JP4121268B2 - Imidazole derivatives, their production and use - Google Patents

Description

【０００７】
または
【０００８】
【化１８】

【０００９】
（式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ¹は低級アルキル基または環状アルキル基を、Ａ環およびＢ環は、置換されていてもよく、環内にアミド結合を有する５員または６員の環を示す。）で表される化合物（以下「化合物（Ｉａ）」、「化合物（Ｉｂ）」ともいう。）またはその塩、
（２）Ａ環およびＢ環が式：
【００１０】
【化１９】

【００１１】
【化２０】

【００１２】
【化２１】

【００１３】
または
【００１４】
【化２２】

【００１５】
（式中、Ｒ²は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、点線はＲ²が水素原子のときは単結合または二重結合を、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基のときは単結合を示す。）で表される基である前記（１）記載の化合物、
（３）式：
【００１６】
【化２３】

【００１７】
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩、
（４）式：（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
（５）式：（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、
（６）ステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害剤である前記（５）記載の組成物、
（７）抗腫瘍剤である前記（５）記載の組成物、
（８）乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である前記（５）記載の組成物、
（９）式：（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとＬＨＲＨ調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤、
（１０）式：
【００１８】
【化２４】

【００１９】
で表わされる化合物と、式：
【００２０】
【化２５】

【００２１】
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩とを塩基の存在下反応させることを特徴とする式：
【００２２】
【化２６】

【００２３】
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法、等に関する。
【００２４】
上記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）中、置換されていてもよく、Ａ環およびＢ環で示される環内にアミド結合を有する５員または６員の環としては、たとえば上記式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）であらわされる基が挙げられる。これらの環とナフタレン環との縮合部位は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される位置であるが、結合様式はいずれでもよい。たとえば式（Ｉａ）で表される化合物においてＡ環が式（ＩＩａ）であらわされる環である場合にはつぎの二通りの結合様式がある。
【００２５】
【化２７】

【００２６】
または
【００２７】
【化２８】

【００２８】
式（Ｉａ）で表される化合物としては、式（Ｉａ１）の結合様式のものがよい。式（Ｉａ）で表される化合物が式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で表される環と縮合している場合も同様である。
また、たとえば式（Ｉｂ）で表される化合物においてＡ環が式（ＩＩａ）であらわされる環である場合にはつぎの二通りの結合様式がある。
【００２９】
【化２９】

【００３０】
または
【００３１】
【化３０】

【００３２】
また式（Ｉｂ）で表される化合物が式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）で表される環と縮合している場合も同様である。
【００３３】
上記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）中、Ｒで示される保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ_1-6アルケニル−オキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００３４】
上記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）中、Ｒ¹で示される低級アルキル基としては炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝状のもの、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ_1-6アルキルなどが挙げられ、Ｒ¹で示される環状アルキル基としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキルなどが挙げられる。Ｒ¹としては、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソブチルなど）などが好ましい。
【００３５】
上記式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）中、Ｒ²で示される置換されていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノの他、例えば低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ_1-4アルキルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジＣ_1-4アルキルアミノ)、Ｃ_1-4アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなど）などが挙げられる。
【００３６】
上記式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）中、Ｒ²で示される置換されていてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基などが挙げられる。
【００３７】
該鎖式炭化水素基としては例えば、炭素数１ないし１０個の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基などを示し、具体的には、例えばアルキル、アルケニル、アルキニルなどが挙げられる。これらの中で特にアルキルが好ましい。該アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ_1-10アルキルなどが挙げられるが、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）が好ましい。該アルケニルとしては、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニルなどのＣ_2-10アルケニルなどが挙げられるがＣ_2-6アルケニル（例えば、ビニル、１−プロペニル、アリルなど）が好ましい。該アルキニルとしては、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどのＣ_2-10アルキニルなどが挙げられるが、Ｃ_2-6アルキニル（例えば、エチニルなど）が好ましい。
【００３８】
該環式炭化水素基としては例えば、炭素数３ないし１８個の環式炭化水素基、具体的には、例えば、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基などが挙げられる。
【００３９】
該脂環式炭化水素基としては、例えば３ないし１０個の炭素原子から構成される単環式または縮合多環式の基、具体的にはシクロアルキル、シクロアルケニルなど、またはシクロアルキル、シクロアルケニルなどと炭素数６ないし１４個の芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンなど）などとの２または３環式縮合環基などが挙げられる。該シクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキルなどが、該シクロアルケニルとしては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどのＣ_3-6シクロアルケニルなどが挙げられる。
【００４０】
該芳香族炭化水素基としては、例えば６ないし１８個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基などが挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリールが挙げられ、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニルなど）などが好ましい。
【００４１】
該置換されていてもよい炭化水素基中の鎖式炭化水素基が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環基などが挙げられる。これらの置換基は、鎖式炭化水素基上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が２個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。
【００４２】
該置換されていてもよい炭化水素基中の環式炭化水素基が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環基などが挙げられる。これらの置換基は、環式炭化水素基上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が２個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。
【００４３】
該ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。該アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-10アルコキシなどが挙げられる。該アシルオキシとしては、例えばホルミルオキシ、Ｃ_1-10アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）などが挙げられる。該アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどのＣ_1-10アルキルチオなどが挙げられる。該アルキルスルホニルとしては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどのＣ_1-10アルキルスルホニルなどが挙げられる。該モノ−またはジ−アルキルアミノとしては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ_1-4アルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジＣ_1-4アルキルアミノなどが挙げられる。該アシルアミノとしては、例えばホルミルアミノ、ジホルミルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-10アルキル−カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ジアセチルアミノなど）などが挙げられる。該アルコキシカルボニルとしては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-10アルコキシカルボニルなどが挙げられる。該アルキルカルボニルとしては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＣ_1-10アルキルカルボニルなどが挙げられる。該アルキニルカルボニルとしては、例えばアセチルレニルカルボニル、１−プロピニルカルボニル、２−プロピニルカルボニルなどのＣ_3-10アルキニルカルボニルなどが挙げられる。該シクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-10シクロアルキルなどが挙げられる。該アリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ_6-14アリールなどが挙げられる。該芳香族複素環基としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を１または２種含む、員数５ないし１０の、１ないし３環式芳香族複素環基などが挙げられる。該芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の総数は好ましくは１ないし４個である。具体的には、たとえばチエニル、ピリジル、フリルピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、テトラゾリル、キノリル、インドリル、イソインドリルなどが挙げられる。該アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルなどのＣ_1-10アルキルなどが挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物（Ｉａ）または化合物（Ｉｂ）の好ましい具体例としては次の化合物が挙げられる。
（１）７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン、（２）７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン、（３）２−エチル−７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン、（４）７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メチルブチル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン。
【００４５】
本発明の化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）などが挙げられる。また、化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、塩基との塩を形成していてもよく、該塩としては無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
【００４６】
尚、化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）、その塩は水和物であってもよい。以下、化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）は、その塩、水和物も含め化合物（Ｉ）と称する。
【００４７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応によりステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害作用を有する化合物（Ｉ）に変換する化合物をいう。
【００４８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、硫酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
【００４９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
【００５０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
【００５１】
また、化合物（I）のプロドラッグは水和物、非水和物のいずれであってもよい。
【００５２】
化合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。
【００５３】
化合物（Ｉ）としては、水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がＳ配置である化合物が好ましい。
【００５４】
本明細書全体において式（ＩＩＩ）または式（ＶＩ）で表される化合物において、塩基性基または酸性基を有する化合物はそれぞれ酸との塩または塩基との塩を形成しうる。これらの酸との塩および塩基との塩は前記化合物（Ｉ）で述べたものと同様のものが挙げられる。以下それぞれの式で表される化合物はその塩を含めて化合物（式の符号）と略す。例えば、式（ＩＩＩ）で表される化合物およびその塩を単に化合物（ＩＩＩ）といい、式（ＶＩ）で表わされる化合物およびその塩を単に化合物（ＶＩ）という。
【００５５】
化合物（Ｉ）は、例えば以下に化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＩＩａ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩａ）について示される製造方法等によって製造される。
【００５６】
原料化合物及び合成中間体は、遊離体のほか化合物（Ｉ）と同様の塩として用いてもよく、また反応混合液のまま、あるいは公知の手段に従って単離した後に反応に供してもよい。
化合物（ＩＩＩ）および化合物(ＩＩＩａ)は、例えば以下に示される方法等によって製造される。
【００５７】
【化３１】

【００５８】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
[工程Ａ]
化合物（１）をn−ブチルリチウムと反応させてリチウム塩に変換し、続いて化合物（Ｖ）と反応させると化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００５９】
本反応で用いられるn−ブチルリチウムの使用量は原料化合物（１）１モルに対して１〜４モル、好ましくは２〜２．５モルである。n-ブチルリチウムを反応させる場合の反応温度は−１００〜０℃、好ましくは−８０〜−２０℃である。反応時間は５分〜２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（Ｖ）は化合物（１）に対して０．１〜１０当量、好ましくは０．２〜２当量である。
[工程Ｂ]
化合物（ＩＩＩ）のＲが保護基である場合、それ自体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合物（ＩＩＩａ）を得ることができる。例えば、Ｒがトリチル基の場合、酸性条件下での処理、または水素化分解によりトリチル基を除去することができる。該酸としては、ぎ酸、酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸などが使用される。反応にはアルコール類、ＴＨＦ等のエーテル類など、反応に不活性な溶媒を用いて行うこともできる。反応温度は通常 ０〜１００℃である。
【００６０】
また、化合物（ＩＩＩ）は例えば、以下に示される方法で製造される。
【００６１】
【化３２】

【００６２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。他の各記号は前記と同意義である。）
[工程Ｃ]
化合物（３）をn−ブチルリチウムと反応させてリチウム塩に変換し、続いて化合物（Ｖ）と反応させて化合物（４）を得る工程である。
【００６３】
本反応で用いられるn−ブチルリチウムの使用量は原料化合物（３）１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。n-ブチルリチウムを反応させる場合の反応温度は−１００〜０℃、好ましくは−８０〜−２０℃である。反応時間は５分〜２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（Ｖ）は化合物（３）に対して０．１〜１０当量、好ましくは０．２〜２当量である。
[工程Ｄ]
化合物（４）にテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）等を作用させtert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を除去し化合物（５）を得る工程である。反応は常法に従って行われる。（文献：Protecting Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts編, John Wiley & Sons, Inc. 1991）
[工程Ｅ]
化合物（５）に塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Ｔｆ₂Ｏ)を反応させて化合物（６）を得る工程である。本反応で用いられる塩基としては、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等が用いられ、特にピリジンが好ましい。反応温度は−５０〜５０℃、好ましくは−１０〜２０℃である。反応時間は３０分〜２０時間程度である。本反応は反応に悪影響しない溶媒を用いることができ、その例としてＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられる。トリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用量は化合物（５）１モルに対して０．８〜２モル、好ましくは１〜１．３モルである。
【００６４】
[工程Ｆ]
化合物（６）にパラジウム触媒存在下、一酸化炭素とメタノールを反応させ化合物（７）を得る工程である。反応は文献（S.Cacchiら、Tetrahedron Lett. 1986, Vol.27, pp3931-3934）記載の方法に準じて行うことができる。
用いられるパラジウム触媒としては（１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム等が挙げられる。反応温度は３０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃である。反応時間は１〜５０時間程度である。用いられる溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が好ましい。
[工程Ｇ]
化合物（７）にハロゲン化剤を作用させ化合物（８）を得る工程である。ハロゲン化剤としてはＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどが挙げられる。本反応は通常、反応開始剤が用いられる。反応開始剤としては２，２’−アゾビスイソブチロニトリルなどが挙げられる。反応温度は２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃である。反応時間は３０分〜２０時間程度である。本反応は通常反応に悪影響しない溶媒中で行われる。好ましい溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、酢酸エチル等が挙げられる。Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤は化合物（７）１モルに対して０．５〜３モル、好ましくは１〜２モルである。
[工程Ｈ]
化合物（８）に、対応するアミン類を反応させ、続いて分子内環化させる工程である。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。反応時間は３０分〜４８時間程度である。反応は無溶媒または反応に悪影響しない溶媒中で行われる。反応に悪影響しない溶媒としてはメタノール等のアルコール類、ＴＨＦ、トルエン等である。
【００６５】
さらに、化合物（ＩＩＩ）は例えば、以下に示される方法でも製造される。
【００６６】
【化３３】

【００６７】
（式中、Ｍは 金属またはその塩を示し、 他の記号は前記と同意義である。）
Ｍで示される金属としてはリチウムまたはマグネシウムなどが挙げられ、金属塩としては例えばマグネシウムクロリド、マグネシウムブロミドなどの金属ハライドなどが挙げられる。
[工程Ｉ]
化合物（３）をn−ブチルリチウムと反応させてリチウム塩に変換し、続いて化合物（９）と反応させて化合物（１０）を得る工程である。本反応は工程Ｃと同様の条件で行われる。
[工程Ｊ]
化合物（１０）を酸化し化合物（１１）に変換する工程である。酸化剤としては二酸化マンガン等が好ましい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。反応時間は１〜４８時間程度である。本反応は反応に悪影響しない溶媒中で行われる。反応に悪影響しない溶媒としてはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ＤＭＦ等が挙げられる。
[工程Ｋ]
化合物（１１）を脱tert−ブチルジメチルシリル化した後、トリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換する工程である。本反応は上記工程Ｄ，工程Ｅと同様の反応条件を用いて行うことができる。
[工程Ｌ，Ｍ，Ｎ]
各工程はそれぞれ上記工程Ｆ，Ｇ，Ｈと対応し、同様の反応条件を用いて行うことができる。
[工程Ｏ]
化合物（１５）に対応する有機金属化合物（１６）を反応させ、化合物（III）を得る工程である。反応温度は−４０〜６０℃、好ましくは−２０〜４０℃である。反応時間は５分〜２０時間程度である。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（１６）は化合物（１５）１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【００６８】
さらに化合物（ＩＩＩ）は例えば、以下に示される方法でも製造される。
【００６９】
【化３４】

【００７０】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
[工程Ｐ]
化合物（１７）を化合物（ＩＶ）に変換する工程である。化合物（１７）を塩化チオニル等の塩化物の作用により酸クロリドに変換した後、ジイソプロピルアミンと反応させることにより化合物（ＩＶ）を得る。化合物（１７）にジシクロへキシルカルボジイミド等の活性化剤存在下でジイソプロピルアミンを反応させ、化合物（ＩＶ）を得ることもできる。
[工程Ｑ]
化合物（ＩＶ）を塩基の存在下、化合物（Ｖ）と反応させて化合物（ＶＩ）を得る工程である。塩基としては例えばn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられ、n−ブチルリチウムが好ましい。塩基としてn−ブチルリチウムを用いる場合には、例えば、化合物（ＩＶ）をn−ブチルリチウムと反応させてリチウム塩に変換し、続いて化合物（Ｖ）と反応させて化合物（ＶＩ）を得ることができる。
本反応で用いられる塩基の使用量は原料化合物（ＩＶ）１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。塩基を反応させる場合の反応温度は−１００〜０℃、好ましくは−８０〜−２０℃である。反応時間は５分〜２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（Ｖ）は化合物（ＩＶ）に対して０．１〜１０当量、好ましくは０．２〜２当量である。
【００７１】
[工程Ｒ]
化合物（ＶＩ）をアルキルリチウム等と反応させてリチウム塩に変換し、続いてホルミル化を行い化合物（１８）を得る工程である。本反応で用いられるアルキルリチウムとしてはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等のＣ_1-4アルキルリチウムが挙げられ、特にn−ブチルリチウムが好ましい。アルキルリチウムの使用量は原料化合物（ＶＩ）１モルに対して２〜４モル、好ましくは２〜２．５モルである。アルキルリチウムを反応させる場合の反応温度は−１００〜０℃、好ましくは−８０〜−２０℃である。ホルミル基を有する原料化合物としてはＤＭＦが好ましい。その使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対して２〜２０モル、好ましくは３〜１０モルである。
[工程Ｓ]
化合物（１８）を還元条件でアミン類と反応させ、化合物（１９）を得る工程である。アミン類は化合物（１８）１モルに対して１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げられる。その使用量は化合物（１８）１モルに対して１〜５モル、好ましくは２〜４モルである。反応温度は０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は１〜２０時間程度である。
[工程Ｔ]
化合物（１９）を塩基存在下で分子内環化させる工程である。塩基としてはアルキルリチウム類（例、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等）が好ましい。反応温度は−８０〜１０℃、好ましくは−５０〜−１０℃である。反応時間は５分〜５時間程度である。反応は無溶媒または反応に悪影響しない溶媒中で行われる。反応に悪影響しない溶媒としてはＴＨＦ、トルエン等が挙げられる。
【００７２】
化合物（ＶＩＩ）は、例えば以下に示す方法等で製造できる。
【００７３】
【化３５】

【００７４】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
[工程Ｕ]
化合物（８）に、対応するヒドラジン類を反応させ、続いて分子内環化させる工程である。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。反応時間は３０分〜４８時間程度である。反応は無溶媒または反応に悪影響しない溶媒中で行われる。反応に悪影響しない溶媒としてはメタノール等のアルコール類、ＴＨＦ、トルエン等である。
[工程Ｘ]
化合物（ＶＩＩ）のＲが保護基である場合、それ自体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合物（ＶＩＩａ）を得ることができる。反応は工程Ｂと同様の条件で行うことができる。
化合物（１）は例えば以下に示す方法で合成できる。
【００７５】
【化３６】

【００７６】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
[工程１]
本工程は化合物（２０）にＤＭＦ、ジクロロメチルメチルエーテル等を酸触媒存在下反応させ化合物（２１）を得る工程である。酸触媒としては四塩化チタン等のルイス酸が好ましい。反応温度は−７０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。反応時間は５分〜２４時間程度である。本反応は通常、反応に悪影響しない溶媒中で行われる。反応に悪影響しない溶媒としてはジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。
[工程２]
本工程は工程Ｅの反応条件に準じて実施することが可能である。本反応においてトリフルオロメタンスルホン酸無水物の他、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリド等もアシル化剤として用いることができる。
[工程３]
本工程は一酸化炭素挿入反応であり、触媒・反応条件は工程Ｆと同様の条件を用いて行なうことができる。
[工程４]
本工程は化合物（２３）に対応するアミンを反応させ化合物（２４）を得る工程である。アミンの使用量は化合物（２４）に対して大過剰が好ましい。反応温度は−７０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。反応時間は１分〜２４時間程度である。本反応は反応に悪影響しない溶媒中で行うこともできる。反応に悪影響しない溶媒としてはＴＨＦ、メタノール等が挙げられる。
[工程５]
本工程は化合物（２４）を還元して化合物（１）を得る工程である。還元剤としては亜鉛、鉄等を用いることができるが、特に亜鉛が好ましい。反応は通常酢酸中で行なわれる。反応温度は０〜１２０℃、好ましくは５０〜１１０℃である。反応時間は５分〜２４時間程度である。
【００７７】
化合物（ＩＩＩａ）および(ＶＩＩａ)はそれ自体公知またはそれに準じた方法で光学分割を行い、光学活性化合物を得ることができる。光学分割法としては光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィー法、光学活性な酸または塩基を用いるジアステレオマー塩法等が挙げられる。
【００７８】
化合物(Ｉ)は光学活性カラム（例、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、ダイセル化学工業製）を用いることにより効率よく光学分割することができる。また、光学活性な酸とのジアステレオマー塩を生成させ、溶解度の差を利用して所望の光学活性体を分離することができる。
【００７９】
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
【００８０】
また、上記各反応において、反応に供される化合物またはその塩において、反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基に対して、保護基を用いてもよく、保護基の付加、除去は公知の手段により行うことができる。
【００８１】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ−カルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００８２】
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【００８３】
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、（Ｃ_7-10アラルキルオキシ）カルボニル、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオライド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００８４】
化合物（Ｉ）は酸との塩を形成することにより安定な結晶として得ることができる。該塩は水に対する溶解度が高まり、経口吸収性も優れている。
【００８５】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下本発明の化合物という）は医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドＣ_17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。本発明の化合物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラットなど、特にヒト）に対して、例えば（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、（ii）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌など）の原発癌、転移または再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質など）、（３）前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防薬として有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、単剤で使用しても優れた効果を示すが、さらに他の医薬製剤および療法と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。併用剤および療法としては、例えば性ホルモン剤等のホルモン系薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療法剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
ホルモン系薬剤として、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨＲＨ（luteinizing hormone releasing hormone）調節薬［ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど）］、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙げられる。
【００８８】
アルキル化剤として、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
【００８９】
代謝拮抗剤として、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリンなどが挙げられる。
【００９０】
抗癌性抗生物質として、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。
【００９１】
植物アルカロイドとして、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ビノレルビンなどが挙げられる。
【００９２】
免疫療法剤（ＢＲＭ）として、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。
【００９３】
その他、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ類など）、増殖因子阻害薬（例えば、スラミンなど）、抗体（例えば、ハーセプチンなど）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例えば、塩酸タムスロシンなど）、チロシンキナーゼ阻害薬なども用いることができる。
【００９４】
また、本発明の化合物を投与する化学療法とともに、例えば除睾術を含む手術、温熱療法、放射線療法など化学療法以外の療法を併用することもできる。
【００９５】
特に、本発明の化合物はＬＨＲＨ調節薬（ＬＨＲＨモジュレーター）例えばＬＨＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）あるいはＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど）と併用することにより、より効果的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。
【００９６】
本発明の化合物はステロイドＣ_17,20リアーゼに対する選択性が高く、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素に影響を与えることなくアンドロゲン濃度を低下させることから、併用薬としても安全に使用することができる有用なアンドロゲンおよびエストロゲン低下薬となる。
【００９７】
医薬的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたがって防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。増粘剤の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体などが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。分散剤の好適な例としては、例えば、ツイーン（Tween）８０、ＨＣＯ ６０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸クセリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００９８】
本発明の医薬製剤は、常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０.１〜１００％（w／w）である。具体例を以下に示す。
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：
本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
（２）注射剤：
本発明の化合物を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することにより製造することができる。
（３）座剤：
本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００９９】
これらの製剤における本発明の化合物の配合割合は、製剤の種類により異なるが、通常０.０１〜５０％配合される。
【０１００】
前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数などにより変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に対して、本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の本発明の化合物の有効量として、通常、約０.００１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０.１〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０.５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しかし、実際に投与される化合物の量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔などの状況によって決定されるものであり、医師の判断によって随時変更が可能である。
【０１０１】
前記医薬製剤の投与経路は、種々の状況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経路で投与することができる。ここで使用される非経口には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内などへの投与を含む。
【０１０２】
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日２ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
【０１０３】
【発明の実施の形態】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例、試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。実施例中の略号は次の意味を有する。
【０１０４】
s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い，J：カップリング定数，室温：0〜30℃，ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン，Ｔｒ：トリチル，ＴＢＳ：tert−ブチルジメチルシリル。
【０１０５】
【実施例】
参考例１
１−（６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノールの製造
【０１０６】
【化３７】

【０１０７】
６−ブロモ−２−tert−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン(60.0 g)をＴＨＦ(600 mL)に溶解させ-70 ℃に冷却した。n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 111 mL)をゆっくりと滴下し30分間撹拌した後、イソプロピル（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−4−イル）ケトン(52.1 g)のＴＨＦ溶液(200 mL)を滴下した。-70 ℃で30分間撹拌後、水を加え反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色粉末の表題化合物(79.5 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.23 (6H, s), 0.75 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.45-2.59 (1H, m), 3.66 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.30-7.34 (11H, m), 7.49 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, s).
IR (KBr) : 3158, 2955, 2930, 1601, 1493, 1480, 1445, 1260, 843 cm^-1.
【０１０８】
参考例２
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトールの製造
【０１０９】
【化３８】

【０１１０】
１−（６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノール(35.0 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解させ0 ℃に冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液(1 M : 100 mL)を滴下した。室温で１時間撹拌後、溶媒を留去し、残さに水を加えた。生じた沈殿を濾取し、エーテルおよび水で洗浄後、乾燥し無色粉末の表題化合物(28.3 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ : 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.27-2.71 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.17 (7H, m), 7.31-7.38 (11H, m), 7.48 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H, s).
IR (KBr) : 3598, 2965, 1603, 1445, 1250, 1223, 1171, 760, 748, 702 cm^-1.
【０１１１】
参考例３
６−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【０１１２】
【化３９】

【０１１３】
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−２−ナフトール(27.0 g)をピリジン(200 mL)に溶解させ0 ℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.1 mL)をゆっくり滴下した。氷冷下で1時間撹拌後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製後、イソプロピルエーテルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物(29.6 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.72 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.17 (6H, m), 7.30-7.35 (11H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.7, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.11 (1H, s).
IR (KBr) : 3164, 2965, 1431, 1412, 1242, 1211, 1142, 909, 897, 748, 702 cm^-1.
【０１１４】
参考例４
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−２−ナフトエ酸メチルの製造
【０１１５】
【化４０】

【０１１６】
６−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(7.0 g)、（１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム ジクロロメタンコンプレックス (441 mg)およびトリエチルアミン(2.98 mL)をＤＭＦ−メタノール（1：1）混合溶液(80 mＬ)に溶解させ常圧の一酸化炭素雰囲気下60 ℃で10時間撹拌した。溶媒を留去し、残さを水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＴＨＦ＝1：2）で精製し淡黄色粉末の表題化合物(5.65 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.47-2.61 (1H, m), 3.75 (1H, s), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.10-7.16 (6H, m), 7.29-7.35 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J=1.8 Hz, 8.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR (KBr) : 3542, 2965, 1707, 1441, 1279, 1231, 747, 700 cm^-1.
【０１１７】
参考例５
１−（６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ルの製造
【０１１８】
【化４１】

【０１１９】
６−ブロモ−２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１−メチルナフタレン(17.0 g)を用いて参考例１と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(21.6 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.22 (6H, s), 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.64 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.28−7.34 (10H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.8, 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr) : 3200, 2961, 1472, 1242, 839, 702 cm^-1.
【０１２０】
参考例６
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−１−メチル−２−ナフト−ルの製造
【０１２１】
【化４２】

【０１２２】
１−（６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ル(20 g)を用いて参考例２と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(15.6 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.69 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.30−2.43 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.89 (1H, s), 6.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.49 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.85−6.93 (2H, m), 7.21−7.25 (6H, m), 7.37−7.48 (10H, m), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=1.0 Hz).
IR (KBr) : 3511, 2976, 1485, 1445, 1348, 1169, 1001, 758, 702 cm^-1.
【０１２３】
参考例７
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−１−メチル−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【０１２４】
【化４３】

【０１２５】
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−１−メチル−２−ナフトール(14 g)を用いて参考例３と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(10.7 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48−2.63 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.35 (11H, m), 7.69−7.74 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr) : 3208, 2973, 1408, 1219, 1140, 897, 702 cm^-1.
【０１２６】
参考例８
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−１−メチル−２−ナフトエ酸メチルの製造
【０１２７】
【化４４】

【０１２８】
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−１−メチル−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(6.0 g)を用いて参考例４と同様の反応を行い無色粉末の表題化合物(4.2 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.76 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.48−2.62 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.74 (1H, s), 3.94 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10−7.15 (6H, m), 7.30−7.34 (10H, m), 7.64−7.70 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr) : 3162, 2969, 1719, 1445, 1240, 1173, 747, 700 cm^-1.
【０１２９】
参考例９
１−（６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７−メチル−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ルの製造
【０１３０】
【化４５】

【０１３１】
６−ブロモ−２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メチルナフタレン(14.5 g)を用いて参考例１と同様の反応を行い、淡黄色粉末の表題化合物(19.2 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.27 (6H, s), 0.75 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.45−2.58 (1H, m), 3.67 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.06 (1H, s), 7.11−7.15 (6H, m), 7.30−7.7.33 (10H, m), 7.44 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.53−7.57 (2H, m), 7.86 (1H, s).
IR (KBr) : 3198, 1472, 1445, 1250, 1163, 1124, 914, 700 cm^-1.
【０１３２】
参考例１０
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−３−メチル−２−ナフト−ルの製造
【０１３３】
【化４６】

【０１３４】
１−（６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−７−メチル−２−ナフチル）−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノ−ル(18.5 g)を用いて参考例２と同様の反応を行い、無色粉末の表題化合物(14.9 g)を得た。
¹H-NMR (DMSO−d₆)δ: 0.61 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.71 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.27 (3H, s), 2.54−2.64 (1H, m), 5.04 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.03−7.08 (6H, m), 7.29 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.33−7.41 (10H, m), 7.45−7.50 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.4, 8.8 Hz), 7.84 (1H, s).
IR (KBr) : 3603, 2966, 1670, 1447, 1244, 1159, 760, 748, 704 cm^-1.
【０１３５】
参考例１１
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−３−メチル−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネ−トの製造
【０１３６】
【化４７】

【０１３７】
６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−３−メチル−２−ナフト−ル(14.0 g)を用いて参考例３と同様の反応を行い、黄色粉末の表題化合物(12.9 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.72 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.46−2.59 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.72 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.56 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.67−7.73 (3H, m), 8.02 (1H, s).
IR (KBr) : 3219, 2966, 1408, 1215, 1140, 1055, 895, 748, 700 cm^-1.
【０１３８】
参考例１２
６−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−３−メチル−２−ナフトエ酸メチルの製造
【０１３９】
【化４８】

【０１４０】
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−３−メチル−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(9.0 g)を用いて参考例４と同様の反応を行い淡褐色粉末の表題化合物(6.8 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.73 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.45−2.59 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.73 (1H, s), 3.94 (3H, s), 6.80 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.54 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.44 (1H, s).
IR (KBr) : 3223, 2968, 1724, 1445, 1283, 1267, 748, 700 cm^-1.
【０１４１】
参考例１３
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチルの製造
【０１４２】
【化４９】

【０１４３】
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−１−メチル−２−ナフトエ酸メチル (34.61 g)を四塩化炭素(0.8 L)に懸濁し、N-ブロモコハク酸イミド(12.28 g)と２，２'−アゾビスイソブチロニトリル (0.99 g)を加えた。反応液を21時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残留物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチル-ＴＨＦ(1:1)で二回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（担体；シリカゲル, 展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、表題化合物と原料の混合物 (表題化合物：原料＝約7：1、23.10 g)を褐色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 0.74 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.55 (1H, septet, J=6.8 Hz), 3.78 (1H, s), 3.99 (3H, s), 5.43 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.47 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.10-7.35 (16H, m), 7.72 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr)： 1725, 1238, 702 cm^-1.
【０１４４】
参考例１４
３−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチルの製造
【０１４５】
【化５０】

【０１４６】
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−３−メチル−２−ナフトエ酸メチル(5.93 g)を四塩化炭素(150 ml）に懸濁し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(2.01 g)と２，２'−アゾビスイソブチロニトリル (0.17 g)を加えた。反応液を4時間加熱還流した後、溶媒を濃縮した。残留物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して粗の表題化合物 (6.70 g) を褐色アモルファス固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.73 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.53 (1H, septet, J=6.6 Hz), 3.74 (1H, s), 4.00 (3H, s), 5.12 (1H, d, J=10.4 Hz), 5.15 (1H, d, J=10.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.09-7.38 (16H, m), 7.65 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.50 (1H, s).
【０１４７】
参考例１５
（６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−ナフチル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンの製造
【０１４８】
【化５１】

【０１４９】
６−ブロモ−２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−１−メチルナフタレン(35.1 g)をＴＨＦ(350 mL)に溶解させ-70 ℃に冷却した。n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 82 mL)をゆっくりと滴下し1 時間撹拌した後，４−ホルミル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール(30.5 g)のＴＨＦ溶液(300 mL)を滴下した。-70 ℃で30分間撹拌後、20％塩化アンモニウム水を加え反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して粗の（６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−ナフチル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールをアモルファス固体として得た。
このアモルファス固体をジクロロメタン (500 mL) に溶解し、二酸化マンガン (80 g) を加えて室温で50時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：へキサン−酢酸エチル, 8:1→4:1）で精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して表題化合物 (30.5 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.25 (6H, s), 1.06 (9H, s), 2.53 (3H, s), 7.07-7.40 (16H, m), 7.58 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.69-7.76 (2H, m), 7.96 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J= 9.2, 1.4 H), 8.91 (1H, s).
IR (KBr) : 1470, 1181, 922, 843, 700 cm^-1.
【０１５０】
参考例１６
１−メチル−６−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−２−ナフトールの製造
【０１５１】
【化５２】

【０１５２】
（６−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−ナフチル）（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン(30.0 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(14.9 g)を加えた。室温で18時間撹拌した後溶媒を留去し、残さに水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して表題化合物(22.4 g)を淡オレンジ色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ : 2.49 (3H, s), 7.09 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.15-7.22 (6H, m), 7.34-7.40 (9H, m), 7.58-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.90 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.12 (1H, dd, J= 8.8, 1.8 Hz), 8.66 (1H, d, J= 1.4 Hz).
IR (KBr) : 3380, 1611, 1310, 1186, 748, 702 cm^-1.
【０１５３】
参考例１７
１−メチル−６−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【０１５４】
【化５３】

【０１５５】
１−メチル−６−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−２−ナフトール(22.3 g)をピリジン(100 mL)に溶解させ0 ℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.3 mL)をゆっくり滴下した。氷冷下で30分間さらに室温で1時間撹拌後、反応混合物を水（1.0 L）で希釈して上澄み液を除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、10％クエン酸および飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残留物をへキサンに懸濁して濾取し、表題化合物(26.9 g)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.72 (3H, s), 7.15-7.43 (16H, m), 7.58 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.83 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.91 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.02 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.41 (1H, dd, J= 9.2, 1.8 Hz), 9.05 (1H, d, J= 1.8 Hz).
IR (KBr) : 1640, 1512, 1399, 1215, 1171, 903, 750, 702 cm^-1.
【０１５６】
参考例１８
１−メチル−６−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−２−ナフトエ酸メチルの製造
【０１５７】
【化５４】

【０１５８】
１−メチル−６−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(26.8 g)、トリエチルアミン (15.7 mL)、メタノール (50 mL)、酢酸パラジウム (0.61 g)、１，１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン (1.50 g)、ＤＭＦ(150 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下、70 ℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、水 (1.6 L)で希釈した。沈殿物を濾取し、カラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：酢酸エチル）で精製後、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して表題化合物(20.9 g)の無色結晶を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2.93 (3H, s), 3.97 (3H,s), 7.15-7.40 (15H, m), 7.58 (1H, s), 7.80-7.84 (3H, m), 8.24 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.95 (1H, d, J= 1.6 Hz).
IR (KBr) : 1721, 1632, 1231, 1184, 750, 702 cm^-1.
【０１５９】
参考例１９
１−ブロモメチル−６−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−２−ナフトエ酸メチルの製造
【０１６０】
【化５５】

【０１６１】
１−メチル−６−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−２−ナフトエ酸メチル(20.7 g) を四塩化炭素 (400 mL) に懸濁し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(7.5 g)と２，２'−アゾビスイソブチロニトリル (0.58 g)を加えた。反応液を5時間加熱還流した後濃縮し、残留物を飽和重曹水で希釈して酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、粗の表題化合物（25.7 g）を褐色アモルファス固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 4.02 (3H, s), 5.44 (2H,s), 7.13-7.40 (15H, m), 7.59 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.83 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.45 (1H, dd, J= 8.8, 1.8 Hz), 9.01 (1H, d, J= 1.0 Hz).
IR (KBr) : 1721, 1248, 702 cm^-1.
【０１６２】
参考例２０
２−メチル−７−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０１６３】
【化５６】

【０１６４】
１−ブロモメチル−６−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−２−ナフトエ酸メチル（14.0 g）をＴＨＦ(120 mL)に溶解し、40％メチルアミンメタノール溶液(60 mL)を加えた。反応液を室温で20時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール＝40：1）で精製後、酢酸エチル−ジエチルエーテルで結晶化して表題化合物(5.5 g)の無色結晶を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3.30 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.16-7.41 (15H, m), 7.59 (1H, s), 7.83-7.93 (3H, m), 8.04 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J= 8.8 Hz), 9.10 (1H, s).
IR (KBr) : 1698, 1630, 1518, 1179, 760, 747, 706 cm^-1.
【０１６５】
参考例２１
６−ブロモ−N,N−ジイソプロピル−２−ナフタミドの製造
【０１６６】
【化５７】

【０１６７】
６−ブロモ−２−ナフトエ酸(100 g)、塩化チオニル(37.7 mL)およびＤＭＦ(0.5 mL)のＴＨＦ(1000 mL)懸濁溶液を60 ℃で90分加熱撹拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた固体をトルエンに溶解させ、溶媒を留去した。淡黄色粉末の６−ブロモ−２−ナフトイルクロライドを得た。
ジイソプロピルアミン(112 mL)およびトリエチルアミン(112 mL)のＴＨＦ溶液(800 mL)に６−ブロモ−２−ナフトイルクロライドのＴＨＦ溶液(400 mL)を氷冷下、滴下した。室温にて1時間撹拌した後、半量の溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで希釈後、水、1規定水酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄して無色鱗片状の表題化合物(117 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.36 (12H, br s), 3.71 (2H, br s), 7.44 (1H, dd, J=1.2, 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.70-7.79 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=1.2 Hz).
IR (KBr) : 2968, 1620, 1435, 1369, 1333, 895, 814 cm^-1.
【０１６８】
参考例２２
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−N,N−ジイソプロピル−２−ナフタミドの製造
【０１６９】
【化５８】

【０１７０】
ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 98.3 mL)を加えたトルエン(1000 mL)溶液に‐70 ℃で６−ブロモ−N,N−ジイソプロピル−２−ナフタミド(50.0 g)のＴＨＦ溶液(250 mL)を滴下した。同温で30分間撹拌後、２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−1−プロパノン(47.5 g)のＴＨＦ溶液(200 mL)を滴下し20分間撹拌した。水を加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残さをイソプロピルエーテルから再結晶を行い無色粉末の表題化合物 (71.1 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.74 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.37 (12H, br s), 2.47-2.61 (1H, m), 3.72 (3H, br s), 6.81 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.10-7.17 (6H, m), 7.29-7.40 (11H, m), 7.59 (1H, dd, J=1.7, 8.5 Hz), 7.73-7.77 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.04 (1H, s).
IR (KBr) : 3503, 2974, 1632, 1447, 1337, 1161, 750, 702 cm^-1.
【０１７１】
参考例２３
１−ホルミル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−N,N−ジイソプロピル−２−ナフタミドの製造
【０１７２】
【化５９】

【０１７３】
６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−N,N−ジイソプロピル−２−ナフタミド(50.0 g)およびＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン (94.9 mL)のトルエン溶液(1000 mL)に−70 ℃でブチルリチウムヘキサン溶液(1.6 M : 196 mL)を滴下した。同温度で2時間撹拌後、ＤＭＦ(60.9 mL)を滴下し20分間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈、有機層を水、10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残さをヘキサン-酢酸エチル(3:1)より再結晶を行い無色粉末の表題化合物(36.0 g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.73 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.10 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.63 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.47-2.61 (1H, m), 3.51-3.69 (2H, m), 3.79 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.29-7.35 (11H, m), 7.70 (1H, dd, J=2.0, 9.2 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.09 (1H, d, J=9.2 Hz), 10.57 (1H, s).
IR (KBr) : 3491, 2970, 1674, 1636, 760, 746, 702 cm^-1.
【０１７４】
参考例２４
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒドの製造
【０１７５】
【化６０】

【０１７６】
６−ブロモ−２−ナフトール（25.33 g）をジクロロメタン（300 ml）に懸濁し、氷浴で冷却下に四塩化チタン（25.0 ml）をゆっくりと滴下した。反応液に１，１−ジクロロメチルメチルエーテル（10.5 ml）を滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンを追加した。有機層を分離して、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を1N塩酸、水、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物（28.17 g）の褐色結晶を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.18 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J= 8.8 Hz), 10.78 (1H, s).
IR (KBr): 1640, 1308, 1167, 812 cm^-1.
【０１７７】
参考例２５
６−ブロモ−１−ホルミル−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【０１７８】
【化６１】

【０１７９】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（7.53 g）とトリエチルアミン（9.20 ml）をジクロロメタン（150 ml）に溶解し、氷浴で冷却しながらN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（11.25 g）を少しずつ加えた。反応混合物を同温度で1時間ついで室温で6時間攪拌し、溶媒を留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を10％クエン酸、水、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：ジクロロメタン）で精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物(9.15 g)の淡褐色結晶を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.52 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J= 9.2, 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.10 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.09 (1H, d, J= 9.2 Hz), 10.75 (1H, s).
IR (KBr): 1694, 1422, 1215, 1132, 957, 889 cm^-1.
【０１８０】
参考例２６
７−ブロモ−１−メトキシナフト[１，２−ｃ]フラン−３(１Ｈ)−オンの製造
【０１８１】
【化６２】

【０１８２】
６−ブロモ−１−ホルミル−２−ナフチル トリフルオロメタンスルホネート(5.62 g)、トリエチルアミン (5.12 mL)、メタノール (10 mL)、酢酸パラジウム (0.20 g)、１，１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン (0.49 g)、ＤＭＦ(30 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、10％クエン酸、水、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：へキサン−酢酸エチル, 20:1〜3:1）で精製して表題化合物(1.66 g)の無色結晶を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.67 (3H, s), 7.78 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.67 (1H, s).
IR (KBr): 1775, 1327, 1086, 964 cm^-1.
【０１８３】
参考例２７
７−ブロモ−１−ヒドロキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０１８４】
【化６３】

【０１８５】
７−ブロモ−１−メトキシナフト[１，２−ｃ]フラン−３(１Ｈ)−オン（1.03 g）をＴＨＦ(10 mL)に溶解し、40％メチルアミンメタノール溶液(10 mL)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、溶媒を留去して表題化合物(1.03 g)を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.94 (1H, d, J= 12.0 Hz), 3.13 (3H, s), 6.01 (1H, d, J= 12.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 8.8, 1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.12 (1H, d, J= 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J= 8.8 Hz).IR (KBr): 3216, 1682, 1659, 1046, 876 cm^-1.
【０１８６】
参考例２８
７−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０１８７】
【化６４】

【０１８８】
７−ブロモ−１−ヒドロキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン（1.03 g）を酢酸（25 ml）に溶解し、亜鉛（3.0 g）を加えて、100℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して得られた残留物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：へキサン−酢酸エチル, 2:1〜1:1）で精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（0.84g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.28 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.63-7.74 (2H, m), 7.79 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J= 2.0 Hz).
IR (KBr): 1674, 874, 812 cm^-1.
【０１８９】
実施例１
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０１９０】
【化６５】

【０１９１】
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル（5.58 g）をＴＨＦ(50 ml)に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液に飽和アンモニアメタノール溶液(50 ml)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチル-ＴＨＦ(1:1)混液で二回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（担体；シリカゲル, 展開溶媒；酢酸エチル:エタノール＝20:1）で精製して７−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの無色結晶を得た（1.22 g）。この無色結晶(1.17 ｇ)をＴＨＦ−メタノール(1:3, 30 ml)に懸濁し、ピリジン塩酸塩（0.29 g）を加えた。反応液を60℃で6時間加熱攪拌した後、溶媒を留去した。残留物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチル-ＴＨＦ(1:1)混液で二回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（担体；シリカゲル, 展開溶媒；ジクロロメタン:メタノール＝20:1）で精製した後、エタノール−水で再結晶して、表題化合物を無色結晶として得た(0.50 g)。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ：0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.76 (1H, septet, J=6.6 Hz), 4.68 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.70-7.77 (3H, m), 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.15 (1H, s).
IR (KBr)：1684, 1472, 747 cm^-1.
【０１９２】
実施例２
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０１９３】
【化６６】

【０１９４】
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル（0.80 g）をＴＨＦ(8 ml)に溶解し、40％メチルアミンメタノール溶液(8 ml)を加えた。反応液を室温で20時間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに懸濁してろ取し、７−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの無色固体(0.77ｇ)を得た。この固体をＴＨＦとメタノールの混液(1:3, 20ml)に懸濁し、ピリジン塩酸塩（0.23 g）を加えた。反応液を60℃で6時間加熱攪拌した後、溶媒を留去した。残留物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチル-ＴＨＦ(1:1)で二回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をＴＨＦ−メタノールから再結晶して、表題化合物を無色結晶として得た(0.28 g)。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ： 0.80 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.78 (1H, septet, J=7.0 Hz), 3.29 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.04 (1H, d,J=1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.76-7.94 (4H, m), 8.17 (1H, s).
IR (KBr)：3193, 1667, 1003 cm^-1.
【０１９５】
実施例３
２−エチル−７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０１９６】
【化６７】

【０１９７】
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(1.52 g)と70％エチルアミン水溶液(3.0 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、表題化合物 (0.63 g) を無色アモルファス固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 0.80 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.30 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.70 (1H, septet, J=6.6 Hz), 3.71 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.60 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.56-7.79 (5H, m), 8.05 (1H, brs).
IR (KBr)： 1672, 1474, 1422, 826, 747 cm^-1.
【０１９８】
実施例４
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０１９９】
【化６８】

【０２００】
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(1.32 g)とn−プロピルアミン(2.5 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、表題化合物 (0.59 g) を無色アモルファス固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.80 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93-1.05 (6H, m), 1.74 (2H, sextet, J= 7.4 Hz), 2.70 (1H, septet, J=6.6 Hz), 3.63 (2H, t, J= 7.4 Hz), 4.62 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.57-7.80 (5H, m), 8.06 (1H, brs).
IR (KBr)： 1672, 1474, 1420, 826, 745 cm^-1.
【０２０１】
実施例５
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２０２】
【化６９】

【０２０３】
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(1.32 g)とイソプロピルアミン(3.0 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、表題化合物 (0.56 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.70 (1H, septet, J=6.6 Hz), 3.50-4.00 (1H, br), 4.60 (2H, s), 4.69 (1H, septet, J=6.6 Hz), 7.06 (1H, s), 7.56-7.77 (5H, m), 8.06 (1H, s).
IR (KBr)： 1655, 1468, 1449, 1420, 1235, 824, 747 cm^-1.
【０２０４】
実施例６
２−シクロプロピル−７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２０５】
【化７０】

【０２０６】
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(1.32 g)とシクロプロピルアミン(3.0 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、表題化合物 (0.58 g) を無色アモルファス固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 0.80 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.87-0.97 (4H, m), 1.03 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.70 (1H, septet, J=6.6 Hz), 2.89-3.00 (1H, m), 3.50-4.00 (1H, br), 4.54 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.58-7.79 (5H, m), 8.05 (1H, brs).
IR (KBr)： 1673, 1468, 1451, 1420, 824, 745 cm^-1.
【０２０７】
実施例７
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２−(２，２，２−トリフルオロエチル)−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２０８】
【化７１】

【０２０９】
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(0.66 g)と２，２，２−トリフルオロエチルアミン(2.0 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、表題化合物 (0.34 g) を無色アモルファス固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 0.80 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.76 (1H, septet, J=6.6 Hz), 3.30-3.70 (1H, br), 4.29 (2H, q, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 7.06 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.58 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.77-7.93 (4H, m), 8.21 (1H, s).
IR (KBr)： 1684, 1161, 1101, 826 cm^-1.
【０２１０】
実施例８
２−(ジメチルアミノ)−７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２１１】
【化７２】

【０２１２】
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(0.66 g)と１，１−ジメチルヒドラジン(1.0 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、表題化合物 (0.18 g) を無色アモルファス固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ： 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.72 (1H, septet, J=6.6 Hz), 3.20 (6H, s), 4.66 (2H, s), 7.04 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.55-7.78 (4H, m), 7.91 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.03 (1H, s).
IR (KBr) ：3220, 1537, 1424, 818 cm^-1.
【０２１３】
実施例９
８−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２，３−ジヒドロベンゾ[ｆ]フタラジン−４(１Ｈ)−オン および ８−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]ベンゾ[ｆ]フタラジン−４(３Ｈ)−オンの製造
【０２１４】
【化７３】

【０２１５】
１−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(0.62 g)とヒドラジン一水和物(0.35 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、８−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２，３−ジヒドロベンゾ[ｆ]フタラジン−４(１Ｈ)−オン (0.05 g) を無色アモルファス固体として、８−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]ベンゾ[ｆ]フタラジン−４(３Ｈ)−オン(0.07 g) を無色結晶として得た。
８−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２，３−ジヒドロベンゾ[ｆ]フタラジン−４(１Ｈ)−オン
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ： 0.79 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.72 (1H, septet, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.55-7.74 (5H, m), 8.06 (1H, s).
IR (KBr)： 3194, 1682, 825, 743 cm^-1.
８−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]ベンゾ[ｆ]フタラジン−４(３Ｈ)−オン
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ ： 0.81 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.78 (1H, septet, J=6.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.92 (1H, s).
IR (KBr)： 3177, 1659 cm^-1.
【０２１６】
実施例１０
６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｆ]イソインドール−１−オンの製造
【０２１７】
【化７４】

【０２１８】
３−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(5.00 g)と飽和アンモニアメタノール溶液(30 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、表題化合物 (1.46 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ： 0.80 (3H, d, J=7.0Hz), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.76 (1H, septet, J=7.0 Hz), 4.56 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.90-7.96 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.31 (1H, s).
IR (KBr)： 3208, 1671 cm^-1.
【０２１９】
実施例１１
６−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｆ]イソインドール−１−オンの製造
【０２２０】
【化７５】

【０２２１】
３−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(0.99 g)と40％メチルアミンメタノール溶液(8 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、表題化合物 (0.11 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ： 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.70-2.90 (1H, m), 3.27 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.65-7.73 (1H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.27 (1H, s).
IR (KBr)： 3167, 1663, 1400, 1150, 810, 625 cm^-1.
【０２２２】
実施例１２
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−３，４−ジヒドロベンゾ[ｇ]フタラジン−１(２Ｈ)−オン および ７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]ベンゾ[ｇ]フタラジン−１(２Ｈ)−オンの製造
【０２２３】
【化７６】

【０２２４】
３−ブロモメチル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−ナフトエ酸メチル(0.95 g)とヒドラジン一水和物(0.50 ml)を用いて実施例１と同様の閉環反応、脱トリチル化反応および精製処理を行い、７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−３，４−ジヒドロベンゾ[ｇ]フタラジン−１(２Ｈ)−オン(0.05 g) を無色アモルファス固体として、７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]ベンゾ[ｇ]フタラジン−１(２Ｈ)−オン(5 mg) を無色アモルファス固体として得た。
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−３，４−ジヒドロベンゾ[ｇ]フタラジン−１(２Ｈ)−オン
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ： 0.78 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.70 (1H, septet, J=6.6 Hz), 4.39 (1H, d, J= 17.4 Hz), 4.40 (1H, d, J= 17.4 Hz), 7.06 (1H, s), 7.53-7.58 (3H, m), 7.75 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.01 (2H, s).
IR (KBr)： 3152, 1692, 1152, 808, 629 cm^-1.
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]ベンゾ[ｇ]フタラジン−１(２Ｈ)−オン
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ：0.81 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.04 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.77 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.80 (1H, s).
【０２２５】
実施例１３
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２２６】
【化７７】

【０２２７】
２−メチル−７−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン (1.07 g) をＴＨＦ (22 mL) に溶解して0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドの ＴＨＦ溶液 (1.0 M：3.0 mL) を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、メチルマグネシウムブロミドの ＴＨＦ溶液 (1.0 M：3.0 mL) を追加してさらに室温で30分間攪拌した後、20％塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール＝100：1→40：1）で精製して、７−[１−ヒドロキシ−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン（1.00 g）のアモルファス固体を得た。このアモルファス固体を90％ぎ酸 (9 mL) およびＴＨＦ(9 mL)に溶解して、60℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を濃縮後、残留物を飽和重曹水で中和し、食塩を添加して塩析下に酢酸エチル−ＴＨＦ（1：1）混液で3回抽出した。合わせた抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁して濾取した後、エタノール−水から再結晶して表題化合物 (0.20 g) を淡褐色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ : 1.97 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.94 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.58 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.8, 1.8 Hz), 7.77-7.93 (3H, m), 8.06 (1H, d, J= 1.8 Hz).
IR (KBr) : 3180, 1671, 822, 743 cm^-1.
【０２２８】
実施例１４
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−３−メチルブチル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２２９】
【化７８】

【０２３０】
２−メチル−７−[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン (1.07 g)とイソブチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例１３と同様の反応と精製処理を行った。ついで同様に90％ぎ酸を用いた反応を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール＝40：1→10：1）で精製して、表題化合物 (0.19 g) を淡褐色アモルファス固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.76 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.24 (2H, d, J= 5.8 Hz), 3.26 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.60-7.79 (5H, m), 8.07 (1H, s).
IR (KBr) : 1674, 731 cm^-1.
【０２３１】
実施例１５
７−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２３２】
【化７９】

【０２３３】
１−ホルミル−６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミド (35.0 g)およびメチルアミンのＴＨＦ溶液(2 M : 79 mL)をジクロロメタン(350 mL)に溶解させた後、酢酸（6.0 mL）を滴下して溶液のpHを6‐7に調整した。本溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33.5 g)を加え、室温にて14時間撹拌した。飽和重曹水を加え30分間撹拌した後ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し減圧下溶媒を留去した。残さにトルエンを加えて減圧下濃縮し６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−１−(メチルアミノメチル)−２−ナフタミドを含む混合物を無色固体して得た。
ジイソピロピルアミン(25.8 mL)のＴＨＦ溶液(500 mL)に−70 ℃にてブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M :115 mL)を滴下した。同温で10分間撹拌後、６−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル]−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−１−(メチルアミノメチル)−２−ナフタミドを含む混合物を溶解させたＴＨＦ溶液(150 mL)を滴下した。滴下終了後、反応溶液を−10 ℃までゆっくりと昇温させ、−50℃まで冷却した後、水を加えて反応を停止した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルで洗浄し無色粉末の表題化合物(28.8 g)を得た。
【０２３４】
実施例１６
(−)−７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２３５】
【化８０】

【０２３６】
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンを光学異性体分離カラム（キラルパック ＡＤ：ダイセル化学工業製）を用いるクロマトグラフィー（溶出液：へキサン−エタノール＝4：6）に付した。第１溶出分として(−)−７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−メチルプロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンが得られた。
光学純度 >99％ee （キラルパックＡＤ）
[α]_D ²⁵ −３１．２ °（C＝０．２５, メタノール）
【０２３７】
実施例１７
７−[１−(１−アリルオキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル) −１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２３８】
【化８１】

【０２３９】
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル) −２−メチルプロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン(13.8 g) をＤＭＦ（400 ml）に懸濁し、85℃に加熱して均一溶液とした。この溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（8.6 ml）を加えた。ついでアリルオキシカルボニルクロリド（5.2 ml）をゆっくりと加え、反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで二回抽出した。抽出層を合わせて水で三回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール＝100：1〜40：1）で精製して、表題化合物 (15.9 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.80 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.81 (1H, septet, J= 6.6 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4.65 (2H, s), 4.86 (2H, d, J= 6.2 Hz),5.37 (1H, d, J= 10.2 Hz), 5.44 (1H, d, J= 16.8 Hz), 5.89-6.09 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.75-7.89 (4H, m), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr) : 1761, 1682, 1400, 1265, 1013 cm^-1.
【０２４０】
実施例１８
７−[１−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２４１】
【化８２】

【０２４２】
７−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン(0.14 g)をＴＨＦ(6 mL)に懸濁し、加熱して溶解させた。この溶液を-70 ℃に冷却し、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M : 0.75 mL)をゆっくりと滴下し1 時間撹拌した後、２−メチル−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン (0.16 g)のＴＨＦ溶液(1 mL)を滴下した。-70 ℃で30分間撹拌後、20％塩化アンモニウム水を加え反応を停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 展開溶媒：へキサン−酢酸エチル, 1:1〜酢酸エチル）で精製して、表題化合物（0.13 g）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.74 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.56 (1H, septet, J= 6.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.69 (1H, br), 4.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.10-7.36 (16H, m), 7.76 (2H, s), 7.83 (2H, s), 8.11 (1H, s).
IR (KBr): 3409, 1680, 704 cm^-1.
【０２４３】
実施例１９
７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
（ｉ）７−[１−ヒドロキシ−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２４４】
【化８３】

【０２４５】
７−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン(0.14 g)と１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン (0.17 g)を用いて実施例１８と同様の反応を行ない、表題化合物（0.10ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10-2.30 (2H, m), 3.26 (3H, s), 4.03 (1H, brs), 4.60 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.14-7.42 (16H, m), 7.56-7.81 (4H, m), 8.00 (1H, s).
IR (KBr): 3350, 1682, 747, 702 cm^-1.
（ｉｉ）７−[１−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オンの製造
【０２４６】
【化８４】

【０２４７】
７−[１−ヒドロキシ−１−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)プロピル]−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ[ｅ]イソインドール−３−オン(100 mg)を90％ぎ酸(1 ｍＬ)およびＴＨＦ（1 ｍＬ）に溶解して60℃で30分間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチル−ＴＨＦ(1：1)混液で抽出した。乾燥後、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物(48 ｍｇ)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.16-2.44 (2H, m), 3.19 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.52-7.72 (5H, m), 7.97 (1H, s).
IR (KBr): 3200, 1674, 826, 747 cm^-1.
【０２４８】
試験例１
ラットステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害活性の測定
ザ・プロステート（The Prostate），Vol. 26, 140-150（1995）に準じて行った。
【０２４９】
10−13週齢雄性ＳＤラットより精巣を摘出し、精巣をホモゲナイズした後、遠心分離によりミクロゾームを調製した。最終濃度10nMの[１.２−³Ｈ]−１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ＮＡＤＰＨ溶液、および試験化合物を pH7.4の100 mMリン酸緩衝液10 μlに溶かし、7μg/10μl のミクロゾームタンパク質を加えて、37℃で7分インキュベートした。酢酸エチル40 μlを加えて遠心し、上清中の基質および生成物（アンドロステンジオンおよびテストステロン）をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分離した。スポットの検出および定量をＢＡＳ 2000バイオイメージアナライザーで行った。試験化合物を加えていない時（対照）の生成物の量を100％として、対照に対し生成物の量を50％抑制させるのに必要な化合物濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。これらを表１に示す。
【０２５０】
【表１】

【０２５１】
試験例２
ラット生体内でのテストステロン合成阻害活性の測定
9週齢の雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットに試験化合物（25 mg/kｇ）を経口投与した。化合物投与から2時間後に採血を行い、得られた血清中のテストステロン濃度を放射免疫測定法で測定した。対照群のテストステロン濃度に対する試験薬物投与群のテストステロン濃度の割合（Ｔ／Ｃ, ％）を算出してテストステロン合成阻害活性を求めた。結果を（表２）に示す。
【０２５２】
【表２】

【０２５３】
試験例３
ヒトＣＹＰ３Ａ４阻害活性の測定
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Journal of Biological Chemistry）、256巻、11937ページ（1983年）に準じて以下のように行った。
【０２５４】
テストステロン（最終濃度が100 μM、以下同様）、ヒトＣＹＰ３Ａ４（10 pmol/ml、GENTEST社製）、ＮＡＤＰＨ産生系（0.5 mM ＮＡＤＰ、5 mM グルコース-６-リン酸、5 mM 塩化マグネシウム、1.5 units/ml グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）および試験化合物を含むリン酸緩衝液（50 mM, pH7.4）を37℃で30分間インキュベートした。反応液にアセトニトリルを加えて撹拌したのち遠心し、得られた上清中に含まれる６β-ヒドロキシテストステロンを高速液体クロマトグラグラフィーで分析した。試験化合物を加えていない時に生成した量を100％として、50％に抑制するために必要な化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を（表３）に示す。
【０２５５】
【表３】

【０２５６】
製剤例１
カプセル剤
（１）実施例２で得られた化合物 １０ｍｇ
（２）ラクトース ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
１カプセル １８０ｍｇ
上記（１）、（２）及び（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。
製剤例２
錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 １０ｍｇ
（２）ラクトース ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
１錠 ２３０ｍｇ
上記（１）、（２）及び（３）の全量と２０ｍｇの（４）及び２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２.５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とした。
【０２５７】
【発明の効果】
本発明の化合物又はその塩はステロイドＣ_17,20リアーゼ阻害活性を有し哺乳動物に対して、例えば性ステロイドおよびそれらの代謝物で影響を受ける悪性腫瘍の原発癌、転移または再発、それらの癌に伴う諸症状、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防に有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to pharmaceuticals, especially steroid C_17,20The present invention relates to a novel imidazole derivative having a lyase inhibitory action and a salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same.
[0002]
[Prior art]
Sex hormones androgens and estrogens have various physiological activities including cell differentiation and proliferation. On the other hand, it has been clarified that androgen and estrogen act as exacerbation factors in certain diseases. Steroid C in androgen biosynthesis in vivo_17,20It is known that lyase is involved in its final stage. That is, steroid C_17,20The lyase produces dehydroepiandrosterone and androstenedione using 17-hydroxypregnenolone and 17-hydroxyprogesterone produced from cholesterol as substrates. Therefore, steroid C_17,20A drug that inhibits lyase suppresses the production of androgen and suppresses the production of estrogen synthesized using androgen as a substrate, and is useful as a prophylactic and therapeutic agent for diseases in which androgen or estrogen is an exacerbation factor. Examples of diseases in which androgen or estrogen are exacerbated include prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, masculinosis, hirsutism, androgenetic baldness, male prematurity, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, mastopathy, uterus Examples include myoma, endometriosis, adenomyosis, polycystic ovary syndrome.
[0003]
Already steroid C_17,20Steroid type compounds and non-steroid type compounds are known as lyase inhibitors. Steroid type compounds are disclosed in, for example, WO 92/15404, WO 93/20097, EP-A 288053, EP-A 41270, and the like. Examples of non-steroid type compounds include (1H-imidazol-1-yl) methyl-substituted benzimidazole derivatives in JP-A No. 64-85975, carbazole derivatives in WO94 / 27989, WO96 / 14090 and WO97 / 00257, and WO95 / 09157. In US Pat. No. 5,491,161 shows a 1H-benzimidazole derivative, WO99 / 18075 a dihydronaphthalene derivative, and WO99 / 54309 a naphthalene derivative.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
To date, steroid C can be used in medical settings_17,20A lyase inhibitor has not yet been obtained, and steroid C is highly useful as a medicine._17,20Early development of lyase inhibitors is expected.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The inventors have identified excellent steroid C_17,20As a result of extensive research to find a lyase inhibitor, the compounds represented by the formulas (Ia) and (Ib) have unexpectedly superior pharmaceutical use based on their unique chemical structures, particularly excellent steroid C._17,20It has been found that it has a lyase inhibitory activity, has low toxicity and has excellent properties as a pharmaceutical product, and the present invention has been completed based on these findings.
That is, the present invention
(1) Formula:
[0006]
Embedded image

[0007]
Or
[0008]
Embedded image

[0009]
(Wherein R represents a hydrogen atom or a protecting group, R¹Represents a lower alkyl group or a cyclic alkyl group, and the A ring and the B ring are optionally substituted, and represent a 5-membered or 6-membered ring having an amide bond in the ring. ) (Hereinafter also referred to as “compound (Ia)” and “compound (Ib)”) or a salt thereof,
(2) Ring A and ring B are of the formula:
[0010]
Embedded image

[0011]
Embedded image

[0012]
Embedded image

[0013]
Or
[0014]
Embedded image

[0015]
(Wherein R²Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted amino group, and the dotted line represents R²When is a hydrogen atom, it represents a single bond or a double bond, and when it is a hydrocarbon group which may be substituted or an amino group which may be substituted, it represents a single bond. A compound represented by (1) above,
(3) Formula:
[0016]
Embedded image

[0017]
Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof,
(4) a prodrug of the compound represented by the formula: (Ia) or (Ib) or a salt thereof,
(5) A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula: (Ia) or (Ib) or a salt thereof or a prodrug thereof,
(6) Steroid C_17,20The composition according to (5), which is a lyase inhibitor,
(7) The composition according to (5), which is an antitumor agent,
(8) The composition according to (5) above, which is a preventive / therapeutic agent for breast cancer or prostate cancer,
(9) an androgen lowering agent characterized by using a compound represented by the formula: (Ia) or (Ib) or a salt thereof or a prodrug thereof and an LHRH modulator,
(10) Formula:
[0018]
Embedded image

[0019]
A compound represented by the formula:
[0020]
Embedded image

[0021]
(Wherein each symbol is as defined above) or a salt thereof is reacted in the presence of a base:
[0022]
Embedded image

[0023]
(Wherein each symbol has the same meaning as described above), or a method for producing a salt thereof, and the like.
[0024]
In the above formulas (Ia) and (Ib), a 5-membered or 6-membered ring which may be substituted and has an amide bond in the ring represented by the A ring and the B ring includes, for example, the above formula (IIa), And groups represented by (IIb), (IIc), and (IId). The condensation sites of these rings and naphthalene rings are the positions represented by the formulas (Ia) and (Ib), but any bonding mode may be used. For example, in the compound represented by the formula (Ia), when the A ring is a ring represented by the formula (IIa), there are the following two bonding modes.
[0025]
Embedded image

[0026]
Or
[0027]
Embedded image

[0028]
As the compound represented by the formula (Ia), those having the binding mode of the formula (Ia1) are preferable. The same applies when the compound represented by the formula (Ia) is condensed with the ring represented by the formula (IIb), (IIc) or (IId).
For example, in the compound represented by the formula (Ib), when the A ring is a ring represented by the formula (IIa), there are the following two types of bonding.
[0029]
Embedded image

[0030]
Or
[0031]
Embedded image

[0032]
The same applies when the compound represented by the formula (Ib) is condensed with the ring represented by the formula (IIb), (IIc) or (IId).
[0033]
In the above formulas (Ia), (Ib), (III), (V), and (VI), examples of the protecting group represented by R include formyl and C each optionally having a substituent._1-6Alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkyl-oxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), C_1-6Alkenyl-oxycarbonyl (eg, allyloxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (eg, phenyl-C such as benzyloxycarbonyl_1-4Alkyloxy-carbonyl, etc.), trityl, phthaloyl or N, N-dimethylaminomethylene. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
[0034]
In the above formulas (Ia), (Ib), (III), (V), (VI), R¹As the lower alkyl group represented by formula (1), a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, C such as n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl_1-6Alkyl and the like, R¹Examples of the cyclic alkyl group represented by are C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like._3-6And cycloalkyl. R¹As C_1-4Alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, etc.) is preferred.
[0035]
In the above formulas (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), R²In addition to unsubstituted amino, for example, lower alkylamino (eg, C such as methylamino, ethylamino, propylamino, etc.)_1-4Alkylamino), di-lower alkylamino (eg, di-C such as dimethylamino, diethylamino)_1-4Alkylamino), C_1-4Examples include alkanoylamino (eg, acetylamino, propionylamino, etc.).
[0036]
In the above formulas (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), R²Examples of the hydrocarbon group of the optionally substituted hydrocarbon group represented by the formula include a chain hydrocarbon group or a cyclic hydrocarbon group.
[0037]
Examples of the chain hydrocarbon group include a linear or branched chain hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples include alkyl, alkenyl, alkynyl and the like. Of these, alkyl is particularly preferable. Examples of the alkyl include C such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl and isohexyl._1-10Examples include alkyl, but C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) is preferred. Examples of the alkenyl include C, such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl and the like._2-10Examples include alkenyl and the like._2-6Alkenyl (eg, vinyl, 1-propenyl, allyl, etc.) is preferred. Examples of the alkynyl include C such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl and the like._2-10Alkynyl etc. are mentioned, but C_2-6Alkynyl (such as ethynyl) is preferred.
[0038]
Examples of the cyclic hydrocarbon group include a cyclic hydrocarbon group having 3 to 18 carbon atoms, and specific examples include an alicyclic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group.
[0039]
The alicyclic hydrocarbon group includes, for example, a monocyclic or condensed polycyclic group composed of 3 to 10 carbon atoms, specifically cycloalkyl, cycloalkenyl, etc., or cycloalkyl, cycloalkenyl. And a 2- or 3-cyclic condensed ring group of 6 to 14 aromatic hydrocarbons (for example, benzene). Examples of the cycloalkyl include C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl._3-6Examples of the cycloalkenyl include cycloalkyl such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like._3-6And cycloalkenyl.
[0040]
Examples of the aromatic hydrocarbon group include a monocyclic aromatic hydrocarbon group composed of 6 to 18 carbon atoms, a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and the like. , 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, 2-anthryl and the like_6-14Aryl, and C_6-10Aryl (such as phenyl) is preferred.
[0041]
The substituent that the chain hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group may have is not particularly limited, and examples thereof include a halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio, acylamino, carboxy, Examples thereof include alkoxycarbonyl, oxo, alkylcarbonyl, cycloalkyl, aryl, and aromatic heterocyclic group. These substituents are substituted on the chain hydrocarbon group in a chemically acceptable range, and the number of substituents of the substituent is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different.
[0042]
The substituent that the cyclic hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group may have is not particularly limited, but examples thereof include a halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, mono -Or di-alkylamino, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, aromatic heterocyclic group and the like. These substituents are substituted on the cyclic hydrocarbon group within a chemically acceptable range, and the number of substituents of the substituent is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different.
[0043]
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. Examples of the alkoxy include C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like._1-10Examples include alkoxy. Examples of the acyloxy include formyloxy and C_1-10Alkyl-carbonyloxy (for example, acetoxy, propionyloxy, etc.) etc. are mentioned. Examples of the alkylthio include C such as methylthio, ethylthio, propylthio and isopropylthio._1-10Examples include alkylthio. Examples of the alkylsulfonyl include C such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like._1-10And alkylsulfonyl. Examples of the mono- or di-alkylamino include C such as methylamino, ethylamino, and propylamino._1-4Di-C such as alkylamino, dimethylamino, diethylamino_1-4Examples include alkylamino. Examples of the acylamino include formylamino, diformylamino, mono- or di-C_1-10Alkyl-carbonylamino (for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, diacetylamino, etc.) and the like can be mentioned. Examples of the alkoxycarbonyl include C methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like._1-10Examples include alkoxycarbonyl. Examples of the alkylcarbonyl include C such as acetyl, propionyl, butyryl and valeryl._1-10Examples include alkylcarbonyl. Examples of the alkynylcarbonyl include C-acetylylcarbonyl, 1-propynylcarbonyl, 2-propynylcarbonyl and the like._3-10And alkynylcarbonyl. Examples of the cycloalkyl include C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl._3-10And cycloalkyl. Examples of the aryl include C such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl._6-14Examples include aryl. Examples of the aromatic heterocyclic group include 1 to 3 ring aromatic heterocyclic groups having 5 to 10 members and containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon atoms. Can be mentioned. The total number of heteroatoms contained in the aromatic heterocyclic group is preferably 1 to 4. Specific examples include thienyl, pyridyl, furylpyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, tetrazolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl and the like. Examples of the alkyl include C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, and pentyl._1-10Examples thereof include alkyl.
[0044]
Preferable specific examples of compound (Ia) or compound (Ib) of the present invention include the following compounds.
(1) 7- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one (2) 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one, (3 ) 2-ethyl-7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one, 4) 7- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -3-methylbutyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one.
[0045]
Compound (Ia) and Compound (Ib) of the present invention may form a salt, and examples of the salt include acid addition salts such as inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, Phosphates, etc.), organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, Methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.). In addition, when the compound (Ia) or the compound (Ib) has an acidic group such as a carboxyl group, it may form a salt with a base, such as an inorganic base (eg, alkali metal such as sodium or potassium). Alkaline earth metals such as calcium and magnesium, transition metals such as zinc, iron and copper) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, And salts with organic amines such as N′-dibenzylethylenediamine, basic amino acids such as arginine, lysine and ornithine).
[0046]
In addition, a hydrate may be sufficient as compound (Ia), compound (Ib), and its salt. Hereinafter, Compound (Ia) and Compound (Ib) are referred to as Compound (I) including salts and hydrates thereof.
[0047]
The prodrug of compound (I) can be converted into steroid C by reaction with enzymes, gastric acid, etc. in vivo._17,20This refers to a compound that is converted to compound (I) having a lyase inhibitory action.
[0048]
As a prodrug of the compound (I), a compound in which the imidazole nitrogen of the compound (I) is acylated or alkylated (eg, dimethylaminosulfonylation, acetoxymethylation, (5-methyl-2-oxo-1,3 -Dioxolen-4-yl) methoxycarbonylmethylated, pivaloyloxymethylated, benzyloxymethylated compounds, etc.); hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfated, borated And the like (eg, compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.). These compounds can be produced by a method known per se.
[0049]
The prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt. As such a salt, when the prodrug of the compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc, Transition metals such as iron and copper) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, organic amines such as N, N'-dibenzylethylenediamine, arginine , Basic amino acids such as lysine and ornithine) and the like.
[0050]
When the prodrug of the compound (I) has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoro) Acetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), salts with acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, etc. Is mentioned.
[0051]
The prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
[0052]
Compound (I) has 1 to more asymmetric carbon atoms in the molecule, and both R configuration and S configuration are included in the present invention with respect to these asymmetric carbons.
[0053]
The compound (I) is preferably a compound in which the absolute configuration of the carbon atom to which the hydroxyl group is bonded is the S configuration.
[0054]
In the compounds represented by formula (III) or formula (VI) throughout the present specification, a compound having a basic group or an acidic group can form a salt with an acid or a salt with a base, respectively. Examples of these salts with acids and salts with bases are the same as those described in the above compound (I). Hereinafter, the compounds represented by the respective formulas are abbreviated as compounds (signs of formulas) including salts thereof. For example, a compound represented by formula (III) and a salt thereof are simply referred to as compound (III), and a compound represented by formula (VI) and a salt thereof are simply referred to as compound (VI).
[0055]
Compound (I) is produced, for example, by the production method shown below for compound (III), compound (IIIa), compound (VII), compound (VIIa) and the like.
[0056]
The starting compound and the synthetic intermediate may be used as the same salt as the compound (I) in addition to the free form, or may be used in the reaction mixture as it is or after isolation according to known means.
Compound (III) and compound (IIIa) are produced, for example, by the method shown below.
[0057]
Embedded image

[0058]
(In the formula, each symbol is as defined above.)
[Process A]
Compound (III) can be obtained by reacting compound (1) with n-butyllithium to convert it to a lithium salt and subsequently reacting with compound (V).
[0059]
The usage-amount of n-butyllithium used by this reaction is 1-4 mol with respect to 1 mol of raw material compounds (1), Preferably it is 2-2.5 mol. The reaction temperature in the case of reacting n-butyllithium is −100 to 0 ° C., preferably −80 to −20 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 20 hours. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran (THF), saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, benzene, and toluene. Aromatic hydrocarbons, etc. are used, and these may be used singly or in combination at an appropriate ratio. Compound (V) is 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.2 to 2 equivalents, relative to compound (1).
[Process B]
When R of compound (III) is a protecting group, compound (IIIa) can be obtained by removing the protecting group by a method known per se or a method analogous thereto. For example, when R is a trityl group, the trityl group can be removed by treatment under acidic conditions or hydrogenolysis. Examples of the acid include organic acids such as formic acid and acetic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid. The reaction can also be carried out using a solvent inert to the reaction, such as alcohols and ethers such as THF. The reaction temperature is usually 0-100 ° C.
[0060]
Compound (III) is produced, for example, by the method shown below.
[0061]
Embedded image

[0062]
(In the formula, X represents a halogen atom. The other symbols are as defined above.)
[Process C]
In this step, compound (3) is reacted with n-butyllithium to convert it to a lithium salt, and subsequently reacted with compound (V) to obtain compound (4).
[0063]
The usage-amount of n-butyllithium used by this reaction is 1-3 mol with respect to 1 mol of raw material compounds (3), Preferably it is 1-1.5 mol. The reaction temperature in the case of reacting n-butyllithium is −100 to 0 ° C., preferably −80 to −20 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 20 hours. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, dioxane, and THF, saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and aromatics such as benzene and toluene. Group hydrocarbons and the like are used, and these may be used singly or as a mixture of two or more in an appropriate ratio. Compound (V) is 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.2 to 2 equivalents, relative to compound (3).
[Process D]
In this step, tetrabutylammonium fluoride (TBAF) or the like is allowed to act on compound (4) to remove the tert-butyldimethylsilyl (TBS) group to obtain compound (5). The reaction is carried out according to a conventional method. (Reference: Protecting Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. 1991)
[Process E]
In the presence of a base in compound (5), trifluoromethanesulfonic anhydride (Tf₂In this step, compound (6) is obtained by reacting O). As the base used in this reaction, pyridine, lutidine, triethylamine, ethyldiisopropylamine and the like are used, and pyridine is particularly preferable. The reaction temperature is −50 to 50 ° C., preferably −10 to 20 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 20 hours. In this reaction, a solvent that does not adversely influence the reaction can be used, and examples thereof include THF, dichloromethane and the like. The amount of trifluoromethanesulfonic anhydride to be used is 0.8-2 mol, preferably 1-1.3 mol, per 1 mol of compound (5).
[0064]
[Process F]
In this step, compound (6) is obtained by reacting carbon monoxide and methanol in the presence of a palladium catalyst. The reaction can be carried out according to the method described in the literature (S. Cacchi et al., Tetrahedron Lett. 1986, Vol. 27, pp3931-3934).
Examples of the palladium catalyst used include (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium. The reaction temperature is 30 to 150 ° C, preferably 60 to 120 ° C. The reaction time is about 1 to 50 hours. The solvent used is preferably dimethylformamide (DMF) or the like.
[Process G]
In this step, a halogenating agent is allowed to act on compound (7) to obtain compound (8). Examples of the halogenating agent include N-bromosuccinimide and N-chlorosuccinimide. In this reaction, a reaction initiator is usually used. Examples of the reaction initiator include 2,2'-azobisisobutyronitrile. The reaction temperature is 20 to 150 ° C, preferably 50 to 120 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 20 hours. This reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction. Preferred solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, carbon disulfide, ethyl acetate and the like. The halogenating agent such as N-bromosuccinimide is 0.5 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, relative to 1 mol of the compound (7).
[Process H]
In this step, compound (8) is reacted with a corresponding amine, followed by intramolecular cyclization. The reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 48 hours. The reaction is carried out without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction. Solvents that do not adversely affect the reaction include alcohols such as methanol, THF, toluene and the like.
[0065]
Furthermore, compound (III) is also produced, for example, by the method shown below.
[0066]
Embedded image

[0067]
(In the formula, M represents a metal or a salt thereof, and other symbols are as defined above.)
Examples of the metal represented by M include lithium or magnesium, and examples of the metal salt include metal halides such as magnesium chloride and magnesium bromide.
[Process I]
In this step, compound (3) is reacted with n-butyllithium to convert it to a lithium salt and subsequently reacted with compound (9) to obtain compound (10). This reaction is carried out under the same conditions as in Step C.
[Process J]
In this step, compound (10) is oxidized and converted to compound (11). As the oxidizing agent, manganese dioxide or the like is preferable. The reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C. The reaction time is about 1 to 48 hours. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, DMF and the like.
[Process K]
In this step, compound (11) is detert-butyldimethylsilylated and then converted to trifluoromethanesulfonic acid ester. This reaction can be carried out using the same reaction conditions as in Steps D and E above.
[Process L, M, N]
Each step corresponds to the above steps F, G, H, and can be performed using the same reaction conditions.
[Process O]
In this step, the organometallic compound (16) corresponding to the compound (15) is reacted to obtain the compound (III). The reaction temperature is -40 to 60 ° C, preferably -20 to 40 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 20 hours. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, dioxane, and THF, saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and aromatics such as benzene and toluene. Group hydrocarbons and the like are used, and these may be used singly or as a mixture of two or more in an appropriate ratio. Compound (16) is 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (15).
[0068]
Further, compound (III) is also produced, for example, by the method shown below.
[0069]
Embedded image

[0070]
(In the formula, each symbol is as defined above.)
[Process P]
In this step, compound (17) is converted to compound (IV). Compound (IV) is obtained by converting compound (17) to acid chloride by the action of chloride such as thionyl chloride and then reacting with diisopropylamine. Compound (IV) can also be obtained by reacting compound (17) with diisopropylamine in the presence of an activator such as dicyclohexylcarbodiimide.
[Process Q]
In this step, compound (IV) is reacted with compound (V) in the presence of a base to give compound (VI). Examples of the base include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium and the like, and n-butyllithium is preferable. When n-butyllithium is used as the base, for example, compound (IV) is reacted with n-butyllithium to convert it to a lithium salt, and subsequently reacted with compound (V) to obtain compound (VI). Can do.
The usage-amount of the base used by this reaction is 1-3 mol with respect to 1 mol of raw material compounds (IV), Preferably it is 1-1.5 mol. When the base is reacted, the reaction temperature is -100 to 0 ° C, preferably -80 to -20 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 20 hours. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, dioxane, and THF, saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and aromatics such as benzene and toluene. Group hydrocarbons and the like are used, and these may be used singly or as a mixture of two or more in an appropriate ratio. Compound (V) is 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.2 to 2 equivalents, relative to compound (IV).
[0071]
[Process R]
In this step, compound (VI) is reacted with alkyllithium or the like to be converted to a lithium salt, followed by formylation to obtain compound (18). Alkyllithium used in this reaction includes C such as n-butyllithium, sec-butyllithium and tert-butyllithium._1-4Alkyllithium is mentioned, and n-butyllithium is particularly preferable. The amount of alkyl lithium used is 2 to 4 mol, preferably 2 to 2.5 mol, per 1 mol of raw material compound (VI). The reaction temperature in the case of reacting alkyl lithium is −100 to 0 ° C., preferably −80 to −20 ° C. As a raw material compound having a formyl group, DMF is preferred. The amount thereof to be used is 2 to 20 mol, preferably 3 to 10 mol, per 1 mol of compound (VI).
[Process S]
In this step, compound (18) is reacted with amines under reducing conditions to give compound (19). Amines are 1-20 mol with respect to 1 mol of compound (18), Preferably it is 1-5 mol. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like. The amount of its use is 1-5 mol with respect to 1 mol of compound (18), Preferably it is 2-4 mol. The reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C. The reaction time is about 1 to 20 hours.
[Process T]
In this step, compound (19) is cyclized intramolecularly in the presence of a base. As the base, alkyl lithiums (eg, butyl lithium, lithium diisopropylamide, etc.) are preferable. The reaction temperature is -80 to 10 ° C, preferably -50 to -10 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 5 hours. The reaction is carried out without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include THF, toluene and the like.
[0072]
Compound (VII) can be produced, for example, by the method shown below.
[0073]
Embedded image

[0074]
(In the formula, each symbol is as defined above.)
[Process U]
In this step, compound (8) is reacted with a corresponding hydrazine, followed by intramolecular cyclization. The reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 48 hours. The reaction is carried out without solvent or in a solvent that does not adversely influence the reaction. Solvents that do not adversely affect the reaction include alcohols such as methanol, THF, toluene and the like.
[Process X]
When R of compound (VII) is a protecting group, the protecting group is removed by a method known per se or a method analogous thereto, to give compound (VIIa). The reaction can be carried out under the same conditions as in Step B.
Compound (1) can be synthesized, for example, by the method shown below.
[0075]
Embedded image

[0076]
(In the formula, each symbol is as defined above.)
[Process 1]
This step is a step of obtaining compound (21) by reacting compound (20) with DMF, dichloromethyl methyl ether or the like in the presence of an acid catalyst. The acid catalyst is preferably a Lewis acid such as titanium tetrachloride. The reaction temperature is -70 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 24 hours. This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include dichloromethane and toluene.
[Process 2]
This step can be performed according to the reaction conditions of step E. In this reaction, in addition to trifluoromethanesulfonic anhydride, bis (trifluoromethanesulfonyl) anilide and the like can be used as an acylating agent.
[Process 3]
This step is a carbon monoxide insertion reaction, and the catalyst / reaction conditions can be the same as in step F.
[Process 4]
This step is a step of obtaining a compound (24) by reacting an amine corresponding to the compound (23). The amount of amine used is preferably a large excess relative to compound (24). The reaction temperature is -70 to 100 ° C, preferably -20 to 50 ° C. The reaction time is about 1 minute to 24 hours. This reaction can also be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include THF, methanol and the like.
[Process 5]
This step is a step of obtaining compound (1) by reducing compound (24). As the reducing agent, zinc, iron or the like can be used, and zinc is particularly preferable. The reaction is usually carried out in acetic acid. The reaction temperature is 0 to 120 ° C, preferably 50 to 110 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 24 hours.
[0077]
Compounds (IIIa) and (VIIa) can be optically resolved by a method known per se or a method analogous thereto to give an optically active compound. Examples of the optical resolution method include a liquid chromatography method using an optically active column and a diastereomeric salt method using an optically active acid or base.
[0078]
Compound (I) can be efficiently optically resolved by using an optically active column (eg, CHIRALPAK AD, manufactured by Daicel Chemical Industries). In addition, a diastereomeric salt with an optically active acid can be generated, and a desired optically active substance can be separated using the difference in solubility.
[0079]
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
[0080]
In each of the above reactions, a protecting group may be used for an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group that is not involved in the reaction in the compound to be subjected to the reaction or a salt thereof, and the addition or removal of the protecting group is publicly known. It can carry out by the means of.
[0081]
As the protecting group for amino group, for example, formyl, each of which may have a substituent, C_1-6Alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkyl-oxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (eg, phenyl-C such as benzyloxycarbonyl_1-4Alkyloxy-carbonyl, etc.), trityl, phthaloyl or N, N-dimethylaminomethylene. These substituents include halogen atoms, formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
[0082]
As the protective group for the carboxyl group, for example, C may have a substituent._1-6Alkyl, phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms, formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
[0083]
As a protecting group for a hydroxyl group, for example, an optionally substituted substituent, C_1-6Alkyl, phenyl, C_7-10Aralkyl, Formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, phenyloxycarbonyl, benzoyl, (C_7-10Aralkyloxy) carbonyl, pyranyl, furanyl or silyl are used. These substituents include halogen atoms, C_1-6Alkyl, phenyl, C_7-10Aralkyl, nitro and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride A method of treating with palladium acetate or the like is used.
[0084]
Compound (I) can be obtained as a stable crystal by forming a salt with an acid. The salt has increased water solubility and excellent oral absorption.
[0085]
Compound (I) and its prodrug (hereinafter referred to as the compound of the present invention) have an excellent effect as a medicament, and in particular, steroid C_17,20Excellent inhibitory activity against lyase. Since the compound of the present invention has low toxicity and few side effects, it can be used against mammals (eg, humans, cows, horses, pigs, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., particularly humans), for example (i) androgens. Or estrogen-lowering drugs, (ii) diseases related to androgens or estrogen, such as (1) primary cancer, metastasis or recurrence of malignant tumors (eg, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, etc.), (2) those Various symptoms associated with cancer (for example, pain, cachexia, etc.), (3) benign prostatic hyperplasia, masculinosis, hirsutism, androgenetic baldness, male prematurity, endometriosis, uterine fibroid, uterine gland It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for various diseases such as myopathy, mastopathy, polycystic ovary syndrome and the like.
[0086]
The compound of the present invention shows an excellent effect even when used alone, but the effect can be further enhanced by further use in combination with other pharmaceutical preparations and therapies. Examples of concomitant drugs and therapies include, but are not limited to, hormonal drugs such as sex hormone drugs, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant alkaloids, and immunotherapeutic agents. Absent.
[0087]
As hormonal drugs, for example, phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, raloxifene, Olmelokifen, levormeloxifen, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate, etc.), pill formulations, mepithiostan, test lactone, aminoglutethimide, LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) modulator [LHRH agonist (eg, , Goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc.), LHRH antagonists (eg, ganirelix, cetrorelix, abarelix, etc.)], Dororoki Siphene, epithiostanol, ethinylestradiol sulfonate, aromatase inhibitors (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozole, letrozole, exemestane, borozole, formestane, etc.), antiandrogens (eg, flutamide, bicalutamide, nilutamide, etc.), Metabolism of 5α-reductase inhibitors (eg finasteride, epristeride etc.), corticosteroids (eg cortisol, dexamethasone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone etc.), androgen synthesis inhibitors (eg abiraterone etc.), retinoids and retinoids A drug that delays (for example, riarosol).
[0088]
Examples of alkylating agents include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, toprosulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, melphalan, dacarbazine , Ranimustine, sodium estramustine phosphate, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospium hydrochloride, fotemustine, pretempustine , Ribomustine, Temozolomide, Treossulfan, Trophosphamide, Dinos Chinsuchimarama, adozelesin, system scan Chin, Bizereshin and the like.
[0089]
Antimetabolites include, for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur) , Galocitabine, emiteful, etc.), aminopterin, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, pentostatin, pyritrexim, idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin and the like.
[0090]
Anticancer antibiotics include, for example, actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, neocalci Examples include nostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, and the like.
[0091]
Examples of plant alkaloids include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, vinorelbine and the like.
[0092]
Examples of the immunotherapeutic agent (BRM) include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum , Levamisole, polysaccharide K, procodazole and the like.
[0093]
In addition, L-asparaginase, acegraton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin / cobalt complex, mercury hematoporphyrin / sodium, topoisomerase I inhibitor (eg irinotecan, topotecan etc.), topoisomerase II inhibitor (eg sobuzoxane etc.), differentiation inducer (Eg retinoids, vitamin Ds, etc.), growth factor inhibitors (eg suramin etc.), antibodies (eg herceptin etc.), angiogenesis inhibitors, α-blockers (eg tamsulosin hydrochloride etc.), tyrosine kinase inhibitors Etc. can also be used.
[0094]
In addition to chemotherapy for administering the compound of the present invention, a therapy other than chemotherapy, such as surgery including ablation, hyperthermia, and radiotherapy, can be used in combination.
[0095]
In particular, the compounds of the present invention can be used in combination with LHRH modulators (LHRH modulators) such as LHRH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc.) or LHRH antagonists (eg, ganirelix, cetrorelix, abarelix, etc.). Androgen or estrogen in the blood can be effectively removed.
[0096]
The compounds of the present invention are steroid C_17,20Since it has high selectivity for lyase and lowers the androgen concentration without affecting drug-metabolizing enzymes such as CYP3A4, it becomes a useful androgen and estrogen-lowering drug that can be used safely as a concomitant drug.
[0097]
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners in solid preparations; solvents in liquid preparations Appropriate amounts are added as dispersing agents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used according to a conventional method. Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like. Preferable examples of the thickener include natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the dispersant include Tween 80, HCO 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate and the like. Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and xericerin monostearate; for example, polyvinyl alcohol, Examples thereof include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
[0098]
The pharmaceutical preparation of the present invention can be produced according to a conventional method, and the content ratio of the compound of the present invention in the preparation is usually 0.1 to 100% (w / w). Specific examples are shown below.
(1) Tablets, powders, granules, capsules:
To the compound of the present invention, for example, an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant is added and compression-molded, and if necessary, a coating for taste masking, enteric properties or durability is performed. Can be manufactured.
(2) Injection:
The compound of the present invention is an oily substance by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention as an aqueous injection together with a dispersing agent, preservative, tonicity agent, etc., or vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc. It can be manufactured by molding as an injection.
(3) Suppository:
The compound of the present invention is produced by making an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid composition. Examples of the oily base used in such a composition include glycerides of higher fatty acids (for example, cacao butter, witepsols), intermediate fatty acids (for example, miglyols), or vegetable oils (for example, sesame oil, soybean oil, Cottonseed oil, etc.). Examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
[0099]
The compounding ratio of the compound of the present invention in these preparations varies depending on the kind of preparation, but is usually 0.01 to 50%.
[0100]
The amount of the compound of the present invention to be used in the pharmaceutical preparation varies depending on the selected compound, the animal species selected as the administration subject, the number of administrations, etc., but exhibits effectiveness over a wide range. For example, when the pharmaceutical preparation of the present invention is orally administered to an adult solid tumor patient (for example, prostate cancer patient), the daily dose is usually an effective amount of the compound of the present invention. About 0.001 to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 40 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 20 mg / kg body weight. When used in combination with other anticancer agents, the dose is generally less than these doses. However, the amount of compound actually administered will be determined by the choice of compound, various dosage forms, patient age, weight, gender, disease severity, route of administration, duration and interval of administration, etc. It can be changed at any time according to the judgment of the doctor.
[0101]
The administration route of the pharmaceutical preparation is not particularly limited depending on various situations. For example, it can be administered by oral or parenteral routes. Parenteral as used herein includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, intravaginal and intraperitoneal administration.
[0102]
The administration period and interval of the pharmaceutical preparation are changed according to various situations, and are determined at any time according to the judgment of a doctor, but divided administration, daily administration, intermittent administration, short-term large-scale administration, repeated administration There are methods such as administration. For example, in the case of oral administration, it is desirable to divide and administer 1 to several times a day (particularly 2 to 3 times a day). Moreover, it can be administered as a sustained-release preparation or can be administered by intravenous infusion over a long period of time.
[0103]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is further described in detail in the following Examples, Formulation Examples, and Test Examples, but these examples are merely implementations, do not limit the present invention, and change without departing from the scope of the present invention. You may let them. Abbreviations in the examples have the following meanings.
[0104]
s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, dd: double doublet, dt: double triplet, m: multiplet, br: wide, J: coupling constant, room temperature: 0-30 ° C, DMF: Dimethylformamide, THF: tetrahydrofuran, Tr: trityl, TBS: tert-butyldimethylsilyl.
[0105]
【Example】
Reference example 1
Preparation of 1- (6-tert-butyldimethylsilyloxy-2-naphthyl) -2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -1-propanol
[0106]
Embedded image

[0107]
6-Bromo-2-tert-butyldimethylsilyloxynaphthalene (60.0 g) was dissolved in THF (600 mL) and cooled to -70 ° C. A hexane solution of n-butyllithium (1.6 M: 111 mL) was slowly added dropwise and stirred for 30 minutes, and then a solution of isopropyl (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) ketone (52.1 g) in THF (200 mL). ) Was added dropwise. After stirring at -70 ° C for 30 minutes, water was added to stop the reaction. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (79.5 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.23 (6H, s), 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.45-2.59 (1H, m), 3.66 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.30-7.34 (11H, m) , 7.49 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, s).
IR (KBr): 3158, 2955, 2930, 1601, 1493, 1480, 1445, 1260, 843 cm^-1.
[0108]
Reference example 2
Preparation of 6- (1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl) -2-naphthol
[0109]
Embedded image

[0110]
1- (6-tert-butyldimethylsilyloxy-2-naphthyl) -2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -1-propanol (35.0 g) in THF (100 mL) After cooling to 0 ° C., a THF solution of tetrabutylammonium fluoride (1 M: 100 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off and water was added to the residue. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ether and water, and dried to give the title compound (28.3 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three + CD_ThreeOD) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.27-2.71 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.05 -7.17 (7H, m), 7.31-7.38 (11H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, s).
IR (KBr): 3598, 2965, 1603, 1445, 1250, 1223, 1171, 760, 748, 702 cm^-1.
[0111]
Reference example 3
Preparation of 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthyl trifluoromethanesulfonate
[0112]
Embedded image

[0113]
6- (1-Hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl) -2-naphthol (27.0 g) was dissolved in pyridine (200 mL) and cooled to 0 ° C. , Trifluoromethanesulfonic anhydride (9.1 mL) was slowly added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 1: 1) and recrystallized from isopropyl ether to give the title compound (29.6 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 3.72 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.17 (6H, m), 7.30-7.35 (11H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1H, s).
IR (KBr): 3164, 2965, 1431, 1412, 1242, 1211, 1142, 909, 897, 748, 702 cm^-1.
[0114]
Reference example 4
Preparation of methyl 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate
[0115]
Embedded image

[0116]
6- [1-Hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthyl trifluoromethanesulfonate (7.0 g), (1,1′-bis (diphenylphos Fino) ferrocene) dichloropalladium dichloromethane complex (441 mg) and triethylamine (2.98 mL) were dissolved in a DMF-methanol (1: 1) mixed solution (80 mL) and stirred at 60 ° C. for 10 hours under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. did. The solvent was distilled off, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluent, hexane: THF = 1: 2) to obtain the title compound (5.65 g) as a pale yellow powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.47-2.61 (1H, m), 3.75 (1H, s), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10-7.16 (6H, m), 7.29-7.35 (10H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.55 (1H, s).
IR (KBr): 3542, 2965, 1707, 1441, 1279, 1231, 747, 700 cm^-1.
[0117]
Reference Example 5
Preparation of 1- (6-tert-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-2-naphthyl) -2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -1-propanol
[0118]
Embedded image

[0119]
Using 6-bromo-2-tert-butyldimethylsilyloxy-1-methylnaphthalene (17.0 g), the same reaction as in Reference Example 1 was carried out to obtain the title compound (21.6 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.22 (6H, s), 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.64 ( 1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.28−7.34 (10H, m), 7.55 (1H , d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.8, 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 3200, 2961, 1472, 1242, 839, 702 cm^-1.
[0120]
Reference Example 6
Preparation of 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -1-methyl-2-naphthol
[0121]
Embedded image

[0122]
1- (6-tert-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-2-naphthyl) -2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -1-propanol (20 g) Was used for the same reaction as in Reference Example 2 to obtain the title compound (15.6 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.30−2.43 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.89 (1H, s), 6.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.85−6.93 (2H, m), 7.21−7.25 (6H, m), 7.37−7.48 (10H, m) , 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.0 Hz).
IR (KBr): 3511, 2976, 1485, 1445, 1348, 1169, 1001, 758, 702 cm^-1.
[0123]
Reference Example 7
Preparation of 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -1-methyl-2-naphthyl trifluoromethanesulfonate
[0124]
Embedded image

[0125]
The same reaction as in Reference Example 3 using 6- (1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl) -1-methyl-2-naphthol (14 g) To give the title compound (10.7 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.48−2.63 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.35 (11H, m), 7.69−7.74 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 3208, 2973, 1408, 1219, 1140, 897, 702 cm^-1.
[0126]
Reference Example 8
Preparation of methyl 6- (1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl) -1-methyl-2-naphthoate
[0127]
Embedded image

[0128]
With Reference Example 4 using 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -1-methyl-2-naphthyl trifluoromethanesulfonate (6.0 g) The same reaction was carried out to obtain the title compound (4.2 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.76 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.48−2.62 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.74 (1H, s), 3.94 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.30-7.34 (10H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz).
IR (KBr): 3162, 2969, 1719, 1445, 1240, 1173, 747, 700 cm^-1.
[0129]
Reference Example 9
Preparation of 1- (6-tert-butyldimethylsilyloxy-7-methyl-2-naphthyl) -2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -1-propanol
[0130]
Embedded image

[0131]
The same reaction as in Reference Example 1 was carried out using 6-bromo-2-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methylnaphthalene (14.5 g) to obtain the title compound (19.2 g) as a pale yellow powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.27 (6H, s), 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.45− 2.58 (1H, m), 3.67 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06 (1H, s), 7.11−7.15 (6H, m), 7.30−7.7.33 (10H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.53-7.57 (2H, m), 7.86 (1H, s).
IR (KBr): 3198, 1472, 1445, 1250, 1163, 1124, 914, 700 cm^-1.
[0132]
Reference Example 10
Preparation of 6- (1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl) -3-methyl-2-naphthol
[0133]
Embedded image

[0134]
1- (6-tert-butyldimethylsilyloxy-7-methyl-2-naphthyl) -2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -1-propanol (18.5 g) Was used to carry out the same reaction as in Reference Example 2 to obtain the title compound (14.9 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.61 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.27 (3H, s), 2.54−2.64 (1H, m), 5.04 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.03−7.08 (6H, m), 7.29 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.33−7.41 (10H, m), 7.45−7.50 (2H, m) , 7.69 (1H, dd, J = 1.4, 8.8 Hz), 7.84 (1H, s).
IR (KBr): 3603, 2966, 1670, 1447, 1244, 1159, 760, 748, 704 cm^-1.
[0135]
Reference Example 11
Preparation of 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -3-methyl-2-naphthyl trifluoromethanesulfonate
[0136]
Embedded image

[0137]
Similar to Reference Example 3 using 6- (1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl) -3-methyl-2-naphthol (14.0 g) The title compound (12.9 g) was obtained as a yellow powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.46−2.59 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.72 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.67−7.73 (3H, m), 8.02 (1H, s).
IR (KBr): 3219, 2966, 1408, 1215, 1140, 1055, 895, 748, 700 cm^-1.
[0138]
Reference Example 12
Preparation of methyl 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -3-methyl-2-naphthoate
[0139]
Embedded image

[0140]
With Reference Example 4 using 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -3-methyl-2-naphthyl trifluoromethanesulfonate (9.0 g) The same reaction was carried out to obtain the title compound (6.8 g) as a light brown powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.45−2.59 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.73 (1H, s), 3.94 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10−7.16 (6H, m), 7.29−7.36 (10H, m), 7.54 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz) , 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.44 (1H, s).
IR (KBr): 3223, 2968, 1724, 1445, 1283, 1267, 748, 700 cm^-1.
[0141]
Reference Example 13
Preparation of methyl 1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate
[0142]
Embedded image

[0143]
Methyl 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -1-methyl-2-naphthoate (34.61 g) was added to carbon tetrachloride (0.8 L). And N-bromosuccinimide (12.28 g) and 2,2′-azobisisobutyronitrile (0.99 g) were added. The reaction solution was heated to reflux for 21 hours, and then the solvent was distilled off. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate-THF (1: 1). The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: ethyl acetate) to give a mixture of the title compound and the starting material (title compound: starting material = approximately 7: 1, 23.10 g) as brown crystals. .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.55 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.78 (1H, s), 3.99 (3H, s), 5.43 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.47 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.35 (16H, m), 7.72 ( 1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.18 ( (1H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr): 1725, 1238, 702 cm^-1.
[0144]
Reference Example 14
Preparation of methyl 3-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate
[0145]
Embedded image

[0146]
Methyl 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -3-methyl-2-naphthoate (5.93 g) was added to carbon tetrachloride (150 ml). And N-bromosuccinimide (2.01 g) and 2,2′-azobisisobutyronitrile (0.17 g) were added. The reaction solution was heated to reflux for 4 hours, and then the solvent was concentrated. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the crude title compound (6.70 g) as a brown amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.53 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.74 (1H, s), 4.00 (3H, s), 5.12 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.09-7.38 (16H, m), 7.65 ( 1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.50 (1H, s).
[0147]
Reference Example 15
Preparation of (6-tert-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-2-naphthyl) (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methanone
[0148]
Embedded image

[0149]
6-Bromo-2-tert-butyldimethylsilyloxy-1-methylnaphthalene (35.1 g) was dissolved in THF (350 mL) and cooled to -70 ° C. A solution of n-butyllithium in hexane (1.6 M: 82 mL) was slowly added dropwise and stirred for 1 hour, followed by dropwise addition of a THF solution (300 mL) of 4-formyl-1-trityl-1H-imidazole (30.5 g). . After stirring at -70 ° C for 30 minutes, 20% aqueous ammonium chloride was added to stop the reaction. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and concentrated (6-tert-butyldimethylsilyloxy-5-methyl). 2-Naphthyl) (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methanol was obtained as an amorphous solid.
This amorphous solid was dissolved in dichloromethane (500 mL), manganese dioxide (80 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 50 hours. Insoluble matter was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: hexane-ethyl acetate, 8: 1 → 4: 1). The obtained crystals were washed with diisopropyl ether and dried to give the title compound (30.5 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.25 (6H, s), 1.06 (9H, s), 2.53 (3H, s), 7.07-7.40 (16H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.69-7.76 (2H , m), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 9.2, 1.4 H), 8.91 (1H, s).
IR (KBr): 1470, 1181, 922, 843, 700 cm^-1.
[0150]
Reference Example 16
Preparation of 1-methyl-6-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -2-naphthol
[0151]
Embedded image

[0152]
(6-tert-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-2-naphthyl) (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methanone (30.0 g) was dissolved in THF (200 mL), and tetrabutylammonium fluoride was dissolved. Ride (14.9 g) was added. After stirring at room temperature for 18 hours, the solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was washed with diisopropyl ether and dried to give the title compound (22.4 g) as pale orange crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 2.49 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.22 (6H, m), 7.34-7.40 (9H, m), 7.58-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1.4 Hz).
IR (KBr): 3380, 1611, 1310, 1186, 748, 702 cm^-1.
[0153]
Reference Example 17
1-Methyl-6-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -2-naphthyl Preparation of trifluoromethanesulfonate
[0154]
Embedded image

[0155]
1-Methyl-6-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -2-naphthol (22.3 g) was dissolved in pyridine (100 mL), cooled to 0 ° C., and then anhydrous trifluoromethanesulfonic acid. The product (9.3 mL) was slowly added dropwise. After stirring for 30 minutes under ice cooling and further for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was diluted with water (1.0 L) and the supernatant was removed. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with 10% citric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was suspended in hexane and collected by filtration to give the title compound (26.9 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.72 (3H, s), 7.15-7.43 (16H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 1640, 1512, 1399, 1215, 1171, 903, 750, 702 cm^-1.
[0156]
Reference Example 18
Preparation of methyl 1-methyl-6-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -2-naphthoate
[0157]
Embedded image

[0158]
1-methyl-6-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -2-naphthyl trifluoromethanesulfonate (26.8 g), triethylamine (15.7 mL), methanol (50 mL), palladium acetate (0.61 g) A mixture of 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (1.50 g) and DMF (150 mL) was heated and stirred at 70 ° C. for 16 hours in a carbon monoxide atmosphere. The reaction mixture was cooled and diluted with water (1.6 L). The precipitate was collected by filtration and purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: ethyl acetate). The obtained crystals were washed with diisopropyl ether and dried to give the title compound (20.9 g) as colorless crystals. .
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.15-7.40 (15H, m), 7.58 (1H, s), 7.80-7.84 (3H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.6 Hz).
IR (KBr): 1721, 1632, 1231, 1184, 750, 702 cm^-1.
[0159]
Reference Example 19
Preparation of methyl 1-bromomethyl-6-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -2-naphthoate
[0160]
Embedded image

[0161]
Methyl 1-methyl-6-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -2-naphthoate (20.7 g) was suspended in carbon tetrachloride (400 mL), and N-bromosuccinimide ( 7.5 g) and 2,2′-azobisisobutyronitrile (0.58 g) were added. The reaction mixture was heated to reflux for 5 hours and concentrated. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the crude title compound (25.7 g) as a brown amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 4.02 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.13-7.40 (15H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.0 Hz).
IR (KBr): 1721, 1248, 702 cm^-1.
[0162]
Reference Example 20
Preparation of 2-methyl-7-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0163]
Embedded image

[0164]
Methyl 1-bromomethyl-6-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -2-naphthoate (14.0 g) was dissolved in THF (120 mL), and a 40% methylamine methanol solution (60% mL) was added. After the reaction solution was stirred at room temperature for 20 hours, the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: dichloromethane-methanol = 40: 1) and crystallized from ethyl acetate-diethyl ether to give the title compound (5.5 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.30 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.16-7.41 (15H, m), 7.59 (1H, s), 7.83-7.93 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.10 (1H, s).
IR (KBr): 1698, 1630, 1518, 1179, 760, 747, 706 cm^-1.
[0165]
Reference Example 21
Preparation of 6-bromo-N, N-diisopropyl-2-naphthamide
[0166]
Embedded image

[0167]
A suspension of 6-bromo-2-naphthoic acid (100 g), thionyl chloride (37.7 mL) and DMF (0.5 mL) in THF (1000 mL) was heated and stirred at 60 ° C. for 90 minutes. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting solid was dissolved in toluene, and the solvent was distilled off. A pale yellow powder of 6-bromo-2-naphthoyl chloride was obtained.
To a THF solution (800 mL) of diisopropylamine (112 mL) and triethylamine (112 mL) was added dropwise a solution of 6-bromo-2-naphthoyl chloride in THF (400 mL) under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, half of the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, and washed successively with water, 1N aqueous sodium hydroxide, water, and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting solid was washed with isopropyl ether to obtain the colorless scale-like title compound (117 g).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.36 (12H, br s), 3.71 (2H, br s), 7.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.70-7.79 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).
IR (KBr): 2968, 1620, 1435, 1369, 1333, 895, 814 cm^-1.
[0168]
Reference Example 22
Preparation of 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -N, N-diisopropyl-2-naphthamide
[0169]
Embedded image

[0170]
A solution of 6-bromo-N, N-diisopropyl-2-naphthamide (50.0 g) in THF (250 mL) at -70 ° C in a toluene (1000 mL) solution containing butyllithium in hexane (1.6 M: 98.3 mL) Was dripped. After stirring at the same temperature for 30 minutes, a THF solution (200 mL) of 2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -1-propanone (47.5 g) was added dropwise and stirred for 20 minutes. After adding water, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from isopropyl ether to obtain the title compound (71.1 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (12H, br s), 2.47-2.61 (1H, m), 3.72 (3H, br s ), 6.81 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10-7.17 (6H, m), 7.29-7.40 (11H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 7.73-7.77 ( 2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, s).
IR (KBr): 3503, 2974, 1632, 1447, 1337, 1161, 750, 702 cm^-1.
[0171]
Reference Example 23
Preparation of 1-formyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -N, N-diisopropyl-2-naphthamide
[0172]
Embedded image

[0173]
6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -N, N-diisopropyl-2-naphthamide (50.0 g) and N, N, N ′, A butyllithium hexane solution (1.6 M: 196 mL) was added dropwise to a toluene solution (1000 mL) of N′-tetramethylethylenediamine (94.9 mL) at −70 ° C. After stirring at the same temperature for 2 hours, DMF (60.9 mL) was added dropwise and stirred for 20 minutes. Water was added to the reaction solution, diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water, 10% aqueous citric acid solution, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was recrystallized from hexane-ethyl acetate (3: 1) to obtain the title compound (36.0 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.73 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.63 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 2.47-2.61 (1H, m), 3.51-3.69 (2H, m), 3.79 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.09-7.16 (6H, m), 7.29-7.35 (11H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.57 (1H, s).
IR (KBr): 3491, 2970, 1674, 1636, 760, 746, 702 cm^-1.
[0174]
Reference Example 24
Preparation of 6-bromo-2-hydroxy-1-naphthaldehyde
[0175]
Embedded image

[0176]
6-Bromo-2-naphthol (25.33 g) was suspended in dichloromethane (300 ml), and titanium tetrachloride (25.0 ml) was slowly added dropwise with cooling in an ice bath. 1,1-Dichloromethyl methyl ether (10.5 ml) was added dropwise to the reaction solution and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and dichloromethane was added. The organic layer was separated and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed successively with 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (28.17 g) as brown crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.78 (1H, s).
IR (KBr): 1640, 1308, 1167, 812 cm^-1.
[0177]
Reference Example 25
Preparation of 6-bromo-1-formyl-2-naphthyl trifluoromethanesulfonate
[0178]
Embedded image

[0179]
6-Bromo-2-hydroxy-1-naphthaldehyde (7.53 g) and triethylamine (9.20 ml) were dissolved in dichloromethane (150 ml), and N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (11.25 g) was added while cooling in an ice bath. I added it little by little. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and then at room temperature for 6 hours, and the solvent was distilled off. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed successively with 10% citric acid, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: dichloromethane), and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (9.15 g) as pale-brown crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.75 (1H, s).
IR (KBr): 1694, 1422, 1215, 1132, 957, 889 cm^-1.
[0180]
Reference Example 26
Preparation of 7-bromo-1-methoxynaphtho [1,2-c] furan-3 (1H) -one
[0181]
Embedded image

[0182]
6-Bromo-1-formyl-2-naphthyl trifluoromethanesulfonate (5.62 g), triethylamine (5.12 mL), methanol (10 mL), palladium acetate (0.20 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.49 g) and DMF (30 mL) were stirred in a carbon monoxide atmosphere at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 10% citric acid, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: hexane-ethyl acetate, 20: 1-3: 1) to give the title compound (1.66 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.67 (3H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 ( 1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.67 (1H, s).
IR (KBr): 1775, 1327, 1086, 964 cm^-1.
[0183]
Reference Example 27
Preparation of 7-bromo-1-hydroxy-2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0184]
Embedded image

[0185]
7-Bromo-1-methoxynaphtho [1,2-c] furan-3 (1H) -one (1.03 g) was dissolved in THF (10 mL) and 40% methylamine methanol solution (10 mL) was added. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and the solvent was evaporated to give the title compound (1.03 g) as pale yellow crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.94 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.13 (3H, s), 6.01 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz) .IR (KBr) : 3216, 1682, 1659, 1046, 876 cm^-1.
[0186]
Reference Example 28
Preparation of 7-bromo-2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0187]
Embedded image

[0188]
7-Bromo-1-hydroxy-2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one (1.03 g) was dissolved in acetic acid (25 ml) and zinc (3.0 g) was dissolved. In addition, the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and the resulting residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: hexane-ethyl acetate, 2: 1 to 1: 1). The obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (0.84 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.28 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.63-7.74 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz).
IR (KBr): 1674, 874, 812 cm^-1.
[0189]
Example 1
Preparation of 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0190]
Embedded image

[0191]
Dissolve methyl 1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (5.58 g) in THF (50 ml). And cooled in an ice bath. To this solution was added saturated ammonia methanol solution (50 ml), and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, and then the solvent was distilled off. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted twice with a mixed solution of ethyl acetate-THF (1: 1). The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography (carrier; silica gel, developing solvent; ethyl acetate: ethanol = 20: 1) to give 7- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H- Colorless crystals of (imidazol-4-yl) propyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one were obtained (1.22 g). The colorless crystals (1.17 g) were suspended in THF-methanol (1: 3, 30 ml), and pyridine hydrochloride (0.29 g) was added. The reaction solution was heated and stirred at 60 ° C. for 6 hours, and then the solvent was distilled off. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted twice with a mixed solution of ethyl acetate-THF (1: 1). The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent; dichloromethane: methanol = 20: 1) and recrystallized from ethanol-water to give the title compound as colorless crystals (0.50 g ).
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.68 (2H, s), 7.04 (1H , s), 7.55 (1H, s), 7.70-7.77 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, s).
IR (KBr): 1684, 1472, 747 cm^-1.
[0192]
Example 2
Preparation of 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0193]
Embedded image

[0194]
Dissolve methyl 1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (0.80 g) in THF (8 ml) 40% methylamine methanol solution (8 ml) was added. After the reaction solution was stirred at room temperature for 20 hours, the solvent was distilled off. The residue was suspended in ethyl acetate and collected by filtration. 7- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-methyl-1,2-dihydro A colorless solid (0.77 g) of -3H-benzo [e] isoindol-3-one was obtained. This solid was suspended in a mixture of THF and methanol (1: 3, 20 ml), and pyridine hydrochloride (0.23 g) was added. The reaction solution was heated and stirred at 60 ° C. for 6 hours, and then the solvent was distilled off. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted twice with ethyl acetate-THF (1: 1). The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was recrystallized from THF-methanol to give the title compound as colorless crystals (0.28 g).
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.78 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.29 (3H, s), 4.73 (2H , s), 7.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.76-7.94 (4H, m), 8.17 (1H, s).
IR (KBr): 3193, 1667, 1003 cm^-1.
[0195]
Example 3
Preparation of 2-ethyl-7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0196]
Embedded image

[0197]
Methyl 1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (1.52 g) and 70% aqueous ethylamine (3.0 ml) ) Was used to carry out the same ring closure reaction, detritylation reaction and purification treatment as in Example 1 to obtain the title compound (0.63 g) as a colorless amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (1H, septet, J = 6.6 Hz) , 3.71 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.60 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.56-7.79 (5H, m), 8.05 (1H, brs).
IR (KBr): 1672, 1474, 1422, 826, 747 cm^-1.
[0198]
Example 4
Preparation of 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2-propyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0199]
Embedded image

[0200]
Methyl 1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (1.32 g) and n-propylamine (2.5 ml) ) Was used for ring closure reaction, detritylation reaction and purification treatment as in Example 1 to obtain the title compound (0.59 g) as a colorless amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93-1.05 (6H, m), 1.74 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 2.70 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.63 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 4.62 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.57-7.80 (5H, m), 8.06 (1H, brs).
IR (KBr): 1672, 1474, 1420, 826, 745 cm^-1.
[0201]
Example 5
Preparation of 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2-isopropyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0202]
Embedded image

[0203]
Methyl 1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (1.32 g) and isopropylamine (3.0 ml) Using the same ring-closing reaction, detritylation reaction and purification treatment as in Example 1, the title compound (0.56 g) was obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.70 (1H, septet, J = 6.6 Hz) , 3.50-4.00 (1H, br), 4.60 (2H, s), 4.69 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 7.06 (1H, s), 7.56-7.77 (5H, m), 8.06 (1H, s ).
IR (KBr): 1655, 1468, 1449, 1420, 1235, 824, 747 cm^-1.
[0204]
Example 6
Preparation of 2-cyclopropyl-7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0205]
Embedded image

[0206]
1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoic acid methyl ester (1.32 g) and cyclopropylamine (3.0 ml) Was used for ring closure reaction, detritylation reaction and purification treatment in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (0.58 g) as a colorless amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87-0.97 (4H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.70 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 2.89- 3.00 (1H, m), 3.50-4.00 (1H, br), 4.54 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.58-7.79 (5H, m), 8.05 (1H, brs).
IR (KBr): 1673, 1468, 1451, 1420, 824, 745 cm^-1.
[0207]
Example 7
7- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,2-dihydro-3H-benzo [e Production of isoindol-3-one
[0208]
Embedded image

[0209]
Methyl 1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (0.66 g) and 2,2,2-tri The same cyclization reaction, detritylation reaction and purification treatment as in Example 1 were carried out using fluoroethylamine (2.0 ml) to obtain the title compound (0.34 g) as a colorless amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.30-3.70 (1H, br), 4.29 ( 2H, q, J = 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.77-7.93 (4H, m), 8.21 (1H, s).
IR (KBr): 1684, 1161, 1101, 826 cm^-1.
[0210]
Example 8
2- (Dimethylamino) -7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one Manufacturing of
[0211]
Embedded image

[0212]
Methyl 1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (0.66 g) and 1,1-dimethylhydrazine ( 1.0 ml) was used for ring closure reaction, detritylation reaction and purification treatment as in Example 1 to obtain the title compound (0.18 g) as a colorless amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.20 (6H, s), 4.66 (2H , s), 7.04 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.55-7.78 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, s).
IR (KBr): 3220, 1537, 1424, 818 cm^-1.
[0213]
Example 9
8- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2,3-dihydrobenzo [f] phthalazin-4 (1H) -one and 8- [1-hydroxy- Preparation of 1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] benzo [f] phthalazin-4 (3H) -one
[0214]
Embedded image

[0215]
Methyl 1-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (0.62 g) and hydrazine monohydrate (0.35 ml) was used for the same ring closure reaction, detritylation reaction and purification treatment as in Example 1, and 8- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2 , 3-Dihydrobenzo [f] phthalazin-4 (1H) -one (0.05 g) as a colorless amorphous solid, 8- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] Benzo [f] phthalazin-4 (3H) -one (0.07 g) was obtained as colorless crystals.
8- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2,3-dihydrobenzo [f] phthalazin-4 (1H) -one
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.56 (2H, s), 7.07 (1H , s), 7.55-7.74 (5H, m), 8.06 (1H, s).
IR (KBr): 3194, 1682, 825, 743 cm^-1.
8- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] benzo [f] phthalazin-4 (3H) -one
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.78 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.58 (1H , s), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H , d, J = 8.8 Hz), 8.92 (1H, s).
IR (KBr): 3177, 1659 cm^-1.
[0216]
Example 10
Preparation of 6- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2,3-dihydro-1H-benzo [f] isoindol-1-one
[0217]
Embedded image

[0218]
Methyl 3-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (5.00 g) and saturated ammonia in methanol (30 ml) ) Was used to carry out the same ring closure reaction, detritylation reaction and purification treatment as in Example 1 to obtain the title compound (1.46 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.80 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.76 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.56 (2H, s), 7.03 (1H , d, J = 1.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.90-7.96 (2H, m), 8.13 (1H, s) , 8.31 (1H, s).
IR (KBr): 3208, 1671 cm^-1.
[0219]
Example 11
Preparation of 6- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2-methyl-2,3-dihydro-1H-benzo [f] isoindol-1-one
[0220]
Embedded image

[0221]
Methyl 3-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (0.99 g) and 40% methylamine methanol solution ( 8 ml) was used for ring closure reaction, detritylation reaction and purification treatment as in Example 1 to obtain the title compound (0.11 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.70-2.90 (1H, m), 3.27 (3H, s), 4.59 (2H, s) , 7.04 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.65-7.73 (1H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.27 (1H, s).
IR (KBr): 3167, 1663, 1400, 1150, 810, 625 cm^-1.
[0222]
Example 12
7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -3,4-dihydrobenzo [g] phthalazin-1 (2H) -one and 7- [1-hydroxy- Preparation of 1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] benzo [g] phthalazin-1 (2H) -one
[0223]
Embedded image

[0224]
Methyl 3-bromomethyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-naphthoate (0.95 g) and hydrazine monohydrate (0.50 ml) was used for the same ring closure reaction, detritylation reaction and purification treatment as in Example 1, and 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -3 , 4-Dihydrobenzo [g] phthalazin-1 (2H) -one (0.05 g) as a colorless amorphous solid, 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] Benzo [g] phthalazin-1 (2H) -one (5 mg) was obtained as a colorless amorphous solid.
7- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -3,4-dihydrobenzo [g] phthalazin-1 (2H) -one
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.70 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.39 (1H, d, J = 17.4 Hz) ), 4.40 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.06 (1H, s), 7.53-7.58 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (2H, s).
IR (KBr): 3152, 1692, 1152, 808, 629 cm^-1.
7- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] benzo [g] phthalazin-1 (2H) -one
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.77 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.57 (1H , s), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.80 (1H, s).
[0225]
Example 13
Preparation of 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0226]
Embedded image

[0227]
2-Methyl-7-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one (1.07 g) in THF (22 mL The solution was cooled to 0 ° C., and a solution of methylmagnesium bromide in THF (1.0 M: 3.0 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, a THF solution of methylmagnesium bromide (1.0 M: 3.0 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: dichloromethane-methanol = 100: 1 → 40: 1) to give 7- [1-hydroxy-1- (1-trityl-1H-imidazole-4 An amorphous solid of -yl) ethyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one (1.00 g) was obtained. This amorphous solid was dissolved in 90% formic acid (9 mL) and THF (9 mL), and heated and stirred at 60 ° C. for 2 hours. After concentration of the reaction mixture, the residue was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, sodium chloride was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate-THF (1: 1) mixture under salting out. The combined extracted layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was suspended in ethyl acetate, collected by filtration, and recrystallized from ethanol-water to give the title compound (0.20 g) as pale brown crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 1.97 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.77-7.93 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.8 Hz).
IR (KBr): 3180, 1671, 822, 743 cm^-1.
[0228]
Example 14
Preparation of 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -3-methylbutyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0229]
Embedded image

[0230]
2-Methyl-7-[(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] -1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one (1.07 g) and isobutylmagnesium bromide The same reaction and purification treatment as in Example 13 were performed. Subsequently, the reaction using 90% formic acid was similarly performed, and the crude product was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: dichloromethane-methanol = 40: 1 → 10: 1) to give the title compound (0.19 g) was obtained as a light brown amorphous solid.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.26 ( 3H, s), 4.61 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.60-7.79 (5H, m), 8.07 (1H, s).
IR (KBr): 1674, 731 cm^-1.
[0231]
Example 15
7- [1-Hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindole-3- Manufacturing on
[0232]
Embedded image

[0233]
Of 1-formyl-6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -N, N-diisopropyl-2-naphthamide (35.0 g) and methylamine A THF solution (2 M: 79 mL) was dissolved in dichloromethane (350 mL), and then acetic acid (6.0 mL) was added dropwise to adjust the pH of the solution to 6-7. To this solution was added sodium triacetoxyborohydride (33.5 g), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added and the mixture was stirred for 30 minutes and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene was added to the residue and concentrated under reduced pressure, and 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -N, N-diisopropyl-1- (methylamino) was added. A mixture containing methyl) -2-naphthamide was obtained as a colorless solid.
A hexane solution of butyllithium (1.6 M: 115 mL) was added dropwise to a THF solution (500 mL) of diisopropylpyramine (25.8 mL) at −70 ° C. After stirring at the same temperature for 10 minutes, 6- [1-hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -N, N-diisopropyl-1- (methylaminomethyl) A THF solution (150 mL) in which a mixture containing 2-naphthamide was dissolved was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was slowly heated to −10 ° C., cooled to −50 ° C., and water was added to stop the reaction. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with isopropyl ether to give the title compound (28.8 g) as a colorless powder.
[0234]
Example 16
(−)-7- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindole-3- Manufacturing on
[0235]
Embedded image

[0236]
7- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one The product was subjected to chromatography (eluent: hexane-ethanol = 4: 6) using a body separation column (Chiral Pack AD: manufactured by Daicel Chemical Industries). (-)-7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] as the first elution fraction Isoindol-3-one was obtained.
Optical purity> 99% ee (Chiral Pack AD)
[α]_D ^{twenty five}  -31.2 ° (C = 0.25, methanol)
[0237]
Example 17
7- [1- (1-Allyloxycarbonyl-1H-imidazol-4-yl) -1-hydroxy-2-methylpropyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindole- 3-one production
[0238]
Embedded image

[0239]
7- [1-Hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) -2-methylpropyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one (13.8 g Was suspended in DMF (400 ml) and heated to 85 ° C. to make a homogeneous solution. The solution was cooled in an ice bath and triethylamine (8.6 ml) was added. Allyloxycarbonyl chloride (5.2 ml) was then slowly added and the reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The extracted layers were combined, washed three times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: dichloromethane-methanol = 100: 1 to 40: 1) to obtain the title compound (15.9 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.81 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4.65 (2H, s), 4.86 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.37 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.89-6.09 ( 1H, m), 7.46 (1H, s), 7.75-7.89 (4H, m), 8.09 (1H, s), 8.20 (1H, s).
IR (KBr): 1761, 1682, 1400, 1265, 1013 cm^-1.
[0240]
Example 18
7- [1-Hydroxy-2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindole-3- Manufacturing on
[0241]
Embedded image

[0242]
7-Bromo-2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one (0.14 g) was suspended in THF (6 mL) and dissolved by heating. The solution was cooled to −70 ° C., a hexane solution of n-butyllithium (1.6 M: 0.75 mL) was slowly added dropwise and stirred for 1 hour, and then 2-methyl-1- (1-trityl-1H-imidazole- A solution of 4-yl) -1-propanone (0.16 g) in THF (1 mL) was added dropwise. After stirring at -70 ° C for 30 minutes, 20% aqueous ammonium chloride was added to stop the reaction. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: hexane-ethyl acetate, 1: 1 to ethyl acetate) to obtain the title compound (0.13 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.74 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.69 (1H, br), 4.68 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.36 (16H, m), 7.76 (2H, s), 7.83 (2H, s), 8.11 (1H, s ).
IR (KBr): 3409, 1680, 704 cm^-1.
[0243]
Example 19
Preparation of 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
(I) 7- [1-Hydroxy-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one Manufacturing of
[0244]
Embedded image

[0245]
7-Bromo-2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one (0.14 g) and 1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -1-propanone (0.17 g) was used for the same reaction as in Example 18 to obtain the title compound (0.10 g).
¹H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.30 (2H, m), 3.26 (3H, s), 4.03 (1H, brs), 4.60 (2H, s), 6.83 (1H, s ), 7.14-7.42 (16H, m), 7.56-7.81 (4H, m), 8.00 (1H, s).
IR (KBr): 3350, 1682, 747, 702 cm^-1.
(Ii) Preparation of 7- [1-hydroxy-1- (1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one
[0246]
Embedded image

[0247]
7- [1-Hydroxy-1- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) propyl] -2-methyl-1,2-dihydro-3H-benzo [e] isoindol-3-one (100 mg ) Was dissolved in 90% formic acid (1 mL) and THF (1 mL), and the mixture was stirred with heating at 60 ° C. for 30 min. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF (1: 1) mixture. After drying, it was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography. The title compound (48 mg) was obtained as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.44 (2H, m), 3.19 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.52-7.72 ( 5H, m), 7.97 (1H, s).
IR (KBr): 3200, 1674, 826, 747 cm^-1.
[0248]
Test example 1
Rat steroid C_17,20Measurement of lyase inhibitory activity
It was performed according to The Prostate, Vol. 26, 140-150 (1995).
[0249]
The testis was extracted from 10-13 week old male SD rats, the testes were homogenized, and microsomes were prepared by centrifugation. [1.2-final concentration of 10nM^ThreeH] -17α-hydroxyprogesterone, NADPH solution, and test compound were dissolved in 10 μl of 100 mM phosphate buffer at pH 7.4, 7 μg / 10 μl of microsomal protein was added and incubated at 37 ° C. for 7 minutes. 40 μl of ethyl acetate was added and centrifuged, and the substrate and products (androstenedione and testosterone) in the supernatant were separated by silica gel thin layer chromatography (TLC). Spot detection and quantification were performed with a BAS 2000 bioimage analyzer. The amount of compound required to reduce the amount of product by 50% relative to the control (IC) when the amount of product when no test compound is added (control) is 100%.₅₀Value). These are shown in Table 1.
[0250]
[Table 1]

[0251]
Test example 2
Measurement of testosterone synthesis inhibitory activity in vivo in rats
Test compounds (25 mg / kg) were orally administered to 9-week-old male SD (Sprague Dawley) rats. Blood was collected 2 hours after compound administration, and the testosterone concentration in the obtained serum was measured by radioimmunoassay. The ratio (T / C,%) of the testosterone concentration in the test drug administration group to the testosterone concentration in the control group was calculated to determine the testosterone synthesis inhibitory activity. The results are shown in (Table 2).
[0252]
[Table 2]

[0253]
Test example 3
Measurement of human CYP3A4 inhibitory activity
According to Journal of Biological Chemistry, Vol. 256, page 11937 (1983), the following procedure was performed.
[0254]
Testosterone (final concentration is 100 μM, hereinafter the same), human CYP3A4 (10 pmol / ml, manufactured by GENTEST), NADPH production system (0.5 mM NADP, 5 mM glucose-6-phosphate, 5 mM magnesium chloride, 1.5 units / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase) and a phosphate buffer (50 mM, pH 7.4) containing the test compound were incubated at 37 ° C. for 30 minutes. Acetonitrile was added to the reaction solution, stirred and centrifuged, and 6β-hydroxytestosterone contained in the obtained supernatant was analyzed by high performance liquid chromatography. The compound concentration (IC50 value) necessary to suppress to 50% was calculated with the amount produced when no test compound was added as 100%. The results are shown in (Table 3).
[0255]
[Table 3]

[0256]
Formulation Example 1
Capsule
(1) 10 mg of the compound obtained in Example 2
(2) Lactose 90mg
(3) Microcrystalline cellulose 70mg
(4) Magnesium stearate 10mg
1 capsule 180mg
The total amount of the above (1), (2) and (3) and 5 mg of (4) were mixed, granulated, 5 mg of the remaining (4) was added thereto, and the whole was enclosed in a gelatin capsule.
Formulation Example 2
tablet
(1) 10 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 35mg
(3) Corn starch 150mg
(4) Microcrystalline cellulose 30mg
(5) Magnesium stearate 5mg
1 tablet 230mg
The total amount of the above (1), (2) and (3) and 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5) were mixed and granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) of this granule. Of 2.5 mg was added and pressed to form tablets.
[0257]
【The invention's effect】
The compound of the present invention or a salt thereof is steroid C_17,20For mammals having lyase inhibitory activity, for example, primary cancer, metastasis or recurrence of malignant tumors affected by sex steroids and their metabolites, symptoms associated with those cancers, benign prostatic hyperplasia, and virilization, It is useful for the treatment and prevention of various diseases such as hirsutism, male pattern baldness, male prematurity, endometriosis, uterine fibroids, mastopathy, polycystic ovary syndrome.

Claims (10)

formula:

Or

(Wherein, R represents a hydrogen atom or formyl, respectively a halogen atom, formyl, C _1-6 alkyl - to 1 selected from carbonyl and nitro may have three substituents, C _1-6 alkylcarbonyl , Phenylcarbonyl, C _1-6 alkyl-oxycarbonyl, C _1-6 alkenyl-oxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, C _7-10 aralkyloxy-carbonyl, trityl, phthaloyl and N, N-dimethylaminomethylene R ¹ is a C _1-6 alkyl group or a cyclic alkyl group, and A ring and B ring are represented by the formula:

Or

Wherein R ² is a hydrogen atom; 1 to 5 selected from a halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, oxo, alkylcarbonyl, cycloalkyl, aryl and an aromatic heterocyclic group A chain hydrocarbon group which may be substituted with the above substituents (however, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different); halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio Substituted with 1 to 5 substituents selected from alkylsulfonyl, mono- or di-alkylamino, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyl, cycloalkyl, aryl and aromatic heterocyclic group Good cyclic hydrocarbon groups And it may be the same or different if the number of substituents is 2 or more);. Unsubstituted _{amino; C 1-4} alkylamino; di _{C 1-4} alkylamino; or _{C 1-4} alkanoyl Amino, and the dotted line represents a single bond or a double bond when R ² is a hydrogen atom, the chain hydrocarbon group, the cyclic hydrocarbon group, unsubstituted amino, C _1-4 alkylamino, diC _{In the case of 1-4} alkylamino or C _1-4 alkanoylamino, it represents a single bond . Or a salt thereof. The compound according to claim 1, wherein the A ring and the B ring are groups represented by the formula (IIa) or (IId) . formula:

(Wherein, R represents a hydrogen atom or formyl, respectively a halogen atom, formyl, C _1-6 alkyl - to 1 selected from carbonyl and nitro may have three substituents, C _1-6 alkylcarbonyl , Phenylcarbonyl, C _1-6 alkyl-oxycarbonyl, C _1-6 alkenyl-oxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, C _7-10 aralkyloxy-carbonyl, trityl, phthaloyl and N, N-dimethylaminomethylene A group, R ¹ is a C _1-6 alkyl group or a cyclic alkyl group, R ² is a hydrogen atom ; halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, oxo, alkylcarbonyl, cycloalkyl, Aryl and aromatic A chain hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from a heterocyclic group (however, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different); 1 to 5 selected from a halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, mono- or di-alkylamino, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyl, cycloalkyl, aryl and aromatic heterocyclic group Cyclic hydrocarbon group which may be substituted with one substituent (however, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different); unsubstituted amino; C _1-4 alkylamino; di _{C 1-4} alkylamino;. showing a or _{C 1-4} alkanoylamino) compound represented by or Salt of. formula:

Or

(Wherein, R represents a hydrogen atom or formyl, respectively a halogen atom, formyl, C _1-6 alkyl - to 1 selected from carbonyl and nitro may have three substituents, C _1-6 alkylcarbonyl , Phenylcarbonyl, C _1-6 alkyl-oxycarbonyl, C _1-6 alkenyl-oxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, C _7-10 aralkyloxy-carbonyl, trityl, phthaloyl and N, N-dimethylaminomethylene R ¹ is a C _1-6 alkyl group or a cyclic alkyl group, and A ring and B ring are represented by the formula:

Or

Wherein R ² is a hydrogen atom; 1 to 5 selected from a halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, oxo, alkylcarbonyl, cycloalkyl, aryl and an aromatic heterocyclic group A chain hydrocarbon group which may be substituted with the above substituents (however, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different); halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio Substituted with 1 to 5 substituents selected from alkylsulfonyl, mono- or di-alkylamino, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyl, cycloalkyl, aryl and aromatic heterocyclic group Good cyclic hydrocarbon groups And it may be the same or different if the number of substituents is 2 or more);. Unsubstituted _{amino; C 1-4} alkylamino; di _{C 1-4} alkylamino; or _{C 1-4} alkanoyl Amino, and the dotted line represents a single bond or a double bond when R ² is a hydrogen atom, the chain hydrocarbon group, the cyclic hydrocarbon group, unsubstituted amino, C _1-4 alkylamino, diC _{In the case of 1-4} alkylamino or C _1-4 alkanoylamino, it represents a single bond . Or the salt thereof is acylated or alkylated, or a hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfated or borated . formula:

Or

(Wherein, R represents a hydrogen atom or formyl, respectively a halogen atom, formyl, C _1-6 alkyl - to 1 selected from carbonyl and nitro may have three substituents, C _1-6 alkylcarbonyl , Phenylcarbonyl, C _1-6 alkyl-oxycarbonyl, C _1-6 alkenyl-oxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, C _7-10 aralkyloxy-carbonyl, trityl, phthaloyl and N, N-dimethylaminomethylene R ¹ is a C _1-6 alkyl group or a cyclic alkyl group, and A ring and B ring are represented by the formula:

Or

Wherein R ² is a hydrogen atom; 1 to 5 selected from a halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, oxo, alkylcarbonyl, cycloalkyl, aryl and an aromatic heterocyclic group A chain hydrocarbon group which may be substituted with the above substituents (however, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different); halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio Substituted with 1 to 5 substituents selected from alkylsulfonyl, mono- or di-alkylamino, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyl, cycloalkyl, aryl and aromatic heterocyclic group Good cyclic hydrocarbon groups And it may be the same or different if the number of substituents is 2 or more);. Unsubstituted _{amino; C 1-4} alkylamino; di _{C 1-4} alkylamino; or _{C 1-4} alkanoyl Amino, and the dotted line represents a single bond or a double bond when R ² is a hydrogen atom, the chain hydrocarbon group, the cyclic hydrocarbon group, unsubstituted amino, C _1-4 alkylamino, diC _{In the case of 1-4} alkylamino or C _1-4 alkanoylamino, it represents a single bond . Or a salt thereof or an imidazole nitrogen thereof, or a pharmaceutical containing a prodrug in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfated or borated. Composition. The composition according to claim 5, which is a steroid C _17,20 lyase inhibitor. 6. The composition according to claim 5, which is an antitumor agent. The composition according to claim 5, which is a prophylactic / therapeutic agent for breast cancer or prostate cancer. formula:

Or

(Wherein, R represents a hydrogen atom or formyl, respectively a halogen atom, formyl, C _1-6 alkyl - to 1 selected from carbonyl and nitro may have three substituents, C _1-6 alkylcarbonyl , Phenylcarbonyl, C _1-6 alkyl-oxycarbonyl, C _1-6 alkenyl-oxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, C _7-10 aralkyloxy-carbonyl, trityl, phthaloyl and N, N-dimethylaminomethylene R ¹ is a C _1-6 alkyl group or a cyclic alkyl group, and A ring and B ring are represented by the formula:

Or

Wherein R ² is a hydrogen atom; 1 to 5 selected from a halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, oxo, alkylcarbonyl, cycloalkyl, aryl and an aromatic heterocyclic group A chain hydrocarbon group which may be substituted with the above substituents (however, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different); halogen atom, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylthio Substituted with 1 to 5 substituents selected from alkylsulfonyl, mono- or di-alkylamino, acylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyl, cycloalkyl, aryl and aromatic heterocyclic group Good cyclic hydrocarbon groups And it may be the same or different if the number of substituents is 2 or more);. Unsubstituted _{amino; C 1-4} alkylamino; di _{C 1-4} alkylamino; or _{C 1-4} alkanoyl Amino, and the dotted line represents a single bond or a double bond when R ² is a hydrogen atom, the chain hydrocarbon group, the cyclic hydrocarbon group, unsubstituted amino, C _1-4 alkylamino, diC _{In the case of 1-4} alkylamino or C _1-4 alkanoylamino, it represents a single bond . Or a salt thereof or an imidazole nitrogen thereof is acylated or alkylated, or a prodrug and an LHRH modulator whose hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfated or borated Androgen lowering agent characterized by using together. R is a hydrogen atom, R ¹ Is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, the A ring and the B ring are the groups represented by the above formula (IIa) or (IId), R ² The compound according to claim 1, wherein is a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.