JP4086662B2 - フィブラートを製造する製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、化学式（I）のフィブラートを製造する製造方法に関する。
化学式（I）の合成物は、コレステロール降下活性（hypocholesterolemic activity）を有する既知の薬剤である。特にフェノフィブラート（fenofibrate）、クロフィブラート（clofibrate）およびシプロフィブラート（ciprofibrate）は、高脂血症（dyslipidemias）の治療にクリニックでここ暫くの間広く使用されている。その製造は、例えば、特許文献１（クロフィブラート）、特許文献２（フェノフィブラート）、特許文献３に開示されている。
特許文献４に開示されている化学式（I）のフィブラート製造の改善された製造方法によれば、化学式（II）のアルキル−２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エステル（alkyl2-bromo-2-methyl-propionate）は、
溶媒の非存在下、過剰の炭酸カリウムの存在下に、２時間以上の間、１２０℃以上の温度で、化学式（III）の置換フェノールと反応させる。
これは本発明の目的でもあるが、化学式（I）のフィブラートは、上記のように、化学式（II）及び化学式（III）の同じ化合物を、重炭酸カリウム及びＣ１〜Ｃ４アルコールおよびケトンから選択された溶媒の存在下に、室温から１００℃までの温度で反応させることにより、有利に製造できることが見出された。
本発明の製造方法は、フェノフィブラート（Ｒ１が４−クロロ−ベンゾイルである化学式（I）の合成物）の製造に特に適している。
イソプロピルアルコールは、反応溶媒として好ましく使用される。
重炭酸カリウムは、反応の間に形成されるハロ酸を中和するのに十分な量で使用することができる。化学式（II）の合成物は、化学式（III）の合成物に対して化学量論的に過剰で好ましく使用することができる。
溶媒および化学式（II）の未反応化合物は、反応混合物から蒸発除去され、残留物（residue）は適切な溶媒で結晶化される。
特許文献４（欧州特許ＥＰ‐２４５,１５６号）に記述された方法と比較して、本発明の製造方法は、粗製品の予防的な精製（preventive purification）をすることなく、反応媒体から反応製品を直接回収することを可能にする。更に、カリウム塩を中和するため過剰な酸は必要ない。結果として、本発明の製造方法は、先行技術のもの、特に特許文献４（欧州特許ＥＰ‐２４５,１５６号）に開示されるものと比較して、コストが節約され、産業上有利である。
次の実施例は、本発明の製造方法をより詳しく説明する。
実施例
イソプロピルアルコール（４００ｍｌ）、４−クロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（１００ｇ、０.４３１ｍｏｌ）、重炭酸カリウム（７８ｇ、０.７８ｍｏｌ）、およびイソプロピルα−ブロモ−イソブチレート（１８０ｇ、０.８６５ｍｏｌ）を、室温で２リットル丸底フラスコに入れる。
イソプロピルアルコール（４００ｍｌ）、４−クロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（１００ｇ、０.４３１ｍｏｌ）、重炭酸カリウム（７８ｇ、０.７８ｍｏｌ）、およびイソプロピルα−ブロモ−イソブチレート（１８０ｇ、０.８６５ｍｏｌ）を、室温で２リットル丸底フラスコに入れる。
溶媒は３６時間リフラックスされる（内部温度８２〜８４℃）。反応の完了後、溶媒及びイソプロピルα−ブロモ−イソブチレートの過剰分は、減圧下に蒸発除去される。残留物を、アセトン（４００ｍｌ）に入れ、不溶解物を室温で濾過する。濾過された溶液は残留物に濃縮され、そしてイソプロピルアルコール（４００ｍｌ）で希釈され、次いて、０〜５℃の温度に冷却される。製品は、結晶化するために、少なくとも８時間放置する。
薬局方の必要条件に合致する製品約１３０ｇが得られる（収率８６％）。
薬局方の必要条件に合致する製品約１３０ｇが得られる（収率８６％）。
Claims (4)
- 次の化学式（I）
で表されるフィブラートを製造する製造方法において、次の化学式（II）
で表されるアルキル−２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エステルを、次の化学式（III）
で表される置換フェノールと、重炭酸カリウムの存在下、及びＣ１〜Ｃ４アルコール及びケトンから選択される溶媒の存在下に、室温から１００℃までの範囲の温度で、反応させることを含むことを特徴とする前記フィブラートを製造する製造方法。 - フェノフィブラートを製造する請求項１に記載の製造方法。
- 反応溶媒が、イソプロピルアルコールである請求項１又は２に記載の製造方法。
- 最終製品が、溶媒の蒸発及び晶析後、反応媒体から直接回収される請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
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