JP4115519B2 - Ｐｄｅ ｉｖおよびサイトカイン阻害活性を有する１，３−ジヒドロ−２ ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体 - Google Patents

Description

本発明はＰＤＥ IVおよびサイトカイン（cytokine）阻害活性を有する１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体およびそれらの製造に関し、本発明はさらにそれらを含んでなる組成物並びに薬品としてのそれらの使用にも関する。
ＷＯ９４／１２４６１はホスホジエステラーゼIV型（ＰＤＥ IV）の選択的阻害剤として多数の１−（ベンゾイルアルキル）−２−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体を一般的に開示している。
予期せぬことに、特定の１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体は当該技術分野の化合物より改良されたＰＤＥ IV阻害活性を示す。さらに、本発明の化合物はサイトカイン阻害活性を示すことも見いだされた。これらの薬理学的性質の点からみて、本化合物はＰＤＥ IVの異常な酵素または触媒活性に関連する疾病状態、および／または生理学的に有害なサイトカイン類に関連する疾病状態、特にアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患の処置における治療用途を有する。
本発明は式

［式中、
Ｒ¹およびＲ²は互いに独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２.２.１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルであり、
Ｒ³は水素、ハロまたはＣ_1-6アルキルオキシであり、

の２価の基であり、
ここで、Ｒ⁴は水素；シアノ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹またはアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ⁵は水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｈｅｔ¹またはアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり、
ｎは１、２、３、４または５であり、
ＡｌｋはＣ_1-4アルカンジイルであり、
−Ａ−Ｂ−は式：
−ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷− （ｂ−１）；または
−ＣＨＲ⁶−ＣＨＲ⁷− （ｂ−２）
の２価の基であり、
ここでＲ⁶およびＲ⁷は各々独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり、
Ｌは水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、アリールおよびＨｅｔ²よりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ_3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、
アリールはフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルおよびＣ_1-4アルキルカルボニルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ¹はピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたピリジニル；フラニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたフラニル；チエニル；Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエニル；ヒドロキシピリジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルで置換されたヒドロキシピリジニル；イミダゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたイミダゾリル；チアゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたチアゾリル；オキサゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたオキサゾリル；イソキノリニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたイソキノリニル；キノリノニル、Ｃ_1-4アルキルで置換されたキノリノニル；モルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペラジニルであり、そして
Ｈｅｔ²はモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペラジニル；ピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたピリジニル；フラニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたフラニル；チエニルまたはＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエニルである］
を有する１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体、それらのＮ−オキシド形、製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形に関する。
式（Ｉ）の化合物のあるものはそれらの互変異性体形で存在しているかもしれない。上記の式で明確に示されていないがそのような形は本発明の範囲内に含まれると考えられる。
Ｒ¹およびＲ²において、酸素、硫黄または窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環は、例えば、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルの如き複素環から適当に選択することができる。該複素環基はＣ_1-10アルキル基と炭素原子により、または適宜窒素原子により、結合されている。以上の定義で使用されているハロという語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称し、Ｃ_1-4アルキルという語は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素類、例えば、メチル、エチル、１−メチルエチル、１,１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピルおよびブチルを含むことを意味し、Ｃ_1-6アルキルという語はＣ_1-4アルキルおよび炭素数５もしくは６のそれより高級な同族体、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むことを意味し、Ｃ_3-6アルケニルという語は１個の二重結合を含有する炭素数３〜６の直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基、例えば、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義するものであり、そして窒素原子と結合される該Ｃ_3-6アルケニルの炭素原子は好適には飽和されており、Ｃ_3-6アルケニルという語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを総称し、Ｃ_1-4アルカンジイルという語は炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和２価炭化水素基、例えば、メチレン、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイル、２−メチル−１,３−プロパンジイルなどを含むことを意味する。
上記の製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形を適当な酸類、例えば無機酸類、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、または有機酸類、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸類で処理することにより一般的に得られる酸付加塩形を含んでなることを意味する。逆に、該酸付加塩形を適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形に転化することもできる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基を用いる処理により、それらの無毒の金属塩またはアミン付加塩形に転化することもできる。適当な塩基塩形は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの如き有機塩基との塩類、ヒドラバミン塩、並びに例えばアルギニン、リシンなどの如きアミノ酸との塩類を含んでなる。
付加塩という語は式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態を含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレート類などである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなる。
ここで使用される「立体化学的異性体形」という語はここでは式（Ｉ）の化合物が有することができる全ての可能な異性体形を定義する。他の言及または指示のない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形の混合物を示し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー類および鏡像異性体類を含有する。より特に、ステレオジェン中心（stereogenic centers）はＲ−またはＳ−立体配置を有していてもよい。

が式（ａ−２）または（ａ−３）の２価の基である式（Ｉ）の化合物はＥ−およびＺ−形の混合物としてまたは純粋なＥ−形もしくは純粋なＺ−形として生じうる。
本発明における式（Ｉ）の化合物の一部および中間体の一部は非対称性炭素原子を含有しうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形は当該技術分野で既知の工程の適用により得られる。例えば、ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により分離することができる。鏡像異性体類はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸類を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に分離し、そして最後に該分離したジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得られる。介在する反応が立体特異的に起きる場合、純粋な立体化学的異性体形は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的形からも得られる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体形は本発明の範囲内に含まれると考えられる。
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体形の別の分離方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。
以下で使用する場合いつでも、式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシド形、製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類およびそれらの立体異性体形も含むことを意味する。
式（Ｉ）の化合物の第一の特定群は、１つもしくはそれ以上の下記の条件が適用されるものである：
ａ）Ｒ¹がＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルでありそしてＲ²がＣ_1-6アルキルである。
ｂ）Ｒ³が水素である。
ｃ）Ａｌｋがメチレンまたは１,２−エタンジイルである。
ｄ）Ｌが水素またはＣ_1-6アルキルであり、好適にはＬが水素である。
ｅ）−Ａ−Ｂ−が式（ｂ−１）の２価の基、好適にはＲ⁶およびＲ⁷の両者が水素である式（ｂ−１）の２価の基である。
式（Ｉ）の化合物の第二の特定群は、１つもしくはそれ以上の下記の条件が適用されるものである：
ａ）Ｒ¹が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；ビシクロ［２.２.１］−２−ヘプテニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルである。
２）Ｒ²が水素；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２.２.１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルである。
３）Ｒ³がハロまたはＣ_1-6アルキルオキシである。
４）

が式（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の基である。
５）−Ａ−Ｂ−が式（ａ−２）の２価の基である。
６）ＬがＣ_1-6アルキルカルボニル；ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルキルオキシで置換されたＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ_3-6アルケニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。
該第二の群の中の好適な興味のあるサブグループは

が式（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の２価の基である式（Ｉ）の化合物からなる。
該第二群の中の別の興味あるサブグループは、Ｒ¹が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；ビシクロ［２.２.１］−２−ヘプテニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物からなる。
該第二群の中のさらに別の興味あるサブグループは、Ｒ²が水素；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２.２.１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物からなっている。
好適な化合物は、Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルで置換されたＣ_1-10アルキルであり、Ｒ²がＣ_1-6アルキルであり、そして

が式（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）の２価の基である式（Ｉ）の化合物である。
化合物１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−オキソエチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−２−プロペニル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩形およびそれらの立体異性体形が最も好適である。
以下で使用される場合はいつでも、Ｒ¹〜Ｒ⁷、

Ａｌｋ、−Ａ−Ｂ−およびＬは断らない限り式（Ｉ）で定義されている通りである。
式（Ｉ）の化合物は、一般的には式（II）の１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体を式（III）［式中、Ｗ¹は反応性脱離基、例えばハロゲンである］の適当に置換されたアルキル化剤でＮ−アルキル化することにより製造することができる。

該Ｎ−アルキル化は一般的には塩基、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、場合により氷浴上で冷却されていてもよい反応−不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施することができる。反応は好適には反応不活性雰囲気、例えば酸素を含まない窒素下で行われる。反応混合物にクラウンエーテル、例えば１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンなどまたは錯体形成剤、例えばトリス［２−（２−メトキシエトキシ）］エタンアミンなどを加えることも有利である。撹拌が反応速度を促進させるかもしれない。Ｌが適当な保護基により置換されている式（II）の中間体が該Ｎ−アルキル化反応で使用される場合には、Ｌが水素である式（Ｉ−ａ）により表される式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で既知の脱保護反応を使用して得られる。
この製造および下記の製造では、反応生成物を反応媒体から単離しそして必要なら当該技術分野で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィーに従い精製してもよい。
或いは、式（Ｉ）の化合物は式（IV）［式中、Ｍは金属イオンまたは金属錯イオン、例えば、Ｌｉ⁺、（ＭｇＢｒ）⁺、Ｂ（ＯＨ）₂ ⁺またはＳｎ（ＣＨ₃）₃ ⁺、である］の有機金属中間体を式（Ｖ）［式中、Ｗ²は反応性脱離基、例えば、ハロゲンまたは置換されたアミンである］の適当な１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体と反応させることにより製造される。

該反応は反応−不活性溶媒、例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で実施することができる。撹拌および加熱が反応速度を促進させるかもしれない。Ｌが適当な保護基により置換されている式（Ｖ）の中間体が該反応で使用される場合には、Ｌが水素である式（Ｉ−ａ）により表される式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で既知の脱保護反応を使用して得られる。
式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の官能基転換に従い互いに転化させることもできる。
特に、Ｌが水素以外である式（Ｉ−ｂ）により表される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物をＬ′−Ｗ³（VI）［式中、Ｌ′はＬと同じであるが水素以外であり、そしてＷ³は脱離基、例えば、ハロゲン原子、である］と反応させることにより製造することができる。

当該技術分野で既知の付加反応を使用して式（Ｉ−ａ）の化合物を式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化させることもできる。
３価窒素をＮ−オキシド形に転化させるための当該技術分野で既知の工程に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形に転化させることもできる。該Ｎ−酸化反応は、一般的には式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、ペルオキシ酸類、例えばベンゼンカルボペルオキシ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、並びにそのような溶媒の混合物である。

が式（ａ−Ｉ）である式（Ｉ−１）により表される式（Ｉ）の化合物は、式（VII）の中間体を、適当な酸化剤、例えば、塩化オキサリルを用いて、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、そして反応−不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で酸化することにより製造することができる。反応は一般的には低温、例えば−６０℃において、そして酸素を含まない雰囲気下で、例えばＮ₂雰囲気下で実施される。

式（Ｉ−１）の化合物を式（VIII）［式中、Ｙは適当な対イオン、例えばハロゲンである］のウィッティッヒ試薬（wittig reagent）とさらに反応させて、

が基（ａ−２）である式（Ｉ−２）により表される式（Ｉ）の化合物を製造することができる。該反応は反応−不活性溶媒中で、塩基、例えば、ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムの存在下で実施することができる。式（VIII）のホスホニウム塩−タイプの中間体を対応する反応性がより大きい式（VIII）のホスホン酸エステル−タイプ中間体により簡便に置換することができる。

が式（ａ−３）の基でありそしてＲ⁵が水素である式（Ｉ−３−１）により表される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）の化合物を反応−不活性溶媒、例えば、エタノールまたはピリジン中でそして場合により塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたはジエチルエタンアミンの存在下でヒドロキシルアミンまたはその官能性誘導体と反応させることにより製造することができる。このようにして得られる式（Ｉ−３−１）のオキシムをＲ⁵′−Ｗ⁴（IX）［式中、Ｗ⁴は反応性脱離基、例えばハロゲン原子であり、そしてＲ⁵′はＲ⁵と同じであるが水素ではない］と反応させて、式（Ｉ−３−２）の化合物を得る。

本発明の化合物の合成のために必要な式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VIII）および（IX）の試薬および中間体は商業的に容易に入手できるか、または既知の工程に従い製造することができる。
Ｌが水素でありそしてＡｌｋがメチレンである式（VII−ａ）により表される式（VII）の中間体は、反応式１に示される反応工程に従い製造することができる。

反応式１における段階ｉ）は、式（Ｘ）の中間体を、適当な触媒、例えば塩化亜鉛の存在下でそして反応−不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、シアン化トリメチルシリルまたはその官能性誘導体と反応させて式（XI）［式中、Ｐはトリメチルシリル保護基またはその官能性誘導体である］の中間体を生成せしめることを含む。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³変動因子の性質により、Ｐは水素であってもよい。次に、段階ii）において、式（XI）のニトリル誘導体を当該技術分野で既知の技術、例えば、ラネーニッケルの如き適当な触媒中での水素を用いる還元を使用して、対応する式（XII）のアミンに還元することができる。さらに、段階iii）において、式（XII）の中間体を反応−不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランで好適には室温〜還流温度の範囲内の温度で式（XIII）のイミダゾール誘導体と反応させて、式（XIV）の中間体を生成せしめる。最後に、段階iv）は例えば塩酸の如き適当な酸の存在下での式（XIV）の中間体から式（VII−ａ）の中間体への環化を含む。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形は、IV族（ｃＡＭＰ−特異的な族）のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素の有効な阻害剤である。
ｃＡＭＰ（アデノシン環式３′,５′−モノホスフェート）は重要な第二メッセンジャーであり、その濃度は例えばキナーゼ類の如き酵素の活性化により特定の細胞活性に影響を与える。ＰＤＥ IVはｃＡＭＰをその対応する不活性な５′−モノホスフェート代謝物質へ加水分解することが知られている。従って、ＰＤＥ IVの阻害は、例えば呼吸円滑筋細胞の如き特定細胞中並びに広範囲の炎症細胞、例えばある種のリンパ球、例えば好塩基球、好中球および好酸球、単球並びに肥満細胞中でｃＡＭＰ水準の上昇をもたらす。多くのアレルギー性、アトピー性および炎症性疾病は正常より高いＰＤＥ IV濃度により引き起こされると思われており、それが低いｃＡＭＰ水準およびこのようにして影響を受ける細胞の興奮性刺激に対する過敏症をもたらす。（該過敏症の例は例えば好塩基球および肥満細胞からの過剰なヒスタミン放出または好酸球による過剰な超過酸化物アニオン基生成である。）従って、有効なホスホジエステレーゼIV阻害特性を有する本化合物はアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患の緩和および／または治療における有用な試薬である。ＰＤＥ IV阻害剤の機能的効果は例えば呼吸円滑筋弛緩、気管支拡張、小板凝集抑制および白血球メディエーター放出の抑制である。アレルギー性疾患の例は気管支喘息、口唇炎、結膜炎、接触皮膚炎および湿疹、過敏症腸疾病、デスヒドロホルム（deshydroform）湿疹、蕁麻疹、脈管炎、外陰炎であり、アトピー性疾患の例は皮膚炎および湿疹、ウィンターフィート（winterfeet）、喘息、アレルギー性鼻炎であり、そして関連する症状は例えば乾癬および他の過剰増殖性疾患である。
本発明は、それ故、薬品としての使用のための、特に抗−喘息薬としてのまたはアトピー性疾患を処置するための薬品としての以上で定義された式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。それ故、本化合物は喘息またはアトピー性疾患、より特にアトピー性皮膚炎を処置するための薬物の製造のために使用することができる。
式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ IV阻害活性は、「昆虫細胞中でのバキュロウィルスベクターを用いて製造される組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼIV B型の抑制」試験で示すことができる。数種の生体内および試験管内試験を使用して上記のアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患を処置する際の式（Ｉ）の化合物の有用性を示すことができる。そのような試験は例えば、「試験管内でのモルモット気管の気管支収縮」、「生体内でのモルモット気管の気管支収縮」および生体内試験である「マウスの耳内でのデキストラン誘発性浮腫の生成」である。
さらに、本化合物はIII族（ｃＧＭＰ−阻害された族）のホスホジエステラーゼイソ酵素に対する非常に低い阻害活性しか有していない。特にＰＤＥ IIIは心筋中のｃＡＭＰの上昇をもたらし、それにより心臓の収縮力並びに心臓弛緩に対する影響を引き起こす。上記のアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患の処置では、心臓血管効果は明らかに望ましくない。従って、本化合物はＰＤＥ IVをそれらがＰＤＥ IIIを阻害するよりはるかに低い濃度で阻害するため、それらの治療的使用を調節して心臓血管副作用を避けることができる。
当該技術分野で既知のＰＤＥ IV阻害剤はしばしば胃腸への副作用を引き起こす。しかしながら、本化合物のほとんどは胃腸管に対してわずかな影響しか有しておらず、それは「ラットのカロリー食の胃による放出」試験で示すことができる。
ここで使用されるＰＤＥ IIIおよびIVという表示はJ. A. Beavo and D. H. Reifsnyder, TIPS Reviews, April 1990, pp. 150-155による分類をさす。
本発明の化合物はサイトカイン阻害活性も有する。サイトカインは免疫または炎症応答における細胞間の相互作用を調整することにより他の細胞の機能に影響を与える分泌ポリペプチドである。サイトカイン類の例はモノカイン類およびリンホカイン類であり、そしてそれらは広範囲の細胞により製造することができる。例えば、モノカイン類は一般的には単核細胞、例えば大食細胞および／または単球により製造および分泌されると言われているが、他の多くの細胞、例えば天然キラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮角質細胞、およびβ−リンパ細胞もモノカイン類を製造する。リンホカイン類は一般的にリンパ基質細胞により製造されると言われている。サイトカイン類の例にはインターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、アルファ−腫瘍壊死因子（αＴＮＦ）およびベータ−腫瘍壊死因子（βＴＮＦ）が包含される。
抑制が特に望まれるサイトカインはαＴＮＦである。過度のまたは未調節のＴＮＦ生成はリュウマチ様関節炎、リュウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、および他の関節症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、慢性肺炎症疾病、珪肺症、肺類肉腫症、骨吸収疾病、再灌流外傷、移植物対宿主反応、同種移植片拒絶、例えばインフルエンザの如き感染症による発熱および筋肉痛、感染症または悪性腫瘍から派生する悪液質、後天的免疫不全症候群（エイズ）から派生する悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または発熱を含む多数の疾病の介在または病状悪化に含まれる。例えばαＴＮＦ生成の抑制の如き式（Ｉ）の化合物のサイトカイン抑制活性は「人間の全血培養におけるサイトカイン生成」試験管内試験に示されている。
さらに、本発明の化合物は内分泌学的副作用を全く示さないかまたは少ししか示さないと予期される。これは、例えば、「テストステロン生体内」試験、「アロマターゼ活性の試験管内抑制」−試験および「アロマターゼ活性の生体内抑制」試験により証明できる。
それらの有用なＰＤＥ IVおよびサイトカイン阻害性質に関すると、主題化合物は投与目的のための種々の製薬学的形態に調合できる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての有効量の塩基または酸付加塩形態の特定化合物を投与に望ましい調合物の形態に依存する広範囲の形態をとることができる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にする。これらの製薬学的組成物は望ましくは好適には経口的、局部的、皮下、吸入または非経口的注射に適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口的薬用量形態に製造するには、一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁剤、シロップ剤剤、エリキシル剤および液剤の如き経口的液体調合物の場合の水、グリコール類、油類、アルコール類など、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合の固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分の殺菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分を含んでいてもよい。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射懸濁液も製造でき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用してもよい。皮下投与に適する組成物中では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の皮膚に意義ある悪影響を与えない適当な添加剤と組み合わせて含んでなっていてもよい。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組成物の製造を助けるかもしれない。これらの組成物は種々の方法で、例えば皮膚パッチとして、滴下剤としてまたは軟膏として投与できる。局部的適用に適する組成物としては、薬品を局部的に投与するために一般的に使用されている全ての組成物、例えばクリーム、ゼリー、塗布剤、シャンプー、チンキ剤、パスト剤、軟膏（ointments）、軟膏剤（salves）、粉剤などが挙げられる。該組成物の適用はエーロゾルにより、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き抛射剤を用いてまたは例えばポンプスプレー、ドロップ剤、ローションのように射剤を用いずに、またはスワブにより適用できる濃厚組成物の如き半固体によるものであってよい。特に、例えば軟膏剤、クリーム、ゼリー、軟膏の如き半固体が一般的に使用されるであろう。
製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を増加させるためには、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン類またはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用することが有利でありうる。例えばアルコール類の如き共−溶媒も製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を改良するかもしれない。水性組成物の製造では、当該化合物の付加塩の方がそれらの増加した水溶解性のために明らかに適する。
上記の製薬学的組成物を投与の容易さおよび薬用量の均一性のために薬用量単位形態に調合することが特に有利である。薬用量単位形態は各々が所望する治療効果を生ずると計算された予め決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と組み合わせて含有する単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさす。そのような薬用量単位形態の例は錠剤（刻線付きもしくはコーテイング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエファー、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分離されている複数分である。
本発明はまた、ＰＤＥ IVの異常な酵素もしくは触媒活性に関連する疾病状態、および／または生理学的に有害な過剰なサイトカイン類に関連する疾病状態、特にアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患、より特に喘息およびアトピー性疾患、最も特にアトピー性皮膚炎に罹っている温血動物の処置方法に関する。該方法は製薬学的担体と混合した治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド形、製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩または立体化学的異性体形の投与を含んでなる。
一般的には有効な１日量は０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの体重、より好適には０.０４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの体重であると考えられる。この有効な１日量は処置する患者の応答によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価により低下または増加させてもよい。上記の有効な１日量範囲は従って単なる指針でありそして本発明の範囲または使用を何ら限定しようとする意図はない。
下記の実施例は本発明の範囲を説明するものであり限定するものではない。
実験の部
式（Ｉ）の化合物および一部の中間体はステレオジェン中心を有する。ラセミ体がその鏡像異性体に分離される場合には、実際の立体化学的立体配置に関してそれは特別な照会なしに最初に単離された立体化学的異性体形が「Ａ」と表示されそして第二のものが「Ｂ」と表示される。
以下では、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しそして「ＲＴ」は室温を意味する。
Ａ.中間体の製造
実施例Ａ.１
Ｎ₂流下で、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（７８ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液を１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノン（２６.３ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中混合物に撹拌しながら加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に再溶解させた。混合物を５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄溶液（４００ｍｌ）に滴下した。水層をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で２回抽出した。一緒にした有機層を水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。粗製油をヘキサンから結晶化させた。沈澱を濾別し、ヘキサンで洗浄しそして乾燥して、１１ｇの２−クロロ−１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノンを生成した。濾液を蒸発させそして残渣をヘキサンから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、７.４ｇ（２４.６％）の２−クロロ−１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノン（中間体１）を生成した。
実施例Ａ.２
ａ）４−メトキシベンゼンメタンアミン（７２.７ｇ）およびトリエチルアミン（８３.６ｍｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（７５０ｍｌ）中溶液を氷浴上で冷却した。クロロ蟻酸フェニル（９１.４ｇ）を滴下しそして反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を水で３回洗浄しそして沈澱を濾別した。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。沈澱を沸騰しているジエチルエーテル（３００ｍｌ）中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、８４.４ｇ（６５.５％）の［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸フェニル（中間体２）を生成した。
ｂ）２,２−ジメトキシエチルアミン（４１.５ｍｌ）のＮ,Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２１.２ｇ）のトリエチルアミン（９６.７ｍｌ）中混合物を中間体２（８４.４ｇ）の１,４−ジオキサン（１０００ｍｌ）中溶液に室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を一夜撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそして残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂の中に加えそして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂の中に加え、１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、８２.３ｇのＮ−（２,２−ジメトキシエチル）−Ｎ′−［（４−メトキシフェニル）メチル］ウレア（中間体３）を生成した。
ｃ）中間体３（１９ｇ）のメタノール（５７２ｍｌ）および水（１４３ｍｌ）中溶液を５℃に冷却した。ＨＣｌ（２２４ｍｌ、０.５Ｎ）を滴下した。混合物を自然に室温に暖めた。反応混合物を室温で４日間撹拌しそして濾過した。ＮａＯＨ（１１２ｍｌ、１Ｎ）を濾液にゆっくり加え、そして溶媒を蒸発させた。所望する生成物が水性濃縮液から沈澱した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を加えてこの化合物を溶解させた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。固体残渣を酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾別し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥して、９.８ｇ（６４％）の１,３−ジヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（中間体４、融点１３２.４℃）を生成した。
同様な工程を使用して１−［（２,４−ジメトキシフェニル）メチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンが製造された（中間体５、融点１６０.８℃）。
実施例Ａ.３
（±）−Ｎ−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２−［（トリメチルシリル）−オキシ］エチル］−Ｎ−（ジメトキシエチル）ウレア（３９.６ｇ）およびＨＣｌ（１５０ｍｌ）のメタノール（４５０ｍｌ）中混合物を室温で４８時間撹拌した。生じた混合物を濃縮しそして濃縮液（１５０ｍｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。一緒にした有機層をＮａＯＨ溶液中に注いだ。混合物を撹拌しそして層を分離した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９５／５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、１０.３６ｇ（３７.９％）の１−［２−［３−（シクロプロピルメチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシ−エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（中間体６）を生成した。
Ｂ.最終化合物の製造
実施例Ｂ.１
ａ）ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５ｍｌ）を１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（０.８４ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液に加え、Ｎ₂流下で撹拌しそして氷浴中で冷却した。反応混合物を３０分間撹拌した。中間体１（２.６９ｇ）を一部分ずつ加えそして生じた反応混合物を室温で１６時間、次に５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をメチルイソブチルケトン（２００ｍｌ）／（５０ｍｌ）の水の中で撹拌した。溶媒を蒸発させそしてメチルイソブチルケトン（１００ｍｌ）を加えそして回転蒸発器上で共沸させた。混合物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９７／３）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。白色固体をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄しそして乾燥して、０.４ｇ（１２.６％）の１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−オキソエチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物１、融点２０１.１℃）を生成した。
ｂ）化合物１（３.６ｇ）のクロロ蟻酸エチル（３０ｍｌ）中懸濁液を１時間撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそして残渣をトルエン中に再溶解させた。溶媒を再び蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９９／１）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで処理しそして蒸発させた。残渣（１.１ｇ）をＨＰＬＣによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０〜９８／２）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（０.４６ｇ）を酢酸エチル中に加えそして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕した。沈澱を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄しそして乾燥して、０.４ｇ（１０.３％）の３−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−オキソエチル］−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸エチル（化合物２、融点８１.３℃）を生成した。
ｃ）化合物１（３.１６ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.８４ｇ）および炭酸カリウム（１.８２ｇ）のピリジン（２０ｍｌ）中混合物を８０℃において３時間撹拌した。反応混合物を冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣を水中に加えそしてＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₃ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、１.４ｇ（４２.３％）の１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロン（化合物３、融点１９１.４℃）を生成した。
ｄ）水素化ナトリウム（１.３２ｇ）をジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に室温でＮ₂雰囲気下で加えた。反応混合物を６０℃まで加熱しそして１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却しそして臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１１.７ｇ）を一部分ずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。次に化合物（３.１６ｇ）を一部分ずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌し、氷水中に注ぎそしてジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９７.５／２.５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で粉砕した。沈澱を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥して、１ｇ（３２％）の１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−２−プロペニル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物４、融点１１０.１℃）を生成した。
実施例Ｂ.２
ａ）化合物１と同様な方法であるがブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの代わりに使用して、１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１,３−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物５、融点１２８.８℃）を製造した。
ｂ）フェニルリチウム（１５ｍｌ）を−７８℃でＮ₂流下で撹拌されている化合物５（３.５２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。混合物を１時間撹拌しながら自然に室温に暖めた。水（５０ｍｌ）を注意深く加えそして混合物を２０分間撹拌し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で２回抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化させそして沈澱を濾別し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥して、１.２７ｇの１−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソエチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物６）を生成した。
実施例Ｂ.３
ａ）実施例Ｂ.１.ｂに記載された工程に従い製造された３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１−イミダゾリジン−１−カルボン酸エチルおよび炭酸カリウム（１４ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を３０分間撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）中に注ぎそして生じた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。一緒にした有機層を蒸発させそして残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₃ＣＮから結晶化させそして沈澱を濾別しそして乾燥して、１.８ｇ（４１.７％）の１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−イミダゾリジノン（化合物７、融点１６６.６℃）を生成した。
ｂ）化合物７（２.６４ｇ）、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン（０.８４ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン中混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をさらに１時間撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそして残渣を短カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化させそして沈澱を濾別し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥して、０.２ｇ（６％）の（±）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物８、融点１１９.７℃）を生成した。
ｃ）水素化ナトリウム（８.６４ｇ）のＴＨＦ（７００ｍｌ）中混合物を室温でＮ₂流下で撹拌した。温度を１５℃以下に保ちながらシアノメチルホスホン酸ジエチル（３１.８６ｇ）を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌した。化合物７（１５.８４ｇ）を一部分ずつ加えそして撹拌を２時間続けた。反応混合物を氷浴上で冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を用いて分解しそしてこの混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：酢酸エチル／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ ９９／１）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌した。沈澱を濾別しそして乾燥して、１０.１６ｇ（５９％）の（Ｅ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−２−ブテンニトリル（化合物９）を生成した。
実施例Ｂ.４
水素化ナトリウム（０.２ｇ、６０％）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の冷たい（０℃）溶液に加えた。中間体４（１.０２ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液を滴下しそして混合物をＮ₂流下で２時間撹拌した。２−ブロモ−１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノン（１.７５ｇ）を一部分ずつ加えそして生じた反応混合物を２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を滴下した。この混合物をトルエン（１００ｍｌ）で２回抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９７.５／２.５）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥して、０.４ｇ（１６％）の１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−オキソエチル］−１,３−ジヒドロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物１０、融点１０５.５℃）を生成した。
実施例Ｂ.５
塩化オキサリル（１.９１ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）中混合物を−６０℃でＮ₂流下で撹拌した。ジメチルスルホキシド（２.３６ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍｌ）中混合物を−６０℃で滴下した。混合物を−６０℃で５分間撹拌した。中間体６（３.０４ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中混合物を−６０℃で加えた。混合物を−６０℃で１５分間撹拌した。トリエチルアミン（５.５ｇ）を−６０℃で加えた。混合物を−６０℃で５分間撹拌し、次に自然に室温に暖め、水（６０ｍｌ）を用いて分解しそして複数の層に分離させた。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₃ＣＮから結晶化させて、１.２ｇ（３９.７％）の１−［２−［３−（シクロプロピルメチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−オキソエチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物１８）を生成した。
下記の化合物が上記の実施例（実施例番号）の一つに従い製造された。

Ｃ.薬理学的実施例
実施例Ｃ.１：バキュロベクターを用いて昆虫細胞中で製造された組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼIV Ｂ型の阻害。
組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼIV Ｂ型の阻害効果を検知するための試験管内評価系によりアレルギー性およびアトピー性疾患に対する本化合物の緩和および／または治療効果を評価した。
組み換えバクロベクターの感染から７２時間後に、昆虫細胞を回収しそして５００ｇで５分間にわたりペレット化した。細胞を２０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ Ｎａ₂ＥＧＴＡ、１％トリトン−Ｘ−１００、１ｍＭ Ｎａ₃ＶＯ₄、１０ｍＭ ＮａＦ、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、０.３μｇ／ｍｌのベンズアミジン並びに１００ｇ／ｍｌのＴＰＣＫからなる１０ｍｌのｐＨ７.５の溶菌−緩衝液の中に溶解させる。氷上での５分間後に、溶解した細胞を４０００ｒｐｍで１５分間にわたり４℃において遠心した。生じた上澄み液を０.４５μｍフィルター（ミリポア）を通して濾過しそしてＴＢＳ緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７.５）とする。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV Ｂ型を含有する上澄み液を次に５ｍｌの抗−ＦＬＡＧ−Ｍ₂親和ゲルカラム上に充填し、５ｍｌのｐＨ７.４の１００ｍＭグリシンで予め活性化しそして２０ｍｌのｐＨ７.４の５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌで平衡化した。カラムを平衡化緩衝液で洗浄した後に、ＰＤＥ IVを３７.５μｌのｐＨ８の１Ｍトリスを含有する１.５ｍｌ画分の中で溶離した。これらの画分を２０ｍＭトリス、２ｍＭ Ｎａ₂ＥＤＴＡおよび４０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７.５に対して一夜透析しそしてＰＤＥ IVに関して試験した。ＳＤＳ ＰＡＧＥおよびウェスターンブロット（抗−ＦＬＡＧ−Ｍ₂）に対して同定を行った。活性断片をプールし、１０％グリセロールとしそして−７０℃において貯蔵した。
培養混合物（ｐＨ８）（２００μｌ）は２０ｍＭトリス、１０ｍＭ硫酸マグネシウム、０.８μＭ ³Ｈ−ｃＡＭＰ（３１０ｍＣｉ／ミリモル）およびホスホジエステラーゼIV型を含有しており、その量は酵素活性に依存する。３７℃で最高１０分間の培養期間でホスホジエステラーゼ活性の線状増加を示し且つ最初の基質の１０％以下が加水分解されるように蛋白質濃度が選択された。ホスホジエステラーゼ活性に対する種々の化合物の影響を試験した時には、ｃＡＭＰなしの培地を１種もしくは複数の化合物またはその担体（ＤＭＳＯ−１％最終濃度）を用いて５分間培養した。酵素反応を³Ｈ−ｃＡＭＰの添加により開始しそして微量滴定板を水浴中で１００℃で５分間にわたり移してから１０分後に停止させた。室温に冷却した後に、アルカリ性ホスファターゼ（０.２５μｇ／ｍｌ）を加えそして混合物を３７℃で２０分間培養した。１００μｌの混合物を次に３００μｌのＤＥＡＥ−セファデックス−Ａ２５懸濁液を充填させたＧＦ−Ｂフィルター−微量滴定板に適用した。板を７５μｌの２０ｍＭトリス ｐＨ７.５で３回洗浄しそして濾液をパッカード・トップ・カウント・シンチレーション・カウンターで計数するために集めた。
組み換えヒトＭＮＬホスホジエステラーゼＰＤＥ IV Ｂに対する本化合物の阻害効果を本化合物の種々の濃度で測定した。ＩＣ₅₀値（Ｍで表示される）をこのようにして得られた抑制値からグラフにより計算した。化合物番号１および４は１×１０^-6Ｍより低いＩＣ₅₀値を有していた。他の化合物は１×１０^-6Ｍ以上のＩＣ₅₀値を有していた。
実施例Ｃ.２：マウスの耳内のデキストラン−誘発性浮腫生成。
正常な非敏感性マウスへのデキストランＴ５００の全身的注射が血管透過性の増加を誘発して、溢出および四肢の浮腫をもたらす。デキストランを青色染料と一緒に注射する時には、耳の青色化が浮腫応答の最も顕著な特徴である。
体重が２４−２６ｇの雄のスイスマウスを種々の濃度のＰＥＧ−２００または溶媒中に溶解させた試験化合物で予備処理した。１時間後に、マウスに１２ｍｇ／ｍｌのデキストランＴ５００および１.６ｍｇ／ｍｌのポンタミンスカイブルー染料を含有する等張食塩水溶液を、１０ｇの体重当たり０.１ｍｌの量で静脈内注射した。１時間４５分後に、動物をエーテルで殺しそしてそれらの耳を除去する。溢出した染料の抽出および定量化はVan Wauwae and Goossens（Drug Dev. Res. 1986, 8, 213-218）により記載されている通りにして行われる。
染料の溢出は両耳の中で抽出された染料の濃度として定義される青色値により同定される。背景青色値は、デキストランＴ５００および青色染料だけを含有する食塩水溶液をマウス群に注射することにより平均青色値が得られた時に測定された。表２は試験化合物を５ｍｇ／ｋｇの薬用量で投与した時の染料の背景溢出と比較した時の染料の溢出の百分率抑制を示す。

Ｄ.組成物実施例
下記の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用されている「活性成分」（Ａ.Ｉ.）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
実施例Ｄ.１：フィルム−コーテイング錠剤
錠剤芯の製造
１００ｇの活性成分、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に１００ｇの微結晶性セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０.０００個の錠剤を与えた。
コーテイング
１０ｇのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に５ｇのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２.５ｍｌの１,２,３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融しそして７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次に２.５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮カラー懸濁液を加えそして全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーテイングした。
実施例Ｄ.２：２％クリーム
７５ｍｇのステアリルアルコール、２ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのモノステアリン酸ソルビタンおよび１０ｍｇのミリスチン酸イソプロピルを二重壁被覆容器の中に加えそして混合物が完全に溶融するまで加熱する。この混合物を精製水、２００ｍｇのプロピレングリコールおよび１５ｍｇのポリソルベート６０の別個に製造された７０〜７５℃の温度を有する混合物に連続的に混合しながら加える。次に２０ｍｇの活性成分、１ｍｇのポリソルベート８０および精製水からなる溶液並びに２ｍｇの無水亜硫酸ナトリウムの精製水中溶液をエマルションに連続的に混合しながら加える。クリーム、すなわち１ｇの活性成分、を均質化しそして適当な管の中に充填する。
実施例Ｄ.３：２％局部用ゲル
２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの精製水中溶液に２０ｍｇの活性成分を撹拌しながら加える。塩酸を完全に溶解するまで加えそして次に水酸化ナトリウムをｐＨ６.０となるまで加える。この溶液を１０ｍｇのカラゲナンＰＪの５０ｍｇのプロピレングリコール中分散液に混合しながら加える。ゆっくり混合しながら、混合物を５０℃に加熱しそして約３５℃に放冷し、その時点で５０ｍｇの９５％（容量／容量）エチルアルコールを加える。１ｇにするために不足する量の精製水を加えそして混合物を均質となるまで混合する。
実施例Ｄ.４：２％局部用クリーム
２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの精製水中溶液に２０ｍｇの活性成分を撹拌しながら加える。塩酸を完全に溶解するまで加えそして次に水酸化ナトリウムをｐＨ６.０となるまで加える。撹拌しながら、５０ｍｇのグリセロールおよび３５ｍｇのポリソルベート６０を加えそして混合物を７０℃に加熱する。生じた混合物を１００ｍｇの鉱油、２０ｍｇのステアリルアルコール、２０ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのモノステアリン酸グリセロールおよび１５ｍｇのソルベート６０の７０℃の温度を有する混合物にゆっくり混合しながら加える。２５℃以下に冷却した後に、１ｇにするために不足する量の精製水を加えそして混合物を均質となるまで混合する。
実施例Ｄ.５：２％リポソーム調合物
１０ｇのホスファチジルコリンおよび１ｇのコレステロールの７.５ｇのエチルアルコール中混合物を撹拌しそして完全に溶解するなるまで４０℃で加熱する。２ｇの活性成分微細物質を４０℃において加熱しながら混合することにより精製水中に溶解させる。１０分間にわたり均質化しながらアルコール溶液を水溶液にゆっくり加える。膨潤が完了するまで精製水中の１.５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合しながら加える。生じた溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５.０に調節しそして１００ｇにするために不足する量の精製水で希釈する。

Claims (14)

1. 式
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹およびＲ²は各々独立してＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；またはＣ_3-7シクロアルキルで置換されたＣ_1-10アルキルであり、
   Ｒ³は水素であり、
   

   

   の２価の基であり、
   ここで、Ｒ⁴は水素；またはシアノであり、
   Ｒ⁵は水素であり、
   ＡｌｋはＣ_1-4アルカンジイルであり、
   −Ａ−Ｂ−は式：
   −ＣＲ⁶＝ＣＲ⁷− （ｂ−１）；または
   −ＣＨＲ⁶−ＣＨＲ⁷− （ｂ−２）
   の２価の基であり、
   ここでＲ⁶およびＲ⁷は各々水素であり、
   Ｌは水素；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；テトラヒドロピラニル；または１個もしくは２個のアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり、ここでアリールは未置換のまたは１個もしくは２個のＣ_1-4アルキルオキシで置換されたフェニルである］
   の化合物、その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩、または立体化学的異性体形。
2. Ｒ¹がＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルでありそしてＲ²がＣ_1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. Ａｌｋがメチレンまたは１,２−エタンジイルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. −Ａ−Ｂ−が式（ｂ−１）の２価の基である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
5. 化合物が１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−オキソエチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンまたは１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−２−プロペニル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
6. 製薬学的に許容可能な担体および、活性成分として、治療的に有効な量の請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物を含んでなる組成物。
7. 製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効な量の請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物と緊密に混合する請求の範囲第６項記載の組成物の製造方法。
8. 請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とする喘息またはアトピー性疾患の処置剤。
9. 喘息またはアトピー性疾患の処置のための薬物の製造のための請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物の使用。
10. アトピー性皮膚炎の処置のための薬物の製造のための請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物の使用。
11. 式
    

    

    ［式中、−Ａ−Ｂ−は請求の範囲第１項で定義されている通りである］
    の１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体を、場合により氷−浴上で冷却されていてもよい反応−不活性溶媒中で、そして塩基の存在下で、式
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＸおよびＡｌｋは請求の範囲第１項で定義されている通りであり、そしてＷ¹は反応性脱離基である］
    の適当に置換されたアルキル化剤でＮ−アルキル化して式（Ｉ）の化合物を得、
    そして所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により酸付加塩に転化させるか、または塩基を用いる処理により塩基付加塩に転化させるか、或いは逆に酸付加塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させるか、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化させる
    ことを特徴とする、Ｌが水素である場合の請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
12. 適当な酸化剤を用いて、適当な塩基の存在下でそして反応−不活性溶媒中で低温において且つ酸素を含まない雰囲気下で、式
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ、−Ａ−Ｂ−およびＬは請求の範囲第１項で定義されている通りである］
    の中間体を酸化して式
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ、−Ａ−Ｂ−およびＬは上記で定義されている通りである］
    の化合物を得、
    そして所望に応じて、式（Ｉ−１）の化合物を酸を用いる処理により酸付加塩に転化させるか、または塩基を用いる処理により塩基付加塩に転化させるか、或いは逆に酸付加塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させるか、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化させる
    ことを特徴とする、
    

    

    が式（ａ−１）である場合の請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
13. Ｌが水素である場合の請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を式
    Ｗ³−Ｌ’ （VI）
    ［式中、Ｗ³は反応性脱離基であり、そしてＬ’は請求の範囲第１項におけるＬと同じであるが水素以外である］
    の試薬と反応させて式
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、Ａｌｋおよび−Ａ−Ｂ−は請求の範囲第１項で定義されている通りである］
    の化合物を得、
    そして所望に応じて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を酸を用いる処理により酸付加塩に転化させるか、または塩基を用いる処理により塩基付加塩に転化させるか、或いは逆に酸付加塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させるか、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化させる
    ことを特徴とする、Ｌが水素以外である場合の請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
14. 式
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ、−Ａ−Ｂ−およびＬは請求の範囲第１項で定義されている通りである］
    の化合物を、反応−不活性溶媒中でそして塩基の存在下で、式
    Ｙ^-（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ⁺−ＣＨ₂−Ｒ⁴ （VII）
    ［式中、Ｙは適当な対イオンであり、そしてＲ⁴は請求の範囲第１項で定義されている通りである］
    のウィッティッヒ（Wittig）試薬または式（VII）のホスホン酸エステル同族体と反応させて式
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａｌｋ、−Ａ−Ｂ−およびＬは上記で定義されている通りである］
    の化合物を生成せしめるか、或いは
    式（Ｉ−１）の化合物を、反応−不活性溶媒中でそして塩基の存在下で、ヒドロキシルアミンまたはその官能性誘導体と反応させ、そして次にこのようにして得られる式
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａｌｋ、−Ａ−Ｂ−およびＬは請求の範囲第１項で定義されている通りである］
    のオキシム誘導体を式
    Ｒ⁵−Ｗ⁴ （VIII）
    ［式中、Ｒ⁵は請求の範囲第１項で定義されている通りであり、そしてＷ⁴は反応性脱離基である］
    の試薬と反応させて式
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ａｌｋ、−Ａ−Ｂ−およびＬは上記で定義されている通りである］
    の化合物を得、
    そして所望に応じて、式（Ｉ−２）または（Ｉ−３）の化合物を酸を用いる処理により酸付加塩に転化させるか、または塩基を用いる処理により塩基付加塩に転化させるか、或いは逆に酸付加塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させるか、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化させる
    ことを特徴とする、
    

    

    が式（ａ−２）または（ａ−３）である場合の請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。