastric acid secretion inhibition, and uterine contraction). It is described that it is useful for the treatment of hypertension, blood clots, gastric ulcers, etc., and induction of labor.
(2) In JP-A-53-84842, 6-oxo-PGE ₁ compound has various PG-like actions (actions such as antihypertensive, platelet aggregation inhibition, gastric acid secretion inhibition, uterine contraction, etc.), hypertension, thrombus, It is described that it is useful for the treatment of gastric ulcers, induction of labor and the like.
(3) In Japanese Patent Laid-Open No. 58-164512 (US Pat. No. 4443478), 6-oxo-PGE ₁ compound has a cytoprotective action and is useful for the treatment of diseases caused by cell damage (disorders such as liver and pancreas). It is described that.
[0006]
In recent studies, it has been found that PGE ₂ receptors have subtypes with different roles. The subtypes known at present are roughly classified into four types, which are called EP1, EP2, EP3, and EP4 (Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12 , 379-391 (1995). )). PGE ₂ has various disadvantages that its actions other than the intended action cause side effects because of its diverse physiological activities. However, the role of each subtype was investigated, and a compound effective only for that subtype. There are ongoing studies to overcome this shortcoming.
[0007]
Of these subtypes, the EP1 subtype promotes the release of neurotransmitters from nerve endings (Nature, 245 , 280-282, (1973)) and contracts gastrointestinal smooth muscle (Br. J. Pharmacol., 85 , 273, (1985)). Therefore, acting on this receptor is considered useful as an antidepressant, antiulcer agent, and gastrointestinal function improving agent.
[0008]
For this purpose, we conducted research to find a compound that selectively binds to the EP1 subtype receptor, and as a result, the 6-oxo-PGE ₁ compound represented by the general formula (I) was found to be of other subtypes. The present invention was completed by finding that it hardly binds to the receptor and selectively and strongly binds to the EP1 receptor.
[0009]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
The present invention
(1) General formula
[Chemical formula 5]

[0011]
Wherein A represents a 4-7 membered carbocyclic ring,
R ¹ is a hydroxyl group, a C1-4 alkoxy group, or a general formula NR ⁴ R ⁵
(Wherein R ⁴ and R ⁵ each independently represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group),
R ² represents a C 1-8 alkylene group, a C 3-8 alkenylene group or a C 3-8 alkynylene group substituted with one hydroxyl group,
R ³ is
(1) a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group,
(2) 1-3 C1-4 alkyl groups, C1-4 alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups, phenyl groups which may be substituted with nitro groups or C3-7 cycloalkyl groups or ( 3) A phenoxy group which may be substituted with 1 to 3 C1-4 alkyl groups, a C1-4 alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a nitro group. ) Represents a group represented by
Provided that when (i) R ² represents a C3-8 alkenylene group or a C3-8 alkynylene group substituted with one hydroxyl group, the hydroxyl group in the group is a carbon atom related to a double bond or triple bond. And (ii) when R ³ represents (3), the hydroxyl group in R ² and the R ³ group are not bonded to the same carbon atom. )
6-oxo-PGE ₁ compounds represented by the following, their non-toxic salts or their cyclodextrin inclusion compounds,
The present invention relates to (2) a production method thereof and (3) an EP1 receptor agonist which is a PGE ₂ receptor subtype containing them as an active ingredient.
[0012]
In the formula (I), is C1~4 alkyl group in R ⁴ and R ⁵ C1~4 that represents an alkyl group and R ^3, means methyl, ethyl, propyl, butyl and isomeric groups thereof .
In general formula (I), the C1-8 alkylene group in R ² means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene groups and isomers thereof.
[0013]
In the formula (I), and alkenylene groups C3~8 in R ^2, means propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, an octenylene and the isomers thereof.
In the general formula (I), the C3-8 alkynylene group in R ² means propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene, heptynylene, octynylene groups and isomers thereof.
[0014]
In the formula (I), it is C1~4 alkoxy groups in the alkoxy group and R ³ of C1~4 wherein R ¹ represents means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and isomeric groups thereof.
In general formula (I), the halogen atom in R ³ means a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
[0015]
In the formula (I), the cycloalkyl group C3~7 in R ^3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
In formula (I), the 4- to 7-membered carbocycle represented by A means a 4- to 7-membered aromatic carbocycle, a partially saturated carbocycle and a C4-7 cycloalkyl ring.
[0016]
Examples of the 4- to 7-membered aromatic carbocycle include a benzene ring.
Examples of the carbocycle in which a part of the 4- to 7-membered aromatic carbocycle is saturated include cyclopentene, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptene, and cycloheptadiene ring.
Examples of the C4-7 cycloalkyl ring include cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl rings.
[0017]
A is preferably a C4-7 cycloalkyl ring, and more preferably a cyclohexyl ring.
R ² is preferably a 1-hydroxy-C 1-8 alkylene group.
R ³ is preferably a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.
That is, preferably a -R ² -R ^3, an alkyl group of 1-hydroxy -C1～12, more preferably 1-hydroxy-3-methyl heptyl group.
[0018]
In the present invention, unless otherwise specified, the symbol [0019] will be apparent to those skilled in the art.
[Chemical 6]

[0020]
Indicates that it is connected to the front of the page,
[0021]
[Chemical 7]

[0022]
Indicates that it is connected to the other side of the page.
In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, alkyl groups, alkylene groups, alkenylene groups and alkynylene groups include straight-chain and branched-chain groups, and double bonds in the alkenylene groups include those which are a mixture of E, Z and EZ. Also included are isomers produced by the presence of asymmetric carbon atoms such as when branched chain alkyl groups are present.
Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), preferred compounds include the compounds described in Examples and the esters and amides corresponding to the compounds shown in Tables 1 to 4 below.
[0023]
In Tables 1 to 4, it means that 11 compounds having groups corresponding to each —R ² —R ³ are disclosed.
[0024]
[Table 1]

[0025]
[Table 2]

[0026]
[Table 3]

[0027]
[Table 4]

[0028]
【salt】
The compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method. The salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, And salts of dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.
[0029]
[Cyclodextrin inclusion compound]
The compound represented by the general formula (I) can be obtained by using α-, β- or γ-cyclodextrin, or a mixture thereof, in Japanese Patent Publication No. 50-3362, 52-31404 or 61-52146. By using the described method, it can be converted into a cyclodextrin inclusion compound. Conversion to a cyclodextrin inclusion compound increases the stability and increases the water solubility, which is advantageous when used as a drug.
[0030]
[Production method of the compound of the present invention]
The compound represented by the general formula (I) can be produced according to the following method, the method described in Examples or a known method.
Formula (I)
[0031]
[Chemical 8]

[0032]
(In the formula, all symbols have the same meaning as described above.)
The compound represented by the general formula (II)
[0033]
[Chemical 9]

[0034]
Wherein Y represents a hydroxyl-protecting group that can be removed under acidic conditions,
R ^2a represents a C1-8 alkylene group, a C3-8 alkenylene group, a C3-8 alkynylene group substituted with one OY group (wherein Y represents the same meaning as described above),
Other symbols have the same meaning as described above. )
Can be produced by removing a protecting group for a hydroxyl group under acidic conditions.
[0035]
Examples of the hydroxyl-protecting group capable of leaving under acidic conditions include tetrahydropyranyl group (hereinafter abbreviated as THP), silyl-containing groups such as t-butyldimethylsilyl group, 1-ethoxyethyl group, methoxy A methyl group etc. are mentioned.
Reactions for removing hydroxyl protecting groups under acidic conditions are known, for example, in a solvent (such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate, acetic acid, water, or a mixed solvent thereof), an organic acid (such as trifluoroacetic acid) Alternatively, it is carried out using an inorganic acid (hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.) at a temperature of 0 to 120 ° C.
[0036]
The compound represented by the general formula (II) can be produced according to the following reaction process formulas (A) and (B).
The symbols in the reaction process formulas (A) and (B) have the same meaning as described above, or the following meanings.
Cl: chloride
R ^1b : C1-4 alkyl group,
R ^1a: C1 -4 alkyl group.
[0037]
Embedded image

[0038]
Embedded image

[0039]
Embedded image

[0040]
In the reaction process formula (A), each step of acylation, decarboxylation and oxidation is carried out according to the method described in JP-A-60-1976667 (European Patent Publication No. 0561661 or US Pat. No. 4,624,410).
In the reaction process formula (A), the amidation reaction is known. For example, in an inert organic solvent (methylene chloride, THF, benzene, acetone, acetonitrile, etc.), a tertiary amine (triethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, etc.) Is carried out at a temperature of −10 to 50 ° C., with or without the use of a condensing agent (EDC, DCC, etc.).
[0041]
In the reaction process formulas (A) and (B), the esterification reaction is known. For example, an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride gas, etc.) or a condensing agent (DCC) in the corresponding alkanol. , Pivaloyl halide, arylsulfonyl halide, alkylsulfonyl halide, etc.).
[0042]
In the reaction process formula (B), hydrolysis under alkaline conditions is known. For example, in an organic solvent miscible with water (THF, methanol, ethanol, dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof), alkali (for example, , Sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like) at a temperature of 0 to 50 ° C.
In the reaction process formula (B), the reaction for obtaining the acid halide compound represented by the general formula (VI) from the carboxylic acid compound represented by the general formula (IX) is carried out by removing the carboxylic acid from an organic solvent (anhydrous toluene, chloroform, methylene chloride). , Diethyl ether, THF, etc.) or without solvent, by reacting with a halogenating reagent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) at −20 ° C. to reflux temperature.
[0043]
[Starting materials and reagents]
The starting materials and reagents used in the present invention are known per se or can be prepared by known methods. The compounds represented by the general formulas (III) and (VII) are known per se or can be produced by known methods.
For example, among the compounds represented by the general formula (III),
(1) Compounds in which R ³ is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group are disclosed in JP-A Nos. 49-124048 and 50-11340 (US Pat. No. 4061865), particularly as —R ² —R ³ Compounds that are n-hexyl groups are described in J. Am. Chem. Soc., 92 , 397 (1970),
(2) A compound in which R ³ is an optionally substituted phenyl group is disclosed in US Pat. No. 4061865,
(3) Compounds in which R ³ is an optionally substituted C3-7 cycloalkyl group are disclosed in JP-A-50-148339 and 53-25544 (US Pat. Nos. 3,967,922, 4045468, and 4061865). , 4117119)
(4) A compound in which R ³ is an optionally substituted phenoxy group is described in Japanese Patent No. 1214209 (US Patent No. 4056362).
[0044]
In each reaction in the present specification, the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or column chromatography or It can be purified by methods such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
[0045]
[Pharmacological activity of the compound of the present invention]
The 6-oxo-PGE ₁ compounds represented by the general formula (I), their non-toxic salts or their cyclodextrin inclusion compounds bind strongly to the EP1 receptor, a subtype of the PGE ₂ receptor, Work. As described above, the EP1 receptor is known to be involved in the release of neurotransmitters from nerve endings and the contraction of gastrointestinal smooth muscle. Therefore, acting on this receptor is considered useful as an antidepressant, antiulcer agent, and gastrointestinal function improving agent.
Moreover, the compounds of the present invention, since hardly bind to other receptor subtype of PGE _2, does not participate in various other effects of PGE _2, it is considered to be without side effects drugs.
[0046]
For example, in laboratory experiments, these were confirmed by receptor binding experiments using prostanoid receptor subtype-expressing cells.
(I) Receptor binding experiment using prostanoid receptor subtype-expressing cells Prostanoid receptor subtype according to the method of Sugimoto et al. (J. Biol. Chem., 267 , 6463-6466 (1992)) CHO cells expressing (mouse EP1, EP2, EP3 and EP4) were prepared and used as membrane preparations.
[0047]
The prepared membrane fraction (0.5 mg / ml) and a reaction solution (200 μl) containing ³ H-PGE ₂ were incubated at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped with ice-cold buffer (3 ml), ³ H-PGE ₂ bound by suction filtration under reduced pressure was trapped on a glass filter (GF / B), and the bound radioactivity was measured with a liquid scintillator.
Kd and Bmax values were determined from Scatchard plots [Ann. NY Acad. Sci., 51 , 660 (1949)]. Non-specific binding was determined as binding in the presence of an excess amount (2.5 μM) of unlabeled PGE ₂ . The ³ H-PGE ₂ binding inhibitory action of the compound of the present invention was measured by adding 2.5 nM of ³ H-PGE ₂ and the compound of the present invention. The following buffers were used for all reactions.
Buffer: 10 mM potassium phosphate (pH 6.0), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl ₂ , 0.1 M NaCl.
[0048]
The dissociation constant Ki value (μM) of the compound of the present invention was determined by the following formula.
Ki = IC ₅₀ / (1 + ([C] / Kd))
The Ki value of the compound of the present invention of Example 1 in the binding activity to mouse EP1 was 0.15 μM, whereas the Ki values for mouse EP2, EP3 and EP4 were all 10 μM or more.
[0049]
【toxicity】
The toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low, and it has been confirmed that it is sufficiently safe for use as a pharmaceutical product.
[0050]
[Application to pharmaceutical products]
In order to use the compound of the present invention represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof or a cyclodextrin inclusion product for the above purpose, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form. The
The dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 mg to 100 mg per adult. Or administered parenterally (preferably intravenously) once to several times daily, preferably in the range of 0.1 mg to 10 mg per adult, or 1 to 24 hours per day It is continuously administered intravenously in the range.
[0051]
Of course, as described above, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid composition, liquid composition and other compositions for oral administration, injections for parenteral administration, external preparations, suppositories and the like.
[0052]
Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
Capsules include hard capsules and soft capsules.
In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium aluminate metasilicate. The composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium calcium glycolate, solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid. You may contain. Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose phthalate, etc., if necessary, or may be coated with two or more layers. . Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
[0053]
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like. In such liquid compositions, one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg purified water, ethanol). In addition to the inert diluent, the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
[0054]
Other compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated by methods known per se. In addition to the inert diluent, this composition contains a stabilizer that provides isotonicity with a stabilizer such as sodium bisulfite, and an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. May be. The production method of the spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
[0055]
The injection for parenteral administration according to the present invention includes sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (registered trademark). Such a composition may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents (for example, glutamic acid and aspartic acid). These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water for injection or sterile for injection before use.
[0056]
Other compositions for parenteral administration include one or more active substances, and are formulated for external use, ointments, coatings, suppositories for rectal administration, and vaginal administration. Pessaries and so on.
[0057]
[Reference Examples and Examples]
EXAMPLES Hereinafter, although a reference example and an Example demonstrate this invention in detail, this invention is not limited to these.
The solvent in parentheses shown in the place of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
Reference Example 1 Trans-1,4-cyclohexanedicarboxylic acid monoethyl ester
Embedded image

[0059]
Benzene (300 ml), ethanol (32 ml) and concentrated sulfuric acid (0.8 ml) were added to trans-1,4-cyclohexanedicarboxylic acid (10 g) and refluxed. After 3 days, the mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give a white solid of diethyl ester (13.2 g) Got. This was dissolved in ethanol (50 ml), 1N sodium hydroxide (58 ml) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. Acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → ethyl acetate → methanol) to give the title compound having the following physical data. (5.48 g) was obtained as a white solid.
TLC: Rf 0.16 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDCl ₃ ): δ 4.10 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.45-1.83 (6H, m), 1.66-1.32 (4H, m), 1.25 (3H, t, J = 6.6 Hz).
Reference Example 2 (1S, 4R, 5S, 6R, 7R) -2-oxa-4- (trans-4-ethoxycarbonylcyclohexylcarbonyl) -6-[(3S, 5S)-(1E) -3- (tetrahydropyran -2-yloxy) -5-methyl-non-1-enyl] -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -bicyclo [3,3,0] octane-3-one
Embedded image

[0061]
(1) Preparation of acid chloride body :
[0062]
Embedded image

[0063]
Trans-1,4-cyclohexanedicarboxylic acid monoethyl ester (synthesized in Reference Example 1) (1.12 g) was dissolved in anhydrous toluene (20 ml), oxalyl chloride (1.0 ml) was added and reacted for 1 hour. The solvent was distilled off and toluene azeotropy was performed to prepare an acid chloride having the above structural formula.
(2) Synthesis of title compound (bicyclo form) :
Under an argon atmosphere, anhydrous toluene (50 ml) and a THF solution (4.5 ml) of lithium diisopropylamide (2.0 M) were added, and the mixture was cooled to -70 ° C. To this solution was added (1S, 5S, 6R, 7R) -2-oxa-6-[(3S, 5S)-(1E) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5-methyl-non-1- A solution of enyl] -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -bicyclo [3,3,0] octane-3-one (2.00 g) in anhydrous toluene (10 ml) was added dropwise, stirred for 1 hour, and the above (1 The solution of acid chloride prepared in (1) in anhydrous toluene (14 ml) was added dropwise. After 1 hour, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1) to give the title compound having the following physical data. (Referred to as bicyclo form) (2.724 g) was obtained as a yellow solid.
TLC: Rf 0.58 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDCl ₃ ): δ 5.75-4.90 (3H, m), 4.78-4.50 (2H, m), 4.40-3.70 (7H, m), 3.60-3.40 (2H, m), 3.40-1.04 (38H, m ), 0.98-0.74 (6H, m).
Reference Example 3 (13E)-(9α, 11α, 15S, 17S) -2,5-ethano-6-oxo-9-hydroxy-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,20-dimethyl Prosta-13-enoic acid
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[0065]
The bicyclo product (synthesized in Reference Example 2 (2)) (2.677 g) was dissolved in methanol (30 ml), a solution of potassium hydroxide (1.16 g) in water (20 ml) was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, it was diluted with ethyl acetate and acidified with 1N hydrochloric acid. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (bis-OTHP) having the following physical property values. -Called PGF ₁ α form.) (2.56 g) was obtained as a brown oil.
TLC: Rf 0.19 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
NMR (CDCl ₃ ): δ 5.66-5.12 (2H, m), 4.78-4.54 (2H, m), 4.26-3.70 (7H, m), 3.56-3.36 (2H, m), 2.60-1.04 (37H, m ), 0.98-0.80 (6H, m).
Reference Example 4 (13E)-(11α, 15S, 17S) -2,5-Etano-6,9-dioxo-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,20-dimethylprosta-13 Enic acid [0066]
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[0067]
Bis-OTHP-PGF ₁ α form (synthesized in Reference Example 3) (2.6 g) was dissolved in acetone (30 ml) and cooled to −60 ° C. To this was added Jones reagent (10 ml), further acetone (20 ml) was added, and the temperature was controlled from −40 ° C. to −20 ° C. for 1 hour. To this was added isopropanol (50 ml) and diluted with ether. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1 → ethyl acetate). The title compound (referred to as bis-OTHP-PGE ₁ ) (731.2 mg) was obtained as a pale yellow highly viscous oil.
TLC: Rf 0.41 (hexane: ethyl acetate = 2: 1);
NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70-5.47 (1H, m), 5.43-5.22 (1H, m), 4.80-4.57 (2H, m), 4.33-3.94 (2H, m), 3.94-3.72 (2H, m ), 3.60-3.36 (2H, m), 2.90-2.20 (8H, m), 2.20-1.04 (29H, m), 0.97-0.81 (6H, m).
Example 1 (13E)-(11α, 15S, 17S) -2,5-Etano-6,9-dioxo-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprosta-13-enoic acid [(17S) -2 , 5-Etano-6-oxo-17,20-dimethyl-PGE ₁ ]
[0068]
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[0069]
Bis-OTHP-PGE ₁ (synthesized in Reference Example 4) (720 mg) was dissolved in THF (10 ml), 65% acetic acid (50 ml) was added, and the mixture was reacted at 40 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent is distilled off, further toluene azeotropy is performed three times, and it is purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 1 → ethyl acetate) and has the following physical properties. The title compound (333.4 mg) was obtained as a white solid.
TLC: Rf 0.22 (ethyl acetate);
NMR (CDCl ₃ ): δ 5.61-5.45 (2H, m), 4.26-3.98 (2H, m), 2.88-1.84 (12H, m), 1.80-1.00 (13H, m), 0.96-0.80 (6H, m ).
Formulation Example 1
The following components were mixed by a conventional method, and tableted by a conventional method to obtain 100 tablets each containing 10 mg of the active ingredient.
(17S) -2,5-ethano-6-oxo-17,20-dimethyl-PGE ₁
(Synthesis in Example 1) 1.0 g
・ Calcium fibrin glycolate 200mg
・ Magnesium stearate ・ ・ ・ 100mg
・ Microcrystalline cellulose: 9.7g

Claims (1)

2,5-ethano-6-oxo -17,20- dimethyl -PGE _1, (17S) -2,5- ethano-6-oxo -17,20- dimethyl -PGE ₁ or (17R)-2,5- Ethano-6-oxo-17,20-dimethyl-PGE ₁ or a non-toxic salt thereof or a methyl ester thereof.