JP3989102B2

JP3989102B2 - Condensed pyridine derivatives

Info

Publication number: JP3989102B2
Application number: JP28175298A
Authority: JP
Inventors: 貢嗣上野; 淳佐々木; 弘毅川野; 忠志岡部; 則孝北澤; 恵子高橋; 昇山本; 裕一鈴木; 学松永; 篤彦窪田
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1997-10-02
Filing date: 1998-10-02
Publication date: 2007-10-10
Anticipated expiration: 2018-10-02
Also published as: JP2000053647A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、セロトニン拮抗作用を有する、臨床上有用性の高い医薬、特に痙性麻痺の治療・改善・予防剤あるいは筋緊張状態を改善する中枢性筋弛緩剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
筋肉の緊張は、姿勢の異常・疲労・背骨の加齢変化などが原因で、頚肩腕・腰背部の骨格筋に、こりあるいは痛みを生じる頚肩腕症候群や、肩関節の変化に外傷などの刺激が加わることにより、肩関節を構成する組織で炎症が起こる肩関節周囲炎、あるいは脳血管障害などの中枢神経系の障害によって、手足の筋肉の緊張が亢進して随意運動が障害される痙性麻痺など、多くの要因のいずれか、あるいはそれらが複合して生じ、日常生活に多大な影響を与える。
特に痙性麻痺においては、手足が突っ張る・こわばる・歩きづらいなどの症状を伴い、日常生活に重大な支障を来す疾患である。
【０００３】
【従来の技術】
これらの疾患に対する治療は薬物治療が中心であり、現状では中枢性筋弛緩剤または末梢性筋弛緩剤が投与されている。
中枢性筋弛緩剤として具体的には、例えば塩酸トルペリゾン(Tolperisone hydrochloride)、バクロフェン(Baclofen)、塩酸チザニジン(Tizanidine hydrochloride)、クロルゾキサゾン(Chlorzoxazone)あるいはジアゼパム(Diazepam)などが用いられている。
また末梢性筋弛緩剤として具体的には、例えば塩化スキサメトニウム(suxamethonium chloride)、臭化パンクロニウム(Pancuronium bromide)、ダントロレンナトリウム(dantrolene sodium)などが用いられている。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】
中枢性筋弛緩剤は、中枢神経機構に選択的に働いて筋弛緩作用を示すものである。従って上位中枢に作用するものほど強力な筋弛緩作用が期待できるが、同時に錘体外路症状や眠気・だるさ・脱力などの神経症状も発現する問題点があり、効果と副作用のバランスがとれた薬剤はないのが現状であった。
またジアゼパムは、本来はマイナートランキライザーであり、不安・緊張・抑鬱などの精神症状を伴う場合はよいが、単なる筋緊張状態の改善には作用が強力すぎ、痙性麻痺は軽減しても、逆にふらつきが起こるなどの問題点もあった。
【０００５】
一方、末梢性筋弛緩剤である塩化スキサメトニウムや臭化パンクロニウムは、注射剤しか上市されておらず、連用することは難しかった。
またダントロレンナトリウムには注射剤以外に内服剤もあり、筋弛緩作用も比較的強いが、安全域が狭く筋脱力を来しやすい問題点があり、専門医以外では投与が難しかった。
【０００６】
このように、痙性麻痺などにおける筋緊張状態を改善する薬剤においては、臨床上有用性が高く、かつ安全性に優れた治療・改善剤はないのが現状であった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、強力な筋緊張状態改善効果を有しつつ、安全性の高い痙性麻痺の治療・改善・予防剤あるいは中枢性筋弛緩剤を求めて、セロトニン拮抗作用化合物を有する化合物に新たに注目し、鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般式を有する新規な縮合ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が、優れた中枢性筋弛緩作用を有しており、かつ安全性にも優れており、前記課題を解決できることを見出し本発明を完成した。
従って本発明の目的は、従来の中枢性筋弛緩剤の問題点であった、上位中枢に作用するものほど強力な筋弛緩作用が期待できるが、同時に錘体外路症状や眠気・だるさ・脱力などの神経症状も発現する欠点を改善し、効果と副作用のバランスがとれた、臨床上有用性の高い新規な薬剤を提供することにある。
さらに本発明にかかる縮合ピリジン誘導体は、抗セロトニン作用を有する化合物として、うつ病、情緒障害、精神分裂病、睡眠障害、不安、脊髄損傷、血栓症、高血圧、脳循環障害、末梢循環障害あるいは薬物依存等の予防・治療・改善に対する有用性も期待できる。
ここで、本発明にかかる縮合ピリジン誘導体(I)は下記一般式で表される。
【０００８】
【化１６】

【０００９】
式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環またはフラン環を意味する。
R¹は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。
R²は、4-モルホリニル基、1-イミダゾリル基、1-低級アルキルホモピペラジン-4-イル基または下記一般式で表される基から選ばれたいずれかの基を意味する。
【００１０】
【化１７】

【００１１】
（式中、Tは窒素原子またはメチン基を意味する。
R³は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。
R⁴は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基。低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、1-ピペリジル基、アルケニル基、シアノ低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、低級アシル基、芳香族アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を意味する。
R⁵,R⁶は、同一または相異なって水素原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール低級アルキル基を意味する。）
nは、0または1〜6の整数を意味する。
Bは、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、アリール(ヒドロキシ)アルキル基、芳香族アシルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、低級アルコキシアリールスルホニルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシスチリル基、低級アルコキシアリールオキシ基、4-フェニルピペリジン-1-イル基、4-ピリジルピペリジン-1-イル基、置換されていてもよいアリールアルケニル基、置換されていてもよいアリールアルキニル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキニル基、芳香族アシルアルキニル基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ低級アルキル基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいアラルキルアミノ基または下記一般式で表される基から選ばれたいずれかの基を意味する。
【００１２】
【化１８】

【００１３】
（式中、z は0または1を意味する。
Qは窒素原子またはメチン基を意味する。
R⁷,R⁸,R⁹は、同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級チオアルコキシ基、ヒドロキシ低級チオアルコキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリール(ヒドロキシ)アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化(ヒドロキシ)低級アルキル基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシアルキニル基、ヒドロキシ低級シクロアルケニル基、低級アルコキシ(ヒドロキシ)アルキル基、低級アルコキシ(ヒドロキシ)アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシアルコキシ基、低級チオアルコキシアルコキシ基、低級アルキルスルホニルアルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ジヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアルコキシ基、ヒドロキシイミノ低級アルキル基、低級シクロアルキル(ヒドロキシ)アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、シアノ基、シアノ低級アルキル基、アミド基(カルバモイル基)、N-低級アルキルアミド基、N-低級シクロアルキルアミド基、N,N-ジ低級アルキルアミド基、N-ヒドロキシ低級アルキルアミド基、N-ヒドロキシ低級アルキル-N-低級アルキルアミド基、N-アリールアミド基、サイクリックアミノカルボニル基、カルバモイル基、N-低級アルキルカルバモイル基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、アミノスルホニル基、サイクリックアミノスルホニル基、N-低級アルキルアミノスルホニル基、N-低級シクロアルキルアミノスルホニル基、N,N-ジ低級アルキルアミノスルホニル基、N-ヒドロキシ低級アルキルアミノスルホニル基、N-低級アルコキシアルキルアミノスルホニル基、N-ハロゲン化低級アルキルスルホニル基、ピロリジニルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノアルキル基、N-低級アルキルアミノスルホニルアルキル基、N,N-ジ低級アルキルアミノスルホニルアルキル基、低級アシル基、低級アシルアルキル基、低級シクロアルキル(ヒドロキシ)メチル基、テトラヒドロピラニル基、ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、ヒドロキシ低級アルキルテトラヒドロピラニル基、低級アシルアミノアルキル基、(チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル基、ジ(チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシ低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアルキル基、N-低級アルキルアミドアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ヘテロアリールスルホニル基、4-モルホリニルスルホニル基、4-オキシチオモルホリニルスルホニル基、4-ジオキシチオモルホリニルスルホニル基、4-モルホリニルスルホニル基、ヒドロキシ低級シクロアルキル基、ヒドロキシ低級シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシシクロアルケニル基、ハロゲン化ヒドロキシ低級アルキル基、4-ヒドロキシピペリジル基、4-低級アルコキシピペリジル基、ω,ω-低級アルキレンジオキシアルキル基、ω,ω-低級アルキレンジオキシアルコキシ基、低級シクロアルキルヒドロキシメチル基、アリールオキシ基、アリールアミノスルホニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、ヒドロキシ低級アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ピリジル低級アルコキシ基、低級アルキルピリジルアルコキシ基、低級アルコキシヒドロキシアルコキシ基、低級チオアルコキシアルコキシ基、低級アルキルスルホニルアルコキシ基、N-低級アルキルカルバモイル基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、N-ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、N-ヒドロキシ低級アルキル-N-低級アルキルカルバモイル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級シクロアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ低級アルコキシ基、N-低級アルキルアミノアルコキシ基、N,N-ジ低級アルキルアミノアルコキシ基、低級アシルアルコキシ基、低級アシルアミノアルコキシ基、(1,3-ジオキソラニル)低級アルキル基、(1,3-ジオキソラニル)低級アルコキシ基、アミド低級アルコキシ基、4-(ヒドロキシアルキル)テトラヒドロピラン-4-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、2-ヒドロキシ-2-アルキル-2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、インダノニル基、ヒドロキシインダニル基、イミダゾリル低級アルコキシ基、スクシイミド基または2-オキサゾリドン-3-イル基を意味する。
さらにR⁷は水素原子でありR⁸とR⁹でシクロペンタノン環、ヒドロキシシクロペンタン環、ヒドロキシアルキルシクロペンタン環、シクロヘキサノン環、ヒドロキシシクロヘキサン環、ヒドロキシアルキルシクロヘキサン環、2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロペンタノン環、1,2-エチレンジオキシ環またはメチレンジオキシ環を形成してもよい。
【００１４】
mまたはpは、それぞれ0または1〜6の整数を意味する。
R¹ ^０,R¹²,R¹³,R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹,R² ^０,R²¹,R²²,R²³,R²⁵,R²⁷,R²⁹は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基またはテトラヒドロピラニル基を意味する。
R¹¹は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。
R²⁴は、水素原子または低級アルキル基を意味する。
R²⁶は、水素原子またはヒドロキシ低級アルキル基を意味する。
R²⁸は、水素原子または低級アルキル基を意味する。
R³ ^０は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルコキシ基を意味する。
Wは、硫黄原子または酸素原子を意味する。
各式中、下記一般式で表される結合は、単結合または二重結合を、
【００１５】
【化１９】

【００１６】
下記一般式で表される結合は、トランス結合またはシス結合を意味する。）
【００１７】
【化２０】

【００１８】
これら縮合ピリジン誘導体の中でも、より好ましくは、下記一般式で表される縮合ピリジン誘導体(II)を挙げることができる。
【００１９】
【化２１】

【００２０】
式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環またはフラン環を意味する。
R¹は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。
R²は、4-モルホリニル基、1-イミダゾリル基、1-低級アルキルホモピペラジン-4-イル基または下記一般式で表される基から選ばれたいずれかの基を意味する。
【００２１】
【化２２】

【００２２】
（式中、Tは窒素原子またはメチン基を意味する。
R⁴は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基。低級シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、1-ピペリジル基、アルケニル基、シアノ低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、低級アシル基、芳香族アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を意味する。
R⁵,R⁶は、同一または相異なって水素原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール低級アルキル基を意味する。）
nは、0または1〜6の整数を意味する。
Bは、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、アリール(ヒドロキシ)アルキル基、芳香族アシルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、低級アルコキシアリールスルホニルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシスチリル基、低級アルコキシアリールオキシ基、4-フェニルピペリジン-1-イル基、4-ピリジルピペリジン-1-イル基、置換されていてもよいアリールアルケニル基、置換されていてもよいアリールアルキニル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキニル基、芳香族アシルアルキニル基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ低級アルキル基、置換されていてもよいアリールアミノ基、置換されていてもよいアラルキルアミノ基または下記一般式で表される基から選ばれたいずれかの基を意味する。
【００２３】
【化２３】

【００２４】
（式中、z は0または1を意味する。
Qは窒素原子またはメチン基を意味する。
R⁷,R⁸,R⁹は、同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級チオアルコキシ基、ヒドロキシ低級チオアルコキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリール(ヒドロキシ)アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化(ヒドロキシ)低級アルキル基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシアルキニル基、ヒドロキシ低級シクロアルケニル基、低級アルコキシ(ヒドロキシ)アルキル基、低級アルコキシ(ヒドロキシ)アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシアルコキシ基、低級チオアルコキシアルコキシ基、低級アルキルスルホニルアルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ジヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアルコキシ基、ヒドロキシイミノ低級アルキル基、低級シクロアルキル(ヒドロキシ)アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、シアノ基、シアノ低級アルキル基、アミド基(カルバモイル基)、N-低級アルキルアミド基、N-低級シクロアルキルアミド基、N,N-ジ低級アルキルアミド基、N-ヒドロキシ低級アルキルアミド基、N-ヒドロキシ低級アルキル-N-低級アルキルアミド基、N-アリールアミド基、サイクリックアミノカルボニル基、カルバモイル基、N-低級アルキルカルバモイル基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、アミノスルホニル基、サイクリックアミノスルホニル基、N-低級アルキルアミノスルホニル基、N-低級シクロアルキルアミノスルホニル基、N,N-ジ低級アルキルアミノスルホニル基、N-ヒドロキシ低級アルキルアミノスルホニル基、N-低級アルコキシアルキルアミノスルホニル基、N-ハロゲン化低級アルキルスルホニル基、ピロリジニルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノアルキル基、N-低級アルキルアミノスルホニルアルキル基、N,N-ジ低級アルキルアミノスルホニルアルキル基、低級アシル基、低級アシルアルキル基、低級シクロアルキル(ヒドロキシ)メチル基、テトラヒドロピラニル基、ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、ヒドロキシ低級アルキルテトラヒドロピラニル基、低級アシルアミノアルキル基、(チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル基、ジ(チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシアルキルスルホニル基、ヒドロキシ低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアルキル基、N-低級アルキルアミドアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヘテロアリール低級アルコキシ基、ヘテロアリールスルホニル基、4-モルホリニルスルホニル基、4-オキシチオモルホリニルスルホニル基、4-ジオキシチオモルホリニルスルホニル基、4-モルホリニルスルホニル基、ヒドロキシ低級シクロアルキル基、ヒドロキシ低級シクロアルキルオキシ基、ヒドロキシシクロアルケニル基、ハロゲン化ヒドロキシ低級アルキル基、4-ヒドロキシピペリジル基、4-低級アルコキシピペリジル基、ω,ω-低級アルキレンジオキシアルキル基、ω,ω-低級アルキレンジオキシアルコキシ基、低級シクロアルキルヒドロキシメチル基、アリールオキシ基、アリールアミノスルホニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、ヒドロキシ低級アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ピリジル低級アルコキシ基、低級アルキルピリジルアルコキシ基、低級アルコキシヒドロキシアルコキシ基、低級チオアルコキシアルコキシ基、低級アルキルスルホニルアルコキシ基、N-低級アルキルカルバモイル基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基、N-ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、N-ヒドロキシ低級アルキル-N-低級アルキルカルバモイル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級シクロアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ低級アルコキシ基、N-低級アルキルアミノアルコキシ基、N,N-ジ低級アルキルアミノアルコキシ基、低級アシルアルコキシ基、低級アシルアミノアルコキシ基、(1,3-ジオキソラニル)低級アルキル基、(1,3-ジオキソラニル)低級アルコキシ基、アミド低級アルコキシ基、4-(ヒドロキシアルキル)テトラヒドロピラン-4-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、2-ヒドロキシ-2-アルキル-2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、インダノニル基、ヒドロキシインダニル基、イミダゾリル低級アルコキシ基、スクシイミド基または2-オキサゾリドン-3-イル基を意味する。
さらにR⁷は水素原子でありR⁸とR⁹でシクロペンタノン環、ヒドロキシシクロペンタン環、ヒドロキシアルキルシクロペンタン環、シクロヘキサノン環、ヒドロキシシクロヘキサン環、ヒドロキシアルキルシクロヘキサン環、2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロペンタノン環、1,2-エチレンジオキシ環またはメチレンジオキシ環を形成してもよい。
【００２５】
mまたはpは、それぞれ0または1〜6の整数を意味する。
R¹⁰,R¹²,R¹³,R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷,R¹⁸,R¹⁹,R²⁰,R²¹,R²²,R²³,R²⁵,R²⁷,R²⁹は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基またはテトラヒドロピラニル基を意味する。
なおヘテロアリール基としてより具体的には、例えば4-モルホリニル基、2,6-ジメチル-4-モルホリニル基、4-チオモルホリニル基、4-オキシチオモルホリニル基、4-ジオキシチオモルホリニル基、1,3-ジオキサニル基、1,4-ジオキサニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、4,4-エチレンジオキシピペリジン-1-イル基、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル基、4-メトキシピペリジン-1-イル基、4-アセチルピペラジン-1-イル基、4-ヒドロキシ低級アルキルピペリジン-1-イル基等を挙げることができる。
またヘテロアリール低級アルキル基としてより具体的には、例えば4-モルホリニルメチル基、4-チオモルホリニルメチル基、(テトラヒドロピラン-4-イル)低級アルキル基、ピリジルメチル基等を挙げることができる。
R¹¹は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。
R²⁴は、水素原子または低級アルキル基を意味する。
R²⁶は、水素原子またはヒドロキシ低級アルキル基を意味する。
R²⁸は、水素原子または低級アルキル基を意味する。
R³⁰は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルコキシ基を意味する。
Wは、硫黄原子または酸素原子を意味する。
各式中、下記一般式で表される結合は、単結合または二重結合を、
【００２６】
【化２４】

【００２７】
下記一般式で表される結合は、トランス結合またはシス結合を意味する。）
【００２８】
【化２５】

【００２９】
ここで本発明にかかる好ましい縮合ピリジン誘導体について、より具体的には、下記一般式で表される縮合ピリジン誘導体を挙げることができる。
【００３０】
【化２６】

【００３１】
式中、R³¹は前記R¹と、R³²は前記R²と、R³³は前記Bと、それぞれ同様の意味を有する。
【００３２】
また本発明にかかる好ましい縮合ピリジン誘導体について、さらに具体的には、下記化合物を挙げることができる。
(1) 3-(4-ベンジルオキシブチル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(2) 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(3) 1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(4) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリン
(5) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-フルオロプロピル)フェニル]イソキノリン
(6) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
(7) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン
(8) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリン
(9) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシフェニル)イソキノリン
(10) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(11) 3-(2,3-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(12) 3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(13) 3-(2,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(14) 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(15) 3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(16) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)イソキノリン
(17) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)イソキノリン
(18) 3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(19) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン
(20) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン
(21) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシブチル)フェニル]イソキノリン
(22) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]イソキノリン
(23) 3-[4-(4-ヒドロキシブチル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(24) 3-[4-(1,3-ジヒドロキシプロピル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(25) 3-[4-(1,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(26) 3-[4-(3-ヒドロキシ-1-メトキシブチル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(27) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-1-フルオロプロピル)フェニル]イソキノリン
(28) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-ヒドロキシメチル-3-フルオロ)フェニル]イソキノリン
(29) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン
(30) 3-[3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(31) 3-[3-カルボキシアミド-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(32) 3-[3-シアノ-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(33) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシフェニル]イソキノリン
(34) 3-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メトキシフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(35) 3-[3-(4-ヒドロキシブチル)-4-メトキシフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(36) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(37) 3-[3,4-ジ(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(38) 3-[3,5-ジ(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(39) 3-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(40) 3-[3-メチル-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(41) 3-[3-イソプロピル-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(42) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(43) 3-[3,4-ジ(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(44) 3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(45) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]イソキノリン
(46) 3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(47) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-アセトニルオキシフェニル)イソキノリン
(48) 3-[4-(3-アミノプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(49) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]イソキノリン
(50) 3-[4-(3-アセトアミドプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(51) 3-(4-シアノメトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(52) 3-[4-(2-シアノエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(53) 3-[4-(3-シアノプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(54) 3-[4-(3-メチルチオプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(55) 3-[4-(3-メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(56) 3-{4-[2-(1-イミダゾニル)エトキシ]フェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(57) 3-{4-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]フェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(58) 3-{4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)エトキシ]フェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(59) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(N-エチルカルバミル)フェニル]イソキノリン
(60) (Z)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)イソキノリン
(61) (E)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)イソキノリン
(62) 3-(4-シアノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(63) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-N-プロピルアミノカルボニルフェニル)イソキノリン
(64) 3-[4-(4-ヒドロキシ-1-シクロヘキセン-1-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(65) 3-(4-アミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(66) 3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(67) 3-[4-(2-ヒドロキシエチル)アミノフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(68) 3-(4-アセタミドフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(69) 3-(4-エチルカルボニルアミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(70) 3-(4-プロピルカルボニルアミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(71) 3-(4-エチルスルホニルアミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(72) 3-(4-プロピルスルホニルアミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(73) 3-(4-ブチルスルホニルアミノフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(74) 3-(4-スルホニルアミドフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(75) 3-[(4-モルホリニル)スルホニルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(76) 3-[(4-チオモルホリニル)スルホニルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(77) 3-[(1,1-ジオキシチオモルホリニル)スルホニルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(78) 3-(4-エチルスルホニルアミノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(79) 3-(4-エチルスルホニルアミノエチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(80) 3-(4-エチルアミノスルホニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(81) 3-(4-プロピルアミノスルホニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(82) 3-[4-(N,N-ジエチルアミノ)スルホニルメチルフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(83) 3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(84) 3-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(85) 3-(4-エチルカルボニルアミノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(86) 3-(4-プロピルカルボニルアミノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(87) 3-(4-エチルアミノカルボニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(88) 3-(4-プロピルアミノカルボニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(89) 3-(4-ブチルアミノカルボニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(90) 3-(4-メチルスルホニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(91) 3-(3-クロロ-4-エチルスルホニルアミノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(92) 3-(3-クロロ-4-プロピルスルホニルアミノメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(93) 3-(4-モルホリニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(94) 3-(4-チオモルホリニルメチルフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(95) 3-[4-(3-オキサゾリジノン)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(96) 3-[4-(4,4-エチレンジオキシピペリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(97) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]イソキノリン
(98) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)フェニル]イソキノリン
(99) 3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(100) 3-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(101) 3-(2-メトキシベンジル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(102) 3-[α-メチル-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(103) 3-[α-ヒドロキシ-(2-メトキシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(104) 3-[α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(105) 3-[α-メチル-α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(106) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェネチル)イソキノリン
(107) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル]イソキノリン
(108) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル]イソキノリン
(109) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル]イソキノリン
(110) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル}イソキノリン
(111) 3-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(112) 3-(4-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(113) 3-(4-メトキシインダン-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(114) 3-(6-メトキシインダン-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(115) 3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)インダン-1-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(116) 3-(8-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(117) 3-(7-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(118) 3-(6-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(119) 3-(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(120) 3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(121) 3-(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(122) 3-(3-ヒドロキシメチルクロマン-6-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(123) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ピリジル)イソキノリン
(124) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2-イル]イソキノリン
(125) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(126) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(127) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]イソキノリン
(128) 3-(2-プロピルカルボニルアミノピリジン-5-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(129) 3-[(2-メチルスルホニルピリジン)-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(130) 3-[(2-エチルスルホニルピリジン)-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(131) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ブチルピリジン-5-イル)イソキノリン
(132) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-フルオロプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン
(133) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-フルオロプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(134) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン
(135) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(136) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロキシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(137) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(4-ヒドロキシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(138) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(139) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-メトキシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(140) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(3-メトキシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(141) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン
(142) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-エトキシプロピル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(143) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{2-[3-(2-プロポキシ)プロピル]ピリジン-5-イル}イソキノリン
(144) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-メトキシブチル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(145) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{2-[2-(2-ヒドロキシ-2-シクロヘキシル)エチニル]ピリジン-4-イル}イソキノリン
(146) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ブチニル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(147) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(148) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]イソキノリン
(149) 3-[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(150) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(チオモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(151) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(S-オキシチオモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(152) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(153) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(154) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン
(155) 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(156) 3-[2-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(157) 3-{4-[3-(3-ピリジル)プロポキシ]フェニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(158) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(1-フェニルピペラジン-4-イル)イソキノリン
(159) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[1-(2-ピリジル)ピペラジン-4-イル]イソキノリン
(160) 3-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(161) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-4-イル)イソキノリン
(162) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキシメチルチオフェン-5-イル)イソキノリン
(163) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロキシエチル)チオフェン-5-イル]イソキノリン
(164) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ヒドロキシプロピル)チオフェン-4-イル]イソキノリン
(165) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ヒドロキシプロピル)チオフェン-5-イル]イソキノリン
(166) 3-[2-(テトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(167) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-メチル-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル]イソキノリン
(168) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキシメチルチアゾール-5-イル)イソキノリン
(169) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-3-イル]イソキノリン
(170) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[(1-ヒドロキシプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン
(171) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロキシプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン
(172) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-メトキシプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン
(173) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(4-モルホリニル)チアゾール-5-イル]イソキノリン
(174) 3-(2-プロピルカルボニルアミノピリミジン-5-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(175) 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-4-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(176) 3-[2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-5-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(177) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(フェニルエチニル)イソキノリン
(178) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)エチニルイソキノリン
(179) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ピリジル)エチニルイソキノリン
(180) 3-(3-モルホリニル-1-プロピニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(181) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(3-フェニル-1-プロピニル)イソキノリン
(182) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-フェニル-1-ブチニル)イソキノリン
(183) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルエチニル]イソキノリン
(184) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ベンゾイルエチニルイソキノリン
(185) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2,4-ジメトキシフェニルエチニル)イソキノリン
(186) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(3-メトキシプロピル)-5-ピリジル]エチニルイソキノリン
(187) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチニルイソキノリン
(188) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-ピリジル]エチニルイソキノリン
(189) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(トランス-2-フェニルエテニル)イソキノリン
(190) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]イソキノリン
(191) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[シス-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]イソキノリン
(192) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(シス-1-メチル-2-フェニルエテニル)イソキノリン
(193) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(トランス-1-メチル-2-フェニルエテニル)イソキノリン
(194) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-(2-ヒドロキシエトキシフェニル)エテニル]イソキノリン
(195) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-(2-メトキシフェニル)エテニル]イソキノリン
(196) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(トランス-2-メチル-2-フェニルエテン-1-イル)イソキノリン
(197) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-(2-フルオロフェニル)エテニル]イソキノリン
(198) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[(E)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)スチリル]イソキノリン
(199) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{トランス-2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エテニル}イソキノリン
(200) 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリニル)ピリジン-5-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(201) 3-[(E)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)エテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(202) 3-[(E)-2-(2-メチルスルホニルフェニル)エテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(203) 3-[(E)-2-(4-メチルスルホニルメチルフェニル)エテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(204) 3-{(E)-2-[3-(4-モルホリニル)フェニル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(205) 3-{(E)-2-[4-(4-モルホリニル)フェニル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(206) 3-{(E)-2-メチル-2-[4-(4-モルホリニル)フェニル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(207) 3-{(E)-2-メチル-2-[3-(4-モルホリニル)フェニル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(208) 3-[(E)-2-メトキシメチル-2-フェニルエテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(209) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-(2-ピリジル)エテニル]イソキノリン
(210) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-2-(4-ピリジル)エテニル]イソキノリン
(211) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-メトキシ)フェニル-2-プロペニル]イソキノリン
(212) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル-1-プロペニル]イソキノリン
(213) 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリニル)ピリジン-5-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(214) 3-{(E)-2-[3-(4-モルホリニル)ピリダジン-6-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(215) 3-{(E)-2-[4-(4-モルホリニル)ピリミジン-6-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(216) 3-{(E)-2-[2-(4-モルホリニル)ピラジン-6-イル]エテニル}-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(217) 3-[1-(4-メトキシフェニル)エテニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(218) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-N-フェニル-3-イソキノリンカルボキシアミド
(219) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシアニリノメチル)イソキノリン
(220) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシベンジルアミノ)イソキノリン
(221) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-4-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(222) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(223) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-6-フルオロイソキノリン
(224) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(225) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(226) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリン
(227) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(228) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-7-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(229) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(230) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-7-フルオロイソキノリン
(231) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-メトキシ-3-フェニルイソキノリン
(232) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリン
(233) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(234) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(235) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(236) 1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(237) 1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(238) 1-(1-イソプロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(239) 1-(1-シクロプロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(240) 1-(1-アリルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(241) 1-[1-(2-フルオロエチル)ピペラジン-4-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(242) 1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(243) 3-(4-エチルスルホニルアミノメチルフェニル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]イソキノリン
(244) 8-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ピリド[2,3-c]ピリジン
(245) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1,7-ナフチリジン
(246) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-{4-[(S)-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル}-1,7-ナフチリジン
(247) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]-1,7-ナフチリジン
(248) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]-1,7-ナフチリジン
(249) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-1-フルオロプロピル)フェニル]-1,7-ナフチリジン
(250) 8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]-1,7-ナフチリジン
(251) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-2,6-ナフチリジン
(252) 5-(1-エチルピペラジン-4-イル)-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン
(253) 5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(254) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(255) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(256) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-1-フルオロプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(257) 5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-クロロフェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(258) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(259) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシエトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(260) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(261) 5-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メトキシフェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(262) 5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-シアノフェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(263) 5-[2-(4-モルホリニル)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(264) 5-[2-(4-チオモルホリニル)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(265) 5-[2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(266) 5-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(267) 5-[2-(2-メトキシエトキシ-2-メチル)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(268) 5-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(269) 5-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-5-イル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(270) 5-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキセン-1-イル)フェニル]-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(271) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-(4-ペンタノイルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(272) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-メチルブタノイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(273) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(N-シクロヘキシルアミド)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンカルボキシアミド
(274) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(ピロリジニル-1-カルボニル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(275) 5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(276) 5-(4-メトキシフェニル)-7-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(277) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン
(278) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,4-c]ピリジン
(279) 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(280) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン
(281) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(282) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(283) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1-ヒドロキシブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(284) 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[3-(2-ヒドロキエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(285) 4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(286) (4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(287) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(288) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン
(289) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン
(290) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン
(291) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(292) 6-[4-(4-メチル-4-ヒドロキシペンチルオキシ)フェニル]-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン
(293) 4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(294) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-4-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(295) 4-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(296) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(297) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]-4-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(298) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン
(299) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン
(300) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン
(301) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン
(302) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリジン
(303) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリジン
(304) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(S)-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリジン
(305) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{4-[(R)-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリジン
(306) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン
(307) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{トランス-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エテニル}フロ[2,3-c]ピリジン
(308) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-{トランス-2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エテニル}フロ[2,3-c]ピリジン
(309) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル]イソキノリン
(310) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(3-フェニル-3-ヒドロキシ-1-プロピニル)イソキノリン
(311) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(312) 1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-4-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(313) 1-[1-(2-シアノエチル)ピペラジン-4-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(314) 1-[1-(カルバモイルメチル)ピペラジン-4-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(315) 1-(4-エチルスルホニルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(316) 4-ピペラジニル-6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(317) 7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン
(318) 1-(4-エチルピペリジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(319) 1-{N-[2-(2-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルアミノ}-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(320) 1-(4-モルホリニル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(321) 1-(1-エチル-2-ピロリジニル)メチルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(322) 3-(4-メトキシフェニル)-1-[2-(2-ピリジル)エチル]アミノイソキノリン
(323) 1-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(324) 1-(1-イミダゾリル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(325) 1-[4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(326) 1-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(327) 1-(1-エチルホモピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(328) 3-(4-メトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)メチルイソキノリン
(329) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(330) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-エトキシフェニル)イソキノリン
(331) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]イソキノリン
(332) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)イソキノリン
(333) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-メトキシプロピル)フェニル]イソキノリン
(334) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(n-ブチル)フェニル]イソキノリン
(335) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシピリジン-2-イル)イソキノリン
(336) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチルオキシ)フェニル]イソキノリン
(337) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]イソキノリン
(338) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-カルバモイルメトキシフェニル)イソキノリン
(339) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)イソキノリン
(340) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]イソキノリン
(341) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン
(342) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルスルホニルフェニル)イソキノリン
(343) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロポキシ)フェニル]イソキノリン
(344) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシピリジン-5-イル)イソキノリン
(345) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]イソキノリン
(346) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]フェニル}イソキノリン
(347) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン
(348) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]イソキノリン
(349) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]イソキノリン
(350) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[(3-メトキシプロピル)スルホニル]フェニル}イソキノリン
(351) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]イソキノリン
(352) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)スルホニルフェニル]イソキノリン
(353) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピルスルファモイル)フェニル]イソキノリン
(354) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-メトキシエチル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン
(355) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-フルオロプロピル)スルホニルフェニル]イソキノリン
(356) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(ピロリジン-1-イル)スルホニルフェニル]イソキノリン
(357) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン
(358) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル-N-プロピルスルファモイル)フェニル]イソキノリン
(359) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N,N-ジエチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン
(360) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(1-メチルプロピル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン
(361) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン
(362) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン
(363) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニル]イソキノリン
(364) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]イソキノリン
(365) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチルカルバモイル)フェニル]イソキノリン
(366) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(エチルスルホニル)フェニル]イソキノリン
(367) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-メトキシエトキシフェニル)イソキノリン
(368) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシエトキシフェニル)イソキノリン
(369) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(370) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(371) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]イソキノリン
(372) 1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン
(373) 1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-3-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]イソキノリン
(374) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(フェニルチオ)イソキノリン
(375) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-オキソプロピル)フェニル]イソキノリン
(376) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン
(377) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン
(378) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ピリジルチオ)イソキノリン
(379) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ブチリルフェニル)イソキノリン
(380) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシイミノブチル)フェニル]イソキノリン
(381) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-メチル-N-プロピルカルバモイル)フェニル]イソキノリン
(382) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルカルバモイル]フェニル}イソキノリン
(383) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-1-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン
(384) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-プロピルカルバモイル)-3-フルオロフェニル]イソキノリン
(385) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]イソキノリン
(386) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン
(387) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]イソキノリン
(388) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]イソキノリン
(389) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリン
(390) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリン
(391) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-ジヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリン
(392) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[4-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]フェニル}イソキノリン
(393) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシメチルインダン-5-イル)イソキノリン
(394) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[(3,4-ジヒドロキシメチル)フェニル]イソキノリン
(395) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,4-ジオキサン-2-イル)フェニル]イソキノリン
(396) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(テトラヒドロフラン-2-イル)フェニル]イソキノリン
(397) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェニル]イソキノリン
(398) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)フェニル]イソキノリン
(399) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)メチルフェニル]イソキノリン
(400) 4-クロロ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン
(401) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]イソキノリン
(402) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]イソキノリン
(403) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]イソキノリン
(404) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ)フェニル]イソキノリン
(405) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イソキノリン
(406) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ベンジルオキシピリジン-4-イル)イソキノリンおよび1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)イソキノリン
(407) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル]イソキノリン
(408) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-カルバモイルフェニル)イソキノリン
(409) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニル]イソキノリン
(410) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)フェニル]イソキノリン
(411) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[ビス(1,3-チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチル]フェニル}イソキノリン
(412) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)ヒドロキシメチルフェニル]イソキノリン
(413) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[(3-ピリジル)ヒドロキシメチル]イソキノリン
(414) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(1-インダノン-5-イル)イソキノリン
(415) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(1-ヒドロキシインダン-5-イル)イソキノリン
(416) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-フルオロフェニル]イソキノリン
(417) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-シアノ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(418) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン
(419) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ベンジルイソキノリン
(420) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)イソキノリン
(421) 3-ベンズアミド-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(422) 3-ベンゼンスルホニルアミド-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(423) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシベンゼンスルホニルアミド)イソキノリン
(424) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェノキシメチル)イソキノリン
(425) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリン
(426) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)フェニル]イソキノリン
(427) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)キナゾリン
(428) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-7-アザイソキノリン
(429) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[2-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-5-イル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(430) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)スチリル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(431) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)スチリル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(432) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(433) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メトキシフェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(434) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(435) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(436) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロキシプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(437) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(438) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(1-メチル-2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(439) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(440) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(441) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(442) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(443) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(444) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-ヒドロキシプロピルチオ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(445) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(446) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(1-ヒドロキシブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(447) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-メチルカルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(448) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-エチルカルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(449) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-プロピルカルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(450) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-エタンスルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(451) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-プロパンスルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(452) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-ブチルカルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(453) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(N-シクロペンチルカルバモイル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(454) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(cis-4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(455) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(trans-4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(456) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルベンゾフラン-5-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(457) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(458) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロペンチルヒドロキシメチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン
(459) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(460) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシフェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(461) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(462) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(463) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(464) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(465) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(466) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチニル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(467) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)フロ[2,3-c]ピリジン
(468) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)フロ[3,2-c]ピリジン
【００３３】
本発明にかかる縮合ピリジン誘導体の中でも、薬理作用あるいは安全性上の見地から特に好ましくは、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン
(2) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン
(3) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシブチル)フェニル]イソキノリン
(4) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(5) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]イソキノリン
(6) 1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]イソキノリン
(7) 3-[4-(2-シアノエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン
(8) 7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシエトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン
(9) (4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(10) 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン
(11) 6-[4-(2-メチル-2-ヒドロキシ)プロポキシフェニル]-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン
【００３４】
なお本発明にかかる縮合ピリジン誘導体においては、立体異性体が存在することもあるが、本発明は限定されずいずれか一方の立体異性体でもよく、混合物であってもよい。また幾何異性体についても同様に限定されず、いずれか一方あるいは混合物であってもよい。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一あるいは混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【００３５】
また本発明における薬理学的に許容される塩とは、本発明にかかる縮合ピリジン誘導体と塩を形成するものであれば限定されないが、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの有機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などのスルホン酸の付加塩、アミノ酸の付加塩などを挙げることができ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００３６】
続いて本発明化合物の一般的製法について述べるが、他の合成ルートでも製造可能であり、これらには限定されない。
(1) 本発明にかかる縮合ピリジン化合物 (I) の一般式において、環Ａがベンゼン環である場合
イソキノリン-1-オン誘導体(III)を、ハロゲン化剤と反応させて1-ハロゲン化イソキノリン誘導体(IV)とし、次いでピペラジンまたは1-置換ピペラジンと反応させることにより得ることができる。（下式参照。式中、R³、R³¹、R³²、R³³、nは前記と同様の意味を有する。Xはハロゲン原子を意味する。）
【００３７】
【化２７】

【００３８】
ここで、イソキノリン-1-オン誘導体(III)の多くは公知化合物であり、工業原料あるいは試薬等として入手可能である。また公知文献記載の方法により製造することもできる。
イソキノリン-1-オン誘導体(III)をハロゲン化する際も、常法に従って製造することができる。ここで用いるハロゲン化剤の種類も限定されないが、通常は、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、オキシ臭化リン、三臭化リン等が用いられ、中でもオキシ塩化リンが好ましい。
1-ハロゲン化イソキノリン誘導体(IV)と、ピペラジンまたは1-置換ピペラジンとの反応も、N-アルキル化の常法に従って実施できる。
このようにして得られた1-ピペリジルイソキノリン誘導体(V)は、さらに置換基を化学修飾することにより、新たな1-ピペリジルイソキノリン誘導体(V)に導くことも可能である。
【００３９】
(2) 本発明にかかる縮合ピリジン化合物 (I) の一般式において、環Ａがピリジン環である場合
この場合も前記(1)と同様に、ジヒドロピリドピリジン-8-オン誘導体(VI)を、ハロゲン化剤と反応させて8-ハロゲン化ピリドピリジン誘導体(VII)とし、次いでピペラジンまたは1-置換ピペラジンと反応させることにより得ることができる。（下式参照。式中、R³、R³¹、R³²、R³³、nは前記と同様の意味を有する。Xはハロゲン原子を意味する。）
【００４０】
【化２８】

【００４１】
(3) 本発明にかかる縮合ピリジン化合物 (I) の一般式において、環Ａがチオフェン環である場合
この場合も前記(1)あるいは(2)と同様に、チエノピリジン-7-オン誘導体(VIII)を、ハロゲン化剤と反応させて7-ハロゲン化チエノピリジン誘導体(IX)とし、次いでピペラジンまたは1-置換ピペラジンと反応させることにより得ることができる。（下式参照。式中、R³、R³¹、R³²、R³³、nは前記と同様の意味を有する。Xはハロゲン原子を意味する。）
【００４２】
【化２９】

【００４３】
(4) 本発明にかかる縮合ピリジン化合物 (I) の一般式において、環Ａがフラン環である場合
この場合も前記(1)ないし(3)と同様に、フロピリジン-7-オン誘導体(X)を、ハロゲン化剤と反応させて7-ハロゲン化フロピリジン誘導体(XI)とし、次いでピペラジンまたは1-置換ピペラジンと反応させることにより得ることができる。（下式参照。式中、R³、R³¹、R³²、R³³、nは前記と同様の意味を有する。Xはハロゲン原子を意味する。）
【００４４】
【化３０】

【００４５】
次に本発明化合物の投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤、坐剤等の外用剤および注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【００４６】
すなわち経口製剤を製造するには、縮合ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００４７】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【００４８】
また注射用製剤を製造する際には、縮合ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【００４９】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。
【００５０】
使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００５１】
本発明における縮合ピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の臨床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限定されず、また塩の種類・投与経路などによっても異なるが、通常成人１日あたり0.01mg〜1000mgであり、好ましくは0.1mg〜500mgであり、さらに好ましくは0.5mg〜100mgであり、これを経口、静脈内、坐剤としてまたは経皮投与する。
【００５２】
次に、本発明化合物のセロトニン1A、セロトニン2各受容体結合試験結果を発明の効果として、またα1アドレナリン受容体結合試験結果を安全性の効果として掲げる。
なおセロトニン拮抗作用を有する化合物が、痙性麻痺の治療・改善・予防剤あるいは筋緊張状態を改善する中枢性筋弛緩剤となりうることは、例えば以下の刊行物に記載されている。
(1) 医薬出版発行、最新医学事典第1版3刷、809頁、「セロトニン」の項
(2) Williams & Wilkins発行、Stedman's Medical Dictionary 24th edition、1277頁、"serotonin"の項
(3) 神経進歩, 37(3),459-467,1993.
(4) 医薬ジャーナル, 30(8),2030-2068,1994.
(5) DN&P,5(8), 453-460,1992.
(6) Annals of Neurology, 30(4),533-541,1991.
またα1アドレナリン受容体結合能の低い化合物は、起立性低血圧等、血圧に影響を与えにくく、より安全性の高い薬剤である。
【００５３】
【発明の効果】
セロトニン1A、セロトニン2、α1アドレナリン各受容体結合試験
方法
（試薬）
本試験においては以下の試薬を用いた。
1）セロトニンビノキサレート(5-HT binoxalate, シグマ社製)
2）メチセルギド・マレイン酸塩(Methysergide maleate, RBI社製)
また、放射性標識化合物として以下の試薬（NEN社製）を用いた。
3）[³H]8-ヒドロキシ-ジプロピルアミノテトラリン(8-OH-DPAT)
4）[³H]ケタンセリン塩酸塩(Ketanserin hydrochloride)
5) [³H]プラゾシン(Prazosin)
これらの試薬および検体化合物のうち水に不溶性の化合物はエタノールに溶解後、蒸留水で希釈してエタノール濃度10%に調製した。また、メチセルギド・マレイン酸塩は蒸留水に溶解して使用した。
（動物）
6〜8週齢のSD系ラットを使用した。
（受容体源の調製）
ラットをギロチンにより屠殺し大脳を摘出した。海馬および皮質を分離し、海馬はセロトニン1A、大脳皮質はセロトニン2の各受容体結合試験に用いた。
海馬については湿重量の50倍量、皮質については10倍量の0.32Mのショ糖溶液によりテフロングラスホモジナイザーを用いて均一にした後、1,000×gで10分間遠心した。得られた上清をさらに20,000×gで20分間遠心した。得られた沈渣を海馬については最初の湿重量の50倍量、皮質については10倍量の50mMトリス-塩酸(pH7.4)により再懸濁し、室温で30分間インキュベーションした後、20,000×gで20分間遠心した。得られた沈渣をさらに2回、同様に懸濁、遠心した。得られた沈渣を、海馬については、最初の湿重量の100倍量、皮質については20倍量の50mMトリス-塩酸(pH7.4)溶液に懸濁し受容体画分とした。受容体画分は用時まで-80℃で保存した。
【００５４】
（[³H]8-ヒドロキシ-ジプロピルアミノテトラリン結合試験）
海馬の受容体画分に、検体化合物と0.5nMの[³H]8-ヒドロキシ-ジプロピルアミノテトラリンを混ぜ、室温で30分間インキュベーションした。これをセルハーベスターを用いてグラスフィルターで濾過した。50mMトリス-塩酸(pH7.4)でグラスフィルターを洗浄後、液体シンチレーションカウンターで受容体に結合した放射活性を測定した。10μMのセロトニンビノキサレート存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
【００５５】
（[³H]ケタンセリン結合試験）
大脳皮質の受容体画分に、検体化合物と0.3nMの[³H]ケタンセリンを混ぜ、37℃で15分間インキュベーションした。これをセルハーベスターを用いてグラスフィルターで濾過した。50mMトリス-塩酸(pH7.4)でグラスフィルターを洗浄後、液体シンチレーションカウンターで受容体に結合した放射活性を測定した。1μMのメチセルギド存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
IC₅ _０値は、プロビット法により算出し、Ki値は次式を用いて求めた。
Ki=IC₅ _０／(1+ｃ/Kd)
式中、ｃは放射性リガンド濃度を、Kdはスキャッチャード(Scatchard)解析により求めた放射性リガンドの受容体に対する解離定数を示す。
【００５６】
（[³H]プラゾシン結合試験）
大脳皮質の受容体画分に、検体化合物と約0.2nMの[³H]プラゾシンを混ぜ、室温で60分間インキュベーションした。これをセルハーベスターを用いてグラスフィルターで濾過した。50mMトリス-塩酸(pH7.4)でグラスフィルターを洗浄後、液体シンチレーションカウンターで受容体に結合した放射活性を測定した。10μMのフェントラミン存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
上記試験方法により、本発明化合物代表例のセロトニン(5HT)1A、セロトニン(5HT)2各受容体結合能を評価した結果を以下に示す(表中の実施例No.は、後掲の実施例のNo.に対応する)。また抗セロトニン作用を有する陽性対照化合物として、CyproheptadineおよびCyclobenzaprineも同時に比較した。
【００５７】

【００５８】
続いて、上記試験方法により、本発明化合物代表例のα1アドレナリン受容体結合能を評価した結果を下表に示す（表中の実施No.は、後掲の実施例のNo.に対応する）。
【００５９】

【００６０】
上記結果から、本発明にかかる縮合ピリジン誘導体は、セロトニン拮抗作用を有する、臨床上有用性および安全性が高い医薬、特に痙性麻痺の治療・改善・予防剤あるいは筋緊張状態を改善する中枢性筋弛緩剤として有用であるであることが示された。
さらに本願発明化合物は、α1アドレナリン受容体結合能が低く、血圧に影響を与えにくく、より安全性の高い薬剤であることも明らかである。
【００６１】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【００６２】
【実施例】
実施例１ 3-(4- ベンジルオキシブチル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(1-1) 2-[2-(4- ベンジルオキシブチル ) エチニル ]-5- メトキシベンズアルデヒド
【化３１】

6-ベンジルオキシ-1-ヘキシン(5.60g)と2-ブロモ-ベンズアルデヒド(2.90g)をジメチルホルムアミド(30ml)中、ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0.40g)、ヨウ化第一銅(0.20g)、トリエチルアミン(2.5ml)存在下、窒素雰囲気中50℃で6時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 2.60gを得た。
【００６３】
(1-2) 3-(4- ベンジルオキシブチル ) イソキノリン -2- オキシド
【化３２】

2-[2-(4-ベンジルオキシブチル)エチニル]-5-メトキシベンズアルデヒド(2.60g)、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.63g)、酢酸ナトリウム(0.78g)をエタノール(30ml)中、60℃で2時間反応させた。反応混合物に炭酸カリウム(2.0g)、水(5ml)を加え12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、褐色アモルファス状の標題化合物 2.0gを得た。
【００６４】
(1-3) 3-(4- ベンジルオキシブチル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン
【化３３】

3-(4-ベンジルオキシブチル)イソキノリン-2-オキシド(2.0g)とオキシ塩化リン(5ml)を、110℃で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。黄色油状物として得た1-クロロ-3-(4-ベンジルオキシブチル)イソキノリンを、N-エチルピペラジン(5ml)、炭酸カリウム(0.5g)と120℃で5時間反応させた。反応液を冷却し、酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体 1.32gを得た。
【００６５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17( t,J=7.2Hz,3H)、1.64-1.75(m,2H)、1.80-1.92(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(m,4H)、2.80(t,J=7.2Hz,2H)、3.41-3.56(m,4H)、4.49(s,2H)、7.02(s,1H)、7.22-7.36(m,5H)、7.40(t,J=8.0Hz,1H)、7.53(t,J=8.0Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,2H)、8.01(d,J=8.0Hz,2H).
MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【００６６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色アモルファス粉末状の標題化合物 1.14gを得た。
【００６７】
実施例２ 1-(1- メチルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリンの合成
【化３４】

1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(526mg)と1-メチルピペラジン(4.4ml)を120℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、再結晶(エタノール)し、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 320mgを得た。(収率；40%)
【００６８】
塩酸塩:
融点； 134-136℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 2.86(3H,d,J=4.4Hz)、3.26-3.44(4H,m)、3.54(2H,d,J=11.6Hz)、3.80(3H,s)、3.97(2H,d,J=11.6Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8.2Hz,6.8Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8.2Hz,6.8Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.98(1H,s)、8.06(1H,d,J=8.4Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-Mass； 334(MH+).
【００６９】
実施例３ 1-(1- メチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリンの合成
(3-1) 1-(1- メチルピペラジン -4- イル )-3-(4- ヒドロキシフェニル ) イソキノリン
【化３５】

1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシ-1-フェニル)イソキノリン(2.07g)に47%臭化水素酸(28ml)加え、6時間半加熱還流した。放冷後、5N水酸化ナトリウムで塩基性(pH=10)としクロロホルムで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。メタノールを加えて不溶物を濾取・乾燥して、薄赤色固体の標題化合物 946mgを得た。(収率；50%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.28(3H,s)、2.60(4H,br-s)、3.40(4H,br-s)、6.85(2H,d,J=8.8Hz)、7.48(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.63(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.79(1H,s)、7.86(1H,d,J=8Hz)、8.00(1H,d,J=8Hz)、8.01(2H,d,J=8.8Hz)、9.62(1H, s).
【００７０】
(3-2) 1-(1- メチルピペラジン -4- イル )-3-[4-( エトキシカルボニルメトキシ ) フェニル ] イソキノリン
【化３６】

1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒドロキシ-1-フェニル)イソキノリン(320mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(48mg)を加え、室温で1時間撹拌した。再び氷冷し、2-ブロモ酢酸エチル(166ml)加え6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO_４)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、薄黄色油状の標題化合物 171mgを得た。(収率；40%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.31 (3H,t,J=7.2Hz)、2.41(3H,s)、2.71(4H,t,J=4.4Hz)、3.56(4H,t,J=4.4Hz)、4.28(2H,q,J=7.2Hz)、4.67(2H,s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.43(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.60(1H,s)、7.75(1H,d,8Hz)、8.04(1H,d,J=8Hz)、8.11(2H,d,8.8Hz).
【００７１】
(3-3) 1-(1- メチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン
【化３７】

1-(1-メチルピペラジン-4-イル)-3-[4-(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]イソキノリン(320mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(16mg)加え5分間撹拌した。反応混合物に、水(16ml)、5N水酸化ナトリウム(16ml)、水(48ml)を順次加え、酢酸エチルで希釈してセライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、再結晶(エタノール)し、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 105mgを得た。(収率；50%)
塩酸塩:
融点； 131-133℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 2.85(3H,d,J=4.4Hz)、3.36(1H,t,J=11Hz)、3.38(1H,t,J=11Hz)、3.42(1H,t,J=12.6Hz)、3.45(1H,t,J=12.6Hz)、3.54(2H,d,J=11Hz)、3.73(2H,t,J=5Hz)、3.96(1H,d,J=12.6Hz)、4.04(2H,t,J=5Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.12(2H,d,J=8.8Hz)、10.95(1H,br-s).
ESI-Mass； 364(MH+).
【００７２】
実施例４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- トリフルオロメチルフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３８】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.0g)と4-トリフルオロメチルベンゾニトリル(1.15g)を反応させて得た、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリン-1-オンをオキシ塩化リン(10ml)に加え、110℃で3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた1-クロロ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリンを、N-エチルピペラジン(10ml)と120℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.6Hz,3H)、2.57(q,J=7.6Hz,2H)、2.78(m,4H)、3.60(m,4H)、7.50(br-t,1H)、7.62 (br-t,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.74(s,1H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、8.09(br-d,1H)、8.26(d,J=8.4Hz,2H).
【００７３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.19gを得た。
塩酸塩:
融点； 131-133℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.27(m,2H)、3.30-3.41(m,2H)、3.52-3.65(m,4H)、4.02(br-d,2H)、7.67(ddd,J=8.4,7.2,1.2Hz,2H)、7.79(ddd,J=7.6,7.2,0.8Hz,1H)、7.88(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.25(s,2H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、11.27(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【００７４】
実施例５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1- フルオロプロピル ) フェニル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化３９】

実施例19で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン(0.53g)の塩化メチレン(30ml)溶液に-78℃でジエチルアミノサルファー・トリフルオリド(0.27g)を加え、1時間撹拌後、室温に戻した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し(0.38g)、さらに常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 0.36gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.01(t,J=7.2Hz,3H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.82-2.10(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.59(m,4H)、5.35-5.50(m,1H)、7.42(t,J=8.0Hz,2H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.58(t,J=8.0Hz,2H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,2H).
【００７５】
塩酸塩:
融点； 147-149℃
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００７６】
実施例６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- ヒドロキシフェニル ) イソキノリンの合成
【化４０】

実施例8で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリン(0.38g)を48%臭化水素酸(15ml)に溶解し、120℃で1.5時間反応させた。反応液を半量に減圧濃縮し、氷冷した。析出した沈殿物をろ取し、少量の氷水で洗浄した。沈殿物を2N水酸化ナトリウム水溶液で処理した後、沈殿物をろ取し、水、エーテル／n-ヘキサンで洗浄して、標題化合物の遊離体 0.23gを得た。遊離体 70mgを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物塩酸塩 71mgを得た。
塩酸塩:
融点； 228-230℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.30(m,2H)、3.36-3.52(m,4H)、3.63-3.70(m,2H)、3.90-4.08(m,2H)、6.95(d,J=8.0Hz,2H)、6.95(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(t,J=8.0Hz,2H)、7.80(t,J=8.0Hz,2H)、8.00-8.09(m,2H)、8.15(d,J=8.0Hz,2H)、8.27(s,1H).
MS(FAB) m/z 334(M+H)+.
【００７７】
実施例７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- ヒドロキシフェニル ) イソキノリンの合成
【化４１】

実施例10で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(1.50g)を48%臭化水素酸(15ml)に溶解し、120℃で1.5時間反応させた。反応液を半量に減圧濃縮し、氷冷した。析出した沈殿物をろ取し、少量の氷水で洗浄した。沈殿物を2N水酸化ナトリウム水溶液で処理した後、沈殿物をろ取し、水、エーテル／n-ヘキサンで洗浄後、温風乾燥して標題化合物 1.08gを得た。(収率；75%)
遊離体:
融点； 204-206℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3H)、2.38-2.52(m,2H)、2.68(br,4H)、3.42(br,4H)、6.87(d,J=8.8Hz,2H)、7.51(ddd,J=8.0,7.2,0.8Hz,1H)、6.87(ddd,J=8.0,7.2,0.8Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、8.02-8.06(m,1H)、8.03(d,J=8.8Hz,2H)、9.66(s,1H).
MS(FAB) m/z 334(M+H)+.
【００７８】
実施例８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化４２】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(2.30g)と2-メトキシベンゾニトリル(2.0g)を反応させて得た3-(2-メトキシフェニル)イソキノリン-1-オンに、オキシ塩化リン(10ml)を加え、100℃で2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた1-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリンを、N-エチルピペラジン(10ml)と120℃で8時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=8.0Hz,3H)、2.56(q,J=8.0Hz,2H)、2.75(m,4H)、3.55(m,4H)、3.93(s,3H)、7.02(d,J=9.4Hz,1H)、7.10(t,J=9.4Hz,1H)、7.32(br-t,1H)、7.45(t,J=9.4Hz,1H)、7.58(t,J=9.2Hz,1H)、7.78(d,J=9.2Hz,1H)、7.98(s,1H)、8.08(d,J=9.2Hz,1H)、8.15(d,J=4.5Hz,1H).
【００７９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.42gを得た。
塩酸塩:
融点； 133-135℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.26(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.53-3.65(m,4H)、3.90(s,3H)、3.97(br-d,2H)、7.11(br-t,1H)、7.19(d,J=8.0Hz,1H)、7.42(br-t,1H)、7.65(br-t,1H)、7.78(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,2H)、8.06(s,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,1H)、11.30(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 348(M+H)+.
【００８０】
実施例９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(3- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化４３】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.49g)と3-メトキシベンゾニトリル(1.33g)を反応させて得た3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-オンを、実施例10-2に従ってオキシ塩化リン(10ml)と反応させ、1-クロロ-3-(3-メトキシフェニル)イソキノリンを得た。次いで、N-エチルピペラジン(10ml)と120℃で6時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.6Hz,3H)、2.55(q,J=7.6Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.58(m,4H)、3.90(s,3H)、6.93(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.37(t,J=8.4Hz,1H)、7.45(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.70-7.75(m,1H)、7.77-7.82(m,2H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H).
【００８１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.27gを得た。
塩酸塩:
融点； 108-110℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.27(m,2H)、3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.52-3.66(m,4H)、3.87(s,3H)、3.96-4.04(m,2H)、7.01(br-d,1H)、7.44(t,J=8.0Hz,1H)、7.63(br-t,1H)、7.73-7.82(m,3H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、11.25(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 348(M+H)+.
【００８２】
実施例１０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリンの合成
(10-1) 3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン -1- オン
【化４４】

N-メチル-o-トルアミド(4.47g)のTHF(100ml)溶液に、1.6M n-BuLi(40ml,2.2当量)を窒素雰囲気下、0℃で滴下した。2時間撹拌した後、溶液をドライアイス／アセトン浴で-70℃に冷却し、アニソール(4.0g)を一度に加えた。ドライアイス／アセトン浴をはずし、反応混合物を室温に戻した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液とエーテルを加え、さらに1時間撹拌した。析出した白色沈殿物をろ取し、水、エーテル、n-ヘキサンの順に洗浄した。これを乾燥して標題化合物 1.72gを得た。(収率；24%)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) (ppm) 3.84(s,3H)、6.85(s,1H)、7.05(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(m,1H)、7.69(s,1H)、7.65-7.72(m,1H)、7.78(d,J=8.4Hz,2H)、8.20(d,J=8.0Hz,1H).
【００８３】
(10-2) 1- クロロ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン
【化４５】

3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-オン(1.70g)をオキシ塩化リン(10ml)に加え、110℃で3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、白色粉末状の標題化合物 1.76gを得た。(収率；96%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.87(s,3H)、7.02(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.71(br-t,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、8.32(d,J=8.0Hz,1H).
【００８４】
(10-3) 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン
【化４６】

1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(0.89g)、N-エチルピペラジン(0.86g)、炭酸カリウム(1.10g)の混合物をジメチルホルムアミド(20ml)中、90℃で12時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡褐色油状の標題化合物 1.02gを得た。(収率；88%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.59(br,4H)、3.87(s,3H)、7.00(d,J=8.4Hz,2H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【００８５】
実施例１１ 3-(2,3- ジメトキシフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化４７】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.49g)と2,3-ジメトキシベンゾニトリル(1.63g)を反応させて得た3-(2,3-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オンを、オキシ塩化リン(10ml)に加え、110℃で3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた1-クロロ-3-(2,3-ジメトキシフェニル)イソキノリンを、N-エチルピペラジン(15ml)と120℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.55(m,4H)、3.78(s,3H)、3.92(s,3H)、6.94(d,J=7.5Hz,1H)、7.16(t,J=7.5Hz,2H)、7.47(dt,J=7.6,1.2Hz,1H)、7.56-7.19(m,2H)、7.78(d,J=7.6Hz,2H)、7.96(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H).
【００８６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.19gを得た。
塩酸塩:
融点； 122-123℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.27(m,2H)、3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.53(br-t,2H)、3,62(br-d,2H)、3.74(s,3H)、3.88(s,3H)、3.94(br-d,2H)、7.14(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.20(t,J=8.0Hz,1H)、7.49(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.65(t,J=7.2Hz,1H)、7.77(t,J=7.2Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.00(d,J=8.4 Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、11.19(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００８７】
実施例１２ 3-(2,4- ジメトキシフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化４８】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(2.20g)と2,4-ジメトキシベンゾニトリル(2.40g)を反応させて得た3-(2,4-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オンに、オキシ塩化リン(10ml)を加え、100℃で1時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた1-クロロ-3-(2,4-ジメトキシフェニル)イソキノリンを、N-エチルピペラジン(15ml)と110℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(m,4H)、3.55(m,4H)、3.85(s,3H)、3.91(s,3H)、6.57(d,J=4.0Hz,1H)、6.64(dd,J=8.8,4.0Hz,1H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.8Hz,1H).
【００８８】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.12gを得た。
塩酸塩:
融点； 145-148℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.36(t,J=7.4Hz,3H)、3.35(q,J=7.4Hz,2H)、3.44-3.55(m,2H)、3.64-3.75(m,2H)、3.77-3.88(m,2H)、3.84(s,3H)、3.86(s,3H)、4.17-4.26(m,2H)、6.66(br-s,1H)、6.67-6.82(m,1H)、7.57(dd,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.66-7.74(m,2H)、7.88-7.84(m,2H)、8.08(br-d,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００８９】
実施例１３ 3-(2,5- ジメトキシフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化４９】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.64g)と2,5-ジメトキシベンゾニトリル(1.80g)を反応させて得た3-(2,5-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オン(0.61g)を、実施例10-2に従い、オキシ塩化リン(10ml)と反応させ、1-クロロ-3-(2,5-ジメトキシフェニル)イソキノリンを得た。これをN-エチルピペラジン(15ml)と100℃で8時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.55(m,4H)、3.86(s,3H)、3.88(s,3H)、6.88(dd,J=8.1,2.4Hz,1H)、6.96(t,J=8.1Hz,1H)、7.46(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.76-7.84(m,1H)、8.04(s,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H).
【００９０】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.55gを得た。
塩酸塩:
融点； 189-191℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.28(m,2H)、3.36(q,J=7.2Hz,2H)、3.48(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.79(s,3H)、3.86(s,3H)、3.97(br-d,2H)、6.98(dd,J=8.0,3.2Hz,1H)、7.12(d,J=9.2Hz,1H)、7.61-7.66(m,2 H)、7.51(t,J=7.2Hz,1H)、7.97(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.11-8.16(m,1H)、10.73(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００９１】
実施例１４ 3-(3,4- ジメトキシフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５０】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(2.60g)と3,4-ジメトキシベンゾニトリル(2.83g)を反応させて得た3-(3,4-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オン(0.98g)を、オキシ塩化リン(15ml)と80℃で3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた1-クロロ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)イソキノリンを、N-エチルピペラジン(15ml)と100℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、2.78(m,4H)、3.59(m,4H)、3.95(s,3H)、4.01(s,3H)、6.98(d,J=8.4Hz,1H)、7.45(ddd,J=8.0,7.2,1.2Hz,1H)、7.58(ddd,J=8.0,7.2,1.2Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.72(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、7.78(br-d,J=8.0Hz,1H)、7.84(d,J=2.0Hz,1H)、8.07(br-d,J=8.0Hz,1H).
【００９２】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 1.38gを得た。
塩酸塩:
融点； 125-126.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.6Hz,3H)、3.27(q,J=7.6Hz,2H)、3.30(br-t,2H)、3.45(br-t,2H)、3.68(br-d,2H)、3.74(s,3H)、3.78(s,3H)、3.98(br-d,2H)、6.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.06(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.09(d,J=2.0Hz,1H)、7.29(s,1H)、7.59(br-t,1H)、7.65(br-d,1H)、7.76(br-t,2H)、7.90(br-d,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００９３】
実施例１５ 3-(3,5- ジメトキシフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５１】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.49g)と3,5-ジメトキシベンゾニトリル(1.63g)を反応させて得た3-(3,5-ジメトキシフェニル)イソキノリン-1-オンを、オキシ塩化リン(10ml)に加え、100℃で3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得られた1-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)イソキノリンを、N-エチルピペラジン(15ml)と120℃で4時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(m,4H)、3.58(m,4H)、3.90(s,3H)、6.51(d,J=2.4Hz,1H)、7.35(br-d,2H)、7.45(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.79(d,J=7.6Hz,2H)、8.07(d,J=7.6Hz,1H).
【００９４】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物を黄色粉末として得た(0.51g)。
塩酸塩:
融点； 121-123℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.27(m,2H)、3.34(q,J=7.2Hz,2H)、3.48-3.58(m,2H)、3.63(br-d,2H)、3.85(s,3H)、4.00(br-d,2H)、6.57(dd,J=2.4Hz,1H)、7.44(dx2,J=2.4Hz,2H)、7.62(br-t,1H)、7.62(br-t,1H)、8.00(br-d,1H)、8.12(br-d,1H)、8.14(s,1H)、11.02(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【００９５】
実施例１６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2,4,5- トリメトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５２】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.50g)と2,4,5-トリメトキシベンゾニトリル(1.93g)を反応させて得た3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)イソキノリン-1-オンを、実施例10-2に従い、オキシ塩化リン(10ml)と反応させ、1-クロロ-3-(2,4,5-トリメトキシフェニル)イソキノリンを得た。次いで、N-エチルピペラジン(15ml)と120℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.55(m,4H)、3.88(s,3H)、3.91(s,3H)、3.94(s,3H)、6.65(s,1H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(s,1H)、8.03(s,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【００９６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.23gを得た。
塩酸塩:
融点； 158-160℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.27(m,2H)、3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.52(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.80(s,3H)、3.88(s,3H)、3.92(s,3H)、3.99(br-d,2H)、6.84(s,1H)、7.59(br-t,1H)、7.71-7.78(m,2H)、7.76(s,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.08-8.13(m,1H)、10.76(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【００９７】
実施例１７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- ヒドロキシメチルフェニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
(17-1) ホモフタルイミド
【化５３】

無水ホモフタル酸(20g)と尿素(60g)を170℃で1時間反応させた。反応混合物を冷却し、水(500ml)を加えて沈殿物をろ取し、水洗後、温風乾燥してホモフタルイミドの白色粉末 10.5gを得た。
【００９８】
(17-2) 1、3- ジクロロイソキノリン
【化５４】

ホモフタルイミド(10.5g)とフェニルホスホン酸ジクロリド(30ml)の混合液を、2時間110℃で加熱した。反応混合物を冷却後、水を加え炭酸ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)で精製して、白色結晶の標題化合物 9.30gを得た。
【００９９】
(17-3) 3- クロロ -1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン
【化５５】

1、3-ジクロロイソキノリン(9.30g)、N-エチルピペラジン(5.90g)、炭酸カリウム(10.0g)をジメチルホルムアミド(70ml)中、70℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡褐色油状の標題化合物 12.80gを得た。
【０１００】
(17-4) 3-[(1、3- ジオキソラン -2- イル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン
【化５６】

3-クロロ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(3.5g)と4-(1、3、2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(1、3-ジオキソラン-2-イル)ベンゼン(5.0g)を、ジメチルホルムアミド(50ml)中、炭酸セシウム(7.3g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.3g)の存在下、80℃、窒素気流下で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 4.66gを得た。
【０１０１】
(17-5) 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- ホルミルフェニル ) イソキノリン
【化５７】

3-[(1、3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(4.50g)をメタノール(50ml)に溶解し、1N塩酸(50ml)を加え、50℃で1時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 3.62gを得た。
【０１０２】
(17-6) 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- ヒドロキシメチルフェニル ) イソキノリン・塩酸塩
【化５８】

1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ホルミルフェニル)イソキノリン(0.35g)／メタノール(20ml)溶液に、テトラヒドロホウ素化ナトリウム(0.20g)を0℃で加えた。反応液を30分撹拌後、濃縮し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出、乾燥、濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 0.21gを得た。
塩酸塩:
融点； 145-147℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.17-3.27(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.50-3.66(m,4H)、3.99(d,J=9.2Hz,2H)、4.57(s,2H)、7.45(d,J=8.0Hz,2H)、7.57-7.63(m,1H)、7.71-7.77(m,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,2H)、11.18(m,1H).
MS(FAB) m/z 348(M+H)+.
【０１０３】
実施例１８ 3-[2-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化５９】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-2-(2-ベンジルオキシエトキシ)ベンゼン(886mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(904mg)から油状物を得た。これにメタノール(30ml)とパラジウム／カーボン触媒(200mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。その後、反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 733mgを得た。(収率；89%)
塩酸塩:
融点； 158-160℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.32-3.42(m,2H)、3.55-3.63(m,4H)、3.79-3.82(m,2H)、4.00(d,J=14.0Hz,2H)、4.14-4.16(m,2H)、7.11(t,J=8.4Hz,1H)、7.18(d,J=8.4Hz,1H)、7.39(dt,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.64(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(t,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.29(s,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０１０４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br,4H)、3.53(br,4H)、3.92(d,J=4.4Hz,2H)、4.21(d,J=4.4Hz,2H)、7.03(d,J=8.0Hz,1H)、7.11(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.33(dt,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.91(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H).
【０１０５】
実施例１９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1- ヒドロキシプロピル ) フェニル］イソキノリン・塩酸塩の合成
【化６０】

実施例17-5で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ホルミルフェニル)イソキノリン(1.20g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に、0℃で3Mエチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液(2.0ml)を加え、2時間撹拌した。反応液に2N塩酸水(20ml)と酢酸エチルを加えた。水層を2N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、標題化合物の遊離体 1.03gを得た。このうち 0.50gを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 0.48gを得た。
塩酸塩:
融点； 143-144℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.86(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.66(m,2H)、3.18-3.28(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.49-3.66(m,4H)、3.95-4.04(m,2H)、4.52(t,J=6.4Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.58-7.64(m,1H)、7.71-7.77(m,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H)、11.23(m,1H).
MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０１０６】
実施例２０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化６１】

[4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル]トリブチルスタナン(2.998g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.292g)をテトラキストリフェニルホスフィン(0.185g)の存在下、キシレン(20ml)中、窒素雰囲気で2時間反応させた。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を5N塩酸水で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル]イソキノリンをテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(0.106g)の懸濁液に滴下した。反応液を室温で3時間撹拌し、冷却後、水、水酸化ナトリウム水、水の順に加え、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル]イソキノリン 0.527gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.91-1.98(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76-2.79(m,6H)、3.59(br-t,4H)、3.71(t,J=6.4Hz,2H)、7.31(d,J=8.0Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=7.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,2H).
【０１０７】
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩:
融点； 116-119℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.73-1.80(m,2H)、2.68(t,J=7.8Hz,2H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.45(t,J=6.6Hz,2H)、3.52(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、7.34(d,J=8.0Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H)、10.95(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０１０８】
実施例２１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1- ヒドロキシブチル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化６２】

(4-ブチリルフェニル)トリブチルスタナン(1.566g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.985g)をテトラキストリフェニルホスフィン(0.138g)の存在下、キシレン(20ml)中、窒素雰囲気で2時間反応させた。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を5N塩酸水で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ブチリルフェニル)イソキノリン(0.177g)をメタノールに溶解し、過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.150gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.31-1.62(m,2H)、1.69-1.89(m,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-s,4H)、3.60(br-s,4H)、4.76(t,J=6.8Hz,1H)、7.44-7.48(m,3H)、7.59(br-t,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=7.6Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０１０９】
これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物を白色粉末として得た。
シュウ酸塩:
融点； 198.5-199.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.89(t,J=7.2Hz,3H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.22-1.42(m,2H)、1.53-1.69(m,2H)、3.12(br-q,2H)、3.36(br-s,4H)、3.67(br-s,4H)、4.59(t,J=6.4Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.98(d,J=7.6Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.10-8.15(m,3H).
MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０１１０】
実施例２２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシブチル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化６３】

[4-(3-オキソブチル)フェニル]トリブチルスタナン(2.457g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.405g)をテトラキストリフェニルホスフィン(0.217g)の存在下、キシレン(20ml)中、窒素雰囲気で2時間反応させた。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を5N塩酸水で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-エトキシカルボニルプロピル)フェニル]イソキノリンをメタノールに溶解し、過剰量の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応液を濃縮、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水洗浄、乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.346gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.25(d,J=6.4Hz,3H)、1.79-1.85(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.70-2.86(m,6H)、3.59(br-t,4H)、3.87(tq,J=6.4Hz,1H)、7.31(d,J=8.0Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78(J=8.0Hz,1H)、8.06-8.11(m,3H).
【０１１１】
これを常法によりシュウ酸塩とし、白色粉末状の標題化合物シュウ酸塩を得た。
シュウ酸塩:
融点； 193-194℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.10(d,J=6.0Hz,3H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.62-1.69(m,2H)、2.60-2.77(m,2H)、3.11(br-q,2H)、3.35(br-s,4H)、3.58-3.66(m,5H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０１１２】
実施例２３ 3-[4-(4- ヒドロキシブチル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化６４】

実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(4-アセトキシブチル)ベンゼン(1.57g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.0g)から油状物を得た。これにメタノール(15ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(4ml)を加え、3時間還流させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 656mgを得た。(収率；66%)
塩酸塩:
融点； 140-144℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.45-1.49(m,2H)、1.63-1.70(m,2H)、2.51(br,2H)、2.65(t,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.28(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.54(t,J=13.2Hz,2H)、3.62(d,J=10.8Hz,2H)、3.98(d,J=12.4Hz,2H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０１１３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.61-1.77(m,4H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(t,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.59(br,4H)、3.68(t,J=6.4Hz,2H)、7.28(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.58(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,2H).
【０１１４】
実施例２４ 3-[4-(1,3- ジヒドロキシプロピル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化６５】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(1,3-イソプロピリデンプロピル)ベンゼン(2.21g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(700mg)から油状物を得た。これにテトラヒドロフラン(15ml)と1N塩酸(2ml)を加え、室温にて3時間反応させた。反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 387mgを得た。(収率；44%)
塩酸塩:
融点； 145-147℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.70-1.84(m,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.32-3.39(m,2H)、3.45-3.58(m,4H)、3.62(d,J=6.8Hz,2H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、4.72-4.75(m,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.74(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０１１５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.07(t,J=7.2Hz,3H)、1.70-1.90(m,2H)、2.45(q,J=7.2Hz,2H)、2.67(br,4H)、3.35-3.60(m,2H)、3.44(br,4H)、4.61(t,J=4.8Hz,1H)、4.73-4.75(m,1H)、5.20(d,J=4.8Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０１１６】
実施例２５ 3-[4-(1,3- ジヒドロキシ -3- メチルブチル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリンの合成
【化６６】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(1,3-イソプロピリデン-3-メチル-ブチル)ベンゼン(1.87g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(413mg)から油状物を得た。これにテトラヒドロフラン(10ml)と1N塩酸水溶液(0.5ml)を加え、室温にて3時間反応させた。この反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 289mgを得た。(収率；69%)
塩酸塩:
融点； 190-192℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.19(s,3H)、1.26(s,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.22-3.26(m,2H)、3.37(br,2H)、3.50(t,J=13.6Hz,2H)、3.63(d,J=7.2Hz,2H)、4.00(d,J=12.8Hz,2H)、4.59(br,2H)、4.94(d,J=7.2Hz,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、8.07-8.16(m,4H).
MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０１１７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3H)、1.19(s,3H)、1.26(s,3H)、1.65-1.80(m,2H)、2.65(q,J=7.2Hz,2H)、2.67(br,4H)、3.44(br,4H)、4.74(s,1H)、4.91-4.93(m,1H)、5.41(d,J=3.2Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.55(d,J=8.0Hz,1H)、7.69(dt,J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H).
【０１１８】
実施例２６ 3-[4-(3- ヒドロキシ -1- メトキシブチル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリンの合成
【化６７】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(3-ヒドロキシ-1-メトキシブチル)ベンゼン(1.59g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(957mg)から油状物を得た。これにメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、3時間還流させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 196mgを得た。(収率；20%)
塩酸塩:
融点； 171-174℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.06(t,J=6.4Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.52-1.60(m,1H)、1.91-1.98(m,1H)、3.12(s,3H)、3.21-3.26(m,2H)、3.34-3.39(m,2H)、3.39-3.51(m,4H)、3.63(d,J=12.0Hz,2H)、4.01(d,J=13.6Hz,2H)、4.35(t,J=6.4Hz,2H)、7.43(d,J=8.0Hz,2H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,2H).
MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０１１９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.71-1.76(m,1H)、1.92-2.00(m,1H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.27(s,3H)、3.60(br,4H)、3.74(br,1H)、4.06-4.10(m,2H)、4.45(dd,J=10.0,3.2Hz,1H)、7.40(d,J=8.4Hz,2H)、7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(dd,J=8.4Hz,2H).
【０１２０】
実施例２７ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシ -1- フルオロプロピル ) フェニル ] イソキノリンの合成
(27-1) 3-(4- ブロモフェニル )-3- ヒドロキシプロピオン酸エチル
【化６８】

酢酸エチル(5.8ml)をテトラヒドロフラン(80ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-70℃で1.5Mリチウムジイソプリピルアミド／シクロヘキサン溶液(43ml)を加えて15分間撹拌した。反応混合物に4-ブロモベンズアルデヒド(10.151g)／テトラヒドロフラン(10ml)溶液を加えて30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 11.906gを得た。(収率；80%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.27(3H,t,J=7.2Hz)、2.68-2.71(2H,m)、3.38(1H,d,J=3.6Hz)、4.19(2H,q,J=7.2Hz)、5.07-5.12(1H,m)、7.26(2H,d,J=8.8Hz)、7.48(2H,d,J=8.8Hz).
【０１２１】
(27-2) 酢酸 3-(4- ブロモフェニル )-3- フルオロプロパン
【化６９】

3-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル(7.443g)とジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(237ml) から、実施例132と同様に処理して得た生成物を、テトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(1.005g)を加えて、20分間撹拌した。反応混合物に、水(1ml) 、5N水酸化ナトリウム(1ml)、水(3ml)を順次加え、不溶物をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をピリジン(30ml)に溶解し、無水酢酸(3.5ml)とジメチルアミノピリジン(182mg)を加え、30分間室温撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、薄黄色油状の標題化合物 4.542gを得た。(収率；61%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.06(3H,s)、2.06-2.31(2H,m)、4.11-4.29(2H,m)、5.54(1H,ddd,J=47.6Hz,8.8Hz,4Hz)、7.22(2H,d,J=8.8Hz)、7.52(2H,d,J=8.8Hz).
【０１２２】
(27-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシ -1- フルオロプロピル ) フェニル ] イソキノリン
【化７０】

酢酸3-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロプロパンエステル(833mg)とビス(トリブチルチン)(2ml)を、実施例161-2と同様に処理した後、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(321mg)と実施例300と同様に処理して、吸湿性黄色結晶の標題化合物塩酸塩 187mgを得た。(収率；40%)
塩酸塩:
融点； 141-146℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、1.70-2.20(2H,m)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.32(1H,t,J=10.4Hz)、3.35(1H,t,J=10.4Hz)、3.43-3.53(4H,m)、3.61(2H,d,J=10.4Hz)、4.08(2H,d,J=13.2Hz)、5.70(1H,ddd,J=48Hz,9.2Hz,4Hz)、7.39-7.76(4H,m)、7.95-8.24(5H,m)、10.75-10.85(1H,br-s).
ESI-Mass ；394(MH+).
【０１２３】
実施例２８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(4- ヒドロキシメチル -3- フルオロ ) フェニル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
(28-1) 1、3- ジブロモイソキノリン
【化７１】

オキシ臭化リン(23.5g)に1、4-ジオキサン(84ml)を加え、室温で溶解した。この混合液にホモフタルイミド(6.0g)を少量ずつ加えた後、35分間加熱還流した。反応液を冷却し、クロロホルム(300ml)、メタノール(50ml)に溶解し、減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、2-プロパノールで洗浄、50℃で1時間乾燥して、淡褐色結晶の標題化合物 6.1gを得た。(収率；57%)
【０１２４】
(28-2) 3- ブロモ -1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン
【化７２】

1、3-ジブロモイソキノリン(2.70g)、N-エチルピペラジン(1.16g)、炭酸カリウム(3.50g)をDMF(30ml)中、80℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 2.21gを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.66-2.73(m,4H)、3.52-3.58(m,4H)、7.40(s,1H)、7.45(dt,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.58(dt,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.62(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.98(dd,J=8.0,2.0Hz,1H).
【０１２５】
(28-3) 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- フルオロ -4- ホルミル ) フェニル ] イソキノリン
【化７３】

4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(5.0g)とヘキサブチルジチン(14.3g)を、テトラキストリフェニルホスフィン(0.38g)の存在下、キシレン(50ml)中で加熱して得た2-フルオロ-4-トリブチルスタニルベンズアルデヒド(2.20g)と、(28-2)で得た3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.20g)を、テトラキストリフェニルホスフィン(0.3g)の存在下、窒素雰囲気下、キシレン中で4時間反応させた。冷却後、反応液を2N塩酸水で抽出、5N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、標題化合物 0.92gを得た。
【０１２６】
(28-4) 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(4- ヒドロキシメチル -3- フルオロ ) フェニル ] イソキノリン・塩酸塩
【化７４】

1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-フルオロ-4-ホルミル)フェニル]イソキノリン(0.25g)のメタノール(20ml)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.10g)を加えた。反応液を30分間撹拌後、濃縮し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 0.15gを得た。
塩酸塩:
融点； 228℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.28(m,2H)、3.35(br-q,2H)、3.49-3.67(m,4H)、4.01(br-d,2H)、4.62(s,2H)、7.57-7.67(m,1H)、7.76(br-t,1H)、7.94-8.01(m,2H)、8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(s,1H).
MS(FAB) m/z 366(M+H)+.
【０１２７】
実施例２９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[3- フルオロ -4-(1- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化７５】

2-フルオロ-4-トリブチルスタニル桂皮酸エチル(1.918g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.090g)をテトラキストリフェニルホスフィン(0.153g)の存在下、キシレン(20ml)中、窒素雰囲気で2時間反応させた。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を5N塩酸水で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4-(2-エトキシカルボニルエテン-1-イル)フェニル]イソキノリン(1.222g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(0.211g)の懸濁液に滴下した。反応液を8時間加熱還流し冷却後、水、水酸化ナトリウム水、水の順に加え、1時間室温で撹拌した。沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体 0.226gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.90-1.97(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、2.80(t,J=7.4Hz,2H)、3.59(br-t,4H)、3.72(t,J=7.4Hz,2H)、7.16-7.19(m,1H)、7.47(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.66(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、7.85-7.89(m,2H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H).
【０１２８】
この遊離体を常法により塩酸塩とし、標題化合物を黄色粉末として得た。
塩酸塩:
融点； 126-127℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.71-1.78(m,2H)、2.70(br-t,2H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.40(m,2H)、3.46(t,J=6.4Hz,2H)、3.48(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.42(dd,J=8.2,8.2Hz,1H)、7.63(br-t,1H)、7.76(br-t,1H)、7.93-8.00(m,3H)、8.12-8.14(m,2H).
MS(FAB) m/z 394(M+H)+.
【０１２９】
実施例３０ 3-[3- クロロ -4-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化７６】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-3-クロロ-4-エチルプロピナイトベンゼン(1.92g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.3g)から油状物を得た。これに、氷冷下、テトラヒドロフラン(20ml)とリチウムアルニウムハイドライド(120mg)加え、室温にて1時間で反応させた。その後、水(0.1ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、水(0.3ml)を順次加え、室温下、1時間撹拌させた。残渣を濾過、酢酸エチルで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 900mgを得た。(収率；71%)
塩酸塩:
融点； 123-124℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.72-1.82(m,2H)、2.79(t,J=7.6Hz,2H)、3.20-3.28(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.48(t,J=6.4Hz,4H)、3.65(d,J=11.6Hz,2H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H)、7.63(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.22(d,J=1.6Hz,1H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０１３０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.67(t,J=7.2Hz,3H)、1.90-1.97(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、2.88(t,J=7.6Hz,2H)、3.58(br,4H)、3.72(t,J=6.4Hz,2H)、7.32(d,J=8.0Hz,1H)、7.47(t,J=8.4Hz,1H)、7.59(t,J=8.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.78(d,J=8.4Hz,1H)、7.96(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=2.0Hz,1H).
【０１３１】
実施例３１ 3-[3- カルボキシアミド -4-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリンの合成
【化７７】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-3-カルボキシアミド-4-(3-アセトキシプロピル)ベンゼン(1.04g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(409mg)から黄色油状物を得た。これにメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、室温で終夜反応させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物の白色結晶 125mgを得た。(収率；30%)
遊離体:
融点； 213-218℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3H)、1.76(tt,J=8.0,7.6Hz,2H)、2.45(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(br,4H)、2.80(t,J=8.0Hz,2H)、3.44(br,4H)、3.39-3.44(m,2H)、4.54(t,J=5.2Hz,1H)、7.37(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.57(t,J=8.4Hz,1H)、7.70(t,J=8.4Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.14(dd,J=8.0,2.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 419(M+H)+.
【０１３２】
実施例３２ 3-[3- シアノ -4-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化７８】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-3-カルボキシアミド-4-(3-アセトキシプロピル)ベンゼン(1.15g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(442mg)から黄色油状物を得た。これにTHF(5ml)と四塩化炭素(5ml)とトリフェニルホスフィン(588mg)を加え、60℃で4時間反応させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、生成物を2N塩酸で抽出した。水層を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣にメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、50℃で30分間反応させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、黄色油状物 191mgを得た(収率；45%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の白色結晶を得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.2Hz,3H)、1.78-1.85(m,2H)、2.89(t,J=8.0Hz,2H)、3.20-3.25(m,2H)、3.33-3.40(m,2H)、3.49(t,J=6.4Hz,2H)、3.55-3.65(m,4H)、4.02(d,J=13.6Hz,2H)、7.61(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(t,J=8.4Hz,1H)、7.78(t,J=8.4Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.45(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、8.54(d,J=2.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 401(M+H)+.
【０１３３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、1.96-2.05(m,2H)、2.59(q,J=7.2Hz,2H)、2.79(br,4H)、3.01(t,J=7.2Hz,2H)、3.61(br,4H)、3.75(t,J=6.4Hz,2H)、7.44(d,J=8.0Hz,1H)、7.51(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.62(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.43(d,J=1.6Hz,1H).
【０１３４】
実施例３３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシプロピル )-3- メトキシフェニル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
(33-1) 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- アセトキシプロピル )-3- メトキシフェニル ] イソキノリン
【化７９】

2-(3-アセトキシプロピル)-5-トリブチルスタニルアニソール(0.92g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.37g)を、テトラキストリフェニルホスフィン(0.3g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下で4時間反応させた。冷却後、反応液をろ過、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、標題化合物 0.28gを得た。
【０１３５】
(33-2) 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシプロピル )-3- メトキシフェニル ] イソキノリン・塩酸塩
【化８０】

1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[4-(3-アセトキシプロピル)-3-メトキシ]フェニル}イソキノリンをメタノール(10ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水(2ml)を加え、50℃で2時間反応させた。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し、常法に従って塩酸塩として、黄色粉末結晶の標題化合物 0.18gを得た。
塩酸塩:
融点； 123-124℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.66-1.76(m,2H)、2.59-2.68(m,2H)、3.20-3.29(m,2H)、3.36(br-q,2H)、3.41-3.55(m,4H)、3.64(br-d,2H)、3.93(s,3H)、4.02(br-d,2 H)、7.26(d,J=8.4Hz,1H)、7.61(br-t,1H)、7.76(br-t,1H)、7.70-7.78(m,2H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.09-8.14(m,2H).
MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０１３６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.84-1.92(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,3H)、2.73-2.81(m,6H)、3.58(m,4H)、3.63(t,J=7.6Hz,3H)、3.96(s,3H)、7.23(d,J=6.4Hz,1H)、7.45(t,J=7.6Hz,1H)、7.57(t,J=7.6Hz,1H)、7.65(br-d,1H)、7.68(s,1H)、7.77-7.82(m,2H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H).
【０１３７】
実施例３４ 3-[3-(3- ヒドロキシプロピル )-4- メトキシフェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８１】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-3-(3-アセトキシプロピル)-4-メトキシベンゼン(2.57g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.7g)から油状物を得た。これにメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、3時間加熱還流させた。反応液を冷却後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 1.2gを得た。(収率；74%)
塩酸塩:
融点； 157-160℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.72-1.79(m,2H)、2.67(t,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.32-3.39(m,2H)、3.47(t,J=6.4Hz,2H)、3.53(t,J=12.8Hz,2H)、3.64(d,J=11.2Hz,2H)、3.86(s,3H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、7.08(d,J=8.4Hz,1H)、7.57(t,J=8.0Hz,1H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=2.4Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.04(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０１３８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.93(tt,J=7.2,6.4Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、2.82(t,J=7.2Hz,2H)、3.58(br,4H)、3.66(t,J=6.4Hz,2H)、3.90(s, 3H)、6.96(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=2.4Hz,1H)、8.03(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０１３９】
実施例３５ 3-[3-(4- ヒドロキシブチル )-4- メトキシフェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８２】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-3-(4-アセトキシブチル)-4-メトキシベンゼン(1.54g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(913mg)から、油状物を得た。この油状物にメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)加え、室温下で2時間反応させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物 805mgを得た(収率；90%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 128-132℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.42-1.52(m,2H)、1.56-1.64(m,2H)、2.63(t,J=7.2Hz,2H)、3.16-3.24(m,2H)、3.28-3.38(m,2H)、3.41(t,J=6.4Hz,2H)、3.52(t,J=8.0Hz,2H)、3.62(d,J=11.2Hz,1H)、3.83(s,3H)、3.97(d,J=14.0Hz,1H)、7.06(d,J=8.8Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、7.94(d,J=2.4Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.02(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０１４０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.67-1.74(m,4H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.72-2.77(m,2H)、2.76(br,4H)、3.58(br,4H)、3.68-3.71(m,2H)、3.87(s,3H)、6.93(d,J=8.4Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H).
【０１４１】
実施例３６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化８３】

実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(1.0g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.14g)を加えた。水素の発生が終了した後、2-(t-ブチル)ジメチルシリルオキシエチルブロミド(1.0g)を加え、8時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣に2N塩酸水を加え、50℃で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層に2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色粉末状の標題化合物の遊離体を得た。これを常法により塩酸塩とし、淡黄色粉末状の標題化合物 0.71gを得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.40(q,J=7.2Hz,2H)、3.50(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.97(br-d,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.93(s,2H)、7.91-7.96(m,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H)、10.92(br-s,1H).
【０１４２】
遊離体:
融点； 127-129℃
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０１４３】
実施例３７ 3-[3,4- ジ (2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８４】

実施例20と同様に処理して得た3-[3,4-ジ(2-ベンジルオキシエトキシ)フェニル]-1-クロロイソキノリン(1.97g)と、炭酸カリウム(2.5g)、N-エチルピペラジン(5ml)から、3-[3,4-ジ(2-ベンジルオキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン 2.23gを得た。これを塩酸塩とし、メタノール(100ml)とパラジウム／カーボン触媒(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。その後、反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 686mgを得た(収率；44%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の白色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 130-132℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.28(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.51(t,J=12.8Hz,2H)、3.63(d,J=11.2Hz,2H)、3.74-3.78(m,4H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、4.07(t,J=5.2Hz,2H)、4.14(t,J=5.2Hz,2H)、7.11(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.73(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.76(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.81(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 438(M+H)+.
【０１４４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.58(br,4H)、3.97-4.01(m,4H)、4.18-4.20(m,2H)、4.26-4.27(m,2H)、7.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.78(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、7.91(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
【０１４５】
実施例３８ 3-[3,5- ジ (2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８５】

実施例20と同様に処理して得た3-[3,5-ジ(2-ベンジルオキシエトキシ)フェニル]-1-クロロイソキノリン(1.24g)と、炭酸カリウム(1.6g)およびN-エチルピペラジン(5ml)から、3-(3,3-ジベンジルオキシエトキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン 1.70gを得た。これを塩酸塩とし、実施例18と同様にして、パラジウム／カーボン触媒(50mg)を加えて処理し、標題化合物の遊離体 510mgを得た(収率；42%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 232-234℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.28(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.46-3.52(m,2H)、3.65(d,J=11.6Hz,2H)、3.76(t,J=5.2Hz,4H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、4.09(t,J=5.2Hz,4H)、6.57(t,J=2.0Hz,1H)、7.37(s,1H)、7.38(s,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(s,1H).
MS(FAB) m/z 438(M+H)+.
【０１４６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.58(br,4H)、4.01(t,J=4.8Hz,4H)、4.18(t,J=4.8Hz,4H)、6.54(t,J=2.0Hz,1H)、7.40(d,J=2.0Hz,2H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.60(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H).
【０１４７】
実施例３９ 3-[3- クロロ -4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８６】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-3-クロロ-4-(2-ベンジルオキシエトキシ)ベンゼン(2.52g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.3g)から油状物を得た。これにメタノール(30ml)とパラジウム／カーボン触媒(200mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。その後、反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。この残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、油状物 1.26gを得た(収率；99%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 138-140℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.53(t,J=13.6Hz,2H)、3.64(d,J=11.6Hz,2H)、3.79(t,J=4.8Hz,2H)、3.99(d,J=13.6Hz,2H)、4.17(t,J=4.8Hz,2H)、7.30(d,J=8.8Hz,1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.25(d,J=2.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 412(M+H)+.
【０１４８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、2.59(q,J=7.2Hz,2H)、2.79(br,4H)、3.61(br,4H)、4.03(t,J=4.4Hz,2H)、4.22(t,J=4.4Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,1H)、7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.19(d,J=2.4Hz,1H).
【０１４９】
実施例４０ 3-[3- メチル -4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８７】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-3-メチル-4-(2-ベンジルオキシエトキシ)ベンゼン(1.48g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(495mg)から油状物を得た。これにメタノール(30ml)とパラジウム／カーボン触媒(100mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。その後、反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。この残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、油状物 200mgを得た(収率；44%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 133-136℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.28(s,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.50(t,J=12.0Hz,2H)、3.64(d,J=10.8Hz,2H)、3.77(t,J=4.8Hz,2H)、3.99(d,J=14.0Hz,2H)、4.07(t,J=5.2Hz,2H)、7.06(d,J=8.8Hz,1H)、7.57(t,J=8.0Hz,1H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.99-8.03(m,3H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０１５０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、2.35(s,3H)、2.58(br, 2H)、2.78(br,4H)、3.61(br,4H)、4.02(t,J=4.4Hz,2H)、4.17(t,J=4.4Hz,2H)、6.93(d,J=8.4Hz,1H)、7.33(t,J=8.4Hz,1H)、7.57(t,J=8.4Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.4Hz,1H)、7.96(br,1H)、7.99(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０１５１】
実施例４１ 3-[3- イソプロピル -4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化８８】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-3-イソプロピル-4-(2-ベンジルオキシエトキシ)ベンゼン(3.45g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.0g)から油状物を得た。これにメタノール(80ml)とパラジウム／カーボン触媒(300mg)加え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、油状物 650mgを得た(収率；40%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 248-250℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.26(s,3H)、1.28(s,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.26-3.28(m,2H)、3.30-3.39(m,3H)、3.60(t,J=8.8Hz,2H)、3.64(d,J=11.2Hz,2H)、3.78(t,J=4.8Hz,1H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、4.08(t,J=4.8Hz,1H)、4.26-4.28(m,1H)、4.40-4.42(m,1H)、7.08(t,J=8.0Hz,1H)、7.57(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、7.99-8.06(m,2H)、8.00(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０１５２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.28(d,J=7.2Hz,6H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.37-3.44(m,1H)、3.59(br,4H)、4.02(t,J=4.4Hz,2H)、4.16(t,J=4.4Hz,2H)、6.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、7.97(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(d,J=2.4Hz,1H).
【０１５３】
実施例４２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- メトキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化８９】

実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.420g)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.06g)を加えた。水素の発生が終了した後、2-メトキシエチルブロミド(178μl)を加え、50℃で3.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色粉末状の標題化合物遊離体を得た。これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 0.457gを得た。
塩酸塩:
融点； 184.5-185℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.21-3.27(m,2H)、3.31-3.39(2H,m)、3.33(s,3H)、3.49(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.69-3.71(m,2H)、3.99(br-d,2H)、4.16-4.18(m,2H)、7.08(d,J=8.8Hz,2H)、7.56(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=7.0Hz,2H)、10.74(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０１５４】
実施例４３ 3-[3,4- ジ (2- メトキシエトキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化９０】

実施例20と同様にして、3-[3,4-ジ(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-クロロイソキノリン(1.28g)、炭酸カリウム(913mg)とエチルピペラジン(30ml)から標題化合物の遊離体 1.45mgを得た(収率；95%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 143-144℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.34(s,3H)、3.36(s,3H)、3.54-3.63(m,4H)、3.69-3.71(m,4H)、3.99(d,J=13.6Hz,2H)、4.16-4.18(m,2H)、4.23-4.25(m,2H)、7.11(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.73(td,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.78(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、7.80(d,J=2.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 466(M+H)+.
【０１５５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.47(s,3H)、3.55(s,3H)、3.57(br,4H)、3.79-3.84(m,4H)、4.21-4.24(m,2H)、4.28-4.30(m,2H)、7.01(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.56(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.72(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.85(d,J=2.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【０１５６】
実施例４４ 3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) メチルフェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化９１】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(2-ベンジルオキシエトキシ)メチルベンゼン(1.72g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(854mg)から油状物を得た。これにメタノール(20ml)とパラジウム／カーボン触媒(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。その後、反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 567mgを得た(収率；73%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 129-131℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.28(m,2H)、3.33-3.39(m,2H)、3.55-3.64(m,8H)、4.00(d,J=13.6Hz,2H)、4.57(s,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０１５７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.60(br,4H)、3.64(t,J=4.8Hz,2H)、3.79(t,J=4.4Hz,2H)、4.63(s,2H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.47(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.59(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H).
【０１５８】
実施例４５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- フルオロエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化９２】

実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.514g)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.075g)を加えた。水素の発生が終了した後、2-フルオロエチルブロミド(230μl)を加え、8時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色粉末状の標題化合物遊離体 0.582gを得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物を黄色粉末として得た。
塩酸塩:
融点； 223-224℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.4Hz,3H)、3.21-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.50(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.99(br-d,2H)、4.41(dt,J=4.0,30.0Hz,2H)、4.79(dt,J=4.0,48.0Hz,2H)、7.11(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H)、10.77(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 380(M+H)+.
【０１５９】
実施例４６ 3-(3,4- メチレンジオキシフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化９３】

実施例2と同様にして、3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(356mg)とエチルピペラジン(10ml)から、標題化合物の遊離体 425mgを得た(収率；94%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.52(t,J=12.0Hz,2H)、3.62(d,J=11.2Hz,2H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、6.10(s,2H)、7.06(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=2.0Hz,1H)、7.77(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
融点； 223-227℃
【０１６０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、 2.75(br,4H)、 3.58(br,4H)、6.02(s,2H)、6.91(d,J=8.4Hz,2H)、7.44(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.69(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、7.71(br,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０１６１】
実施例４７ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- アセトニルオキシフェニル ) イソキノリンの合成
【化９４】

実施例49と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(319mg)と1-ブロモ-2-プロパノン(100ml)から、黄色油状の標題化合物 346mgを得た。(収率；80%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、2.31(3H,s)、2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.76(4H,t,J=4.4Hz)、3.58(4H,t,J=4.4Hz)、4.59(2H,s)、6.98(2H,d,J=8.8Hz)、7.45(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.57(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.61(1H,s)、7.76(1H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-Mass； 390(MH+).
【０１６２】
実施例４８ 3-[4-(3- アミノプロポキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化９５】

3-[4-(3-フタルイミドプロピルオキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(182mg)にヒドラジンモノハイドレイド(0.16ml)とエタノール(50ml)を加え、4時間加熱還流させた。その後、反応溶液をクロロホルムと水に分配し、有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物の遊離体 482mgを得た(収率；48%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 173-176℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.04-2.12(m,2H)、2.94-3.00(m,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.32-3.38(m,2H)、3.52-3.63(m,4H)、3.97(d,J=12.8Hz,2H)、4.16(t,J=6.4Hz,2H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(br,2H)、8.17(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 391(M+H)+.
【０１６３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.04(s,2H)、2.12-2.18(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、 2.76(br,4H)、3.42(t,J=6.4Hz,2H)、3.58(br,4H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H).
【０１６４】
実施例４９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(2- ジメチルアミノエトキシ ) フェニル ] イソキノリンの合成
【化９６】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(500mg)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(144mg)を加え45分間室温撹拌した。反応液を再び氷冷し、2-ジメチルアミノメチルクロライド塩酸塩(259mg)加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、含水エタノール／エーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 595mgを得た。(収率；80%)
塩酸塩:
融点； 153-158℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2Hz)、2.83(3H,s)、2.84(3H,s)、 3.19(2H,q,J=7.2Hz)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.30(1H,t,J=13.6Hz)、3.33(1H,t,J=13.6Hz)、3.51(1H,t,J=5.2Hz)、3.48-3.51(1H,m)、3.59(2H,d,J=13.6Hz)、3.95(2H,d,J=13.6Hz)、4.43(2H,t,J=5.2Hz)、7.13(2H,d,J=8.8Hz)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.71(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.94(1H,d,J=8Hz)、8.08(1H,d,J=8Hz)、8.17(2H,d,J=8.8Hz)、10.70(1H,br-s)、11.32(1H,br-s).
ESI-Mass； 405(MH+).
【０１６５】
実施例５０ 3-[4-(3- アセトアミドプロポキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化９７】

3-[4-(3-アミノプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(182mg)に、無水酢酸(0.06ml)、ピリジン(0.07ml)およびTHF(4ml)を加え、室温にて終夜反応させた。その後、反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 8mgを得た(収率；4%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.00(s,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.49(q,J=6.0Hz,2H)、3.60(br,4H)、3.73-3.76(m,1H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.57(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 433(M+H)+.
【０１６６】
実施例５１ 3-(4- シアノメトキシフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化９８】

実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.30g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、60%水素化ナトリウム(36mg)を室温で加えた。水素の発生が終了した後、ブロモアセトニトリル(0.11g)を加え、室温で12時間反応させた。反応液に酢酸エチルと塩化アンモニウム水を加え、有機層を分離、水洗、乾燥、濃縮した。残渣にエタノールと2N塩酸水を加え、50℃で30分反応させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 0.17gを得た。
塩酸塩:
融点； 123-125℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.41(m,4H)、3.48-3.65(m,4H)、4.00(br-d,2H)、5.27(s,2H)、7.22(d,J=8.8Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.22(d,J=8.8Hz,2H)、11.11(m,1H).
MS(ESI) m/z 373(M+H)+.
【０１６７】
実施例５２ 3-[4-(2- シアノエトキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化９９】

実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.30g)とアクリロニトリル(10ml)を、水酸化N-ベンジルトリメチルアンモニウム(0.5g)と反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末結晶の標題化合物 0.24gを得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.37(t,J=7.2Hz,3H)、2.98(t,J=5.2Hz,2H)、3.25-3.55(m,6H)、3.70(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、4.17(t,J=5.2Hz,2H)、6.85(d,J=8.0Hz,2H)、7.36(s,1H)、7.55(d,J=8.0Hz,2H)、7.63(br-t,1H)、7.68(br-d,1H)、7.75(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,2H).
MS(ESI) m/z 387(M+H)+.
【０１６８】
実施例５３ 3-[4-(3- シアノプロポキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１００】

実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.30g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に、60%水素化ナトリウム(36mg)を室温で加えた。水素の発生が終了した後、ブロモプロピオニトリル(0.14g)を加え、室温で12時間反応させた。反応液に酢酸エチルと塩化アンモニウム水を加え、有機層を分離、水洗、乾燥、濃縮した。残渣にエタノールと2N塩酸水を加え、50℃で30分反応させた後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物を得た。これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 0.12gを得た。
塩酸塩:
融点； 144-146℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.02-2.11(m,2H)、2.70(t,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.27(m,2H)、3.34(q,J=7.2Hz,2H)、3.50-3.65(m,4H)、3.98(br-d,2H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H)、11.22(m,1H).
MS(ESI) m/z 401(M+H)+.
【０１６９】
実施例５４ 3-[4-(3- メチルチオプロポキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０１】

3-[4-(3-メタンスルホネイトプロポキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリンにTHF(6ml)とDMF(6ml)とナトリウムチオメトキシド(270mg)を加え、80℃で10時間反応させた。この反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物 258mgを得た(収率；81%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩(アモルファス):
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.88-2.05(m,2H)、2.09(s,3H)、2.65(t,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.28(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.46-3.53(m,2H)、3.63(d,J=11.2Hz,2H)、3.99(d,J=13.6Hz,2H)、4.13(t,J=6.4Hz,2H)、7.07(d,J=8.8Hz,2H)、7.57(t,J=8.4,Hz,1H)、7.72(t,J=8.4Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 422(M+H)+
【０１７０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.08-2.13(m,2H)、2.14(s,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.72(t,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.58(br,4H)、4.13(t,J=6.0Hz,2H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H).
【０１７１】
実施例５５ 3-[4-(3- メチルスルホニルプロポキシ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０２】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(3-メチルスルホニルプロポキシ)ベンゼン(855mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(107mg)から標題化合物の遊離体 47mgを得た(収率；31%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 113-115℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.15-2.22(m,2H)、3.04(s,3H)、3.20-3.28(m,2H)、3.29-3.38(m,4H)、3.49(t,J=12.4Hz,2H)、3.63(d,J=12.0Hz,2H)、3.99(d,J=13.6Hz,2H)、4.17(t,J=6.4Hz,2H)、7.08(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(t,J=8.0,Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 454(M+H)+.
【０１７２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.11(t,J=7.2Hz,3H)、2.25-2.35(m,2H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(br,4H)、2.89(s,3H)、3.19-3.23(m,2H)、3.52(br,4H)、4.10(t,J=6.0Hz,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、7.36(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０１７３】
実施例５６ 3-{4-[2-(1- イミダゾニル ) エトキシ ] フェニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０３】

3-[4-(2-メタンスルホネイトエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(768mg)をDMF(10ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(221mg)とイミダゾ-ル(575mg)を加え、60℃で終夜反応させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、黄色油状物 576mgを得た(収率；80%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.53-3.62(m,2H)、3.94(d,J=13.2Hz,2H)、4.48(d,J=5.2Hz,2H)、4.67(d,J=5.2Hz,1H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H)、9.30(s,1H).
MS(FAB) m/z 428(M+H)+.
融点； 160-162℃
【０１７４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、 2.77(br,4H)、 3.58(br,4H)、4.27-4.30(m,2H)、4.36-4.38(m,2H)、4.28-4.30(m,2H)、6.96(d,J=8.8Hz,2H)、 7.07-7.09(m,2H)、7.44(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.57(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.62(br,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H).
【０１７５】
実施例５７ 3-{4-[3-(4- ピリジル ) プロポキシ ] フェニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０４】

実施例51と同様にして、3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(322mg)および2-(3-メタンスルホネイトプロピル)ピリジン(417mg)から標題化合物の遊離体 333mgを得た(収率；76%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 129-131℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.16-2.24(m,2H)、3.10(t,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.46-3.56(m,2H)、3.62(d,J=11.2Hz,2H)、3.97(d,J=13.2Hz,2H)、4.11(t,J=6.0Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.02(d,J=6.8Hz,2H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H)、8.85(d,J=6.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０１７６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.11-2.18(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、2.85(t,J=7.6Hz,2H)、3.58(br,4H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.4Hz,2H)、7.16(d,J=4.8Hz,2H)、7.43(t,J=8.0Hz,1H)、7.57(t,J=8.0Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H)、8.51(d,J=4.8Hz,1H).
【０１７７】
実施例５８ 3-{4-[2-(2- メチルピリジン -5- イル ) エトキシ ] フェニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０５】

3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(432mg)に、DMF(10ml)と炭酸カリウム(897mg)と2-メチル-5-(2-メタンスルホネイトエチル)ピリジン(558mg)を加え、100℃で3時間反応させた。その後、反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 268mgを得た(収率；46%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 136-138℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.81(s,3H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.53-3.62(m,4H)、3.95(t,J=13.2Hz,4H)、4.52(t,J=6.4Hz,2H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H)、8.44(t,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０１７８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(s,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.26(t,J=6.8Hz,2H)、3.58(br,4H)、4.41(t,J=6.8Hz,2H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、7.00-7.03(m,1H)、7.10(d,J=8.0Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(d,J=8.0Hz,1H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H).
【０１７９】
実施例５９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(N- エチルカルバミル ) フェニル ] イソキノリンの合成
【化１０６】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(333mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、エチルイソシアネート(800ml)を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した後、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して標題化合物の遊離体を得た。これを常法により塩酸塩とし、再結晶(エタノール／イソプロピルエーテル)して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 313mgを得た。(収率；70%)
塩酸塩:
融点； 146-150℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.08(3H,t,J=7.2Hz)、1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.05-3.14(2H,m)、3.16-3.24(2H,m)、3.31(1H,t,J=11.6Hz)、3.34(1H,t,J=11.6Hz)、3.49(2H,t,J=13.2Hz)、3.59(2H,d,J=11.6Hz)、3.98(2H,d,J=13.2Hz)、7.21(2H,d,J=8.8Hz)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.72(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.79(1H, t, J=5.6Hz)、7.96(1H, d, J=8Hz)、8.05(1H, s)、8.09(1H, d, J=8Hz)、8.17(2H,d,J=8.8Hz)、10.82(1H,br-s).
ESI-Mass； 405(MH+).
【０１８０】
実施例６０、６１ (Z)- 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- ヒドロキシイミノメチルフェニル ) イソキノリンおよび (E)-1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- ヒドロキシイミノメチルフェニル ) イソキノリンの合成
【化１０７】

実施例17-5で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ホルミルフェニル)イソキノリン(3.00g)を、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.90g)、酢酸ナトリウム(1.10g)と、エタノール(50ml)中、60℃で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、残渣を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で分離精製して、(Z)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)イソキノリン(1.01g)と、(E)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)イソキノリン(1.52g)を、共に黄色固体として得た。それぞれの0.30gを常法に従って塩酸塩とし、いずれも黄色粉末結晶の標題化合物塩酸塩を、それぞれ0.32g、0.35g得た。
【０１８１】
(実施例60)
(Z)-1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- ヒドロキシイミノメチルフェニル ) イソキノリン・塩酸塩
融点； 239℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.50-3.66(m,4H)、3.98-4.06(m,2H)、7.60-7.66(m,1H)、7.74(d,J=8.4Hz,2H)、7.73-7.79(m,1H)、8.00(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.8Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.21(s,1H)、8.25(d,J=8.4Hz,2H)、11.13(m,1H).
MS(FAB) m/z 361 (M+H)+.
【０１８２】
(実施例61)
(E)-1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- ヒドロキシイミノメチルフェニル ) イソキノリン・塩酸塩
融点； 243℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.29(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.48-3.67(m,4H)、3.97-4.06(m,2H)、7.60-7.66(m,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,2H)、7.72-7.79(m,1H)、8.00(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.8Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.21(s,1H)、8.25(d,J=8.4Hz,2H)、10.98(m,1H).
MS(FAB) m/z 361(M+H)+.
【０１８３】
実施例６２ 3-(4- シアノフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０８】

実施例61で得た(E,Z)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)イソキノリン(1.92g)を、酢酸中、120℃で無水酢酸と1.5時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルと10%炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、標題化合物の遊離体 1.78gを得た。このうち0.28gを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末結晶の標題化合物 0.23gを得た。
塩酸塩:
融点； 241℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.51-3.66(m,4H)、3.99-4.07(m,2H)、7.65-7.71(m,1H)、7.77-7.83(m,1H)、7.99(d,J=8.8Hz,2H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.41(d,J=8.8Hz,2H)、11.20(m,1H).
MS(FAB) m/z 343(M+H)+.
【０１８４】
実施例６３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4-N- プロピルアミノカルボニルフェニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１０９】

(4-N-プロピルアミノカルボニルフェニル)トリブチルスタナン(1.350g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.820g)を、テトラキストリフェニルホスフィン(0.116g)の存在下、キシレン(20ml)中にて、窒素雰囲気中で一晩反応させた。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を5N塩酸水で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、標題化合物の遊離体 0.578gを淡黄色固体として得た。
【０１８５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.02(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.63-1.73(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,2H)、3.46(dt,J=6.0,7.2Hz,2H)、3.60(br-t,4H)、6.19(br-t,1H)、7.49(br-t,1H)、7.61(br-t,1H)、7.75(s,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.8Hz,2H)、8.09(d,J=7.6Hz,1H)、8.24(d,J=8.8Hz,2H).
【０１８６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末として得た。
塩酸塩:
融点； 149-150℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.92(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.57(dq,J=7.2Hz,2H)、3.21-3.28(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.03(br-d,2H)、7.65(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.02(d,J=7.6Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H)、8.21(s,1H)、8.28(d,J=8.4Hz,2H)、8.56(t,J=7.2Hz,1H)、10.87(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０１８７】
実施例６４ 3-[4-(4- ヒドロキシ -1- シクロヘキセン -1- イル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１０】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(4-アセトキシ-1-シクロヘキセン-1-イル)ベンゼン(477mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(200mg)から、油状物を得た。これにメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、1時間加熱還流させた。この反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物 175mgを得た(収率；68%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の白色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 164-166℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.63(br,1H)、2.44(br,2H)、3.24(t,J=6.0Hz,2H)、3.35-3.40(m,2H)、3.45-3.50(m,2H)、3.63(d,J=11.6Hz,2H)、3.82(br,4H)、4.00(d,J=14.8Hz,2H)、6.17(s,1H)、7.55(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 414(M+H)+.
【０１８８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.6Hz,3H)、1.86-1.89(m,1H)、2.05-2.10(m,1H)、2.24-2.31(m,1H)、2.55-2.66(m,3H)、2.57(q,J=7.6Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.60(br,4H)、4.06-4.14(m,1H)、6.17(s,1H)、7.46(t,J=8.4Hz,1H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(t,J=8.4Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０１８９】
実施例６５ 3-(4- アミノフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１１】

3-(4-アセタミドフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリンに、エタノ-ル(30ml)と2N塩酸水溶液(4ml)加え、80℃で4時間反応させた。この反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物 71mgを得た(収率；7%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 267-268℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.56-3.62(m,4H)、4.02(d,J=13.2Hz,2H)、7.54(d,J=8.4Hz,2H)、7.64(t,J=8.0,Hz,1H)、7.77(t,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.14(d,J=8.0Hz,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 333(M+H)+.
【０１９０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.57(br,4H)、3.79(br,2H)、6.78(d,J=8.4Hz,2H)、7.49(t,J=8.0Hz,1H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,2H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H).
【０１９１】
実施例６６ 3-[4-(N,N- ジメチルアミノ ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化１１２】

実施例10-1の方法に従い、N-メチル-o-トルアミド(4.47g)と4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンゾニトリルから3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]イソキノリン-1-オンを得た。
次いで、得られた3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)]イソキノリン-1-オン(2.834g)をオキシ塩化リン(25ml)に加え、110℃で1.5時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた1-クロロ-3-[4-(N,N-ジメチルアミノ)]イソキノリンを、N-エチルピペラジン(35ml)と120℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体 2.687gを得た。
【０１９２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.4Hz,3H)、2.55(q,J=7.4Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.02(s,6H)、3.58(br-t,4H)、6.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(br-t,1H)、7.53(br-t,1H)、7.58(s,1H)、7.74(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H).
【０１９３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物を黄色粉末として得た。
塩酸塩:
融点； 160-162℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.34 t,J=7.2Hz,3H)、3.11(s,6H)、3.19-3.25(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.55-3.62(m,4H)、4.00(br-d,2H)、7.54(br-s,2H)、7.60(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.98(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(d,J=8.4Hz,2H)、11.31(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 361(M+H)+.
【０１９４】
実施例６７ 3-[4-(2- ヒドロキシエチル ) アミノフェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１３】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(2-アセトキシエチル)アミノベンゼン(905mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(266mg)から油状物を得た。これにエタノ-ル(10ml)と2N塩酸水溶液(1ml)を加え、3時間加熱還流させた。この反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物 120mgを得た(収率；38%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩(アモルファス):
MS(FAB) m/z 377(M+H)+.
【０１９５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.39(t,J=5.2Hz,2H)、3.58(br,4H)、3.88(t,J=5.2Hz,2H)、6.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.39(t,J=8.4Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,1H)、7.54(t,J=8.4Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０１９６】
実施例６８ 3-(4- アセタミドフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１４】

実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-アセトアニリド(5.07g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(2.3g)から標題化合物の遊離体 1.09gを得た(収率；40%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 180-182℃
MS(FAB) m/z 375(M+H)+.
【０１９７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、2.21(s,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.80(br,4H)、3.62(br,4H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(d,J=8.8Hz,2H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,2H)、8.14(d,J=8.8Hz,2H).
【０１９８】
実施例６９ 3-(4- エチルカルボニルアミノフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１５】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-エチルカルボニルアミノベンゼン(3.85g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(745mg)から標題化合物の遊離体 520mgを得た(収率；58%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 176-178℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.11(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.38(q,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.25(m,2H)、3.32-3.39(m,4H)、3.52(t,J=12.4Hz,2H)、3.62(d,J=11.2Hz,2H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H)、10.10(s,1H).
MS(FAB) m/z 389(M+H)+.
【０１９９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H)、2.42(q,J=7.2Hz,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(t,J=4.4Hz,4H)、3.58(t,J=4.4Hz,4H)、7.44(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.63(d,J=8.4Hz,2H)、7.65(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０２００】
実施例７０ 3-(4- プロピルカルボニルアミノフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１６】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-プロピルカルボニルアミノベンゼン(4.13g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(913mg)から標題化合物の遊離体 604mgを得た(収率；53%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 170-172℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.59-1.79(m,2H)、2.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.25(m,2H)、3.30-3.40(m,4H)、3.54-3.63(m,4H)、4.00(d,J=13.6Hz,2H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,2H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.8Hz,2H)、10.40(s,1H).
MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０２０１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.03(t,J=7.2Hz,3H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.72-1.82(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(t,J=4.0Hz,4H)、3.58(t,J=4.0Hz,4H)、7.45(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.57(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.63(d,J=8.4Hz,2H)、7.65(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０２０２】
実施例７１ 3-(4- エチルスルホニルアミノフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１７】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-エチルスルホニルアミノベンゼン(3.95g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(648mg)から標題化合物の遊離体 542mgを得た(収率；63%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 198-201℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.15(q,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.24(m,2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.53-3.62(m,4H)、4.00(d,J=13.6Hz,2H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H)、7.59(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.74(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H)、10.05(s,1H).
MS(FAB) m/z 425(M+H)+.
【０２０３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.39(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.18(q,J=7.2Hz,2H)、3.58(br,4H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H).
【０２０４】
実施例７２ 3-(4- プロピルスルホニルアミノフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１８】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-プロピルスルホニルアミノベンゼン(4.69g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.0g)から標題化合物の遊離体 1.31gを得た(収率；95%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 163-165℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.66-1.76(m,2H)、3.11-3.15(m,2H)、3.20-3.25(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.51-3.62(m,4H)、4.00(d,J=12.8Hz,2H)、7.35(d,J=8.8Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 439(M+H)+.
【０２０５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.91(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.38-1.48(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.11-3.16(m,2H)、3.59(br,4H)、7.31(t,J=8.8Hz,1H)、7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H).
【０２０６】
実施例７３ 3-(4- ブチルスルホニルアミノフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１１９】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-ブチルスルホニルアミノベンゼン(3.51g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(620mg)から標題化合物の遊離体 828mgを得た(収率；94%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 160-163℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3H)、1.32-1.39(m,5H)、1.64-1.70(m,2H)、3.13-3.17(m,2H)、3.22-3.24(m,2H)、3.33-3.38(m,2H)、3.53-3.62(m,4H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０２０７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.03(t,J=7.6Hz,3H)、1.16-1.23(m,5H)、1.83-1.94(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.01-3.13(m,2H)、3.59(br,4H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H).
【０２０８】
実施例７４ 3-(4- スルホニルアミドフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２０】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-ベンゼンスルホニルアミド(1.55g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(386mg)から標題化合物の遊離体 49mgを得た(収率；7%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.21-3.32(m,2H)、3.36-3.42(m,2H)、3.53(t,J=6.8Hz,2H)、3.63(d,J=12.0Hz,2H)、4.05(d,J=13.6Hz,2H)、7.45(s,2H)、7.67(t,J=8.0Hz,1H)、7.79(t,J=8.0,Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.38(d,J=8.4Hz,2H).
【０２０９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3H)、2.46(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(br,4H)、3.47(br,4H)、7.42(s,2H)、7.62(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.74(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.94(d,J=8.4Hz,2H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.37(d,J=8.4Hz,2H).
【０２１０】
実施例７５ 3-[( モルホリニル ) スルホニルフェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２１】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-(モルホリニルスルホニル)ブロモベンゼン(2.63g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(872mg)から標題化合物の遊離体 620mgを得た(収率；49%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
MS(FAB) m/z 467(M+H)+.
【０２１１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(t,J=4.4Hz,4H)、3.06(t,J=4.8Hz,4H)、3.61(t,J=4.4Hz,4H)、3.76(t,J=4.8Hz,4H)、7.53(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.84(d,J=8.8Hz,2H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.34(d,J=8.8Hz,2H).
【０２１２】
実施例７６ 3-[( チオモルホリニル ) スルホニルフェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２２】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-(チオモルホリニルスルホニル)ブロモベンゼン(5.55g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(953mg)から標題化合物の遊離体 550mgを得た(収率；38%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 268-270℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.18-3.20(m,6H)、3.32-3.40(m,2H)、3.55-3.64(m,4H)、4.03(d,J=13.6Hz,2H)、7.68(t,J=8.0Hz,1H)、7.80(t,J=8.0,Hz,1H)、7.88(d,J=8.8Hz,2H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.46(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 483(M+H)+
【０２１３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.72-2.74(m,2H)、2.79(br,4H)、3.38-3.41(m,2H)、3.62(br,4H)、7.53(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.64(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.32(d,J=8.8Hz,2H).
【０２１４】
実施例７７ 3-[(1,1- ジオキシチオモルホリニル ) スルホニルフェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２３】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(1,1-ジオキシチオモルホリニル)スルホニルベンゼン(3.59g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(811mg)から標題化合物の遊離体 673mgを得た(収率；52%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 198-200℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.22-3.25(m,2H)、3.29-3.40(m,6H)、3.51-3.55(m,6H)、3.61(t,J=11.6Hz,2H)、4.04(d,J=13.6Hz,2H)、7.69(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.81(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.49(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 515(M+H)+.
【０２１５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.10(br-t,3H)、2.66(br,2H)、3.29-3.31(m,4H)、3.34(br,4H)、3.49(br,8H)、7.64(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、7.94(d,J=8.8Hz,2H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.48(d,J=8.8Hz,2H).
【０２１６】
実施例７８ 3-(4- エチルスルホニルアミノメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２４】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-エチルスルホニルアミノメチルベンゼン(2.73g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(975mg)から標題化合物の遊離体 655mgを得た(収率；49%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
MS(FAB) m/z 439(M+H)+.
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.6Hz,3H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.00(q,J=7.6Hz,2H)、3.59(br,4H)、4.37(d,J=6.0Hz,2H)、4.59(br,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(t,J=8.4Hz,1H)、7.60(t,J=8.4Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.18(d,J=8.4Hz,2H).
【０２１７】
実施例７９ 3-(4- エチルスルホニルアミノエチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２５】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-エチルスルホニルアミノエチルベンゼン(3.54g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.14g)から、標題化合物の遊離体 1.22gを得た(収率；76%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩:
融点； 194-197℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.84(t,J=7.2Hz,2H)、2.97(q,J=7.2Hz,2H)、3.19-3.24(m,4H)、3.33-3.39(m,2H)、3.56-3.63(m,4H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.75(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０２１８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.28(t,J=7.6Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、2.92(t,J=6.4Hz,2H)、2.96(q,J=7.6Hz,2H)、3.41(t,J=6.4Hz,2H)、3.59(br,4H)、4.36(t,J=6.4Hz,1H)、7.30(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.58(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【０２１９】
実施例８０ 3-(4- エチルアミノスルホニルメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２６】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-エチルアミノスルホニルメチルベンゼン(1.28g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(550mg)から、標題化合物の遊離体 449mgを得た(収率；60%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩:
融点； 154-156℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.03(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、2.90-3.00(m,2H)、3.18-3.25(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.49-3.62(m,4H)、3.99(d,J=13.6Hz,2H)、4.37(s,2H)、7.09(br,1H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 439(M+H)+.
【０２２０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.14-1.20(m,6H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.10(dd,J=7.2,6.0Hz,2H)、3.60(br,4H)、4.07(t,J=6.0Hz,1H)、4.31(s,2H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.19(d,J=8.4Hz,2H).
【０２２１】
実施例８１ 3-(4- プロピルアミノスルホニルメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２７】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-プロピルアミノスルホニルメチルベンゼン(1.62g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(766mg)から、標題化合物の遊離体 307mgを得た(収率；28%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩:
融点； 194-197℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.83(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.38-1.48(m,2H)、2.86-2.90(m,2H)、3.18-3.25(m,2H)、3.31-3.37(m,2H)、3.50-3.61(m,4H)、3.97-4.02(m,2H)、4.37(s,2H)、7.11(br,1H)、7.48(d,J=8.0Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,2H).
MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０２２２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.91(t,J=7.2Hz,3H)、1.19(t,J=7.2Hz,3H)、1.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.79(br,4H)、3.02(q,J=7.2Hz,2H)、3.62(br,4H)、4.08(t,J=6.0Hz,1H)、4.32(s,2H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.19(d,J=8.4Hz,2H).
【０２２３】
実施例８２ 3-[4-(N,N- ジエチルアミノ ) スルホニルメチルフェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２８】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-N,N-ジエチルアミノスルホニルメチルベンゼン(819mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(530mg)から、標題化合物の遊離体 101mgを得た(収率；17%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.04(t,J=7.2Hz,6H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.10(q,J=7.2Hz,4H)、3.18-3.25(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.51-3.61(m,4H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、4.43(s,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.20(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 467(M+H)+.
【０２２４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.12(t,J=7.2Hz,6H)、1.19(t,J=7.2Hz,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.13(q,J=7.2Hz,4H)、3.61(br,4H)、4.27(s,2H)、7.46-7.50(m,1H)、7.48(d,J=8.0Hz,2H)、7.06(t,J=8.0Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(d,J=8.0Hz,2H).
【０２２５】
実施例８３ 3-[4-( テトラヒドロピラン -4- イル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１２９】

3-[4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(2.3g)にメタノール(80ml)と酸化白金(100mg)を加え、室温で2時間反応させた。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、油状物 905mgを得た(収率；47%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩:
融点； 148-150℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.70-1.76(m,4H)、2.85(br,1H)、3.20-3.28(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.44-3.56(m,4H)、3.63(d,J=11.6Hz,2H)、3.95-4.01(m,4H)、7.40(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(t,J=8.4Hz,1H)、7.74(t,J=8.4Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０２２６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.69-1.93(m,4H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、2.75-2.88(m,1H)、3.53-3.59(m,2H)、3.59(br,4H)、4.09-4.13(m,2H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.58(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【０２２７】
実施例８４ 3-[4-(5,6- ジヒドロ -2H- ピラン -4- イル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３０】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン(2.3g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(800mg)から、標題化合物の遊離体 443mgを得た(収率；58%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩:
融点； 170-172℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.38(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.54(t,J=13.6Hz,4H)、3.63(d,J=12.0Hz,2H)、3.86(t,J=5.6Hz,2H)、4.01(d,J=14.0Hz,2H)、4.27(br,2H)、6.38(br,1H)、7.60(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.20(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０２２８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.52-2.58(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.59(br,4H)、3.95(t,J=5.6Hz,2H)、4.35(t,J=2.8Hz,2H)、6.20(br,1H)、7.45(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.48(d,J=8.8Hz,2H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.8Hz,2H).
【０２２９】
実施例８５ 3-(4- エチルカルボニルアミノメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３１】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-エチルカルボニルアミノメチルベンゼン(2.31g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(808mg)から、標題化合物の遊離体 608mgを得た(収率；59%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 171-174℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.05(t,J=7.6Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.17(q,J=7.6Hz,2H)、3.15-3.28(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.53(t,J=12.8Hz,2H)、3.61(d,J=11.2Hz,2H)、3.99(d,J=12.8Hz,2H)、4.32(d,J=6.0Hz,2H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H)、8.37(t,J=6.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０２３０】
実施例８６ 3-(4- プロピルカルボニルアミノメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３２】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-プロピルカルボニルアミノメチルベンゼン(2.34g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.14mg)から、標題化合物の遊離体 777mgを得た(収率；52%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 126-128℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.88(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.15(t,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.52-3.63(m,4H)、4.00(d,J=13.6Hz,2H)、4.33(d,J=6.0Hz,2H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H)、8.40(t,J=6.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０２３１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.98(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.67-1.76(m,2H)、2.22(t,J=7.2Hz,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.59(br,4H)、4.50(d,J=5.6Hz,2H)、5.75(br,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(t,J=8.0Hz,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０２３２】
実施例８７ 3-(4- エチルアミノカルボニルメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３３】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-エチルアミノカルボニルメチルベンゼン(1.29 g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(830mg)、から、標題化合物の遊離体 587mgを得た(収率；56%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 143-145℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.03(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.06-3.12(m,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.46(s,2H)、3.52-3.63(m,4H)、4.00(d,J=13.2Hz,2H)、7.39(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.74(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０２３３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.61(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、3.23-3.29(m,2H)、3.60(br,4H)、3.64(s,2H)、5.40(br,1H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０２３４】
実施例８８ 3-(4- プロピルアミノカルボニルメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３４】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-プロピルアミノカルボニルメチルベンゼン(2.01g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(706mg)から、標題化合物の遊離体 517mgを得た(収率；56%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 138-141℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.40-1.45(m,2H)、3.03(q,J=7.2Hz,2H)、3.22(t,J=7.2Hz,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.47(s,2H)、3.52-3.63(m,4H)、4.01(d,J=13.2Hz,2H)、7.39(d,J=8.0Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,2H).
MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０２３５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.40-1.50(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.18(q,J=6.4Hz,2H)、3.59(br,4H)、3.65(s,2H)、5.42(br,1H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０２３６】
実施例８９ 3-(4- ブチルアミノカルボニルメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３５】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-ブチルアミノカルボニルメチルベンゼン(1.75g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(679mg)から、標題化合物の遊離体 615mgを得た(収率；67%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 133-136℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.87(t,J=7.2Hz,3H)、1.27-1.42(m,7H)、3.06(q,J=6.4Hz,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.47(s,2H)、3.51-3.63(m,4H)、4.00(d,J=13.6Hz,2H)、7.39(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０２３７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.88(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.32-1.42(m,2H)、1.37-1.44(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.21(q,J=6.4Hz,2H)、3.59(br,4H)、3.64(s,2H)、5.39(br,1H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０２３８】
実施例９０ 3-(4- メチルスルホニルメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３６】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-メチルスルホニルメチルベンゼン(1.26g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(685mg)から、標題化合物の遊離体 430mgを得た(収率；49%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 260-262℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.95(s,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.55-3.63(m,4H)、4.02(d,J=13.6Hz,2H)、4.57(s,2H)、7.55(d,J=8.4Hz,2H)、7.63(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.23(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０２３９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、2.79(s,2H)、3.59(br,4H)、4.32(s,2H)、7.49(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.22(d,J=8.0Hz,2H).
【０２４０】
実施例９１ 3-(3- クロロ -4- エチルスルホニルアミノメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３７】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、3-クロロ-4-エチルスルホニルアミノメチル-ブロモベンゼン(819mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(530mg)から、標題化合物の遊離体 101mgを得た(収率；17%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 278-280℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.04(q,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.25(m,2H)、3.28-3.37(m,2H)、3.51(t,J=12.8Hz,2H)、3.62(d,J=11.6Hz,2H)、3.97-4.03(m,2H)、4.29(d,J=6.0Hz,2H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.24(d,J=1.6Hz,1H).
MS(FAB) m/z 473(M+H)+.
【０２４１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.30(t,J=7.6Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、2.93(q,J=7.6Hz,2H)、3.59(br,4H)、4.45(d,J=6.4Hz,2H)、4.88(br,1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.23(d,J=1.6Hz,1H).
【０２４２】
実施例９２ 3-(3- クロロ -4- プロピルスルホニルアミノメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３８】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、3-クロロ-4-プロピルスルホニルアミノメチル-ブロモベンゼン(1.58g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(825mg)から、標題化合物の遊離体 365mgを得た(収率；39%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 253-255℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.6Hz,3H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.62-1.74(m,2H)、2.98-3.02(m,2H)、3.18-3.25(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.50(t,J=12.8Hz,2H)、3.62(d,J=11.6Hz,2H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、4.28(d,J=6.0Hz,2H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.24(d,J=2.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 488(M+H)+.
【０２４３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.6Hz,3H)、1.19(t,J=7.2Hz,3H)、1.76-1.81(m,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、2.87-2.91(m,2H)、3.59(br,4H)、4.45(d,J=6.4Hz,2H)、4.82(t,J=6.4Hz,1H)、7.50(t,J=8.4Hz,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、7.61(t,J=8.4Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、8.05(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.23(d,J=1.6Hz,1H).
【０２４４】
実施例９３ 3-(4- モルホリニルメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１３９】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-モルホリニルメチル-ブロモベンゼン(1.02g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(651mg)から、標題化合物の遊離体 472mgを得た(収率；71%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩(アモルファス):
MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０２４５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.49(t,J=4.8Hz,4H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.56(s,2H)、3.60(br,4H)、3.73(t,J=4.8Hz,4H)、7.42(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.59(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【０２４６】
実施例９４ 3-(4- チオモルホリニルメチルフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１４０】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-チオモルホリニルメチル-ブロモベンゼン(1.08g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(882mg)から、標題化合物の遊離体を得た(273mg,22%)。これを常法により塩酸塩とし、黄色結晶の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩:
融点； 193-197℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.81(d,J=14.4Hz,2H)、3.08-3.16(m,2H)、3.21-3.38(m,6H)、3.53-3.65(m,6H)、4.01(d,J=12.8Hz,2H)、4.40(d,J=5.2Hz,2H)、7.64(t,J=8.0Hz,1H)、7.77(t,J=8.0Hz,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,2H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.28(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 433(M+H)+.
【０２４７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(t,J=7.2Hz,4H)、2.68-2.77(m,10H)、3.58(s,2H)、3.68(br,4H)、7.40(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,2H).
【０２４８】
実施例９５ 3-[4-(3- オキサゾリジノン ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１４１】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(3-オキサゾリジノン)ベンゼン(2.29g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.19g)から標題化合物の遊離体 1.0gを得た(収率；71%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 171-174℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.28(m,2H)、3.32-3.39(m,2H)、3.54(t,J=12.8Hz,2H)、3.62(d,J=10.8Hz,2H)、4.02(d,J=13.6Hz,2H)、4.14(t,J=8.0Hz,2H)、4.46-4.50(m,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(d,J=8.8,Hz,2H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０２４９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.79(br,4H)、3.61(br,4H)、4.04-4.08(m,2H)、4.44-4.48(m,2H)、7.44(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(d,J=8.8Hz,2H)、7.65(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,2H).
【０２５０】
実施例９６ 3-[4-(4,4- エチレンジオキシピペリジン -1- イル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリンの合成
【化１４２】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.72g)と4-(4,4-エチレンジオキシピペリジン-1-イル)フェニルトリブチルスタナン(3.12g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.5g)の存在下、キシレン(50ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色粉末状の標題化合物 1.27gを得た。
遊離体:
融点； 118℃
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.87(br-t,4H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-s,4H)、3.42(m,4H)、3.58(br-s,4H)、4.01(s,4H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、7.41(br-t,1H)、7.55(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(dd,J=8.8Hz,2H).
【０２５１】
実施例９７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(4- ヒドロキシピペリジン -1- イル ) フェニル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化１４３】

実施例96で得た3-[4-(4,4-エチレンジオキシピペリジン-1-イル)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(290mg)を、カンファースルホン酸とメタノールで処理した後、2N塩酸水(50ml)を加えて1時間反応させた。反応液をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール(20ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(54mg)と反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色固体の標題化合物遊離体 119mgを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.71(m,2H)、2.04(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-s,4H)、3.00(ddd,J=12.8,10.0,3.0Hz,2H)、3.56(br-s,4H)、3.67(dt,J=12.8,4.4Hz,2H)、3.88(m,1H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.41(br-t,1H)、7.55(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H).
【０２５２】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末の標題化合物 148mgを得た。
塩酸塩:
融点； 178℃
MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０２５３】
実施例９８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(4- メトキシピペリジン -1- イル ) フェニル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化１４４】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.79g)と4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)フェニルトリブチルスタナン(1.30g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.30g)の存在下、キシレン(30ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、黄色固体の標題化合物遊離体 0.17gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.72(m,2H)、2.03(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-s,4H)、3.00(ddd,J=12.8,10.0,3.0Hz,2H)、0.40(s,3H)、3.48(m,1H)、3.59(br-s,4H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.41(br-t,1H)、7.55(br-t,1H)、7.61(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H).
【０２５４】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.24gを得た。
塩酸塩:
融点； 165℃
MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０２５５】
実施例９９ 3-[2-(4- アセチルピペラジン -1- イル ) ピリジン -5- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化１４５】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.53g)と[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]トリブチルスタナン(0.91g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.30g)の存在下、キシレン(30ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色粉末状の標題化合物の遊離体 0.67gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3H)、2.16(s,3H)、2.81(br-s,4H)、3.56-3.66(m,8H)、3.73(m,2H)、3.78(m,2H)、6.75(d,J=8.8Hz,2H)、7.44(br-t,1H)、7.56(s,1H)、7.57(br-t,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.28(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,1H).
【０２５６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.72gを得た。
塩酸塩:
融点； 206℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.08(s,3H)、3.23(m,2H)、3.37(m,2H)、3.54(br-t,2H)、3.61-3.69(m,6H)、3.77(br,2H)、3.86(br,2H)、3.98(br-d,2H)、7.42(m,1H)、7.63(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.97(br-d,1H)、8.11-8.16(m,2H)、8.65(m,1H)、8.79(br,1H).
【０２５７】
実施例１００ 3-[4-(4- アセチルピペラジン -1- イル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化１４６】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.27g)と[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]トリブチルスタナン(0.90g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.30g)の存在下、キシレン(30ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色固体の標題化合物遊離体 0.12gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3H)、2.16(s,3H)、2.60(q,J=7.2Hz,2H)、2.81(br-s,4H)、3.26(m,4H)、3.62(br-s,4H)、3.65(m,2H)、3.81(m,2H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.4Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=8.88Hz,2H).
【０２５８】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.16gを得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.07(s,3H)、3.22-3.28(m,4H)、3.51(br-t,2H)、3.60-3.68(m,4H)、3.98(br-d,2H)、7.17(m,1H)、7.56(br-t,1H)、7.71(br-t,1H)、7.94(br-d,1H)、7.94(br-d,1H)、7.98(br-s,1H)、8.07-8.13(m,2H).
MS(FAB) m/z 431 (M+H)+.
【０２５９】
実施例１０１ 3-(2- メトキシベンジル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１４７】

3-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(261mg)／エチレングリコール溶液(6ml)に、水酸化カリウム(117mg)とヒドラジンモノハイドレイト(2ml)を加え、140℃にて終夜反応させた。反応溶液に水、酢酸エチルを加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 185mgを得た(収率；73%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 194-197℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(br,3H)、3.14(br,2H)、3.35(br,4H)、3.60(br,4H)、3.78(s,3H)、4.08(s,2H)、6.89(br,1H)、7.00(d,J=8.0Hz,1H)、7.09(s,1H)、7.17(d,J=8.0Hz,1H)、7.23(br,1H)、7.54(br,1H)、7.66(br,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 374(M+H)+.
【０２６０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(br,4H)、3.47(br,4H)、3.82(s,3H)、4.16(s,2H)、6.87-6.91(m,2H)、6.94(s,1H)、7.19-7.24(m,2H)、7.38(dt,J=8.0,0.8Hz,1H)、7.49(dt,J=8.0,0.8Hz,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H).
【０２６１】
実施例１０２ 3-[ α - メチル -(4- メトキシベンジル )]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１４８】

実施例217で得た3-[1-(4-メトキシフェニル)エテン-1-イル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリンを塩酸塩とし、その(145mg)にメタノール(15ml)とパラジウム／カーボン触媒(10mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 140mgを得た(収率；96%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 86-88℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3H)、1.64(d,J=6.8Hz,3H)、3.13(br,2H)、3.35(br,4H)、3.60(br,4H)、3.70(s,3H)、4.22(q,J=6.8Hz,1H)、6.84(d,J=8.4Hz,2H)、7.29(s,1H)、7.30(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(t,J=8.0Hz,1H)、7.67(t,J=8.0Hz,1H)、7.82(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(t,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０２６２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、1.70(d,J=7.2Hz,3H)、2.54(q,J=7.6Hz,2H)、2.71(br,4H)、3.48(br,4H)、3.77(s,3H)、4.18(q,J=7.2Hz,1H)、6.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.00(s,1H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H)、7.39(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.4Hz,1H).
【０２６３】
実施例１０３ 3-[ α - ヒドロキシ -(2- メトキシベンジル )]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１４９】

実施例104と同様にして、o-アニスアルデヒド(0.8ml)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.05g)から、標題化合物の遊離体 1.13gを得た(収率；91%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 100-103℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、3.00(br,2H)、3.20(br,4H)、3.56(br,4H)、3.60(br,1H)、3.78(s,3H)、6.09(s,1H)、6.89(t,J=7.2Hz,1H)、6.97(d,J=7.2Hz,1H)、7.21(dt,J=7.6,2.0Hz,1H)、7.33(dd,J=7.6,2.0Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.68(t,J=8.0Hz,1H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０２６４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、3.54(br,4H)、3.89(s,3H)、5.24(d,J=5.6Hz,1H)、6.23(d,J=5.6Hz,1H)、6.89-6.94(m,2H)、7.14(s,1H)、7.23(dt,J=7.2,1.6Hz,1H)、7.40(dd,J=7.2,1.6Hz,1H)、7.43(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.54(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H).
【０２６５】
実施例１０４ 3-[ α - ヒドロキシ -(4- メトキシベンジル )]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１５０】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.08g)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)に、-78℃にて1.7M t-ブチルリチウム(3.0ml)を加え、15分間撹拌した。その後、-78℃にてp-アニスアルデヒド(0.82ml)を加え、15分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 1.23gを得た(収率；97%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 95-97℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3H)、3.02(br,2H)、3.23(br,4H)、3.46(br,4H)、3.60(t,J=6.8Hz,1H)、3.70(s,3H)、5.69(s,1H)、6.84(d,J=8.8Hz,2H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０２６６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br,4H)、3.55(br,4H)、3.80(s,3H)、5.18(d,J=4.8Hz,1H)、5.72(d,J=4.8Hz,1H)、6.87(d,J=8.8Hz,2H)、7.00(s,1H)、7.35(d,J=8.8Hz,2H)、7.45(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.63(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H).
【０２６７】
実施例１０５ 3-[ α - メチル - α - ヒドロキシ -(4- メトキシベンジル )]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１５１】

3-(4-メトキシフェニルカルボニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(667mg)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、3.0Mメチルマグネシウムブロマイド／ジエチルエーテル溶液(1.8ml)を0℃にて加えた。0℃にてさらに10分間反応させた後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 643mgを得た(収率；92%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 179-181℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.6Hz,3H)、1.90(s,3H)、2.99(br,2H)、3.19(br,4H)、3.52(br,4H)、3.69(s,3H)、6.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.48(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(t,J=8.0Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.67(t,J=8.0Hz,1H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０２６８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.95(s,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(br,4H)、3.50(br,4H)、3.78(s,3H)、5.59(s,1H)、6.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.15(s,1H)、7.43(d,J=8.8Hz,2H)、7.45(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H).
【０２６９】
実施例１０６ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェネチル ) イソキノリンの合成
(106-1) 4- メトキシフェネチルブロマイド
【化１５２】

4-メトキシフェネチルアルコール(50g)とトリフェニルホスフィン(103g)を塩化メチレン(600ml)に溶解し、氷冷下、N-ブロモこはく酸イミド(70g)を少量ずつ加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサンを加えて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、無色油状の標題化合物 50.32gを得た。(収率；71%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.10(2H,t,J=7.6Hz)、3.53(2H,t,J=7.6Hz)、3.80(3H,s)、6.86(2H,d,J=8.8Hz)、7.13(2H,d,J=8.8Hz).
【０２７０】
(106-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェネチル ) イソキノリン
【化１５３】

マグネシウム(735mg)と4-メトキシフェネチルブロマイド(4.302g)から常法に従って、グリニャール試薬を調製し、これを1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(961mg)と塩化[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II) (49mg)／テトラヒドロフラン(15ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷で滴下し10分間撹拌した後、室温でさらに3時間半撹拌した。1N塩酸(10ml)を加えて10分間撹拌した後、5N水酸化ナトリウムで塩基性にし、不溶物をセライト濾去後、濾液から酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 346mgを得た。(収率；27%)
塩酸塩:
融点；224-227℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2Hz)、2.95-3.00(2H,m)、3.07-3.11(2H,m)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.31(1H,t,J=10.4Hz)、3.34(1H,t,J=10.4Hz)、3.59(2H,d,J=10.4Hz)、3.60(2H,t,J=12.8Hz)、3.08(3H,s)、3.95(2H,d,J=12.8Hz)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、7.14(2H,d,J=8.8Hz)、7.32(1H,s)、7.59(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.74(1H,dd,J=8Hz,7Hz,)、7.84(1H,d,J=8Hz)、8.09(1H,d,J=8Hz)、11.43(1H,br-s).
ESI-Mass； 376(MH+).
【０２７１】
実施例１０７ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェネチル ] イソキノリンの合成
【化１５４】

実施例110と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルエチニル]イソキノリン(453mg)から、褐色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 209mgを得た。(収率；36%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2Hz)、3.02(4H,s)、3.10(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.36(4H,m)、3.46-3.62(4H,m)、3.73(2H,t,J=5Hz)、3.98(2H,t,J=5Hz)、6.77(1H,ddd,J=7.6Hz,7.4Hz.1.2Hz)、6.92(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、7.07(1H,dd,J=7.4Hz,1.6Hz)、7.10(1H,ddd,J=8Hz,7.6Hz,1.6Hz)、7.23(1H,s)、7.51(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.64(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.7(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.03(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz).
ESI-Mass； 406(MH+).
【０２７２】
実施例１０８ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェネチル ] イソキノリンの合成
【化１５５】

実施例110と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルエチニル]イソキノリン(454mg)から、無色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 218mgを得た。(収率；36%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2Hz)、3.00-3.04(4H,m)、3.09(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.57(4H,m)、3.46-3.52(4H,m)、3.65(2H,t,J=5Hz)、3.89(2H,t,J=5Hz)、6.70(1H,dd,J=8Hz,2.5Hz)、6.76(1H,d,J=7.6Hz)、6.77(1H,d,J=2.5Hz)、7.12(1H,dd,J=8Hz,7.6Hz)、7.25(1H,s)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,d,J=8Hz)、8.04(1H,d,8Hz)、11.10(1H,br-s).
ESI-Mass； 406(MH+).
【０２７３】
実施例１０９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェネチル ] イソキノリンの合成
【化１５６】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[トランス-4-(2-ヒドロキシエトキシ)スチリル]イソキノリン(722mg)をエタノール(16ml)に溶解し、リンドラー触媒(1.4g)を加え、水素雰囲気下、二日間撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法によりシュウ酸塩とし、薄褐色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 118mgを得た。(収率；11%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2Hz)、2.99(2H,t,J=3.2Hz)、3.00(2H,t,J=3.2Hz)、3.10(2H,q,J=7.2Hz)、3.24-3.36(4H,m)、3.46-3.60(4H,m)、3.66(2H,t,J=5Hz)、3.89(2H,t,J=5Hz)、6.78(2H,d,J=8.8Hz)、7.09(2H,d,J=8.8Hz)、7.23(1H,s)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.64(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,d,J=8Hz)、8.04(1H,d,J=8Hz).
FAB-Mass； 406(MH+).
【０２７４】
実施例１１０ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-{3-[2-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] プロピル } イソキノリンの合成
【化１５７】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-{3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル}イソキノリン(619mg)を塩酸塩とし、エタノール(20ml)に溶解した。ここに10%パラジウム炭素触媒(1.25g)を加え、水素雰囲気下、一晩撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し、反応混合物を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムに分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法によりシュウ酸塩とし、薄褐色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 200mgを得た。(収率；27%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2Hz)、1.99(2H,qui,J=7.6hz)、2.64(2H,t,J=7.6Hz)、2.76(2H,t,J=7.6Hz)、3.08(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.34(4H,m)、3.42-3.60(4H,m)、3.68(2H,t,J=5.2Hz)、3.96(2H,t,J=5.2Hz)、6.84(1H,ddd,J=7.6Hz,7.4Hz,1.2Hz)、6.91(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、7.12(1H,ddd,J=8Hz,7.6Hz,1.2Hz)、7.13(1H,dd,J=7.4Hz,1.6Hz)、7.26(1H,s)、7.51(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.81(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 420(MH+).
【０２７５】
実施例１１１ 3-(2- メトキシフェニルカルボニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１５８】

実施例112と同様にして、3-[α-ヒドロキシ-(2-メトキシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.0g)および二酸化マンガン(1.2g)から、標題化合物の遊離体 600mgを得た(収率；60%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 153-156℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、3.04(q,J=7.2Hz,2H)、3.22(br,4H)、3.42(br,4H)、3.63(s,3H)、7.08(t,J=8.0Hz,1H)、7.14(d,J=8.0Hz,1H)、7.43(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、7.54(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、7.78(t,J=7.6Hz,1H)、7.84(t,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=7.6Hz,1H)、8.19(d,J=7.6Hz,1H).
MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０２７６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.12(t,J=7.2Hz,3H)、2.48(q,J=7.2Hz,2H)、2.62(br,4H)、3.36(br,4H)、3.69(s,3H)、6.96(d,J=8.4Hz,1H)、7.03(dt,J=7.6,0.8Hz,1H)、7.45(ddd,J=8.4,7.6,1.6Hz,1H)、7.55(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.66(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H).
【０２７７】
実施例１１２ 3-(4- メトキシフェニルカルボニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１５９】

3-[α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.1g)を、ベンゼン(20ml)と塩化メチレン(20ml)の混合液に溶解し、二酸化マンガン(1.3g)を加えた。室温にて終夜撹拌し反応させた後、濾過、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物遊離体の白色固体 765mgを得た(収率；70%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 176-179℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3H)、3.01(br,2H)、3.24(br,2H)、3.59(br,6H)、3.87(s,3H)、7.08(d,J=8.8Hz,2H)、7.79(t,J=8.0Hz,1H)、7.84(t,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H)、8.13(s,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H)、8.21(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０２７８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、2.54(q,J=7.6Hz,2H)、2.73(br,4H)、3.51(br,4H)、3.91(s,3H)、6.96(d,J=8.8Hz,2H)、7.62(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.68(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(d,J=8.8Hz,2H).
【０２７９】
実施例１１３ 3-(4- メトキシインダン -1- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１６０】

実施例104と同様にして、5-メトキシ-1-インダノン(608mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(800mg)から、黄色化合物 440mgを得た(収率；98%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の白色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 108-110℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,3H)、2.39-2.46(m,1H)、2.48-2.82(m,1H)、2.83-2.89(m,1H)、2.99-3.07(m,1H)、3.14-3.24(m,4H)、3.40-3.58(m,4H)、3.76-3.90(m,2H)、3.80(s,3H)、4.58(t,J=7.2Hz,1H)、6.67(d,J=8.0Hz,1H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、7.10(t,J=8.0Hz,1H)、7.30(s,1H)、7.58(t,J=8.4Hz,1H)、7.71(t,J=8.4Hz,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０２８０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、2.17-2.61(m,2H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(br,4H)、2.88-2.96(m,1H)、3.08-3.15(m,1H)、3.44(br,4H)、3.86(s,3H)、4.54(t,J=7.2Hz,1H)、6.70(d,J=7.6Hz,1H)、6.79(d,J=7.6Hz,1H)、7.02(s,1H)、7.10(t,J=7.6Hz,1H)、7.40(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.52(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H).
【０２８１】
実施例１１４ 3-(6- メトキシインダン -1- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６１】

実施例104と同様にして、6-メトキシ-1-インダノン(713mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(937mg)から油状物を得た。この油状物(387mg)にメタノール(20ml)と酸化白金(20mg)を加え、水素雰囲気下、終夜反応させた。反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物 307mgを得た(収率；79%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 122-124℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3H)、2.34-2.42(m,1H)、2.44-2.54(m,1H)、2.82-2.93(m,1H)、3.02-3.10(m,4H)、3.30(br,4H)、3.53(br,5H)、3.64(s,3H)、4.48(t,J=7.2Hz,1H)、6.64(d,J=2.4Hz,1H)、6.74(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)、7.19(d,J=8.0Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０２８２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、2.41-2.61(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(br,4H)、2.86-2.93(m,1H)、3.12-3.04(m,1H)、3.45(br,4H)、3.71(s,3H)、4.49(t,J=7.2Hz,1H)、6.72(d,J=2.4Hz,1H)、6.73(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)、7.03(s,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、7.41(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.53(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０２８３】
実施例１１５ 3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) インダン -1- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１６２】

実施例104と同様にして、5-(2-t-ブチルジメチルシリルオキシエトキシ)-1-インダノン(1.1g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(800mg)から油状物を得た。この油状物のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン溶液(6ml)を加え、室温で30分間攪拌した。この反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体 394mgを得た(収率；36%)。これを常法により塩酸塩とし、白色アモルファス状の標題化合物塩酸塩を得た。
塩酸塩(アモルファス):
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3H)、2.38-2.41(m,1H)、2.45-2.50(m,1H)、2.83-2.93(m,1H)、3.00-3.11(m,1H)、3.14-3.30(m,4H)、3.45-3.60(m,4H)、3.76(t,J=4.8Hz,2H)、3.82-3.91(m,1H)、4.03(br,2H)、4.58(t,J=7.2Hz,2H)、6.66(d,J=8.0Hz,1H)、6.78(t,J=8.0Hz,1H)、7.08(t,J=8.0Hz,1H)、7.28(s,1H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 418(M+H)+.
【０２８４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.45(t,J=7.2Hz,3H)、2.43-2.61(m,2H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(br,4H)、2.89-2.97(m,1H)、3.09-3.17(m,1H)、3.44(br,4H)、3.99(t,J=4.0Hz,2H)、4.13-4.16(m,2H)、4.54(t,J=7.6Hz,1H)、6.71(d,J=7.6Hz,1H)、6.81(d,J=7.6Hz,1H)、7.03(s,1H)、7.09(t,J=7.6Hz,1H)、7.41(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.53(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０２８５】
実施例１１６ 3-(8- メトキシ -1,2- ジヒドロナフタレン -4- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６３】

実施例104と同様にして、5-メトキシ-1-テトラロン(711mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(860mg)から、茶色油状物 97mgを得た(収率；93%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 136-139℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3H)、2.36(br,2H)、2.77(t,J=8.0Hz,2H)、3.06(br,2H)、3.28(br,4H)、3.52(br,4H)、3.83(s,3H)、6.52(t,J=4.4Hz,1H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、6.93(d,J=8.0Hz,1H)、7.11(t,J=8.0Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.72(t,J=8.4Hz,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０２８６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.40-2.45(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、2.88(t,J=8.0Hz,2H)、3.52(br,4H)、3.88(s,3H)、6.60(t,J=4.4Hz,1H)、6.82(d,J=8.0Hz,1H)、6.99(d,J=8.0Hz,1H)、7.09(t,J=8.0Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.46(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.57(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
【０２８７】
実施例１１７ 3-(7- メトキシ -1,2- ジヒドロナフタレン -4- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６４】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(860mg)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、-78℃にて2.5M n-ブチルリチウム(1.3ml)を加えた。その後、-40℃まで昇温させた後、6-メトキシ-1-テトラロン(711mg)を加え、-40℃にて20分間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、残渣にメタノール(10ml)と5N塩酸(1ml)を加え、1時間加熱還流させた。反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、無色油状の標題化合物の遊離体 410mgを得た(収率；86%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 112-114℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(br,3H)、2.39(br,2H)、2.51(br,2H)、2.78(br,2H)、3.13(br,2H)、3.33(br,2H)、3.76(br,4H)、6.40(s,1H)、6.71(d,J=8.4Hz,1H)、6.87(s,1H)、7.14(d,J=8.4Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０２８８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.42-2.47(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、2.85(t,J=7.6Hz,2H)、3.51(br,4H)、3.82(s,3H)、6.47(t,J=4.8Hz,1H)、6.67(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、6.79(d,J=2.8Hz,1H)、7.32(d,J=8.8Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.71(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
【０２８９】
実施例１１８ 3-(6- メトキシ -1,2- ジヒドロナフタレン -4- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６５】

実施例104と同様にして、7-メトキシ-1-テトラロンおよび3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリンから無色油状の標題化合物の遊離体 97mgを得た(収率；98%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 150-153℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(t,J=7.2Hz,3H)、2.38(br,2H)、2.74(t,J=7.6Hz,2H)、3.11(br,2H)、3.35(br,4H)、3.55(br,4H)、3.63(s,3H)、6.55(t,J=4.4Hz,1H)、6.78-6.79(m,2H)、7.18(d,J=8.4Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０２９０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.42-2.47(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、2.80(t,J=8.0Hz,2H)、3.52(br,4H)、3.70(s,3H)、6.60(t,J=4.8Hz,1H)、6.73(dd,J=8.0,2.8Hz,1H)、6.96(d,J=2.8Hz,1H)、7.13(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.46(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
【０２９１】
実施例１１９ 3-(5- メトキシ -1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン -1- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６６】

実施例18と同様にして、3-(8-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(273mg)およびパラジウム／カーボン触媒(20mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体 218mgを得た(収率；83%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 133-136℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.80(m,3H)、2.00(br,1H)、2.15(br,1H)、2.55-2.72(m,2H)、3.11(d,J=5.6Hz,2H)、3.32(br,2H)、3.54(br,1H)、3.60(br,2H)、3.80(s,3H)、3.93(br,2H)、4.24(t,J=5.6Hz,1H)、6.52(d,J=8.0Hz,1H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、6.95(s,1H)、7.04(t,J=8.0Hz,1H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.66(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０２９２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、1.68-1.75(m,2H)、2.01-2.09(m,1H)、2.23-2.29(m,1H)、2.53(q,J=7.6Hz,2H)、2.62-2.84(m,2H)、2.70(br,4H)、3.47(br,4H)、3.87(s,3H)、4.29(t,J=5.6Hz,1H)、6.67(d,J=8.0Hz,1H)、6.70(s,1H)、6.72(d,J=8.0Hz,1H)、7.06(t,J=8.0Hz,1H)、7.40(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.49(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.56(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０２９３】
実施例１２０ 3-(6- メトキシ -1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン -1- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化１６７】

3-(6-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-1-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(347mg)に、メタノール(30ml)と酸化白金(30mg)を加え、水素雰囲気下、6時間反応させた。反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状の標題化合物の遊離体 189mgを得た(収率；54%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 170-173℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(br,3H)、1.60-1.80(m,2H)、1.95-2.20(m,2H)、2.81(br,2H)、3.04(br,2H)、3.23(br,4H)、3.49(br,4H)、3.72(s,3H)、4.19(br,1H)、6.64(d,J=8.4Hz,1H)、6.73(s,1H)、6.82(d,J=8.4Hz,1H)、6.96(s,1H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０２９４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.05-2.14(m,3H)、2.18-2.26(m,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(br,4H)、2.71-2.89(m,2H)、3.47(br,4H)、3.81(s,3H)、4.25(t,J=5.6Hz,1H)、6.66(dd,J=8.4,2.8Hz,1H)、6.70(d,J=2.8Hz,1H)、6.72(s,1H)、6.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.40(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０２９５】
実施例１２１ 3-(7- メトキシ -1,2,3,4- テトラヒドロナフタレン -1- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩
【化１６８】

実施例18と同様にして、3-(6-メトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-4-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(405mg)およびパラジウム／カーボン触媒(30mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体 239mgを得た(収率；61%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 110-112℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(br,3H)、1.73(br,2H)、2.02(br,1H)、2.12(br,1H)、2.73(br,2H)、3.09(br,2H)、3.29(br,4H)、3.50(br,4H)、3.58(s,3H)、4.21(br,1H)、6.43(s,1H)、6.72(d,J=8.4Hz,1H)、6.97(s,1H)、7.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.53(t,J=8.0Hz,1H)、7.64(t,J=8.0Hz,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０２９６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.66-1.81(m,2H)、2.05-2.13(m,1H)、2.21-2.28(m,1H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(br,4H)、2.71-2.85(m,2H)、3.47(br,4H)、3.67(s,3H)、4.27(t,J=6.0Hz,1H)、6.58(d,J=2.4Hz,1H)、6.74(s,1H)、6.75(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.08(d,J=8.4Hz,1H)、7.41(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.51(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.59(d,J=8.4Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０２９７】
実施例１２２ 3-(3- ヒドロキシメチルクロマン -6- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１６９】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、6-ブロモ-3-アセトキシメチルクロマン(4.67g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(2.2g)から、油状物を得た。これにメタノール(20ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、50℃で2時間反応させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状の標題化合物の遊離体を得た。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶 1.93gを得た(収率；91%)。
塩酸塩:
融点； 168-172℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.13(br,1H)、2.63(dd,J=16.4,4.8Hz,1H)、2.89(dd,J=16.4,5.2Hz,1H)、3.19-3.26(m,2H)、3.33-3.43(m,3H)、3.48-3.60(m,3H)、3.62(d,J=11.6Hz,2H)、3.90-3.98(m,3H)、4.31(dd,J=11.2,2.0Hz,1H)、6.87(d,J=9.2Hz,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.91-7.96(m,4H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０２９８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.30-2.36(m,1H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.66-2.73(m,1H)、2.76(br,4H)、2.98(dd,J=16.4,1.2Hz,1H)、3.57(br,4H)、3.78-3.69(m,2H)、4.05-4.13(m,1H)、4.33-4.37(m,1H)、6.89(d,J=8.0Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、7.88(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.89(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H).
【０２９９】
実施例１２３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- ピリジル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化１７０】

実施例10-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(2.28g)と2-シアノピリジン(1.59g)を反応させて得た3-(2-ピリジル)イソキノリン-1-オンを、オキシ塩化リン(10ml)に加え、100℃で3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。次いで、得られた1-クロロ-3-(2-ピリジル)イソキノリンを、N-エチルピペラジン(15ml)と110℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=8.0Hz,3H)、2.57(q,J=8.0Hz,2H)、2.78(m,4H)、3.58(m,4H)、7.27(m,1H)、7.50(t,J=9.2Hz,1H)、7.61(t,J=9.2Hz,1H)、7.81(t,J=9.2Hz,1H)、7.89(d,J=9.2Hz,1H)、8.10(d,J=9.2Hz,1H)、8.40(s,1H)、8.52(d,J=9.2Hz,1H)、8.67(d,J=4.5Hz,1H).
【０３００】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物を黄色粉末として得た(0.31g)。
塩酸塩:
融点； 160-162℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.28(m,2H)、3.31-3.43(m,2H)、3.55-3.70(m,4H)、4.14(br-d,2H)、7.71-7.79(m,2H)、7.84(t,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.20(d,J=8.0Hz,1H)、8.30-8.39(m,1H)、8.63(s,1H)、8.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.85(br-d,1H)、11.26(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 319(M+H)+.
【０３０１】
実施例１２４ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[5-(2- ヒドロキシエトキシ ) ピリジン -2- イル ] イソキノリンの合成
【化１７１】

実施例127-1と同様にして、2-ヨード-3-ヒドロキシピリジンと4-ヨード-3-ヒドロキシピリジンの混合物(4.015g)、酢酸2-ブロモエチル(4.551g)とビス(トリブチルチン)(13.6ml)から、5-(2-アセトキシエトキシ)-2-トリブチルスタンニルピリジンを無色固体(3.362g)として得た。これと1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(452mg)を、実施例300と同様に処理して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 189mgを得た。(収率；29%)
塩酸塩:
融点； 110-115℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.40(2H,m)、3.48-3.60(4H,m)、3.80-3.90(2H,m)、4.17(2H,d,J=13.2Hz)、4.30-4.40(2H,m)、7.75(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.76-7.88(1H,m)、7.84(1H,dd,J=8H,7Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.19(1H,d,J=8Hz)、8.16-8.30(1H,m)、8.44-8.60(2H,m).
ESI-Mass； 379(MH+).
【０３０２】
実施例１２５ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(2- ヒドロキシエトキシ ) ピリジン -5- イル ] イソキノリンの合成
(125-1) 2-(2- ベンジルオキシエトキシ )-5- ブロモピリジン
【化１７２】

実施例126-1と同様にして、2-ベンジルオキシエタノール(15.219g)と2,5-ジブロモピリジン(2.369g)から、黄色油状の標題化合物 2.705gを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.81(2H,t,J=4.8Hz)、4.46(2H,t,J=4.8Hz)、4.61(2H,s)、6.72(1H,d,J=8.8Hz)、7.27-7.36(5H,m)、7.64(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz)、8.16(1H,d,J=2.4Hz).
【０３０３】
(125-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(2- ヒドロキシエトキシ ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン
【化１７３】

2-(2-ベンジルオキシエトキシ)-5-ブロモピリジン(1.233g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(480mg)を、実施例167-2に従って処理し、続いて実施例167-3と同様に処理して標題化合物の塩酸塩を得た。これをエタノール／イソプロピルエーテルから再結晶し、薄黄色結晶の標題化合物 186mgを得た。(収率；27%)
塩酸塩:
融点； 137-142℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、3.16-3.24(2H,m)、3.30(1H,t,J=10.4Hz)、3.33(1H,t,J=10.4Hz)、3.54(2H,t,J=13.6Hz)、3.58(2H,d,J=10.4Hz)、3.73(2H,t,J=5.2Hz)、3.99(2H,d,J=13.6Hz)、4.33(2H,t,J=5.2Hz)、6.96(1H,d,J=8.8Hz)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、8.04(1H,s)、8.09(1H,d,J=8Hz)、8.46(1H,dd,J=8.8Hz,2.8Hz)、8.96(1H,d,J=2.8Hz)、11.15(1H,br-s).
ESI-Mass； 379(MH+).
【０３０４】
実施例１２６ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(2- メトキシエトキシ ) ピリジン -5- イル ] イソキノリンの合成
(126-1) 2-(2- メトキシエトキシ )-5- ブロモピリジン
【化１７４】

2-メトキシエタノール(7.9ml)をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(4g)を加えて20分間撹拌し、その後90℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物に2,5-ジブロモピリジン(2.369g)／N,N-ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を滴下し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色油状の標題化合物 1.122gを得た。(収率；48%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.43(3H,s)、3.73(2H,t,J=4.6Hz)、4.44(2H,t,4.6Hz)、6.72(1H,dd,J=8.8Hz,0.8Hz)、7.64(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz)、8.17(1H,dd,J=2.4Hz,0.8Hz).
【０３０５】
(126-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(2- メトキシエトキシ ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン
【化１７５】

実施例167-2と同様にして、2-(2-メトキシエトキシ)-5-ブロモピリジン(928mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(480mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 371mgを得た。(収率；53%)
塩酸塩：
融点； 115-120℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(3H,t,J=7.2Hz)、3.18-3.65(2H,m)、3.70(2H,t,J=4.6Hz)、4.02(2H,d,J=13.6Hz)、4.45(2H,t,J=4.6Hz)、6.99(1H,d,J=8.4Hz)、7.61(1H,dd,J=8.4Hz,7Hz)、7.75(1H,dd,J=8.4Hz,7Hz)、7.96(1H,d,J=8.4Hz)、8.07(1H,s)、8.12(1H,d,J=8.4Hz)、8.48(1H,dd,J=8.4Hz,2.8Hz)、8.99(1H,s,J=2.8Hz).
ESI-Mass； 393(MH+).
【０３０６】
実施例１２７ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[5-(2- メトキシエトキシ ) ピリジン -2- イル ] イソキノリンの合成
(127-1) 5- メトキシエトキシ -2- トリブチルスタンニルピリジン
【化１７６】

3-ヒドロキシピリジン(20.077g)をメタノール(350ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(31.565g)と水酸化ナトリウム(8.545g)を加え、氷冷下、5%次亜塩素酸ナトリウム(314ml)を滴下して5時間撹拌した。反応混合物に10%チオ硫酸ナトリウム溶液(200ml)を加え、5N塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、2-ヨード-3-ヒドロキシピリジンと4-ヨード-3-ヒドロキシピリジンの混合物(7：3)を黄色固体(12.544g)として得た。この混合物(2.97g)をN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、2-ブロモエチルメチルエーテル(3.822g)と炭酸カリウム(3.704g)を加え、80℃で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣とビス(トリブチルチン)(5ml)を、実施例161-2と同様に処理して、無色油状の標題化合物 1.142gを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.87(9H,t,J=7.4Hz).1.11-1.16(6H,m)、1.29-1.37(6H,m)、1.50-1.61(6H,m)、3.43(3H,s)、3.74(2H,t,J=5Hz)、4.06(2H,t,J=5Hz)、6.97(1H,dd,J=8.4Hz,1.2Hz)、7.08(1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz)、8.37(1H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz).
【０３０７】
(127-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[5-(2- メトキシエトキシ ) ピリジン -2- イル ] イソキノリン
【化１７７】

実施例161-3と同様にして、5-(2-メトキシエトキシ)-2-トリブチルスタンニルピリジン(1.142g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(448mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 225mgを得た。(収率；36%)
塩酸塩:
融点； 116-119℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、3.15-3.25(2H,m)、3.30-3.40(2H,m)、3.37(3H,s)、3.54-3.62(4H,m)、3.80-3.85(2H,m)、4.20(2H,d,J=14Hz)、4.45-4.52(2H,m)、7.77(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.86(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.88-7.96(1H,m)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.20(1H,d,J=8Hz)、8.24-8.36(1H,m)、8.50-8.60(2H,m).
ESI-Mass； 393(MH+).
【０３０８】
実施例１２８ 3-(2- プロピルカルボニルアミノピリジン -5- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１７８】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-プロピルカルボニルアミノピリジン(3.11g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(514mg)から、標題化合物の遊離体 338mgを得た(収率；40%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 168-171℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)、1.66(q,J=7.2Hz,2H)、2.47(t,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.40(m,2H)、3.54-3.63(m,4H)、4.02(d,J=14.0Hz,2H)、7.64(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(t,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.13,(d,J=8.8Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.69(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.14(d,J=2.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０３０９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.04(t,J=7.2Hz,3H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.76-1.85(m,2H)、2.42(t,J=7.2Hz,2H)、2.60(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.56(br,4H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.31(d,J=8.8Hz,1H)、8.44(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.06(br,1H).
【０３１０】
実施例１２９ 3-[(2- メチルスルホニルピリジン )-5- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１７９】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリジン(1.72g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(582mg)から、標題化合物の遊離体 609mgを得た(収率；82%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 248-250℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.35(s,3H)、3.30-3.40(m,2H)、3.56-3.63(m,4H)、4.00(d,J=14.0Hz,2H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.82(t,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,1H)、8.37(s,1H)、8.86(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)、9.57(d,J=2.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 397(M+H)+.
【０３１１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(t,J=4.8Hz,4H)、3.28(s,3H)、3.61(t,J=4.8Hz,4H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.67(t,J=8.0Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H)、8.67(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、9.48(d,J=2.0Hz,1H).
【０３１２】
実施例１３０ 3-[(2- エチルスルホニルピリジン )-5- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化１８０】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-エチルスルホニルピリジン(1.77g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(579mg)から標題化合物の遊離体 710mgを得た(収率；96%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 155-159℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.26(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.50(q,J=7.2Hz,2H)、3.59-3.66(m,4H)、4.07(d,J=13.2Hz,2H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.83(t,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(d,J=8.4Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.87(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、9.58(d,J=2.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 411(M+H)+.
【０３１３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.6Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(t,J=4.8Hz,4H)、3.45(q,J=7.6Hz,2H)、3.61(t,J=4.8Hz,4H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,2H)、7.66(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,1H)、8.67(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、9.49(d,J=2.0Hz,1H).
【０３１４】
実施例１３１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ブチルピリジン -5- イル ) イソキノリンの合成
【化１８１】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1-ブチン-1-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン(148mg)をエタノール(20ml)に溶解し、酸化白金(15mg)を加えて水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。酸化白金を濾去後、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、続いて常法によりシュウ酸塩として、薄褐色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 98mgを得た。(収率；50%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.90(3H,t,J=7.2Hz)、1.24(3H,t,J=7.2Hz)、1.27-1.38(2H,m)、1.64-1.72(2H,m)、2.78(2H,t,J=7.6Hz)、3.12(2H,q,J=7.2Hz)、3.32-3.42(4H,brs)、7.36(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.25(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 375(MH+).
【０３１５】
実施例１３２ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[5-(3- フルオロプロピル ) ピリジン -2- イル ] イソキノリンの合成
【化１８２】

ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(237ml)を塩化メチレン(2ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-70℃で1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン(160mg)／塩化メチレン(2ml)溶液を加えた。その後、冷浴をはずして2時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 60mgを得た。(収率；31%)
シュウ酸塩
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.2Hz)、1.94-2.10(2H,m)、2.76(2H,t,J=7.6Hz)、3.17(2H,q,J=7.2Hz)、3.35-3.48(4H,m)、3.60-3.80(4H,m)、4.43(1H,t,J=6Hz)、4.55(1H,t,J=6Hz)、7.62(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.82(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.34(1H,d,J=8Hz)、8.45(1H,s)、8.55(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 379(MH+).
【０３１６】
実施例１３３ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- フルオロプロピル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリンの合成
【化１８３】

ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(53ml)とフッ化水素ピリジン(320ml)を塩化メチレン(3ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-70℃で1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン(152mg)／塩化メチレン(2ml)溶液を加えた。その後、冷浴をはずして2時間撹拌した。塩化メチレンで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 6mgを得た。(収率；5%)
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、2.15-2.28(2H,m)、2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.76(4H,t,J=4.4Hz)、2.99(2H,t,J=7.6Hz)、3.60(4H,t,J=6.4Hz)、4..48(1H,t,J=6.4Hz)、4.60(1H,t,J=6.4Hz)、7.28(1H,d,J=8Hz)、7.49(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.61(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.68(1H,s)、7.81(1H,d,J=8Hz)、8.09(1H,d,J=8Hz)、8.35(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.30(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 379(MH+).
【０３１７】
実施例１３４ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[5-(3- ヒドロキシプロピル ) ピリジン -2- イル ] イソキノリンの合成
(134-1) 3-(3- ベンジルオキシプロピル ) ピリジン
【化１８４】

実施例167-1と同様にして、3-ピリジンプロパノール(24.882g)とベンジルブロマイド(26ml)から、褐色油状の標題化合物 34.28gを得た。(収率；83%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.90-1.97(2H,m)、2.73(2H,t,J=7.8Hz)、3.48(2H,t,J=6.4Hz)、4.50(2H,s)、7.18(1H,dd,J=8Hz,4.8Hz)、7.27-7.37(5H,m)、7.48(1H,ddd,J=8Hz,2.4Hz,1.6Hz)、8.43(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)、8.45(1H,d,J=2.4Hz).
【０３１８】
(134-2) 3-(3- ベンジルオキシプロピル ) ピリジン N- オキシド
【化１８５】

3-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジン(34.28g)を酢酸(260ml)に溶解し、30%過酸化水素水(52ml)を加え、50℃で一晩撹拌した。放冷後、反応液に水(52ml)を加え、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し、黄色油状の標題化合物 30.23gを得た。(収率；88%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.87-1.95(2H,m)、2.70(2H,t,J=7.8Hz)、3.47(2H,t,J=6Hz)、4.50(2H,s)、7.08(1H,d,J=8Hz)、7.16(1H,dd,J=8Hz,6.4Hz)、7.28-7.39(5H,m)、8.05-8.10(2H,m).
【０３１９】
(134-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[5-(3- ベンジルオキシプロピル ) ピリジン -2- イル ] イソキノリン
【化１８６】

3-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジン N-オキシド(4.546g)を塩化メチレンに溶解し、氷冷下、オキシ臭化リン(11.47g)を加えて2時間撹拌し、その後さらに室温で2時間撹拌した。反応混合物を温水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、2-ブロモ-5-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジンと2-ブロモ-3-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジンの混合物(1：1)を褐色油状物(2.203g)として得た。この混合物(1.111g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(662mg)を、実施例167-2と同様に処理して、黄色油状の標題化合物 326mgを得た。(収率；33%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、1.94-2.02(2H,m)、2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.77(4H,t,J=4Hz)、2.80(2H,t,J=7.2Hz)、2.80(2H,t,J=7.2Hz)、3.52(2H,t,J=6Hz)、3.59(4H,t,J=4Hz)、4.52(2H,s)、7.27-7.37(5H,m)、7.49(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.60(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.62(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、7.88(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,d,J=8Hz)、8.36(1H,s)、8.43(1H,dd,J=8.4Hz)、8.52(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２０】
(134-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[5-(3- ヒドロキシプロピル ) ピリジン -2- イル ] イソキノリン
【化１８７】

実施例167-3と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[5-(3-ベンジルオキシプロピル)ピリジン-2-イル]イソキノリン(326mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 150mgを得た。(収率；43%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2Hz)、1.72-1.80(2H,m)、2.69(2H,t,J=7.8Hz)、3.11(2H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.40(4H,m)、3.44(2H,t,J=6.2Hz)、7.62(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.12(1H,d,J=8.4Hz)、8.33(1H,d,J=8Hz)、8.43(1H,s)、8.53(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 377(MH+).
【０３２１】
実施例１３５ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- ヒドロキシプロピル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリンの合成
(135-1) 5- ブロモ -2-[3-(t- ブチルジメチルシリルオキシ ) プロピル ] ピリジン
【化１８８】

J.O.C.,53,386,1988.に従って合成した5-ブロモ-2-ピリジンプロパノール(4.266g)から、実施例163-1と同様の方法で、無色油状の標題化合物 6.297gを得た。(収率；97%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.04(6H,s)、0.90(9H,s)、1.89-1.97(2H,m)、2.82(2H,t,J=7.8Hz)、3.65(2H,t,J=6.2Hz)、7.07(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２２】
(135-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- ヒドロキシプロピル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン
【化１８９】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(t-ブチル)ジメチルシリルオキシプロピル]ピリジン(2.973g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(1.158g)から、黄色固体の標題化合物遊離体 1.288gを得た(収率；94%)。このうち一部(150mg)を常法によりシュウ酸塩とし、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 80mgを得た。(収率；43%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2Hz)、1.80-1.84(2H,m)、2.81(2H,t,J=7.6Hz)、3.15(2H,q,J=7.2Hz)、3.34-3.46(4H,m)、3.45(2H,t,J=6.4Hz)、3.60-3.80(4H,m)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.26(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 377(MH+).
【０３２３】
実施例１３６ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- ヒドロキシブチル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリンの合成
(136-1) 5- ブロモ -2-(3- ヒドロキシ -1- ブチニル -4- イル ) ピリジン
【化１９０】

実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(18.951g)と3-ブチン-2-オール(6.3ml)から、褐色固体の標題化合物 15.895gを得た。(収率；88%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.57(3H,d,J=6.8Hz)、4.77(1H,m)、7.31(1H,d,J=7.8Hz)、7.79(1H,dd,J=7.8Hz,2.4Hz)、8.63(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２４】
(136-2) 5- ブロモ -2-(3- ヒドロキシブチル ) ピリジン
【化１９１】

実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-1-ブチニル)ピリジン(4.521g)から、黄色油状の標題化合物 2.783gを得た。(収率；60%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.23(3H,d,J=6Hz)、1.78-1.93(2H,m)、2.91(2H,t,J=7.8Hz)、3.23(1H,br-s)、3.78-3.88(1H,m)、7.09(1H,d,J=8.4Hz)、7.73(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.55(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２５】
(136-3) 5- ブロモ -2-[3-(t- ブチルジメチルシリルオキシ ) ブチル ] ピリジン
【化１９２】

実施例163-1と同様にして、5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシブチル)ピリジン(2.647g)から、無色油状の標題化合物 3.75gを得た。(収率；95%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.04(6H,s)、0.88(9H,s)、1.16(3H,d,J=6Hz)、1.77-1.83(2H,m)、2.67-2.87(2H,m)、3.56-3.58(1H,m)、7.04(1H,d,J=8.4Hz)、7.69(1H,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.55(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２６】
(136-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- ヒドロキシブチル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン
【化１９３】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(t-ブチル)ジメチルシリルオキシブチル]ピリジン(2.066g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(491mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 420mgを得た。(収率；56%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.09(3H,d,J=6Hz)、1.24(3H,t ,J=7.2Hz)、1.70-1.78(2H,m)、2.74-2.90(2H,m)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.37(4H,br-s)、3.60-3.76(6H,m)、7.37(2H,d,J=8.4Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.39(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、9.25(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 391(MH+).
【０３２７】
実施例１３７ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(4- ヒドロキシブチル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリンの合成
(137-1) 5- ブロモ -2-(4- ヒドロキシ -1- ブチニル ) ピリジン
【化１９４】

実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(14.213g)と3-ブチン-1-オール(4.5ml)から、褐色固体の標題化合物 6.6gを得た。(収率；48%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.72(2H,t,J=6.4Hz)、3.85(1H,t,J=6.4Hz)、3.86(1H,t,J=6.4Hz)、7.29(1H,d,J=8.4Hz)、7.77(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.60(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２８】
(137-2) 5- ブロモ -2-(4- ヒドロキシブチル ) ピリジン
【化１９５】

実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシ-1-ブチニル)ピリジン(4.522g)から、黄色油状の標題化合物 3.397gを得た。(収率；74%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.61-1.67(2H,m)、1.77-1.85(3H,m)、2.80(2H,t,J=7.6Hz)、3.68(2H,m)、7.07(1H,d,J=8Hz)、7.72(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,J=2.4Hz).
【０３２９】
(137-3) 5- ブロモ -2-[4-(t- ブチルジメチルシリルオキシ ) ブチル ] ピリジン
【化１９６】

実施例163-1と同様にして、5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシブチル)ピリジン(1.905g)から、無色油状の標題化合物 2.484gを得た。(収率；87%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.04(6H,s)、0.88(9H,s)、1.52-1.60(2H,m)、1.72-1.79(2H,m)、2.76(2H,t,J=7.6Hz)、3.63(2H,t,J=6.6Hz)、7.06(1H,d,J=8Hz)、7.70(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３０】
(137-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-( 4- ヒドロキシブチル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリンの合成
【化１９７】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[4-(t-ブチル)ジメチルシリルオキシブチル]ピリジン(2.484g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(435mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 420mgを得た。(収率；64%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2Hz)、142-1.49(2H,m)、1.68-1.76(2H,m)、2.78(2H,t,J=7.6Hz)、3.15(2H,q,J=7.2Hz)、3.36-3.44(4H,br-s)、3.41(2H,t,J=6.2Hz)、7.36(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.74(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.26(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 391(MH+).
【０３３１】
実施例１３８ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- ヒドロキシ -3- メチルブチル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(138-1) 5- ブロモ -2-(3- メチルヒドロキシ -1- ブチニル ) ピリジン
【化１９８】

実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(18.951g)と2-メチル-3-ブチン-2-オール(6.3ml)から、黄褐色固体の標題化合物 17.91gを得た。(収率；94%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.64(6H,s)、2.16(1H,br-s)、7.31(1H,d,J=8.4Hz)、7.78(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.63(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３２】
(138-2) 5- ブロモ -2-(3- メチル -3- ヒドロキシブチル ) ピリジン
【化１９９】

実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-メチル-3-ヒドロキシ-1-ブチニル)ピリジン(4.802g)から、薄黄色油状の標題化合物 1.366gを得た。(収率；28%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.29(6H,s)、1.73(1H,s)、1.90(2H,t,J=7.8Hz)、7.09(1H,d,J=8.4Hz)、7.71(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.55(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３３】
(138-3) 5- ブロモ -2-[3-(t- ブチルジメチルシリルオキシ )-3- メチルブチル ] ピリジン
【化２００】

5-ブロモ-2-(3-メチル-3-ヒドロキシブチル)ピリジン(1.359g)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷で、2,6-ルチジン(2.5ml)とt-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸(1.7ml)を順次加え、一晩撹拌した。反応混合物を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色油状の標題化合物 1.724gを得た。(収率；86%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.10(6H,s)、0.88(9H,s)、1.27(6H,s)、1.78-1.83(2H,m)、2.82-2.87(2H,m)、7.06(1H,d,J=8.4Hz)、7.69(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.56(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３４】
(138-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- ヒドロキシ -3- メチルブチル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩
【化２０１】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(t-ブチル)ジメチルシリルオキシ-3-メチルブチル]ピリジン(1.724g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(324mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 132mgを得た。(収率；30%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.15(6H,s)、1.25(3H,t,J=7.2Hz)、1.74-1.79(2H,m)、2.80-2.85(2H,m)、 3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.32-3.42(4H,br-s)、3.58-3.78 (4H,br-s)、7.37(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.74(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.25(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 405(MH+).
【０３３５】
実施例１３９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- メトキシプロピル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(139-1) 5- ブロモ -2-(3- メトキシプロピニル ) ピリジン
【化２０２】

2,5-ジブロモピリジン(16.582g)をトリエチルアミン(200ml)に溶解し、メチルプロパルギルエーテル(5.9ml)、ヨウ化銅(267mg)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (46mg)を加え、窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。その後、室温でさらに3時間撹拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、褐色固体の標題化合物 12.411gを得た。(収率；79%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.47(3H,d,J=0.8Hz)、4.34(2H,s)、7.34(1H,d,J=8Hz)、7.79(1H,ddd,J=8Hz,2.4Hz,0.8Hz)、8.64(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３６】
(139-2) 5- ブロモ -2-(3- メトキシプロピル ) ピリジン
【化２０３】

5-ブロモ-2-(3-メトキシプロピニル)ピリジン(5.652g)をエタノール(150ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.5ml)と酸化白金(230mg)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。酸化白金を濾去後、減圧濃縮し、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 3.991gを得た。(収率；68%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.95-2.03(2H,m)、2.82(2H,t,J=7.6Hz)、3.34(3H,s)、3.41(2H,t,J=6.4Hz)、7.07(1H,d,J=8Hz)、7.71(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、8.58(1H,d,J=2.4Hz).
【０３３７】
(139-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- メトキシプロピル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２０４】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-メトキシプロピル)ピリジン(2.301g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(865mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 982mgを得た。(収率；74%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2Hz)、1.88-1.97(2H,m)、2.81(2H,t,J=7.6Hz)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.23(3H,s)、3.32-3.42(6H,m)、3.60-3.80(4H,m)、7.37(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,s)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.27(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 391(MH+).
【０３３８】
実施例１４０ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[3-(3- メトキシプロピル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(140-1) 5- ブロモ -3-(3- メトキシプロピニル ) ピリジン
【化２０５】

実施例139-1と同様にして、3,5-ジブロモピリジン(11.854g)とメチルプロパルギルエーテル(4.2ml)から、黄橙色固体の標題化合物 7.216gを得た。(収率；64%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.46(3H,s)、4.33(2H,s)、7.89(1H,t,J=2Hz)、8.58(1H,d,J=2Hz)、8.61(1H,d,J=2Hz).
【０３３９】
(140-2) 5- ブロモ -3-(3- メトキシプロピル ) ピリジン
【化２０６】

実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-3-(3-メトキシプロピニル)ピリジン(4.521g)から、薄黄色油状の標題化合物 3.62gを得た。(収率；79%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.85-1.92(2H,m)、2.70(2H,t,J=7.8Hz)、3.35(3H,s)、3.38(2H,t,J=6.2Hz)、7.67(1H,t,J=2Hz)、8.37(1H,d,J=2Hz)、8.51(1H,d,J=2Hz).
【０３４０】
(140-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[3-(3- メトキシプロピル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩
【化２０７】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-3-(3-メトキシプロピル)ピリジン(1.151g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(345mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 324mgを得た。(収率；64%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2Hz)、1.84-1.92(2H,m)、2.73(2H,t,J=7.6Hz)、3.16(2H,q,J=7.2Hz)、3.25(3H,s)、3.36(2H,t,6.4Hz)、3.38-3.48(4H,m)、3.60-3.80(4H,m)、7.63(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.76(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.98(1H,d,J=8.4Hz)、8.12(1H,d,J=8.4Hz)、8.17(1H,m)、8.33(1H,t,J=2.4Hz)、8.43(1H,t,J=2.4Hz)、8.45(1H,d,J=2.4Hz)、9.21(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 391(MH+).
【０３４１】
実施例１４１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[5-(3- メトキシプロピル ) ピリジン -2- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(141-1) 3-(3- メトキシプロピル ) ピリジン
【化２０８】

実施例167-1と同様にして、3-ピリジンプロパノール(6.452g)とヨウ化メチル(3.4ml)から、黄色油状の標題化合物 5.494gを得た。(収率；72%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.86-1.93(2H,m)、2.70(2H,t,J=7.8Hz)、3.35(3H,s)、3.39(2H,t,J=6.2Hz)、7.21(1H,dd,J=8Hz,4.8Hz)、7.51(1H,dt,J=8Hz,1.6Hz)、8.45(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)、8.46(1H,d,J=1.6Hz).
【０３４２】
(141-2) 3-(3- メトキシプロピル ) ピリジン N- オキシド
【化２０９】

3-(3-メトキシプロピル)ピリジン(5.551g)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、氷冷下、70% m-過安息香酸(10.86g)を加えて90分間撹拌した。反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム水、飽和重曹水で順次洗浄し、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール系)で精製し、黄色油状の標題化合物 5.901gを得た。(収率；95%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.85-1.92(2H,m)、2.69(2H,t,J=7.6Hz)、3.35(3H,s)、3.39(2H,t,J=6.2Hz)、7.14(1H,d,J=7.2Hz)、7.21(1H,dd,J=7.2Hz,6.8Hz)、8.08-8.12(2H,m).
【０３４３】
(141-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[5-(3- メトキシプロピル ) ピリジン -2- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩
【化２１０】

実施例134-3と同様にして、3-(3-メトキシプロピル)ピリジン N-オキシド(5.901g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(694mg)から、褐色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 120mgを得た。(収率；9%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2Hz)、1.80-1.88(2H,m)、2.69(2H,t,J=7.2Hz)、3.15(2H,q,J=7.2Hz)、3.24(3H,s)、3.34(2H,t,J=6.2Hz)、3.34-3.46(4H,m)、3.58-3.80(4H,m)、7.26(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz,)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.33(1H,d,J=8.4Hz)、8.44(1H,s)、8.53(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 391(MH+).
【０３４４】
実施例１４２ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- エトキシプロピル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(142-1) 5- ブロモ -2-(3- ヒドロキシ -1- プロペニル ) ピリジン
【化２１１】

J.O.C.,53,386,1988.に従って合成した3-(5-ブロモ-2-ピリジニル)-3-プロピン-1-オール(10.602g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(1.06g)を数回に分けて加え、その後10分間撹拌した。反応混合物に、水(1.1ml)、5N水酸化ナトリウム(1.1ml)、水(3.3ml)を順次加え、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、無色固体の標題化合物 3.718gを得た。(収率；34%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.66(1H,br-s)、4.38(2H,br-s)、6.68(1H,dt,J=15.6Hz,5Hz)、7.18(1H,d,8.4Hz)、7.74(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.58(1H,d,J=2.4Hz).
【０３４５】
(142-2) 5- ブロモ -2-(3- エトキシ -1- プロペニル ) ピリジン
【化２１２】

5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロペニル)ピリジン(3.718g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(7.1ml)とメタンスルホン酸クロライド(1.6ml)を順次加え、そのまま25分間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣をエタノール(60ml)に溶解し、氷冷下、ナトリウムエトキシド(1.388g)／エタノール(25ml)溶液を加え、室温で3時間半撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 2.607gを得た。(収率；65%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2Hz)、3.56(2H,q,J=7.2Hz)、4.17(2H,dd,J=5.2Hz,1.6Hz)、6.65(1H,dt,J=15.8Hz,1.6Hz)、6.79(1H,dt,J=15.8Hz,5.2Hz)、7.16(1H,d,J=8.4Hz)、7.71(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.58(1H,d,J=2.4Hz).
【０３４６】
(142-3) 5- ブロモ -2-(3- エトキシプロピル ) ピリジン
【化２１３】

5-ブロモ-2-(3-エトキシ-1-プロペニル)ピリジン(3.079g)から、実施例139-2と同様に処理して、褐色油状の標題化合物 2.286gを得た。(収率；74%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(3H,t,J=7.2Hz)、1.96-2.03(2H,m)、2.83(2H,t,J=7.8Hz)、3.45(2H,t,J=6Hz)、3.47(2H,q,J=7.2Hz)、7.08(1H,d,J=8.4Hz)、7.70(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.58(1H,d,J=2.4Hz).
【０３４７】
(142-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- エトキシプロピル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩
【化２１４】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-エトキシプロピル)ピリジン(1.465g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(348mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物のシュウ酸塩 472mgを得た。(収率；91%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.10(3H,t,J=7.2Hz)、1.25(3H.t,J=7.2Hz)、1.88-1.96(2H,m)、2.82(2H,t,J=7.6Hz)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.36-3.43(8H,m)、3.58-3.80(4H,br-s)、7.37(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.41(1H,dd,,J=8Hz,2.4Hz)、9.27(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 405(MH+).
【０３４８】
実施例１４３ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-{2-[3-(2- プロポキシ ) プロピル ] ピリジン -5- イル } イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(143-1) 5- ブロモ -2-[3-(2- プロポキシ )-1- プロペニル ] ピリジン
【化２１５】

5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロペニル)ピリジン(8.891g)をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解し、トリエチルアミン(17.6ml)とメタンスルホン酸クロライド(3.9ml)を氷冷下に順次加え、20分間撹拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮した。残渣を2-プロパノール(100ml)に溶解し、ナトリウム2-プロパノキシド／2-プロパノール溶液[60%水素化ナトリウム(2g)と2-プロパノール(70ml)から調製した]に氷冷下加え、そのまま室温で30分間撹拌を続けた。反応混合物から不溶物を濾去後、減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、褐色油状の標題化合物 3.519gを得た。(収率；33%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.22(6H,d,J=6Hz)、3.69(1H,sept,J=6Hz)、4.18(2H,dd,J=5.2Hz,1.6Hz)、6.66(1H,dd,J=15.8Hz,1.6Hz)、6.79(1H,dd,J=15.8Hz,5.2Hz)、7.19(1H,d,J=8.4Hz)、7.73(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.59(1H,d,J=2.4Hz).
【０３４９】
(143-2) 5- ブロモ -2-[3-(2- プロポキシ ) プロピル ] ピリジン
【化２１６】

実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(2-プロポキシ)-1-プロペニル]ピリジン(3.519g)から、黄色油状の標題化合物 2.859gを得た。(収率；81%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.14(6H,d,J=6Hz)、1.94-2.01(2H,m)、2.83(2H,t,J=7.8Hz)、3.43(2H,t,J=6Hz)、3.54(1H,sept,J=6Hz)、7.08(1H,d,J=8.4Hz)、7.70(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,2.4Hz).
【０３５０】
(143-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-{2-[3-(2- プロポキシ ) プロピル ] ピリジン -5- イル } イソキノリン・シュウ酸塩
【化２１７】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-[3-(2-プロポキシ)プロピル]ピリジン(1.291g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(348mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 418mgを得た。(収率；73%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.07(3H,t,J=6Hz)、1.25(3H.t,J=7.2Hz)、1.86-1.96(2H,m)、2.82(2H,t,J=7.6Hz)、3.14(2H,q,J=7.2Hz)、3.33-3.43(4H,m)、3.38(2H,t,J=6.4Hz)、3.50(1H,qui,J=6Hz)、7.37(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.41(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.27(1H,d,2.4Hz).
ESI-Mass； 419(MH+).
【０３５１】
実施例１４４ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- メトキシブチル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(144-1) 5- ブロモ -2-(3- メトキシ -1- ブチニル ) ピリジン
【化２１８】

5-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-1-ブチニル)ピリジン(5.426g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、トリエチルアミン(10ml)とメタンスルホン酸クロライド(2.2ml)を、氷冷下順次加え、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をメタノール(16ml)に溶解し、氷冷下、28%ナトリウムメトキシド／メタノール溶液(4.6ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、褐色油状の標題化合物 1.968gを得た。(収率；34%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.54(3H,d,J=6.4Hz)、3.85(1H,t,J=6.4Hz)、3.86(1H,t,J=6.4Hz)、7.33(1H,dd,J=8.4Hz,0.8Hz)、7.79(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.64(1H,dd,J=2.4Hz,0.8Hz).
【０３５２】
(144-2) 5- ブロモ -2-(3- メトキシブチル ) ピリジン
【化２１９】

実施例139-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-メトキシ-1-ブチニル)ピリジン(1.968g)から、褐色油状の標題化合物 1.125gを得た。(収率；56%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(3H,d,J=6.4Hz)、1.83-1.90(2H,m)、3.32(4H,s)、7.07(1H,d,J=8.4Hz)、7.70(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.57(1H,d,J=2.4Hz).
【０３５３】
(144-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- メトキシブチル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩
【化２２０】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-(3-メトキシブチル)ピリジン(1.125g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(377mg)から、黄褐色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 352mgを得た。(収率；58%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.11(3H,d,J=6.4Hz)、1.24(3H,t,J=7.2Hz)、1.75-1.90(2H,m)、2.74-2.87(2H,m)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.22(3H,s)、3.26-3.34(1H.m)、3.32-3.42(4H,br-s)、7.37(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.74(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,s)、8.12(1H,d,J=8Hz)、8.41(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.26(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 405(MH+).
【０３５４】
実施例１４５ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-{2-[2-(2- ヒドロキシ -2- シクロヘキシル ) エチニル ] ピリジン -4- イル } イソキノリン・シュウ酸塩
(145-1) 5- ブロモ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル ) エチニル ] ピリジン
【化２２１】

実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(14.213g)と1-エチニルシクロペンタノール(7.451g)から、薄褐色固体の標題化合物 14.305gを得た。(収率；85%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.25-1.36(1H,m)、1.52-1.80(6H,m)、2.00-2.06(2H,m)、2.40-2.45(1H,m)、7.31(1H,d,J=8.4Hz)、7.78(11H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.63(1H,d,J=2.4Hz).
【０３５５】
(145-2) 5- ブロモ -2-{2-[1-(tert- ブチルジメチルシリルオキシ ) シクロヘキシル ] エチニル } ピリジン
【化２２２】

実施例138-3と同様にして、5-ブロモ-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル]ピリジン(2.802g)から、薄黄色油状の標題化合物 4gを得た。(収率；100%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.21(6H,s)、0.90(9H,s)、1.32-1.94(10H,m)、7.28(1H,d,J=8.4Hz)、7.77(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.64(1H,d,J=2.4Hz).
【０３５６】
(145-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[[2-{2-[2-(t- ブチルジメチルシリルオキシ )-2- シクロヘキシル ] エチニル } ピリジン -4- イル ]] イソキノリン
【化２２３】

実施例167-2と同様にして、5-ブロモ-2-{2-[1-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル]エチニル}ピリジン(4g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(446mg)から、黄色油状の標題化合物 156mgを得た。(収率；21%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.26(6H,s)、0.92(9H,s)、1.14(3H,t,J=7.2Hz)、1.05-1.75(10H,m)、2.55(2H,q,J=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=4.4Hz)、3.59(4H,t,J=4.4Hz)、7.49(1H,dd,J=8.4Hz,0.8Hz)、7.50((1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,s)、7.80(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、9.35(1H,dd,J=2.4Hz,0.8Hz).
【０３５７】
(145-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-{2-[2-(2- ヒドロキシ -2- シクロヘキシル ) エチニル ] ピリジン -4- イル } イソキノリン・シュウ酸塩
【化２２４】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[[2-{2-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-シクロヘキシル]エチニル}ピリジン-4-イル]]イソキノリン(156mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(0.6ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣を実施例131と同様に処理して、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 110mgを得た。(収率；67%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2Hz)、1.28-1.64(8H,m)、1.71-1.78(2H,m)、2.79-2.86(2H,m)、3.06(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.36(4H,br-s)、3.38-3.76(4H,br-s)、7.36(1H,d,J=8Hz)、7.60(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7,69(1H,s)、8.10(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.24(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 445(MH+).
【０３５８】
実施例１４６ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(1- ブチニル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリンの合成
(146-1) 5- ブロモ -2-(1- ブチニル ) ピリジン
【化２２５】

実施例139-1と同様にして、2,5-ジブロモピリジン(24.7g)と1-ブチン(5.63g)から、褐色固体の標題化合物 13.113gを得た。(収率；60%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.6Hz)、2.44(2H,q,J=7.6Hz)、7.74(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、8.59(1H,d,J=2.4Hz).
【０３５９】
(146-2) 2-(1- ブチニル )-5- トリブチルスタンニルピリジン
【化２２６】

実施例161-2と同様にして、5-ブロモ-2-(1-ブチニル)ピリジン(2.521g)から、薄緑色油状の標題化合物 1.331gを得た。(収率；25%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.6Hz)、1.06-1.11(6H,m)、1.26(3H,t,J=7.6Hz)、7.30(1H,dd,J=7.4Hz,1.2Hz)、7.67(1H,dd,J=7.4Hz,1.2Hz)、8.52(1H,t,J=1.2Hz).
【０３６０】
(146-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(1- ブチニル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン
【化２２７】

実施例161-2と同様にして、2-(1-ブチニル)-5-トリブチルスタンニルピリジン(1.331g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(466mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物 155mgを得た。(収率；27%)
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、2.50(2H,q,J=7.2Hz)、2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.75(4H,t,J=4.4Hz)、3.59(4H,t,J=4.4Hz)、7.46(1H,d,J=8Hz)、7.50(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.62(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.71(1H,s)、7.82(1H,d,J=8Hz)、8.09(1H,d,J=8Hz)、8.40(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、9.29(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-Mass； 371(MH+).
【０３６１】
実施例１４７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[2-( モルホリン -4- イル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２２８】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.27g)と[2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]トリブチルスタナン(3.03g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.50g)の存在下、キシレン(50ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体 0.39gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.54(m,4H)、3.59(br-t,4H)、3.85(m,4H)、6.72(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(br-t,1H)、7.55(s,1H)、7.56(br-t,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.27(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、9.02(d,J=2.4Hz,1H).
【０３６２】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標題化合物 0.51gを得た。
塩酸塩:
融点； 186℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.23(m,2H)、3.36(m,2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.68(m,4H)、3.77(m,4H)、4.00(br-d,2H)、7.26(m,1H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.95(br-d,1H)、8.08(s,1H)、8.11(br-d,1H)、8.54(m,1H)、8.86(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０３６３】
実施例１４８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[5-( モルホリン -4- イル ) ピリジン -2- イル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２２９】

3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.21g)とモルホリン(0.12ml)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.30g)の存在下、キシレン(30ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、無色油状の標題化合物遊離体 47mgを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.79(br-s,4H)、3.27(m,4H)、3.59(br-s,4H)、3.91(m,4H)、7.30(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.46(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.37(d,J=2.8Hz,1H)、8.41(d,J=8.8Hz,1H).
【０３６４】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標題化合物塩酸塩 52mgを得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.24(m,2H)、3.32-3.42(m,6H)、3.50-3.65(m,4H)、3.81(m,4H)、4.13(br-d,2H)、7.69(br-t,1H)、7.81(br-t,1H)、7.94(br,1H)、8.04(br-d,1H)、8.16(br-d,1H)、8.36(br-d,1H)、8.45(br-s,1H)、8.48(br-d,1H).
MS (FAB) m/z 404(M+H)+.
【０３６５】
実施例１４９ 3-[2-(2,6- ジメチルモルホリン -4- イル ) ピリジン -5- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３０】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(2.00g)と[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]トリブチルスタナン(5.70g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.50g)の存在下、キシレン(70ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、無色油状の標題化合物遊離体 0.76gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.30(d,J=6.0Hz,6H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.60(dd,J=13.0,10.4Hz,6H)、2.76(br-t,4H)、3.60(br-t,4H)、3.76(ddd,J=10.4,6.0,2.0Hz,2H)、4.14(dd,J=13.0,2.0,2H)、6.72(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(br-t,1H)、7.55(s,1H)、7.57(br-t,1H)、7.76(d,J=8.0,1H)、8.04(d,J=8.0,1.0Hz,1H)、8.26(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)、9.02(d,J=2.4Hz,1H).
【０３６６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標題化合物塩酸塩 1.08gを得た。
塩酸塩:
融点； 180℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.19(d,J=5.6Hz,6H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)、2.62-2.68(m,2H)、3.24(m,2H)、3.37(m,2H)、3.48(br-t,2H)、3.60-3.70(m,4H)、4.01(br-d,2H)、4.29(br-d,2H)、7.24(m,1H)、7.60(br-t,1H)、7.55(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.95(br-d,1H)、8.05(br-s,1H)、8.11(br-d,1H)、8.49(m,1H)、8.86(br-s,1H).MS(FAB) m/z 432(M+H)+.
【０３６７】
実施例１５０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[2-( チオモルホリン -4- イル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３１】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.69g)と[2-(チオモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]トリブチルスタナン(1.62g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.50g)の存在下、キシレン(50ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色アモルファス状の標題化合物遊離体 0.66gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.24(br-s,3H)、2.64(br-s,2H)、2.70(m,4H)、2.80(br,4H)、3.67(br,4H)、4.04(m,4H)、6.42(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br-t,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.00(d,J=2.4Hz,1H).
【０３６８】
得られた遊離体(0.20g)を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、淡黄色粉末状の標題化合物塩酸塩 0.26gを得た。
塩酸塩:
融点； 210℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.75(br-s,4H)、3.20-3.27(m,2H)、3.47-3.56(m,2H)、3.60-3.66(br-d,2H)、3.97-4.02(br-d,2H)、4.10(br-s,4H)、7.37(m,1H)、7.62(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.96(br-d,1H)、8.09-8.14(m,1H)、8.58(m,1H)、8.80(m,1H)、10.9(m,1H).
MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０３６９】
実施例１５１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[2-(S- オキシチオモルホリン -4- イル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３２】

実施例150で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(チオモルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル]イソキノリン(0.10g)を、ジクロロメタン(10ml)に溶解し、3-クロロ過安息香酸(56mg)と、氷冷下で1時間反応させた。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、無色油状の標題化合物遊離体 28mgを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3H)、2.63(q,J=7.2Hz,2H)、2.79-2.88(m,8H)、3.65(br-s,4H)、4.22(m,4H)、6.82(d,J=8.8Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H)、8.28(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,1H).
【０３７０】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物塩酸塩 40mgを得た。
塩酸塩:
融点； 170℃
MS(FAB) m/z 436(M+H)+.
【０３７１】
実施例１５２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[2-(4- ヒドロキシピペリジン -1- イル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３３】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.16g)と{2-[4-(t-ブチルジメチルオキシ)ピペリジン-1-イル]ピリジン-5-イル}トリブチルスタナン(1.37g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.30g)の存在下、キシレン(30ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に2N塩酸水を加えて、50℃で1時間反応させた。反応液を2N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、無色アモルファス状の標題化合物遊離体 0.26gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(dd,J=12.0,4.0Hz,2H)、1.43(dt,J=0.8,6.0Hz,1H)、1.86(br-d,J=12Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-s,4H)、2.92(dt,2.4,12.8Hz,2H)、3.55(t,J=6Hz,2H)、3.59(br-s,4H)、4.44(br-d,J=12.8,2H)、6.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(br-t,1H)、7.54(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,1H).
【０３７２】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物塩酸塩 0.30gを得た。
塩酸塩:
融点； 188℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.27(br-d,J=13.4Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.73-1.86(m,1H)、1.83(br-d,J=13.4,2H)、3.23(m,2H)、3.31 (m,2H)、3.32-3.37(m,2H)、3.42-3.56(m,4H)、3.98(br-d,2H)、4.41(br-d,2H)、7.52(br-d,1H)、7.64(br-t,J=7.6Hz,1H)、7.78(br-t,J=7.6Hz,1H)、7.97(br-d,J=7.6Hz,1H)、8.11-8.15(m,1H)、8.13(s,1H)、8.65(br-d,J=7.6Hz,1H)、8.68(br-s,1H)、11.14(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 432(M+H)+.
【０３７３】
実施例１５３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[2-(4- メトキシピペリジン -1- イル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３４】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.83g)と[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]トリブチルスタナン(0.94g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.40g)の存在下、キシレン(30ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体 0.61gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.65(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-s,4H)、3.31(ddd,J=13.2,9.6,3.6Hz,2H)、3.40(s,3H)、3.59(br-s,4H)、4.06(m,2H)、6.77(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(br-t,1H)、7.54(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,1H).
【０３７４】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標題化合物塩酸塩 0.62gを得た。
塩酸塩:
融点； 170℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.2Hz,3H)、1.58-1.68(m,2H)、1.95-2.04(m,2H)、3.23(m,2H)、3.31 (s,3H)、3.38(m,2H)、3.51-3.59 (m,5H)、3.64(m,2H)、3.97(br-d,2H)、4.02(m,2H)、7.54(br-d,1H)、7.64(br-t,1H)、7.78(br-t,1H)、7.97(br-d,1H)、8.11-8.15(m,2H)、8.65-8.70(m,2H)、11.34(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 432(M+H)+.
【０３７５】
実施例１５４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[2-(4- ヒドロキシメチルピペリジン -1- イル ) ピリジン -5- イル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化２３５】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.35g)と[2-(4-エトキシカルボニルピペリジン-1-イル)ピリジン-5-イル]トリブチルスタナン(1.71g)を、テトラキストリフェニルフォスフィンジクロリド(0.40g)の存在下、キシレン(50ml)中にて140℃で5時間反応させた。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた淡黄色油状の残渣をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(1.9ml, 1M-THF溶液)と反応させた。反応液に水(0.07ml)、5N水酸化ナトリウム水(0.07ml)、水(0.21ml)の順に加え、室温で1時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体 0.78gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(dd,J=12.0,4.0Hz,2H)、1.43(dt,J=0.8,6.0Hz,1H)、1.86(br-d,J=12,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-s,4H)、2.92(dt,2.4,12.8Hz,2H)、3.55(t,J=6Hz,2H)、3.59(br-s,4H)、4.44(br-d,J=12.8,2H)、6.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(br-t,1H)、7.54(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、9.01(d,J=2.4Hz,1H).
【０３７６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、白色粉末状の標題化合物塩酸塩 0.45gを得た。
塩酸塩:
融点； 188℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.27(br-d,J=13.4Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.73-1.86(m,1H)、1.83(br-d,J=13.4,2H)、3.23(m,2H)、3.31(m,2H)、3.32-3.37(m,2H)、3.42-3.56(m,4H)、3.98(br-d,2H)、4.41(br-d,2H)、7.52(br-d,1H)、7.64(br-t,J=7.6Hz,1H)、7.78(br-t,J=7.6Hz,1H)、7.97(br-d,J=7.6Hz,1H)、8.11-8.15(m,1H)、8.13(s,1H)、8.65(br-d,J=7.6Hz,1H)、8.68(br-s,1H)、11.14(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 432(M+H)+.
【０３７７】
実施例１５５ 3-[2-(5,6- ジヒドロ -2H- ピラン -4- イル ) ピリジン -5- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２３６】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン(432mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(111mg)から黄色油状物 127mgを得た(収率；90%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 156-159℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(br,3H)、2.51(br,2H)、3.06(br,2H)、3.32(br,4H)、3.67(br,4H)、3.84(br,2H)、4.26(br,2H)、6.47(s,1H)、7.63(br,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.06-8.13(m,2H)、8.38(d,J=8.0Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.78(s,1H).
MS(FAB) m/z 401(M+H)+.
【０３７８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.88(t,J=8.0Hz,1H)、2.73(br,4H)、3.52(br,4H)、3.99(t,J=5.6Hz,2H)、4.38(q,J=2.8Hz,2H)、6.28(br,1H)、7.49(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(t,J=8.0Hz,1H)、7.80(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.89(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.49(d,J=8.4Hz,1H)、8.74(d,J=2.4Hz,1H).
【０３７９】
実施例１５６ 3-[2-( テトラヒドロピラン -4- イル ) ピリジン -5- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２３７】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピリジン(745mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(300mg)から油状物を得た。この油状物(387mg)にメタノール(10ml)とパラジウム／カーボン触媒(25mg)を加え、水素雰囲気下、終夜反応させた。反応溶液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、黄色油状物 260mgを得た(収率；69%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 158-160℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.27(t,J=7.2Hz,3H)、1.76(br,4H)、2.92(br,1H)、3.19(br,2H)、3.30-3.85(m,10H)、3.99(d,J=11.2Hz,2H)、7.65(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(t,J=8.0Hz,1H)、7.86(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.37(d,J=8.0Hz,1H)、8.46(s,1H)、8.61(d,J=2.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０３８０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(t,J=6.8Hz,3H)、1.82-1.92(m,4H)、2.57(q,J=6.8Hz,2H)、2.78(br,4H)、2.78-2.98(m,1H)、 3.55-3.59(m,6H)、4.11-4.14(m,2H)、7.50(t,J=8.4Hz,1H)、7.61(t,J=8.4Hz,1H)、7.68(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.89(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.36(s,1H)、8.48(d,J=8.4Hz,1H)、8.57(d,J=2.4Hz,1H).
【０３８１】
実施例１５７ 3-{4-[3-(3- ピリジル ) プロポキシ ] フェニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２３８】

実施例51と同様にして、3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(201mg)および3-(3-メタンスルホネイトプロピル)ピリジン(194mg)から標題化合物の遊離体 62mgを得た(収率；23%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、2.10-2.18(m,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,4H)、2.85(t,J=7.6Hz,2H)、3.60(br,4H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.22(dd,J=7.6,4.4Hz,1H)、7.43(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.53-7.56(m,1H)、7.56(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H)、8.46(dd,J=4.4,1.6Hz,1H)、8.51(d,J=2.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０３８２】
実施例１５８ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(1- フェニルピペラジン -4- イル ) イソキノリンの合成
【化２３９】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(631mg)をジオキサン(15ml)に溶解し、1-フェニルピペラジン(331mg)とトリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0) (10mg)と、トリ-o-トリルホスフィン(12mg)およびt-ブトキシナトリウム(231mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法によりシュウ酸塩とし、灰色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 196mgを得た。(収率；20%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2Hz)、3.08(2H,q,J=7.2Hz)、3.24-3.32(8H,m)、3.46-3.62(4H,m)、3.63(4H,t,J=4.4Hz)、6.67(1H.s)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、7.21(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.23(1H,dd,J=8.8Hz,7.2Hz)、7.49(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.63(1H,d,J=8Hz)、7.87(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 402(MH+).
【０３８３】
実施例１５９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[1-(2- ピリジル ) ピペラジン -4- イル ] イソキノリンの合成
【化２４０】

実施例158と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(760mg)と1-(2-ピリジル)ピペラジン(1.162mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 533mgを得た。(収率；42%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2Hz)、3.10(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.36(4H,m)、3.46-3.64(4H,m)、3.57-3.66(8H,m)、6.65(1H,ddd,J=7Hz,5Hz,0.8Hz)、6.66(1H,s)、6.89(1H,d,J=8.8Hz)、7.21(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.48(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.55(1H,ddd,J=8.8Hz,7Hz,2Hz)、7.62(1H,d,J=8Hz)、7.87(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,ddd,J=5Hz,2Hz,0.8Hz).
ESI-Mass； 403(MH+).
【０３８４】
実施例１６０ 3-[4-(4- モルホリニル ) フェニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２４１】

4-フルオロベンゾニトリル(10.89g)とモルホリン(7.84g)を、炭酸カリウム(12.42g)の存在下、ジメチルスルホキシド(45ml)中で反応させて得た4-(4-モルホリニル)ベンゾニトリルと、N-メチル-o-トルアミド(8.019g)を、実施例10-1に従って反応させ、3-[4-(4-モルホリニル)フェニル]イソキノリン-1-オン 6.840gを得た。
得られた3-[4-(4-モルホリニル)フェニル]イソキノリン-1-オン(1.523g)を実施例66と同様に反応し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体 1.623gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.23(t,J=4.8Hz,4H)、3.58(br-t,4H)、3.88(t,J=4.8Hz,4H)、6.99(d,J=9.0Hz,2H)、7.41(br-t,1H)、7.55(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=9.0Hz,2H).
【０３８５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、標題化合物塩酸塩を黄色粉末として得た。
塩酸塩:
融点； 242-245℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.28(m,6H)、3.30-3.38(m,2H)、3.54(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.82(br-t,4H)、3.98(br-d,2H)、7.19(d,J=8.6Hz,2H)、7.56(br-t,1H)、7.71(br-t,1H)、7.95(d,J=7.6Hz,1H)、7.98(s,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.6Hz,2H)、11.13(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０３８６】
実施例１６１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ヒドロキシメチルチオフェン -4- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(161-1) 2-(4- ブロモチオフェン -2- イル )-1,3- ジオキソラン
【化２４２】

4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(50g)をトルエン(500ml)に溶解し、エチレングリコール(81g)とp-トルエンスルホン酸(572mg)を加え、ディーンスターク装置つけて一晩加熱還流した。放冷後、反応混合物を、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 55gを得た。(収率；89%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 4.00-4.13(4H,m)、6.06(1H,s)、7.08(1H,d,J=1.2Hz)、7.21(1H,d,J=1.2Hz).
【０３８７】
(161-2) 4- トリブチルスタンニル -2- チオフェンカルボキシアルデヒド
【化２４３】

2-(4-ブロモチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン(2.351g)をキシレン(30ml)に溶解し、ビス(トリブチルチン)(5.1ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg)を加え、窒素雰囲気下、120℃で1時間加熱撹拌した。不溶物を濾去し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色油状の標題化合物 1.165gを得た。(収率；29%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.90(9H,t,J=7.2Hz)、1.07-1.12(6H,m)、1.28-1.38(6H,m)、1.50-1.58(6H,m)、7.72(1H,d,J=1.2Hz)、7.79(1H,d,J=1.2Hz)、7.79(1H,d,J=1.2Hz)、9.99(1H,d,J=1.2Hz).
【０３８８】
(161-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ホルミルチオフェン -4- イル ) イソキノリン
【化２４４】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(356mg)をキシレン(30ml)に溶解し、4-トリブチルスタンニル-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(1.165g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(35mg)を加え、窒素雰囲気下、120℃で一晩加熱撹拌した。酢酸エチルで希釈し、2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 265mgを得た。(収率；73%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.76(4H,t,J=4.4Hz)、3.57(4H,t,J=4.4Hz)、7.48(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.55((H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.77(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.37(2H,s)、10.00(1H,s).
【０３８９】
(161-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ヒドロキシメチルチオフェン -4- イル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化２４５】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ホルミルチオフェン-4-イル)イソキノリン(141mg)をエタノール(10ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(8mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 130mgを得た。(収率；75%)
塩酸塩:
融点； 170℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.15-3.22(2H,m)、3.29(1H,t,J=11Hz)、3.32(1H,t,J=11Hz)、3.49(2H,t,J=13.4Hz)、3.57(2H,d,J=11Hz)、3.94(2H,d,J=13.4Hz)、4.66(2H,s)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.62(1H,d,J=1.6Hz)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.86(1H,s)、7.89(1H,d,J=8Hz)、8.02(1H,d,J=1.6Hz)、8.05(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 354(MH+).
【０３９０】
実施例１６２ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ヒドロキシメチルチオフェン -5- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(162-1) 2-(5- ブロモチオフェン -2- イル )-1,3- ジオキソラン
【化２４６】

実施例161-1と同様にして、5-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(50g)から、褐色油状の標題化合物 57.2gを得た。(収率；93%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.96-4.13(4H,m)、6.01(1H,s)、6.90(1H,d,J=3.6Hz)、6.93(1H,d,J=3.6Hz).
【０３９１】
(162-2) [5-(1,3- ジオキサン -2- イル ) チオフェン -2- イル ]-1,3,2- ジオキサボリレート
【化２４７】

2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン(2.351g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃で2.5M n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液(4ml)を加え、30分間撹拌した。トリメトキシボラン(1.3ml)加えて30分間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に、2N塩酸(10ml)加えて30分間撹拌後、エーテルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、トリメチレングリコール(529mg)加えて、室温で90分間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、トリメチレングリコール(3.517g)とp-トルエンスルホン酸(9mg)を加え、ディーンスターク装置を付けて3時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、薄黄色油状の標題化合物 1.516gを得た。(収率；60%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.40-1.46(1H,m)、2.00-2.08(2H,m)、2.15-2.28(1H,m)、3.93-4.00(2H,m)、4.13(4H,t,J=5Hz)、4.20-4.28(2H,m)、5.74(1H,s)、7.15(1H,d,J=3.6Hz)、7.40(1H,d,J=3.6Hz).
【０３９２】
(162-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ホルミルチオフェン -4- イル ) イソキノリン
【化２４８】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(480mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(12ml)に溶解し、[5-(1,3-ジオキサン-2-イル)チオフェン-2-イル]-1,3,2-ジオキサボレート(643mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(23mg)と炭酸セシウム(977mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製した後、テトラヒドロフラン(10ml)に溶解して、1N塩酸(10ml)加え1時間撹拌した。反応液に5N 水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、褐色固体の標題化合物 494mgを得た。(収率；93%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、2.54(2H,q,J=7.2Hz)、2.73(4H,t,J=4.8Hz)、3.62(4H,t,J=4.8Hz)、7.50(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.62(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.66(1H,s)、7.70(1H,d,J=4Hz)、7.77(1H,d,J=4Hz)、7.79(1H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、9.92(1H,s).
【０３９３】
(162-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ヒドロキシメチルチオフェン -5- イル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化２４９】

実施例161-4と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ホルミルチオフェン-5-イル)イソキノリン(120mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 130mgを得た。(収率；75%)
塩酸塩:
融点； 180℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2Hz)、3.15-3.25(2H,m)、3.29(1H,t,J=11.2Hz)、3.32(1H,t,J=11.2Hz)、3.45(2H,t,J=13.4Hz)、3.59(2H,d,J=11.2Hz)、3.93(2H,d,J=13.4Hz)、4.63(2H,s)、6.97(1H,d,J=3.6Hz)、7.54(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.61(1H,d,J=3.6Hz)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.88(1H,s)、7.89(1H,d,J=8Hz)、8.05(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 354(MH+).
【０３９４】
実施例１６３ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(2- ヒドロキシエチル ) チオフェン -5- イル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
(163-1) 2-[2-(t- ブチルジメチルシリルオキシ ) エチル ] チオフェン
【化２５０】

2-(2-チエニル)エタノール(2.6g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、t-ブチルジメチルシリルクロライド(3.667g)とイミダゾール(1.634g)加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色油状の標題化合物 4.87gを得た。(収率；100%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.03(6H,s)、0.89(9H,s)、3.04(2H,t,J=6.8Hz)、3.82(2H,t,J=6.8Hz)、6.83(1H,dd,J=3.6Hz,1Hz)、6.93(1H,dd,J=5Hz,3.6Hz)、7.13(1H,dd,J=5Hz,1Hz).
【０３９５】
(163-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(2- ヒドロキシエチル ) チオフェン -5- イル ] イソキノリン・二塩酸塩
【化２５１】

実施例167-2と同様にして、2-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]チオフェン(2.435g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(809mg)から、黄褐色結晶の標題化合物塩酸塩 722mgを得た。(収率；64%)
塩酸塩:
融点； 129-134℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、2.93(2H,t,J=6.4Hz)、3.15-3.24(2H,m)、3.28(1H,t,J=11.6Hz)、3.31(1H,t,J=11.6Hz)、3.45(2H,t,J=13.2Hz)、3.59(2H,d,J=11.6Hz)、3.63(2H,t,J=6.4Hz)、3.91(2H,d,J=13.2Hz)、6.90(1H,d,J=3.6Hz)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.58(1H,d,J=3.6Hz)、7.68(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.85(1H,s)、7.88(1H,d,J=8Hz)、8.04(1H,d,J=8Hz)、10.75(1H,br-s).
ESI-Mass； 368(MH+).
【０３９６】
実施例１６４ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(1- ヒドロキシプロピル ) チオフェン -4- イル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２５２】

実施例260と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ホルミルチオフェン-4-イル)イソキノリン(233mg)と3Mエチルマグネシウムブロマイド(0.7ml)から、褐色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 226mgを得た。(収率；73%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.89(3H,t,J=7.4Hz)、1.22(3H,t,J=7.2Hz)、1.70-1.78(2H,m)、2.97-3.07(2H,br-s)、3.18-3.32(4H,br-s)、3.47-3.72(4H,br-s)、4.72(1H,t,J=6.4Hz)、7.54(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.58(1H,s)、7.69(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.84(1H,s)、7.88(1H,d,J=8Hz)、7.98(1H,s)、8.05(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 382(MH+).
【０３９７】
実施例１６５ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(1- ヒドロキシプロピル ) チオフェン -5- イル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２５３】

実施例260と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ホミルチオフェン-5-イル)イソキノリン(181mg)と3Mエチルマグネシウムブロマイド(0.7ml)から、褐色アモルファス標題化合物塩酸塩 197mgを得た。(収率；79%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.88(3H,t,J=7.4Hz)、1.19(3H,t,J=7.2Hz)、1.68-1.74(2H,m)、2.90-3.02(2H,br-s)、3.10-3.27(4H,br-s)、3.45-3.62(4H,br-s)、4.68(1H,t,J=6.4Hz)、6.94(1H,d,J=3.6Hz)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.59(1H,d,J=3.6Hz)、7.68(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.84(1H,s)、7.87(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 382(MH+).
【０３９８】
実施例１６６ 3-[2-( テトラヒドロピラン -4- イル ) チオフェン -5- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２５４】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-ブロモ-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)チオフフェン(700mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(300mg)から、黄色化合物 330mgを得た(収率；86%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 251-253℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.62-1.74(m,2H)、1.94(br,1H)、3.06-3.16(m,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.42-3.52(m,4H)、 3.61(d,J=11.6Hz,2H)、3.94(d,J=14.0Hz,4H)、6.96(d,J=4.0Hz,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.64(t,J=4.0Hz,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【０３９９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.83-2.05(m,4H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(t,J=4.4Hz,4H)、3.05-3.10(m,1H)、3.51-3.58(m,6H)、4.06-4.09(m,2H)、6.83(dd,J=3.6,0.4Hz,1H)、7.40(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.48(d,J=3.6Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.55(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H).
【０４００】
実施例１６７ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4- メチル -5-(2- ヒドロキシエチル ) チアゾール -2- イル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
(167-1) 4- メチル -5-(2- ベンジルオキシエチル ) チアゾール
【化２５５】

2-(4-メチル-5-チアゾリル)エタノール(25.71g)をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(7.185g)を加えて、室温で1時間撹拌した。その後再び氷冷し、ベンジルブロマイド(21.4ml)とテトラブチルアンモニウムブロマイド(665mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 39.059gを得た。(収率；93%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.40(3H,s)、3.06(2H,t,J=6.6Hz)、3.66(2H,t,J=6.6Hz)、4.54(1H,s)、7.26-7.37(5H,m)、8.57(1H,s).
【０４０１】
(167-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4- メチル -5-(2- ベンジルオキシエチル ) チアゾール -2- イル ] イソキノリン
【化２５６】

4-メチル-5-(2-ベンジルオキシエチル)チアゾール(2.333g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃で2.5M n-ブチルリチウム(4ml)加え50分間撹拌した。ここに塩化トリブチルスズ(2.8ml)を加えて、1時間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をキシレン(30ml)に溶解し、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(506mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(121mg)を加え、窒素雰囲気下、120℃で一晩加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／アセトン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 512mgを得た。(収率；69%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、2.44(3H,s)、2.54(2H,q,J=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=4.4Hz)、3.10(2H,t,J=6.6Hz)、3.57(4H,t,J=4.4Hz)、3.57(4H,t,J=4.4Hz)、3.72(2H,t,J=6.6Hz)、4.57(2H,s)、7.26-7.38(5H,m)、7.47(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.82(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.04(1H,s)、8.05(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz).
【０４０２】
(167-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4- メチル -5-(2- ヒドロキシエチル ) チアゾール -2- イル ] イソキノリン・二塩酸塩
【化２５７】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[4-メチル-5-(2-ベンジルオキシエチル)チアゾール-2-イル]イソキノリン(512mg)を塩酸塩にした後、エタノール(7ml)に溶解し、水酸化パラジウム(222mg)を加え、水素雰囲気下、室温で三日間撹拌した。水酸化パラジウムを濾去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 129mgを得た。(収率；27%)
塩酸塩:
融点； 149-154℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、2.35(3H,s)、2.91(2H,t,J=6.4Hz)、3.15-3.24(2H,m)、3.30(1H,t,J=11.6Hz)、3.33(1H,t,J=11.6Hz)、3.47(2H,t,J=13.2Hz)、3.60(2H,d,J=11.6Hz)、3.60(2H,t,J=6.4Hz)、3.93(2H,d,J=13.2Hz)、7.62(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,d,J=8Hz)、8.14(1H,s)、10.92(1H,br-s).
ESI-Mass； 383(MH+).
【０４０３】
実施例１６８ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ヒドロキシメチルチアゾール -5- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(168-1) 2-(1,3- ジオキサン -2- イル ) チアゾール
【化２５８】

2-チアゾールカルボキシアルデヒド(1g)をトルエン(50ml)に溶解し、トリメチレングリコール(3.36g)とp-トルエンスルホン酸(17mg)を加え、ディーンスターク装置を付けて4時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、褐色固体の標題化合物 1.104gを得た。(収率；73%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.45-1.53(1H,m)、2.20-2.34(1H,m)、4.00-4.08(2H,m)、4.26-4.34(2H,m)、5.91(1H,s)、7.38(1H,d,J=3.2Hz)、8.01(1H,d,J=3.2Hz).
【０４０４】
(168-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(1,3- ジオキサン -2- イル ) チアゾール -5- イル ] イソキノリン
【化２５９】

実施例167-2と同様にして、2-(1,3-ジオキサン-2-イル)チアゾール(1.104g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(538mg)から、黄色油状の標題化合物 231mgを得た。(収率；35%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、1.47-1.53(1H,m)、2.50-2.56(1H,m)、2.54(2H,q,J=7.2Hz)、2.72(4H,t,J=4.8Hz)、3.57(4H,t,J=4.8Hz)、4.02-4.10(2H,m)、4.30-4.36(2H,m)、5.80(2H,s)、7.46(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.57(1H,s)、7.59(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7,74(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.25(1H,s).
【０４０５】
(168-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ホルミルチアゾール -5- イル ) イソキノリン
【化２６０】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(1,3-ジオキサン-2-イル)チアゾール-5-イル]イソキノリン(205mg)をテトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、1N塩酸(3ml)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に8N水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、無色油状の標題化合物 155mgを得た。(収率；80%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=7.2Hz)、2.55(2H,q,J=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=4.8Hz)、3.60(4H,t,J=4.8Hz)、7.53(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,s)、7.81(1H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.56(1H,s),9.99(1H,s).
【０４０６】
(168-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ヒドロキシメチルチアゾール -5- イル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化２６１】

実施例161と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ホルミルチアゾール-5-イル)イソキノリン(205mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 79mgを得た。(収率；82%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.15-3.23(2H,m)、3.28(1H,t,J=11.6Hz)、3.31(1H,t,J=11.6Hz)、3.49(2H,t,J=13.2Hz)、3.58(2H,d,J=11.6Hz)、3.94(2H,d,J=13.2Hz)、4.73(2H,s)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.90(1H,d,J=8Hz)、7.98(1H,s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.35(1H,d,J=2Hz)、11.00(1H,br-s).
ESI-Mass； 355(MH+).
【０４０７】
実施例１６９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[1-(2- ヒドロキシエチル ) ピラゾール -3- イル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
(169-1) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[1-(2- ベンジルオキシエチル ) ピラゾール -3- イル ] イソキノリン
【化２６２】

実施例167-2と同様にして、特願平9-984331号の製造例42に記載された1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-ブロモピラゾール(1.144g)と、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(320mg)から、黄色油状の標題化合物 386mgを得た。(収率；87%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、2.55(2H,q,J=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=4.4Hz)、3.53(4H,t,J=4.4Hz)、3.89(2H,t,J=5.4Hz)、4.38(2H,t,J=5.4Hz)、4.51(2H,s)、7.24-7.36(5H,m)、7.38(1H,s)、7.40(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.04(1H,s)、8.08(1H,s).
【０４０８】
(169-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[1-(2- ヒドロキシエチル ) ピラゾール -3- イル ] イソキノリン・二塩酸塩
【化２６３】

実施例167と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[1-(2-ベンジルオキシエチル)ピラゾール-3-イル]イソキノリン(386mg)から、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 340mgを得た。(収率；92%)
塩酸塩:
融点； 134-140℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、3.14-3.25(2H,m)、3.29(1H,t,J=11.2Hz)、3.32(1H,t,J=11.2Hz)、3.49(2H,t,J=13.2Hz)、3.57(2H,d,J=11.2Hz)、3.76(2H,t,J=5.6Hz)、3.91(2H,d,J=13.2Hz)、4.19(2H,t,J=5.6Hz)、7.50(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.67(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.70(1H,s)、7.83(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.04(1H,s)、8.26(1H,s).
ESI-Mass； 352(MH+).
【０４０９】
実施例１７０ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[(1- ヒドロキシプロピル ) チアゾール -5- イル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２６４】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(2-ホルミルチアゾール-5-イル)イソキノリン(205mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、氷冷下、1Mエチルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液(0.26ml)を加えて一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、エーテルを加えて固化させ、褐色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 20mgを得た。(収率；23%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.91(3H,t,J=7.6Hz)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.68-1.92(2H,m)、3.15-3.23(2H,m)、3.28(1H,t,J=11.6Hz)、3.31(1H,t,J=11.6Hz)、3.48(2H,t,J=13.6Hz)、3.58(2H,d,J=11.6Hz)、3.94(2H,d,J=13.6Hz)、4.71-4.75(1H,m)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.90(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.33(1H,s)、10.95(1H,br-s).
ESI-Mass； 383(MH+).
【０４１０】
実施例１７１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- ヒドロキシプロピル ) チアゾール -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(171-1) 2-(3- ヒドロキシ -1- プロピニル ) チアゾール
【化２６５】

実施例139-1と同様にして、2-ブロモチアゾール(13.547g)とプロパルギルアルコール(5ml)から、褐色油状の標題化合物 8.596gを得た。(収率；75%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 4.55(2H,s)、7.36(1H,d,J=3.4Hz)、7.81(1H,d,J=3.4Hz).
【０４１１】
(171-2) 2-(3- ヒドロキシプロピル ) チアゾール
【化２６６】

実施例139-2と同様にして、2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)チアゾール(8.594g)から、黄色油状の標題化合物 2.173gを得た。(収率；24%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.02-2.09(2H,m)、3.18(2H,t,J=7Hz)、3.44(1H,br-s)、3.74(2H,t,J=6Hz)、7.20(1H,d,J=3.4Hz)、7.67(1H,d,J=3.4Hz).
【０４１２】
(171-3) 2-[3-(t- ブチルジメチルシリルオキシ ) プロピル ] チアゾール
【化２６７】

実施例163-1と同様にして、2-(3-ヒドロキシプロピル)チアゾール(2.173g)から、無色油状の標題化合物 3.792gを得た。(収率；98%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.05(6H,s)、0.90(9H,s)、1.99-2.06(2H,m)、3.11(2H,t,J=7.6Hz)、3.70(2H,t,J=6Hz)、7.19(1H,d,J=3.6Hz)、7.67(1H,d,J=3.6Hz).
【０４１３】
(171-4) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- ヒドロキシプロピル ) チアゾール -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩
【化２６８】

実施例167-2と同様にして、2-[3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル]チアゾール(3.792g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(631mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 221mgを得た。(収率；25%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2Hz)、1.84-1.93(2H,m)、3.02(2H,t,J=7.6Hz)、3.10(2H,q,J=7.2Hz)、3.28-3.38(4H,m)、3.48(2H,t,J=6.4Hz)、3.54-3.70(4H,m)、7.58(1H,dd,J=8Hz,7Hz)、7.90(1H,d,J=8Hz)、7.94(1H,s)、8.07(1H,d,8Hz)、8.29(1H,s).
ESI-Mass； 383(MH+).
【０４１４】
実施例１７２ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(3- メトキシプロピル ) チアゾール -5- イル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２６９】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[2-(3-ヒドロキシプロピル)チアゾール-5-イル]イソキノリン(95mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(10mg)を加え、室温で40分間撹拌した。反応液を再び氷冷し、ヨウ化メチル(17ml)加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、続いて常法によりシュウ酸塩として、無色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 12mgを得た。(収率；10%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2Hz)、1.93-2.00(2H,m)、3.02(2H,t,J=7.6Hz)、3.07(2H,q,J=7.2Hz)、3.24(3H,s)、3.25-3.36(4H,br-s)、3.39(2H,t,J=6.4Hz)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.91(1H,d,J=8Hz)、7.94(1H,s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.30(1H,s).
ESI-Mass； 397(MH+).
【０４１５】
実施例１７３ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(4- モルホリニル )-5- チアゾリル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
(173-1) 2-(4- モルホリニル ) チアゾール
【化２７０】

2-ブロモチアゾール(4.592g)をモルホリン(24ml)に加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色油状の標題化合物 4.531gを得た。(収率；95%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.47(4H,t,J=4.8Hz)、3.83(4H,t,J=4.8Hz)、3.61(2H,d,J=3.8Hz)、7.22(2H,d,J=3.8Hz).
【０４１６】
(173-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(4- モルホリニル )-5- チアゾリル ] イソキノリン・二塩酸塩
【化２７１】

実施例167-2と同様にして、2-(4-モルホリニル)チアゾール(1.702g)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(543mg)から、無色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 728mgを得た。(収率；97%)
塩酸塩
融点； 265℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.28(1H,t,J=11.2Hz)、3.31(1H,t,J=11.2Hz)、3.46(2H,t,J=13.2Hz)、3.56(4H,t,J=4.8Hz)、3.57(2H,d,J=11.2Hz)、3.75(4H,t,J=4.8Hz)、3.89(2H,d,J=13.2Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.71(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.84(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、7.89(1H,s)、8.04(1H,s)、8.05(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、11.40(1H,br-s).
ESI-Mass； 410(MH+).
【０４１７】
実施例１７４ 3-(2- プロピルカルボニルアミノピリミジン -5- イル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２７２】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-プロピルカルボニルアミノピリミジン(2.73g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(363mg)から、標題化合物の遊離体 60mgを得た(収率；13%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 216-219℃
MS(FAB) m/z 405(M+H)+.
【０４１８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.06(t,J=7.2Hz,3H)、1.17(t,J=7.6Hz,3H)、1.77-1.86(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br,6H)、3.60(br,4H)、7.51(d,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.63(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、9.32(s,2H).
【０４１９】
実施例１７５ 3-[2-(5,6- ジヒドロ -2H- ピラン -4- イル ) チオフェン -4- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２７３】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、4-ブロモ-2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン(650mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(300mg)から、黄色化合物 310mgを得た(収率；82%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 190-193℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.28(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.45-3.52(m,2H)、3.59-3.63(m,2H)、3.83-3.87(m,2H)、 3.96-4.02(m,4H)、4.23(d,J=2.8Hz,2H)、6.23(s,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.05(s,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０４２０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.25(q,J=7.2Hz,2H)、2.61-2.63(m,2H)、2.75(br,4H)、3.56(br,4H)、3.94-3.97(m,2H)、4.32-4.34(m,2H)、6.17(br,1H)、 7.44(t,J=8.4Hz,1H)、7.50(s,1H)、7.57(t,J=8.4Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.75(d,J=8.4Hz,1H)、7.84(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H).
【０４２１】
実施例１７６ 3-[2-(5,6- ジヒドロ -2H- ピラン -4- イル ) チオフェン -5- イル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化２７４】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン(632mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(300mg)から、黄色化合物 120mgを得た(収率；32%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 256-258℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.23(br,2H)、3.33(br,4H)、3.48(br,2H)、3.61(br,2H)、3.83(t,J=6.4Hz,2H)、3.96(d,J=13.2Hz,2H)、 4.23(br,2H)、6.25(br,1H)、7.16(d,J=3.6Hz,1H)、7.57(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(d,J=3.6Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０４２２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.52-2.57(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br,4H)、 3.57(br,4H)、3.94(t,J=5.6Hz,2H)、4.40(q,J=2.8Hz,2H)、6.21(br,1H)、6.99(d,J=3.6Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.53(d,J=3.6Hz,1H)、7.56(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０４２３】
実施例１７７ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-( フェニルエチニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２７５】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(357mg)をトリエチルアミン(6ml)に溶解し、フェニルアセチレン(132ml)、ヨウ化銅(4mg)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(14mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 270mgを得た。(収率；58%)
塩酸塩:
融点； 133-136℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、3.19(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,t,J=11.2Hz)、3.32(1H,t,J=11.2Hz)、3.49(2H,t,J=13.6Hz)、3.57(2H,d,J=11.2Hz)、3.85(2H,d,J=13.6Hz)、7.42-7.47(3H.m)、7.59-7.63(2H,m)、7.66(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.77(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.83(1H,s)、7.95(1H,d,J=8Hz)、8.12(1H,d,J=8Hz)、11.35(1H,br-s).
ESI-Mass； 342(MH+).
【０４２４】
実施例１７８ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) エチニルイソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２７６】

実施例177と同様にして、4-メトキシフェニルアセチレン(185mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(370mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 437mgを得た。(収率；77%)
塩酸塩:
融点； 230℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,t,J=11.6Hz)、3.32(1H,t,J=11.6Hz)、3.42(2H,t,J=12.8Hz)、3.58(2H,d,J=11.6Hz)、3.80(3H,s)、3.86(2H,d,J=12.8Hz)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.76(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,s)、7.93(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 372(MH+).
【０４２５】
実施例１７９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2- ピリジル ) エチニルイソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２７７】

実施例177と同様にして、2-エチニルピリジン(157mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(425mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 437mgを得た。(収率；77%)
塩酸塩:
融点； 148-154℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2H)、3.10(2H,q,J=7.2Hz)、3.27-3.38(4H,br-s)、3.50-3.66(4H,br-s)、7.44(1H,ddd,J=7.8Hz,4.8Hz,1.2Hz)、7.681H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=7.8Hz,1.2Hz,0.8Hz)、7.78(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.7(1H,ddd,J=7.8Hz,7.8H,1.6Hz)、7.96(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,d,J=8Hz)、8.63(1H,ddd,J=4.8Hz,1.6Hz,0.8Hz).
ESI-Mass； 343(MH+).
【０４２６】
実施例１８０ 3-[3-(4- モルホリニル )-1- プロピニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２７８】

実施例177と同様にして、4-プロパルギルモルホリン(819mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(552mg)から、標題化合物の遊離体 485mgを得た(収率；77%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 231-233℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3H)、2.66(t,J=4.8Hz,2H)、3.23(q,J=7.2Hz,2H)、3.46(br,6H)、3.66-3.69(m,8H)、7.66(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.77(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 365(M+H)+.
【０４２７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15-1.18(m,3H)、2.57(br,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、2.74(br,4H)、3.51(t,J=4.8Hz,4H)、3.59(s,2H)、3.79(t,J=4.8Hz,4H)、7.45(s,1H)、7.49(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.60(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０４２８】
実施例１８１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(3- フェニル -1- プロピニル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２７９】

実施例177と同様にして、3-フェニル-1-プロピン(268mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(493mg)から、褐色結晶の標題化合物シュウ酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 468mgを得た。(収率；73%)
シュウ酸塩:
融点； 180-183℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2Hz)、3.09(2H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.36(4H,m)、3.46-3.58(4H,m)、3.94(2H,s)、7.23-7.29(1H,m)、7.33-7.44(4H,m)、7.62(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.67(1H,s)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.88(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 356(MH+).
【０４２９】
実施例１８２ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- フェニル -1- ブチニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２８０】

実施例177と同様にして、4-フェニル-1-ブチン(302mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(474mg)から、褐色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 468mgを得た。(収率；73%)
塩酸塩:
融点； 120-128℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、2.75(3H,t,J=7.4Hz)、2.88(2H,t,J=7.4Hz)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.26(1H,t,J=11.6Hz)、3.29(1H,t,J=11.6Hz)、3.40(2H,t,J=13.2Hz)、3.56(2H,d,J=11.6Hz)、3.81(2H,d,J=13.2Hz)、7.19-7.23(1H,m)、7.28-7.34(4H,m)、7.56(1H,s)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.72(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.88(11H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、11.00(1H,br-s).
ESI-Mass； 370(MH+).
【０４３０】
実施例１８３ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニルエチニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２８１】

4-ヨードフェノール(11.041g)をN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(2.2g)を加えて室温で30分間撹拌した。その後、再び氷冷し、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(13.158g)を加え、室温で2時間撹拌した後、80℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣と(トリメチルシリル)アセチレン(6g)を、実施例139-1と同様に処理した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、5N塩酸(25ml)を加えて30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をメタノール(15ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(5ml)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。次いで実施例177と同様に処理し、得られた生成物と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(419mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 328mgを得た。(収率；54%)
塩酸塩
融点； 205-208℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、3.19(1H,q,J=7.2Hz)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,t,J=10.8Hz)、3.32(1H,t,J=10.8Hz)、3.45(2H,t,J=13.6Hz)、3.58(2H,d,J=10.8Hz)、3.71(2H,t,J=4.8Hz)、3.85(2H,d,J=13.6Hz)、4.03(2H,t,J=4.8Hz)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、7.54(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.76(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.78(1H,s)、7.93(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz)、11.02(1H,br-s).
ESI-Mass； 402(MH+).
【０４３１】
実施例１８４ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3- ベンゾイルエチニルイソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２８２】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-プロピニル)イソキノリン(400mg)をクロロホルム(30ml)に溶解し、二酸化マンガン(4.038g)を加え、室温で1時間撹拌した。二酸化マンガンを濾去後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／アセトン系)で精製した。これを常法によりシュウ酸塩とし、再結晶(エタノールから再結晶)し、褐色結晶の標題化合物シュウ酸塩 358mgを得た。(収率；73%)
シュウ酸塩:
融点； 161-163℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2Hz)、3.07(2H,q,J=7.2Hz)、3.25-3.35(4H,m)、3.54-3.68(4H,m)、7.63-7.68(2H,m)、7.74-7.87(3H,m)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.16(1H,d,J=8Hz)、8.19-8.22(3H,m).
ESI-Mass； 370(MH+).
【０４３２】
実施例１８５ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(2,4- ジメトキシフェニルエチニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２８３】

1-ブロモ-2,4-ジメトキシベンゼン(2.18g)をトリエチルアミン(20ml)に溶解し、(トリメチルシリル)アセチレン(1.092g)、ヨウ化銅(38mg)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (140mg)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩撹拌した。反応混合物から不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣をメタノール(50ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(20ml)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。次いで残査をトリエチルアミン(15ml)に溶解し、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(415mg)とヨウ化銅(5mg)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (18mg)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩撹拌した。反応混合物から不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、2N塩酸で抽出した。水層を8N水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、再結晶(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶)し、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 161mgを得た。(収率；31%)
塩酸塩:
融点； 123-129℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,t,J=10.8Hz)、3.32(1H,t,J=10.8Hz)、3.42(2H,t,J=12.8Hz)、3.58(2H,d,J=10.8Hz)、3.81(3H,s)、3.82(2H,d,J=12.8Hz)、3.86(3H,s)、6.58(1H,dd,J=8.4Hz.2.4Hz)、7.45(1H,d,J=8.4Hz)、7.63(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,s)、7.75(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,d,J=8Hz)、10.90(1H,br-s).
ESI-Mass； 420(MH+).
【０４３３】
実施例１８６ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[3-(3- メトキシプロピル )-5- ピリジル ] エチニルイソキノリンの合成
【化２８４】

実施例185と同様にして、5-ブロモ-3-(3-メトキシプロピル)ピリジン(470mg)と(トリメチルシリル)アセチレン(390mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(345mg)から、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 361mgを得た。(収率；50%)
塩酸塩:
融点； 135-140℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2Hz)、1.84-1.92(2H,m)、2.79(2H,t,J=7.8Hz)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(3H,s)、3.29(1H,t,J=11.6Hz)、3.32(1H,t,J=11.6Hz)、3.33(2H,t,J=6.2Hz)、3.51(2H,t,J=13.2Hz)、3.57(2H,d,J=11.6Hz)、3.84(2H,d,J=13.2Hz)、7.71(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.80(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.92(1H,s)、7.99(1H,d,J=8Hz)、8.15(1H,d,J=8Hz)、8.47(1H,t,J=2Hz)、8.73(1H,d,J=2Hz)、8.97(1H,d,J=2Hz)、11.60(1H,br-s).
ESI-Mass； 415(MH+).
【０４３４】
実施例１８７ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[2-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] エチニルイソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２８５】

実施例185と同様にして、2-ヨードフェノール(1.089g)、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(1.302g)、(トリメチルシリル)アセチレン(579mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(408mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 330mgを得た。(収率；54%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2Hz)、3.11(2H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.38(4H,m)、3.33-3.48(1H,m)、3.50-3.66(4H,m)、3.78(2H,t,J=5.2Hz)、4.12(2H,t,J=5.2Hz)、6.98(1H,ddd,J=7.6Hz,7.6Hz,1.6Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.75(1H,s)、7.76(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 402(MH+).
【０４３５】
実施例１８８ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[3-(2- ヒドロキシエトキシ )-2- ピリジル ] エチニルイソキノリンの合成
【化２８６】

実施例185と同様にして、2-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン(2.095g)、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(3.425g)、(トリメチルシリル)アセチレン(613mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル-3-ブロモイソキノリン(410mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 261mgを得た。(収率；38%)
塩酸塩:
融点； 153-159℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,t,J=10.2Hz)、3.32(1H,t,J=10.2Hz)、3.51(2H,t,J=13.2Hz)、3.58(2H,d,J=10.2Hz)、3.80(1H,t,J=5Hz)、3.90(2H,d,J=13.2Hz)、4.23(1H,t,J=5Hz)、7.55(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、7.89(1H,s)、7.99(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.26(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)、7.89(1H,s)、7.99(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.26(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)、7.89(1H,s)、7.99(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.26(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)、11.55(1H,br-s).
ESI-Mass； 403(MH+).
【０４３６】
実施例１８９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-( トランス -2- フェニルエテニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２８７】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(702mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、スチレン(369mg)と酢酸パラジウム(II) (49mg)とトリ-o-トリルホスフィン(134mg)およびトリエチルアミン(5ml)を加え、窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、薄褐色結晶の標題化合物塩酸塩 412mgを得た。(収率；45%)
塩酸塩:
融点； 222-225℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2Hz)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.23(1H,q,J=7.2Hz)、3.33(1H,t,J=11.2Hz)、3.55(1H,t,J=11.2Hz)、3.49(2H,t,J=13.6Hz)、3.60(2H,d,J=11.2Hz)、3.96(2H,d,J=13.6Hz)、7.27-7.32(1H,m)、7.35(1H,d,J=15.6Hz)、7.40(2H,t,J=7.6Hz)、7.50(1H,s)、7.57(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(2H,d,J=7.6Hz)、7.68(1H,d,J=15.6Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.89(1H,d,J=8Hz)、10.59(1H,br-s).
ESI-Mass； 344(MH+).
【０４３７】
実施例１９０ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[ トランス -2-(4- メトキシフェニル ) エテニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化２８８】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(595mg)と4-メトキシスチレン(382mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 450mgを得た。(収率；53%)
塩酸塩:
融点； 227℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.31(1H,t,J=11.6Hz)、3.34(1H,t,J=11.6Hz)、3.60(2H,d,J=11.6Hz)、3.78(3H,s)、3.95(2H,d,J=13.6Hz)、6.96(2H,d,J=8.8Hz)、7.20(1H,d,J=15.6Hz)、7.45(1H,s)、7.54(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.59(2H,d,J=8.8Hz)、7.63(1H,d,J=15.6Hz)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.86(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.06(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、11.05(1H,br-s).
ESI-Mass； 374(MH+).
【０４３８】
実施例１９１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[ シス -2-(4- メトキシフェニル ) エテニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２８９】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニルエチニル)イソキノリン(226mg)をエタノール(10ml)に溶解し、リンドラー触媒(45mg)を加え、水素雰囲気下、室温で25分間撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し、酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムに分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法によりシュウ酸塩とし、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 137mgを得た。(収率；49%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.02(3H,t,J=7.2Hz)、2.83(2H,q,J=7.2Hz)、2.94-3.04(4H,m)、3.14-3.28(4H,m)、3.58(3H,s)、6.40(1H,d,J=12.4Hz)、6.48(1H,d,J=12.4Hz)、6.68(1H,d,J=8.8Hz)、7.21(2H,d,J=8.8Hz)、7.22(1H,s)、7.39(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.50(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.63(1H,d,J=8Hz)、7.87(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 374(MH+).
【０４３９】
実施例１９２ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-( シス -1- メチル -2- フェニルエテニル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２９０】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(617mg)とシス-β-メチルスチレン(451mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 465mgを得た。(収率；53%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.14(3H,t,J=7.2Hz)、2.25(3H,s)、3.01(2H,q,J=7.2Hz)、3.12-3.22(4H,m)、3.30-3.44(4H,m)、6.64(1H,s)、6.93(2H,d,J=7.6Hz)、7.04-7.12(3H,m)、7.29(1H,s)、7.5(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.64(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.76(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 358(MH+).
【０４４０】
実施例１９３ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-( トランス -1- メチル -2- フェニルエテニル ) イソキノリンの合成
【化２９１】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(607mg)とtrans-β-メチルスチレン(453mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 576mgを得た。(収率；68%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2Hz)、2.31(3H,s)、3.12(2H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.40(4H,m)、3.54-3.70(4H,m)、7.25-7.32(1H,m)、7.39-7.45(4H,m)、7.57(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,s)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.82(1H,s)、7.95(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.08(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz).
ESI-Mass； 358(MH+).
【０４４１】
実施例１９４ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[ トランス -2-(2- ヒドロキシエトキシフェニル ) エテニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２９２】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(700mg)と2-ビニルフェノキシ酢酸 n-ブチルエステル(486mg)から、実施例189と同様に処理して得た生成物をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(83mg)加え、5分間撹拌した。反応混合物に、水(85ml)、5N水酸化ナトリウム(85ml)、水(255ml)を順次加え、不溶物をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製し、次いでこれを常法によりシュウ酸塩とし、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 248mgを得た。(収率；23%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2Hz)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.42(4H,m)、3.60-3.80(4H,m)、3.82(2H,t,J=5Hz)、4.08(2H,t,J=5Hz)、6.98(1H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz)、7.05(1H,d,J=8.2Hz)、7.26(1H,ddd,J=8.2Hz,7.6Hz,1.6Hz)、7.34(1H,d,J=16Hz)、7.42(1H,s)、7.54(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.68(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz)、7.87(1H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=16Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 404(MH+).
【０４４２】
実施例１９５ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[ トランス -2-(2- メトキシフェニル ) エテニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２９３】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(507mg)と2-メトキシスチレン(425mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物のシュウ酸塩 224mgを得た。(収率；31%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.2Hz)、3.16(2H,q,J=7.2Hz)、3.36-3.46(4H,m)、3.54-3.72(4H,m)、3.87(3H,s)、6.98(1H,t,J=7.6Hz)、7.06(1H,d,J=8.2Hz)、7.29(1H,ddd,J=8.2Hz,7.6Hz,1.6Hz)、7.30(1H,d,16Hz)、7.47(1H,s)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.68(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz)、7.88(1H,d,J=8Hz)、7.96(1H,d,J=16Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz).
FAB-Mass； 376(MH+).
【０４４３】
実施例１９６ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-( トランス -2- メチル -2- フェニルエテン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２９４】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(584mg)とα-メチルスチレン(425mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 371mgを得た。(収率；44%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(3H,t,J=7.2Hz)、2.68(3H,d,J=1.2Hz)、3.08(2H,q,J=7.2Hz)、3.28-3.38(4H,m)、3.50-3.64(4H,m)、6.87(1H,d,J=1.2Hz)、7.28-7.34(1H,m)、7.40(2H,t,J=7.6Hz)、7.52(1H,s)、7.54-7.62(3H,m)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.86(1H,d,J=8Hz)、8.08(1H,d,J=8Hz).
FAB-Mass； 368(MH+).
【０４４４】
実施例１９７ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[ トランス -2-(2- フルオロフェニル ) エテニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化２９５】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(542mg)と2-フルオロスチレン(415mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 563mgを得た。(収率；71%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2Hz)、3.09(2H,q,J=7.2Hz)、3.25-3.40(4H,m)、3.50-3.70(4H,m)、7.22-7.28(2H,m)、7.31-7.38(1H,m)、7.42(1H,d,J=15.6Hz)、7.53(1H,s)、7.58(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.71(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.81(1H,d,J=15.6Hz)、7.82-7.87(1H,m)、7.90(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.08(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz).
FAB-Mass； 362(MH+).
【０４４５】
実施例１９８ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[(E)-4-(2- ヒドロキシエトキシ ) スチリル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(198-1) 2-(4- ビニルフェノキシ ) エタノール
【化２９６】

4-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.664g)をN,N-ジメチルホルムアミド(60ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(1.44g)を加えて、室温で40分間撹拌した。ここに(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(8.612 g)加え、100℃で30分間撹拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(70ml)に溶解し、氷冷下、(エチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(13.218g)と60%水素化ナトリウム(1.623g)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えてヘキサンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、2N塩酸(20ml)加えて1時間撹拌した。反応液から酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色固体の標題化合物 3.025gを得た。(収率；60%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.09(1H,s)、3.97(2H,t,J=4.6Hz)、4.09(2H,t,J=4.6Hz)、5.14(1H,dd,J=10.8Hz,0.8Hz)、5.62(1H,dd,J=17.6Hz,0.8Hz)、6.68(1H,dd,J=17.6Hz,10.8Hz)、6.83(1H,ddd,J=8Hz,2.4Hz,0.8Hz)、6.97(1H,dd,J=2.4Hz,1.6Hz)、7.03(1H,ddd,J=8Hz,1.6Hz,0.8Hz)、7.25(1H,t,J=8Hz).
【０４４６】
(198-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[(E)-4-(2- ヒドロキシエトキシ ) スチリル ] イソキノリン・シュウ酸塩
【化２９７】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(580mg)と2-(4-ビニルフェノキシ)エタノール(534mg) から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 788mgを得た。(収率；89%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2Hz)、3.13(2H,q,J=7.2Hz)、3.30-3.42(4H,m)、3.54-3.72(4H,m)、3.71(2H,t,J=5Hz)、4.01(2H,t,J=5Hz)、6.96(2H,d,J=8.8Hz)、7.18(1H,d,J=15.6Hz)、7.42(1H,s)、7.54(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.57(2H,d,J=8.8Hz)、7.62(1H,d,J=15.6Hz)、7.68(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.85(1H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz).
FAB-Mass； 404(MH+).
【０４４７】
実施例１９９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-{ トランス -2-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] エテニル } イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(199-1) 2-(3- ビニルフェノキシ ) エタノール
【化２９８】

実施例198-1と同様にして、3-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.664g)、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(8.612g)と(エチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(13.240g)から、無色油状の標題化合物 2.931gを得た。(収率；60%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.00-2.03(1H,m)、3.95-4.00(2H,m)、4.11(2H,t,J=4.6Hz)、5.26(1H,dd,J=10.8Hz,0.8Hz)、5.74(1H,dd,J=17.6Hz,0.8Hz)、6.68(1H,dd,J=17.6Hz,10.8Hz)、6.83(1H,ddd,J=8Hz,2.4Hz,0.8Hz)、6.97(1H,dd,J=2.4Hz,1.6Hz)、7.03(1H,ddd,J=8Hz,1.6Hz,0.8Hz)、7.25(1H,t,J=8Hz).
【０４４８】
(199-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-{ トランス -2-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] エテニル } イソキノリン・シュウ酸塩
【化２９９】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(560mg)と2-(3-ビニルフェノキシ)エタノール(504mg) から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 571mgを得た。(収率；71%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.2Hz)、3.15(2H,q,J=7.2Hz)、3.32-3.44(4H,m)、3.52-3.74(4H,m)、3.73(2H,t,J=5Hz)、4.04(2H,t,J=5Hz)、6.87(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、7.20(1H,d,J=7.6Hz)、7.22(1H,d,J=2.4Hz)、7.29(1H,dd,J=8Hz,7.6Hz)、7.35(1H,d,J=15.6Hz)、7.48(1H,s)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.64(1H,d,J=15.6Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.87(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz).
FAB-Mass； 404(MH+).
【０４４９】
実施例２００ 3-{(E)-2-[2-(4- モルホリニル ) ピリジン -5- イル ] エテニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化３００】

実施例189と同様にして、2-(4-モルホリニル)-5-ビニルピリジン(1.0g)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(832mg)から、標題化合物の遊離体 1.06gを得た(収率；95%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 190-194℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.26(m,2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.52-3.62(m,4H)、3.78(br,8H)、3.99(d,J=13.2Hz,2H)、7.44(d,J=16.0Hz,1H)、7.46(d,J=9.6Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.68(d,J=16.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.28(d,J=2.0Hz,1H)、8.47(d,J=9.6Hz,1H).
MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０４５０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.56(t,J=4.8Hz,8H)、3.84(t,J=4.8Hz,4H)、6.66(d,J=8.8Hz,1H)、7.02(d,J=15.6Hz,1H)、7.16(s,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.55(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.67(d,J=8.0Hz,1H)、7.68(d,J=15.6Hz,1H)、7.80(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、8.37(d,J=2.4Hz,1H).
【０４５１】
実施例２０１ 3-[(E)-2-(4- メチルスルホニルフェニル ) エテニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化３０１】

実施例189と同様にして、4-メチルスルホニルビニルベンゼン(638mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(700mg)から、標題化合物の遊離体 646mgを得た(収率；70%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 170-174℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.17-3.25(m,2H)、3.25(s,3H)、3.32-3.39(m,2H)、3.50-3.57(m,2H)、3.63(d,J=11.6Hz,2H)、4.01(d,J=13.6Hz,2H)、7.59(d,J=15.6Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.77(d,J=15.6Hz,1H)、7.94(br,4H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０４５２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.08(s,3H)、3.58(br,4H)、7.25(s,1H)、7.30(d,J=15.6Hz,1H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=8.4Hz,2H)、7.81(d,J=15.6Hz,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,2H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H).
【０４５３】
実施例２０２ 3-[(E)-2-(2- メチルスルホニルフェニル ) エテニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化３０２】

実施例189と同様にして、2-メチルスルホニルビニルベンゼン(500mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(549mg)から、標題化合物の遊離体 599mgを得た(収率；84%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 146-149℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.25(m,2H)、3.30(s,3H)、3.33-3.45(m,2H)、3.58-3.67(m,4H)、4.02-4.07(m,2H)、7.50(d,J=15.6Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.58(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.79(t,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、8.66(d,J=15.6Hz,1H).
MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０４５４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.56(br,4H)、3.15(s,3H)、3.63(br,4H)、7.19(d,J=15.6Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.43-7.57(m,2H)、7.60(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.64(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、7.87(d,J=7.2Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.0,1.2Hz,1H)、8.74(d,J=15.6Hz,1H).
【０４５５】
実施例２０３ 3-[(E)-2-(4- メチルスルホニルメチルフェニル ) エテニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０３】

実施例189と同様にして、4-メチルスルホニルメチルスチレン(432mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(470mg)から、標題化合物の遊離体 496mgを得た(収率；78%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 245-247℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3H)、2.93(s,3H)、3.18(q,J=7.2Hz,2H)、3.42(br,4H)、3.67(br,4H)、4.52(s,2H)、7.40(d,J=15.6Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.52(s,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(d,J=8.4Hz,2H)、7.71(d,J=15.6Hz,1H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 436(M+H)+.
【０４５６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、2.58(q,J=7.2Hz,2H)、2.78(br,7H)、3.58(br,4H)、4.27(s,2H)、7.20(d,J=15.6Hz,1H)、7.22(s,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.58(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.63(d,J=8.4Hz,2H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=15.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０４５７】
実施例２０４ 3-[(E)-2-[3-(4- モルホリニル ) フェニル ] エテニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０４】

実施例189と同様にして、3-(4-モルホリニル)スチレン(417mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(470mg)から、標題化合物の遊離体 600mgを得た(収率；95%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 180-182℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3H)、3.18(br,6H)、3.43(br,4H)、3.66(br,4H)、3.77(t,J=4.8Hz,4H)、6.91(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.12(d,J=8.0Hz,1H)、7.21(br,1H)、7.26(t,J=8.0Hz,1H)、7.36(d,J=16.0Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(d,J=16.0Hz,1H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.89(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 429(M+H)+.
【０４５８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.22(t,J=4.8Hz,4H)、3.56(br,4H)、3.89(t,J=4.8Hz,4H)、6.84(dd,J=7.6,1.2Hz,1H)、7.12-7.17(m,2H)、7.15(d,J=16.0Hz,1H)、7.19(s,1H)、7.28(dt,J=7.6Hz,1H)、7.42(t,J=8.0Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.74(d,J=16.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H).
【０４５９】
実施例２０５ 3-{(E)-2-[4-(4- モルホリニル ) フェニル ] エテニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０５】

実施例189と同様にして、4-(4-モルホリニル)スチレン(284mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(320mg)から、標題化合物の遊離体 157mgを得た(収率；36%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 248-250℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,3H)、3.18(br,4H)、3.24(q,J=7.6Hz,2H)、3.48(br,6H)、3.75(br,6H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.15(d,J=16.0Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.53(d,J=8.8Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(d,J=16.0Hz,1H)、7.69(t,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 429(M+H)+.
【０４６０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.6Hz,3H)、2.56(q,J=7.6Hz,2H)、2.56(br,4H)、3.21(t,J=4.8Hz,4H)、3.56(br,4H)、3.87(t,J=4.8Hz,4H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、7.05(d,J=15.6Hz,1H)、7.15(s,1H)、7.40(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.52(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、7.73(d,J=15.6Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H).
【０４６１】
実施例２０６ 3-{(E)-2- メチル -2-[4-(4- モルホリニル ) フェニル ] エテニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０６】

実施例189と同様にして、4-(4-モルホリニル)-α-メチルスチレン(500mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(523mg)から、標題化合物の遊離体 475mgを得た(収率；66%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 266-267℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.27(t,J=7.2Hz,3H)、2.66(s,3H)、3.16(br,6H)、3.41(br,6H)、3.76(br,6H)、6.84(s,1H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.50(s,1H)、7.51(d,J=8.8Hz,2H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、7.87(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 443(M+H)+.
【０４６２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(s,3H)、2.76(br,4H)、3.21(t,J=4.8Hz,4H)、3.52(br,4H)、3.88(t,J=4.8Hz,4H)、6.79(s,1H)、6.92(d,J=8.8Hz,2H)、7.21(s,1H)、7.42(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.52(d,J=8.8Hz,2H)、7.55(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H).
【０４６３】
実施例２０７ 3-{(E)-2- メチル -2-[3-(4- モルホリニル ) フェニル ] エテニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０７】

実施例189と同様にして、3-(4-モルホリニル)-α-メチルスチレン(658mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(691mg)から、標題化合物の遊離体 332mgを得た(収率；35%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 190-192℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3H)、2.67(s,3H)、3.17(t,J=4.8Hz,6H)、3.21(q,J=7.2Hz,2H)、3.47(br,6H)、3.77(t,J=4.8Hz,4H)、6.87(s,1H)、6.92(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.04(d,J=8.0Hz,1H)、7.11(br,1H)、7.26(t,J=8.0Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.59(t,J=8.0Hz,1H)、7.72(t,J=8.0Hz,1H)、7.89(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 443(M+H)+.
【０４６４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(s,3H)、2.75(br,4H)、3.22(t,J=4.8Hz,4H)、3.52(br,4H)、3.89(t,J=4.8Hz,4H)、6.79(s,1H)、6.86(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)、7.09(d,J=8.0Hz,1H)、7.10(s,1H)、7.22(s,1H)、7.29(t,J=8.0Hz,1H)、7.44(t,J=7.6Hz,1H)、7.56(t,J=7.6Hz,1H)、7.70(d,J=7.6Hz,1H)、8.05(d,J=7.6Hz,1H).
【０４６５】
実施例２０８ 3-[(E)-2- メトキシメチル -2- フェニルエテニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３０８】

実施例189と同様にして、α-メトキシメチルスチレン(403mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(580mg)から、標題化合物の遊離体 492mgを得た(収率；71%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 180-182℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3H)、3.05(br,2H)、3.25(br,4H)、3.49(br,4H)、3.75(s,3H)、3.95(s,2H)、6.91(s,1H)、7.10(t,J=7.6Hz,1H)、7.15(s,1H)、7.23(t,J=7.6Hz,2H)、7.42(d,J=7.6Hz,2H)、7.50(t,J=8.0Hz,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０４６６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(br,4H)、3.45(br,4H)、3.75(s,3H)、4.04(s,2H)、6.65(s,1H)、7.08(s,1H)、7.12(dt,J=7.6,1.2Hz,1H)、7.22(t,J=7.6Hz,2H)、7.36(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.42(dd,J=7.6,1.2Hz,2H)、7.49(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H).
【０４６７】
実施例２０９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[ トランス -2-(2- ピリジル ) エテニル ] イソキノリン・三塩酸塩の合成
【化３０９】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(714mg)と2-ビニルピリジン(469mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 789mgを得た。(収率；77%)
塩酸塩:
融点； 220℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(3H,t,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.32(1H,t,J=11.2Hz)、3.35(1H,t,J=11.2Hz)、3.56(2H,t,J=13.6Hz)、3.58(2H,d,J=11.2Hz)、4.00(2H,d,J=13.6Hz)、7.58-7.67(3H,m)、7.73-7.77(1H,m)、7.88-8.01(2H,m)、7.95(1H,d,J=15.6Hz)、8.10-8.15(2H,m)、8.18-8.25(1H,m)、8.70(1H,d,J=4.4Hz)、11.06(1H,br-s).
ESI-Mass； 345(MH+).
【０４６８】
実施例２１０ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[ トランス -2-(4- ピリジル ) エテニル ] イソキノリンの合成
【化３１０】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(435mg)と4-ビニルピリジン(286mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 468mgを得た。(収率；79%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.2Hz)、3.17(2H,q,J=7.2Hz)、3.36-3.46(1H,m)、3.58-3.76(1H,m)、7.56-7.63(7H,m)、7.73(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.92(1H,d,J=8Hz)、8.10(1H,d,J=8Hz)、8.56(2H,dd,J=6Hz,1.6Hz).
ESI-Mass； 345(MH+).
【０４６９】
実施例２１１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[3-(2- メトキシ ) フェニル -2- プロペニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１１】

2-アリルフェノール(444mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(157mg)を加え、室温で20分間撹拌した。ここにヨウ化メチル(250ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。得られた残渣と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(563mg)を、実施例189と同様に処理して、薄赤色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 400mgを得た。(収率；44%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(3H,t,J=7.2Hz)、3.05(2H,q,J=7.2Hz)、3.20-3.36(4H,m)、3.52(2H,d,J=2.4Hz)、3.80(3H,s)、6.47(1H,d,J=15.2Hz)、6.87-6.94(2H,m)、6.99(1H,d,J=8.4Hz)、7.16-7.24(2H,m)、7.27(1H,s)、7.51(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.81(1H,d,J=8Hz)、8.02(1H,d,J=8Hz).
FAB-Mass； 388(MH+).
【０４７０】
実施例２１２ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル -1- プロペニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(212-1) 2-(2- アリルフェノキシ ) エタノール
【化３１２】

2-アリルフェノール(5.066g)をN,N-ジメチルホルムアミド(70ml)に溶解し、2-ブロモ酢酸メチルエステル(6.931g)と炭酸カリウム(7.88g)を加えて、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(1.442g)を少量ずつ加え、5分間撹拌した。反応混合物に、水(1.5ml) 、5N水酸化ナトリウム(1.5ml)、水(4.5ml)を順次加え、不溶物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、減圧濃縮した。(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色油状の標題化合物 5.248mgを得た。(収率；76%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.41(2H,d,J=6.4Hz)、3.93-3.98(2H,m)、4.09(2H,t,J=4.4Hz)、5.00-5.07(2H,m)、5.94-6.05(1H,m)、6.85(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz)、6.93(1H,td,J=7.6Hz,1.6Hz)、7.16(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz)、7.20(1H,td,J=7.6Hz,1.6Hz).
【０４７１】
(212-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル -1- プロペニル ] イソキノリン・シュウ酸塩
【化３１３】

実施例189と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(528mg)と2-(2-アリルフェノキシ)エタノール(570mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 313mgを得た。(収率；38%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.20(3H,t,J=7.2Hz)、 3.02(2H,q,J=7.2Hz)、3.16-3.30(4H,m)、3.42-3.60(4H,m)、3.55(2H,d,J=7.2Hz)、3.75(2H,t,J=5Hz)、4.01(2H,t,J=5Hz)、6.53(1H,d,J=15.2Hz)、6.88(1H,td,J=7.6Hz,1Hz)、6.94(1H,dt,15.2Hz,7.2Hz)、6.97(1H,dd,J=8.2Hz,1Hz)、7.18(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.81(1H,d,J=8Hz)、8.02(1H,d,J=8Hz).
ESI-Mass； 418(MH+).
【０４７２】
実施例２１３ 3-{(E)-2-[2-(4- モルホリニル ) ピリジン -5- イル ] エテニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１４】

実施例189と同様にして、2-(4-モルホリニル)-5-ビニルピリジン(708mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(595mg)から、標題化合物の遊離体 750mgを得た(収率；94%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 124-128℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3H)、3.19(br,2H)、3.43(br,4H)、3.54(t,J=4.8Hz,6H)、3.75(t,J=4.8Hz,6H)、6.79(d,J=8.4Hz,1H)、6.89(d,J=7.2Hz,1H)、7.56(d,J=15.2Hz,1H)、7.57-7.64(m,3H)、7.65(d,J=15.2Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 430(M+H)+.
【０４７３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.57(br,4H)、3.62(t,J=4.8Hz,4H)、3.88(t,J=4.8Hz,4H)、6.54(d,J=8.4Hz,1H)、6.81(d,J=6.8Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.44(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.50(dd,J=8.4,6.8Hz,1H)、7.55(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.67(br,1H)、7.71(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H).
【０４７４】
実施例２１４ 3-{(E)-2-[3-(4- モルホリニル ) ピリダジン -6- イル ] エテニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１５】

実施例189と同様にして、3-(4-モルホリニル)-６-ビニルピリダジン(567mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(476mg)から、標題化合物の遊離体 560mgを得た(収率；87%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 88-90℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3H)、3.28(q,J=7.2Hz,2H)、3.40(br,2H)、3.62(t,J=4.8Hz,6H)、3.75(t,J=4.8Hz,6H)、4.02(br,2H)、7.36(d,J=9.6Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.56(d,J=16.0Hz,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.74(t,J=8.0Hz,1H)、7.82(d,J=16.0Hz,1H)、7.93(d,J=9.6Hz,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０４７５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br,4H)、3.58(br,4H)、3.67(t,J=4.8Hz,4H)、3.86(t,J=4.8Hz,4H)、6.89(d,J=9.6Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.49(d,J=15.6Hz,1H)、7.51(d,J=9.6Hz,1H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、7.91(d,J=15.6Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H).
【０４７６】
実施例２１５ 3-{(E)-2-[4-(4- モルホリニル ) ピリミジン -6- イル ] エテニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１６】

実施例189と同様にして、4-(4-モルホリニル)-６-ビニルピリミジン(360mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(400mg)から、標題化合物の遊離体 380mgを得た(収率；70%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 130-134℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.29(q,J=7.2Hz,2H)、3.39(br,2H)、3.63(br,2H)、3.74(br,10H)、4.03(br,2H)、7.19(s,1H)、7.56(d,J=16.0Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.66(t,J=8.0Hz,1H)、7.78(t,J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=16.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.0Hz,1H)、8.62(s,1H).
MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０４７７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br,4H)、3.58(br,4H)、3.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.82(t,J=4.8Hz,4H)、6.60(s,1H)、7.29(s,1H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.60(d,J=14.8Hz,1H)、7.59(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、7.84(d,J=14.8Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.64(s,1H).
【０４７８】
実施例２１６ 3-{(E)-2-[2-(4- モルホリニル ) ピラジン -6- イル ] エテニル }-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１７】

実施例189と同様にして、2-(4-モルホリニル)-6-ビニルピラジン(287mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(320mg)から、標題化合物の遊離体 295mgを得た(収率；69%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の黄色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 173-175℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,3H)、3.25(q,J=7.2Hz,2H)、3.49(br,4H)、3.64(br,6H)、3.77(br,6H)、7.60(d,J=15.2Hz,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=15.2Hz,1H)、7.93(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.25(s,1H).
MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０４７９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br,4H)、3.58(br,4H)、3.66(t,J=4.8Hz,4H)、3.89(t,J=4.8Hz,4H)、7.29(s,1H)、7.47(dt,J=8.0,1.2Hz,2H)、7.58(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.70(s,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.02(s,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【０４８０】
実施例２１７ 3-[1-(4- メトキシフェニル ) エテニル ]-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３１８】

3-[α-メチル-α-ヒドロキシ-(4-メトキシベンジル)]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(600mg)／エタノール(10ml)溶液に、5N塩酸水溶液(2ml)を加え、1時間加熱還流下に反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後、1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 352mgを得た(収率；62%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 106-108℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3H)、3.05(br,2H)、3.27(br,4H)、3.60(br,4H)、3.80(s,3H)、5.46(s,1H)、6.14(s,1H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.27(s,1H)、7.34(d,J=8.8Hz,2H)、7.60(t,J=8.0Hz,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０４８１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br,4H)、3.54(br,4H)、3.86(s,3H)、5.44(d,J=2.4Hz,1H)、6.33(d,J=2.4Hz,1H)、6.93(d,J=8.8Hz,2H)、7.09(s,1H)、7.38(d,J=8.8Hz,2H)、7.44(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.52(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【０４８２】
実施例２１８ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-N- フェニル -3- イソキノリンカルボキシアミド・二塩酸塩の合成
【化３１９】

日本化学雑誌,81(6),106,1960.に従って合成したイソカルボスチリル-3-カルボン酸(366mg)をオキシ塩化リン(4ml)に加え、110℃で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン(5ml)に溶解した。ここにアニリン(2ml)／トルエン(3ml)混合液を加え、15分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1N塩酸に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣に1-エチルピペラジン(5ml)を加え、120℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／アセトン系)で精製した。次いで常法により塩酸塩とし、無色結晶の標題化合物塩酸塩 504mgを得た。(収率；63%)
塩酸塩:
融点； 260℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2Hz)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.23(1H,q,J=7.2Hz)、3.33(1H,t,J=11.6Hz)、3.36(1H,t,J=11.6Hz)、3.54-3.62(4H,m)、4.18(2H,d,J=14Hz)、7.14(1H,tt,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.40(2H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz)、7.75(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.82(2H,dd,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.83(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、8.17(1H,d,J=8Hz)、8.19(1H,d,J=8Hz)、8.27(1H,s)、10.20(1H,s)、11.00(1H,br-s).
ESI-Mass； 361(MH+).
【０４８３】
実施例２１９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシアニリノメチル ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
(219-1) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-N-(4- メトキシフェニル ) イソキノリンカルボキシアミド
【化３２０】

実施例218と同様にして、イソカルボスチリル-3-カルボン酸(741mg)とp-アニシジン(961mg)および1-エチルピペラジン(8ml)から、褐色油状の標題化合物 793mgを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.19(3H,t,J=7.2Hz)、2.57(2H,q,J=7.2Hz)、2.78(4H,t,J=4.4Hz)、3.54(4H,t,J=4.4Hz)、3.82(3H,s)、6.94(2H,d,J=8.8Hz)、7.60(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.67(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(2H,d,J=8.8Hz)、7.91(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.14(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.27(1H,s)、10.03(1H,s).
【０４８４】
(219-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシアニリノメチル ) イソキノリン・シュウ酸塩
【化３２１】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-N-(4-メトキシフェニル)イソキノリンカルボキシアミド(793mg)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(456mg)を加え、40℃で一晩撹拌した。水(0.5ml)、1N水酸化ナトリウム(0.5ml)、水(1.5ml)を順次加えて、不溶物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。これを常法によりシュウ酸塩とし、暗黄色アモルファス状の標題化合物 43mgを得た。(収率；5%)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(3H,t,J=7.2Hz)、3.12(2H,q,J=7.2Hz)、3.25-3.42(4H,m)、3.59(2H,s)、3.46-3.84(4H,m)、3.78(3H,s)、6.55(1H,d,J=9.2Hz)、6.67(1H,d,J=9.2Hz)、6.94-7.02(2H,m)、7.37(1H,d,J=9.2Hz)、7.64-7.84(2H,m)、8.04-8.20(2H,m).
ESI-Mass； 377(MH+).
【０４８５】
実施例２２０ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシベンジルアミノ ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化３２２】

実施例158と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(760mg)と4-メトキシベンジルアミン(449mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 164mgを得た。(収率；42%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、2.52(1H,t,J=4.8Hz)、2.88(2H,q,J=7.2Hz)、3.00-3.12(4H,m)、3.38-3.46(4H,m)、3.69(3H,s)、4.36(2H,d,J=4.8Hz)、6.18(1H,s)、6.85(2H,d,J=8.8Hz)、7.05(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.27(2H,d,J=8.8Hz)、7.35(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.40(1H,d,J=8Hz)、7.76(1H,d,J=8Hz).
FAB-Mass； 377(MH+).
【０４８６】
実施例２２１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-4- メトキシ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(221-1) 3-(4- メトキシベンジリデン ) フタリド
【化３２３】

フタル酸無水物(100g)、4-メトキシフェニル酢酸(110.897g)と酢酸ナトリウム(2.6g)の混合物を、200-220℃で6時間溶融した。90-95℃まで放冷後、エタノール(600ml)を加えて不溶物を濾取し、黄色固体の標題化合物 83.016gを得た。(収率；49%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.86(3H,s)、6.40(1H,s)、6.95(2H,d,J=8.8Hz)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.71(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.75(1H,dt,J=8Hz,1.2Hz)、7.82(2H,d,J=8.8Hz)、7.94(1H,dt,J=8Hz,1.2Hz).
【０４８７】
(221-2) 3- ヒドロキシ -3-(4- メトキシベンジル ) フタルイミジン
【化３２４】

3-(4-メトキシベンジリデン)フタリド(15.168g)をエタノール(35ml)に溶解し、29%アンモニア水(35ml)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、エーテルを加えて析出物を濾取し、黄色固体の標題化合物 16.202gを得た。(収率；100%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.05(1H,d,J=13.8Hz)、3.33(1H,d,J=13.8Hz)、3.76(3H,s)、6.58(1H,br-s)、6.78(2H,d,J=8.8Hz)、7.211(2H,d,J=8.8Hz)、7.41(1H,t,J=7.6Hz)、7.48(1H,d,J=7.6Hz)、7.53-7.59(2H,m).
【０４８８】
(221-3) (E)-3-( α - ブロモ -4- メトキシベンジリデン ) フタルイミジン
【化３２５】

3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンジル)フタルイミジン(16.192g)をベンゼン(400ml)に溶解し、N-ブロモこはく酸イミド(14.523g)加えて2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、析出物を濾去後、水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣をエタノール／ヘキサンから再結晶して、薄黄色結晶の標題化合物 11.074gを得た。(収率；57%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.90(3H,s)、6.74(1H,dt,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、7.30(1H,td,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.42(1H,td,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.43(2H,d,J=8.8Hz)、7.83(1H,dt,J=7.6Hz,0.8Hz)、7.88(1H,br-s).
【０４８９】
(221-4) 4- メトキシ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン -1-(2H)- オン
【化３２６】

(E)-3-(α-ブロモ-4-メトキシベンジリデン)フタルイミジン(4.031g)と水酸化カリウム(1.6g)をメタノール(20ml)に加え、200-220℃で1時間加熱した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、エーテルを加えて不溶物を濾取し、薄黄色固体の標題化合物 1.786gを得た。(収率；52%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.54(3H,s)、3.89(3H,s)、7.04(2H,d,8.8Hz)、7.53(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、7.76(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.89(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.41(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.50(1H,br-s).
【０４９０】
(221-5) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-4- メトキシ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化３２７】

4-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)-オン(1.263g)を実施例252-4と同様に処理して、無色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 632mgを得た。(収率；31%)
塩酸塩:
融点； 227-235℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.26-3.38(2H,m)、3.44(2H,t,J=13.2Hz)、3.59(2H,d,J=11.2Hz)、3.63(3H,s)、3.82(3H,s)、3.85(2H,d,J=13.2Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.67(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.80(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.12(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、10.80-10.90(1H,br-s).
ESI-Mass； 378(MH+).
【０４９１】
実施例２２２ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(222-1) 2,3- ジメチル -N- メチルベンズアミド
【化３２８】

実施例225-1と同様にして、2,3-ジメチル安息香酸(10.068g)から、無色固体の標題化合物 10.99gを得た。(収率；100%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.28(3H,s)、2.30(3H,s)、2.99(3H,d,J=4.8Hz)、5.76(1H,br-s)、7.09(1H,t,J=7.4Hz)、7.15(1H,d,J=7.4Hz)、7.18(1H,d,J=7.4Hz).
【０４９２】
(222-2) 5- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン -1-(2H)- オン
【化３２９】

実施例10-1と同様にして、2,5-ジメチル-N-メチルベンズアミド(5.008g)とアニソニトリル(4.128g)から、薄黄色固体の標題化合物 3.456gを得た。(収率；42%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.59(3H,s)、3.89(3H,s)、6.80(1H,s)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.36(1H,t,J=7.6Hz)、7.50(1H,d,J=7.6Hz)、7.67(2H,d,J=8.8Hz)、8.28(1H,d,J=7.6Hz)、9.75(1H,s).
【０４９３】
(222-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化３３０】

5-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)-オン(1.003mg)を、実施例252-3と同様に処理して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 721mgを得た。(収率；45%)
塩酸塩:
融点； 249-253℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、2.68(3H,s)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.30(1H,t,J=10.6Hz)、3.33(1H,t,J=10.6Hz)、3.49(2H,t,J=13.2Hz)、3.59(2H,d,J=10.6Hz)、3.81(3H,s)、3.92(2H,d,J=13.2Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.43(1H,t,J=7.6Hz)、7.54(1H,d,J=7.6Hz)、7.92(1H,d,J=7.6Hz)、7.93(1H,s)、8.18(2H,d,J=8.8Hz)、10.06(1H,br-s).
ESI-Mass ；362(MH+).
【０４９４】
実施例２２３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-6- フルオロイソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３３１】

4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-1-エチニルベンゼン(7.64g)と2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(4.38g)を出発原料とし、実施例231に従って3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)フェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-フルオロイソキノリンを得た。これを、メタノール中、10%パラジウム炭素存在下、水素添加により脱ベンジル化し、触媒をろ過、メタノール洗浄した後、直接塩酸塩として、標題化合物 0.90gを得た。
塩酸塩:
融点； 152-170℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.14-3.24(m,2H)、3.25-3.36(m,2H)、3.47-3.62(m,4H)、3.70-3.76(m,2H)、3.88-3.97(m,2H)、4.01-4.07(m,2H)、7.06(d,J=9.0Hz,2H)、7.38-7.45(m,1H)、7.66-7.72(m,1H)、7.96(s,1H)、8.10(d,J=9.0Hz,2H)、8.13-8.18(m,1H)、11.16-11.27(br,1H).
MS(FAB) m/z 396.00(M+H)+.
【０４９５】
実施例２２４ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6- フルオロ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(224-1) 2- ブロモ -4- フルオロベンズアルデヒド
【化３３２】

2-ブロモ-4-フルオロトルエン(10.215g)を酢酸エチル(100ml)に溶解し、N-ブロモこはく酸イミド(11.3g)と70%過酸化ベンゾイル(200mg)を加え、80℃で1時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾去し、濾液を飽和重曹水で洗浄、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を酢酸(30ml)に溶解し、水(30ml)とヘキサメチレンテトラミン(15.141g)を加え、100℃で1時間加熱撹拌した。38%塩酸(20ml)を加え1時間撹拌後、放冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄、乾燥(MgSO₄)し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色固体の標題化合物 4.376gを得た。(収率；41%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 7.14-7.19(1H,m)、7.40(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz)、7.97(1H,dd,J=8.4Hz,6Hz)、10.30(1H,s).
【０４９６】
(224-2) 6- フルオロ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン -2- オキシド
【化３３３】

2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(1.003g)と4-メトキシフェニルアセチレン(714mg)を、実施例177、実施例251-3、実施例251-4の順に同様に処理し、暗緑色固体の標題化合物 467mgを得た。(収率；35%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.88(3H,s)、7.03(2H,d,J=8.8Hz)、7.33-7.43(2H,m)、7.71-7.75(2H,m)、7.80(2H,d,J=8.8Hz)、8.89(1H,s).
【０４９７】
(224-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6- フルオロ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化３３４】

実施例251と同様にして、6-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-2-オキシド(467mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 187mgを得た。(収率；24%)
塩酸塩:
融点； 131-135℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.30(1H,t,J=12Hz)、3.33(1H,t,J=12Hz)、3.49(2H,t,J=14Hz)、3.60(2H,d,J=12Hz)、3.81(3H,s)、3.95(2H,d,J=14Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.42(1H,td,J=9.2Hz,2.8Hz)、7.70(1H,dd,J=9.8Hz,2.8Hz)、7.97(1H,s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、8.16(1H,dd,J=9.2Hz,5.6Hz)、10.77(1H,br-s).
ESI-Mass； 366(MH+).
【０４９８】
実施例２２５ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(225-1) 2,4- ジメチル -N- メチルベンズアミド
【化３３５】

2,4-ジメチル安息香酸(11.877g)をチオニルクロライド(30ml)に加え、45分間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷下、40%メチルアミン／メタノール溶液(100ml)を滴下し、20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮して、無色固体の標題化合物 12.281gを得た。(収率；95%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.32(3H,s)、2.42(3H,s)、2.99(3H,d,J=5.6Hz)、5.74(1H,br-s)、6.99(1H,d,J=8.4Hz)、7.03(1H,s)、7.25(1H,d,J=8.4Hz).
【０４９９】
(225-2) 6- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン -1-(2H)- オン
【化３３６】

実施例10-1と同様にして、2,4-ジメチル-N-メチルベンズアミド(5.008g)とアニソニトリル(4.128g)から、薄黄色固体の標題化合物 3.140gを得た。(収率；39%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.49(3H,s)、3.88(3H,s)、6.64(1H,s)、7.02(2H,d,J=8.8Hz)、7.27(1H,d,J=8Hz)、7.35(1H,s)、7.65(2H,d,J=8.8Hz)、8.27(1H,d,J=8Hz)、9.84(1H,br-s).
【０５００】
(225-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化３３７】

6-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)-オン(1.024mg) を実施例252-3と同様に処理して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 1.084gを得た。(収率；64%)
塩酸塩:
融点； 219-221℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、2.49(3H,s)、3.19(1H,q,J=7.2Hz)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,t,J=10.4Hz)、3.32(1H,t,J=10.4Hz)、3.50(2H,t,J=13.6Hz)、3.59(2H,d,J=10.4Hz)、3.80(3H,s)、3.94(2H,d,J=13.6Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.38(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz)、7.70(1H,s)、7.86(1H,s)、7.97(1H,d,J=8.8Hz)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、11.05(1H,br-s).
ESI-Mass； 362(MH+).
【０５０１】
実施例２２６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6- メトキシ -3-(4- トリフルオロメチルフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３３８】

実施例10-1に従い、N-メチル-4-メトキシ-2-メチルベンズアミド(1.0g)と4-トリフルオロメチルベンゾニトリル(0.96g)を反応させて得た6-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリン-1-オンを、実施例10-2に従いオキシ塩化リン(10ml)と反応させて、1-クロロ-6-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)イソキノリン・二塩酸塩を得た。
次いでこれを、N-エチルピペラジン(15ml)と100℃で6時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=8.0Hz,3H)、2.57(q,J=8.0Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.56(m,4H)、3.95(s,3H)、7.08-7.14(m,2H)、7.65(s,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.25(d,J=8.4Hz,1H).
【０５０２】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.20gを得た。
塩酸塩:
融点； 232-233℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.28(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.41-3.52(m,2H)、3.58-3.82(m,2H)、3.94(s,3H)、3.93-4.01(m,2H)、7.27(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、7.45(d,J=2.4Hz,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=9.2Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.39(d,J=8.0Hz,1H).
MS(FAB) m/z 386(M+H)+.
【０５０３】
実施例２２７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6- メトキシ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３３９】

実施例10-1に従い、N-メチル-4-メトキシ-2-メチルベンズアミド(1.0g)と4-メトキシベンゾニトリル(0.75g)を反応させて得た6-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-オン(0.40g)を、実施例10-2に従い、オキシ塩化リン(10ml)と反応させて、1-クロロ-6-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリンを得た。
次いでこれを、N-エチルピペラジン(10ml)と120℃で5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=8.0Hz,3H)、2.56(q,J=8.0Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.56(m,4 H)、3.86(s,3H)、3.92(s,3H)、6.99(t,J=9.2Hz,2H)、7.32(m,2H)、7.54(s,1H)、7.95(d,J=9.4Hz,1H)、8.10(d,J=9.2Hz,2H).
【０５０４】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 86mgを得た。
塩酸塩:
融点； 218-220℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.28(m,2H)、3.28-3.39(m,2H)、3.40-3.51(m,2H)、3.54-3.70(m,2H)、3.83(s,3H)、3.92(s,3H)、3.90-3.98(m,2H)、7.07(d,J=9.0Hz,2H)、7.17(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.36(d,J=2.4Hz,1H)、7.91(s,1H)、8.00(d,J=8.8Hz,1H)、8.12(d,J=9.0Hz,2H)、10.58(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０５０５】
実施例２２８ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-7- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(228-1) 2,5- ジメチル -N- メチルベンズアミド
【化３４０】

実施例225-1と同様にして、2,5-ジメチル安息香酸(10.083g)から、無色固体の標題化合物 9.656gを得た。(収率；88%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.31(3H,s)、2.39(3H,s)、2.99(3H,d,4.8Hz)、5.72(1H,br-s)、7.10(2H,s)、7.26(1H,s).
【０５０６】
(228-2) 7- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン -1-(2H)- オン
【化３４１】

実施例10-1と同様にして、2,5-ジメチル-N-メチルベンズアミド(5.002g)とアニソニトリル(4.128g)から、薄黄色固体の標題化合物 1.053gを得た。(収率；13%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.50(3H,s)、3.88(3H,s)、6.68(1H,s)、7.02(2H,d,J=8.8Hz)、7.49(1H,d,J=1.2Hz)、8.20(1H,s)、9.41(1H,br-s).
【０５０７】
(228-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-7- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化３４２】

7-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)-オン(1.053mg)を実施例252-3と同様に処理して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 1.085gを得た。(収率；63%)
塩酸塩:
融点； 243-246℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(3H,t,J=7.2Hz)、2.51(3H,s)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.32(1H,t,J=11.6Hz)、3.35(1H,t,J=11.6Hz)、3.49(2H,t,J=13.6Hz)、3.60(2H,d,J=11.6Hz)、3.93(2H,d,J=13.6Hz)、3.80(3H,s)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,dd,J=8.4Hz,1.2Hz)、7.83(1H,d,J=1.2Hz)、7.84(1H,d,J=8.4Hz)、7.94(1H,s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、11.00(1H,br-s).
ESI-Mass； 362(MH+).
【０５０８】
実施例２２９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-7- フルオロ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３４３】

4-エチニルアニソール(12.5g)と2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド(2.15g)を出発原料とし、実施例231に従って、標題化合物の遊離体 2.67gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.20Hz,3H)、2.56(q,J=7.20Hz,2H)、2.80-2.70(br,4H)、3.57-3.50(br,4H)、3.87(s,3H)、7.00(d,J=8.80Hz,2H)、7.38-7.33(m,1H)、7.61(s,1H)、7.69-7.66(m,1H)、7.79-7.775(m,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H).
【０５０９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩:
融点； 220-225℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.60-3.20(m,8H)、3.81(s,3H)、3.94-3.90(m,2H)、7.06(d,J=9.00Hz,2H)、7.68-7.62(m,1H)、7.82-7.76(m,1H)、8.07-8.01(m,2H)、8.12(d,J=9.00Hz,2H).
MS(FAB) m/z 366.00(M+H)+.
【０５１０】
実施例２３０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-7- フルオロイソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３４４】

実施例229で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-7-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリンを、実施例7および実施例36と同様の方法で標題化合物の遊離体に導いた。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.82-2.70(m,4H)、3.58-3.48(m,4H)、4.03-3.98(m,2H)、4.18-4.14(m,2H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.39-7.33(m,1H)、7.62(s,1H)、7.69-7.65(m,1H)、7.80-7.75(m,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H).
【０５１１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.57gを得た。
塩酸塩:
融点； 225-229℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.3Hz,3H)、3.29-3.17(m,2H)、3.64-3.30(m,6H)、3.76-3.71(m,2H)、3.96-3.87(m,2H)、4.06-4.01(m,2H)、7.06(d,J=9.00Hz,2H)、7.68-7.62(m,1H)、7.81-7.76(m,1H)、8.07-8.01(m,2H)、8.11(d,J=9.00Hz,2H)、10.79-10.66(m,1H).
MS(FAB) m/z 396.00(M+H)+.
【０５１２】
実施例２３１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-7- メトキシ -3- フェニルイソキノリン・二塩酸塩の合成
(231-1) 2-(2- フェニルエチニル )-5- メトキシベンズアルデヒド
【化３４５】

フェニルアセチレン(2.04g)と2-ブロモ-5-メトキシベンズアルデヒド(2.15g)を、ジメチルホルムアミド(10ml)中、ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0.3g)、ヨウ化第一銅(0.15g)、トリエチルアミン(2ml)の存在下、窒素雰囲気中50℃で6時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.48gを得た。(収率；20%)
【０５１３】
(231-2) 7- メトキシ -3- フェニルイソキノリン -2- オキシド
【化３４６】

2-(2-フェニルエチニル)-5-メトキシベンズアルデヒド(0.48g)を、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.17g)、酢酸ナトリウム(0.21g)と、エタノール(10ml)中、60℃で2時間反応させた。反応混合物に炭酸カリウム(0.3g)、水(1ml)を加え12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、黄褐色アモルファス状の標題化合物 0.30gを得た。
【０５１４】
(231-3) 1- クロロ -7- メトキシ -3- フェニルイソキノリン
【化３４７】

7-メトキシ-3-フェニルイソキノリン-2-オキシド(0.30g)とオキシ塩化リン(3ml)を110℃で2時間反応させた。反応液を濃縮、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、白色固体の標題化合物 0.20gを得た。
【０５１５】
(231-4) 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-7- メトキシ -3- フェニルイソキノリン・二塩酸塩
【化３４８】

1-クロロ-7-メトキシ-3-フェニルイソキノリン(0.20g)を、N-エチルピペラジン(3ml)、炭酸カリウム(0.2g)と120℃で5時間反応させた。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体 0.18gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(m,4H)、3.56(m,4H)、3.95(s,3H)、7.23-7.29(m,1H)、7.32-7.40(m,1H)、7.42-7.48(m,2H)、7.68(s,1H)、7.73(d,J=7.6Hz,1H)、8.15(br-d,1H).
【０５１６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.18gを得た。
塩酸塩:
融点； 130-132℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.28(m,2H)、3.36(q,J=7.2Hz,2H)、3.51(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.96(s,3H)、3.93-4.01(m,2H)、7.33(d,J=2.4Hz,1H)、7.37-7.43(m,1H)、7.44(dd,J=9.0,2.4Hz,1H)、7.48-7.53(m,2H)、7.96(d,J=9.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.16-8.20(m,1H)、10.96(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 348(M+H)+.
【０５１７】
実施例２３２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-7- メトキシ -3-(2- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(232-1) 2- エチニルアニソール
【化３４９】

2-ヨードアニソール(10.5g)とトリメチルシリルアセチレン(10.3g)を、ジメチルホルムアミド(50ml)中、ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム(1.0g)、ヨウ化第一銅(0.5g)、トリエチルアミン(15ml)の存在下、窒素雰囲気中50℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をメタノール(100ml)に溶解し、5N水酸化ナトリウム水(20ml)を加え、60℃で1時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエーテルと水を加え、エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 3.02gを得た。(収率；51%)
【０５１８】
(232-2) 2-[2-(2- メトキシフェニル ) エチニル ]-5- メトキシベンズアルデヒド
【化３５０】

得られた2-エチニルアニソール(0.79g)と2-ブロモ-5-メトキシベンズアルデヒド(1.14g)を、ジメチルホルムアミド(50ml)中、ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム(1.0g)、ヨウ化第一銅(0.5g)、トリエチルアミン(15ml)の存在下、窒素雰囲気中50℃で6時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.95gを得た。
【０５１９】
(232-3) 7- メトキシ -3-(2- メトキシフェニル ) イソキノリン -2- オキシド
【化３５１】

2-[2-(2-メトキシフェニル)エチニル]-5-メトキシベンズアルデヒド(0.95g)と、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.25g)、酢酸ナトリウム(0.32g)を、エタノール(20ml)中、60℃で2時間反応させた。反応混合物に炭酸カリウム(0.6g)、水(2ml)を加えて12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、黄褐色アモルファス状の標題化合物 0.60gを得た。
【０５２０】
(232-4) 1- クロロ -7- メトキシ -3-(2- メトキシフェニル ) イソキノリン
【化３５２】

7-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリン-2-オキシド(0.60g)とオキシ塩化リン(5ml)を、110℃で2時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、白色固体の標題化合物 0.56gを得た。
【０５２１】
(232-5) 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-7- メトキシ -3-(2- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化３５３】

1-クロロ-7-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリン(0.56g)を、N-エチルピペラジン(5ml)、炭酸カリウム(0.5g)と120℃で5時間反応させた。反応液をに酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の離体 0.43gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.52(m,4H)、3.92(s,3H)、3.94(s,3H)、7.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.09(t,J=8.0Hz,1H)、7.22-7.27(m,1H)、7.30(br-t,1H)、7.38(br-s,1H)、7.71(d,J=8.8Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.12(br-d,1H).
【０５２２】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.32gを得た。
塩酸塩:
融点； 178-179℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.36(q,J=7.2Hz,2H)、3.43-3.54(m,2H)、3.61(br-d,2H)、3.78-4.00(m,2H)、3.90(s,3H)、3.95(s,3H)、7.10(br-t,1H)、7.17(d,J=8.0Hz,1H)、7.34(d,J=2.4Hz,1H)、7.40(br-t,1H)、7.43(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.99(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、10.89(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０５２３】
実施例２３３ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- フルオロ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(233-1) 2- フルオロ -6- ヨードベンズアルデヒド
【化３５４】

2-フルオロ-6-ヨードベンゾニトリル(10.274g)をトルエン(100ml)に溶解し、1.5M水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液(31ml)を、窒素雰囲気下、-70℃で滴下し25分間撹拌した。その後、室温でさらに45分間撹拌した。5%硫酸を加えて1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 8.683gを得た。(収率；83%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 7.15-7.26(2H,m)、7.82(1H,d,J=7.6Hz)、10.15(1H,s).
【０５２４】
(233-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- フルオロ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化３５５】

2-フルオロ-6-ヨードベンズアルデヒド(7.012g)と4-メトキシフェニルアセチレン(4.756g) を、実施例139-1と同様に処理した後、得られた生成物を実施例251-3、続いて実施例251-4と同様に処理し、8-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)-イソキノリン-2-オキシドを灰黒色固体(4.566g)として得た。この一部(234mg)を実施例251-5と同様に処理して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 217mgを得た。(収率；29%)
塩酸塩:
融点； 222-227℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.13-3.24(4H,m)、3.45(2H,t,J=14Hz)、3.60(2H,d,J=11.6Hz)、3.93(2H,d,J=14Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.32(1H,ddd,J=12.8Hz,7.9Hz,1Hz)、7.68(1H,ddd,J=8.2Hz,7.9Hz,4.8Hz)、7.76(1H,dd,J=8.2Hz,1Hz)、7.98(1H,d,J=2.4Hz)、8.14(2H,d,J=8.8Hz)、11.00-11.10(1H,br-s).
FAB-Mass ；366(MH+).
【０５２５】
実施例２３４ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- フルオロ -3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
(234-1) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- フルオロ -3-(4- ヒドロキシフェニル ) イソキノリン
【化３５６】

実施例3-1と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(2.285g)から、黄色固体の標題化合物 1.636gを得た。(収率；75%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=7.2Hz)、2.61(2H,q,J=7.2Hz)、2.82(4H,br-s)、3.54(4H,br-s)、6.94(2H,d,J=8.8Hz)、7.05(1H,ddd,J=12.5Hz,7.6Hz,1.2Hz)、7.48(1H,td,J=7.6Hz,4.8Hz)、7.52(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz)、7.54(1H,s)、8.07(2H,d,J=8.8Hz).
【０５２６】
(234-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- フルオロ -3-[4-(2- アセトキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン
【化３５７】

実施例300-2と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(527mg)と酢酸 2-ブロモエチルエステル(188ml)から、無色油状の標題化合物 327mgを得た。(収率；50%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、2.12(3H,s)、2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.71(4H,br-s)、3.53(4H,br-s)、4.23(2H,t,J=4.8Hz)、4.45(2H,t,J=4.8Hz)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、7.04(1H,ddd,J=12.5Hz,7.6Hz,1.2Hz)、7.46(1H,td,J=7.6Hz,4.8Hz)、7.51(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz)、7.52(1H,s)、8.10(2H,d,J=8.8Hz).
【０５２７】
(234-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- フルオロ -3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩
【化３５８】

1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-8-フルオロ-3-[4-(2-アセトキシエトキシ)フェニル]イソキノリン(527mg)をエタノール(16ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム(8ml)を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 343mgを得た。(収率；97%)
塩酸塩:
融点； 215-219℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.13-3.25(4H,m)、3.43(2H,t,J=13.6Hz)、3.60(2H,d,J=11.6Hz)、3.73(2H,t,J=5Hz)、3.93(2H,d,J=13.6Hz)、4.04(2H,t,J=5Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.31(1H,ddd,J=12.8Hz,7.9Hz,1Hz)、7.67(1H,ddd,J=8.2Hz,7.9Hz,4.8Hz)、7.75(1H,dd,J=8.2Hz,1Hz)、7.98(1H,d,J=2Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、10.85-10.95(1H,br-s).
FAB-Mass； 396(MH+).
【０５２８】
実施例２３５ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- メトキシ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(235-1) 8- メトキシ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン -1-(2H)- オン
【化３５９】

2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチルエステル(5.011g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、1.5Mリチウムジイソプロピルアミド／シクロヘキサン溶液(19ml)を、窒素雰囲気下、-70℃で加え、45分間撹拌した。反応混合物にアニソニトリル(3.462g)／テトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え、冷浴を取り除き、100分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水と酢酸エチルを加え、30分間撹拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチルおよび水で洗浄して、薄黄色固体の標題化合物 991mgを得た。(収率；13%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.87(3H,s)、4.02(3H,s)、6.58(1H,s)、6.93(1H,d,J=7.6Hz)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.11(1H,d,J=7.6Hz)、7.52-7.58(3H,m)、8.58(1H,br-s).
【０５２９】
(235-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- メトキシ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化３６０】

8-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)-オン(991mg)を実施例252-3と同様に処理して、無色結晶の標題化合物の塩酸塩(10%含水エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 1.115gを得た。(収率；71%)
塩酸塩:
融点； 237-241℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.12-3.36(6H,m)、3.59(2H,d,J=10.4Hz)、3.91(2H,d,J=12.4Hz)、7.02(1H,d,J=8Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.44(1H,d,J=8Hz)、7.58(1H,t,J=8Hz)、7.82(1H,s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、10.67(1H,br-s).
ESI-Mass； 378(MH+).
【０５３０】
実施例２３６ 1-(1- プロピルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(236-1) 1-(4- ホルミルピペラジニル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン
【化３６１】

実施例322と同様にして、1-クロロ-３-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(4.316g)と1-ピペラジンカルボキシアルデヒド(4.6ml)から、黄色アモルファス状の標題化合物 4.797gを得た。(収率；86%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.47-3.50(2H,m)、7.48(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.68(1H,s)、7.80(1H,d,J=8Hz)、8.10(2H,d,J=8.8Hz)、8.16(1H,s).
【０５３１】
(236-2) 1- ピペラジニル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン
【化３６２】

1-(4-ホルミルピペラジニル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(4.797g)をエタノール(85ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム(35ml)加えて4時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色固体の標題化合物 2.720gを得た。(収率；63%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.16-3.19(4H,m)、3.47-3.51(4H,m)、3.88(3H,s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.44(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.57(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.77(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.12(2H,d,J=8.8Hz).
【０５３２】
(236-3) 1-(1- プロピルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩
【化３６３】

1-ピペラジニル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(319mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、1-ブロモプロパン(91ml)とトリエチルアミン(167ml)加え50℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 380mgを得た。(収率；90%)
塩酸塩:
融点； 220-226℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.93(3H,t,J=7.2Hz)、1.72-1.82(2H,m)、3.07-3.13(2H,m)、3.32(1H,t,J=11Hz)、3.35(1H,t,J=11Hz)、3.52(2H,t,J=14Hz)、3.60(2H,d,J=11Hz)、3.81(3H,s)、3.95(2H,d,J=14Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、10.93(1H,br-s).
ESI-Mass； 362(MH+).
【０５３３】
実施例２３７ 1-(1- プロピルピペラジン -4- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
(237-1) 1-(1- プロピルピペラジン -4- イル )-3-(4- ヒドロキシフェニル ) イソキノリン
【化３６４】

実施例3-1と同様にして、1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(1.147g)から、薄褐色固体の標題化合物 853mgを得た。(収率；78%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.97(3H,t,J=7.6Hz)、1.56-1.66(2H,m)、2.43-2.48(2H,m)、2.77(4H,t,J=4.4Hz)、3.57(4H,t,J=4.4Hz)、6.93(2H,d,J=8.8Hz)、7.43(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.57(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.61(1H,s)、7.76(1H,d,J=8Hz)、8.08(2H,d,J=8.8Hz).
【０５３４】
(237-2) 1-(1- プロピルピペラジン -4- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩
【化３６５】

1-(1-プロピルピペラジン-4-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(853mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(12ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(120mg)を加えて1時間室温撹拌した。反応液を再び氷冷し、(2-ブロモエトキシ)-t-ブチルジメチルシラン(718mg)加えて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。ここに1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(2.8ml)を氷冷下に加え、そのまま1時間室温撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 485mgを得た。(収率；40%)
塩酸塩:
融点； 220-225℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.93(3H,t,J=7.6Hz)、1.72-1.82(2H,m)、3.07-3.15(2H,m)、3.33(1H,t,J=10.6Hz)、3.36(1H,t,J=10.6Hz)、3.51(2H,t,J=13.6Hz)、3.60(2H,d,J=10.6Hz)、3.73(2H,t,J=5Hz)、3.95(2H,d,J=13.6Hz)、4.04(2H,t,J=5Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.97(1H,s)、8.07(1H,d,J=8.4Hz)、8.12(2H,d,J=8.8Hz)、10.88(1H,br-s).
ESI-Mass； 392(MH+).
【０５３５】
実施例２３８ 1-(1- イソプロピルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３６６】

実施例236と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(160mg)と2-ブロモプロパン(470ml)から、薄褐色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 189mgを得た。(収率；80%)
塩酸塩:
融点； 220℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.35(6H,d,J=6.8Hz)、3.36(1H,t,J=10Hz)、3.39(1H,t,J=10Hz)、3.48-3.64(5H,m)、3.94(2H,d,J=13.6Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.54(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.92(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、11.14(1H,br-s).
ESI-Mass； 362(MH+).
【０５３６】
実施例２３９ 1-(1- シクロプロピルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３６７】

1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(514mg)と特開昭62-129273号公報記載の1-シクロプロピルピペラジン塩酸塩(378mg)をジメチルスルホキシド(7ml)に溶解し、炭酸カリウム(788mg)を加え、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 136mgを得た。(収率；16%)
塩酸塩:
融点； 138-143℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.80-0.88(4H,br-q)、1.18-1.22(4H,br-q)、2.93-3.02(1H,m)、3.48-3.63(6H,m)、3.80(3H,s)、3.92-3.98(2H,d,J=9.6Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、11.08(1H,br-s).
ESI-Mass； 360(MH+).
【０５３７】
実施例２４０ 1-(1- アリルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３６８】

実施例236と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(319mg)とアリルブロマイド(87ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノールから再結晶) 364mgを得た。(収率；80%)
塩酸塩:
融点； 111-116℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.28-3.38(2H,m)、3.45-3.58(4H,m)、3.81(3H,s)、3.82-3.88(2H,br-t)、3.96(2H,d,J=14Hz)、5.50-5.60(2H,m)、6.00-6.12(1H,m)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8.8Hz)、7.97(1H,s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、11.31(1H,br-s).
ESI-Mass； 360(MH+).
【０５３８】
実施例２４１ 1-[1-(2- フルオロエチル ) ピペラジン -4- イル ]-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３６９】

実施例236と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(319mg)と1-ブロモ-2-フルオロエタン(74ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノールから再結晶) 355mgを得た。(収率；80%)
塩酸塩:
融点； 120-124℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.44-3.68(8H,m)、3.81(3H,s)、3.98(2H,d,J=12Hz)、4.91(1H,t,J=4.2Hz)、5.02(1H,t,J=4.2Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.98(1H,s)、8.08(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8Hz)、11.35(1H,br-s).
ESI-Mass； 362(MH+).
【０５３９】
実施例２４２ 1-[4-(2- ヒドロキシエチル ) ピペラジン -1- イル ]-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化３７０】

実施例10-2で得た1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(0.79g)と、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.6g)、炭酸カリウム(0.83g)の混合物を、ジメチルホルムアミド(10ml)中、100℃で6時間反応させた。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.87(s,3H)、7.02(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.71(br-t,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、8.32(d,J=8.0Hz,1H).
【０５４０】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物 0.48gを得た。
塩酸塩:
融点； 163-165℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.27(m,2H)、3.42(t,J=11.0Hz,2H)、3.53(t,J=11.0Hz,2H)、3.65(d,J=11.0Hz,2H)、3.80(s,3H)、3.82(m,2H)、3.94(d,J=11.0Hz,2H)、7.05(d,J=8.4Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.06(t,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H)、10.68(m,1H).
MS(FAB) m/z 364(M+H)+.
【０５４１】
実施例２４３ 3-(4- エチルスルホニルアミノメチルフェニル )-1-[4-(2- ヒドロキシエチル ) ピペラジン -1- イル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化３７１】

実施例10と同様にして、1-クロロ-3-(4-エチルスルホニルアミノメチルフェニル)イソキノリン(152mg)および4-ヒドロキシエチルピペラジン(1ml)から、標題化合物の遊離体 118mgを得た(収率；62%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 171-174℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、2.99(q,J=7.6Hz,2H)、3.30-3.34(m,2H)、3.43-3.52(m,2H)、3.56-3.66(m,2H)、3.70(d,J=11.2Hz,2H)、3.87-3.90(m,2H)、4.01(d,J=12.8Hz,2H)、4.23(d,J=6.0Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.73(br,1H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.20(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 455(M+H)+.
【０５４２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.6Hz,3H)、2.69(t,J=5.2Hz,2H)、2.82(br,4H)、2.99(q,J=7.2Hz,2H)、3.56(br,4H)、3.69(t,J=5.2Hz,2H)、4.36(d,J=4.4Hz,2H)、4.74(br,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.60(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H).
【０５４３】
実施例２４４ 8-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- メトキシフェニル ) ピリド [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
(244-1) 2- シアノ -3-(4- メトキシフェニル ) エチニルピリジン
【化３７２】

3-ブロモ-2-シアノピリジン 3.63g(19.8mmol)、4-エチニルアニソール 3.15g(1.2当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 0.28g(0.02当量)、ヨウ化銅(I) 0.14g、トリエチルアミン 60ml、乾燥ピリジン 6mlの混合物を、窒素雰囲気下、12.5時間加熱還流させた。放冷後、酢酸エチル、10%炭酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、不溶物を濾去した。有機層を分離し、水／飽和食塩水[1:1(v/v)]、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム／メタノール系)で精製した。得られた生成物をクロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して、淡黄色粉末状の標題化合物 3.53gを得た。(収率；81%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.85(s,3 H)、3.92(d,J=9.0Hz,2H)、7.47(dd,J=4.8,8.0Hz,1H)、7.57(d,J=9.0Hz,2H)、7.90(dd,J=1.6,8.0Hz,1H)、8.60(dd,J=1.6,4.8Hz,1H).
【０５４４】
(244-2) 6-(4- メトキシフェニル )-7,8- ジヒドロピリド [2,3-c] ピリジン -8- オン
【化３７３】

2-シアノ-3-(4-メトキシフェニル)エチニルピリジン 3.07g(13.1mmol)に、ポリリン酸 45gを加え、110〜120℃で15分間撹拌した。放冷後、氷を加えて撹拌した。ここに酢酸エチルと炭酸ナトリウムを加えて、水層のpHを約8に調整した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去し、淡褐色粉末 2.43gを得た。
この淡褐色粉末に酢酸ナトリウム 5.88gを加え、封管中、120℃で13時間撹拌した。放冷後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製した。得られた生成物をクロロホルム／n-ヘキサンから再沈殿し、淡褐色粉末状の標題化合物 0.71gを得た。(収率；21%)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.83(s,3H)、6.83(s,1H)、7.06(d,J=8.8Hz,2H)、7.67(dd,J=4.2,8.2Hz,1H)、7.77(d,J=8.8Hz,2H)、8.11(dd,J=1.6,8.2Hz,1H)、8.72(dd,J=1.6,4.2Hz,1H)、11.71(s,1H).
【０５４５】
(244-3) 8-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- メトキシフェニル ) ピリド [2,3-c] ピリジン・塩酸塩
【化３７４】

6-(4-メトキシフェニル)-7,8-ジヒドロピリド[2,3-c]ピリジン-8-オン 0.70g(2.77mmol)にオキシ塩化リン 20mlを加え、1.5時間加熱還流させた。放冷後、過剰のオキシ塩化リンを減圧溜去した。残渣にN-エチルピペラジン 35mlを加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、淡褐色結晶の標題化合物 0.98gを得た(収率；定量的)。これを常法により塩酸塩とし、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して、標題化合物塩酸塩 0.98gを得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.16-3.28(m,4H)、3.55-3.65(m,4H)、3.83(s,3H)、5.15(br-d,2H)、7.07(d,J=9.0Hz,2H)、7.70(dd,J=4.2,8.4Hz,1H)、7.85(s,1H)、8.14(d,J=9.0Hz,2H)、8.32(dd,J=1.6,8.4Hz,1H)、8.83(dd,J=1.6,4.2Hz,1H)、10.73(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０５４６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br-t,4H)、3.88(s,3H)、4.15(br-t,4H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、7.42(s,1H)、7.44(dd,J=4.0,8.0Hz,1H)、8.02(dd,J=1.6,8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H)、8.75(dd,J=1.6,4.0Hz,1H).
【０５４７】
実施例２４５ 8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-1,7- ナフチリジン・二塩酸塩の合成
(245-1) 6,8- ジブロモ -1,7- ナフチリジン
【化３７５】

Tetrahedron Letters,12,1233,1966.に従って合成した6-アミノ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン(6.554g)に48%臭化水素酸(55ml)を加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(4.141g) を少量ずつ加えて一晩撹拌した。反応混合物に5N水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄橙色固体の標題化合物 2.856を得た。(収率；34%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 7.70(1H,dd,J=8.4Hz,4Hz)、8.12(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、9.15(1H,dd,J=4Hz,1.6Hz).
【０５４８】
(245-2) 6- ブロモ -8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-1,7- ナフチリジン
【化３７６】

6,8-ジブロモ-1,7-ナフチリジン(3.464g)を1-エチルピペラジン(10ml)に加え、100℃で15分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄橙色固体の標題化合物 3.780gを得た。(収率；98%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(3H,t,J=7.2Hz)、2.50(2H,q,J=7.2Hz)、2.67(4H,t,J=5Hz)、4.19(4H,t,J=5Hz)、7.14(1H,s)、7.45(1H,dd,J=8.4Hz,4Hz)、7.88(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.75(1H,dd,J=4Hz,1.6Hz).
【０５４９】
(245-3) 8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-1,7- ナフチリジン・二塩酸塩
【化３７７】

実施例300と同様にして、6-ブロモ-8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(385mg)と酢酸4-トリブチルスタンニルフェノキシエチルエステル(684mg) から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 374mgを得た。(収率；67%)
塩酸塩:
融点； 137-143℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2Hz)、3.10-3.26(4H,m)、3.57-3.65(4H.m)、3.73(2H,t,J=5Hz)、4.04(2H,t,J=4Hz)、5.09-5.12(2H,m)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.68(1H,dd,J=8.4Hz,4.4Hz)、7.83(1H,s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、8.30(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.81(1H,dd,J=4.4Hz,1.6Hz)、11.05-11.15(1H,br-s).
ESI-Mass； 379(MH+).
【０５５０】
実施例２４６ 8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-{4-[(S)-2- ヒドロキシプロポキシ ] フェニル }-1,7- ナフチリジン・二塩酸塩の合成
【化３７８】

実施例300と同様にして、6-ブロモ-8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(418mg)と酢酸2-(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)-(S)-1-メチルエチルエステル(1.136mg) から、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 459mgを得た。(収率；77%)
塩酸塩:
融点； 136-140℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.16(3H,d,J=6.4Hz)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、3.16(1H,q,J=7.2Hz)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,t,J=10.8Hz)、3.23(1H,t,J=10.8Hz)、3.58(2H,t,J=13.6Hz)、3.62(1H,q,J=10.8Hz)、3.82-3.91(2H,m)、3.93-4.00(1H,m)、5.11(2H,d,J=13.6Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.68(1H,dd,J=8.4Hz,4.4Hz)、7.83(1H,s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、8.30(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.81(1H,dd,4.4Hz,1.6Hz)、10.85-10.95(1H,br-s).
ESI-Mass； 393(MH+).
【０５５１】
実施例２４７ 8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ]-1,7- ナフチリジン・二塩酸塩の合成
【化３７９】

実施例167-2と同様にして、4-[3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル]-1-ブロモベンゼン(2.035g)と6-ブロモ-8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(418mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 352mgを得た。(収率；62%)
塩酸塩:
融点； 119-122℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.70-1.78(2H,m)、2.66(2H,t,J=7.6Hz)、3.16(1H,q,J=7.2Hz)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.20(1H,t,J=12.4Hz)、3.23(1H,t,J=12.4Hz)、3.43(2H,t,J=6.4Hz)、3.56(2H,t,J=13.6Hz)、3.62(2H,d,J=12.4hz)、7.31(2H,d,J=8.8Hz)、7.70(1H,dd,J=8.4Hz,4Hz)、7.89(1H,s)、8.08(2H,d,J=8.8Hz)、8.33(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.83(1H,dd,J=4Hz,1.6Hz)、10.65-10-75(1H,br-s).
ESI-Mass； 377(MH+).
【０５５２】
実施例２４８ 8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシブチル ) フェニル ]-1,7- ナフチリジン・二塩酸塩の合成
【化３８０】

実施例161-3と同様にして、4-[3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル]-1-ブロモベンゼン(2.237g)と6-ブロモ-8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(418mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 346mgを得た。(収率；54%)
塩酸塩:
融点； 118-121℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.08(3H,d,J=6.4Hz)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.60-1.67(2H,m)、2.58-2.75(2H,m)、3.15(1H,q,J=7.2Hz)、3.17(1H,q,J=7.2Hz)、3.19(1H,t,J=10.8Hz)、3.22(1H,t,J=10.8Hz)、3.55-3.64(5H,m)、5.13(2H,d,J=13.6Hz)、7.31(2H,d,J=8.8Hz)、7.70(1H,dd,J=8.4Hz,4.4Hz)、7.88(1H,s)、8.07(2H,d,J=8.8Hz)、8.33(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.83(1H,dd,J=4.4Hz,1.6Hz)、11.00-11.10(1H,br-s).
ESI-Mass； 391(MH+).
【０５５３】
実施例２４９ 8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシ -1- フルオロプロピル ) フェニル ]-1,7- ナフチリジン・二塩酸塩の合成
【化３８１】

実施例27と同様にして、6-ブロモ-8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(321mg)から、吸湿性黄色結晶の標題化合物塩酸塩 135mgを得た。(収率；30%)
塩酸塩:
融点； 123-125℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.70-2.20(2H,m)、3.13-3.27(4H,m)、3.45-3.65(5H,m)、5.15(2H,d,J=13.6Hz)、5.65(1H,ddd,J=48Hz,9.2Hz,4Hz)、7.50(2H,d,J=8.8Hz)、7.72(1H,dd,J=8.2Hz,4.4Hz)、7.96(1H,s)、8.20(2H,d,J=8.8Hz)、8.35(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz)、8.86(1H,dd,J=4.4Hz,1.6Hz)、10.75-10.85(1H,br-s).
ESI-Mass； 395(MH+).
【０５５４】
実施例２５０ 8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシ -2- メチルプロポキシ ) フェニル ]-1,7- ナフチリジン・二塩酸塩の合成
(250-1) 8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[(4- エトキシカルボニルメトキシ ) フェニル ]1,7- ナフチリジン
【化３８２】

実施例161-3と同様にして、6-ブロモ-8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-1,7-ナフチリジン(403mg)と2-(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)酢酸エチル(1.374 g)から、黄色油状の標題化合物 362mgを得た。(収率；72%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、1.32(3H,t,J=7.2Hz)、2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.74(4H,t,J=5Hz)、4.15(4H,t,J=5Hz)、4.29(2H,q,J=7.2Hz)、4.68(2H,s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.42(1H,s)、7.44(1H,dd,J=8.4Hz,4Hz)、8.01(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.75(1H,dd,J=4Hz,1.6Hz).
【０５５５】
(250-2) 8-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシ -2- メチルプロポキシ ) フェニル ]-1,7- ナフチリジン・二塩酸塩
【化３８３】

実施例260と同様にして、8-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-[(4-エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]-1,7-ナフチリジン(362mg)と3Mメチルマグネシウムブロマイド／エーテル溶液(1.5ml)から、黄色固体の標題化合物塩酸塩 348mgを得た。(収率；75%)
塩酸塩:
融点； 127-132℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(6H,s)、1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.15(1H,q,J=7.2Hz)、3.17(1H,q,J=7.2Hz)、3.18(1H,t,J=12Hz)、3.22(1H,t,J=12Hz)、3.60(2H,t,J=14.4Hz)、3.61(2H,d,J=12Hz)、3.77(2H,s)、5.10(2H,d,J=14.4Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.68(1H,dd,J=8.4Hz,4Hz)、7.83(1H,s)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、8.30(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、8.81(1H,dd,J=4Hz,1.6Hz)、11.05-11.15(1H,br-s).
ESI-Mass； 407(MH+).
【０５５６】
実施例２５１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル )-2,6- ナフチリジン・二塩酸塩の合成
(251-1) 3- ブロモ -4- ピリジンカルボキシアルデヒド
【化３８４】

3-ブロモピリジン(1.582g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-70℃で1.5Mリチウムジイソプロピルアミド／シクロヘキサン溶液(7.3ml)を加えて5分間撹拌した。続いて4-ホルミルモルホリン(3ml)を加えて20分撹拌した後、室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色固体の標題化合物 749mgを得た。(収率；40%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 7.70(1H,d,J=4.6Hz)、8.91(1H,s)、10.36(1H,s).
【０５５７】
(251-2) 3-(4- メトキシフェニルエチニル )-4- ピリジンカルボキシアルデヒド
【化３８５】

実施例177と同様に、3-ブロモ-4-ピリジンカルボキシアルデヒド(4.755g)と4-メトキシフェニルアセチレン(3.742g)から、薄黄色固体の標題化合物 4.965gを得た。(収率；82%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.86(3H,s)、6.93(2H,d,J=8.8Hz)、7.70(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz)、8.70(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz)、8.94(1H,d,J=0.8Hz)、10.62(1H,s).
【０５５８】
(251-3) 3-(4- メトキシフェニルエチニル )-4- ピリジンアルドキシム
【化３８６】

3-(4-メトキシフェニルエチニル)-4-ピリジンカルボキシアルデヒド(4.965g)をエタノール(70ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.179g)と酢酸ナトリウム(3.429g)／水(18ml)溶液を加え、70℃で一晩撹拌した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色固体の標題化合物 4.724gを得た。(収率；96%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.85(3H,s)、6.92(2H,d,J=8.8Hz)、7.51(2H,d,J=8.8Hz)、7.73(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz)、7.97(1H,s)、8.50(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz)、8.62(1H,s)、8.78(1H,d,J=0.8Hz).
【０５５９】
(251-4) 3-(4- メトキシフェニル )-2,6- ナフチリジン -2- オキシド
【化３８７】

3-(4-メトキシフェニルエチニル)-4-ピリジンアルドキシム(4.724g)をエタノール(100ml)に溶解し、炭酸カリウム(2.768g)／水(30ml)溶液を加えて、70℃で50分間撹拌した。放冷後、不溶物を濾取し、水およびエタノールで洗浄し、暗緑色固体の標題化合物 3.757gを得た。(収率；75%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.89(3H,s)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.50(1H,dd,J=6.2Hz,0.8Hz)、7.77(2H,d,J=8.8Hz)、7.88(1H,s)、8.61(1H,d,J=6.2Hz)、8.85(1H,s)、8.78(1H,d,J=0.8Hz).
【０５６０】
(251-5) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル )-2,6- ナフチリジン・二塩酸塩
【化３８８】

3-(4-メトキシフェニル)-2,6-ナフチリジン-2-オキシド(234mg)をオキシ塩化リン(6ml)に加え、110℃で20分間加熱撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣に1-エチルピペラジン(20ml)を加え、160℃で45分間加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 91mgを得た。(収率；22%)
塩酸塩：
融点； 157-160℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、3.19(1H,q,J=7.2Hz)、3.21(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,t,J=10.3Hz)、3.32(1H,t,J=10.3Hz)、3.59(2H,d,J=10.3Hz)、3.61(2H,t,J=12.8Hz)、4.09(2H,d,J=12.8Hz)、7.09(2H,d,J=8.8Hz)、8.10(1H,d,J=6Hz)、8.16(2H,d,J=8.8Hz)、8.19(1H,s)、8.61(1H,d,J=6Hz)、9.49(1H,s)、11.20(1H,br-s).
ESI-Mass； 349(MH+).
【０５６１】
実施例２５２ 5-(1- エチルピペラジン -4- イル )-7-(4- メトキシフェニル )-1,6- ナフチリジン・二塩酸塩の合成
(252-1) 2- メチル -N- メチルニコチンアミド
【化３８９】

2-メチルニコチン酸エチルエステル(24.2g)に、40%メチルアミンのメタノール溶液(150ml)加え、封管中、50℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、薄黄色固体の標題化合物 20.781gを得た。(収率；95%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.27(3H,s)、4.08(3H,s)、7.48(1H,dd,J=7.8Hz,4.8Hz)、8.16(1H,dd,J=7.8Hz,1.6Hz)、8.87(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz).
【０５６２】
(252-2) 2-[2-(4- メトキシフェニル )-2- ヒドロキシエテニル ]-N- メチルニコチンアミド
【化３９０】

2-メチル-N-メチルニコチンアミド(4.505g)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-30〜-20℃で1.5Mリチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン溶液(40ml)を滴下し、50分撹拌した。-78℃に冷却後、4-メトキシベンゾニトリル(3.995g)／テトラヒドロフラン溶液(20ml)を滴下した。そのまま1時間撹拌した後、冷浴を取り除き一晩撹拌した。飽和塩化アンモニア水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣に少量の酢酸エチルを加え、不溶物を濾取して、黄色固体の標題化合物 5.395gを得た。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 2.75(3H,d,J=4.8Hz)、3.79(3H,s)、5.62(1H,s)、6.90(1H,dd,J=7.6Hz,4.8Hz)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.52(2H,d,J=8.8Hz)、7.53(1H,dd,J=7.6Hz,2Hz)、8.27(1H,q,J=4.8Hz)、8.42(1H,dd,J=4.8Hz,2Hz).
【０５６３】
(252-3) 7-(4- メトキシフェニル )-1,6- ナフチリジン -5-(6H)- オン
【化３９１】

2-[2-(4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエテニル]-N-メチルニコチンアミド(2.509g)を、29%アンモニア水(100ml)とジオキサン(50ml)に加え、封管中、170℃で一晩加熱した。放冷後、不溶物を濾取して、暗緑色固体の標題化合物 1.694gを得た。(収率；73%)
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.83(3H,s)、6.87(1H,s)、7.07(2H,d,J=8.8Hz)、7.46(1H,dd,J=8Hz,4Hz)、7.81(2H,d,J=8.8Hz)、8.45(2H,d,J=8.8Hz)、8.45(1H,dd,J=8Hz,1.6Hz)、8.91(1H,dd,J=4.4Hz,1.6Hz).
【０５６４】
(252-4) 5-(1- エチルピペラジン -4- イル )-7-(4- メトキシフェニル )-1,6- ナフチリジン・二塩酸塩
【化３９２】

7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-(6H)-オン(1.505g)に、オキシ塩化リン(10ml)を加え、100℃で6時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮し、1-エチルピペラジン(10ml)を加えて、150℃で一晩加熱撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製し、次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 1.974gを得た。(収率；78%)
塩酸塩:
融点； 242-245℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、3.14-3.35(4H,m)、3.54-3.68(4H,m)、3.82(3H,s)、4.08(2H,d,J=14Hz)、7.08(2H,d,J=8.8Hz)、7.66(1H,dd,J=8.4Hz,4.2Hz)、8.00(1H,s)、8.17(2H,d,J=8.8Hz)、8.71(1H,dd,J=8.4Hz,1.6Hz)、9.09(1H,dd,J=4.2Hz,1.6Hz)、11.28(1H,br-s).
ESI-Mass； 349(MH+).
【０５６５】
実施例２５３ 5-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-7-(4- メチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化３９３】

実施例18と同様に処理して得た、7-クロロ-5-(4-メトキシメトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(432mg)とN-メチルピペラジン(8ml)から油状物(794mg)を得た。これに5N塩酸／エタノール(6ml)を加え、3時間加熱還流した。反応液を冷却後、5N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して、5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(433mg)を得た。このジメチルホルムアミド溶液(6ml)に、60%水素化ナトリウム(212mg)と2-ブロモエトキシ t-ブチルジメチルシラン(1.7ml)を加え、80℃にて3時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、残渣にテトラヒドロフラン溶液(10ml)と1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン溶液(10ml)を加え、室温で30分間攪拌した。この反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、黄色油状物 210mgを得た(収率；43%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 141-143℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 2.83(d,J=4.8Hz,3H)、3.14-3.29(m,2H)、3.49-3.58(m,4H)、3.75(t,J=4.8Hz,2H)、4.05(t,J=4.8Hz,2H)、4.40(d,J=14.0Hz,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.06(d,J=5.6Hz,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 370(M+H)+.
【０５６６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.39(s,3H)、2.65(t,J=4.8Hz,4H)、3.83(t,J=4.8Hz,4H)、3.99(t,J=4.4Hz,2H)、4.15(t,J=4.4Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.62(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０５６７】
実施例２５４ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(1- ヒドロキシペンチル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化３９４】

7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-(4-ペンタノイルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(206mg)をテトラヒドロフラン(12ml)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(20mg)を加えて15分間撹拌した。反応混合物に、水(20ml) 、5N水酸化ナトリウム(20ml)、水(60ml)を順次加え、不溶物をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 196mgを得た。(収率；80%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.83(3H,t,J=7Hz)、1.08-1.30(4H,m)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.52-1.68(2H,m)、3.12-3.22(4H,m)、3.54-3.63(4H,m)、4.40(2H,d,J=14Hz)、4.54(1H,t,J=6.4Hz)、7.40(2H,d,J=8Hz)、7.55(1H,d,J=5.4Hz)、8.00(1H,s)、8.05(2H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=5.4Hz)、11.10-11.20(1H,br-s).
ESI-Mass； 410(MH+).
【０５６８】
実施例２５５ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(1- ヒドロキシ -3- メチルブチル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化３９５】

実施例254と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-(4-イソペンタノイルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(212mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 149mgを得た。(収率；60%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.89(3H,d,J=6.4Hz)、0.90(3H,d,J=6.4Hz)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.32-1.40(1H,m)、1.53-1.70(2H,m)、3.13-3.22(4H,m)、3.54-3.63(4H,m)、4.40(2H,d,J=14Hz)、4.60(1H,dd,J=8.6Hz,5Hz)、7.41(2H,d,J=8.4Hz)、7.55(1H,d,J=5.4Hz)、8.00(1H,s)、8.05(2H,d,J=8.4Hz)、8.06(1H,d,J=5.4Hz)、11.10-11.20(1H,br-s).
ESI-Mass； 410(MH+).
【０５６９】
実施例２５６ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシ -1- フルオロプロピル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化３９６】

実施例27と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(330mg)から、吸湿性黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 101mgを得た。(収率；20%)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.65-2.20(2H,m)、3.10-3.24(4H,m)、3.30-3.65(6H,m)、4.42(2H,d,J=13.6Hz)、5.70(1H,ddd,J=48Hz,9.2Hz,4Hz)、7.48(2H,d,J=8.8Hz)、7.56(1H,d,J=5.6Hz)、8.05(1H,s)、8.08(1H,d,J=5.6Hz)、8.15(2H,d,J=8.8Hz)、11.05-11.15(1H,br-s).
ESI-Mass； 400(MH+).
【０５７０】
実施例２５７ 5-[4-(3- ヒドロキシプロピル )-3- クロロフェニル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化３９７】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(3-アセトキシプロピル)-3-クロロベンゼン(948mg)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(243mg)から油状物を得た。これに、氷冷下、テトラヒドロフラン(10ml)と1.0M水素化アルニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液(0.8ml)を加え、氷冷下で、1時間反応させた。その後、水(0.03ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.03ml)、水(0.09ml)を順次加え、室温にて1時間撹拌した。残渣を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物を得た。次いでこれを常法によりシュウ酸塩とし、白色結晶の標題化合物シュウ酸塩 205mgを得た。(収率；60%)
シュウ酸塩:
融点； 114-116℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3H)、1.76(t,J=7.6Hz,2H)、2.78(t,J=7.6Hz,2H)、2.99(q,J=7.2Hz,2H)、3.20(br,4H)、3.48(t,J=7.6Hz,2H)、3.89(br,4H)、7.44(d,J=8.0Hz,1H)、7.55(d,J=5.2Hz,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.08(d,J=5.2Hz,1H)、8.14(s,1H).
MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０５７１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.91-1.98(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、2.88(t,J=7.6Hz,2H)、3.73(t,J=7.6Hz,2H)、3.85(t,J=4.8Hz,4H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.58(d,J=5.6Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.90(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、8.09(d,J=2.0Hz,1H).
【０５７２】
実施例２５８ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(258-1) 酢酸 3- ブロモフェノキシエチルエステル
【化３９８】

実施例300-2と同様にして、3-ブロモフェノール(10.062g)と酢酸2-ブロモエチルエステル(24.4g)から、無色油状の標題化合物 11.213gを得た。(収率；74%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.10(3H,s)、4.15(2H,t,J=4.6Hz)、4.41(2H,t,J=4.6Hz)、6.85(1H,ddd,J=8Hz,2.4Hz,1.2Hz)、7.07-7.12(2H,m)、7.15(1H,t,J=8Hz).
【０５７３】
(258-2) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩
【化３９９】

実施例161-1と同様にして、酢酸3-ブロモフェノキシエチルエステル(3.454g)とビス(トリブチルチン)(5.1ml)から、無色油状の酢酸3-トリブチルスタンニルフェノキシエチルエステル 2.255gを得た。この一部(394mg)と7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(137mg)を、実施例300-4と同様に処理して、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 34mgを得た。(収率；18%)
塩酸塩:
融点； 132-135℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2Hz)、3.13-3.22(4H,m)、3.58(2H,t,J=14.4Hz)、3.62(2H,d,J=11.2Hz)、3.74(2H,t,J=5.2Hz)、4.07(2H,t,J=5.2Hz)、4.40(2H,d,J=14.4Hz)、6.97(1H,ddd,J=8Hz,2.6Hz,1.6Hz)、7.37(1H,t,J=8Hz)、7.55(1H,d,J=5.6Hz)、7.68(1H,dd,J=2.6Hz,1Hz)、7.69(1H,ddd,J=8Hz,1.6Hz,1Hz)、8.05(1H,s)、8.06(1H,d,J=5.6Hz)、11.15-11.25(1H,br-s).
FAB-Mass； 384(MH+).
【０５７４】
実施例２５９ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
(259-1) 3- ブロモ -2- チオフェンカルボキサルデヒド
【化４００】

3-アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチルエステル(23.5g)をザンドマイヤー法で3-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルエステル(20.8g)とし、得られたエステルを水素化アルミニウムリチウム(2.8g)で還元した。続いて活性二酸化マンガン(30.0g)で酸化して、標題化合物 14.5gを得た。
【０５７５】
(259-2) 1-[(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルオキシ ]-4- ヨードベンゼン
【化４０１】

65%水素化ナトリウム(9.3g)／ジメチルホルムアミド(100ml)懸濁液を氷冷し、4-ヨードフェノール(50.5g)／ジメチルホルムアミド(200ml)溶液を加え、3時間撹拌した。この混合溶液に(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルブロミド(46.0g)を加え、60℃で1日反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマト(クロロホルム)で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、淡黄色プリズム状の標題化合物 32.7gを得た。
【０５７６】
(259-3) 1-[(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルオキシ ]-4- エチニルベンゼン
【化４０２】

1-[(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルオキシ]-4-ヨードベンゼン(36.3g)と、トリメチルシリルアセチレン(50.0g)を、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(2.50g)、ヨウ化第一銅(1.25g)の存在下、トリエチルアミン(140ml)、ピリジン(70ml)中で、60℃で2時間反応させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、2N水酸化ナトリウムで処理して標題化合物 20.1gを得た。
【０５７７】
(259-4) 3-[2-(4- メトキシフェニル ) エチニル ]-2- チオフェンカルボキシアルデヒド
【化４０３】

3-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(7.5g)と1-[(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルオキシ]-4-エチニルベンゼン(7.8g)を、ジメチルホルムアミド(25ml)中、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(0.48g)、ヨウ化第一銅(0.13g)、トリエチルアミン(25ml)の存在下、60℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 7.2gを得た。
【０５７８】
(259-5) 5-(4- メトキシフェニル ) チエノ [2,3-c] ピリジン -6- オキシド
【化４０４】

3-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-2-チオフェンカルボキシアルデヒド(7.2g)と、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(2.4g)、酢酸ナトリウム(3.3g)を、エタノール(100ml)中、60℃で2時間反応させた後、濃縮した。残渣に炭酸カリウム(3.0g)、水(10ml)、1-ブタノール(50ml)を加え、100℃で3日反応させた。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、白色アモルファス状の標題化合物 3.04gを得た。
【０５７９】
(259-6) 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-(4- メトキシフェニル ) チエノ [2,3-c] ピリジン
【化４０５】

5-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン-6-オキシド(3.0g)を、オキシ塩化リン(15ml)と100℃で3時間反応させた。反応混合物を氷水に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。抽出液をシリカゲルを通してろ過し、カラムを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を合わせて濃縮した。得られた7-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(2.1g)を、N-エチルピペラジン(5ml)とジメチルスルホキシド(20ml)中、炭酸カリウム(5.0g)を加えて100℃で1日反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡褐色油状の標題化合物 0.93gを得た。
【０５８０】
(259-7) 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-(4- ヒドロキシフェニル ) チエノ [2,3-c] ピリジン
【化４０６】

7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(0.43g)を、48%臭化水素酸(10ml)と120℃で2時間反応させた。反応液を冷却した後、5N水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、得られた淡褐色固体をヘキサン／酸エチル(20:1)で洗浄し、標題化合物 0.13gを得た。
【０５８１】
(259-8) 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン
【化４０７】

7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(130mg)／ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、60%水素化ナトリウム(23mg)を室温で加えた。水素の発生が終了した後、ジメチル-(t-ブチル)シリルオキシエチルブロミド(100mg)を加え、室温で12時間反応させた。反応液に酢酸エチルと塩化アンモニウム水を加え、有機層を分離、水洗、乾燥、濃縮した。残渣にエタノール(20ml)と2N塩酸水(10ml)を加え、50℃で30分反応させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して淡黄色油状の標題化合物 73mgを得た。
これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末状の標題化合物 77mgを得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28 (t,J=7.2Hz,3 H)、3.14-3.25(m,4H)、3.54(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.73(m,2H)、3.90-4.18(m,2H)、4.41(br-d,2H)、7.03(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.03-8.10(m,2H).
融点； 135-136℃
MS(FAB) m/z 384(M+H)+.
【０５８２】
実施例２６０ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(2- ヒドロキシ -2- メチルプロポキシ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(260-1) (4- ブロモフェノキシ ) 酢酸エチルエステル
【化４０８】

実施例300-2と同様にして、2-ブロモフェノール(30.121g)とブロモ酢酸エチルエステル(40.304g)から、無色固体の標題化合物 41.938gを得た。(収率；92%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、4.27(2H,q,J=7.2Hz)、4.59(2H,s)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、7.39(2H,d,J=8.8Hz).
【０５８３】
(260-2) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[(4- エトキシカルボニルメトキシ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン
【化４０９】

実施例161-2と同様にして、(4-ブロモフェノキシ)酢酸エチルエステル(9.069g)とビス(トリブチルチン)(18ml)から、(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)酢酸エチルエステルを無色油状物(5.594g)として得た。これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(368mg)を実施例161-3と同様に処理して、無色油状の標題化合物 339mgを得た。(収率；73%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、1.31(3H,t,J=7.2Hz)、2.51(2H,q,J=7.2Hz)、2.68(4H,t,J=5Hz)、3.84(4H,t,J=5Hz)、4.29(2H,q,J=7.2Hz)、4.70(2H,s)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.32(1H,d,J=5.2Hz)、7.54(1H,d,J=5.2Hz)、7.60(1H,s)、8.05(2H,d,J=8.8Hz).
【０５８４】
(260-3) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(2- ヒドロキシ -2- メチルプロポキシ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩
【化４１０】

7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[(4-エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(339mg)をテトラヒドロフラン(12ml)に溶解し、氷冷下、3Mメチルマグネシウムブロマイド／エーテル溶液(1.3ml)を加えて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、薄黄色固体の標題化合物塩酸塩 326mgを得た。(収率；88%)
塩酸塩:
融点； 137-139℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(6H.s)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、3.13-3.23(4H,m)、3.53(2H,t,J=13.6Hz)、3.63(2H,d,J=11.6Hz)、3.76(2H,s)、4.39(2H,d,J=13.6Hz)、7.03(2H,d,J=8.8Hz)、7.52(1H,d,J=5.6Hz)、7.95(1H,s)、8.04(1H,d,J=5.6Hz)、8.06(2H,d,J=8.8Hz)、10.90(1H,br-s).
FAB-Mass ； 412(MH+).
【０５８５】
実施例２６１ 5-[3-(3- ヒドロキシプロピル )-4- メトキシフェニル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４１１】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-3-(3-アセトキシプロピル)-4-メトキシベンゼン(2.57g)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(1.7g)から油状物を得た。これにメタノール(9ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、1時間加熱還流させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物 188mgを得た(収率；64%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 98-102℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.78(m,4H)、2.66(t,J=7.2Hz,2H)、2.97(q,J=7.2Hz,2H)、3.72(br,4H)、3.46(t,J=6.8Hz,2H)、3.59-3.62(m,2H)、3.84(s,3H)、7.05(d,J=8.4Hz,1H)、7.53(d,J=5.2Hz,1H)、7.89(br,1H)、7.92(s,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、8.03(d,J=5.2Hz,1H).
MS(FAB) m/z 412(M+H)+.
【０５８６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、1.88-1.94(m,2H)、2.51(q,J=7.6Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、2.81(t,J=7.2Hz,2H)、3.65(t,J=6.0Hz,2H)、3.84(t,J=4.8Hz,4H)、3.88(s,3H)、6.94(d,J=8.8Hz,1H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.87(d,J=2.4Hz,1H)、7.94(dd,J=8.8,2.0Hz,1H).
【０５８７】
実施例２６２ 5-[4-(3- ヒドロキシプロピル )-3- シアノフェニル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４１２】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(3-アセトキシプロピル)-3-シアノベンゼン(610mg)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(164mg)から黄色油状物を得た。これにTHF(5ml)、四塩化炭素(5ml)とトリフェニルホスフィン(630mg)を加え、60℃で2時間反応させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層から2N塩酸で抽出した。水層を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣にメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、50℃で30分間反応させた。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 75mgを得た(収率；38%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 132-134℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3H)、1.76-1.84(m,2H)、2.88(t,J=7.6Hz,2H)、3.06(q,J=7.2Hz,2H)、3.27(br,4H)、3.48(t,J=5.2Hz,2H)、3.92(br,4H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、7.60(d,J=8.4Hz,1H)、8.10(d,J=5.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.38(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)、8.49(d,J=1.6Hz,1H).
MS(FAB) m/z 407(M+H)+.
【０５８８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.6Hz,3H)、1.95-2.05(m,2H)、2.53(q,J=7.6Hz,2H)、2.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.00(t,J=7.6Hz,2H)、3.75(t,J=6.4Hz,2H)、3.87(t,J=4.8Hz,4H)、7.37(d,J=5.6Hz,1H)、7.43(d,J=8.0Hz,1H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.65(s,1H)、8.22(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H).
【０５８９】
実施例２６３ 5-[2-(4- モルホリニル ) ピリジン -5- イル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１３】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-(4-モルホリニル)ピリジン(756mg)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(200mg)から油状物 209mgを得た(収率；83%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 182-185℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.15-3.27(m,4H)、3.58-3.66(m,4H)、3.76-3.79(m,8H)、4.44(d,J=14.0Hz,2H)、7.45(d,J=9.6Hz,1H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.13(d,J=5.6Hz,1H)、8.67(d,J=9.6Hz,1H)、8.69(s,1H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０５９０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、2.51(q,J=7.6Hz,2H)、2.68(t,J=5.2Hz,4H)、3.58(t,J=5.2Hz,4H)、3.85(t,J=5.2Hz,8H)、6.72(d,J=8.8Hz,1H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、7.57(s,1H)、8.21(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.97(d,J=2.4Hz,1H).
【０５９１】
実施例２６４ 5-[2-(4- チオモルホリニル ) ピリジン -5- イル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3- ｃ ] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１４】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-(4-チオモルホリニル)ピリジン(848mg)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(200mg)から無色油状物 240mgを得た(収率；92%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 201-203℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、2.75(br,4H)、3.16-3.26(m,4H)、3.55-3.66(m,4H)、4.10(br,4H)、4.42(d,J=14.0Hz,2H)、7.36(br,1H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=5.6Hz,1H)、8.54(br,1H)、8.73(s,1H).
MS(FAB) m/z 426(M+H)+.
【０５９２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、2.53(q,J=7.6Hz,2H)、2.66-2.72(m,4H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.84(t,J=4.8Hz,4H)、4.02-4.04(m,4H)、6.70(d,J=8.8Hz,1H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(s,1H)、8.18(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.95(d,J=2.4Hz,1H).
【０５９３】
実施例２６５ 5-[2-(4- ヒドロキシピペリジン -1- イル ) ピリジン -5- イル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１５】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン(554mg)および5-ブロモ-７-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-ｃ]ピリジン(200mg)から油状物を得た。これにメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、1時間加熱還流させた。この反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物 224mgを得た(収率；86%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 208-210℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3H)、1.36-1.42(m,2H)、1.76-1.82(m,2H)、3.11-3.19(m,4H)、3.34(br,4H)、3.70-3.78(m,1H)、3.92(br,4H)、4.09(d,J=13.6Hz,2H)、6.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.51(d,J=5.2Hz,1H)、7.90(s,1H)、8.04(d,J=5.2Hz,1H)、8.20(d,J=8.8Hz,1H)、8.89(s,1H).
MS(FAB) m/z 424(M+H)+.
【０５９４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.58-1.64(m,2H)、1.99-2.05(m,2H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=4.8Hz,4H)、3.24(dt,J=9.6,3.2Hz,2H)、3.85(t,J=4.8Hz,4H)、3.92-3.95(m,1H)、4.12-4.18(m,2H)、6.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(s,1H)、8.18(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.95(d,J=2.4Hz,1H).
【０５９５】
実施例２６６ 5-[4-(5,6- ジヒドロ -2H- ピラン -4- イル ) フェニル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１６】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼン(690mg)および3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(200mg)から無色油状物 222mgを得た(収率；89%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 176-179℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.20(br,4H)、3.57-3.70(m,4H)、3.85(t,J=5.2Hz,4H)、4.26(br,2H)、4.42(d,J=13.2Hz,2H)、6.37(s,1H)、7.56(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.09(d,J=5.6Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 406(M+H)+.
【０５９６】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.6Hz,3H)、2.52(q,J=7.6Hz,2H)、2.57-2.59(m,2H)、2.69(t,J=5.2Hz,4H)、3.86(t,J=5.2Hz,4H)、3.97(t,J=5.6Hz,2H)、4.36(q,J=2.8Hz,2H)、6.21(br,1H)、7.35(d,J=5.6Hz,1H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、7.69(s,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,2H).
【０５９７】
実施例２６７ 5-[2-(2- メトキシエトキシ -2- メチル ) ピリジン -5- イル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１７】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ-2-メチル)ピリジン(563mg)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(180mg)から無色油状物 193mgを得た(収率；85%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 112-114℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.30-1.34(m,3H)、3.10-3.25(m,4H)、3.30(s,3H)、3.48-3.68(m,6H)、4.45(d,J=13.6Hz,2H)、5.35-5.43(m,1H)、6.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.55(d,J=5.2Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.10(d,J=5.2Hz,1H)、8.35(s,1H)、8.43(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.93(d,J=2.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 413(M+H)+.
【０５９８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.38(d,J=6.4Hz,3H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=4.8Hz,4H)、3.43(s,3H)、3.56-3.66(m,2H)、3.85(t,J=4.8Hz,4H)、5.46-5.50(m,1H)、6.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、7.58(s,1H)、8.25(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.88(d,J=2.4Hz,1H).
【０５９９】
実施例２６８ 5-[2-(2- ヒドロキシエトキシ ) ピリジン -5- イル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４１８】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-(2-ベンジルオキシエトキシ)ピリジン(610mg)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(200mg)から黄色油状物を得た。これにメタノール(15ml)とパラジウム／カーボン触媒(230mg)を加え、水素雰囲気下、室温で終夜反応させた。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えててアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状物 69mgを得た(収率；38%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 124-125℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3H)、3.01(br,2H)、3.20(br,4H)、3.55-3.62(m,2H)、3.72-3.78(m,2H)、3.89(br,2H)、4.30-4.35(m,2H)、6.93(d,J=8.4Hz,1H)、7.54(d,J=5.2Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.07(d,J=5.2Hz,1H)、8.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.92(d,J=2.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 385(M+H)+.
【０６００】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.2Hz,4H)、3.86(t,J=5.2Hz,4H)、3.96-3.99(m,2H)、4.50-4.54(m,2H)、6.89(d,J=8.8Hz,1H)、7.35(d,J=5.6Hz,1H)、7.59(d,J=5.6Hz,1H)、7.59(s,1H)、8.31(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.85(d,J=2.4Hz,1H).
【０６０１】
実施例２６９ 5-[2-(2- メトキシエトキシ ) ピリジン -5- イル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４１９】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、5-ブロモ-2-メトキシエトキシピリジン(607mg)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(200mg)から無色油状物 192mgを得た(収率；79%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 116-118℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.15-3.35(m,4H)、3.32(s,3H)、3.58-3.64(m,4H)、3.69(t,J=8.0Hz,2H)、4.42-4.48(m,4H)、6.96(d,J=8.4Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.10(d,J=5.6Hz,1H)、8.44(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、8.93(d,J=2.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 399(M+H)+.
【０６０２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=4.8Hz,4H)、3.46(s,3H)、3.79(t,J=4.8Hz,2H)、3.85(t,J=4.8Hz,4H)、4.54(t,J=4.8Hz,2H)、6.89(d,J=8.8Hz,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、7.58(s,1H)、8.27(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、8.88(d,J=2.4Hz,1H).
【０６０３】
実施例２７０ 5-[4-(4- ヒドロキシシクロヘキセン -1- イル ) フェニル ]-7-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４２０】

実施例161-2、次いで実施例20と同様にして、1-ブロモ-4-(4-アセトキシシクロヘキセン-1-イル)ベンゼン(477mg)および5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(200mg)から油状物を得た。これにメタノール(10ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加えて、1時間加熱還流させた。この反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物 175mgを得た(収率；68%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の白色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 168-170℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.60-1.70(m,1H)、2.05-2.15(m,1H)、2.40-2.60(m,2H)、3.19(br,5H)、3.54-3.66(m,5H)、3.80(br,1H)、4.43(d,J=14.0Hz,2H)、6.15(br,1H)、7.53(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.2Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.08(d,J=5.2Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０６０４】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.6Hz,3H)、1.82-1.89(m,1H)、2.02-2.07(m,1H)、2.22-2.28(m,1H)、2.53(q,J=7.6Hz,2H)、2.50-2.66(m,3H)、2.70(t,J=5.2Hz,4H)、3.86(t,J=5.2Hz,4H)、4.06-4.11(m,1H)、6.08-6.09(m,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.47(d,J=8.8Hz,2H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、7.68(s,1H)、8.06(d,J=8.8Hz,2H).
【０６０５】
実施例２７１ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-(4- ペンタノイルフェニル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(271-1) 4- トリブチルスタンニルバレロフェノン
【化４２１】

実施例161-2と同様にして、4-ブロモバレロフェノン(1.206g)から、無色油状の標題化合物 1.297mgを得た。(収率；58%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.2Hz)、0.95(3H,t,J=7.2Hz)、1.06-1.76(20H,m)、2.95(2H,t,J=7.6Hz)、7.57(2H,d,J=8Hz)、7.87(2H,d,J=8Hz).
【０６０６】
(271-2) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-(4- ペンタノイルフェニル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩
【化４２２】

実施例161-3と同様にして、4-トリブチルスタンニルバレロフェノン(269mg)と7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(120mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 118mgを得た。(収率；68%)
塩酸塩:
融点； 109-114℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.90(3H,t,J=7.4Hz)、1.30(3H,t,J=7.2Hz)、1.30-1.40(2H,m)、1.56-1.64(2H,m)、3.03(2H,t,J=7.4Hz)、3.13-3.24(4H,m)、3.56-3.66(4H,m)、4.43(2H,d,J=14Hz)、7.59(1H,d,J=5.4Hz)、8.05(2H,d,J=8.4Hz)、8.10(1H,d,J=5.4Hz)、8.15(1H,s)、8.26(2H,d,J=8.4Hz)、11.30-11.40(1H,br-s).
ESI-Mass； 408(MH+).
【０６０７】
実施例２７２ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- メチルブタノイル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(272-1) 4- ブロモイソバレロフェノン
【化４２３】

塩化アルミニウム(32.8g)を1,2-ジクロロエタン(200ml)に懸濁し、氷冷下、ブロモベンゼン(21.6ml)とイソバレリルクロライド(25ml)の1,2-ジクロロエタン(20ml)溶液を滴下し1時間撹拌した。その後室温で1時間撹拌し、続いて60℃で1時間撹拌した。放冷後、反応混合物を氷に少量ずつ注いだ。ここからクロロホルムで抽出し、有機層を5N水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、褐色固体の標題化合物 26.105gを得た。(収率；53%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.99(6H,d,J=6.8Hz)、2.21-2.37(1H,m)、2.80(2H,d,J=6.8Hz)、7.60(2H,d,J=8.8Hz)、7.82(2H,d,J=8.8Hz).
【０６０８】
(272-2) 4- トリブチルスタンニルイソバレロフェノン
【化４２４】

実施例161-2と同様にして、4-ブロモイソバレロフェノン(1.577g)から、無色油状の標題化合物 1.493mgを得た。(収率；51%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.89(9H,t,J=7.4Hz)、0.99(6H,d,J=6.8Hz)、1.06-1.11(6H,m)、1.28-1.38(6H,m)、1.50-1.58(6H,m)、2.24-2.36(1H,m)、2.82(2H,d,J=7.2Hz)、7.57(2H,d,J=8Hz)、7.86(2H,d,J=8Hz).
【０６０９】
(272-3) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- メチルブタノイル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩
【化４２５】

実施例161-3と同様にして、4-トリブチルスタンニルイソバレロフェノン(322mg)と7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(140mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 130mgを得た。(収率；63%)
塩酸塩:
融点； 139-141℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.94(6H,d,J=6.4Hz)、1.30(3H,t,J=7.2Hz)、2.11-2.21(1H,m)、2.91(2H,d,J=7.2Hz)、3.13-3.23(4H,m)、3.56-3.66(4H.m)、4.43(2H,d,J=14Hz)、7.59(1H,d,J=5.2Hz)、8.05(2H,d,J=8.4Hz)、8.10(1H,d,J=5.2Hz)、8.15(1H,s)、8.26(2H,d,J=8.4Hz)、11.15-11.25(1H,br-s).
ESI-Mass； 408(MH+).
【０６１０】
実施例２７３ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(N- シクロヘキシルアミド ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジンカルボキシアミド・二塩酸塩の合成
(273-1) 4- ブロモ -N- シクロヘキシルベンズアミド
【化４２６】

シクロヘキシルアミン(9.111g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、4-ブロモベンゾイルクロライド(5.04g)／テトラヒドロフラン溶液(30ml)を、氷冷下に加え、20分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、薄桃色固体の標題化合物 5.236gを得た。(収率；83%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18-1.28(2H,m)、1.38-1.46(2H,m)、1.73-1.79(2H,m)、2.01-2.06(2H,m)、3.80-3.40(1H,m)、5.70-5.90(1H,m)、7.56(2H,d,J=8Hz)、7.62(2H,d,J=8Hz).
【０６１１】
(273-2) 4- トリブチルスタンニル -N- シクロヘキシルベンズアミド
【化４２７】

実施例161-2と同様にして、4-ブロモ-N-シクロヘキシルベンズアミド(1.129g)から、無色固体の標題化合物 798mgを得た。(収率；40%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.2Hz)、1.04-2.04(28H,m)、3.59-4.01(1H,m)、5.95(1H,d,J=8.4Hz)、7.52(2H,d,J=8Hz)、7.67(2H,d,J=8Hz).
【０６１２】
(273-3) 7-(1- エチルピペラジン -4- イルチエノ )-5-[4-(N- シクロヘキシルアミド ) フェニル ][2,3-c] ピリジン・二塩酸塩
【化４２８】

実施例161-3と同様にして、4-トリブチルスタンニル-N-シクロヘキシルベンズアミド(457mg)と7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(228mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩を得た。(収率；14%)塩酸塩:
融点； 160-165℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.03-1.20(1H,m)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.27-1.35(4H,m)、1.57-1.85(3H,m)、3.14-3.23(4H,m)、3.56(2H,t,J=14Hz)、3.63(2H,t,J=14Hz)、3.63(2H,d,12Hz)、3.70-3.82(1H,m)、4.43(2H,d,J=14Hz)、7.58(1H,d,J=5.6Hz)、7.94(2H,d,J=8.8Hz)、8.09(1H,d,J=5.6Hz)、8.12(1H,s)、8.19(2H,d,J=8.8Hz)、8.26(1H,d,J=8Hz)、10.85-10.95(1H,br-s).
ESI-Mass； 449(MH+).
【０６１３】
実施例２７４ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-( ピロリジニル -1- カルボニル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(274-1) (4- ブロモベンゾイル ) ピロリジン
【化４２９】

実施例273-1と同様にして、4-ブロモベンゾイルクロライド(5.027g)とピロリジン(6.543g)から、無色固体の標題化合物 5.07gを得た。(収率；87%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.89(2H,qui,J=6.8Hz)、1.97(2H,qui,J=6.8Hz)、3.41(2H,t,J=6.8Hz)、3.63(2H,t,J=6.8Hz)、7.40(2H,d,J=8.8Hz)、7.54(2H,d,J=8.8Hz).
【０６１４】
(274-2) (4- トリブチルスタンニルベンゾイル ) ピロリジン
【化４３０】

実施例161-2と同様にして、(4-ブロモベンゾイル)ピロリジン(1.574g)から、無色油状の標題化合物 976mgを得た。(収率；53%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.4Hz)、1.03-1.08(6H,m)、1.29-1.37(6H,m)、1.49-1.56(6H,m)、1.84-1.99(4H,m)、3.45(2H,t,J=6.6Hz)、3.65(2H,t,J=7Hz)、7.44(2H,d,J=8Hz)、7.48(2H,d,J=8Hz).
【０６１５】
(274-3) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-( ピロリジニル -1- カルボニル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩
【化４３１】

実施例161-3と同様にして、(4-トリブチルスタンニルベンゾイル)ピロリジン(564mg)と7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(223mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 183mgを得た。(収率；57%)
塩酸塩:
融点； 143-146℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.76-1.90(4H,m)、3.14-3.23(4H,m)、3.42(4H,t,J=6.4Hz)、3.47(4H,t,J=6.8Hz)、3.57(2H,d,J=8.4Hz)、3.62(2H,d,J=12Hz)、4.42(2H,d,J=14Hz)、7.57(1H,d,J=5.6Hz)、8.09(1H,d,J=5.6Hz)、8.10(1H,s)、8.18(2H,d,J=8.8Hz)、10.95-11.05(1H,br-s).
ESI-Mass； 421(MH+).
【０６１６】
実施例２７５ 5-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ]-7-[4-(2- ヒドロキシエチル ) ピペラジン -1- イル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４３２】

5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(139mg)をDMF(6ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(33mg)とブロモ酢酸エチル(0.068ml)を加え、60℃で1時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。氷冷下、残渣にテトラヒドロフラン(10ml)と1.0Mリチウムアルニウムハイドライド／テトラヒドロフラン溶液(0.9ml)を加え、氷冷下で10分間反応させた。その後、水(0.03ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.03ml)、水(0.09ml)を順次加え、室温にて30分間撹拌した。残渣を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、無色油状物 30mgを得た(収率；21%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 105-107℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 2.93(br,2H)、3.12(br,4H)、3.70(t,J=4.8Hz,2H)、3.75(t,J=4.8Hz,2H)、3.85(br,4H)、4.05(t,J=4.8Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.51(d,J=5.6Hz,1H)、7.90(s,1H)、8.01(d,J=5.6Hz,1H)、8.07(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 400(M+H)+.
【０６１７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.66(t,J=5.6Hz,2H)、2.76(t,J=4.8Hz,4H)、3.69(t,J=5.6Hz,2H)、3.82(t,J=4.8Hz,4H)、4.00(t,J=4.4Hz,2H)、4.15(t,J=4.4Hz,2H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、7.64(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６１８】
実施例２７６ 5-(4- メトキシフェニル )-7-[4-(2- ヒドロキシエチル ) ピペラジン -1- イル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４３３】

7-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(920mg)にDMSO(6ml)と4-ヒドロキシエチルピペラジン(6ml)を加え、140℃で終夜反応させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、黄色油状物 350mgを得た(収率；28%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 129-131℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.25-3.32(m,4H)、3.56-3.70(m,6H)、3.84(s,3H)、4.41(t,J=14.4Hz,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.96(s,1H)、8.05(d,J=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 370(M+H)+.
【０６１９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.65(t,J=5.2Hz,2H)、2.76(t,J=5.2Hz,4H)、3.69(t,J=5.2Hz,2H)、3.82(t,J=5.2Hz,4H)、3.87(s,3H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、7.63(s,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０６２０】
実施例２７７ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- メトキシフェニル ) チエノ [3,4-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４３４】

実施例10と同様にして、4-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン(356mg)とエチルピペラジン(6ml)から標題化合物の遊離体 57mgを得た(収率；13%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3H)、3.12(q,J=7.2Hz,2H)、3.32(br,4H)、3.81(s,3H)、3.93(br,4H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、7.59(s,1H)、7.93(d,J=2.4Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H)、8.46(br,1H).
【０６２１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(br,4H)、3.85(br,4H)、3.87(s,3H)、6.97(d,J=8.4Hz,2H)、7.36(s,1H)、7.52(d,J=3.2Hz,1H)、7.86(d,J=3.2Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０６２２】
実施例２７８ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,4-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
(278-1) 3- ホルミル -4- ブロモチオフェン
【化４３５】

3,4-ジブロモチオフェン(30g)をジエチルエーテル(150ml)に溶解し、-78℃にて、2.5M n-ブチルリチウム(60ml)を加えた。その後、DMF(14ml)／ジエチルエーテル溶液(50ml)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応液を1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状化合物 14.7gを得た(収率；62%)。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 7.37(d,J=3.6Hz,1H)、8.17(d,J=3.6Hz,1H)、9.96(s,1H).
【０６２３】
(278-2) 4- メトキシメトキシ -1- エチニルベンゼン
【化４３６】

パラヨードフェノール(25g)をDMF(100ml)に溶解し、カリウムt-ブトキシド(25g)とメトキシメチルクロライド(13ml)を加え、60℃で終夜反応させた。この反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルショートカラムを通して、油状の4-メトキシメトキシ-1-ヨードベンゼン 26.5gを得た(収率；88%)。
この油状物(26.5g)に、トリメチルシリルアセチレン(28ml)、ピリジン(50ml)、トリエチルアミン(100ml)、CuI(0.35g)、Pd(PPh₃)_２Cl_２(0.7g)を加え、60℃で終夜反応させた。この反応溶液を1N塩酸中に注ぎ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、減圧濃縮し、油状物を得た。
この油状物をメタノール溶液(90ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、1時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、溶媒を減圧留去して、黄色油状の標題化合物 11.4gを得た。(収率；70%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.00(s,1H)、3.47(s,3H)、5.18(s,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.42(d,J=8.8Hz,2H).
【０６２４】
(278-3) 4- クロロ -6-[4-( メトキシメトキシ ) フェニル ] チエノ [3,4-c] ピリジン
【化４３７】

3-ホルミル-4-ブロモチオフェン(14.7g)をDMF(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(100ml)、CuI(0.25g)、Pd(PPh₃)_２Cl_２(0.5g)と4-メトキシメトキシ-1-エチニルベンゼン(11.4g)を加え、70℃で終夜反応させた。反応液をセライト濾過した後、1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の3-{[4-(メトキシメトキシ)フェニル]エチニル}-4-ホルミルチオフェン 12.8gを得た(収率；47%)
この油状物(12.8g)をエタノール(150ml)に溶解し、水(50ml)と塩酸ヒドロキシルアミン(4.9g)、酢酸ナトリウム(7.7g)を加え、3時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、茶色油状の3-{[4-(メトキシメトキシ)フェニル]エチニル}-4-ホルミルチオフェンオキシム 10.5gを得た。(収率；77%)
この茶色油状物(10.5g)をn-ブタノール(100ml)に溶解し、水(25ml)と炭酸カリウム(7.5 g)を加え、加熱還流下、終夜反応させた。この反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール系)で精製して、黄色油状の6-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]チエノ[3,4-c]ピリジン N-オキシド 2.6gを得た。(収率；25%)
この黄色油状物(2.6g)をクロロホルム(100ml)に溶解し、ジイソプロピルアミン(16 ml)とオキシ塩化リン(1.7ml)を加え、加熱還流下、20分間反応させた。この反応液を氷冷した後、メタノールを加えて減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物 1.1gを得た。(収率；39%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.50(s,3H)、5.23(s,2H)、7.12(d,J=8.8Hz,2H)、7.53(s,1H)、7.65(d,J=8.8Hz,2H)、7.74(s,1H)、8.79(s,1H).
【０６２５】
(278-4) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- メトキシメトキシフェニル ) チエノ [3,4-c] ピリジン
【化４３８】

実施例1と同様にして、4-クロロ-6-(4-メトキシメトキシフェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン(1.1g)、炭酸カリウム(1g)、エチルピペラジン(0.8ml)とDMF(10ml)から、黄色油状物 695mgを得た。(収率；51%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H),2.53(q,J=7.2Hz,2H),2.70(t,J=4.8Hz,4 H),3.56(s,3H),3.84(t,J=4.8Hz,4H),5.22(s,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=0.8Hz,1H),7.52(d,J=3.2Hz,1H),7.86(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H).
【０６２６】
(278-5) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,4-c] ピリジン
【化４３９】

4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]チエノ[3,4-c]ピリジン(695mg)をエタノール(10ml)に溶解し、5N塩酸水溶液(1ml)を加えて、加熱還流下、1時間反応させた。この反応液を1N水酸化ナトリウム水溶液で中性した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール系)で精製して、黄色油状の4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン 70mgを得た。(収率；11%)
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,4-c]ピリジン(70mg)をDMF(10ml)に溶解し、2-ブロモエトキシ(t-ブチル)ジメチルシラン(300mg)と60%水素化ナトリウム(33mg)を加えて、60℃で終夜反応させた。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮して、油状の4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-{4-[2-(t-ブチル)ジメチルシリルオキシエトキシ]フェニル}チエノ[3,4-c]ピリジンを得た。これをテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン溶液(5ml)を加え、室温で1時間攪拌した。この反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物 18 mgを得た(収率；23%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
融点； 130℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６) ； δ(ppm) 1.27(t,J=7.2Hz,3H),3.19(br,4H),3.39(br,6H),3.74(br,2H),4.04(t,J=4.8Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.61(s,1H),7.94(d,J=2.8Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,2H),8.48(d,J=2.8Hz,1H).
MS(FAB) m/z 384(M+H)+.
【０６２７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) ； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H),2.58(q,J=7.2Hz,2H),2.77(br,4H),3.89(br,4H),3.99(t,J=4.4Hz,2H),4.15(t,J=4.0Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.53(d,J=3.2Hz,1H),7.85(d,J=3.2Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,2H).
【０６２８】
実施例２７９ 4-(4- メチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４４０】

実施例289-6と同様にして、4-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジンとN-メチルピペラジンから得た、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(413mg)をDMF(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(526mg)と2-ブロモエタノール(0.18ml)を加えた。80℃にて2日間撹拌した後、反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、黄色油状物 202mgを得た(収率；43%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物を黄色結晶として得た。
塩酸塩:
融点； 148-150℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 2.85(d,J=4.4Hz,3H)、3.27-3.33(m,2H)、3.47-3.55(m,4H)、3.75(t,J=4.8Hz,2H)、4.00-4.06(m,2H)、4.21(d,J=13.2Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H).
MS(FAB) m/z 370(M+H)+.
【０６２９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.39(s,3H)、2.66(t,J=4.8Hz,4H)、3.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.99(t,J=4.8Hz,2H)、4.14(t,J=4.8Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(d,J=5.6Hz,1H)、7.72(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６３０】
実施例２８０ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- ヒドロキシフェニル ) チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４４１】

4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.85g)を48%臭化水素酸(15ml)に溶解し、加熱還流下で6時間反応させた。反応液を氷冷した後、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、28%アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得た結晶を、ヘキサン、次いでジエチル／エーテルで洗浄後、乾燥し、白色結晶 1.44gを得た(収率；81%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物を白色結晶として得た。
塩酸塩:
融点； 173-175℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.13-3.30(m,4H)、3.49-3.60(m,4H)、4.19(d,J=14.0Hz,2H)、6.88(d,J=8.8Hz,2H)、7.60(d,J=5.6Hz,1H)、7.77(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=8.8Hz,2H)、8.11(s,1H).
MS(FAB) m/z 340(M+H)+.
【０６３１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.06(t,J=7.2Hz,3H)、2.41(q,J=7.2Hz,2H)、2.59(t,J=4.8Hz,4H)、3.54(t,J=4.8Hz,4H)、6.84(d,J=8.8Hz,2H)、7.48(d,J=5.6Hz,1H)、7.66(d,J=5.6Hz,1H)、7.98(d,J=8.8Hz,2H)、9.64(s,1H).
【０６３２】
実施例２８１ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(1- ヒドロキシエチル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・シュウ酸塩
(281-1) 6-(4- ブロモフェニル )-5H- チエノ [3,2-c] ピリジン -4- オン
【化４４２】

N-メチル-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸アミド(13.0g)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液に、-70℃で2.5Mブチルリチウム(74ml)を滴下した。反応液を-70℃で2時間撹拌した後、4-ブロモベンゾニトリル(15.3g)を一度に加えた。ドライアイス／アセトン浴をはずし、反応混合物を室温に戻した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液とエーテルを加え、混合物をさらに1時間撹拌した。析出した白色沈殿物をろ取し、水、エーテル、n-ヘキサンの順に洗浄した。これを乾燥して標題化合物 4.9gを得た。(収率；19%)
【０６３３】
(281-2) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- ブロモフェニル ) チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４４３】

6-(4-ブロモフェニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン(4.87g)をオキシ塩化リン(30ml)に加え、100℃で3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、4-クロロ-6-(4-ブロモフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジンを得た。
次いでこれを、N-エチルピペラジン(50ml)と100℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に炭酸カリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡褐色油状の標題化合物 3.76gを得た。(収率；58.8%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.68(4H,br)、3.71(4H,br)、7.37(1H,d,J=5.6Hz)、7.41(1H,d,J=5.6Hz)、7.56(2H,d,J=8.4Hz)、7.76(1H,s)、7.96(2H,d,J=8.4Hz).
【０６３４】
(281-3) 6-[4-(3,3- ジメチル -3- ヒドロキシ -1- プロピニル ) フェニル ]-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４４４】

6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.96g)を、2-メチル-3-ブチン-2-オール(0.26g)、ピリジン(15ml)、トリエチルアミン(30ml)中で、ビストリフェニルホスフィンジクロリド(48mg)、トリフェニルホスフィン(174mg)、ヨウ化第一銅(46mg)の存在下、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.80gを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、1.63(6H,s)、2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.68(4H,br)、3.70(4H,br)、7.36(1H,d,J=5.6Hz)、7.41(1H,d,J=5.6Hz)、7.47(2H,d,J=8.4Hz)、7.78(1H,s)、8.03(2H,d,J=8.4Hz).
【０６３５】
(281-4) ６ -(4- エチニルフェニル )-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４４５】

6-[4-(3,3-ジメチル-3-ヒドロキシ-1-プロピニル)フェニル]-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.80g)を1-ブタノール(15ml)に溶解し、水酸化カリウム(0.47g)を加えて20分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエーテルに溶解し、NH-シリカゲルを通してろ過し、ろ液を濃縮して淡黄色油状の標題化合物 0.59gを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、2.53(2H,q,J=7.2Hz)、2.68(4H,br)、3.13(1H,s)、3.70(4H,br)、7.37(1H,d,J=5.6Hz)、7.41(1H,d,J=5.6Hz)、7.58(2H,d,J=8.4Hz)、7.80(1H,s)、8.06(2H,d,J=8.4Hz).
【０６３６】
(281-5) 6-(4- アセチルフェニル )-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４４６】

6-(4-エチニルフェニル)-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.59g)を、ギ酸(15ml)中、100℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.37gを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、2.56(2H,q,J=7.2Hz)、2.64(3H,s)、2.73(4H,br)、3.13(1H,s)、3.73(4H,br)、7.40-7.43(2H,m)、7.86(1H,s)、8.04(1H,s)、8.10(2H,d,J=8.4Hz).
【０６３７】
(281-6) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(1- ヒドロキシエチル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４４７】

6-(4-アセチルフェニル)-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.37g)をメタノール(10ml)に溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(50mg)を室温で加え、30分反応させた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥して濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.31gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(d,J=6.0Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(m,4H)、3.71(m,4H)、4.96(q,J=6.4Hz,1H)、7.35(d,J=5.6Hz,1H)、7.41(d,J=5.6Hz,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、7.78(s,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,2H).
【０６３８】
得られた遊離体を常法に従ってシュウ酸塩とし、白色粉末の標題化合物 0.29gを得た。
シュウ酸塩:
融点； 134-135℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3H)、1.36(d,J=6.0Hz,3H)、3.11(q,J=7.2Hz,2H)、3.31(m,4H)、3.80(m,4H)、4.78(q,J=6.4Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.81(d,J=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,2H)、8.22(s,1H).
MS(FAB) m/z 368(M+H)+.
【０６３９】
実施例２８２ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(1- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・シュウ酸塩
(282-1) 6-[4-(1、3- ジオキソラン -2- イル ) フェニル ]-5H- チエノ [3,2-c] ピリジン -4- オン
【化４４８】

N-メチル-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸アミド(18.5g)のテトラヒドロフラン(350ml)溶液に、-70℃で、2.5M ｎ-ブチルリチウム(100ml)を滴下した。反応液を-70℃で1.5時間撹拌した後、4-(1、3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル(20.9g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を一度に加えた。ドライアイス／アセトン浴をはずし、反応混合物を室温に戻した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離、水洗し、乾燥した。ろ液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチル、テトラヒドロフラン／エーテル、n-ヘキサンの順に洗浄した。これを乾燥して、白色結晶の標題化合物 6.24gを得た。(収率；31.7%)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.94-4.10(4H,m)、5.79(1H,s)、7.24(1H,s)、7.48-7.56(3H,m)、7.63(2H,d,J=5.6Hz)、7.78(2H,d,J=8.4Hz)、11.67(1H,br-s).
【０６４０】
(282-2) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- ホルミルフェニル ) チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４４９】

6-[4-(1、3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン(6.2g)にオキシ塩化リン(22.7g)を室温で加え、70℃で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、乾燥した。溶媒を減圧下留去して4-クロロ-6-[4-(1、3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-5H-チエノ[3,2-c]ピリジンを得た。
次いでこれを、N-エチルピペラジン(40ml)と120℃で12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を2N塩酸水(100ml)で抽出し、50℃で1時間処理した。反応液を冷却し、8N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 0.40gを得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(m,4H)、3.73(m,4H)、7.41-7.44(m,2H)、7.88(s,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.25(d,J=8.4Hz,2H)、10.07(s,1H).
【０６４１】
(282-3) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(1- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４５０】

4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ホルミルフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.20g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、3Mエチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液(0.5ml)を加え、室温で30分反応させた。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、NH-シリカゲルを通してろ過、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して、白色結晶の標題化合物 0.17gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.2Hz,3H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.74-1.90(m,2H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(m,4H)、3.71(m,4H)、4.64(m,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.39-7.45(m,3H)、7.79(s,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,2H).
【０６４２】
常法により、遊離体をシュウ酸塩とし、白色粉末状の標題化合物 0.16gを得た。
シュウ酸塩:
融点； 130-131℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3H)、1.23(d,J=6.0Hz,3H)、1.59-1.70(m,2H)、3.07(q,J=7.2Hz,2H)、3.27(m,4H)、3.78(m,4H)、4.48(t,J=6.4Hz,1H)、7.40(d,J=8.4Hz,2H)、7.62 (d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,2H)、8.12(s,1H).
MS(ESI) m/z 382(M+H)+.
【０６４３】
実施例２８３ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(1- ヒドロキシブチル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４５１】

実施例282-2で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ホルミルフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.20g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、2M n-プロピルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液(1.0ml)を加え、室温で30分反応させた。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、NH-シリカゲルを通してろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して、白色固体の標題化合物 0.16gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3H)、1.16(d,J=6.0Hz,3H)、1.28-1.53(m,2H)、1.63-1.89(m,2H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(m,4H)、3.71(m,4H)、4.76(m,J=6.4Hz,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.39-7.45(m,2H)、7.78(s,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,2H).
【０６４４】
得られた遊離体を、常法によりシュウ酸塩とし、白色粉末状の標題化合物を得た(0.14g)。
シュウ酸塩:
融点； 135-136℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.85(t,J=7.2Hz,3H)、1.22(t,J=7.2Hz,3H)、1.20-1.68(m,4H)、3.11(m,2H)、3.26(m,4H)、3.77(m,4H)、4.57(m,1H)、7.39(d,J=8.4Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、8.19(s,1H).
【０６４５】
実施例２８４ 4-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[3-(2- ヒドロキエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(284-1) 2- メチル -3- チオフェンカルボキシアルデヒド
【化４５２】

2-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン(5.076g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-20℃で2.5M n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液(13ml)を加えて1時間半撹拌した後、-70℃でヨウ化メチル(2.6ml)を反応混合物に加え、30分間撹拌した。その後冷浴を取り除き、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(30ml) に溶解し、1N塩酸(30ml)を加えて室温で1時間撹拌した。ここから酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色油状の標題化合物 3.258gを得た。(収率；81%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.79(3H,s)、7.07(1H,d,J=5.4Hz)、7.38(1H,d,J=5.4Hz)、10.04(1H,s).
【０６４６】
(284-2) 2- メチル -3- シアノチオフェン
【化４５３】

2-メチル-3-チオフェンカルボキシアルデヒド(3.258g)をエタノール(50ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.515g)と酢酸ナトリウム(4.266g)の水溶液(25ml)を加えて、70℃で25分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(8ml)を加え、窒素雰囲気下撹拌しながら、-70℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(6ml)を滴下した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、褐色油状の標題化合物 2.108gを得た。(収率；65%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.67(3H,s)、7.11(1H,d,J=5.4Hz)、7.14(1H,d,J=5.4Hz).
【０６４７】
(284-3) 2- ブロモメチル -3- シアノチオフェン
【化４５４】

2-メチル-3-シアノチオフェン(2.108g)をベンゼン(30ml)に溶解し、N-ブロモこはく酸イミド(4.8g)と70%過酸化ベンゾイル(202mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、析出物を濾去後、酢酸エチルで希釈した。飽和重曹水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色油状の標題化合物 2.746gを得た。(収率；82%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 4.80(2H,s)、7.18(1H,d,J=5.4Hz)、7.39(1H,d,J=5.4Hz).
【０６４８】
(284-4) 2- シアノメチル -3- シアノチオフェン
【化４５５】

2-ブロモメチル-3-シアノチオフェン(2.746g)をトルエン(40ml)に溶解し、シアン化ナトリウム(2.002g)／水(15ml)溶液を加えて、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色固体の標題化合物 823mgを得た。(収率；43%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 4.13(2H,s)、7.23(1H,d,J=5.2Hz)、7.41(1H,d,J=5.2Hz).
【０６４９】
(284-5) 6- アミノ -4- ブロモチエノ [3,2-c] ピリジン
【化４５６】

2-シアノメチル-3-シアノチオフェン(823mg)を25%臭化水素酢酸溶液(30ml)に加え、氷冷下、90分間撹拌した。8N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色固体の標題化合物 894mgを得た。(収率；70%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 4.49(2H,br-s)、6.85(1H,d,J=0.8Hz)、7.14(1H,d,J=5.6Hz)、7.25(1H,dd,J=5.6Hz,0.8Hz).
【０６５０】
(284-6) 4-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[3-(2- ヒドロキエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・二塩酸塩
【化４５７】

6-アミノ-4-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン(894mg)を実施例245-1と同様に処理して、4,6-ジブロモチエノ[3,2-c]ピリジンと4,6,7-トリブロモチエノ[3,2-c]ピリジンの混合物(6:4)を得た。続いてこの混合物を実施例245-2と同様の操作を行い、さらに酢酸3-トリブチルスタンニルフェノキシエチルエステル(394mg)と実施例300-4と同様に処理した。次いで反応混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、t-ブチルジメチルシリルクロライド(241mg)とイミダゾール(136mg)加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗し、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(12ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-70℃で2.5M n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液(480ml)を加え30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、無色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 288mgを得た。(収率；15%)
塩酸塩:
融点； 126-130℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(3H,t,J=7.2Hz)、3.13-3.27(4H,m)、3.47-3.62(4H,m)、3.74(2H,t,J=5Hz)、4.07(2H,t,J=5Hz)、4.20(2H,d,J=13.6Hz)、6.96(1H,dd,J=8.2Hz,2.4Hz)、7.37(1H,t,J=8.2Hz)、7.63(1H,d,J=5.6Hz)、7.70(1H,d,J=2.4Hz)、7.71(1H,d,J=8.4Hz)、7.83(1H,d,J=5.6Hz)、8.28(1H,s)、11.00-11.10(1H,br-s).
ESI-Mass； 384(MH+).
【０６５１】
実施例２８５ 4-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシブチル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
(285-1) 4-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6- ブロモチエノ [3,2-c] ピリジン
【化４５８】

2-シアノメチルチオフェン-3-カルボン酸(2.331g)を、実施例300-1と同様に処理して、黄色油状の標題化合物 183mgを得た。(収率；4%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.14(3H,t,J=7.2Hz)、2.50(2H,q,J=7.2Hz)、2.63(4H,t,J=5Hz)、3.66(4H,t,J=5Hz)、7.30(1H,d,J=5.6Hz)、7.35(1H,d,J=5.6Hz,0.8Hz)、7.43(1H,d,J=0.8Hz).
【０６５２】
(285-2) 4-(1- エチルピペラジン -4- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシブチル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩
【化４５９】

実施例167-3と同様にして、4-[3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル]-1-ブロモベンゼン(889mg)と4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-6-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン(183mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 98mgを得た。(収率；33%)
塩酸塩:
融点； 122-124℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.08(3H,d,J=6.4Hz)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.58-1.66(2H,m)、2.57-2.74(2H,m)、3.14-3.25(4H,m)、3.49-3.62(5H,m)、4.19(2H,d,J=8.8Hz)、7.61(1H,d,J=5.2Hz)、7.80(1H,d,J=5.2Hz)、8.03(2H,d,J=8.8Hz)、8.2(1H,s)、11.00-11.10(1H,br-s).
ESI-Mass； 396(MH+).
【０６５３】
実施例２８６ (4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４６０】

実施例289-7で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.01g)をDMF(4ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.16g)を加えた。水素の発生終了後、2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルブロミド(1.43g)を加え、50℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をTHF(10ml)に溶解し、1.0M-テトラ(n-ブチル)アンモニウムフルオリド／THF溶液(1.75ml)を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をを酢酸エチルと水に分配し、生成物を有機層から2N塩酸で抽出した。水層を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)およびNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体 0.475gを得た。
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.09(br-s,1H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.70(t,J=4.8Hz,4H)、4.00(br-t,2H)、4.15(t,J=4.4Hz,2H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(dd,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.72(d,J=0.8Hz,1H)、8.05(d,J=9.0Hz,2H).
【０６５４】
得られた遊離体を、常法により塩酸塩とし、淡黄色粉末状の標題化合物 0.565gを得た。
塩酸塩:
融点； 128-129℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,4H)、3.50(br-t,2H)、3.60(br-d,2H)、3.75(t,J=5.1Hz,2H)、4.05(t,J=5.1Hz,2H)、4.22(br-d,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.62(d,J=7.2Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H)、10.76(br-s,1H).
MS(ESI) m/z 384(M+H)+.
【０６５５】
実施例２８７ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジンの合成
(287-1) 1- ブロモ -O-(t- ブチル ) ジフェニルシリル -2- プロパノール
【化４６１】

［式中、TBDPSは、(t-ブチル)ジフェニルシリル基を意味する。］
J.Am.Chem.Soc.,1985,107,5556.に従って合成した2-(t-ブチル)ジフェニルシリルオキシプロパノール 5.27g(16.8mmol) 、トリフェニルホスフィン 4.40g(1.0当量)、ピリジン 2.03ml(1.5当量)、乾燥THF(50 ml)の溶液を、氷冷下撹拌した。ここに臭素 0.864ml(1.0当量)を滴下し、さらに50分間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて撹拌し、有機層を分液した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン／酢酸エチル系)で精製した。得られた生成物にn-ヘキサンを加えて溶解し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧溜去して、無色油状の標題化合物 5.706gを得た。（収率；90%）
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.07(s, 9H)、1.22(d,J=6.0Hz,3H)、3.25(dd,J=6.4,10.0Hz)、3.31(dd,J=4.4,10.0Hz)、3.96-4.03(m,1H)、7.36-7.46(m,6H)、7.66-7.71(m,4H).
【０６５６】
(287-2) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2-t- ブチルジフェニルシリルオキシプロポキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４６２】

66%-水素化ナトリウム 0.26g(1.2当量)をn-ヘキサンで洗い、DMF 1mlに懸濁させて、氷冷下撹拌した。ここに 4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン 2.00g(5.88mmol)をDMF 20mlに溶解して加え、室温で45分間撹拌した。ここに1-ブロモ-O-(t-ブチル)ジフェニルシリル-2-プロパノール 4.44g(2.0当量)をDMF 15mlに溶解して加え、窒素雰囲気下、50℃で18時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒／酢酸エチル系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物 3.38gを得た。（収率；90%）。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.08(s,9H)、1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.21(d,J=6.4Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.81(dd,J=5.4,9.2Hz,1H)、3.97(dd,J=6.0,9.2Hz,1H)、4.17-4.24(m,1H)、7.80(d,J=8.8Hz,2H)、7.31(d,J=5.6Hz,1H)、7.34-7.45(m,7H)、7.70-7.74(m,5H)、7.97(d,J=8.8Hz,2H).
【０６５７】
(287-3) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４６３】

4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(2-t-ブチルジフェニルシリルオキシプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン 3.38g(5.31mmol)をTHF 20mlに溶解し、室温で撹拌した。ここに1.0M-フッ化テトラブチルアンモニウム／THF溶液 10.6ml(2.0当量)を加え、さらに8時間撹拌した。溶媒を減圧下去し、残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。水で3回、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧溜去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、無色油状の標題化合物 1.65gを得た。（収率；78%）
これを常法により塩酸塩とし、(エタノール／ジイソプロピルエーテル／水)から再沈殿させて、淡黄色粉末状の標題化合物塩酸塩 1.91gを得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.17(d,J=7.2Hz,3H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,4H)、3.49(br-t,2H)、3.60(br-d,2H)、3.83-3.91(m,2H)、3.94-4.01(m,1H)、4.21(br-d,2H)、7.04(d,J=9.2Hz,2H)、7.62(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.07-8.11(m,3H)、8.18(s,1 H)、10.72(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０６５８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(d,J=6.4Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.86(dd,J=8.0,9.2Hz,1H)、4.01(dd,J=3.0,9.2Hz,1H)、4.20-4.27(m,1H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.39(dd,J=0.4,5.4Hz,1H)、7.72(d,J=7.2Hz,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６５９】
実施例２８８ 6-[4-(2- メチル -2- ヒドロキシ ) プロポキシフェニル ]-4-(4- メチルピペラジン -1- イル ) チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４６４】

4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(543mg)をDMF(20ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(87mg)を加えた。室温にて30分間撹拌した後、0℃でブロモ酢酸エチル(0.185ml)を加え、15分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をTHF(30ml)に溶解して、氷冷下、3.0Mメチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(3.3ml)を加え、室温で1.5時間反応させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物 209mgを得た(収率；31%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物を黄色結晶として得た。
塩酸塩:
融点； 135-138℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(s,6H)、2.86(d,J=4.8Hz,3H)、3.25-3.33(m,2H)、3.45(t,J=13.2Hz,2H)、3.54(d,J=11.2Hz,2H)、3.78(s,2H)、4.21(d,J=14.0Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H).
MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０６６０】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.37(s,6H)、2.39(s,3H)、2.66(t,J=4.8Hz,4H)、3.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.86(s,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,1H,J=5.6Hz)、7.38(d,J=5.6Hz,1H)、7.73(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６６１】
実施例２８９ 6-[4-(2- メチル -2- ヒドロキシ ) プロポキシフェニル ]-4-(4- プロピルピペラジン -1- イル ) チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４６５】

実施例289と同様にして、4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(603mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.18ml)および3.0Mメチルマグネシウムブロミド(1.6ml)から、黄色化合物 240mgを得た(収率；35%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 133-135℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.19(t,J=7.2Hz,3H)、1.23(s,6H)、1.70-1.81(m,2H)、3.03-3.13(m,4H)、3.20-3.30(m,2H)、3.50-3.61(m,2H)、3.78(s,2H)、4.19(d,J=12.8Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H).
MS(FAB) m/z 426(M+H)+.
【０６６２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.6Hz,3H)、1.37(s,6H)、1.56-1.61(m,2H)、2.38-2.43(m,2H)、 2.68(t,J=5.2Hz,4H)、3.69(t,J=5.2Hz,4H)、3.86(s,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.31(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(d,J=5.6Hz,1H)、7.72(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６６３】
実施例２９０ 6-[4-(2- メチル -2- ヒドロキシ ) プロポキシフェニル ]-4-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [3,2-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(290-1) 2- メチル -3- チオフェンカルボン酸
【化４６６】

1.5M-リチウムジイソプロピルアミド／シクロヘキサン溶液(600ml)とTHF(300ml)の溶液に、激しく撹拌しながら、3-チオフェンカルボン酸(50.0g)／THF(150ml)溶液を、-70℃で滴下した。そのまま反応混合物を-70℃で2時間撹拌した後、ヨウ化メチル(60.0g)を滴下し、ドライアイス／アセトン浴を外して終夜反応させた。反応液に5N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗し、乾燥、減圧濃縮して標題化合物 54gを得た。
【０６６４】
(290-2) 2- メチル -3- チオフェンカルボン酸クロリド
【化４６７】

2-メチル-3-チオフェンカルボン酸(54g)を塩化チオニル(100ml)と、60℃で1.5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣にTHF(100ml×2)を加え、過剰の塩化チオニルを留去して、標題化合物 60.5gを得た。
【０６６５】
(290-3) N- メチル -2- メチルチオフェン -3- カルボン酸アミド
【化４６８】

40%メチルアミン水溶液(400ml)に、2-メチル-3-チオフェンカルボン酸クロリド(60.5g)／THF(300ml)溶液を0℃で滴下した。酢酸エチル(2l)を加え、有機層を、水、5N塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサンから結晶化して、白色粉末状の標題化合物 43.5gを得た。(収率；71.8%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.70(3H,s)、2.96(3H,d,J=7.2Hz)、5.82(1H,br)、7.03(1H,d,J=5.2Hz)、7.08(1H,d,J=5.2Hz).
【０６６６】
(290-4) 6-(4- メトキシフェニル )-5H- チエノ [3,2-c] ピリジン -4- オン
【化４６９】

N-メチル-2-メチルチオフェン-3-カルボン酸アミド(36.0g)のTHF(500ml)溶液に、-70℃で2.5M n-BuLi／THF溶液(200ml)を滴下した。反応液を-70℃で2時間撹拌した後、アニソニトリル(31.0g)を一度に加えた。ドライアイス／アセトン浴をはずし、反応混合物を室温に戻した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液とエーテルを加えて、混合物をさらに1時間撹拌した。析出した白色沈殿物をろ取し、水、エーテル、n-ヘキサンの順に洗浄した。これを乾燥して標題化合物 17.9gを得た。(収率；30%)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.81(3H,s)、7.04(2H,d,J=8.4Hz)、7.15(1H,s)、7.47(1H,d,J=5.2Hz)、7.56(1H,d,J=5.2Hz)、7.73(2H,d,J=8.4Hz).
【０６６７】
(290-5) 4- クロロ -6-(4- メトキシフェニル ) チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４７０】

6-(4-メトキシフェニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン(9.1g)をオキシ塩化リン(90g)に加え、120℃で3時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、白色粉末状の標題化合物 6.6gを得た。(収率；73%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.86(3H,s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.50(2H,m)、8.01(2H,d,J=8.8Hz)、8.06(1H,s).
【０６６８】
(290-6) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- メトキシフェニル ) チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４７１】

4-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(6.6g)とN-エチルピペラジン(30ml)の混合物を、130℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に炭酸カリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡褐色油状の標題化合物 5.2gを得た。(収率；61.5%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、2.55(2H,q,J=7.2Hz)、2.72(4H,br)、3.71(4H,br)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.32(1H,d,J=6.0Hz)、7.38(1H,dd,J=6.0,0.8Hz)、7.73(1H,d,J=0.8Hz)、8.05(2H,d,J=8.8Hz).
【０６６９】
(290-7) 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- ヒドロキシフェニル ) チエノ [3,2-c] ピリジン
【化４７２】

4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-６-(４-メトキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(5.2g)を48%臭化水素酸(50ml)に溶解し、130℃で1.5時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、炭酸カリウムでアルカリ性としクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、薄茶色粉末状の標題化合物 4.0gを得た。(収率；80%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.21(3H,t,J=7.2Hz)、2.62(2H,q,J=7.2Hz)、7.82(4H,br)、3.76(4H,br)、6,92(2H,d,J=8.4Hz)、7.33(1H,d,J=5.6Hz)、7.37(1H,d,J=5.6Hz)、7.73(1H,s)、7.99(2H,d,J=8.4Hz).
【０６７０】
(290-8) 6-[4-(2- メチル -2- ヒドロキシ ) プロポキシフェニル ]-4-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩
【化４７３】

4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.10g)をDMF(30ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.18g)を加えた。水素の発生終了後、ブロモ酢酸エチル(0.55g)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣をTHF(30ml)に溶解し、氷冷下に3Mメチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(3.3ml)を加え、室温で1.5時間反応させた。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層から2N塩酸で抽出した。水層を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)およびNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体 0.71gを得た。(収率；53.2%)
これを常法により塩酸塩とし、淡黄色粉末状の標題化合物 0.72gを得た。
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.40(q,J=7.2Hz,2H)、3.50(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.97(br-d,2H)、6.90(d,J=8.8Hz,2H)、7.55(t,J=8.0Hz,1H)、7.71(t,J=8.0Hz,1H)、7.93(s,2H)、7.91-7.96(m,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H)、10.92(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０６７１】
実施例２９１ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシ -3- メチルブチル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４７４】

6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.265g)と2-メチル-3-ブチン-2-オール(915μl)を、DMF(12ml)とトリエチルアミン(20ml)中で、ビストリフェニルホスフィンジクロリド(44mg)、トリフェニルホスフィン(165mg)およびヨウ化第一銅(22mg)の存在下、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の6-[4-(3-メチル-3-ヒドロキシ-1-ブチニル)フェニル]-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.414g)を得た。
6-[4-(3-メチル-3-ヒドロキシ-1-ブチニル)フェニル]-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.299g)をベンゼン(30ml)／THF(15ml)混合液に溶解し、クロロトリストリフェニルホスフィンロジウムを触媒として水素添加反応を行った。反応液をろ過、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン 0.097gを得た。
【０６７２】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(s,6H)、1.81-1.85(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、2.73-2.77(m,2H)、3.70(t,J=5.0Hz,4H)、7.28(d,J=8.4Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(dd,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.76(d,J=0.8Hz,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,2H).
【０６７３】
これを常法により塩酸塩とし、標題化合物を淡黄色粉末として得た(0.72g)。塩酸塩:
融点； 116-117.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.16(s,6H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.69(m,2H)、2.65-2.69(m,2H)、3.17-3.28(m,4H)、3.51(br-t,2H)、3.60(br-d,2H)、4.22(br-d,2H)、7.30(d,J=8.4Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.82(d,J=5.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H)、8.22(s,1H)、10.80(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０６７４】
実施例２９２ 6-[4-(4- メチル -4- ヒドロキシペンチルオキシ ) フェニル ]-4-(4- エチルピペラジン -1- イル ) チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４７５】

実施例289と同様にして、4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(816mg)と、エチル-4-ブロモブチレート(0.42ml)および3.0Mメチルマグネシウムブロミド／THF溶液(1.3ml)から、黄色化合物 359mgを得た(収率；55%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 116-118℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.12(s,6H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.48-1.52(m,2H)、1.74-1.82(m,2H)、 3.17-3.28(m,4H)、3.48(t,J=12.0Hz,2H)、3.58-3.62(m,2H)、4.02(t,J=5.6Hz,2H)、4.02(d,J=14.0Hz,2H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H)、8.17(s,1H).
MS(FAB) m/z 440(M+H)+.
【０６７５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.6Hz,3H)、1.27(s,6H)、1.65-1.69(m,2H)、1.89-1.94(m,2H)、2.52(q,J=7.6Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.69(t,J=4.8Hz,4H)、4.05(t,J=6.4Hz,2H)、6.97(d,J=8.4Hz,2H)、7.31(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(d,J=5.6Hz,1H)、7.71(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,2H).
【０６７６】
実施例２９３ 4-(4- プロピルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４７６】

実施例289と同様にして、4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(603mg)と2-ブロモエタノール(0.24ml)から、黄色化合物 310mg得た(収率；82%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 128-130℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、1.76-2.09(m,2H)、3.02-3.12(m,2H)、3.23-3.29(m,2H)、3.59-3.62(m,4H)、3.75(t,J=4.8Hz,2H)、4.05(t,J=4.8Hz,2H)、4.19(d,J=13.6Hz,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H).
MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０６７７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.6Hz,3H)、1.56-1.62(m,2H)、2.39-2.43(m,2H)、 2.68(t,J=5.2Hz,4H)、3.68(t,J=4.8Hz,4H)、4.00(br-t,2H)、4.15(t,J=4.8Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(d,J=5.6Hz,1H)、7.72(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６７８】
実施例２９４ 6-[4-(2- メチル -2- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ]-4-[4-(2- フルオロエチル ) ピペラジン -1- イル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４７７】

実施例289と同様にして、4-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(600mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.18ml)および3.0Mメチルマグネシウムブロミド(1.7ml)から黄色化合物 245mgを得た(収率；34%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 135-137℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(s,6H)、3.35-3.45(m,2H)、3.54-3.65(m,6H)、3.78(s,2H)、4.22(d,J=13.6Hz,2H)、4.92(t,J=4.4Hz,1H)、5.04(t,J=4.4Hz,1H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.19(s,1H).
MS(FAB) m/z 430(M+H)+.
【０６７９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.37(s,6H)、2.77-2.80(m,1H)、2.79(t,J=4.8Hz,4H)、2.85(t,J=5.2Hz,1H)、 3.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.85(s,2H)、4.59(t,J=4.8Hz,1H)、4.71(t,J=4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.38(d,J=5.6Hz,1H)、7.73(s,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０６８０】
実施例２９５ 4-[4-(2- フルオロエチル ) ピペラジン -1- イル ]-6-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４７８】

実施例289と同様にして、4-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(300mg)と2-ブロモエタノール(0.12ml)から、黄色化合物 231mgを得た(収率；68%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 138-140℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.36-3.43(m,2H)、3.53-3.66(m,6H)、 3.75(t,J=4.8Hz,2H)、4.05(t,J=4.8Hz,2H)、4.23(d,J=13.6Hz,2H)、4.92(t,J=4.4Hz,1H)、5.03(d,J=4.4Hz,1H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.19(s,1H).
MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０６８１】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.77-2.85(m,1H)、2.79(t,J=4.4Hz,4H)、2.85(t,J=5.2Hz,1H)、 3.70(t,J=4.4Hz,4H)、3.99(brt,2H)、4.15(t,J=4.0Hz,2H)、4.59(t,J=4.8Hz,1H)、4.71(t,J=4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(d,J=5.6Hz,1H)、7.73(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６８２】
実施例２９６ 6-[4-(2- メチル -2- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ]-4-[4-(2- ヒドロキシエチル ) ピペラジン -1- イル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４７９】

実施例289と同様にして、4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(600mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.18ml)および3.0Mメチルマグネシウムブロミド／THF溶液(1.7ml)から、黄色化合物 234mgを得た(収率；32%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 139-142℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(s,6H)、3.25-3.40(m,2H)、3.55(t,J=13.2Hz,44H)、 3.65(d,J=12.0Hz,2H)、3.78(s,2H)、3.84(br,2H)、4.20(d,J=13.2Hz,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.19(s,1H).
MS(FAB) m/z 428(M+H)+.
【０６８３】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.38(s,6H)、2.67(t,J=5.2Hz,2H)、2.78(t,J=5.2Hz,4H)、3.67-3.71(m,6H)、3.86(s,2H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,J=5.6Hz,1H)、7.38(d,J=5.6Hz,1H)、7.74(s,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０６８４】
実施例２９７ 6-[4-(2- メチル -2- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ]-4-[4-(2- フェニルエチル ) ピペラジン -1- イル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化４８０】

実施例289と同様にして、4-(4-フェニルエチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(605mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.18ml)および3.0Mメチルマグネシウムブロミド(1.2ml)から、黄色化合物 485mgを得た(収率；69%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 140-142℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(s,6H)、3.12-3.16(m,2H)、3.30-3.45(m,4H)、3.56(br-t,2H)、3.71(d,J=11.6Hz,2H)、3.78(s,2H)、4.23(d,J=14.0Hz,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.23-7.39(m,5H)、7.63(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.01(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H).
MS(FAB) m/z 488(M+H)+.
【０６８５】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.38(s,6H)、2.69-2.74(m,2H)、2.78(t,J=4.8Hz,4H)、2.87- 2.91(m,2H)、3.71(t,J=4.8Hz,4H)、3.86(s,2H)、7.44(d,J=8.8Hz,2H)、7.20-7.33(m,5H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.40(d,J=5.6Hz,1H)、7.74(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０６８６】
実施例２９８ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４８１】

実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(200mg)と酢酸3-トリブチルスタンニルフェノキシエチルエステル(563mg) から、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 215mgを得た。(収率；83%)
塩酸塩:
融点； 117-121℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.07-3.18(2H,m)、3.56(2H,t,J=14.8Hz)、3.61(2H,d,J=11.6Hz)、3.74(2H,t,J=5Hz)、4.72(2H,d,J=14.8hz)、6.93(1H,dd,J=8Hz,2.4Hz)、7.02(1H,d,J=2.4Hz)、7.34(1H,t,J=8Hz)、7.60(1H,s)、7.61(1H,d,J=8Hz)、7.71(1H,s)、8.15(1H,d,J=2.4Hz)、11.00-11.10(1H,br-s).
FAB-Mass； 368(MH+).
【０６８７】
実施例２９９ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(299-1) 3-(4- ブロモフェニル )-2- プロピン -1- オール
【化４８２】

実施例139-1と同様にして、4-ブロムヨードベンゼン(19.804g)とプロパルギルアルコール(4.5ml)から、黄色固体の標題化合物 13.792gを得た。(収率；93%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.75(1H,t,J=6.4Hz)、4.49(2H,d,J=6.4Hz)、7.30(2H,d,J=8.8Hz)、7.45(2H,d,J=8.8Hz).
【０６８８】
(299-2) 3-(4- ブロモフェニル )-1- プロパノール
【化４８３】

実施例139-2と同様にして、3-(4-ブロモフェニル)-2-プロピン-1-オール(5.276g)から、褐色固体の標題化合物 4.64gを得た。(収率；88%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.40(1H,br-s)、1.82-1.90(2H,m)、2.67(2H,t,J=7.8Hz)、3.66(2H,t,J=6.2Hz)、7.07(2H,d,J=8.8Hz)、7.40(2H,d,J=8.8Hz).
【０６８９】
(299-3) 4-[3-(t- ブチルジメチルシリルオキシ ) プロピル ]-1- ブロモベンゼン
【化４８４】

実施例163-1と同様にして、3-(4-ブロモフェニル)-1-プロパノール(1.513g)とt-ブチルジメチルシリルクロライド(1.161g)から、無色油状の標題化合物 2.263gを得た。(収率；100%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.04(6H,s)、0.90(9H,s)、1.76-1.83(2H,m)、2.63(2H,t,J=7.8Hz)、3.61(2H,t,J=6.2Hz)、7.06(2H,d,J=8.8Hz)、7.39(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９０】
(299-4) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン
【化４８５】

実施例167-2と同様にして、4-[3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル]-1-ブロモベンゼン(2.263g)と7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(380mg)から、無色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 417mgを得た。(収率；83%)
塩酸塩:
融点； 126-130℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.2Hz)、1.63-1.78(2H,m)、2.63(2H,t,J=7.8Hz)、3.06-3.18(4H,m)、3.42(2H,t,J=6.4Hz)、3.56(2H,t,J=14.4Hz)、3.60(2H,d,J=10.8Hz)、4.73(2H,d,J=14.4Hz)、7.02(1H,d,J=2.4Hz)、7.26(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(1H,s)、7.95(2H,d,J=8.8Hz)、8.13(1H,d,J=2.4Hz)、11.05(1H,br-s).
FAB-Mass； 366(MH+).
【０６９１】
実施例３００ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシブチル ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(300-1) 4-(4- ブロモフェニル )-3- ブチン -2- オール
【化４８６】

実施例139-1と同様にして、4-ブロモヨードベンゼン(16.609g)と3-ブチン-2-オール(4.526g)から、褐色固体の標題化合物 13.792gを得た。(収率；93%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.55(3H,d,J=6.8Hz)、1.85(1H,d,J=5.2Hz)、4.71-4.78(1H,m)、7.34(2H,d,J=8.8Hz)、7.44(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９２】
(300-2) 3-(4- ブロモフェニル )-1- メチル -1- プロパノール
【化４８７】

実施例139-2と同様にして、4-(4-ブロモフェニル)-3-ブチン-2-オール(11.791g)から、褐色油状の標題化合物 4.259gを得た。(収率；37%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.23(3H,d,J=6Hz)、1.32(1H,s)、1.70-1.79(2H,m)、2.59-2.76(2H,m)、3.76-3.86(1H,m)、7.08(2H,d,J=8.8Hz)、7.40(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９３】
(300-3) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシブチル ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン
【化４８８】

3-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1-プロパノール(2.186g)とt-ブチルジメチルシリルクロライド(1.575g)から、実施例163-1と同様に処理して、4-[3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルプロパン-1-イル]-1-ブロモベンゼンを無色油状物(2.396g)として得た。次いで7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(404mg)と実施例167-2と同様に処理して、無色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 390mgを得た。(収率；69%)
塩酸塩:
融点； 175-177℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.08(3H,d,J=6Hz)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、1.58-1.65(2H,m)、2.55-2.73(2H,m)、3.07-3.18(4H,m)、3.50-3.64(5H,m)、4.73(2H,d,J=14.8Hz)、7.01(1H,d,J=2.4Hz)、7.26(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(1H,s)、7.94(2H,d,J=8.8Hz)、8.14(1H,d,J=2.4Hz)、10.95(1H,br-s).
FAB-Mass； 380(MH+).
【０６９４】
実施例３０１ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
(301-1) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5- ブロモフロ [2,3-c] ピリジン
【化４８９】

Bull.Soc.chim.Fr.,No.5-6,II-270,1978.に従って合成した3-シアノメチル-2-フランカルボン酸(9.046g)に、オキシ臭化リン(20.214g)と三臭化リン(40ml)を加え、140℃で3時間撹拌した。放冷後、エタノールを少量ずつ、発熱がおさまるまで加えた。反応液を減圧濃縮し、残渣に1-エチルピペラジン(240ml)を加え、20分間撹拌した後、減圧濃縮した。これを酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色固体の標題化合物 9.594gを得た。(収率；56%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.14(3H,t,J=7.2Hz)、2.47(2H,q,7J=.2Hz)、2.58(4H,t,J=5.2Hz)、3.92(4H,t,J=5.2Hz)、6.64(1H,d,J=2Hz)、7.02(1H,s)、7.60(1H,d,J=2Hz).
【０６９５】
(301-2) 酢酸 4- ブロモフェノキシエチルエステル
【化４９０】

2-ブロモフェノール(26.128g)をN,N-ジメチルホルムアミド(70ml)に溶解し、酢酸2-ブロモエチルエステル(32.224g)と炭酸カリウム(21g)を加え、100℃で一晩撹拌した。放冷後、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、薄黄色油状の標題化合物 33.915gを得た。(収率；87%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.10(3H,s)、4.14(2H,t,J=4.6Hz)、6.80(2H,d,J=8.8Hz)、7.38(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９６】
(301-3) 酢酸 4- トリブチルスタンニルフェノキシエチルエステル
【化４９１】

実施例161-2と同様にして、酢酸4-ブロモフェノキシエチルエステル(5.182g)とビス(トリブチルチン)(11ml)から、無色油状の標題化合物 3.452gを得た。(収率；35%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.88(9H,t,J=7.2Hz)、1.00-1.05(6H,m)、1.27-1.37(6H,m)、1.48-1.57(6H,m)、2.10(3H,s)、4.17(2H,t,J=4.8Hz)、6.91(2H,d,J=8.8Hz)、7.37(2H,d,J=8.8Hz).
【０６９７】
(301-4) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン・シュウ酸塩
【化４９２】

7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(564mg)と酢酸4-トリブチルスタンニルフェノキシエチルエステル(3.452g)を、実施例161-3と同様に処理して得た生成物を、エタノール(16ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法によりシュウ酸塩とし、無色結晶の標題化合物のシュウ酸塩 417mgを得た。(収率；90%)
シュウ酸塩:
融点； 145-152℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.19(3H,t,J=7.2Hz)、2.98(2H,q,J=7.2Hz)、3.14-3.22(4H,m)、3.72(2H,t,J=5Hz)、3.96-4.10(4H,br-s)、4.02(2H,t,J=5Hz)、6.98(1H,d,J=2Hz)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.57(1H,s)、7.98(2H,d,J=8.8Hz)、8.10(1H,d,J=2Hz).
FAB-Mass； 368(MH+).
【０６９８】
実施例３０２ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-{4-[(R)-2- ヒドロキシ -1- メトキシエトキシ ] フェニル } フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４９３】

実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と酢酸2-(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)-(R)-2-メチルエチルエステル(889mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 348mgを得た。(収率；67%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(3H,d,J=6.4Hz)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.06-3.18(4H,m)、3.46(1H,dd,J=11.2Hz,5Hz)、3.56(2H,dd,J=11.2Hz,5.6Hz)、3.56-3.62(3H,m)、4.88-4.90(1H,m)、4.71(2H,d,J=14.4Hz)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=2Hz)、7.59(1H,s)、7.96(2H,d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz)、11.15(1H,br-s).
FAB-Mass； 382(MH+).
【０６９９】
実施例３０３ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-{4-[(S)-2- ヒドロキシ -1- メトキシエトキシ ] フェニル } フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４９４】

実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と酢酸2-(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)-(S)-2-メチルエチルエステル(889mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 348mgを得た。(収率；67%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(3H,d,J=6Hz)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.05-3.18(4H,m)、3.46(1H,dd,J=11.2Hz,4.8Hz)、3.54(1H,dd,J=11.2Hz,5.6Hz)、3.60(4H,t,J=11.2Hz)、4.43-4.50(1H,m)、4.71(2H,d,J=14.4Hz)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=2.4Hz)、7.50(1H,s)、7.96(2H,d,J=8.8Hz)、8.13(1H,d,J=2.4Hz)、11.20(1H,br-s).
FAB-Mass； 382(MH+).
【０７００】
実施例３０４ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-{4-[(S)-2- ヒドロキシプロポキシ ] フェニル } フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４９５】

実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と酢酸2-(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)-(S)-1-メチルエチルエステル(889mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 348mgを得た。(収率；67%)
塩酸塩:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.15(3H,d,J=6.4Hz)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.05-3.18(4H,m)、3.57(2H,t,J=14.4Hz)、3.59(2H,d,J=12.4Hz)、3.79-3.88(2H,m)、3.92-4.00(1H,m)、4.71(2H,d,J=14.4Hz)、6.98(2H,d,J=8.8Hz)、6.99(1H,d,J=2Hz)、7.60(1H,d,J=2Hz)、7.60(1H,s)、7.99(2H,d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz)、11.65(1H,br-s).
FAB-Mass； 382(MH+).
【０７０１】
実施例３０５ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-{4-[(R)-2- ヒドロキシプロポキシ ] フェニル } フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化４９６】

実施例301-4と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と酢酸2-(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)-(R)-1-メチルエチルエステル(920mg)から、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 73mgを得た。(収率；17%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.15(3H,d,J=6.4Hz)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.06-3.18(4H,m)、3.52-3.62(4H,m)、3.79-3.88(2H,m)、3.91-3.99(1H,m)、4.72(2H,d,J=14.8Hz)、6.98(2H,d,J=8.8Hz)、6.99(1H,d,J=2Hz)、7.60(1H,s)、7.97(2H,d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz)、11.10(1H,br-s).
FAB-Mass； 382(MH+).
【０７０２】
実施例３０６ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシ -3- メチルブトキシ ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
(306-1) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[(4- エトキシカルボニルメトキシ ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン
【化４９７】

実施例161-3と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(465mg)と2-(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)酢酸エチルエステルから、無色油状の標題化合物 484mgを得た。(収率；80%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(3H,t,J=7.2Hz)、1.31(3H,t,J=7.2Hz)、2.50(2H,q,J=7.2Hz)、2.65(4H,t,J=5Hz)、3.99(4H,t,J=5Hz)、4.29(2H,q,J=7.2Hz)、4.67(1H,s)、6.73(1H,d,J=2.4Hz)、6.97(2H,d,J=8.8Hz)、7.32(1H,s)、7.61(1H,d,J=2.4Hz)、7.98(2H,d,J=8.8Hz).
【０７０３】
(306-2) 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシ -3- メチルブトキシ ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩
【化４９８】

実施例260-3と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-[(4-エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン(484mg)と3Mメチルマグネシウムブロマイド／エーテル溶液(2ml)から、無色固体の標題化合物塩酸塩 435mgを得た。(収率；75%)
塩酸塩:
融点；123-125℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.20(6H,s)、1.28(3H,t,J=7.2Hz)、3.10-3.18(4H,m)、3.56(2H,t,J=14.4Hz)、3.60(2H,d,J=11.2Hz)、4.71(2H,d,J=14.4Hz)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=2Hz)、7.60(1H,s)、7.98(2H,d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz)、11.05-11.15(1H,br-s).
FAB-Mass； 396(MH+).
【０７０４】
実施例３０７ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-{ トランス -2-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] エテニル } フロ [2,3-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化４９９】

実施例189と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(372mg)と2-(4-ビニルフェノキシ)エタノール(246mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 106mgを得た。(収率；17%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(3H,t,J=7.2Hz)、3.03(2H,q,J=7.2Hz)、3.16-3.26(4H,m)、3.71(2H,t,J=5Hz)、3.94-4.14(4H,m)、3.99(2H,t,J=5Hz)、6.94(2H,d,J=8.8Hz)、6.97(1H,d,J=2Hz)、7.08(1H,d,J=16Hz)、7.15(1H,s)、7.46(1H,d,J=16Hz)、7.53(2H,d,J=8.8Hz)、8.08(1H,d,J=2Hz).
FAB-Mass； 394(MH+).
【０７０５】
実施例３０８ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-{ トランス -2-[2-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] エテニル } フロ [2,3-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化５００】

実施例189と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(372mg)と2-(2-ビニルフェノキシ)エタノール(246mg)から、黄色アモルファス状の標題化合物シュウ酸塩 366mgを得た。(収率；67%)
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(3H,t,J=7.2Hz)、3.02(2H,q,J=7.2Hz)、3.14-3.26(4H,m)、3.80(2H,t,J=5Hz)、4.05(2H,t,J=5Hz)、6.96(1H,dd,J=7.8Hz,7.4Hz)、6.98(1H,d,J=2.4Hz)、7.03(1H,d,J=8.2Hz)、7.16(1H,s)、7.23(1H,dd,J=8.2Hz,7.4Hz)、7.24(1H,d,J=15.6Hz)、7.65(1H,dd,J=7.8Hz,2Hz)、7.88(1H,d,J=15.6Hz)、8.09(1H,d,J=2.4Hz).
FAB-Mass； 394(MH+).
【０７０６】
実施例３０９ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシ -2- メチルプロポキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
(309-1) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[(4- エトキシカルボニルメトキシ ) フェニル ] イソキノリン
【化５０１】

実施例161-3と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(480mg)と2-(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)酢酸エチルエステルから、標題化合物を薄黄色油状物(473mg,73%)として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(3H,t,J=7.2Hz)、1.32(3H,t,J=7.2Hz)、2.55(2H,q,J=7.2Hz)、2.75(4H,t,J=4.4Hz)、3.58(4H,t,J=4.4Hz)、4.29(2H,q,J=7.2Hz)、4.68(2H,s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.43(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.61(1H,s)、7.76(1H,d,J=8Hz)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.12(2H,d,J=8.8Hz).
【０７０７】
(309-2) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシ -2- メチルプロポキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩
【化５０２】

実施例260-3と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-[(4-エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]イソキノリン(473mg)と3Mメチルマグネシウムブロマイド／エーテル溶液(1.8ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩 172mgを得た。(収率；36%)
塩酸塩:
融点； 129-134℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(6H,s)、1.31(3H,t,J=7.2Hz)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.31(1H,t,J=11.2Hz)、3.34(1H,t,J=11.2Hz)、3.60(2H,d,J=1.2Hz)、3.77(2H,s)、3.95(2H,d,J=13.6Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、7.98(1H,s)、8.07(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz)、11.15(1H,br-s).
FAB-Mass； 406(MH+).
【０７０８】
実施例３１０ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-3-(3- フェニル -3- ヒドロキシ -1- プロピニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化５０３】

実施例177と同様にして、1-フェニル-2-プロピン-1-オール(858mg)と1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-3-ブロモイソキノリン(1.386mg)から、褐色固体の標題化合物 1.222gを得た。(収率；77%)
これを常法により塩酸塩とした。
塩酸塩:
融点； 203-209℃
【０７０９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(3H,t,J=7.2Hz)、2.54(2H,q,7J=.2Hz)、2.72(4H,t,J=4.4Hz)、3.51(4H,t,J=4.4Hz)、5.76(1H,s)、7.32-7.53(5H,m)、7.59(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65-7.70(3H,m)、8.04(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz).
ESI-Mass； 372(MH+).
【０７１０】
実施例３１１ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
(311-1) 2,6- ジメチル -N- メチルベンズアミド
【化５０４】

実施例225-1と同様にして、2,6-ジメチル安息香酸(10.125g)から、無色固体の標題化合物 10.761gを得た。(収率；100%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.31(6H,s)、3.02(3H,d,J=4.8Hz)、5.64(1H,br-s)、7.01(2H,d,J=8Hz)、7.15(1H,t,J=8Hz).
【０７１１】
(311-2) 8- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン -1-(2H)- オン
【化５０５】

実施例10と同様にして、2,6-ジメチル-N-メチルベンズアミド(4.986g)とアニソニトリル(4.128g)から、無色固体の標題化合物 168mgを得た。(収率；2%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.96(3H,s)、3.88(3H,s)、6.65(1H,s)、7.01(2H,d,J=8.8Hz)、7.18(1H,d,J=7.6Hz)、7.38(1H,d,J=7.6Hz)、7.47(1H,t,J=7.6Hz)、7.74(2H,d,J=8.8Hz)、10.41(1H,br-s).
【０７１２】
(311-3) 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-8- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩
【化５０６】

5-メチル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン-1-(2H)-オン(168mg)を、実施例252-3と同様に処理して、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 215mgを得た。(収率；78%)
塩酸塩:
融点； 248-253℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(3H,t,J=7.2Hz)、2.68(3H,s)、3.20(1H,q,J=7.2Hz)、3.22(1H,q,J=7.2Hz)、3.31(1H,t,J=10.5Hz)、3.34(1H,t,J=10.5Hz)、3.48(2H,t,J=13.6Hz)、3.60(2H,d,J=10.5Hz)、3.81(3H,s)、3.93(2H,d,J=13.6Hz)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.44(1H,dd,J=8.2Hz,6.8Hz)、7.54(1H,d,J=6.8Hz)、7.93(1H,d,J=8.2Hz)、7.93(1H,s)、8.18(2H,d,J=8.8Hz)、10.95(1H,br-s).
ESI-Mass； 362(MH+).
【０７１３】
実施例３１２ 1-(1- エチルピペラジン -4- イル )-4- メチル -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化５０７】

実施例252-3と同様にして、1-(1-エチルピペラジン-4-イル)-4-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(318mg)と3Mメチルマグネシウムブロマイド／エーテル溶液(5.3ml)、塩化[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II) (70mg)をトルエン(14ml)に溶解・懸濁し、窒素雰囲気下、80℃で4日間撹拌後処理して、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 36mgを得た。(収率；10%)塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(3H,t,J=7.2Hz)、2.52(3H,s)、3.18(1H,q,J=7.2Hz)、3.19(1H,q,J=7.2Hz)、3.29(1H,t,J=10.7Hz)、3.32(1H,t,J=10.7Hz)、3.47-3.56(4H,m)、3.81(3H,s)、3.85(2H,d,J=13.6Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.56(2H,d,J=8.8Hz)、7.65(1H,t,J=8.4Hz)、7.83(1H,t,J=8.4Hz)、8.08(1H,d,8.4Hz)、10.30(1H,br-s).
ESI-Mass； 362(MH+).
【０７１４】
実施例３１３ 1-[1-(2- シアノエチル ) ピペラジン -4- イル ]-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５０８】

実施例236-3と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(319mg)と3-ブロモプロピオニトリル(100ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノールから再結晶) 346mgを得た。(収率；80%)
塩酸塩:
融点； 164-166℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.23(2H,t,J=7.2Hz)、3.38-3.54(4H,m)、3.57(2H,t,J=7.2Hz)、3.60-3.68(2H,br-d)、3.81(3H,s)、3.96-4.04(2H,br-d)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.98(1H,s)、8.07(1H,d,J=8Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-Mass； 373(MH+).
【０７１５】
実施例３１４ 1-[1-( カルバモイルメチル ) ピペラジン -4- イル ]-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５０９】

実施例236-3と同様にして、1-ピペラジニル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(319mg)とブロモアセトアミド(166mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 228mgを得た。(収率；50%)
塩酸塩:
融点； 153-155℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.46-3.57(4H,m)、3.58-3.66(2H,m)、3.81(3H,s)、3.92-4.02(2H,br-d)、4.05(2H,s)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.70(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.73(1H,s)、7.93(1H,d,J=8Hz)、7.97(1H,s)、8.06(1H,d,J=8Hz)、8.07(1H,s)、8.13(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-Mass； 377(MH+).
【０７１６】
実施例３１５ 1-(4- エチルスルホニルピペラジン -1- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化５１０】

1-ピペラジニル-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(140mg)をテトラヒドロフラン溶液(2 ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.12ml)とエチルスルホニルクロライド(0.08ml)を加えて2時間反応させた。この反応液を酢酸エチルと2N水酸化ナトリウム水溶液に分配し、有機層を水洗、飽和食塩水洗浄、乾燥した後、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 139mgを得た(収率；77%)。これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。
シュウ酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.2Hz,3H),3.18(q,J=7.2Hz,2H),3.52(br,8H),3.83(s,3H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.95(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 412(M+H)+.
【０７１７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.44(t,J=7.6Hz,3H),3.05(q,J=7.6Hz,2H),3.61(br,8H),3.88(s,3H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.47(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H),7.60(ddd,J=8.4,8.0,1.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,2H).
【０７１８】
実施例３１６ 4- ピペラジニル -6-[4-(2- メチル -2- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化５１１】

実施例289と同様にして、4-[4-(ｔ-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(872mg)と、ブロモ酢酸エチル(0.32ml)および3.0Mメチルマグネシウムブロミド／THF溶液(1.7ml)から油状物を得た。これにTHF(10ml)と5N塩酸水溶液(2ml)を加え、60℃で20分間加熱還流させた。この反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、無色油状の標題物の遊離体 534mgを得た(収率；66%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の白色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 154-156℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23(s,6H),3.34(br,4H),3.73(br,4H),3.78(s,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=5.2Hz,1H),7.77(d,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,2H),8.18(s,1H).
MS(FAB) m/z 384(M+H)+.
【０７１９】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.37(s,6H),3.12(t,J=4.8Hz,4H),3.61(t,J=4.8Hz,4H),3.86(s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=5.6Hz,1H),7.39(d,J=5.6Hz,1H),7.73(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０７２０】
実施例３１７ 7-(1- エチルピペラジン -4- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ] フロ [2,3-c] ピリジン・二塩酸塩の合成
【化５１２】

実施例161-2と同様にして、7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン(373mg)と1-(4-トリブチルスタンニルフェノキシ)-3-テトラヒドロピラニルオキシプロパン(1.404g) から、無色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 353mgを得た。(収率；67%)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.2Hz)、1.86(2H,qui,J=6.4Hz)、3.06-3.18(4H,m)、3.50-3.62(6H,m)、4.07(2H,t,J=6.4Hz)、4.72(2H,d,J=14.4Hz)、6.99(2H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=2Hz)、7.60(1H,m)、7.97(2H,d,J=8.8Hz)、8.12(1H,d,J=2Hz).
FAB-Mass； 382(MH+).
【０７２１】
実施例３１８ 1-(4- エチルピペリジン -1- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
(318-1) 1- ベンジル -4-(1- エチニル ) ピペリジン
【化５１３】

エチル・トリフェニルホスホニウムブロマイド(25g)をテトラヒドロフラン(100ml)に懸濁し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(2.68g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、1-ベンジル-4-ピペリドン(11.55g)を加えて一晩室温撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色油状の標題化合物 6.08gを得た。(収率；52%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.57(3H,d,J=6.8Hz)、2.19(2H,t,J=5.6Hz)、2.26(2H,t,J=5.6Hz)、2.40(2H,t,J=5.6Hz)、2.41(2H,t,J=5.6Hz)、3.51(2H,s)、5.18(1H,q,J=6.8Hz)、7.22-7.36(5H,m).
【０７２２】
(318-2) 4- エチルピペリジン
【化５１４】

1-ベンジル-４-(1-エチレン)ピペリジン(6.084g)をメタノール(60ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム／炭素触媒(617mg)を加えて、水素雰囲気下、一晩室温で撹拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮し、塩化メチレンと飽和重曹水に分配し、有機層を乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、薄黄色油状標題化合物 1.042gを得た。(収率；28%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.89(3H,t,J=7.2Hz)、1.18-1.33(5H,m)、1.75(2H,d,J=12Hz)、2.66(2H,t,J=11.6Hz)、3.19(2H,d,J=11Hz)、5.00(1H,br-s).
【０７２３】
(318-3) 1-(4- エチルピペリジン -1- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩
【化５１５】

1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(405mg)と4-エチルピペリジン(168mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(251ml)を加えて、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、無色結晶の標題化合物塩酸塩 87mgを得た。(収率；13%)
塩酸塩:
融点； 109-114℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.92(3H,t,J=7.2Hz)、1.30-1.38(2H,br-quin)、1.40-1.53(3H,m)、1.80-1.90(2H,br-d)、3.02-3.12(2H,br-t)、3.88-3.98(2H,br-d)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.56(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.72(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.83(1H,s)、7.90(1H,d,J=8Hz)、8.03(1H,d,J=8Hz)、8.05(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-Mass； 347(MH+).
【０７２４】
実施例３１９ 1-{N-[2-(2- ジメチルアミノ ) エチル ]-N- メチルアミノ }-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５１６】

実施例2と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(514mg)とN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(4.8ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 433mgを得た。(収率；58%)
塩酸塩
融点； 160-162℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 2.79(3H,s)、2.81(3H,s)、3.13(3H,s)、3.45(1H,t,J=6.4Hz)、3.46(1H,t,J=6.4Hz)、3.81(3H,s)、3.87(2H,t,J=6.4Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.52(1H,ddd,J=8Hz,6.8Hz,1.2Hz)、7.61(1H,ddd,J=8Hz,6.8Hz,1.2Hz)、7.87(1H,s)、7.89(1H,d,J=8Hz)、8.11(2H,d,J=8.8Hz)、8.18(1H,d,J=8Hz)、10.08(1H,br-s).
ESI-Mass； 336(MH+).
【０７２５】
実施例３２０ 1-(4- モルホリニル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化５１７】

実施例2と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(468mg)とモルホリン(3.1ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノールから再結晶) 371mgを得た。(収率；56%)
塩酸塩:
融点； 137-139℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.38(4H,t,J=4.4Hz)、3.80(3H,s)、3.87(4H,t,J=4.4Hz)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.51(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.66(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.89(1H,d,J=8Hz)、7.90(1H,s)、8.07(1H,d,J=8.4Hz)、8.13(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-Mass； 321(MH+).
【０７２６】
実施例３２１ 1-(1- エチル -2- ピロリジニル ) メチルアミノ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５１８】

実施例2と同様にして、1-クロロ-３-(４-メトキシフェニル)イソキノリン(486mg)と2-アミノメチル-1-エチルピロリジン(5.2ml)から、褐色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 85mgを得た。(収率；11%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.18(3H,t,J=6.8Hz)、1.20-1.35(1H,m)、1.85-2.00(4H,m)、2.15-2.25(1H,m)、3.03-3.15(2H,m)、3.35-3.45(1H,m)、3.50-3.60(1H,m)、3.85-3.95(1H,m)、3.95-4.05(1H,m)、4.15-4.25(1H,m)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.47(1H,s)、7.50-7.58(1H,m)、7.66-7.75(1H,m)、7.82(1H,d,J=8.4Hz)、7.98(2H,d,J=8.8Hz)、8.38-8.54(1H,m).
ESI-Mass； 362(MH+).
【０７２７】
実施例３２２ 3-(4- メトキシフェニル )-1-[2-(2- ピリジル ) エチル ] アミノイソキノリン・塩酸塩の合成
【化５１９】

実施例10-1と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(117mg)および2-(2-アミノエチル)ピリジン(0.52ml)から、標題化合物の遊離体 107mgを得た(収率；69%)。これを常法により塩酸塩とし、標題化合物塩酸塩の黄色結晶を得た。
塩酸塩:
融点； 138-140℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.30(t,J=7.2Hz,2H)、3.83(s,3H)、4.01(br-t,2H)、7.40(d,J=8.8Hz,2H)、7.37(dd,J=7.6,5.6Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.45(t,J=8.0Hz,1H)、7.49(d,J=7.6Hz,1H)、7.62(t,J=8.0Hz,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.89(t,J=7.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.20(d,J=8.0Hz,1H)、8.54(dd,J=5.6,0.8Hz,1H).
MS(FAB) m/z 356(M+H)+
【０７２８】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 3.27(t,J=6.4Hz,2H)、3.88(s,3H)、 4.11-4.16(m,2H)、 6.40(br-t,1H)、6.99(d,J=8.8Hz,2H)、7.16(ddd,J=7.6,4.8,1.2Hz,1H)、7.23(d,J=7.6Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.38(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.54(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.61(dt,J=7.6,2.0Hz,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(d,J=8.8Hz,2H)、8.62(dd,J=4.8,1.2Hz,1H).
【０７２９】
実施例３２３ 1-[2-(4- モルホリニル ) エチル ] アミノ -3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５２０】

1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(405mg)と4-(2-アミノエチル)モルホリン(394ml)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(415mg)加え、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、薄黄色結晶の標題化合物塩酸塩 190mgを得た。(収率；27%)
塩酸塩:
融点； 135-136℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.28-3.52(2H,m)、3.48-3.56(2H,m)、3.81(3H,s)、3.84-3.94(4H,m)、4.06-4.16(4H,m)、7.05(2H,d,J=8.8Hz)、7.47(1H,s)、7.50-7.58(1H,m)、7.66-7.78(1H,m)、7.82(1H,d,J=8Hz)、7.94-8.06(2H,m)、8.40-8.58(1H,m).
ESI-Mass； 364(MH+).
【０７３０】
実施例３２４ 1-(1- イミダゾリル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化５２１】

1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(405mg)とイミダゾール(204mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(60mg)を加えて80℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗、乾燥(MgSO₄)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製した。次いでこれを常法により塩酸塩とし、薄黄色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 255mgを得た。(収率；53%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 3.83(3H,s)、7.10(2H,d,J=8.8Hz)、7.90-7.96(2H,m)、8.00(1H,s)、8.17-8.23(3H,m)、8.40(1H,s)、8.69(1H,s)、9.80(1H,s).
ESI-Mass； 302(MH+).
【０７３１】
実施例３２５ 1-[4-( ピペリジン -1- イル ) ピペリジン -1- イル ]-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５２２】

実施例321と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(405mg)と4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン(425mg)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 278mgを得た。(収率；40%)
塩酸塩:
融点； 223-228℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.67-1.75(1H,m)、1.78-1.86(4H,m)、1.97-2.09(2H,m)、2.19-2.26(2H,m)、2.90-3.08(5H,m)、3.36-3.50(3H,m)、3.80(3H,s)、3.96-4.04(2H,m)、7.04(2H,d,J=8.8Hz)、7.53(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.67(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.89(1H,s)、7.90(1H,d,J=8Hz)、8.01(1H,d,J=8Hz)、8.12(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-Mass； 402(MH+).
【０７３２】
実施例３２６ 1-(1,4,5,6- テトラヒドロピリミジン -1- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化５２３】

実施例324と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(405mg)と1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン(370mg)から、褐色アモルファス状の標題化合物塩酸塩 80mgを得た。(収率；13%)
塩酸塩:
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 2.24(2H,qui,J=5.6Hz)、3.58(2H,t,J=5.6Hz)、4.15(2H,t,J=5.6Hz)、7.09(2H,d,J=8.8Hz)、7.74(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.88(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、8.11(1H,d,J=8Hz)、8.13(1H,d,J=8Hz)、8.16(2H,d,J=8.8Hz)、8.50(1H,s)、8.91(1H,d,J=6Hz)、11.02(1H,br-s).
ESI-Mass； 318(MH+).
【０７３３】
実施例３２７ 1-(1- エチルホモピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
(327-1) 1-(1- ホルミルホモピペラジン -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン
【化５２４】

実施例2と同様にして、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(3.506 g)と1-ホルミルホモピペラジン(5g)から、褐色油状の標題化合物 3.173gを得た。(収率；68%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) ； δ(ppm) 2.06-2.16(2H,m)、3.59(1H,t,J=6Hz)、3.67-3.98(5H,m)、3.85(3H,s)、3.83-3.91(2H,m)、6.99(1H,d,J=8.8Hz)、7.00(1H,d,J=8.8Hz)、7.41(0.5H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.42(0.5H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.55(0.5H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.56(0.5H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.58(1H,s)、7.74(1H,d,J=8Hz)、7.99(0.5H,d,J=8Hz)、8.00(0.5H,d,J=8Hz)、8.05(1H,d,J=8.8Hz)、8.06(1H,d,J=8.8Hz)、8 .14(0.5H,s)、8.18(0.5H,s).
【０７３４】
(327-2) 1-(1- ホモピペラジニル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン
【化５２５】

実施例236と同様にして、1-(1-ホルミルホモピペラジン-4-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(3.173g)から、薄黄色固体の標題化合物 2.467gを得た。(収率；84%)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.01-2.08(2H,m)、3.09(2H,t,J=5.8Hz)、3.20-3.23(2H,m)、3.85-3.90(7H,m)、7.00(2H,d,J=8.8Hz)、7.39(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.53(1H,s)、7.55(1H,ddd,J=8Hz,7Hz,1.2Hz)、7.74(1H,d,J=8Hz)、8.10(2H,d,J=8.8Hz).
【０７３５】
(327-3) 1-(1- エチルホモピペラジニル -4- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・塩酸塩
【化５２６】

実施例236と同様にして、1-(1-ホモピペラジニル)-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(355mg)と1-ブロモエタン(87ml)から、黄色結晶の標題化合物塩酸塩(エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶) 228mgを得た。(収率；82%)
塩酸塩:
融点； 124-125℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.2Hz)、2.15-2.25(1H,m)、2.30-2.45(1H,m)、3.15-3.28(3H,m)、3.50-3.60(2H,m)、3.68-3.78(2H,m)、3.80(3H,s)、3.90-4.08(2H,m)、4.10-4.18(1H,m)、7.03(2H,d,J=8.8Hz)、7.48(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.65(1H,ddd,J=8.4Hz,7Hz,1.2Hz)、7.80(1H,s)、7.87(1H,d,J=8.4Hz)、8.04(1H,d,J=8.4Hz)、8.10(1H,d,J=8.8Hz)、10.62(1H,br-s).
ESI-Mass； 362(MH+).
【０７３６】
実施例３２８ 3-(4- メトキシフェニル )-1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) メチルイソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５２７】

3-(4-メトキシフェニル)-1-クロロイソキノリン(3.25g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、3.0Mメチルマグネシウムブロマイドジエチルエーテル溶液(12ml)とNiCl_２(dppp)(50mg)を0℃にて加えた。室温にて終夜反応させた後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄、乾燥、減圧濃縮して、油状の3-(4-メトキシフェニル)-1-メチルイソキノリン 3.3gを得た(収率；100%)。
この油状物(3.3g)に、氷冷下、クロロホルム(30ml)とm-クロロ過安息香酸(MCPBA, 4.4g)を加え、室温で1時間反応させた。この反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄、乾燥した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、黄色油状の3-(4-メトキシフェニル)-1-メチルイソキノリン N-オキシド 2.42gを得た。(収率；76%)
この油状物(2.4g)にクロロホルム(10ml)とp-トルエンスルホニルクロライド(1.9g)加え、50℃で終夜反応させた。この反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え10分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、3-(4-メトキシフェニル)-1-クロロメチルイソキノリン 783mgを得た。(収率；30%)
実施例1と同様にして、3-(4-メトキシフェニル)-1-クロロメチルイソキノリン(783mg)とエチルピペラジン(0.57ml)から、標題化合物 995mgを得た。(収率；99%)
これを常法によりシュウ酸塩とし、標題化合物シュウ酸塩の白色結晶を得た。シュウ酸塩:
融点； 219-221℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.87(br,4H)、3.04(q,J=7.2Hz,2H)、3.14(br,4H)、3.84(s,3H)、4.26(s,2H)、7.09(d,J=8.8Hz,2H)、7.62(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.76(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,1H)、8.19(d,J=8.8Hz,2H)、8.28(s,1H)、8.43(d,J=8.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０７３７】
遊離体:
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.08(t,J=7.2Hz,3H)、2.42(q,J=7.2Hz,2H)、2.50(br,4H)、2.72(br,4H)、3.88(s,3H)、4.20(s,2H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、7.52(t,J=8.4Hz,1H)、7.63(t,J=8.4Hz,1H)、7.82(d,J=8.4Hz,1H)、7.90(s,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H)、8.45(d,J=8.4Hz,1H).
【０７３８】
実施例３２９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５２８】

実施例10-1および10-2の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズアミド(5.97g)と3-メトキシベンゾニトリル(5.33g)から、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フェニルイソキノリン(0.59g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フェニルイソキノリン(0.58g)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。ここに1.0M-テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(1.42ml)を加え、7.5時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。これを水洗(4回)、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.32g)を得た。
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物(0.34g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、4.02(t,J=4.5Hz,2H)、4.20(t,J=4.5Hz,2H)、6.94(dd,J=2.6,8.2Hz,1H)、7.38(t,J=8.0Hz,1H)、7.47(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.70(s,1H)、7.75(br-d,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、7.82(br-t,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０７３９】
実施例３３０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- エトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５２９】

実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。
水素化ナトリウム(0.04g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。ここに上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.25g)を加え、室温で35分間攪拌した。再度氷冷し、ヨウ化エチル(90ml)を加えて、窒素雰囲気下、50℃で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.22g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.44(t,J=7.0Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、4.08(q,J=7.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.41(br-t,1H)、7.54(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H).
【０７４０】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 197-198℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.37(t,J=6.8Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.51(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.98(br-d,2H)、4.10(q,J=6.8Hz,2H)、7.05(d,J=9.2Hz,2H)、7.57(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=9.2Hz,2H)、10.86(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０７４１】
実施例３３１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３０】

実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。
水素化ナトリウム(0.08g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。ここに上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.49g)を加え、室温で25分間攪拌した。再度氷冷し、3-(テトラヒドロピラニルオキシ)プロピルブロミド(0.50g)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物のテトラヒドロピラニル保護体(0.66g)を得た。
上記保護体(0.65g)にメタノール(5ml)と2N塩酸(5ml)を加えて溶解し、室温で1.5時間放置した。溶媒を溜去し、残渣に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.43g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.4Hz,3H)、2.08(quintet,J=6.0Hz,2H)、2.56(q,J=7.4Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.90(t,J=6.0Hz,2H)、4.20(t,J=6.0Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br-t,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,2H).
【０７４２】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 112-113℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.4Hz,3H)、1.90(quintet,J=6.2Hz,2H)、3.22-3.28(m,2H)、3.34-3.48(m,4H)、3.59(t,J=6.2Hz,2H)、3.64(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、4.11(t,J=6.2Hz,2H)、7.06(d,J=8.8Hz,2H)、7.57(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.8Hz,2H)、10.37(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０７４３】
実施例３３２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(3,4- エチレンジオキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３１】

実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズアミド(5.97g)と3,4-エチレンジオキシベンゾニトリル(6.41g)を反応させて、3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)イソキノリン-1-オン(3.58g)を得た。
得られた3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)イソキノリン-1-オン(1.94g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン(20ml)と反応させて、1-クロロ-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)イソキノリンを得た。これをそのまま、N-エチルピペラジン(6ml)と100℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(1.63g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.57(br-t,4H)、4.32(s,4H)、6.95(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br-t,1H)、7.59(s,1H)、7.66(dd,J=0.8,8.4Hz,1H)、7.74-7.77(m,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H).
【０７４４】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 141-143℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30-3.37(m,2H)、3.51(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.97(br-d,2H)、4.30(s,4H)、6.98(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(br-t,1H)、7.68-7.74(m,3H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、11.01(s,1H).
MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０７４５】
実施例３３３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- メトキシプロピル ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３２】

実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズアミド(3.75g)と4-(3-メトキシプロピル)ベンゾニトリル(4.40g)を反応させて、3-[4-(3-メトキシプロピル)フェニル]イソキノリン-1-オン(1.98g)を得た。
得られた3-[4-(3-メトキシプロピル)フェニル]イソキノリン-1-オン(1.85g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン(20ml)と反応させて、1-クロロ-3-[4-(3-メトキシプロピル)フェニル]イソキノリンを得た。これをそのまま、N-エチルピペラジン(6ml)と100℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.63g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.88-1.95(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.71-2.74(m,6H)、3.33(s,3H)、3.39(t,J=6.4Hz,2H)、3.56(br-t,4H)、7.27(d,J=8.0Hz,2H)、7.41(br-t,1H)、7.53(br-t,1H)、7.64(s,1H)、7.73(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,2H).
【０７４６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 191-192℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.06(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(t,J=7.4Hz,3H)、1.81-1.88(m,2H)、2.68(br-t,2H)、3.19-3.25(m,2H)、3.25(s,3H)、3.30-3.38(m,2H)、3.35(t,J=6.4Hz,2H)、3.54(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.99(br-d,2H)、7.34(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.11-8.13(m,3H)、11.09(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０７４７】
実施例３３４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(n- ブチル ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３３】

実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズアミド(4.28g)と4-(n-ブチル)ベンゾニトリル(4.57g)を反応させて、3-[4-(n-ブチル)フェニル]イソキノリン-1-オン(2.51g)を得た。
得られた3-[4-(n-ブチル)フェニル]イソキノリン-1-オン(2.44g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン(20ml)と反応させて、1-クロロ-3-[4-(n-ブチル)フェニル]イソキノリンを得た。これをそのまま、N-エチルピペラジン(11ml)と100℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(1.78g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.35-1.44(m,2H)、1.61-1.68(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.67(t,J=7.8Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、7.28(d,J=8.4Hz,2H)、7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.06-8.09(m,3H).
【０７４８】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 190-192℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.92(t,J=7.4Hz,3H)、1.29-1.39(m,5H)、1.56-1.64(m,2H)、2.64(t,J=7.6Hz,2H)、3.19-3.26(m,2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.54-3.63(m,4H)、3.98(br-d,2H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H)、11.33(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 374(M+H)+.
【０７４９】
実施例３３５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- メトキシピリジン -2- イル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３４】

実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズアミド(4.96g)と2-シアノ-4-メトキシピリジン(4.46g)を反応させて、3-(4-メトキシピリジン-2-イル)イソキノリン-1-オン(2.51g)を得た。
得られた3-(4-メトキシピリジン-2-イル)イソキノリン-1-オン(0.85g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン(10ml)と反応させて、1-クロロ-3-(4-メトキシピリジン-2-イル)イソキノリンを得た。これをそのまま、N-エチルピペラジン(2.5ml)と100℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.40g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.95(s,3H)、6.80(dd,J=2.6,5.6Hz,1H)、7.50(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=2.6Hz,1H)、8.40(s,1H)、8.51(d,J=5.6Hz,1H).
【０７５０】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 172-173℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.59-3.68(m,4H)、4.18(s,3H)、4.22(br-d,2H)、7.50(br-d,1H)、7.80(br-t,1H)、7.90(br-t,1H)、8.09(d,J=7.6Hz,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,1H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、8.73(s,1H)、8.77(d,J=6.8Hz,1H)、11.36(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０７５１】
実施例３３６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1,3- ジオキソラン -2- イルメチルオキシ ) フェニル ] イソキノリンの合成
【化５３５】

実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.53g)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。ここに炭酸カリウム(0.24g)と2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(250ml)を加え、90℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.47g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.4Hz,3H)、2.55(q,J=7.4Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.97-4.10(m,4H)、4.11(d,J=4.0Hz,2H)、5.33(t,J=4.0Hz,1H)、7.03(d,J=8.6Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br-t,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=8.6Hz,2H).
MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０７５２】
実施例３３７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2,3- ジヒドロキシプロポキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３６】

実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。
水素化ナトリウム(0.07g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。ここに上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.52g)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解して加え、室温で20分間攪拌した。再度氷冷し、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル・トシレート(0.67g)を加え、窒素雰囲気下50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物のアセトナイド保護体(0.55g)を得た。
上記保護体(0.53g)に2N塩酸25mlを加えて溶解し、室温で1時間放置した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.79(dd,J=5.2,11.6Hz,1H)、3.88(dd,J=4.0,11.6Hz,1H)、4.10-4.18(m,3H)、7.01(d,J=9.2Hz,2H)、7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.25(d,J=9.2Hz,2H).
【０７５３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物(0.26g)を得た。
塩酸塩：
融点； 133-135℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.47(t,J=7.2Hz,3H)、3.36-3.41(m,2H)、3.52-3.58(m,2H)、3.66-3.82(m,6H)、3.99-4.09(m,2H)、4.16(dd,J=4.4,9.6Hz,1H)、4.29(br-d,2H)、7.13(d,J=8.8Hz,2H)、7.71(br-t,1H)、7.86(br-t,1H)、7.88(s,1H)、7.97(d,J=8.8Hz,2H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(d,J=8.4Hz,1H)、10.79(br-s,1H)
MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【０７５４】
実施例３３８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- カルバモイルメトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３７】

実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.57g)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。ここに炭酸カリウム(0.24g)とブロモ酢酸エチル(210ml)を加え、室温で二日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]イソキノリン(0.57g)を得た。
上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル]イソキノリン(0.55g)に10％アンモニア／エタノール溶液20mlを加えて溶解し、密栓して室温で二日間放置した。溶媒を減圧溜去し、残渣を再結晶(クロロホルム／n-ヘキサン系)で精製して、無色粉末状の標題化合物の遊離体(0.47g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、4.58(s,2H)、5.64(br-s,1H)、6.59(br-s,1H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.63(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H).
【０７５５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物(0.26g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.50(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、4.51(s,2H)、7.09(d,J=9.0Hz,2H)、7.44(br-s,1H)、7.56-7.60(m,2H)、7.73(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=9.0Hz,2H)、10.78(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 391(M+H)+.
【０７５６】
実施例３３９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- トリフルオロメトキシフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３８】

実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズアミド(5.97g)と4-トリフルオロメトキシベンゾニトリル(7.49g)を反応させて、3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)イソキノリン-1-オン(3.04g)を得た。
得られた3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)イソキノリン-1-オン(3.01g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン(20ml)と反応させて、1-クロロ-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)イソキノリンを得た。これをそのまま、N-エチルピペラジン(40ml)と90℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(3.65g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.4Hz,3H)、2.56(q,J=7.4Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、7.31(d,J=8.8Hz,2H)、7.48(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.80(d,J=7.6Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.19(d,J=8.8Hz,2H).
【０７５７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 113-115℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.35(t,J=7.4Hz,3H)、3.19-3.26(m,2H)、3.30-3.39(m,2H)、3.56-3.63(m,4H)、4.01(br-d,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.64(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(br-d,1H)、8.15(s,1H)、8.33(d,J=8.4Hz,2H)、11.45(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 402(M+H)+.
【０７５８】
実施例３４０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ )-3- メトキシフェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５３９】

実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズアミド(5.97g)と4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-メトキシベンゾニトリル(9.57g)を反応させて、3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]イソキノリン-1-オン(3.20g)を得た。
得られた3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]イソキノリン-1-オン(3.15g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン(20ml)と反応させて、3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-2-クロロイソキノリンを得た。これをそのまま、N-エチルピペラジン(30ml)と炭酸カリウム1.83gを加えて、90℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去して、3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリンを得た。
これをメタノール100mlに溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.50g)を加え、常圧で一晩接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水を加え、次いで炭酸ナトリウムを加えてpH＝8とし、不溶物として1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]イソキノリンを得た。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]イソキノリンを先に濾取したものと合わせ、クロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物の遊離体(1.20g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-s,4H)、3.58(br-s,4H)、3.97(t,J=4.4Hz,2H)、4.00(s,3H)、4.20(t,J=4.4Hz,2H)、7.03(d,J=8.4Hz,1H)、7.45(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.64(s,1H)、7.69(dd,J=2.0,8.4Hz,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H).
【０７５９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
融点； 128-129℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.4Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.76(t,J=5.2Hz,2H)、3.90(s,3H)、4.00(br-d,2H)、4.05(t,J=5.2Hz,2H)、7.09(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.76-7.80(m,2H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、10.95(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【０７６０】
実施例３４１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- メチルチオフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５４０】

実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズアミド(5.97g)と4-シアノチオアニソール(5.97g)を反応させて、3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン-1-オン(5.00g)を得た。
得られた3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン-1-オン(0.73g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン(5ml)と反応させて、1-クロロ-3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリンを得た。これをそのまま、N-エチルピペラジン(10ml)と炭酸カリウム(0.36g)を加え、100℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.95g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.54(s,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.66(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H).
【０７６１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 215-218℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.4Hz,3H)、2.54(s,3H)、3.19-3.26(m,2H)、3.31-3.38(m,2H)、3.54(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.99(br-d,2H)、7.39(d,J=8.6Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=7.6Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.6Hz,2H)、11.14(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 364(M+H)+.
【０７６２】
実施例３４２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- メチルスルホニルフェニル ) イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５４１】

実施例10-1の方法に従い、N-メチル-2-メチルベンズアミド(5.97g)と4-シアノチオアニソール(5.97g)を反応させて、3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン-1-オン(5.00g)を得た。
得られた3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン-1-オン(2.18g)を実施例10-2の方法に従い、オキシ塩化リン(20ml)と反応させて、1-クロロ-3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリンを得た。これをそのまま、N-ホルミルピペラジン(4.66g)、炭酸カリウム(1.13g)およびジメチルスルホキシド(20ml)を加え、100℃で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水(6回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色非晶質の1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン(2.03g)を得た。
得られた1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルチオフェニル)イソキノリン(0.80g)をクロロホルム(40ml)に溶解し、氷冷下撹拌した。ここにm-クロロ過安息香酸(2.63g)をクロロホルム(20ml)に溶解して加え、一晩撹拌した。5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n−ヘキサン系)で精製して、1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルスルホニルフェニル)イソキノリン(0.80g)を得た。
得られた1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルスルホニルフェニルイ)ソキノリン(0.78g)にエタノール(30ml)と8N水酸化ナトリウム水溶液(740ml)を加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流させた。溶媒を減圧溜去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、1-(ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルスルホニルフェニル)イソキノリン(0.62g)を淡黄色非晶質として得た。
上記1-(ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルスルホニルフェニル)イソキノリン(0.61g)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(255ml)とヨウ化エチル(146ml)を加え、密栓して50℃で一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水(3回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物の遊離体(0.46g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.10(s,3H)、3.60(br-t,4H)、7.54(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.78(s,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.36(d,J=8.4Hz,2H).
【０７６３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 216.5-218℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.23(br-s,2H)、3.28(s,3H)、3.31-3.40(m,2H)、3.55(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、8.05(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,,2H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.46(d,J=8.4Hz,2H)、11.02(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０７６４】
実施例３４３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシ -3- メトキシプロポキシ ) フェニル ] イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化５４２】

実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.52g)にジメチルスルホキシド(5ml)、2-(メトキシメチル)オキシラン(3ml)および炭酸カリウム(0.21g)を加え、封管中にて、120℃で一日間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水(6回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.15g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.43(s,3H)、3.55-3.61(m,6H)、4.05-4.12(m,2H)、4.18-4.23(m,1H)、7.01(d,J=9.2Hz,2H)、7.43(br-t,1H)、7.56(br-t,1H)、7.61(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,2H).
【０７６５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 216.5-218℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.30(s,3H)、3.33-3.55(m,6H)、3.62(br-d,2H)、3.94-4.04(m,5H)、7.07(d,J=9.0Hz,2H)、7.57(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,1H)、8.15(d,J=9.0Hz,2H)、10.99(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０７６６】
実施例３４４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- メトキシピリジン -5- イル ) イソキノリンの合成
【化５４３】

2-メトキシ-5-トリブチルスタニルピリジン(1.41g)と、実施例28-2で得た3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.57g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.10g)の存在下、キシレン中にて、窒素雰囲気下で30分間加熱還流させた。冷却後、反応液をろ過し、2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粉末の標題化合物の遊離体(0.38g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.72(br-t,4H)、3.57(br-t,4H)、4.00(s,3H)、6.82(d,J=8.8Hz,1H)、7.43(br-t,1H)、7.54(s,1H)、7.55(br-t,1H)、7.74(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,1H)、8.30(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)、8.97(d,J=2.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０７６７】
実施例３４５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1- ヒドロキシ -1- メチルエチル ) フェニル ] イソキノリンの合成
【化５４４】

4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニルホウ酸(0.41g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.62g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.11g)の存在下、トルエン(50ml)と10％炭酸ナトリウム水溶液(30ml)中にて、窒素雰囲気下で30分間120℃で反応させた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]イソキノリンを得た。
これを酢酸エチルに溶解し、2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、淡褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-アセチルフェニル)イソキノリン(0.55g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-アセチルフェニル)イソキノリン(0.10g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下攪拌した。ここに3.0M-メチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(1.1ml)を加え、さらに1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、10％炭酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.05g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.63(s,6H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、7.45(br-t,1H)、7.56-7.61(m,3H)、7.68(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=7.6Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０７６８】
実施例３４６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[N-(2- ヒドロキシエチル ) カルバモイル ] フェニル } イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５４５】

N-(2-ベンジルオキシエチル)-4-トリブチルスタニルベンズアミド(1.23g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.49g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.13g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下、3時間加熱還流させた。冷却後、反応液をろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製した。さらに得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、淡褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオキシエチル)カルバモイル]フェニル}イソキノリン(0.17g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオキシエチル)カルバモイル]フェニル}イソキノリン(0.17g)を常法によって塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノール(10ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.03g)を加え、常圧で二日間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水を加え、次いで炭酸ナトリウムを加えてpH＝8とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.05g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、2.84(br-s,1H)、3.58(br-t,4H)、3.65(br-q,2H)、3.85(t,J=5.0Hz,2H)、6.88(t,J=5.6Hz,1H)、7.48(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.75(d,J=7.6Hz,1H)、7.87(d,J=8.4Hz,2H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(d,J=8.4Hz,2H).
【０７６９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 154-155℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.40(m,4H)、3.51-3.57(m,4H)、3.64(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.65(br-t,1H)、7.78(br-t,1H)、8.00-8.03(m,3H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.29(d,J=8.4Hz,2H)、8.58(t,J=5.6Hz,1H)、10.96(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 405(M+H)+.
【０７７０】
実施例３４７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[N-(2- ヒドロキシエチル ) スルファモイル ] フェニル } イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５４６】

N-(2-ベンジルオキシエチル)4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(0.92g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.42g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.09g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、45分間加熱還流させた。冷却後、反応液をろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製した。さらに得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、淡褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオキシエチル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン(0.34g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオキシエチル)スルファモイル]フェニル}イソキノリン(0.34g)を常法によって塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノール(20ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.08g)を加え、常圧で二日間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水を加え、次いで炭酸ナトリウムを加えてpH＝8とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.19g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.16(br-q,2H)、3.60(br-t,2H)、3.72(t,J=5.0Hz,2H)、4.93(t,J=5.8Hz,1H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.76(s,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、8.32(d,J=8.4Hz,2H).
【０７７１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 136-138.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.84(br-q,2H)、3.21-3.28(m,2H)、3.34-3.41(m,2H)、3.39(t,J=6.4Hz,2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H0,4.04(br-d,2H)、7.67(br-t,1H)、7.71(br-t,1H)、7.79(br-t,1H)、7.93(d,J=8.6Hz,2H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.40(d,J=8.6Hz,2H)、10.69(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 441(M+H)+.
【０７７２】
実施例３４８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1- ヒドロキシエチル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５４７】

実施例345で中間体として得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-アセチルフェニル)イソキノリン(0.20g)をメタノール20mlに溶解し、TLC上にて出発物質が消失するまで水素化ホウ素ナトリウムを加えた。溶媒を減圧溜去し、残渣に水と8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.13g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.54(d,J=6.4Hz,3H)、2.43(br-s,1H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.74(br-t,4H)、3.57(br-t,4H)、4.95(q,J=6.4Hz,1H)、7.45(br-t,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,2H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０７７３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 135.5-136℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.37(d,J=6.4Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.39(m,2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.01(br-d,2H)、4.79(q,J=6.4Hz,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H)、10.79(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０７７４】
実施例３４９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-( プロピルスルホニル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５４８】

(4-トリブチルスタニルフェニル)プロピルスルホン(1.24g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.54g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.15g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一日間加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.60g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.01(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.77-1.83(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.09-3.13(m,2H)、3.59(br-t,4H)、7.54(br-t,1H)、7.62(br-t,1H)、7.83(br-d,1H)、7.98(d,J=8.8Hz,2H)、8.10(br-d,1H)、8.35(d,J=8.8Hz,2H).
【０７７５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 240.5-242℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.4Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.55-1.65(m,2H)、3.20-3.27(m,2H)、3.28-3.40(m,4H)、3.50-3.64(m,4H)、4.03(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、8.05(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.47(d,J=8.4Hz,2H)、11.25(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 424(M+H)+.
【０７７６】
実施例３５０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[(3- メトキシプロピル ) スルホニル ] フェニル } イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５４９】

(4-トリブチルスタニルフェニル)(3-メトキシプロピル)スルホン(1.70g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.93g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.20g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下、一日間加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.87g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.99-2.06(m,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.22-3.26(m,2H)、3.28(s,3H)、3.44(t,J=6.2Hz,2H)、3.61(br-t,4H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.78(s,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.6Hz,2H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.35(d,J=8.6Hz,2H).
【０７７７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 177.5-180℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.76-1.83(m,2H)、3.18(s,3H)、3.21-3.28(m,2H)、3.33-3.39(m,6H)、3.53(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、8.03(d,J=8.8Hz,2H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.47(d,J=8.8Hz,2H)、10.85(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 454(M+H)+.
【０７７８】
実施例３５１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエチル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５０】

4-(2-ベンジルオキシエチル)フェニルホウ酸(0.40g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.65g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.09g)の存在下、トルエン(50ml)中と10％炭酸ナトリウム水溶液(30ml)にて、窒素雰囲気下で1時間加熱還流させた。ここに4-(2-ベンジルオキシエチル)フェニルホウ酸(0.40g)を追加し、1.5時間加熱還流させた。再度4-(2-ベンジルオキシエチル)フェニルホウ酸(0.40g)を追加し、一晩加熱還流させた。有機層を分離し、2N塩酸で2回抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系、次いで酢酸エチル／アセトン系)で精製して、無色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ベンジルオキシエチル)フェニル]イソキノリン(0.48g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ベンジルオキシエチル)フェニル]イソキノリン(0.46g)を、常法によって塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノール(50ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.10g)を加え、常圧で一晩接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水を加え、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH＝8とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.24g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、2.94(t,J=6.6Hz,2H)、3.59(br-t,4H)、3.91(t,J=6.6Hz,2H)、7.34(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【０７７９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 134-136℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.79(t,J=7.0Hz,2H)、3.19-3.26(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.55(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.65(t,J=7.0Hz,2H)、3.99(br-d,2H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、11.12(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０７８０】
実施例３５２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシプロピル ) スルホニルフェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５１】

(4-トリブチルスタニルフェニル)(3-ベンジルオキシプロピル)スルホン(5.78g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(2.13g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.58g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、7時間加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ベンジルオキシプロピル)スルホニルフェニル]イソキノリン(2.56g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ベンジルオキシエチル)スルホニルフェニル]イソキノリン(2.56g)を常法によって塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノール(50ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.07g)を加え、常圧で一晩接触還元した。ここに10％-パラジウム／炭素触媒(0.05g)を追加し、さらに常圧で1日間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水を加え、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH＝8とし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色非晶質の標題化合物の遊離体(1.23g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.98-2.05(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.27-3.31(m,2H)、3.59(br-t,4H)、3.75(t,J=6.0Hz,2H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=7.6Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.34(d,J=8.4Hz,2H).
【０７８１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄色針状晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 213-215℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.67-1.74(m,2H)、3.22-3.28(m,2H)、3.33-3.44(m,6H)、3.51(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.05(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.8Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.47(d,J=8.4Hz,2H)、10.68(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 439(M+H)+.
【０７８２】
実施例３５３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N- プロピルスルファモイル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５２】

N-プロピル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(1.05g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.46g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.41g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.89(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.52(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、2.97(q,J=7.2Hz,2H)、3.60(br-t,4H)、4.38(br-t,1H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=8.4Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,2H).
【０７８３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 226.5-227.5℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.81(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.40(tq,J=7.2Hz,2H)、2.74(br-q,2H)、3.22-3.28(m,2H)、3.32-3.41(m,2H)、3.50(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.05(br-d,2H)、7.65-4.70(m,2H)、7.79(br-t,1H)、7.91(d,J=8.8Hz,2H)、8.03(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.40(d,J=8.8Hz,2H)、10.56(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 439(M+H)+.
【０７８４】
実施例３５４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[N-(2- メトキシエチル ) スルファモイル ] フェニル } イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５３】

N-(2-メトキシエチル)-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(1.07g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.45g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.43g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.17(dt,J=5.0,6.0Hz,2H)、3.28(s,3H)、3.43(t,J=5.0Hz,2H)、3.60(br-t,4H)、4.87(t,J=6.0Hz,1H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=9.2Hz,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,2H).
【０７８５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 222-224℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.95(dt,J=5.8Hz,2H)、3.18(s,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.33(t,J=5.8Hz,2H)、3.36(br-t,2H)、3.56(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.67(br-t,1H)、7.79(br-t,1H)、7.84(t,J=5.8Hz,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,2H)、8.03(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.40(d,J=8.4Hz,2H)、11.09(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 455(M+H)+.
【０７８６】
実施例３５５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- フルオロプロピル ) スルホニルフェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５４】

無水塩化メチレン(3ml)にジエチルアミノサルファー・トリフルオリド(DAST, 0.14ml)を加え、窒素雰囲気下、-78℃で攪拌した。ここに実施例352で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)スルホニルフェニル]イソキノリン(0.31g)を塩化メチレン(5ml)に溶解して加え、さらに6時間攪拌した。ここでDAST(0.09ml)を追加し、さらに一晩攪拌した。内温は室温となった。クロロホルムで反応液を希釈し、10％炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.23g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.11-2.26(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.26-3.30(m,2H)、3.60(br-t,4H)、4.53(dt,J=5.6,46.8Hz,2H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.36(d,J=8.8Hz,2H).
【０７８７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、淡黄色針状晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 224-225℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.90-2.04(m,2H)、3.22-3.28(m,2H)、3.32-3.41(m,2H)、3.44-3.54(m,4H)、3.64(br-d,2H)、4.05(br-d,2H)、4.50(dt,J=6.0,46.8Hz,2H)、7.69(br-t,1H)、7.81(br-t,1H)、8.03-8.06(m,3H)、8.17(d,J=8.4Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.48(d,J=8.4Hz,2H)、10.62(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 442(M+H)+.
【０７８８】
実施例３５６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-( ピロリジン -1- イル ) スルホニルフェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５５】

ピロリジン・4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(1.17g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.64g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.09g)の存在下、キシレン中にて、窒素雰囲気下、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.47g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.76-1.79(m,4H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.28-3.31(m,2H)、3.60(br-t,4H)、7.52(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(d,J=8.6Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.32(d,J=8.6Hz,2H).
【０７８９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 238.5-240℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.68(m,4H)、3.18-3.27(m,6H)、3.32-3.40(m,2H)、3.56(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、7.94(d,J=8.8Hz,2H)、8.05(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.8Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.45(d,J=8.4Hz,2H)、11.17(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 451(M+H)+.
【０７９０】
実施例３５７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N- エチルスルファモイル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５６】

N-エチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(1.05g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.61g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.09g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.49g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.07(dq,J=6.0,7.2Hz,2H)、3.60(br-t,4H)、4.30(t,J=6.0Hz,1H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,2H).
【０７９１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 147-149℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.00(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.79-2.86(m,2H)、3.21-3.27(m,2H)、3.32-3.4(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.64-7.69(m,2H)、7.79(br-t,1H)、7.92(d,J=8.4Hz,2H)、8.03(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.41(d,J=8.4Hz,2H)、10.86(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 425(M+H)+.
【０７９２】
実施例３５８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N- メチル -N- プロピルスルファモイル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５７】

N-メチル-N-プロピル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(2.00g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.64g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.15g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.56g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.59(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.75-2.78(77H)、3.01(t,J=7.2Hz,2H)、3.60(br-t,4H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.87(d,J=8.6Hz,2H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(d,J=8.6Hz,2H).
【０７９３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 199.5-200.5℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.86(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.50(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.70(s,3H)、2.95(t,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.56(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、7.90(d,J=8.8Hz,2H)、8.05(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.44(d,J=8.4Hz,2H)、11.18(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０７９４】
実施例３５９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N,N- ジエチルスルファモイル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５８】

N,N-ジエチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(1.29g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.55g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.10g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.48g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,6H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.28(q,J=7.2Hz,4H)、3.60(br-t,4H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、7.76(s,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.90(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(d,J=8.4Hz,2H).
【０７９５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 210-212℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.07(t,J=7.2Hz,6H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.26(m,6H)、3.32-3.39(m,2H)、3.56(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.67(br-t,1H)、7.79(br-t,1H)、7.92(d,J=8.8Hz,2H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.41(d,J=8.8Hz,2H)、11.22(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０７９６】
実施例３６０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[N-(1- メチルプロピル ) スルファモイル ] フェニル } イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５５９】

N-(1-メチルプロピル)-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(0.98g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.42g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.08g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.36g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.83(t,J=7.2Hz,3H)、1.06(d,J=6.4Hz,3H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.39-1.47(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.28-3.34(m,1H)、3.59(br-t,4H)、4.75(d,J=8.0Hz,1H)、7.51(br-t,1H)、7.61(br-t,1H)、7.76(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=8.8Hz,2H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.31(d,J=8.8Hz,2H).
【０７９７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 155-156℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.74(t,J=7.2Hz,3H)、0.90(d,J=6.4Hz,3H)、1.30-1.37(m,5H)、3.08-3.27(m,3H)、3.33-3.40(m,2H)、3.54(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.62(d,J=7.6Hz,1H)、7.67(br-t,1H)、7.79(br-t,1H)、7.93(d,J=8.4Hz,2H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.40(d,J=8.4Hz,2H)、10.95(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 453(M+H)+.
【０７９８】
実施例３６１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N- メチルスルファモイル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６０】

N-メチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(1.23g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.73g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.10g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.38g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(s,1.5H)、2.72(s,1.5H)、2.77(br-t,4H)、3.60(br-t,4H)、4.35(br-q,1H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.0Hz,2H)、8.32(d,J=8.8Hz,2H).
【０７９９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 170-172℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.46(br-d,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.56(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.03(br-d,2H)、7.57(br-s,1H)、7.67(br-t,1H)、7.79(br-t,1H)、7.91(d,J=8.4Hz,2H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.42(d,J=8.4Hz,2H)、11.11(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 411(M+H)+.
【０８００】
実施例３６２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N,N- ジメチルスルファモイル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６１】

N,N-ジメチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(1.21g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.55g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.10g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.51g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(s,6H)、2.77(br-t,4H)、3.61(br-t,4H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.78(s,1H)、7.87(d,J=8.8Hz,2H)、8.11(br-d,1H)、8.34(d,J=8.8Hz,2H).
【０８０１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 155-156℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.66(s,6H)、3.21-3.27(m,2H)、3.33-3.40(m,2H)、3.54(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.03(br-d,2H)、7.68(br-t,2H)、7.80(br-t,2H)、7.88(d,J=8.6Hz,2H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.46(d,J=8.6Hz,2H)、10.97(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 425(M+H)+.
【０８０２】
実施例３６３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N- シクロプロピルスルファモイル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６２】

N-シクロプロピル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(1.00g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.56g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.08g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.43g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.39-0.52(m,4H)、1.08(t,J=7.2Hz,3H)、2.15(br-s,1H)、2.68(br-t,4H)、3.47(br-t,4H)、7.62(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.92(d,J=8.6Hz,2H)、7.96-7.99(m,2H)、7.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.42(d,J=8.6Hz,2H).
【０８０３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 158-159.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.39-0.53(m,4H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、2.16(br-s,1H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.56(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.67(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、7.94(d,J=8.4Hz,2H)、8.00-8.05(m,2H)、8.16(d,J=8.6Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.43(d,J=8.6Hz,2H)、11.14(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 437(M+H)+.
【０８０４】
実施例３６４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N- エチルカルバモイル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６３】

N-エチル-4-トリブチルスタニルベンズアミド(1.35g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.82g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粉末の標題化合物の遊離体(0.58g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.29(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.54(dq,J=5.6,7.2Hz,2H)、3.60(br-t,4H)、6.14(br-t,1H)、7.50(br-t,1H)、7.61(br-t,1H)、7.75(s,1H)、7.82(d,J=8.0Hz,1H)、7.86(d,J=8.8Hz,2H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(d,J=8.8Hz,2H).
【０８０５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 160-160.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.29-3.40(m,2H)、3.55(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.64(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.29(d,J=8.4Hz,2H)、8.59(t,J=5.4Hz,1H)、11.07(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 389(M+H)+.
【０８０６】
実施例３６５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N- メチルカルバモイル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６４】

N-メチル-4-トリブチルスタニルベンズアミド(1.35g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.82g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粉末の標題化合物の遊離体(0.58g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.05(s,1.5H)、3.06(s,1.5H)、3.60(br-t,4H)、6.21(br-q,1H)、7.49(br-t,1H)、7.61(br-t,1H)、7.75(s,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,2H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.23(d,J=8.4Hz,2H).
【０８０７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 161.5-163℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.82(s,1.5H)、2.83(s,1.5H)、3.21-3.27(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.65(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.98(d,J=8.4Hz,2H)、8.02(d,J=7.6Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.29(d,J=8.4Hz,2H)、8.55(br-q,1H)、10.90(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 375(M+H)+.
【０８０８】
実施例３６６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-( エチルスルホニル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６５】

エチル(4-トリブチルスタニルフェニル)スルホン(1.53g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.71g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.13g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一日加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.68g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.16(q,J=7.2Hz,2H)、3.61(br-t,4H)、7.53(br-t,1H)、7.64(br-t,1H)、7.79(s,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.36(d,J=8.4Hz,2H).
【０８０９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、メタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 150-151.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.32-3.40(m,4H)、3.55(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.04(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、7.80(br-t,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,2H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.47(d,J=8.4Hz,2H)、11.07(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０８１０】
実施例３６７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(3- フルオロ -4- メトキシエトキシフェニル ) イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６６】

4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニルホウ酸(1.97g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(2.57g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.09g)の存在下、トルエン(250ml)および10％炭酸ナトリウム水溶液(150ml)中、窒素雰囲気下にて2時間加熱還流させた。ここに4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニルホウ酸(0.99g)を追加して、30分間加熱還流させた。再度4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニルホウ酸(1.43g)を追加し、一晩加熱還流させた。有機層を分離し、2N塩酸で2回抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル)イソキノリンを得た(3.19g)。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル)イソキノリン(3.19g)を常法によって塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノール(200ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.31g)を加え、常圧で三日間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(1.01g)を得た。
水素化ナトリウム(0.03g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に懸濁させて、氷冷下攪拌した。ここに上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.20g)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解して加え、室温で50分間攪拌した。再度氷冷し、2-メトキシエチルブロミド(79ml)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.16g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.47(s,3H)、3.58(br-t,4H)、3.79-3.82(m,2H)、4.24-4.26(m,2H)、7.06(dd,J=8.6,8.6Hz,1H)、7.45(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.59(s,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.85-7.88(m,1H)、7.95(dd,J=2.0,12.8Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H).
【０８１１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡黄褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 112.5-114℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.34(s,3H)、3.52(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.71-373(m,2H)、4.00(br-d,2H)、4.24-4.26(m,2H)、7.31(dd,J=8.8,8.8Hz,1H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.95-8.06(m,3H)、8.08(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、10.96(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０８１２】
実施例３６８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(3,5- ジフルオロ -4- メトキシエトキシフェニル ) イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６７】

4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニルホウ酸(1.97g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(5.20g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.50g)の存在下、トルエン250mlおよび10％炭酸ナトリウム水溶液(150ml)中にて、窒素雰囲気下、1時間加熱還流させた。ここに4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニルホウ酸(1.15g)を追加し、1時間加熱還流させた。再度4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニルホウ酸(1.15g)を追加し、一晩加熱還流させた。有機層を分離し、2N塩酸で2回抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)イソキノリンを得た(6.44g)。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジフルオロフェニル)イソキノリン(6.44g)を常法によって塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノール(200ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.48g)を加え、常圧で一晩接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。水を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去し、淡褐色非晶質の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(3.36g)を得た。
水素化ナトリウム(0.04g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。ここに上記1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.30g)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解して加え、室温で50分間攪拌した。再度氷冷し、2-メトキシエチルブロミド(115ml)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.26g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.46(s,3H)、3.56(br-t,4H)、3.74-3.76(m,2H)、4.32-4.34(m,2H)、7.47(br-t,1H)、7.57(s,1H)、7.59(br-t,1H)、7.69-7.77(m,3H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【０８１３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、メタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 110-112℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.19-3.26(m,2H)、3.30-3.37(m,2H)、3.31(s,3H)、3.55(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.65-3.67(m,2H)、4.01(br-d,2H)、4.28-4.30(m,2H)、7.64(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.93-7.80(m,3H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、8.18(s,1H)、11.20(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 428(M+H)+.
【０８１４】
実施例３６９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[3- フルオロ -4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６８】

水素化ナトリウム(0.08g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。ここに実施例367と同様にして得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.50g)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解して加え、室温で30分間攪拌した。再度氷冷し、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルブロミド(0.51g)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解して加え、窒素雰囲気下50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{3-フルオロ-4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フェニル}イソキノリン(0.62g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{3-フルオロ-4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フェニル}イソキノリン(0.62g)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解した。ここに1.0M-テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(1.46ml)を加え、2時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、水洗(3回)、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、黄色粉末の標題化合物の遊離体(0.42g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、4.02(t,J=4.4Hz,2H)、4.22(t,J=4.4Hz,2H)、7.07(dd,J=8.6,8.6Hz,1H)、7.46(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.61(s,1H)、7.78(d,J=8.4Hz,1H)、7.87-7.90(m,1H)、7.96(dd,J=2.2,13.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H).
【０８１５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 119-120℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.38(m,2H)、3.52(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.77(t,J=5.0Hz,2H)、4.00(br-d,2H)、4.15(t,J=5.0Hz,2H)、7.31(dd,J=8.8,8.8Hz,1H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、7.97-8.00(m,1H)、8.04(dd,J=2.0,13.2Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、10.93(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０８１６】
実施例３７０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[3,5- ジフルオロ -4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５６９】

水素化ナトリウム(0.07g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。ここに実施例368と同様にして得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.52g)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解して加え、室温で50分間攪拌した。再度氷冷し、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルブロミド(0.51g)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解して加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フェニル}イソキノリン(0.62g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ]フェニル}イソキノリン(0.62g)をテトラヒドロフラン6mlに溶解した。ここに1.0M-テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液(1.41ml)を加え、75分間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、水洗(3回)、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粉末の標題化合物の遊離体(0.46g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.93(t,J=4.4Hz,2H)、4.31(t,J=4.4Hz,2H)、7.49(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.61(br-t,1H)、7.72-7.80(m,3H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
【０８１７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、黄褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 112.5-114℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.30-3.38(m,2H)、3.52(br-t,2H0,3.63(br-d,2H)、3.71(d,J=5.0Hz,2H)、4.20(d,J=5.0Hz,2H)、7.64(br-t,1H)、7.77(br-t,1H)、7.92-7.99(m,3H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.18(s,1H)、10.97(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 414(M+H)+.
【０８１８】
実施例３７１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[3,5- ジフルオロ -4-(2- フルオロエトキシ ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５７０】

水素化ナトリウム(0.05g)をn-ヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に懸濁させ、氷冷下攪拌した。ここに実施例368と同様にして得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(0.31g)をN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解して加え、室温で35分間攪拌した。再度氷冷し、2-フルオロエチルブロミド(95ml)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.20g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.57(br-t,4H)、4.43(dt,J=4.0,28.4Hz,2H)、4.75(dt,J=4.0,47.2Hz,2H)、7.48(br-t,1H)、7.58(s,1H)、7.60(br-t,1H)、7.70-7.78(m,3H)、8.07(d,J=8.8Hz,1H).
【０８１９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 105.0-105.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.48(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.03(br-d,2H)、4.43(dt,J=3.8,30.4Hz,2H)、4.73(dt,J=3.8,48.0Hz,2H)、7.65(br-t,1H)、7.78(br-t,1H)、7.96-8.02(m,3H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、8.20(s,1H)、10.57(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０８２０】
実施例３７２ 1-[4-(2- ヒドロキシエチル ) ピペラジン -1- イル ]-3-[4-(N- エチルスルファモイル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７１】

N-エチル-4-トリブチルスタニルベンゼンスルホニルアミド(1.42g)と3-ブロモ-1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.82g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を5N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン(0.45g)を得た。
得られた1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン(0.45g)にエタノール(20ml)と8N水酸化ナトリウム水溶液(651ml)を加え、窒素雰囲気下、1.5時間加熱還流させた。溶媒を減圧溜去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去して、1-(ピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン(0.49g)を、無色粉末として得た。上記1-(ピペラジン-1-イル)-3-[4-(N-エチルスルファモイル)フェニル]イソキノリン(0.49g)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(290ml)とエチレンブロモヒドリン(185ml)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水(4回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、無色粉末状の標題化合物の遊離体(0.20g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、2.71(t,J=5.4Hz,2H)、2.84(br-t,4H)、3.07(dq,J=6.2,7.2Hz,2H)、3.59(br-s,4H)、3.71(t,J=5.4Hz,2H)、4.30(t,J=6.2Hz,1H)、7.54(br-t,1H)、7.65(br-t,1H)、7.79(s,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,1H)、7.96(d,J=8.6Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.31(d,J=8.6Hz,2H).
【０８２１】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 172-174℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.00(t,J=7.2Hz,3H)、2.79-2.86(m,2H)、2.92(br-s,2H)、3.15(br-s,4H)、3.61(br-s,4H)、3.70(t,J=7.2Hz,2H)、7.61-7.67(m,2H)、7.77(br-t,1H)、7.91(d,J=8.6Hz,2H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.40(d,J=8.6Hz,2H).
MS(FAB) m/z 441(M+H)+.
【０８２２】
実施例３７３ 1-[4-(2- ヒドロキシエチル ) ピペラジン -1- イル ]-3-[4-( プロピルスルホニル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７２】

プロピル-(4-トリブチルスタニルフェニル)スルホン(1.59g)と3-ブロモ-1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.93g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.13g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を5N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]イソキノリン(0.76g)を得た。
得られた1-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]イソキノリン(0.72g)にエタノール(25ml)と8N水酸化ナトリウム水溶液(1.06ml)を加え、窒素雰囲気下、1.5時間加熱還流させた。溶媒を減圧溜去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、1-(ピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]イソキノリン(0.61g)を無色粉末として得た。
上記1-(ピペラジン-1-イル)-3-[4-(プロピルスルホニル)フェニル]イソキノリン(0.61g)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(401μl)とエチレンブロモヒドリン(255μl)を加え、窒素雰囲気下、50℃で一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水(4回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、無色粉末の標題化合物の遊離体(0.59g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.02(t,J=7.2Hz,3H)、1.74-1.83(m,2H)、2.71(t,J=5.4Hz,2H)、2.85(br-t,4H)、3.09-3.13(m,2H)、3.59(br-s,4H)、3.71(t,J=5.4Hz,2H)、7.55(br-t,1H)、7.65(br-t,1H)、7.81(s,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.35(d,J=8.4Hz,2H).
【０８２３】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 127-129℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3H)、1.55-1.64(m,2H)、3.04(br-s,2H)、3.27(br-s,4H)、3.31-3.35(m,2H)、3.66(br-s,4H)、3.73(t,J=5.6Hz,2H)、7.66(br-t,1H)、7.78(br-t,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,2H)、8.03(br-d,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.46(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 440(M+H)+.
【０８２４】
実施例３７４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-( フェニルチオ ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７３】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.51g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃に冷却した。ここに2.5M-(n-ブチル)リチウム／ヘキサン溶液(0.73ml)を滴下し、さらに1時間攪拌した。次いで、ジフェニルジスルフィド(0.40g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解して加え、さらに一晩攪拌しつつ室温まで昇温させた。水を加えて酢酸エチルで抽出し、2N水酸化ナトリウム水溶液をで洗浄し(3回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.35g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.65(br-t,4H)、3.46(br-t,4H)、6.87(s,1H)、7.34-7.66(m,8H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H).
【０８２５】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 181.5-183℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3H)、3.02-3.09(m,2H)、3.22(br-s,4H)、3.53(br-s,4H)、7.44-7.79(m,9H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 350(M+H)+.
【０８２６】
実施例３７５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- オキソプロピル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５７４】

(4-トリブチルスタニル)フェニルアセトン(2.23g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.41g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.21g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.97g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.19(s,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、3.75(s,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.47(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=7.2Hz,2H).
【０８２７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、メタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 125-126℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、2.17(s,3H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.40(m,2H)、3.49(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.84(s,2H)、4.01(br-d,2H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.99(d,J=7.6Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.13-8.16(m,3H)、10.59(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 374(M+H)+.
【０８２８】
実施例３７６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７５】

前実施例で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-オキソプロピル)フェニル]イソキノリン(0.27g)をメタノール(40ml)に溶解し、ここに水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた。原料の消失をTLC上で確認し、溶媒を減圧溜去した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.25g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.0Hz,3H)、1.29(d,J=6.0Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.73-2.78(m,5H)、2.86(dd,J=4.6,13.4Hz,1H)、3.60(br-t,4H)、4.04-4.13(m,1H)、7.32(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H).
【０８２９】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 174-176℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.07(d,J=6.4Hz,3H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、2.63(dd,J=6.2,13.4Hz,1H)、2.76(dd,J=6.6,13.4Hz,1H)、3.15(br-q,2H)、3.39(br-s,4H)、3.67(br-s,4H)、3.83-3.91(m,1H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.09-8.12(m,3H).
MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０８３０】
実施例３７７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシ -2- メチルプロピル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７６】

実施例375で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-オキソプロピル)フェニル]イソキノリン(0.27g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下攪拌した。ここに3.0M-メチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(0.44ml)を加え、さらに20分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.25g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.28(s,6H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、2.84(s,2H)、3.60(br-t,4H)、7.32(d,J=8.2Hz,2H)、7.46(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.2Hz,2H).
【０８３１】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 184-186℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.10(s,6H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、2.17(s,2H)、3.12-3.18(m,2H)、3.39(br-s,4H)、3.67(br-s,4H)、7.34(d,J=8.0Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=7.6Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.08-8.12(m,3H).
MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０８３２】
実施例３７８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- ピリジルチオ ) イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７７】

3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.44g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃に冷却した。ここに2.5M-(n-ブチル)リチウム／ヘキサン溶液(0.57ml)を滴下し、さらに30分間攪拌した。次いで、ジ(2-ピリジル)ジスルフィド(0.31g)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解して加え、さらに一晩攪拌しつつ室温まで昇温させた。水を加えて酢酸エチルで抽出し、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し(3回)、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.05g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.65(br-t,4H)、3.46(br-t,4H)、7.09(ddd,J=1.1,4.9,7.5Hz,1H)、7.39-7.41(m,1H)、7.46-7.61(m,4H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,1H)、8.49-8.51(m,1H).
【０８３３】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 178-181℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.20(t,J=7.2Hz,3H)、3.02(br-s,2H)、3.20(br-s,4H)、3.51(br-s,4H)、7.25(ddd,J=0.8,4.9,7.4Hz,1H)、7.34(ddd,J=0.8,0.8,7.4Hz,1H)、7.65(br-t,1H)、7.70-7.78(m,2H)、7.71(s,1H)、7.90(d,J=8.8Hz,1H)、7.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.47-8.49(m,1H).
MS(FAB) m/z 351(M+H)+.
【０８３４】
実施例３７９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- ブチリルフェニル ) イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５７８】

(n-プロピル)[(4-トリブチルスタニル)フェニル]ケトン(1.57g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.99g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.14g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。濾液を2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出した。有機層を10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.84g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.04(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.81(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.00(t,J=7.2Hz,2H)、3.61(br-t,4H)、7.51(br-t,1H)、7.62(br-t,1H)、7.78(s,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.26(d,J=8.4Hz,2H).
【０８３５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、メタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 110-112.5℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.68(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、3.06(t,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.29(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.55(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.03(br-d,J=7.2Hz,2H)、7.66(br-t,1H)、7.79(br-t,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,2H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.35(d,J=8.4Hz,2H)、11.03(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０８３６】
実施例３８０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1- ヒドロキシイミノブチル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５７９】

前実施例で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ブチリルフェニル)イソキノリン(0.27g)をエタノール(40ml)に溶解し、ここに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.14g)と酢酸ナトリウム(0.22g)を水(10ml)に溶解した溶液を加え、加熱還流させた。溶媒を減圧溜去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.23g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.00(t,J=7.2Hz,3H)、1.19(t,J=7.2Hz,3H)、1.60-1.67(m,4H)、2.59(q,J=7.2Hz,2H)、2.79-2.85(m,6H)、3.63(br-t,4H)、7.47(br-t,1H)、7.60(Br-t,1H)、7.72-7.75(m,2H)、7.80(br-d,1H)、8.08(br-d,1H)、8.18-8.21(m,2H)、8.32(br-s,1H).
【０８３７】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、メタノール／IPEから再結晶して、無色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 179.5-180℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.47-1.57(m,2H)、2.76(br-t,2H)、3.11(br-q,2H)、3.35(br-s,4H)、3.67(br-s,4H)、7.62(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.78(d,J=8.4Hz,2H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,2H)、11.19(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０８３８】
実施例３８１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N- メチル -N- プロピルカルバモイル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８０】

N-メチル-N-プロピル-4-トリブチルスタニルベンズアミド(2.36g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.02g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.15g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粉末の標題化合物の遊離体(0.72g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.80(br-t,1.5H)、1.01(br-t,1.5H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.56-1.75(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.00-3.54(m,5H)、3.60(br-t,4H)、7.48(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.73(s,1H)、7.80(d,J=8.4Hz,1H)、8.09(d,J=7.6Hz,1H)、8.21(d,J=8.4Hz,2H).
【０８３９】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 131-132℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.71(br-s,1.5H)、0.93(br-s,1.5H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.51-1.67(br-d,2H)、2.94-3.66(m,15H)、7.50(br-t,t,1H)、7.76(br-t,1H)、8.01(d,J=7.6Hz,1H)、8.12-8.15(m,2H)、8.26(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 417(M+H)+.
【０８４０】
実施例３８２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[N-(2- ヒドロキシエチル )-N- メチルカルバモイル ] フェニル } イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８１】

N-メチル-N-(2-ベンジルオキシエチル)-4-トリブチルスタニルベンズアミド(1.93g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.93g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.13g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオキシエチル)-N-メチルカルバモイル]フェニル}イソキノリン(0.69g)を得た。
次いで、得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[N-(2-ベンジルオキシエチル)-N-メチルカルバモイル]フェニル}イソキノリン(0.69g)を常法によって塩酸塩とし、メタノール(50ml)に溶解した。ここに10％-パラジウム／炭素触媒(0.20g)を加え、常圧下にて一晩接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色非晶質の標題化合物の遊離体(0.41g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.13(br-s,3H)、3.60(br-t,4H)、3.77(br-s,2H)、3.94(br-s,2H)、7.49(br-t,1H)、7.57(br-d,2H)、7.61(br-t,1H)、7.74(s,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,1H)、8.22(d,J=8.0Hz,2H).
【０８４１】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 116-118℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.26(t,J=7.2Hz,3H)、3.01(s,3H)、3.12(br-q,2H)、3.36(br-s,6H)、3.52(br-s,2H)、3.67(br-s,4H)、7.54(d,J=8.4Hz,2H)、7.63(br-t,1H)、7.76(br-t,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.12-8.14(m,2H)、8.24(br-d,2H).
MS(FAB) m/z 419(M+H)+.
【０８４２】
実施例３８３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシ -1- メチルプロピル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８２】

3-(4-トリブチルスタニルフェニル)酪酸エチル(5.46g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.33g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.19g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出した。有機層を10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-エトキシカルボニルプロパン-2-イル)フェニル]イソキノリン(1.34g)を得た。
次いで、得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1-エトキシカルボニルプロパン-2-イル)フェニル]イソキノリン(0.69g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.12g)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液中に、食塩-氷寒剤冷却下に加え、さらに20分間攪拌した。反応液に水(120ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(120ml)、水(360ml)を順に加え、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.32g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.33(d,J=7.2Hz,3H)、1.91(dt,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、2.96(tq,J=7.2,7.2Hz,1H)、3.55-3.66(m,6H)、7.31(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、9.06(d,J=8.2Hz,2H).
【０８４３】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 106-108℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(d,J=6.8Hz,3H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H)、1.74(br-q,2H)、2.86-2.95(m,1H)、3.11(br-s,2H)、3.28-3.38(m,6H)、3.65(br-s,4H)、7.34(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.11(br-d,3H).
MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０８４４】
実施例３８４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(N- プロピルカルバモイル )-3- フルオロフェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５８３】

N-プロピル-3-フルオロ-4-トリブチルスタニルベンズアミド(2.23g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.96g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.14g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄後、8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出した。有機層を10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粉末の標題化合物の遊離体(0.83g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.02(t,J=7.2Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.68(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.46-3.51(m,2H)、3.60(br-t,4H)、6.80-6.86(m,1H)、7.52(br-t,1H)、7.63(br-t,1H)、7.75(s,1H)、7.82(d,J=8.0Hz,1H)、7.98-8.02(m,2H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(dt,J=8.2Hz,1H).
【０８４５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 124-125℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.92(t,J=7.6Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.55(tq,J=7.2Hz,2H)、3.21-3.27(m,4H)、3.32-3.39(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.03(br-d,2H)、7.67(br-t,1H)、7.73(dd,J=7.8Hz,1H)、7.79(br-t,1H)、8.02(d,J=7.6Hz,1H)、8.07(br-d,1H)、8.10(dd,J=1.8,8.2Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.36(br-t,1H)、10.89(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 421(M+H)+.
【０８４６】
実施例３８５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[3- フルオロ -4-(2- ヒドロキシエチル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５８４】

酢酸2-(3-フルオロ-4-トリブチルスタニルフェニル)エチル(2.77g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.19g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.17g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出した。有機層を10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-フルオロ-4-(2-アセトキシエチル)フェニル]イソキノリンと原料の混合物(1.44g)を得た。
次いで、得られた上記混合物(1.44g)をメタノール(30ml)に溶解した。ここに5N水酸化ナトリウム水溶液(11.8ml)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄色固体の標題化合物の遊離体(0.91g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、3.76(br-t,4H)、2.98(t,J=6.6Hz,2H)、3.59(br-t,4H)、3.91(t,J=6.6Hz,2H)、7.33(dd,J=8.0Hz,1H)、7.48(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.66(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、7.86-7.91(m,2H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H).
【０８４７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 213-215℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.82(t,J=6.8Hz,2H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.65(t,J=6.8Hz,2H)、4.01(br-d,2H)、7.45(dd,J=8.0Hz,1H)、7.63(br-t,1H)、7.76(br-t,1H)、7.93-8.00(m,3H)、8.12-8.13(m,2H)、10.78(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 380(M+H)+.
【０８４８】
実施例３８６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシ -2- メチルプロピル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８５】

2-メチル-3-(4-トリブチルスタニルフェニル)プロピオン酸メチル(2.69g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.16g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.17g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシカルボニルプロピル)フェニル]イソキノリン(1.34g)を得た。
次いで、得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシカルボニルプロピル)フェニル]イソキノリン(1.34g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.13g)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液中に、食塩-氷寒剤冷却下に加え、さらに30分間攪拌した。反応液に水(130ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(130ml)、水(390ml)を順に加え、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.62g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.96(d,J=6.8Hz,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.96-2.05(m,1H)、2.49(dd,J=8.0,13.6Hz,1H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、2.82(dd,J=6.4,13.6Hz,1H)、3.52(dd,J=6.0,10.8Hz,1H)、3.58(dd,J=6.0,10.8Hz,1H)、3.59(br-t,4H)、7.28(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.78(d,J=7.6Hz,1H)、8.07(br-d,1H)、8.10(d,J=8.2Hz,2H).
【０８４９】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 195-196℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.82(d,J=6.8Hz,3H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.79-1.88(m,2H)、2.35(dd,J=8.6,13.2Hz,1H)、2.78(dd,J=5.6,13.2Hz,1H)、3.12(br-q,2H)、3.26(dd,J=6.0,10.4Hz,1H)、3.31(dd,J=6.0,10.4Hz,1H)、3.36(br-s,4H)、3.66(br-s,4H)、7.30(d,J=8.0Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,2H).
MS(FAB) m/z 390(M+H)+.
【０８５０】
実施例３８７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1,2- ジヒドロキシエチル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５８６】

2,2-ジメチル-4-(4-トリブチルスタニルフェニル)-1,3-ジオキソラン(3.64g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.05g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.15g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液に2N塩酸を加え、室温で2時間攪拌し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製し、次いでクロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物の遊離体(0.73g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.72(dd,J=8.0,11.2Hz,1H)、3.82(dd,J=3.6,11.2Hz,1H)、4.90(dd,J=3.6,8.0Hz,1H)、7.45-7.49(m,3H)、7.59(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０８５１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 132-133℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.48(d,J=6.0Hz,2H)、3.53(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、4.61(t,J=6.0Hz,1H)、7.47(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.99(d,J=7.6Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.11-8.15(m,3H)、10.94(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
【０８５２】
実施例３８８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシ -3- メチルブチル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５８７】

4-(4-トリブチルスタニルフェニル)-2-ブタノン(2.46g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.41g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.22g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-オキソブチル)フェニル]イソキノリン(1.07g)を得た。
次いで、得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-オキソブチル)フェニル]イソキノリン(0.50g)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷下撹拌した。ここに3.0M-メチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(860μl)を加え、30分間撹拌した。さらに3.0M-メチルマグネシウムブロミド／エチルエーテル溶液(860μl)を追加し、2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.21g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.32(s,6H)、1.82-1.86(m,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.75-2.79(m,6H)、3.59(br-t,4H)、7.31(d,J=8.0Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(br-d,1H0,8.09(d,J=8.0Hz,2H).
【０８５３】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 205-206℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.17(s,6H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.66-1.70(m,2H)、2.66-2.70(m,2H)、3.12(br-q,2H)、3.36(br-s,4H)、3.66(br-s,4H)、7.33(d,J=8.0Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.09-8.12(m,3H).
MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０８５４】
実施例３８９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシ -2,2- ジメチルプロピル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８８】

2,2-ジメチル-3-(4-トリブチルスタニルフェニル)プロピオン酸メチル(2.81g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.18g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.17g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシカルボニル-2-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン(1.51g)を得た。
次いで、得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-メトキシカルボニル-2-メチルプロピル)フェニル]イソキノリン(1.51g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.14g)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液中に、食塩-氷寒剤冷却下に加え、さらに30分間攪拌した。反応液に水(140ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(140ml)、水(420ml)を順に加え、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.90g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.93(s,6H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.64(s,2H)、2.76(br-t,4H)、3.36(s,2H)、3.60(br-t,4H)、7.27(d,J=8.0Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(br-d,1H)、8.09(d,J=8.0Hz,2H).
【０８５５】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 194-195℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.80(s,6H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(s,2H)、3.10-3.16(m,2H)、3.12(s,2H)、3.38(br-s,4H)、3.68(br-s,4H)、7.28(d,J=8.0Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,2H)、8.11(br-d,1H).
MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０８５６】
実施例３９０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシ -1,1- ジメチルプロピル ) フェニル ] イソキノリン・シュウ酸塩の合成
【化５８９】

酢酸3-メチル-3-(4-トリブチルスタニルフェニル)ブチル(4.05g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.10g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.16g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(3-アセトキシ-1,1-ジメチルプロピル)フェニル]イソキノリンと原料の混合物(1.32g)を得た。
次いで、得られた上記混合物(1.32g)をメタノール(30ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液(3.00ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄色固体の標題化合物の遊離体(0.74g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.40(s,6H)、2.01(t,J=7.4Hz,2H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.55(t,J=7.2Hz,2H)、3.59(br-t,4H)、7.43-7.47(m,3H)、7.58(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
【０８５７】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 134-135℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.26(t,J=7.2Hz,3H)、1.32(s,6H)、1.85(t,J=7.6Hz,2H)、3.12(br-q,2H)、3.23(d,J=7.6Hz,2H)、3.36(br-s,4H)、3.67(br-s,4H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.11(br-d,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０８５８】
実施例３９１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1,3- ジヒドロキシ -2,2- ジメチルプロピル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９０】

2,2,5,5-テトラメチル-4-(4-トリブチルスタニルフェニル)-1,3-ジオキサン(3.22g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.27g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.18g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液に2N塩酸を加え、室温で20分間攪拌した。水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出した。有機層を10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製後、クロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物の遊離体(0.93g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.91(s,3H)、0.94(s,3H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.54-3.65(m,6H)、4.73(s,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(br-t,1H)、7.59(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H).
【０８５９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 150.5-151.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.70(s,3H)、0.84(s,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.16(d,J=10.2Hz,1H)、3.21-3.27(m,2H)、3.34(d,J=10.2Hz,1H)、3.32-3.39(m,2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.01(br-d,2H)、4.56(s,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H0,7.74(br-t,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.11(br-d,1H0,8.13(d,J=8.4Hz,2H)、10.79(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 420(M+H)+.
【０８６０】
実施例３９２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[4-(2- ヒドロキシエチル ) テトラヒドロピラン -4- イル ] フェニル } イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９１】

4-(2-アセトキシエチル)-4-(4-トリブチルスタニルフェニル)テトラヒドロピラン(2.20g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.83g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[4-(2-アセトキシエチル)テトラヒドロピラン-4-イル]フェニル}イソキノリンと原料の混合物(1.14g)を得た。
次いで、得られた上記混合物(1.14g)をメタノール(30ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液(2.35ml)を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄色固体の標題化合物の遊離体(0.83g)を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.92-1.99(m,2H)、1.98(t,J=7.2Hz,2H)、2.25(br-d,2H)、2.57(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(br-t,4H)、3.46(t,J=7.2Hz,2H)、3.59-3.65(m,6H)、3.80-3.85(m,2H)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.47(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.70(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H).
【０８６１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 138-139℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.82-1.88(m,4H)、2.10(br-d,2H)、3.08-3.16(m,2H)、3.18-3.26(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.45(br-t,2H)、3.53-3.63(m,4H)、3.68-3.74(m,2H)、4.00(br-d,2H)、7.47(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H)、11.11(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 446(M+H)+.
【０８６２】
実施例３９３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- ヒドロキシメチルインダン -5- イル ) イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９２】

2-エトキシカルボニル-5-(トリブチルスタニル)インダン(3.04g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.87g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-エトキシカルボニルインダン-5-イル)イソキノリン(1.06g)を得た。
次いで、得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-エトキシカルボニルインダン-5-イル)イソキノリン(1.06g)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解した。食塩／氷寒剤冷却下に、この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.10g)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液中に加え、さらに20分間攪拌した。反応液に水(100ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)、水(300ml)を順に加え、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄色非晶質の標題化合物の遊離体(0.35g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.72-2.86(m,7H)、3.09-3.20(m,2H)、3.58(br-t,4H)、3.70(d,J=6.8Hz,2H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.66(s,1H)、7.78(d,J=8.4Hz,1H)、7.95(br-d,1H)、8.01(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H).
【０８６３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 136.5-138℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、2.57-2.65(m,1H)、2.70-2.80(m,2H)、2.96-3.07(m,2H)、3.21-3.27(m,2H)、3.31-3.40(m,2H)、3.41(d,J=6.8Hz,2H)、3.49(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、3.98(br-d,2H)、7.32(d,J=8.0Hz,2H)、7.59(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,2H)、8.03(br-d,1H)、8.04(s,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、10.79(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０８６４】
実施例３９４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[(3,4- ジヒドロキシメチル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９３】

3,4-ビス(アセトキシメチル)トリブチルスタニルベンゼン(1.91g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.00g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.14g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3,4-ビス(アセトキシメチル)フェニル]イソキノリンと原料の混合物(1.36g)を得た。
次いで、得られた上記混合物(1.36g)をメタノール(30ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液(7.22ml)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡黄色固体の標題化合物の遊離体(0.79g)を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、4.81(s,2H)、4.87(s,2H)、7.46(d,J=7.6Hz,1H)、7.48(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.70(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.07-8.11(m,2H)、8.17(d,J=1.6Hz,1H).
【０８６５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.(m,2H)、3.32-3.40(m,2H)、3.54(br-t,2H0,3.64(br-d,2H)、3.99(br-d,2H)、4.61(s,2H)、4.64(s,2H)、7.53(d,J=8.2Hz,1H)、7.61(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.08(dd,J=2.0,8.2Hz,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、11.11(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 378(M+H)+.
融点； 130.5-132℃(分解)
【０８６６】
実施例３９５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1,4- ジオキサン -2- イル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９４】

2-(4-トリブチルスタニルフェニル)-1,4-ジオキサン(2.63g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.15g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.16g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.41g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.03(d,J=4.8Hz,2H)、3.59(br-t,4H)、3.84-3.90(m,2H)、3.93-3.99(m,2H)、5.12(t,J=4.8Hz,1H)、7.38(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=7.6Hz,1H)、8.11(d,J=8.2Hz,2H).
【０８６７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 163-166℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.39(d,J=0.4Hz,2H)、3.50(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.76-3.92(m,4H)、4.01(br-d,2H)、5.03(t,J=0.4Hz,1H)、7.38-7.41(m,1H)、7.58-7.63(m,1H)、7.72-7.78(m,1H)、7.99(br-d,1H)、8.07-8.16(m,5H).
MS(FAB) m/z 404(M+H)+.
【０８６８】
実施例３９６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-( テトラヒドロフラン -2- イル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９５】

2-(4-トリブチルスタニルフェニル)テトラヒドロフラン(1.88g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.18g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.17g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.78g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.81-1.90(m,1H)、1.99-2.07(m,2H)、2.32-2.40(m,1H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、3.97(dt,J=6.4,8.0Hz,1H)、4.14(dt,J=6.8,8.4Hz,1H)、4.97(t,J=7.0Hz,1H)、7.43(d,J=8.2Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,1H)、8.14(d,J=8.2Hz,2H).
【０８６９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 129-130℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.66-1.75(m,1H)、1.93-2.01(m,2H)、2.30-2.38(m,1H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.52(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.81-3.87(m,1H)、3.98-4.05(m,3H)、4.87(t,J=7.2Hz,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H)、10.92(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 388(M+H)+.
【０８７０】
実施例３９７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(cis-4- ヒドロキシシクロヘキシル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９６】

cis-4-(トリブチルスタニルフェニル)シクロヘキシル・アセテート(1.37g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.11g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.16g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-4-アセトキシシクロヘキシル)フェニル]イソキノリンと原料の混合物(1.24g)を得た。
次いで、得られた上記混合物(1.24g)をメタノール(20ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液(2.72ml)を加え、室温で3.5時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.52g)を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.17(br-t,4H)、1.94(br-t,4H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.61(br-t,1H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、4.16(s,1H)、7.35(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(br-d,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,2H).
【０８７１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 152-153℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.57(br-t,4H)、1.77(br-d,2H)、1.84-1.94(m,2H)、2.58(br-t,1H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.47(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、3.92(br-s,1H)、4.00(br-d,2H)、7.36(d,J=8.6Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(br-d,1H)、8.05(s,1H)、8.11(d,J=8.6Hz,2H)、10.56(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０８７２】
実施例３９８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(trans-4- ヒドロキシシクロヘキシル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９７】

酢酸trans-4-(トリブチルスタニルフェニル)シクロヘキシル(0.56g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.46g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.06g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-アセトキシシクロヘキシル)フェニル]イソキノリンと原料の混合物(0.44g)を得た。
次いで、得られた上記混合物(0.44g)をメタノール(8ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液(987ml)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.13g)を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.40-1.50(m,2H)、1.53-1.63(m,2H)、1.97(br-d,2H)、2.12(br-d,2H)、2.52-2.59(m,1H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(br-t,4H)、3.58(br-t,4H)、3.67-3.74(m,1H)、7.30(d,J=8.4Hz,2H)、7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.66(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06-8.10(m,3H).
【０８７３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡褐色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 157-158℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.27-1.37(m,2H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.47-1.58(m,2H)、1.82(br-d,2H)、1.95(br-d,2H)、3.20-3.27(m,2H)、3.31-3.38(m,2H)、3.46-3.53(m,3H)、3.63(br-d,2H)、3.99(br-d,2H)、7.36(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.09-8.12(m,3H)、10.77(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０８７４】
実施例３９９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-( テトラヒドロピラン -4- イル ) メチルフェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９８】

4-(テトラヒドロフラン-4-イル)メチルトリブチルスタニルベンゼン(0.67g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.59g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.08g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.30g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.32-1.43(m,2H)、1.61(br-d,2H)、1.75-1.86(m,1H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.61(d,J=6.8Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.35(br-t,2H)、3.59(br-t,4H)、3.96(br-q,2H)、7.24-7.26(m,2H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.68(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.07-8.11(m,3H).
【０８７５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 182-184℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.19-1.30(m,2H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.51(br-d,2H)、1.72-1.84(m,1H)、2.58(d,J=7.2Hz,2H)、3.20-3.28(m,4H)、3.31-3.39(m,2H)、3.53(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.82(br-q,2H)、3.99(br-d,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.98(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.12(br-d,3H)、11.00(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 416(M+H)+.
【０８７６】
実施例４００ 4- クロロ -1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- メトキシフェニル ) イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化５９９】

実施例10-1で得た3-(4-メトキシフェニル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-2-オン(5.03g)に五塩化リン(12.50g)を加え、140℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製後、クロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して1,4-ジクロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(2.17g)を得た。
得られた1,4-ジクロロ-3-(4-メトキシフェニル)イソキノリン(0.30g)に、炭酸カリウム(0.14g)、N-エチルピペラジン(126ml)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)を加え、室温で一晩攪拌した。ここにN-エチルピペラジン(126ml)を追加し、さらに4時間室温で攪拌した。さらにN-エチルピペラジン(378ml)を追加し、1.5時間50℃で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水(4回)、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／アセトン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.10g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.72(br-t,4H)、3.52(br-t,4H)、3.88(s,3H)、7.01(d,J=9.0Hz,2H)、7.53(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.88(d,J=9.0Hz,2H)、8.09(d,J=8.0Hz,1H)、8.27(d,J=8.0Hz,1H).
【０８７７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 200.5-201.5℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.25(m,2H)、3.28-3.36(m,2H)、3.50(br-t,2H)、3.58(br-d,2H)、3.84(s,3H)、3.95(br-d,2H)、7.08(d,J=9.0Hz,2H)、7.74(br-t,1H)、7.81(d,J=9.0Hz,2H)、7.93(br-t,1H)、8.20(d,J=8.0Hz,1H)、8.26(d,J=8.0Hz,1H)、10.95(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 382,384(M+H)+.
【０８７８】
実施例４０１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(cis-4- ヒドロキシテトラヒドロピラン -2- イル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化６００】

cis-4-アセトキシ-2-(トリブチルスタニルフェニル)テトラヒドロピラン(1.81g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.98g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.14g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(cis-4-アセトキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]イソキノリンと原料の混合物を得た。
次いで、得られた上記混合物をメタノール(20ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.75g)を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.55-1.72(m,2H)、1.97-2.03(m,1H)、2.21-2.27(m,1H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59-3.65(m,5H)、3.94-4.02(m,1H)、4.19-4.24(m,1H)、4.39(dd,J=2.0,11.4Hz,1H)、7.42-7.48(m,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,2H)、7.58(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,2H).
【０８７９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 148-149.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.28-1.36(m,1H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.39-1.49(m,1H)、1.81-1.86(m,1H)、2.06-2.11(m,1H)、3.20-3.26(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.48-3.64(m,5H)、3.74-3.82(m,1H)、3.99(br-d,2H)、4.02-4.07(m,1H)、4.38(dd,J=1.6,11.2Hz,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H)、11.09(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 418(M+H)+.
【０８８０】
実施例４０２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(trans-4- ヒドロキシテトラヒドロピラン -2- イル ) フェニル ] イソキノリン・ 2 塩酸塩の合成
【化６０１】

trans-4-アセトキシ-2-(トリブチルスタニルフェニル)テトラヒドロピラン(3.35g)と3-ブロモ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.36g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.19g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気下にて、一晩加熱還流させた。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を2N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、褐色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(trans-4-アセトキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]イソキノリンと原料の混合物を得た。
次いで、得られた上記混合物をメタノール(20ml)に溶解した。この溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、褐色非晶質の標題化合物の遊離体(1.06g)を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.64-1.70(m,1H)、1.88-2.06(m,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、3.95-4.00(m,1H)、4.07-4.13(m,1H)、4.34-4.37(m,1H)、4.89(dd,J=4.8,9.2Hz,1H)、7.45(br-t,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、7.58(br-t,1H)、7.69(s,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０８８１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 151-152.5℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、1.55(br-d,1H)、1.68(br-t,1H)、1.75-1.86(m,2H)、3.19-3.26(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.53-3.64(m,4H)、3.82(dd,J=4.6,10.6Hz,1H)、3.92-4.00(m,4H)、4.79(dd,J=2.0,11.2Hz,1H)、7.44(d,J=8.2Hz,2H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(d,J=8.2Hz,2H)、11.29(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 418(M+H)+.
【０８８２】
実施例４０３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[2-(R)- ヒドロキシプロポキシ ] フェニル } イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化６０２】

実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。次いで実施例287と同様にして、無色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[2-(R)-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ]フェニル}イソキノリン(0.43g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[2-(R)-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ]フェニル}イソキノリン(0.43g)に、メタノール(10ml)、2N塩酸(50ml)を加えて溶解し、室温で4.5時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、無色非晶質の標題化合物の遊離体(0.22g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.32(d,J=6.4Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、3.87(dd,J=8.0,9.2Hz,1H)、4.02(dd,J=2.8,8.2Hz,1H)、4.20-4.28(m,1H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,2H).
【０８８３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 112-114℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.18(d,J=6.0Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.21-3.28(m,2H)、3.31-3.39(m,2H)、3.48(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、3.85-4.02(m,5H)、7.07(d,J=8.8Hz,2H)、7.58(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、8.15(d,J=8.8Hz,2H)、10.68(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０８８４】
実施例４０４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[2- ヒドロキシ -1-(S)- メチルエトキシ ] フェニル } イソキノリン・二塩酸塩の合成
【化６０３】

実施例7の方法に従い、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリンを得た。次いで実施例287と同様にして、無色粘稠油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[2-トリチルオキシ-1-(S)-メチルエトキシ]フェニル}イソキノリン(1.21g)を得た。
得られた1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-{4-[2-トリチルオキシ-1-(S)-メチルエトキシ]フェニル}イソキノリン(1.21g)に、ベンゼン(10ml)、メタノール(50ml)および2N塩酸(10ml)を加えて溶解し、室温で45分間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、無色非晶質の標題化合物の遊離体(0.36g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、1.32(d,J=6.0Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(br-t,4H)、3.59(br-t,4H)、3.75(dd,J=6.4,11.6Hz,1H)、3.80(dd,J=3.6,11.6Hz,1H)、4.55-4.62(m,1H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、7.44(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=7.2Hz,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,2H).
【０８８５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 128-129℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(d,J=6.0Hz,3H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.26(m,2H)、3.31-3.38(m,2H)、3.48-3.63(m,6H)、4.48-4.56(m,1H)、7.07(d,J=9.0Hz,2H)、7.57(br-t,1H)、7.72(br-t,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.99(s,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=9.0Hz,2H)、11.03(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 392(M+H)+.
【０８８６】
実施例４０５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- メトキシピリジン -4- イル ) イソキノリンの合成
【化６０４】

実施例10-1の方法に従って、N-メチル-o-トルアミド(2.90g)と4-シアノ-2-メトキシピリジン(2.60g)を反応させて得た3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イソキノリン-1-オン(1.22g)に、オキシ塩化リン(25.7g)を加え、100℃で2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた1-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)イソキノリンを、そのままN-エチルピペラジン(20ml)と120℃で8時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体(0.62g)を得た。（収率；9.2%）
これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.28-3.41(m,2H)、3.48-3.67(m,4H)、3.94(s,3H)、3.99-4.08(m,2H)、7.62(br-s,1H)、7.66-7.73(m,1H)、7.77-7.84(m,2H)、8.04(br-d,1H)、8.16(br-d,1H)、8.28-8.33(m,2H)、
10.98(m,1H).
融点； 174-176℃
MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０８８７】
実施例４０６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- ベンジルオキシピリジン -4- イル ) イソキノリンおよび 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- クロロピリジン -4- イル ) イソキノリンの合成
【化６０５】

実施例10-1の方法に従って、N-メチル-o-トルアミド(3.00g)と4-シアノ-2-ベンジルオキシピリジン(4.20g)を反応させて得た3-(2-ベンジルオキシピリジン-4-イル)イソキノリン-1-オン(2.84g)に、オキシ塩化リン(37.7g)を加え、100℃で2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた1-クロロ-3-(2-ベンジルオキシピリジン-4-イル)イソキノリンを、そのままN-エチルピペラジン(20ml)と120℃で8時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ベンジルオキシピリジン-4-イル)イソキノリン(0.21g)と1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)イソキノリン(0.32g)を得た。
常法に従ってそれぞれを塩酸塩とし、黄色アモルファスおよび黄色粉末を得た。
【０８８８】
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-ベンジルオキシピリジン-4-イル)イソキノリン塩酸塩(黄色アモルファス)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.40(m,4H)、3.41-3.53(m,2H)、3.58-3.66(m,2H)、3.96-4.07(m,2H)、5.42(s,2H).
MS(FAB) m/z 425(M+H)+.
【０８８９】
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)イソキノリン塩酸塩(黄色粉末)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.41(m,4H)、3.44-3.56(m,2H)、3.58-3.66(m,2H)、4.00-4.08(m,2H)、7.68-7.75(m,1H)、7.79-7.85(m,1H)、8.05(br-d,1H)、8.15-8.21(m,2H)、8.24(s,1H)、8.42(s,1H)、8.55(d,J=5.6Hz,1H).
融点； 165-167℃
【０８９０】
実施例４０７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[2-(2- メトキシエトキシ ) ピリジン -4- イル ] イソキノリンの合成
【化６０６】

2-メトキシエタノール(50ml)に、60%油性水素化ナトリウム(0.20g)を氷冷下に少量ずつ加えた。この溶液に前実施例で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)イソキノリン(0.20g)を添加し、3日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.12g)を得た。
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.17-3.27(m,2H)、3.27-3.41(m,2H)、3.50-3.67(m,4H)、3.69-3.74(m,2H)、3.97-4.07(m,2H)、4.44-4.49(m,2H)、7.64(br-s,1H)、7.66-7.75(m,1H)、7.76-7.85(m,1H)、8.01-8.06(m,1H)、8.14-8.20(m,1H)、8.29(d,J=5.6Hz,1H)、8.34(s,1H)、11.52(m,1H).
融点； 139-140℃
MS(FAB) m/z 393(M+H)+.
【０８９１】
実施例４０８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- カルバモイルフェニル ) イソキノリンの合成
【化６０７】

実施例62で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-シアノフェニル)イソキノリン(1.0g)を、濃硫酸(40ml)中、60℃で5時間反応させた。反応液を冷却後氷中にあけ、8N水酸化ナトリウム水溶液でpHを8〜9に調整した。析出した白色沈殿を濾取し、水で洗浄、乾燥して標題化合物(0.25g)を得た。（収率；23.8%）
これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末結晶(0.21g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,2H)、3.30-3.41(m,2H)、3.51-3.67(m,4H)、3.98-4.06(m,2H)、7.43(m,1H)、7.62-7.67(m,1H)、7.75-7.80(m,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、8.05-8.12(m,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.28(d,J=8.4Hz,2H)、11.14(m,1H).
融点； 197-199℃
MS(FAB) m/z 361(M+H)+.
【０８９２】
実施例４０９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-( シクロヘキシルヒドロキシメチル ) フェニル ] イソキノリンの合成
【化６０８】

実施例17で中間体として得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ホルミルフェニル)イソキノリン(0.35g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、2M-シクロヘキシルマグネシウムクロリド／エーテル溶液(1ml)を室温で加え、0.5時間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.21g)を得た。
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.18g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.34(t,J=7.2Hz,3H)、0.90-1.90(m,11H)、3.17-3.28(m,2H)、3.29-3.41(m,2H)、3.50-3.66(m,4H)、3.96-4.05(m,2H)、4.32(d,J=6.4Hz,1H)、7.40(d,J=8.4Hz,2H)、7.58-7.64(m,1H)、7.72-7.77(m,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.10-8.16(m,3H)、11.28(m,1H).
融点； 153-155℃
MS(FAB) m/z 430(M+H)+.
【０８９３】
実施例４１０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(4- ヒドロキシテトラヒドロピラン -4- イル ) フェニル ] イソキノリンの合成
【化６０９】

実施例10-1の方法に従って、N-メチル-o-トルアミド(7.50g)と4-ブロモベンゾニトリル(9.10g)を反応させて得た3-(4-ブロモフェニル)イソキノリン-1-オン(3.86g)に、オキシ塩化リン(38.6g)を加え、100℃で2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた1-クロロ-3-(4-ブロモフェニル)イソキノリンを、そのままN-エチルピペラジン(30ml)と120℃で8時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(1.62g)を得た。
得られた3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.61g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を-78℃に冷却し、1.6M n-BuLi (1.1ml)を窒素雰囲気下で滴下した。15分後、テトラヒドロピラン-4-オン(0.17g)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、室温まで徐々に昇温した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.21g)を得た。（収率；32.1%）
これを常法に従って塩酸塩とし、黄色アモルファスを得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.76(br-d,2H)、2.20-2.30(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.76(m,4H)、3.58(m,4H)、3.89-4.02(m,4H)、7.43-7.48(m,1H)、7.56-7.62(m,1H)、7.59(d,J=8.4Hz,2H)、7.68(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H).
MS(FAB) m/z 418(M+H)+.
【０８９４】
実施例４１１ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-{4-[ ビス (1,3- チアゾール -2- イル ) ヒドロキシメチル ] フェニル } イソキノリンの合成
【化６１０】

チアゾール(0.75g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液を-78℃に冷却し、2.5M n-BuLi (3.8ml)を滴下した。15分後、実施例17で中間体として得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ホルミルフェニル)イソキノリン(1.0g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して淡黄色油状の標題化合物(0.27g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(d,J=7.2Hz,2H)、2.74(m,4H)、3.57(m,4H)、5.75(br-s,1H)、7.37(d,J=3.2Hz,2H)、7.45(br-t,1H)、7.56(br-t,1H)、7.65(s,1H)、7.73-7.80(m,3H)、7.82(d,J=3.2Hz,2H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H)、8.14(d,J=8.0Hz,2H).
【０８９５】
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.18g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.37(t,J=7.2Hz,3H)、3.17-3.62(m,8H)、3.96-4.03(m,2H)、7.70-7.76(m,5H)、7.80(d,J=3.2Hz,2H)、7.96(br-d,1H)、8.05(s,1H)、8.09(br-d,1H)、8.14(d,J=8.0Hz,2H).
融点； 157-158℃
MS(FAB) m/z 514(M+H)+.
【０８９６】
副生成物として1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)カルボニルフェニル]イソキノリン(0.18g)を得た。
【０８９７】
実施例４１２ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(1,3- チアゾール -2- イル ) ヒドロキシメチルフェニル ] イソキノリンの合成
【化６１１】

1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)カルボニルフェニル]イソキノリン(0.18g)をメタノール(10ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.02g)と反応させた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50ml)と水(20ml)に分配した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.12g)を得た。遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.58(d,J=7.2Hz,2H)、2.77(m,4H)、3.60(m,4H)、6.15(s,1H)、7.29(br-s,1H)、7.44(t,J=8.0Hz,1H)、7.55-7.60(m,1H)、7.58(d,J=8.0Hz,2H)、7.66(s,1H)、7.72(d,J=2.8Hz,2H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,2H).
MS(FAB) m/z 431(M+H)+.
【０８９８】
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.10g)を得た。
【０８９９】
実施例４１３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[(3- ピリジル ) ヒドロキシメチル ] イソキノリンの合成
【化６１２】

実施例28-2で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン(0.39g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を-78℃に冷却し、2.5M n-BuLi (0.6ml)を滴下した。15分後、3-ホルミルピリジン(0.2g)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を滴下し、反応液を徐々に室温まで昇温した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.15g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.57(d,J=7.2Hz,2H)、2.74(m,4H)、3.55(m,4H)、5.80(s,1H)、7.00(s,1H)、7.23-7.28(m,1H)、7.46(br-t,1H)、7.57(br-t,1H)、7.65(br-d,1H)、7.75(br-d,1H)、8.04(br-d,2H)、8.52(br-d,1H)、8.72(s,1H).
【０９００】
これを常法によりシュウ酸塩とし、淡黄色粉末(0.17g)を得た。
シュウ酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3H)、3.14(q,J=7.2Hz,2H)、3.21-3.70(m,8H)、7.33(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.58(t,J=7.6Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.72(t,J=7.6Hz,1H)、7.83(d,J=7.6Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、8.43(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)、8.71(d,J=1.6Hz,1H).
融点； 174-175℃
MS(FAB) m/z 349(M+H)+.
【０９０１】
実施例４１４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(1- インダノン -5- イル ) イソキノリンの合成
【化６１３】

5-ブロモ-1-インダノン(3.0g)とヘキサブチルジチン(8.2g)をキシレン(50ml)中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.3g)の存在下、140℃で2時間反応させた。反応液を室温に戻し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)を通して精製し、淡黄色油状の5-トリブチルスタニル-1-インダノン(1.20g)を得た。これをさらに1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン(0.6g)とキシレン(50ml)中にて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.3g)の存在下、140℃で4時間反応させた。反応液を2N塩酸水(20ml)で抽出し、炭酸ナトリウムでアルカリ性に戻して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.41g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(d,J=7.2Hz,2H)、2.73-2.81(m,6H)、3.20-3.26(m,2H)、3.60(m,4H)、7.50(t,J=7.6Hz,1H)、7.62(t,J=7.6Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.81-7.86(m,2H)、8.09(br-d,1H)、8.15(br-d,1H)、8.29(s,1H).
【０９０２】
標題化合物(0.21g)を常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.19g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、2.68-2.74(m,2H)、3.19-3.52(m,6H)、3.63(br-d,2H)、4.02(br-d,2H)、7.68(br-t,1H)、7.75-7.83(m,2H)、8.04(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(d,J=8.0Hz,1H)、8.26-8.30(m,1H)、8.29(s,1H)、8.40(s,1H).
融点； 233℃(分解)
MS(FAB) m/z 372(M+H)+.
【０９０３】
実施例４１５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(1- ヒドロキシインダン -5- イル ) イソキノリンの合成
【化６１４】

前実施例で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(1-インダノン-5-イル)イソキノリン(0.20g)をメタノール(20ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.10g)を室温で加え、15分間反応させた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.12g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.96-2.07(m,1H)、2.50-2.60(m,3H)、2.75(m,4H)、2.86-2.96(m,1H)、3.10-3.21(m,1H)、3.58(m,4H)、5.29-5.33(m,1H)、7.46(br-t,1H)、7.51(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(br-t,1H)、7.67(s,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.03-8.09(m,2H)、8.05(s,1H).
【０９０４】
標題化合物を常法によりシュウ酸塩とし、淡黄色粉末(0.11g)を得た。
シュウ酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(t,J=7.2Hz,3H)、1.78-1.88(m,1H)、2.35-2.43(m,1H)、2.75-2.86(m,1H)、2.94-3.08(m,1H)、3.09-3.70(m,10H)、5.10(br-t,1H)、7.45(d,J=8.4Hz,1H)、7.60(br-t,1H)、7.73(br-t,1H)、7.97(d,J=8.4Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.05(s,1H)、8.11(d,J=8.8Hz,1H).
融点； 193-195℃
MS(FAB) m/z 374(M+H)+.
【０９０５】
実施例４１６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(3- ヒドロキシ -3- メチルブチル )-3- フルオロフェニル ] イソキノリンの合成
【化６１５】

60%-油性水素化ナトリウム(0.18g)のテトラヒドロフラン(25ml)懸濁液に、トリエチルホスホノ酢酸エステル(1.0g)を、氷冷下に加えた。水素の発生終了後、この反応液に実施例28-3で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)イソキノリン(0.65g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。2時間撹拌した後、反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエタノール(10ml)に溶解し、酸化白金(0.05g)の存在下、水素添加した。触媒を濾去し、エタノールで洗浄、濾液を濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に3M-メチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(1ml)を加え、室温で1時間反応させた。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.28g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(s,6H)、1.77-1.85(m,2H)、2.55(q,J=7.2Hz,3H)、2.73-2.81(m,6H)、3.57(m,4H)、7.27(t,J=8.0Hz,1H)、7.45(br-t,1H)、7.58(br-t,1H)、7.65(s,1H)、7.77(d,J=8.4Hz,1H)、7.82-7.79(m,2H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H).
【０９０６】
標題化合物を常法により塩酸塩とし、淡黄色粉末(0.20g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.18(s,6H)、1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.62-1.69(m,2H)、2.66-2.75(m,2H)、3.18-3.29(m,2H)、3.36(br-q,2H)、3.51(br-t,2H)、3.63(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、7.41(t,J=8.0Hz,1H)、7.63(br-t,1H)、7.76(br-t,1H)、7.91-8.00(m,3H)、8.10-8.15(m,2H)、10.86(m,1H).
融点； 206-207℃
MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０９０７】
実施例４１７ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[3- シアノ -4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] イソキノリンの合成
【化６１６】

2-(2-ベンジルオキシエトキシ)-5-ブロモベンゾニトリル(2.01g)とヘキサブチルジチン(3.84g)を、キシレン(50ml)中にて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.20g)の存在下、140℃で1.5時間反応させた。反応液を室温に戻し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)を通して、淡黄色油状の2-(2-ベンジルオキシエトキシ)-5-トリブチルスタニルベンゾニトリル(1.70g)を得た。さらにこれをそのまま、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン(0.48g)と、キシレン(50ml)中にて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.21g)の存在下、140℃で4時間反応させた。反応液を2N塩酸水(20ml)で抽出し、炭酸ナトリウムでアルカリ性に戻して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-シアノ-4-(2-ベンジルオキシエトキシ)フェニル]イソキノリン(0.52g)を得た。
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-シアノ-4-(2-ベンジルオキシエトキシ)フェニル]イソキノリン(0.50g)をメタノール(20ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.05g)の存在下、室温で水素添加した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄後、濾液を濃縮して淡黄色油状の標題化合物(0.28g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.18(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,3H)、2.77(m,4H)、3.58(m,4H)、4.05(m,3H)、4.24(m,3H)、7.08(d,J=8.0Hz,1H)、7.47(br-t,1H)、7.60(s,1H)、7.58-7.63(m,1H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.0Hz,1H)、8.35(d,J=8.0Hz,1H)、8.39(s,1H).
【０９０８】
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.25g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.20-3.29(m,2H)、3.36(br-q,2H)、3.51(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、3.78-3.83(m,12H)、4.02(br-d,2H)、7.43(br-d,1H)、7.62(br-t,1H)、7.76(br-t,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(d,J=8.4Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.46-8.53(m,2H)、10.76(m,1H).
融点； 162-164℃
MS(FAB) m/z 403(M+H)+.
【０９０９】
実施例４１８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[3-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] イソキノリンの合成
【化６１７】

3-(3-ブロモフェニル)プロピオン酸エチル(3.3g)とヘキサブチルジチン(7.5g)を、キシレン(50ml)中にて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.50g)の存在下、140℃で1.5時間反応させた。反応液を室温に戻し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)を通して、淡黄色油状の1-(2-エトキシカルボニルエチル)-3-トリブチルスタニルベンゼン(2.70g)を得た。さらにこれをそのまま、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン(1.13g)と、キシレン(30ml)中にて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.3g)の存在下、140℃で4時間反応させた。反応液を2N塩酸(20ml)で抽出し、炭酸ナトリウムでアルカリ性に戻して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル]イソキノリン(0.85g)を得た。
水素化リチウムアルミニウム(0.1g)のテトラヒドロフラン(30ml)懸濁液に、1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[3-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニル]イソキノリン(0.85g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を室温で滴下し、30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(1ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)、水(3ml)の順に加え、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾去し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.51g)を得た。
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.50g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、1.76-1.85(m,2H)、2.75(br-t,2H)、3.19-3.28(m,2H)、3.30-3.41(m,2H)、3.47(t,J=7.2Hz,3H)、3.52(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.00(br-d,2H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、7.42(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(br-t,1H)、7.75(br-t,1H)、7.98-8.04(m,3H)、8.10(s,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(br-d,1H).
融点； 101-103℃
MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
【０９１０】
実施例４１９ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3- ベンジルイソキノリンの合成
【化６１８】

0℃に冷却した1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン(0.71g)と、[1，3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(0.05g)のジエチルエーテル(20ml)混合液に、窒素雰囲気下、1M-ベンジルマグネシウムクロリド／エーテル溶液(4.5ml)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をエーテル(30ml)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／アセトン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.44g, 59.5%)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.54(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(m,4H)、3.49(m,4H)、4.12(s,2H)、6.98(s,1H)、7.19(t,J=8.0Hz,1H)、7.24-7.30(m,2H)、7.36(d,J=8.0Hz,2H)、7.40(d,J=8.0Hz,1H)、7.51(t,J=8.0Hz,1H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,1H).
【０９１１】
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.49g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.36(t,J=7.2Hz,3H)、3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.50(br-t,2H)、3.77-3.88(m,6H)、4.26-4.34(m,4H)、4.31(s,2H)、7.26-7.40(m,6H)、7.74(dt,J=8.4,1.2Hz,1H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、7.74(dt,J=8.0,0.8Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H).
融点； 118-119℃
MS(FAB) m/z 332(M+H)+.
【０９１２】
実施例４２０ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(2- ヒドロキシ -2- フェニルエチル ) イソキノリンの合成
【化６１９】

1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン(1.00g)、アセトフェノン(1.50g)と、tert-ブトキシカリウム(1.40g)のジメチルスルホキシド(50ml)混合液に、室温で5時間、光(450W 水銀灯)照射を行った。反応液に水(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、2N塩酸水(100ml)で抽出した。水層を炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、淡黄色油状の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フェナシルイソキノリン(1.0g)を得た。
この1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フェナシルイソキノリン(0.92g)のメタノール(30ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.12g)を室温で加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して淡黄色油状の標題化合物(0.81g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.77(m,4H)、3.14(d,J=6.8Hz,2H)、3.55(m,4H)、5.15(br-t,1H)、6.75(br-s,1H)、7.02(s,1H)、7.22-7.28(m,1H)、7.35(t,J=8.0Hz,2H)、7.42-7.49(m,3H)、7.58(t,J=8.0Hz,1H)、7.65(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,1H).
【０９１３】
これを常法によりシュウ酸塩として淡黄色粉末(0.88g)を得た。
シュウ酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.26(t,J=7.2Hz,3H)、3.00-3.64(m,12H)、5.08(t,J=6.8Hz,1H)、7.19-7.37(m,6H)、7.56(t,J=8.0Hz,1H)、7.68(t,J=8.0Hz,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H).
融点； 148-149℃
【０９１４】
実施例４２１ 3- ベンズアミド -1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリンの合成
【化６２０】

α-シアノ-トルニトリル(20.0g)の酢酸(50ml)懸濁液に、25％臭化水素／酢酸溶液(150ml)を加え、室温で終夜反応させた。沈殿物を濾取し、10％炭酸カリウム水溶液に加えると、黄色粉末から淡黄色粉末へ変化した。これを濾取し、水およびヘキサンで洗浄後、50℃で減圧乾燥して、3-アミノ-1-ブロモイソキノリン(28.5g, 90.8%)を得た。
3-アミノ-1-ブロモイソキノリン(10.3g)と1-エチルピペラジン(10.5g)を、炭酸カリウム(13.8g)の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド(80ml)中にて、室温で3日間反応させた。反応液を濃縮し、精製水(500ml)を加え、氷冷下1時間撹拌した。析出した黄土色の沈殿物を濾取し、少量の氷水とヘキサンで洗浄後、50℃で減圧乾燥し、3-アミノ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(4.5g)を得た。
3-アミノ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.5g)のピリジン(10ml)溶液に塩化ベンゾイル(0.28g)を加え、室温で5時間反応させた。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色固体の標題化合物(0.57g,%)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.56(q,J=7.2Hz,2H)、2.73(m,4H)、3.45(m,4H)、7.36(t,J=8.0Hz,1H)、7.48-7.60(m,4H)、7.78(d,J=8.0Hz,1H)、7.93-8.02(m,3H)、8.27(s,1H)、8.38(s,1H).
【０９１５】
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.58g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.14-3.38(m,4H)、3.48-3.60(m,4H)、3.92(br-d,2H)、7.45-7.68(m,5H)、7.89(d,J=8.4Hz,1H)、7.98-8.08(m,3H)、8.21(s,1H)、10.45(s,1H)、11.15(m,1H).
融点； 160-162℃
MS(FAB) m/z 362(M+H)+.
【０９１６】
実施例４２２ 3- ベンゼンスルホニルアミド -1-(4- エチルピペラジン -1- イル ) イソキノリンの合成
【化６２１】

3-アミノ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.4g)のピリジン(10ml)溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(0.29g)を加え、室温で5時間反応させた。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色固体の標題化合物(0.48g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.2Hz,3H)、2.48(q,J=7.2Hz,2H)、2.62(m,4H)、3.35(m,4H)、7.16(s,1H)、7.33(br-t,1H)、7.42(br-t,2H)、7.48-7.53(m,2H)、7.64(d,J=8.0Hz,1H)、7.88-7.94(m,2H).
【０９１７】
これを常法により塩酸塩とし、黄色アモルファス(0.54g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.15-3.26(m,2H)、3.27-3.39(m,2H)、3.48-3.60(m,4H)、3.94(br-d,2H)、7.48-7.71(m,5H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、8.00-8.08(m,3H)、8.23(s,1H)、10.45(s,1H)、10.98(m,1H).
融点； amorphous
MS(ESI) m/z 397(M+H)+.
【０９１８】
実施例４２３ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- メトキシベンゼンスルホニルアミド ) イソキノリンの合成
【化６２２】

3-アミノ-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン(0.4g)のピリジン(10ml)溶液に、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.33g)を加え、室温で5時間反応させた。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色固体の標題化合物(0.52g,%)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.05(t,J=7.2Hz,3H)、2.38(q,J=7.2Hz,2H)、2.50(m,4H)、3.20(m,4H)、3.79(s,3H)、6.87(s,1H)、7.05(d,J=8.0Hz,2H)、7.36(br-t,1H)、7.55(br-t,2H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、7.84(d,J=8.0Hz,2H)、7.80-7.88(m,1H)、10.54(m,1H).
【０９１９】
これを常法により塩酸塩とし、淡黄色アモルファス(0.59g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3H)、3.10-3.25(m,2H)、3.40(br-t,2H)、3.51(br-d,2H)、3.71(br-d,2H)、3.79(s,3H)、6.98(s,1H)、7.11(d,J=9.2Hz,2H)、7.40(br-t,1H)、7.60(br-t,1H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.87(d,J=9.2Hz,2H)、7.93(br-d,1H)、10.80(s,1H)、11.09(m,1H).
MS(ESI) m/z 427(M+H)+.
【０９２０】
実施例４２４ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- メトキシフェノキシメチル ) イソキノリン・塩酸塩の合成
【化６２３】

4-(4-エチルピペリジン-1-イル)-3-ブロモイソキノリン(1.03g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を-78℃に冷却し、1.7M tert-ブチルリチウム(3ml)を滴下した。15分後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)を加え、反応を室温に戻した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノール(15ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.4g)と反応させた。溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の4-(4-エチルピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシメチルイソキノリン(0.46g, 52.7%)を得た。
4-(4-エチルピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシメチルイソキノリン(0.25g)、4-メトキシフェノール(0.12g)およびトリフェニルホスフィン(0.29g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を-30℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル(0.19g)を滴下した。反応を徐々に室温まで昇温し、さらに12時間反応させた。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、2N塩酸水で抽出した。5N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物を得た(0.21g)
標題化合物を常法により塩酸塩として黄色粉末(0.18g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、3.16-3.38(m,4H)、3.45(br-t,2H)、3.59(br-d,2H)、3.69(s,3H)、3.89(br-d,2H)、5.15(s,2H)、6.88(dd,J=8.8,1.6Hz,2H)、7.02(dd,J=8.8,1.6Hz,2H)、7.57(s,1H)、7.62(br-t,1H)、7.74(br-t,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.4Hz,1H).
融点； 101-102℃
MS(ESI) m/z 378(M+H)+.
【０９２１】
実施例４２５ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシエトキシ )-2- メトキシフェニル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化６２４】

実施例36-1に従い、N-メチル-o-トルアミド(1.70g)と4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-2-メトキシベンゾニトリル(3.30g)を反応させて、3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリン-1-オン(0.47g)を得た。
得られた3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリン-1-オン(0.47g)をオキシ塩化リン(10ml)に加え、室温で終夜反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた1-クロロ-3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリンを、そのままN-エチルピペラジン(5ml)と炭酸カリウム(1.2g)の存在下、120℃で24時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと精製水を加えた。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色粉末の1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリン・塩酸塩(0.11g)を得た。
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-[4-(2-ベンジルオキシエトキシ)-2-メトキシフェニル]イソキノリン・塩酸塩(0.10g)をメタノール(20ml)に溶解し、10％-パラジウム／炭素触媒(0.03g)の存在下、室温で6時間水素添加した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮し、残渣をエタノール／エーテルから結晶化して、黄色粉末状の標題化合物(0.04g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,D_２O)； δ(ppm) 1.37(t,J=7.2Hz,3H)、3.35(q,J=7.2Hz,2H)、3.42-3.60(m,2H)、3.70-3.95(m,6H)、3.92(s,3H)、4.16(m,2H)、4.25(br-d,2H)、6.70(s+d,2H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.72-7.77(m,1H)、7.94(m,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H).
融点； 140-142℃
MS(FAB) m/z 408(M+H)+.
【０９２２】
実施例４２６ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-[4-(2- ヒドロキシシクロヘキシルオキシ ) フェニル ] イソキノリン・塩酸塩の合成
【化６２５】

実施例7で得た1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)イソキノリン(380mg)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、60%-油性水素化ナトリウム(48mg)を室温で加えた。30分後、溶媒を留去し、シクロヘキセンオキシド(15ml)を加え、150℃で3時間反応させた。冷却後、酢酸エチルで希釈し5N塩酸水で抽出した。水層を8N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物の遊離体を得た。
これを常法に従って塩酸塩とし、黄色粉末の標題化合物(240mg)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.23-1.42(m,7H)、1.59-1.68(m,2H)、1.85-1.94(m,1H)、2.00-2.08(m,1H)、3.20-3.66(m,9H)、3.97(br-d,2H)、4.10-4.20(m,1H)、7.07(d,J=8.0Hz,2H)、7.52-7.61(m,1H)、7.66-7.75(m,1H)、7.90-8.14(m,5H)、10.82(m,1H).
融点； 143-144℃
MS(ESI) m/z 432(M+H)+.
【０９２３】
実施例４２７ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-2-(4- メトキシフェニル ) キナゾリン・ 2 塩酸塩の合成
【化６２６】

4-(1-エチルピペラジン-4-イル)-2-クロロキナゾリン(0.56g)、4-メトキシフェニルホウ酸(0.46g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)、トルエン(50ml)および10％炭酸ナトリウム水溶液(30ml)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で1時間激しく攪拌した。ここに4-メトキシフェニルホウ酸(0.31g)を追加し、さらに2時間攪拌した。4-メトキシフェニルホウ酸(0.31g)を追加し、さらに1時間攪拌した。ここで4-メトキシフェニルホウ酸(0.31g)を追加し、さらに一晩攪拌した。不溶物を濾去し、有機層を分離した。2N塩酸で2回抽出し、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.58g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=5.0Hz,4H)、3.89(s,3H)、3.90(t,J=5.0Hz,4H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.37(ddd,J=1.2,8.4,8.4Hz,1H)、7.70(ddd,J=1.2,8.4,8.4Hz,1H)、7.88(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、7.93(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、8.51(d,J=8.8Hz,2H).
【０９２４】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 224.5-226℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.15-3.21(m,2H)、3.24-3.32(m,2H)、3.65(br-d,2H)、4.03(br-s,2H)、4.84(br-s,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.67(br-t,1H)、8.02(br-t,1H)、8.20(br-d,1H)、8.28(br-s,1H)、8.54(d,J=8.8Hz,2H)、11.64(br-s,1H).
MS(ESI) m/z 349(M+H)+.
【０９２５】
実施例４２８ 1-(4- エチルピペラジン -1- イル )-3-(4- メトキシフェニル )-7- アザイソキノリンの合成
【化６２７】

4-クロロ-3-シアノピリジン(1.50g)と4-メトキシフェニルアセチレン(1.60g)を、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(0.14g)、ヨウ化第一銅(75mg)およびトリエチルアミン(10ml)の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド(25ml)中にて、窒素雰囲気下100℃で終夜反応させた。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の4-(4-メトキシフェニルエチニル)-3-シアノピリジン(2.13g, 95%)を得た。
4-(4-メトキシフェニルエチニル)-3-シアノピリジン(2.10g)を、ポリリン酸(10ml)中にて、120℃で15分間反応させた。反応混合物に水(40ml)を加え、炭酸カリウムでpHを6.5に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣に酢酸アンモニウム(10g)を加え、140℃で終夜反応させた。冷却後、反応液を水(100ml)で希釈し、ジクロロエタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、3-(4-メトキシフェニル)-7-アザ-2H-ジヒドロイソキニリン-1-オン・酢酸塩(1.70g, 58％)を得た。
3-(4-メトキシフェニル)-7-アザ-2H-ジヒドロイソキニリン-1-オン酢酸塩(0.25g)を、オキシ塩化リン(10g)と100℃で4時間反応させた。混合物を濃縮し、水を加え、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をシリカゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、1-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)-7-アザイソキノリン(0.12g)を得た。これに1-エチルピペリジン(10ml)と炭酸カリウム(0.5g)を加え、80℃で6時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.10g, 65%)を得た。
【０９２６】
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.55(q,J=7.2Hz,2H)、2.75(m,4H)、3.70(m,4H)、3.88(s,3H)、7.01(d,J=8.0Hz,2H)、7.48(s,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,2H)、8.54(d,J=8.0Hz,1H)、9.40(br-d,1H).
【０９２７】
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.11g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.33(t,J=7.2Hz,3H)、3.15-4.00(m,8H)、3.85(s,1H)、4.34(br-d,2H)、7.13(d,J=8.4Hz,2H)、8.12(s,1H)、8.16(br-d,1H)、8.24(d,J=8.4Hz,2H)、8.63(m,1H)、9.63(br-s,1H)、11.52(m,1H).
融点； 222℃(分解)
MS(ESI) m/z 349(M+H)+.
【０９２８】
実施例４２９ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[2-(3- ヒドロキシプロピル ) ピリジン -5- イル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化６２８】

3-シアノメチル-2-チオフェンカルボン酸(7.50g)を、三臭化リン(40ml)中にて、170℃で5時間反応させた。反応を室温に戻し、冷却しながら水を加えた。炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡褐色固体の5,7-ジブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(2.04g, 15.5%)を得た。
5,7-ジブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(2.04g)、1-エチルピペリジン(0.95g)および炭酸カリウム(2.0g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)中にて、70℃で2時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール系)で精製して、褐色油状の7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(1.95g)を得た。
5-ブロモ-2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル]ピリジン(3.26g)とヘキサブチルジチン(5.80g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)の存在下、キシレン中で加熱して2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル]-5-トリブチルスタニルピリジン(1.80g)を得た。
これと、先に得た7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.54g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.20g)の存在下、キシレン中窒素雰囲気中で1時間反応させた。反応液に2N塩酸水(30ml)を加え、30分撹拌した後、水層を分離し、5N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで逆抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.31g)を得た。
これを常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.38g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.89-1.98(m,2H)、3.08-3.27(m,5H)、3.49(t,J=6.4Hz,2H)、3.58-3.70(m,4H)、4.48(br-d,2H)、7.62(d,J=5.2Hz,1H)、7.99(d,J=8.0Hz,1H)、8.19(d,J=5.2Hz,1H)、8.32(s,1H)、8.07(d,J=8.0Hz,1H)、9.34(br-s,1H)、11.34(m,1H).
融点； 204-205℃
MS(ESI) m/z 383(M+H)+.
【０９２９】
実施例４３０ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[3-(2- ヒドロキシエトキシ ) スチリル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化６２９】

7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(300mg)と3-(2-ヒドロキシエトキシ)スチレン(300mg)を、パラジウムアセテート(30mg)、トリ-o-トルイルホスフィン(81mg)およびトリエチルアミン(2ml)の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)中にて、窒素雰囲気下で6時間反応させた。冷却後、反応液を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物を得た(100mg)。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(m,4H)、3.82(m,4H)、3.98(m,2H)、4.15(m,2H)、7.01(t,J=8.0Hz,2H)、7.13(d,J=18.0Hz,1H)、7.22(s,1H)、7.21-7.25(d,1H)、7.29(d,J=5.2Hz,1H)、7.55(d,J=5.2Hz,2H)、7.65(br-d,1H)、8.07(d,J=18.0Hz,1H).
【０９３０】
これを常法によりシュウ酸塩とし、白色粉末(57mg)を得た。
シュウ酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(br-t,3H)、3.04-3.80(m,10H)、3.76(br-t,2H)、4.06(br-t,2H)、6.86-6.91(m,1H)、7.19-7.36(m,3H)、7.51(s,1H)、7.54(d,J=5.2Hz,1H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(d,J=5.2Hz,1H).
融点； 98-99℃
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９３１】
実施例４３１ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) スチリル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化６３０】

7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(300mg)と4-(2-ヒドロキシエトキシ)スチレン(300mg)を、パラジウムアセテート(30mg)、トリ-o-トルイルホスフィン(81mg)およびトリエチルアミン(2ml)の存在下、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)中にて、窒素雰囲気下で6時間反応させた。冷却後、反応液を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(120mg)を得た。
これを常法によりシュウ酸塩とし、白色粉末(68mg)を得た。
シュウ酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.25(br-t,3H)、3.09(br-q,2H)、3.29(m,4H)3.73(t,J=5.2Hz,1H)、3.80-3.99(m,4H)、4.02(t,J=5.2Hz,1H)、6.97(d,J=8.4Hz,2H)、7.16(d,J=12.0Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.51(d,J=5.2Hz,1H)、7.58(d,J=8.4Hz,1H)、7.60(d,J=12.0Hz,1H)、8.03(d,J=5.2Hz,1H).
融点； 143-145℃
MS(ESI) m/z 410(M+H)+.
【０９３２】
実施例４３２ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化６３１】

7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(200mg)と3-(4-トリブチルスタニルフェニル)プロピオン酸エチル(400mg)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(50mg)の存在下、キシレン(10ml)中にて、窒素雰囲気下で5時間反応させた。冷却後、反応液を酢酸エチル(200ml)で希釈し、2N塩酸水で抽出した。5N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(エトキシカルボニルエチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を得た。
これ(0.20g)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、室温で水素化アルミニウムリチウム(0.07g)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に滴加した。反応混合物を1時間撹拌し、水(0.07ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.07ml)、水(0.21ml)の順に加え、室温で1時間撹拌した。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(0.12g)を得た。
標題化合物を常法により塩酸塩とし、黄色粉末(0.10g)を得た。
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.71-1.80(m,2H)、2.67(t,J=7.2Hz,2H)、3.14-3.26(m,4H)、3.44(t,J=7.2Hz,2H)、3.55(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.43(br-d,2H)、7.32(d,J=8.0Hz,2H)、7.56(d,J=5.6Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.05(d,J=8.0Hz,2H)、8.07(d,J=5.6Hz,1H)、10.82(m,1H).
融点； 112-113℃
MS(FAB) m/z 382(M+H)+.
【０９３３】
実施例４３３ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシプロピル )-3- メトキシフェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・塩酸塩の合成
【化６３２】

5-ブロモ-2-(3-アセトキシプロピル)アニソール(2.27g)とヘキサブチルジチン(5.28g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)の存在下、キシレン中で加熱して2-(3-アセトキシプロピル)-5-トリブチルスタニルアニソール(0.92g)を得た。
これと7-(4-エチルピペリジン-1-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.21g)を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.12g)の存在下、キシレン中にて、窒素雰囲気下で1時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-アセトキシプロピル)-3-メトキシフェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(42mg)を得た。
これをメタノール(15ml)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)と、室温で終夜反応させた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の遊離体を得た。
これを常法により塩酸塩として、黄色粉末の標題化合物(31mg)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17-1.25(m,3H)、1.80-1.92(m,2H)、2.62(m,2H)、2.68-2.84(m,6H)、3.63(m,2H)、3.83-3.98(m,4H)、3.95(s,3H)、7.22(d,J=8.0Hz,1H)、7.36(d,J=5.2Hz,1H)、7.58(m,2H)、7.67(s,2H).
【０９３４】
塩酸塩：
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.66-1.75(m,2H)、2.62(t,J=7.6Hz,2H)、3.14-3.25(m,4H)、3.44(q,J=6.4Hz,2H)、3.55-3.68(m,4H)、3.91(s,3H)、4.43(br-d,2H)、7.23(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(d,J=5.2Hz,1H)、7.65(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.69(br-s,1H)、8.06(s,1H)、8.08(d,J=5.2Hz,1H)、11.10(m,1H).
融点； 114-115℃
MS(FAB) m/z 412(M+H)+.
【０９３５】
実施例４３４ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６３３】

実施例161-2と同様にして、1-(4-ブロモフェノキシ)-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)プロパン(2.08g)とビス(トリブチルチン)(3.3ml)から、無色油状の1-[4-(トリブチルスタニル)フェノキシ]-3-(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシプロパン(1.73g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.29g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-{4-[3-(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシプロポキシ]フェニル}チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで3回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色非晶質の標題化合物の遊離体(0.26g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.09(quintet,J=5.9Hz,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、3.90(t,J=5.9Hz,2H)、4.20(t,J=5.9Hz,2H)、6.99(d,J=9.2Hz,2H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.61(s,1H)、8.04(d,J=9.2Hz,2H).
【０９３６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 126-127℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.89(quintet,J=6.2Hz,2H)、3.16-3.23(m,4H)、3.53-3.66(m,4H)、3.58(t,J=6.2Hz,2H)、4.10(t,J=6.2Hz,2H)、3.42(br-d,2H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.2Hz,1H)、7.96(s,1H)、8.05-8.09(m,3H)、10.99(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０９３７】
実施例４３５ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-{4-[2-(R)- ヒドロキシプロポキシ ] フェニル } チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６３４】

実施例161-2と同様にして、2-(R)-アセトキシ-1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン(1.94g)とビス(トリブチルチン)(3.6ml)から、無色油状の2-(R)-アセトキシ-1-[4-(トリブチルスタニル)フェノキシ]プロパン(1.31g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.29g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-{4-[2-(R)-アセトキシプロポキシ]フェニル}チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、次いで反応液が均一となるまでメタノールを加えた。そのまま室温で45分間放置した。溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.22g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(d,J=6.4Hz,3H)、2.37(br-s,1H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、3.84-3.88(m,5H)、4.01(dd,J=3.2,9.2Hz,1H)、4.19-4.28(m,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.33(d,J=5.4Hz,1H)、7.55(d,J=5.4Hz,1H)、7.62(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０９３８】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 126-127℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.18(d,J=6.4Hz,3H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.16-3.24(m,2H)、3.55(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、3.84(dd,J=5.2,9.6Hz,1H)、3.89(dd,J=6.0,9.6Hz,1H)、3.95-4.01(m,1H)、4.42(br-d,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.05-8.09(m,3H)、10.91(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０９３９】
実施例４３６ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(2- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６３５】

実施例161-2と同様にして、1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オン(2.09g)とビス(トリブチルチン)(5.0ml)から、無色油状の1-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]プロパン-2-オン(1.98g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.29g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-オキソプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を得た。
次いで、得られた7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-オキソプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.04g)のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁液中に、食塩-氷寒剤冷却下に加え、さらに15分間攪拌した。反応液に水(40ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)、水(120ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.15g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.27(d,J=6.0Hz,3H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、2.75(dd,J=8.0,13.6Hz,1H)、2.84(dd,J=4.0,13.6Hz,1H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、4.02-4.10(m,1H)、7.30(d,J=8.4Hz,2H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.65(s,1H)、8.04(d,J=8.4Hz,2H).
【０９４０】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 66-67℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.06(d,J=6.4Hz,3H)、1.03(t,J=7.2Hz,3H)、2.62(dd,J=6.4,13.2Hz,1H)、2.75(dd,J=6.8,13.2Hz,1H)、3.17-3.23(m,2H)、3.55(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、3.83-3.91(m,1H)、4.43(br-d,2H)、7.31(d,J=8.2Hz,2H)、7.56(d,J=5.2Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.04(d,J=8.2Hz,2H)、8.07(d,J=5.2Hz,1H)、10.79(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 382(M+H)+.
【０９４１】
実施例４３７ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[3- クロロ -4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジンの合成
【化６３６】

実施例161-2と同様にして、2-アセトキシ-1-(4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)エタン(1.32g)とビス(トリブチルチン)(2.3ml)から、無色油状の2-アセトキシ-1-[2-クロロ-4-(トリブチルスタニル)フェノキシ]エタン(0.58g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.19g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-アセトキシエトキシ)-3-クロロフェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール(6ml加えて溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液(0.75ml)を加えた。室温で45分間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物(0.03g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、3.85(t,J=4.8Hz,4H)、4.30(t,J=4.8Hz,2H)、4.50(t,J=4.8Hz,2H)、7.01(d,J=8.4Hz,1H)、7.34(d,J=5.6Hz,1H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.95(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、8.13(d,J=2.4Hz,1H).
MS(FAB) m/z 418,420(M+H)+.
【０９４２】
実施例４３８ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-{4-[1-(S)- メチル -2- ヒドロキシエトキシ ] フェニル } チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６３７】

実施例161-2と同様にして、(S)-1-アセトキシ-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン(1.61g)とビス(トリブチルチン)(3.0ml)から、無色油状の(S)-1-アセトキシ-2-[4-(トリブチルスタニル)フェノキシ]プロパン(1.12g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.19g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(S)-(1-アセトキシプロパン-2-イル)オキシフェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール(6ml)を加えて溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液(1.48ml)を加えた。室温で2時間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.15g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(d,J=6.4Hz,3H)、2.37(br-s,1H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、3.84-3.88(m,5H)、4.01(dd,J=3.2,9.2Hz,1H)、4.19-4.28(m,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.33(d,J=5.4Hz,1H)、7.55(d,J=5.4Hz,1H)、7.62(s,1H)、8.05(d,J=8.8Hz,2H).
【０９４３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 126-127℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.18(d,J=6.4Hz,3H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.16-3.24(m,2H)、3.55(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、3.84(dd,J=5.2,9.6Hz,1H)、3.89(dd,J=6.0,9.6Hz,1H)、3.95-4.01(m,1H)、4.42(br-d,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.05-8.09(m,3H)、10.91(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０９４４】
実施例４３９ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシ -3- メチルブチル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６３８】

実施例161-2と同様にして、4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-オン(1.36g)とビス(トリブチルチン)(3.0ml)から、無色油状の4-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]ブタン-2-オン(1.61g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.33g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-オキソブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(0.23g)を得た。
得られた7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-オキソブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジン(0.23g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下攪拌した。ここに3.0M-メチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(0.39ml)を加え、さらに3時間攪拌した。ここに3.0M-メチルマグネシウムブロミド／エーテル溶液(0.39ml)を追加し、さらに4.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加えて攪拌し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.10g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(s,6H)、1.81-1.86(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、2.74-2.78(m,2H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、7.29(d,J=8.4Hz,2H)、7.33(d,J=5.4Hz,1H)、7.55(d,J=5.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H).
【０９４５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 122-123.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.17(s,6H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.70(m,2H)、2.65-2.70(m,2H)、3.15-3.24(m,4H)、3.57-3.65(m,4H)、4.42(br-d,2H)、7.31(d,J=8.0Hz,2H)、7.56(d,J=5.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,2H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、11.28(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９４６】
実施例４４０ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシブチル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６３９】

実施例161-2と同様にして、4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-オン(1.29g)とビス(トリブチルチン)(2.9ml)から、無色油状の4-[4-(トリブチルスタニル)フェニル］ブタン-2-オン(1.59g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.22g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-オキソブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを得た。
得られた7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-オキソブチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンをテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.04g)のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁液中に、氷冷下で加え、さらに15分間攪拌した。反応液に水(40ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)、水(120ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.18g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.25(d,J=3.2Hz,3H)、1.78-1.85(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、2.65-2.85(m,2H)、3.84-3.89(m,5H)、7.29(d,J=8.4Hz,2H)、7.34(d,J=5.4Hz,1H)、7.56(d,J=5.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H).
【０９４７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 110.5-112℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.10(d,J=6.0Hz,3H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.62-1.68(m,2H)、2.60-2.76(m,2H)、3.15-3.23(m,4H)、3.57-3.65(m,4H)、4.42(br-d,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.56(d,J=5.4Hz,1H)、8.00(s,1H)、8.04(d,J=8.0Hz,2H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、11.26(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０９４８】
実施例４４１ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシ -2- メチルプロピル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４０】

実施例161-2と同様にして、3-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピオン酸メチル(1.36g)とビス(トリブチルチン)(2.7ml)から、無色油状の2-メチル-3-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]プロピオン酸メチル(1.52g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.22g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-メトキシカルボニルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを得た。
得られた7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-メトキシカルボニルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンをテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.05g)のテトラヒドロフラン(0.5ml)懸濁液中に、氷冷下で加え、さらに20分間攪拌した。反応液に水(50ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(50ml)、水(150ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.17g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.94(d,J=6.8Hz,3H)、1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.93-2.02(m,1H)、2.46(dd,J=8.2,13.6Hz,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、2.81(dd,J=6.0,13.6Hz,1H)、3.49(dd,J=6.0,10.4Hz,1H)、3.55(dd,J=6.0,10.4Hz,1H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、7.25(d,J=8.4Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.65(s,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,2H).
【０９４９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 108-110℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.82(d,J=6.8Hz,3H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.79-1.88(m,1H)、2.35(dd,J=8.2,13.2Hz,1H)、2.78(dd,J=5.6,13.2Hz,1H)、3.15-3.24(m,4H)、3.26(dd,J=6.2,10.4Hz,1H)、3.31(dd,J=6.0,10.4Hz,1H)、3.62(br-t,4H)、4.42(br-d,2H)、7.29(d,J=8.0Hz,2H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、11.28(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０９５０】
実施例４４２ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシ -2,2- ジメチルプロピル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４１】

実施例161-2と同様にして、3-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸メチル(1.29g)とビス(トリブチルチン)(2.4ml)から、無色油状の2,2-ジメチル-3-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]プロピオン酸メチル(1.51g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.23g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-メトキシカルボニル-2-メチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを得た。
得られた7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(2-メトキシカルボニルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンをテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.05g)のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁液中に、氷冷下で加え、さらに30分間攪拌した。反応液に水(50ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(50ml)、水(150ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.22g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.91(s,6H)、1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.93(br-s,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.62(s,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、3.34(s,2H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、7.24(d,J=8.2Hz,2H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.54(d,J=5.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、8.01(d,J=8.2Hz,2H).
【０９５１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 113-114℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.81(s,6H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.92(s,2H)、3.12(s,2H)、3.15-3.24(m,4H)、3.62-3.68(m,4H)、4.43(br-d,2H)、7.27(d,J=8.2Hz,2H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.04(d,J=8.2Hz,2H)、8.09(d,J=5.4Hz,1H)、11.49(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９５２】
実施例４４３ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(3- ヒドロキシ -1,1- ジメチルプロピル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４２】

実施例161-2と同様にして、1-アセトキシ-3-(4-ブロモフェノキシ)-3-メチルブタン(1.34g)とビス(トリブチルチン)(2.4ml)から、無色油状の3-アセトキシ-1,1-ジメチル-1-[4-(トリブチルスタニル)フェノキシ]プロパン(1.36g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(3-アセトキシ-1,1-ジメチルプロピル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。この反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール(10ml)を加えて溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液(0.75ml)を加えた。室温で2時間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.16g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.38(s,6H)、1.98(t,J=7.6Hz,2H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.67(t,J=5.0Hz,2H)、3.51(t,J=7.6Hz,2H)、3.84(t,J=5.0Hz,4H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.43(d,J=8.4Hz,2H)、7.53(d,J=5.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,2H).
【０９５３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 125.5-127.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.32(s,6H)、1.85(t,J=7.8Hz,2H)、3.15-3.25(m,2H)、3.57(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.44(br-d,2H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、10.89(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９５４】
実施例４４４ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(R)-(2- ヒドロキシプロピルチオ ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４３】

実施例161-2と同様にして、(R)-2-アセトキシ-1-(4-ブロモフェニルチオ)プロパン(1.14g)とビス(トリブチルチン)(2.2ml)から、無色油状の(R)-2-アセトキシ-1-[4-(トリブチルスタニル)フェニルチオ]プロパン(0.79g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(R)-(2-アセトキシプロピルチオ)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール(10ml)を加えて溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液(0.74ml)を加えた。室温で2時間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.14g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.29(d,J=6.4Hz,3H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、2.89(dd,J=8.6,13.6Hz,1H)、3.15(dd,J=3.6,13.6Hz,1H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、3.86-3.94(m,1H)、7.33(d,J=5.4Hz,1H)、7.46(d,J=8.4Hz,2H)、7.56(d,J=5.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,2H).
【０９５５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 98.5-99.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.19(d,J=6.0Hz,3H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、2.97(dd,J=6.2,13.2Hz,1H)、3.08(dd,J=6.0,13.2Hz,1H)、3.16-3.23(m,4H)、3.56(br-t,2H)、3.64(br-d,2H)、4.43(br-d,2H)、7.43(d,J=8.8Hz,2H)、7.56(d,J=5.2Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.06-8.09(m,3H)、10.87(br-s,1H).
MS(ESI) m/z 414(M+H)+.
【０９５６】
実施例４４５ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-(4- メタンスルホニルフェニル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４４】

実施例161-2と同様にして、4-メタンスルホニルブロモベンゼン(1.50g)とビス(トリブチルチン)(3.6ml)から、無色油状の1-メタンスルホニル-4-(トリブチルスタニル)ベンゼン(0.58g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.18g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.19g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(t,J=5.0Hz,4H)、3.10(s,3H)、3.88(t,J=5.0Hz,4H)、7.40(d,J=5.2Hz,1H)、7.64(d,J=5.2Hz,1H)、7.75(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、8.29(d,J=8.4Hz,2H).
【０９５７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 222.5-225℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,4H)、3.28(s,3H)、3.55(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.48(br-d,2H)、7.62(d,J=5.4Hz,1H)、8.03(d,J=8.4Hz,2H)、8.15(d,J=5.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.40(d,J=8.4Hz,2H)、10.59(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 402(M+H)+
【０９５８】
実施例４４６ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(1- ヒドロキシブチル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４５】

実施例161-2と同様にして、1-(4-ブロモフェニル)ブタン-1-オン(1.91g)とビス(トリブチルチン)(4.7ml)から、無色油状の1-[4-(トリブチルスタニル)フェニル］ブタン-1-オン(1.74g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.22g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-ブチリルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(0.17g)を得た。
得られた7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-ブチリルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジン(0.17g)をテトラヒドロフラン(6ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.02g)のテトラヒドロフラン(0.5ml)懸濁液中に、氷冷下で加え、さらに25分間攪拌した。反応液に水(20ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)、水(60ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.13g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.2Hz,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.29-1.40(m,1H)、1.40-1.52(m,1H)、1.66-1.75(m,1H)、1.78-1.88(m,1H)、2.42(br-s,1H)、2.49(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.82(t,J=5.0Hz,4H)、4.71(br-t,1H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.41(d,J=8.2Hz,2H)、7.54(d,J=5.4Hz,1H)、8.06(d,J=8.2Hz,2H).
【０９５９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 112-114℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.88(t,J=7.4Hz,3H)、1.06(t,J=6.8Hz,3H)、1.23-1.42(m,2H)、1.52-1.69(m,2H)、3.15-3.23(m,4H)、3.58-3.66(m,4H)、4.42(br-d,2H)、4.58(t,J=6.4Hz,1H)、7.43(d,J=8.2Hz,2H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.08(d,J=8.2Hz,2H)、8.09(d,J=5.6Hz,1H)、11.46(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 396(M+H)+.
【０９６０】
実施例４４７ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(N- メチルカルバモイル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４６】

実施例161-2と同様にして、N-メチル-4-ブロモベンズアミド(1.13g)とビス(トリブチルチン)(2.9ml)から、無色油状のN-メチル-4-(トリブチルスタニル)ベンズアミド(0.90g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.19g)を、実施例300-4と同様に反応させて、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.16g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、3.68(t,J=5.0Hz,4H)、3.03(d,J=4.8Hz,3H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、6.35(br-q,1H)、7.33(d,J=5.4Hz,1H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.84(d,J=9.0Hz,2H)、8.14(d,J=9.0Hz,2H).
【０９６１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 150.5-152℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3H)、2.82(d,J=3.6Hz,3H)、3.18-3.26(m,4H)、3.55(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.47(br-d,2H)、7.59(d,J=5.4Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,1H)、8.11(d,J=5.4Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,2H)、8.53(br-q,1H)、10.65(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 381(M+H)+.
【０９６２】
実施例４４８ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(N- エチルカルバモイル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４７】

実施例161-2と同様にして、N-エチル-4-ブロモベンズアミド(1.11g)とビス(トリブチルチン)(2.7ml)から、無色油状のN-エチル-4-(トリブチルスタニル)ベンズアミド(0.84g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.19g)を、実施例300-4と同様に反応させて、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.19g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、3.52(qd,J=5.2,7.2Hz,2H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、6.26(br-t,1H)、7.34(d,J=5.4Hz,1H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.84(d,J=8.2Hz,2H)、8.14(d,J=8.2Hz,2H).
【０９６３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再結晶して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 142-143℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.17-3.25(m,4H)、3.29-3.35(m,2H)、3.58(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.46(br-d,2H)、7.59(d,J=5.6Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.10(d,J=5.6Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,2H)、8.57(t,J=5.4Hz,1H)、10.97(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 395(M+H)+.
【０９６４】
実施例４４９ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(N- プロピルカルバモイル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４８】

実施例161-2と同様にして、N-プロピル-4-ブロモベンズアミド(1.13g)とビス(トリブチルチン)(2.6ml)から、無色油状のN-エチル-4-(トリブチルスタニル)ベンズアミド(0.66g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.21g)を、実施例300-4と同様に反応させて、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.21g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.99(t,J=7.4Hz,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.66(qt,J=7.2,7.2Hz,2H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.67(t,J=5.0Hz,4H)、3.44(br-q,2H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、6.36(t,J=5.6Hz,1H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.56(d,J=5.4Hz,2H)、7.68(s,1H)、7.84(d,J=8.8Hz,2H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H).
【０９６５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 136.5-138℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.91(t,J=7.2Hz,3H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.56(qt,J=7.2,7.2Hz,2H)、3.18-3.27(m,6H)、3.55(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.47(br-d,2H)、7.60(d,J=5.4Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=5.4Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,2H)、8.54(t,J=5.6Hz,1H)、10.63(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 409(M+H)+.
【０９６６】
実施例４５０ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-(4- エタンスルホニルフェニル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６４９】

実施例161-2と同様にして、4-エタンスルホニルブロモベンゼン(1.23g)とビス(トリブチルチン)(2.7ml)から、無色油状の1-エタンスルホニル-4-(トリブチルスタニル)ベンゼン(0.70g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.18g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-エタンスルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.20g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.4Hz,3H)、1.31(t,J=7.4Hz,3H)、2.52(q,J=7.4Hz,2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、3.15(q,J=7.4Hz,2H)、3.87(t,J=5.0Hz,4H)、7.38(d,J=5.4Hz,1H)、7.61(d,J=5.4Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.97(d,J=8.6Hz,2H)、8.28(d,J=8.6Hz,2H).
【０９６７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 230-232.0℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.14(t,J=7.4Hz,3H)、1.30(t,J=7.4Hz,3H)、3.18-3.26(m,4H)、3.35(q,J=7.4Hz,2H)、3.54(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.49(br-d,2H)、7.62(d,J=5.4Hz,1H)、7.99(d,J=8.6Hz,2H)、8.14(d,J=5.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.41(d,J=8.6Hz,2H)、10.48(br-s,1H).
MS(ESI) m/z 416(M+H)+.
【０９６８】
実施例４５１ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-(4- プロパンスルホニルフェニル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６５０】

実施例161-2と同様にして、4-プロパンスルホニルブロモベンゼン(1.40g)とビス(トリブチルチン)(3.0ml)から、無色油状の1-プロパンスルホニル-4-(トリブチルスタニル)ベンゼン(1.09g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.18g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(4-プロパンスルホニルフェニル)チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。この反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.19g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.01(t,J=7.4Hz,3H)、1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.73-1.83(m,2H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(t,J=5.0Hz,4H)、3.08-3.12(m,2H)、3.87(t,J=5.0Hz,4H)、7.38(d,J=5.6Hz,1H)、7.62(d,J=5.6Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.97(d,J=8.6Hz,2H)、7.27(d,J=8.6Hz,2H).
【０９６９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 230.5-233.5℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.94(t,J=7.4Hz,3H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.55-1.64(m,2H)、3.17-3.27(m,4H)、3.31-3.35(m,2H)、3.54(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、3.49(br-d,2H)、7.62(d,J=5.6Hz,1H)、7.99(d,J=8.4Hz,2H)、8.14(d,J=5.6Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.40(d,J=8.4Hz,2H)、10.47(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 430(M+H)+.
【０９７０】
実施例４５２ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(N- ブチルカルバモイル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６５１】

実施例161-2と同様にして、N-ブチル-4-ブロモベンズアミド(1.21g)とビス(トリブチルチン)(2.6ml)から、無色油状のN-ブチル-4-(トリブチルスタニル)ベンズアミド(0.80g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を、実施例300-4と同様に反応させて、無色結晶の標題化合物の遊離体(0.20g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.2Hz,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.42(tq,J=7.2,7.2Hz,2H)、1.57-1.65(m,2H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.44-3.49(m,2H)、3.84(t,J=5.0Hz,4H)、6.38(t,J=5.4Hz,1H)、7.31(d,J=5.6Hz,2H)、7.55(d,J=5.6Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.84(d,J=8.4Hz,2H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H).
【０９７１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 127.5-128℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.92(t,J=7.2Hz,3H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.30-1.40(m,2H)、1.50-1.57(m,2H)、3.18-3.31(m,6H)、3.54(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.47(br-d,2H)、7.59(d,J=5.6Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=5.6Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.22(d,J=8.4Hz,1H)、8.52(t,J=5.8Hz,1H)、10.57(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 423(M+H)+.
【０９７２】
実施例４５３ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(N- シクロペンチルカルバモイル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６５２】

実施例161-2と同様にして、N-シクロペンチル-4-ブロモベンズアミド(1.22g)とビス(トリブチルチン)(2.5ml)から、無色油状のN-シクロペンチル-4-(トリブチルスタニル)ベンズアミド(0.92g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.21g)を、実施例300-4と同様に反応させて、無色結晶の標題化合物の遊離体(0.21g)を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.47-1.56(m,2H)、1.60-1.78(m,4H)、2.06-2.14(m,2H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.84(t,J=5.0Hz,4H)、4.38-4.47(m,1H)、6.26(d,J=7.6Hz,1H)、7.31(d,J=5.2Hz,1H)、7.55(d,J=5.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.83(d,J=8.4Hz,2H)、8.13(d,J=8.4Hz,2H).
【０９７３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 148-149℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.52-1.62(m,4H)、1.67-1.74(m,2H)、1.86-1.95(m,2H)、3.18-3.26(m,4H)、3.55(br-t,2H)、3.66(br-d,2H)、4.26(br-q,1H)、4.46(br-d,2H)、7.60(d,J=5.4Hz,1H)、7.96(d,J=8.4Hz,2H)、8.11(d,J=5.4Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.21(d,J=8.4Hz,2H)、8.35(d,J=7.6Hz,1H)、10.65(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 435(M+H)+.
【０９７４】
実施例４５４ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(cis-4- ヒドロキシテトラヒドロピラン -2- イル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６５３】

実施例161-2と同様にして、cis-4-アセトキシ-2-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロピラン(1.20g)とビス(トリブチルチン)(2.2ml)から、無色油状のcis-4-アセトキシ-2-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]テトラヒドロピラン(1.00g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.21g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(cis-4-アセトキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール(10ml)を加えて溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加えた。室温で1時間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色非晶質の標題化合物の遊離体(0.20g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.53-1.70(m,2H)、1.93-1.99(m,1H)、2.15(br-s,1H)、2.16-2.22(m,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、3.59(dt,J=2.0,12.4Hz,1H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、3.89-3.97(m,1H)、4.16-4.21(m,1H)、4.34-4.37(m,1H)、7.33(d,J=5.4Hz,1H)、7.42(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H).
【０９７５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 157-159℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.04(d,J=6.0Hz,3H)、1.31(t,J=7.4Hz,3H)、1.38-1.48(m,1H)、1.80-1.86(m,1H)、2.04-2.10(m,1H)、3.16-3.24(m,4H)、3.48-3.66(m,5H)、3.73-3.81(m,1H)、4.02-4.06(m,1H)、4.37(dd,J=1.6,11.2Hz,1H)、4.43(br-d,2H)、7.43(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.4Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.08(d,J=5.4Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,2H)、10.94(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 424(M+H)+.
【０９７６】
実施例４５５ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-(trans-4- ヒドロキシテトラヒドロピラン -2- イル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６５４】

実施例161-2と同様にして、trans-4-アセトキシ-2-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロピラン(1.31g)とビス(トリブチルチン)(2.4ml)から、無色油状のtrans-4-アセトキシ-2-[4-(トリブチルスタニル)フェニル]テトラヒドロピラン(1.29g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.21g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(trans-4-アセトキシテトラヒドロピラン-2-イル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール(10ml)を加えて溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加えた。室温で1時間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色非晶質の標題化合物の遊離体(0.18g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.64(br-d,1H)、1.88-1.91(m,2H)、1.94-2.03(m,1H)、2.06(br-s,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,4H)、3.85(t,J=5.0Hz,4H)、3.95(ddd,J=1.6,5.2,11.6Hz,1H)、4.09(br-dt,1H)、4.31(br-quintet,1H)、4.84-4.92(m,1H)、7.32(d,J=5.4Hz,1H)、7.43(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.4Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.06(d,J=8.4Hz,2H).
【０９７７】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
融点； 146-148℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.54(br-d,1H)、1.68(br-t,1H)、1.74-1.84(m,2H)、1.17-1.24(m,4H)、3.54(br-t,2H)、3.65(br-d,2H)、3.81(br-q,1H)、3.94(br-t,1H)、4.11(br-quintet,1H)、4.43(br-d,2H)、4.77(br-d,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.08(d,J=5.6Hz,1H)、8.09(d,J=8.4Hz,2H)、10.71(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 424(M+H)+.
【０９７８】
実施例４５６ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-(2,3- ジヒドロ -2- ヒドロキシメチル -2- メチルベンゾフラン -5- イル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６５５】

実施例161-2と同様にして、5-ブロモ-2-エトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-2-メチルベンゾフラン(1.34g)とビス(トリブチルチン)(2.6ml)から、無色油状の2-エトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-2-メチル-5-(トリブチルスタニル)ベンゾフラン(1.10g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.29g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(2-エトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-2-メチルベンゾフラン-5-イル)チエノ[2,3-c]ピリジンを得た。
得られた7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-(2-エトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-2-メチルベンゾフラン-5-イル)チエノ[2,3-c]ピリジンをテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.06g)のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁液中に、氷冷下で加え、さらに15分間攪拌した。反応液に水(60ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)、水(180ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製てし、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.20g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.46(s,3H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.61(br-s,1H)、2.67(t,J=5.0Hz,4H)、2.96(d,J=15.6Hz,1H)、3.31(d,J=15.6Hz,1H)、3.64(d,J=11.6Hz,1H)、3.69(d,J=11.6Hz,1H)、3.82(t,J=5.0Hz,4H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、7.28(d,J=5.4Hz,1H)、7.51(d,J=5.4Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.84(dd,J=1.4,8.4Hz,1H)、7.90(d,J=1.4Hz,1H).
【０９７９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 138-140℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.38(s,3H)、2.91(d,J=15.8Hz,1H)、3.15-3.2(m,4H)、3.30(d,J=15.8Hz,1H)、3.45(d,J=7.0Hz,1H)、3.49(d,J=7.0Hz,1H)、3.55-3.65(m,4H)、4.39(br-d,2H)、6.79(d,J=8.6Hz,1H)、7.52(d,J=5.6Hz,1H)、7.88(dd,J=1.6,8.6Hz,1H)、7.91(s,1H)、7.95(br-s,1H)、8.05(d,J=5.6Hz,1H)、11.25(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 410(M+H)+.
【０９８０】
実施例４５７ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-( シクロヘキシルヒドロキシメチル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６５６】

実施例161-2と同様にして、4-(シクロヘキシルアセトキシメチル)ブロモベンゼン(1.36g)とビス(トリブチルチン)(2.1ml)から、無色油状の4-(シクロヘキシルアセトキシメチル)-1-(トリブチルスタニル)ベンゼン(1.39g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.20g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロヘキシルアセトキシメチル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを含む反応液を得た。反応液に酢酸エチルと2N塩酸を加え、不要物を濾去した。水層を分離し、有機層を2N塩酸で抽出した。水層を合わせて酢酸エチルで2回洗浄した。8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣にメタノール(10ml)を加えて溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加えた。室温で1時間放置し、溶媒を減圧溜去し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色非晶質の標題化合物の遊離体(0.12g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 0.91-1.28(m,3H)、1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.45(br-d,1H)、1.45(br-d,1H)、1.61-1.69(m,3H)、1.77(br-d,1H)、2.02(br-d,1H)、2.23(br-s,1H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.83(t,J=7.2Hz,4H)、4.41(d,J=7.2Hz,1H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.6Hz,1H)、7.64(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,2H).
【０９８１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
融点； 127.5-129℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 0.92-1.88(m,4H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)、1.38(br-d,1H)、1.46-1.70(m,4H)、1.85(br-d,1H)、3.15-3.24(m,4H)、3.57-3.66(m,5H)、4.30(d,J=6.4Hz,1H)、4.43(br-d,2H)、7.38(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.6Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.06-8.09(m,3H)、11.41(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 436(M+H)+.
【０９８２】
実施例４５８ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-[4-( シクロペンチルヒドロキシメチル ) フェニル ] チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６５７】

実施例161-2と同様にして、(4-ブロモフェニル)シクロペンチルケトン(1.57g)とビス(トリブチルチン)(3.1ml)から、無色油状の(4-トリブチルスタニルフェニル)シクロペンチルケトン(1.21g)を得た。
これと7-(1-エチルピペラジン-4-イル)-5-ブロモチエノ[2,3-c]ピリジン(0.22g)を、実施例300-4と同様に反応させて、7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロペンチルカルボニル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンを得た。
得られた7-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-[4-(シクロペンタンカルボニル)フェニル]チエノ[2,3-c]ピリジンをテトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。この溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.06g)のテトラヒドロフラン(1ml)懸濁液中に、氷冷下で加え、さらに10分間攪拌した。反応液に水(60ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)、水(180ml)を順に加え、酢酸エチルで希釈後、沈澱を濾去した。溶媒を減圧溜去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.14g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、1.14-1.70(m,7H)、1.88-1.95(m,1H)、2.20-2.31(m,1H)、2.30(br-s,1H)、2.49(q,J=7.2Hz,2H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、3.83(t,J=5.0Hz,4H)、4.44(d,J=8.4Hz,1H)、7.32(d,J=5.2Hz,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.54(d,J=5.2Hz,1H)、7.64(s,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,2H).
【０９８３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／IPEから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 128-129℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.18-1.61(m,7H)、1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.65
-1.72(m,1H)、2.07-2.17(m,1H)、3.16-3.24(m,4H)、3.55-3.66(m,4H)、4.34(d,J=7.6Hz,1H)、4.43(br-d,2H)、7.42(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.2Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、8.07(d,J=5.2Hz,1H)、11.01(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 422(M+H)+.
【０９８４】
実施例４５９ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-(4- メトキシフェニル ) チエノ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６５８】

5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン(0.35g)、4-メトキシフェニルホウ酸(0.24g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.06g)、トルエン(30ml)および10％炭酸ナトリウム水溶液(20ml)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で1時間激しく攪拌した。ここに4-メトキシフェニルホウ酸(0.16g)を追加し、さらに2時間攪拌した。4-メトキシフェニルホウ酸(0.16g)を追加し、さらに6.5時間攪拌した。不溶物を濾去し、有機層を分離した。2N塩酸で2回抽出し、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.34g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.67(t,J=5.0Hz,4H)、3.84(t,J=5.0Hz,4H)、3.85(s,3H)、6.98(d,J=9.0Hz,2H)、7.30(d,J=5.2Hz,1H)、7.51(d,J=5.2Hz,1H)、7.59(s,1H)、8.04(d,J=9.0Hz,2H).
【０９８５】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 113-115℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.4Hz,3H)、3.16-3.24(m,4H)、3.53(br-t,2H)、3.65(br-d,2H)、3.82(s,3H)、4.43(br-d,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.54(d,J=5.4Hz,1H)、7.97(s,1H)、8.06(d,J=5.4Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,2H)、10.64(br-s,1H).
MS(ESI) m/z 354(M+H)+.
【０９８６】
実施例４６０ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メトキシフェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化６５９】

実施例259と同様にして、2-ブロモ-3-チオフェンカルボキシアルデヒド(5.19g)および1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシ-4-エチニルベンゼン(5.89g)から、黄色粘稠油状の4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシフェニル]チエノ[3,2-c]ピリジンの遊離体(1.60g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.52(q,J=7.2Hz,2H)、2.69(br-t,4H)、3.70(br-t,4H)、3.96-4.02(m,2H)、4.04-4.12(m,2H)、4.10(d,J=4.0Hz,2H)、5.33(t,J=4.0Hz,1H)、7.02(d,J=9.2Hz,2H)、7.31(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(dd,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.72(d,J=0.8Hz,1H)、8.04(d,J=9.2Hz,2H).
【０９８７】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、メタノール／エーテルから再結晶して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 188-189℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(t,J=7.2Hz,3H)、3.08(br-q,2H)、3.28(br-s,4H)、3.76(br-s,4H)、3.86-3.92(m,2H)、3.94-4.00(m,2H)、4.07(d,J=4.0Hz,2H)、5.23(J=4.0Hz,1H)、7.06(d,J=9.2Hz,2H)、7.60(d,J=5.6Hz,1H)、7.77(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=9.2Hz,2H)、8.16(s,1H).
MS(ESI) m/z 416(M+H)+.
【０９８８】
実施例４６１ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６６０】

実施例280の方法で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.52g)を、実施例417と同様にして、淡黄色プリズム状の標題化合物の遊離体(0.20g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.09(br-s,1H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=4.8Hz,4H)、3.70(t,J=4.8Hz,4H)、4.00(br-t,2H)、4.15(t,J=4.4Hz,2H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(dd,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.72(d,J=0.8Hz,1H)、8.05(d,J=9.0Hz,2H).
【０９８９】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 128-129℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.28(m,4H)、3.50(br-t,2H)、3.60(br-d,2H)、3.75(t,J=5.1Hz,2H)、4.05(t,J=5.1Hz,2H)、4.22(br-d,2H)、7.05(d,J=8.8Hz,2H)、7.62(d,J=7.2Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(s,1H)、10.76(br-s,1H).
MS(ESI) m/z 384(M+H)+.
【０９９０】
実施例４６２ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシプロポキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６６１】

実施例280の方法で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.40g)を、実施例417と同様にして、淡黄色粘稠油状の4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-{4-[2-(3-テトラヒドロピラン-2-イル)オキシプロポキシ]フェニル}チエノ[3,2-c]ピリジン(0.47g)を得た。
得られた4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-{4-[2-(3-テトラヒドロピラン-2-イル)オキシプロポキシ]フェニル}チエノ[3,2-c]ピリジン(0.47g)にメタノール(5ml)と2N塩酸(2ml)を加えて室温で攪拌した。溶媒を減圧溜去し、8N水酸化ナトリウム水溶液でpH＝10として酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.18g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.15(t,J=7.2Hz,3H)、2.04(tt,J=6.0,6.0Hz,2H)、2.48-2.53(br-s,1H)、2.51(q,J=7.2Hz,2H)、2.68(t,J=4.9Hz,4H)、3.69(t,J=4.9Hz,4H)、3.85(t,J=6.0Hz,2H)、4.15(t,J=6.0Hz,2H)、6.96(d,J=9.0Hz,2H)、7.29(d,J=5.6Hz,1H)、7.36(dd,J=1.6,5.6Hz,1H)、7.69(d,J=1.6Hz,1H)、8.01(d,J=9.0Hz,2H).
【０９９１】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 102-104℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、1.89(tt,J=6.2,6.2Hz,2H)、3.17-3.28(m,4H)、3.50(br-t,2H)、3.57-3.61(m,2H)、3.58(t,J=6.2Hz,2H)、4.10(t,J=6.2Hz,2H)、4.21(br-d,2H)、7.03(d,J=8.8Hz,2H)、7.61(d,J=5.6Hz,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、8.10(d,J=5.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、10.77(br-s,1H).
MS(ESI) m/z 398(M+H)+.
【０９９２】
実施例４６３ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(2- ヒドロキシ -1-(R)- メチルエトキシ ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６６２】

実施例280の方法で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.31g)を、実施例464と同様にして、淡黄色プリズム状の標題化合物の遊離体(0.16g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、1.32(d,J=6.4Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.71(t,J=5.0Hz,4H)、3.70(t,J=5.0Hz,4H)、3.75(dd,J=6.4,11.6Hz,1H)、3.80(dd,J=3.6,11.6Hz,1H)、4.54-4.61(m,1H)、7.01(d,J=8.8Hz,2H)、7.32(d,J=5.6Hz,1H)、7.39(dd,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.72(d,J=0.8Hz,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H).
【０９９３】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 124-125℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(d,J=6.0Hz,3H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H)、3.18-3.37(m,4H)、3.44-3.51(m,3H)、3.56-3.61(m,3H)、4.22(br-d,2H)、4.48-4.54(m,1H)、7.04(d,J=9.0Hz,2H)、7.62(d,J=5.6Hz,1H)、7.79(d,J=5.6Hz,1H)、8.08(d,J=9.0Hz,2H)、8.17(s,1H)、10.56(br-s,1H).
MS(FAB) m/z 398(M+H)+.
【０９９４】
実施例４６４ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシ -1- プロピニル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジンの合成
【化６６３】

実施例281-3と同様にして、6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.27g)とプロパルギルアルコール(0.92ml)を反応させ、クロロホルム／n-ヘキサンから再結晶して、淡黄色針状晶の標題化合物(0.41g)を得た。
遊離体：
融点； 149.5-150.5℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.17(t,J=7.2Hz,3H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=5.0Hz,4H)、3.71(t,J=5.0Hz,4H)、4.53(s,2H)、7.37(d,J=5.6Hz,1H)、7.42(dd,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.52(d,J=8.4Hz,2H)、7.80(d,J=0.8Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H).
MS(ESI) m/z 378(M+H)+.
【０９９５】
実施例４６５ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシプロピル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６６４】

前実施例で得た4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-[4-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン(0.30g)を、実施例291と同様に還元して、標題化合物の遊離体(0.10g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.4Hz,3H)、1.89-1.96(m,2H)、2.52(q,J=7.4Hz,2H)、2.69(t,J=4.8Hz,4H)、2.76(t,J=7.6Hz,2H)、3.68-3.71(m,6H)、7.28(d,J=8.6Hz,2H)、7.33(d,J=5.6Hz,1H)、7.40(dd,J=0.8,5.6Hz,1H)、7.76(d,J=0.8Hz,1H)、8.02(d,J=8.6Hz,2H).
【０９９６】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、無色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 125.5-126.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.2Hz,3H)、1.72-1.79(m,2H)、2.67(t,J=7.6Hz,2H)、3.18-3.29(m,4H)、3.44(t,J=6.4Hz,2H)、3.48(br-t,2H)、3.61(br-d,2H)、4.23(br-d,2H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.64(d,J=5.6Hz,1H)、7.82(d,J=5.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.4Hz,2H)、8.23(s,1H)、10.51(br-s,1H).
MS(ESI) m/z 382(M+H)+.
【０９９７】
実施例４６６ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-[4-(3- ヒドロキシ -3- メチル -1- ブチニル ) フェニル ] チエノ [3,2-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化６６５】

実施例281-3と同様にして、6-(4-ブロモフェニル)-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン(0.50g)と2-メチル-3-ブチン-2-オール(0.16ml)を反応させて、淡褐色非晶質の標題化合物の遊離体(0.28g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.65(s,6H)、2.53(q,J=7.2Hz,2H)、2.70(t,J=5.0Hz,4H)、3.71(t,J=5.0Hz,4H)、7.37(d,J=5.4Hz,1H)、7.41(dd,J=0.8,5.4Hz,1H)、7.49(d,J=8.2Hz,2H)、7.80(d,J=0.8Hz,1H)、8.05(d,J=8.2Hz,2H).
【０９９８】
得られた遊離体を常法によりシュウ塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、無色粉末状の標題化合物を得た。
シュウ酸塩：
融点； 124.5-125.5℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.24(t,J=7.2Hz,3H)、1.49(s,6H)、3.08(br-q,2H)、3.29(br-t,4H)、3.78(br-t,4H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.64(d,J=5.4Hz,1H)、7.85(d,J=5.4Hz,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H)、8.29(s,1H).
MS(ESI) m/z 406(M+H)+.
【０９９９】
実施例４６７ 7-(4- エチルピペラジン -1- イル )-5-(4- メトキシフェニル ) フロ [2,3-c] ピリジン・ 2 塩酸塩の合成
【化６６６】

5-ブロモ-7-(4-エチルピペラジン-1-イル)フロ[2,3-c]ピリジン(0.34g)、4-メトキシフェニルホウ酸(0.25g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.06g)、トルエン(30ml)および10％炭酸ナトリウム水溶液(20ml)の混合物を窒素雰囲気下、1時間100℃で激しく攪拌した。ここで4-メトキシフェニルホウ酸(0.17g)を追加し、さらに一晩攪拌した。不溶物を濾去し、有機層を分離した。2N塩酸で2回抽出し、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=10とし、酢酸エチルで2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.31g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.65(t,J=5.0Hz,4H)、3.86(s,3H)、3.99(t,J=5.0Hz,4H)、6.73(d,J=2.2Hz,1H)、6.97(d,J=9.0Hz,2H)、7.32(s,1H)、7.61(d,J=2.2Hz,1H)、7.97(d,J=9.0Hz,2H).
【１０００】
得られた遊離体を常法により塩酸塩とし、エタノール／エーテルから再沈澱して、黄色粉末状の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 127-128℃
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,3H)、3.10-3.20(m,4H)、3.55(br-t,2H)、3.62(br-d,2H)、3.81(s,3H)、4.75(br-d,2H)、7.01(d,J=9.0Hz,2H)、7.02(d,J=1.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、8.01(d,J=9.0Hz,2H)、8.14(d,J=1.8Hz,1H)、10.84(br-s,1H).
MS(ESI) m/z 338(M+H)+.
【１００１】
実施例４６８ 4-(4- エチルピペラジン -1- イル )-6-(4- メトキシフェニル ) フロ [3,2-c] ピリジン・シュウ酸塩の合成
【化６６７】

実施例259と同様にして、2-ブロモ-3-フランカルボキシアルデヒド(5.79g)および4-エチニルアニソール(8.74g)から、褐色粘稠油状の標題化合物の遊離体(0.29g)を得た。
遊離体：
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、2.50(q,J=7.2Hz,2H)、2.65(t,J=5.0Hz,4H)、3.86(t,J=5.0Hz,4H)、3.86(s,3H)、6.81(dd,J=0.8,2.4Hz,1H)、6.97(d,J=9.0Hz,2H)、7.31(d,J=0.8Hz,1H)、7.51(d,J=2.4Hz,1H)、8.01(d,J=9.0Hz,2H).
【１００２】
得られた遊離体を常法によりシュウ酸塩とし、メタノール／エーテルから再沈澱して、淡黄色粉末状の標題化合物を得た。
1/2シュウ酸塩：
融点； 170-172℃(分解)
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d_６)； δ(ppm) 1.21(t,J=7.2Hz,3H)、2.96(br-q,2H)、3.13(br-s,4H)、3.81(s,3H)、3.92(br-s,4H)、7.02(d,J=8.8Hz,2H)、7.22(d,J=2.0Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.98(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,2H).
MS(FAB) m/z 338(M+H)+.[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a highly clinically useful drug having serotonin antagonism, particularly a therapeutic / ameliorating / preventing agent for spastic paralysis or a central muscle relaxant for improving muscle tone.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Muscle tension is caused by abnormal posture, fatigue, age-related changes in the spine, etc., cervical shoulder arm and lumbar skeletal muscles that cause stiffness or pain in the neck-shoulder arm syndrome, and shoulder joint changes resulting in trauma As a result of the stimulation of the muscles of the limbs, voluntary movements are impaired by peri-shoulder inflammation, which causes inflammation in the tissues that make up the shoulder joint, or central nervous system disorders such as cerebrovascular disorders Any of a number of factors, such as spastic paralysis, or a combination of these, can have a significant impact on daily life.
In particular, spastic paralysis is a disease that causes serious problems in daily life, with symptoms such as limb stretching, stiffness, and difficulty in walking.
[0003]
[Prior art]
Treatment for these diseases is centered on drug treatment, and at present, central muscle relaxants or peripheral muscle relaxants are administered.
Specific examples of the central muscle relaxant include tolperisone hydrochloride, baclofen, tizanidine hydrochloride, chlorzoxazone, and diazepam.
Specific examples of peripheral muscle relaxants include suxamethonium chloride, pancuronium bromide, dantrolene sodium, and the like.
[0004]
[Problems to be solved by the present invention]
The central muscle relaxant selectively acts on the central nervous system and exhibits a muscle relaxant action. Therefore, drugs that act on the upper center can be expected to have a stronger muscle relaxation effect, but at the same time, there are problems that cause extrapyramidal symptoms and neurological symptoms such as drowsiness, dullness, and weakness, and a drug that balances the effects and side effects There was no current situation.
Diazepam is originally a minor tranquilizer and may be suitable for psychiatric symptoms such as anxiety, tension, and depression, but it is too powerful to improve mere muscle tension, even if spastic paralysis is reduced. There were also problems such as wandering.
[0005]
On the other hand, peripheral muscle relaxants such as sisamethonium chloride and pancuronium bromide are only available for injection and are difficult to use continuously.
In addition to injections, dantrolene sodium has internal medicines and has a relatively strong muscle relaxing effect, but it has a narrow safety margin and easily causes muscle weakness, and it was difficult for non-specialists to administer.
[0006]
Thus, in the present situation, there are no therapeutic / improving agents with high clinical usefulness and excellent safety in drugs that improve muscle tone in spastic paralysis.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
Accordingly, the present inventors have sought a highly safe treatment / amelioration / prevention agent for spastic paralysis or a central muscle relaxant, which has a strong muscular tonic state improvement effect, and a compound having a serotonin antagonistic compound. We have paid new attention and repeated research. As a result, a novel condensed pyridine derivative having the following general formula or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent central muscle relaxation action and is excellent in safety. The present invention has been completed by finding out that the problem can be solved.
Therefore, the object of the present invention is a problem of the conventional central muscle relaxant, which can be expected to have a stronger muscle relaxant effect as it acts on the upper center, but at the same time, extrapyramidal symptoms, drowsiness, dullness, weakness, etc. It is an object of the present invention to provide a novel clinically useful drug that improves the drawbacks of developing neurological symptoms and balances the effects and side effects.
Furthermore, the condensed pyridine derivative according to the present invention is a compound having an anti-serotonin action, such as depression, emotional disorder, schizophrenia, sleep disorder, anxiety, spinal cord injury, thrombosis, hypertension, cerebral circulation disorder, peripheral circulation disorder or drug. It can be expected to be useful for prevention, treatment and improvement of dependence.
Here, the condensed pyridine derivative (I) according to the present invention is represented by the following general formula.
[0008]
Embedded image

[0009]
In the formula, ring A means a benzene ring, a pyridine ring, a thiophene ring or a furan ring.
R¹Means a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
R²Means any group selected from a 4-morpholinyl group, a 1-imidazolyl group, a 1-lower alkyl homopiperazin-4-yl group, or a group represented by the following general formula.
[0010]
Embedded image

[0011]
(In the formula, T means a nitrogen atom or a methine group.
R^ThreeMeans a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
R^FourRepresents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, or a halogenated lower alkyl group. Lower cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, 1-piperidyl group, alkenyl group, cyano lower alkyl group, carbamoyl lower alkyl group, lower acyl group, aromatic acyl group, lower alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group or aralkyloxy Means a carbonyl group.
R^Five, R⁶Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a di-lower alkylaminoalkyl group, or an optionally substituted heteroaryl lower alkyl group. )
n means 0 or an integer of 1-6.
B is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyloxy group, an aryl (hydroxy) alkyl group, an aromatic acylamino group, an arylsulfonylamino group, a lower group Alkoxyarylsulfonylamino group, hydroxy lower alkoxystyryl group, lower alkoxyaryloxy group, 4-phenylpiperidin-1-yl group, 4-pyridylpiperidin-1-yl group, optionally substituted arylalkenyl group, substituted An optionally substituted arylalkynyl group, an optionally substituted heteroarylalkenyl group, an optionally substituted heteroarylalkynyl group, an aromatic acylalkynyl group, an amino lower alkyl group optionally substituted with a nitrogen atom, Optionally substituted arylamino group, substituted It means any group selected from an aralkylamino group which may be substituted or a group represented by the following general formula.
[0012]
Embedded image

[0013]
(In the formula, z means 0 or 1.
Q means a nitrogen atom or a methine group.
R⁷, R⁸, R⁹Are the same or different, hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, lower thioalkoxy group, hydroxy lower thioalkoxy group, arylthio group, heteroarylthio group, Heteroaryl (hydroxy) alkyl group, halogenated lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, dihydroxy lower alkyl group, halogenated (hydroxy) lower alkyl group, hydroxyalkenyl group, hydroxyalkynyl group, hydroxy lower cycloalkenyl group, lower alkoxy ( Hydroxy) alkyl group, lower alkoxy (hydroxy) alkoxy group, lower alkoxyalkyl group, lower alkoxyalkoxy group, lower thioalkoxyalkoxy group, lower alkylsulfonylalkoxy group, hydroxy lower group Alkoxy group, dihydroxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkyl alkoxy group, hydroxyimino lower alkyl group, lower cycloalkyl (hydroxy) alkyl group, aralkyl group, hydroxyaralkyl group, cyano group, cyano lower alkyl group, amide group (carbamoyl group) N-lower alkylamide group, N-lower cycloalkylamide group, N, N-dilower alkylamide group, N-hydroxy lower alkylamide group, N-hydroxy lower alkyl-N-lower alkylamide group, N-aryl Amido group, cyclic aminocarbonyl group, carbamoyl group, N-lower alkylcarbamoyl group, N, N-di-lower alkylcarbamoyl group, aminosulfonyl group, cyclic aminosulfonyl group, N-lower alkylaminosulfonyl group, N-lower Cycloalkylaminosulfonyl group, N, N- Lower alkylaminosulfonyl group, N-hydroxy lower alkylaminosulfonyl group, N-lower alkoxyalkylaminosulfonyl group, N-halogenated lower alkylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, lower alkylsulfonylaminoalkyl group, N-lower alkyl Aminosulfonylalkyl group, N, N-dilower alkylaminosulfonylalkyl group, lower acyl group, lower acylalkyl group, lower cycloalkyl (hydroxy) methyl group, tetrahydropyranyl group, hydroxytetrahydropyranyl group, hydroxy lower alkyltetrahydro Pyranyl group, lower acylaminoalkyl group, (thiazol-2-yl) hydroxymethyl group, di (thiazol-2-yl) hydroxymethyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxyalkylsulfonyl group, hydroxy Primary alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonylalkyl group, N-lower alkylamidoalkyl group, aryl group, aralkyl group, heteroaryl group, heteroaryl lower alkyl group, heteroaryl lower alkoxy group, heteroarylsulfonyl group, 4-morpholine Nylsulfonyl group, 4-oxythiomorpholinylsulfonyl group, 4-dioxythiomorpholinylsulfonyl group, 4-morpholinylsulfonyl group, hydroxy lower cycloalkyl group, hydroxy lower cycloalkyloxy group, hydroxycycloalkenyl group Halogenated hydroxy lower alkyl group, 4-hydroxypiperidyl group, 4-lower alkoxypiperidyl group, ω, ω-lower alkylenedioxyalkyl group, ω, ω-lower alkylenedioxyalkoxy group, lower cycloalkylhydroxymethyl group, Ant Ruoxy group, arylaminosulfonyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxy lower alkylamino group, lower acylamino group, hydroxy lower acylamino group, lower alkylsulfonylamino group, pyridyl lower alkoxy group, lower alkyl Pyridylalkoxy group, lower alkoxyhydroxyalkoxy group, lower thioalkoxyalkoxy group, lower alkylsulfonylalkoxy group, N-lower alkylcarbamoyl group, N, N-dilower alkylcarbamoyl group, N-hydroxylower alkylcarbamoyl group, N-hydroxy Lower alkyl-N-lower alkylcarbamoyl group, halogenated lower alkoxy group, cyano lower alkoxy group, hydroxy lower cycloalkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, N-lower alkoxy group, N-lower alkylaminoalkoxy group, N, N-dilower alkylaminoalkoxy group, lower acylalkoxy group, lower acylaminoalkoxy group, (1,3-dioxolanyl) lower alkyl group, (1,3 -Dioxolanyl) lower alkoxy group, amide lower alkoxy group, 4- (hydroxyalkyl) tetrahydropyran-4-yl group, 2,3-dihydrobenzofuranyl group, 2-hydroxy-2-alkyl-2,3-dihydrobenzo It means a furanyl group, an indanonyl group, a hydroxyindanyl group, an imidazolyl lower alkoxy group, a succinimide group or a 2-oxazolidone-3-yl group.
R⁷Is a hydrogen atom and R⁸And R⁹In cyclopentanone, hydroxycyclopentane, hydroxyalkylcyclopentane, cyclohexanone, hydroxycyclohexane, hydroxyalkylcyclohexane, 2-hydroxymethyl-2-methylcyclopentanone, 1,2-ethylenedioxy ring Alternatively, a methylenedioxy ring may be formed.
[0014]
m or p means 0 or an integer of 1 to 6, respectively.
R¹ ⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R² ⁰, R^{twenty one}, R^{twenty two}, R^{twenty three}, R^{twenty five}, R²⁷, R²⁹Means hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy group or tetrahydropyranyl group, respectively.
R¹¹Means a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
R^{twenty four}Means a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R²⁶Means a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl group.
R²⁸Means a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R^Three ⁰Means a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group or a hydroxy lower alkoxy group.
W means a sulfur atom or an oxygen atom.
In each formula, the bond represented by the following general formula is a single bond or a double bond,
[0015]
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[0016]
The bond represented by the following general formula means a trans bond or a cis bond. )
[0017]
Embedded image

[0018]
Among these condensed pyridine derivatives, more preferable examples include condensed pyridine derivatives (II) represented by the following general formula.
[0019]
Embedded image

[0020]
In the formula, ring A means a benzene ring, a pyridine ring, a thiophene ring or a furan ring.
R¹Means a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
R²Means any group selected from a 4-morpholinyl group, a 1-imidazolyl group, a 1-lower alkyl homopiperazin-4-yl group, or a group represented by the following general formula.
[0021]
Embedded image

[0022]
(In the formula, T means a nitrogen atom or a methine group.
R^FourRepresents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, or a halogenated lower alkyl group. Lower cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, 1-piperidyl group, alkenyl group, cyano lower alkyl group, carbamoyl lower alkyl group, lower acyl group, aromatic acyl group, lower alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group or aralkyloxy Means a carbonyl group.
R^Five, R⁶Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a di-lower alkylaminoalkyl group, or an optionally substituted heteroaryl lower alkyl group. )
n means 0 or an integer of 1-6.
B is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyloxy group, an aryl (hydroxy) alkyl group, an aromatic acylamino group, an arylsulfonylamino group, a lower group Alkoxyarylsulfonylamino group, hydroxy lower alkoxystyryl group, lower alkoxyaryloxy group, 4-phenylpiperidin-1-yl group, 4-pyridylpiperidin-1-yl group, optionally substituted arylalkenyl group, substituted An optionally substituted arylalkynyl group, an optionally substituted heteroarylalkenyl group, an optionally substituted heteroarylalkynyl group, an aromatic acylalkynyl group, an amino lower alkyl group optionally substituted with a nitrogen atom, Optionally substituted arylamino group, substituted It means any group selected from an aralkylamino group which may be substituted or a group represented by the following general formula.
[0023]
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[0024]
(In the formula, z means 0 or 1.
Q means a nitrogen atom or a methine group.
R⁷, R⁸, R⁹Are the same or different, hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, lower thioalkoxy group, hydroxy lower thioalkoxy group, arylthio group, heteroarylthio group, Heteroaryl (hydroxy) alkyl group, halogenated lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, dihydroxy lower alkyl group, halogenated (hydroxy) lower alkyl group, hydroxyalkenyl group, hydroxyalkynyl group, hydroxy lower cycloalkenyl group, lower alkoxy ( Hydroxy) alkyl group, lower alkoxy (hydroxy) alkoxy group, lower alkoxyalkyl group, lower alkoxyalkoxy group, lower thioalkoxyalkoxy group, lower alkylsulfonylalkoxy group, hydroxy lower group Alkoxy group, dihydroxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkyl alkoxy group, hydroxyimino lower alkyl group, lower cycloalkyl (hydroxy) alkyl group, aralkyl group, hydroxyaralkyl group, cyano group, cyano lower alkyl group, amide group (carbamoyl group) N-lower alkylamide group, N-lower cycloalkylamide group, N, N-dilower alkylamide group, N-hydroxy lower alkylamide group, N-hydroxy lower alkyl-N-lower alkylamide group, N-aryl Amido group, cyclic aminocarbonyl group, carbamoyl group, N-lower alkylcarbamoyl group, N, N-di-lower alkylcarbamoyl group, aminosulfonyl group, cyclic aminosulfonyl group, N-lower alkylaminosulfonyl group, N-lower Cycloalkylaminosulfonyl group, N, N- Lower alkylaminosulfonyl group, N-hydroxy lower alkylaminosulfonyl group, N-lower alkoxyalkylaminosulfonyl group, N-halogenated lower alkylsulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, lower alkylsulfonylaminoalkyl group, N-lower alkyl Aminosulfonylalkyl group, N, N-dilower alkylaminosulfonylalkyl group, lower acyl group, lower acylalkyl group, lower cycloalkyl (hydroxy) methyl group, tetrahydropyranyl group, hydroxytetrahydropyranyl group, hydroxy lower alkyltetrahydro Pyranyl group, lower acylaminoalkyl group, (thiazol-2-yl) hydroxymethyl group, di (thiazol-2-yl) hydroxymethyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxyalkylsulfonyl group, hydroxy Primary alkylsulfonyl group, lower alkylsulfonylalkyl group, N-lower alkylamidoalkyl group, aryl group, aralkyl group, heteroaryl group, heteroaryl lower alkyl group, heteroaryl lower alkoxy group, heteroarylsulfonyl group, 4-morpholine Nylsulfonyl group, 4-oxythiomorpholinylsulfonyl group, 4-dioxythiomorpholinylsulfonyl group, 4-morpholinylsulfonyl group, hydroxy lower cycloalkyl group, hydroxy lower cycloalkyloxy group, hydroxycycloalkenyl group Halogenated hydroxy lower alkyl group, 4-hydroxypiperidyl group, 4-lower alkoxypiperidyl group, ω, ω-lower alkylenedioxyalkyl group, ω, ω-lower alkylenedioxyalkoxy group, lower cycloalkylhydroxymethyl group, Ant Ruoxy group, arylaminosulfonyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxy lower alkylamino group, lower acylamino group, hydroxy lower acylamino group, lower alkylsulfonylamino group, pyridyl lower alkoxy group, lower alkyl Pyridylalkoxy group, lower alkoxyhydroxyalkoxy group, lower thioalkoxyalkoxy group, lower alkylsulfonylalkoxy group, N-lower alkylcarbamoyl group, N, N-dilower alkylcarbamoyl group, N-hydroxylower alkylcarbamoyl group, N-hydroxy Lower alkyl-N-lower alkylcarbamoyl group, halogenated lower alkoxy group, cyano lower alkoxy group, hydroxy lower cycloalkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, N-lower alkoxy group, N-lower alkylaminoalkoxy group, N, N-dilower alkylaminoalkoxy group, lower acylalkoxy group, lower acylaminoalkoxy group, (1,3-dioxolanyl) lower alkyl group, (1,3 -Dioxolanyl) lower alkoxy group, amide lower alkoxy group, 4- (hydroxyalkyl) tetrahydropyran-4-yl group, 2,3-dihydrobenzofuranyl group, 2-hydroxy-2-alkyl-2,3-dihydrobenzo It means a furanyl group, an indanonyl group, a hydroxyindanyl group, an imidazolyl lower alkoxy group, a succinimide group or a 2-oxazolidone-3-yl group.
R⁷Is a hydrogen atom and R⁸And R⁹In cyclopentanone, hydroxycyclopentane, hydroxyalkylcyclopentane, cyclohexanone, hydroxycyclohexane, hydroxyalkylcyclohexane, 2-hydroxymethyl-2-methylcyclopentanone, 1,2-ethylenedioxy ring Alternatively, a methylenedioxy ring may be formed.
[0025]
m or p means 0 or an integer of 1 to 6, respectively.
R^Ten, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R^{twenty one}, R^{twenty two}, R^{twenty three}, R^{twenty five}, R²⁷, R²⁹Means hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy group or tetrahydropyranyl group, respectively.
More specific examples of the heteroaryl group include, for example, 4-morpholinyl group, 2,6-dimethyl-4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 4-oxythiomorpholinyl group, 4-dioxythiomorpholinyl. Group, 1,3-dioxanyl group, 1,4-dioxanyl group, tetrahydrofuranyl group, dihydropyranyl group, 4,4-ethylenedioxypiperidin-1-yl group, 4-hydroxypiperidin-1-yl group, 4 -Methoxypiperidin-1-yl group, 4-acetylpiperazin-1-yl group, 4-hydroxy lower alkylpiperidin-1-yl group and the like can be mentioned.
More specific examples of the heteroaryl lower alkyl group include 4-morpholinylmethyl group, 4-thiomorpholinylmethyl group, (tetrahydropyran-4-yl) lower alkyl group, pyridylmethyl group and the like. Can do.
R¹¹Means a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
R^{twenty four}Means a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R²⁶Means a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl group.
R²⁸Means a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R³⁰Means a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group or a hydroxy lower alkoxy group.
W means a sulfur atom or an oxygen atom.
In each formula, the bond represented by the following general formula is a single bond or a double bond,
[0026]
Embedded image

[0027]
The bond represented by the following general formula means a trans bond or a cis bond. )
[0028]
Embedded image

[0029]
Specific examples of the preferred condensed pyridine derivative according to the present invention include condensed pyridine derivatives represented by the following general formula.
[0030]
Embedded image

[0031]
Where R³¹Is R¹And R³²Is R²And R³³Has the same meaning as B.
[0032]
Specific examples of the preferred condensed pyridine derivative according to the present invention include the following compounds.
(1) 3- (4-Benzyloxybutyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(2) 1- (1-Methylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(3) 1- (1-Methylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(4) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) isoquinoline
(5) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-fluoropropyl) phenyl] isoquinoline
(6) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-hydroxyphenyl) isoquinoline
(7) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline
(8) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyphenyl) isoquinoline
(9) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (3-methoxyphenyl) isoquinoline
(10) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(11) 3- (2,3-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(12) 3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(13) 3- (2,5-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(14) 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(15) 3- (3,5-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(16) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2,4,5-trimethoxyphenyl) isoquinoline
(17) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxymethylphenyl) isoquinoline
(18) 3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(19) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(20) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(21) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxybutyl) phenyl] isoquinoline
(22) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] isoquinoline
(23) 3- [4- (4-Hydroxybutyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(24) 3- [4- (1,3-Dihydroxypropyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(25) 3- [4- (1,3-Dihydroxy-3-methylbutyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(26) 3- [4- (3-hydroxy-1-methoxybutyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(27) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (3-hydroxy-1-fluoropropyl) phenyl] isoquinoline
(28) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (4-hydroxymethyl-3-fluoro) phenyl] isoquinoline
(29) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-fluoro-4- (1-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(30) 3- [3-Chloro-4- (3-hydroxypropyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(31) 3- [3-Carboxamido-4- (3-hydroxypropyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(32) 3- [3-Cyano-4- (3-hydroxypropyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(33) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropyl) -3-methoxyphenyl] isoquinoline
(34) 3- [3- (3-hydroxypropyl) -4-methoxyphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(35) 3- [3- (4-hydroxybutyl) -4-methoxyphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(36) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(37) 3- [3,4-Di (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(38) 3- [3,5-Di (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(39) 3- [3-Chloro-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(40) 3- [3-Methyl-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(41) 3- [3-Isopropyl-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(42) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(43) 3- [3,4-Di (2-methoxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(44) 3- [4- (2-hydroxyethoxy) methylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(45) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-fluoroethoxy) phenyl] isoquinoline
(46) 3- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(47) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-acetonyloxyphenyl) isoquinoline
(48) 3- [4- (3-Aminopropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(49) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] isoquinoline
(50) 3- [4- (3-Acetamidopropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(51) 3- (4-Cyanomethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(52) 3- [4- (2-cyanoethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(53) 3- [4- (3-Cyanopropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(54) 3- [4- (3-Methylthiopropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(55) 3- [4- (3-Methylsulfonylpropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(56) 3- {4- [2- (1-imidazolyl) ethoxy] phenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(57) 3- {4- [3- (4-Pyridyl) propoxy] phenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(58) 3- {4- [2- (2-Methylpyridin-5-yl) ethoxy] phenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(59) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (N-ethylcarbamyl) phenyl] isoquinoline
(60) (Z) -1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyiminomethylphenyl) isoquinoline
(61) (E) -1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyiminomethylphenyl) isoquinoline
(62) 3- (4-Cyanophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(63) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-N-propylaminocarbonylphenyl) isoquinoline
(64) 3- [4- (4-Hydroxy-1-cyclohexen-1-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(65) 3- (4-Aminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(66) 3- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(67) 3- [4- (2-hydroxyethyl) aminophenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(68) 3- (4-Acetamidophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(69) 3- (4-Ethylcarbonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(70) 3- (4-Propylcarbonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(71) 3- (4-Ethylsulfonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(72) 3- (4-Propylsulfonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(73) 3- (4-Butylsulfonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(74) 3- (4-sulfonylamidophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(75) 3-[(4-morpholinyl) sulfonylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(76) 3-[(4-thiomorpholinyl) sulfonylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(77) 3-[(1,1-Dioxythiomorpholinyl) sulfonylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(78) 3- (4-Ethylsulfonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(79) 3- (4-Ethylsulfonylaminoethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(80) 3- (4-Ethylaminosulfonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(81) 3- (4-Propylaminosulfonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(82) 3- [4- (N, N-diethylamino) sulfonylmethylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(83) 3- [4- (Tetrahydropyran-4-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(84) 3- [4- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(85) 3- (4-Ethylcarbonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(86) 3- (4-Propylcarbonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(87) 3- (4-Ethylaminocarbonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(88) 3- (4-Propylaminocarbonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(89) 3- (4-Butylaminocarbonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(90) 3- (4-Methylsulfonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(91) 3- (3-Chloro-4-ethylsulfonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(92) 3- (3-Chloro-4-propylsulfonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(93) 3- (4-morpholinylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(94) 3- (4-thiomorpholinylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(95) 3- [4- (3-Oxazolidinone) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(96) 3- [4- (4,4-Ethylenedioxypiperidin-1-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(97) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] isoquinoline
(98) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (4-methoxypiperidin-1-yl) phenyl] isoquinoline
(99) 3- [2- (4-Acetylpiperazin-1-yl) pyridin-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(100) 3- [4- (4-Acetylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(101) 3- (2-methoxybenzyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(102) 3- [α-Methyl- (4-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(103) 3- [α-Hydroxy- (2-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(104) 3- [α-Hydroxy- (4-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(105) 3- [α-Methyl-α-hydroxy- (4-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(106) 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenethyl) isoquinoline
(107) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenethyl] isoquinoline
(108) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (2-hydroxyethoxy) phenethyl] isoquinoline
(109) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenethyl] isoquinoline
(110) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] propyl} isoquinoline
(111) 3- (2-Methoxyphenylcarbonyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(112) 3- (4-Methoxyphenylcarbonyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(113) 3- (4-Methoxyindan-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(114) 3- (6-Methoxyindan-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(115) 3- [4- (2-Hydroxyethoxy) indan-1-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(116) 3- (8-Methoxy-1,2-dihydronaphthalen-4-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(117) 3- (7-Methoxy-1,2-dihydronaphthalen-4-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(118) 3- (6-Methoxy-1,2-dihydronaphthalen-4-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(119) 3- (5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(120) 3- (6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(121) 3- (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(122) 3- (3-Hydroxymethylchroman-6-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(123) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-pyridyl) isoquinoline
(124) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (2-hydroxyethoxy) pyridin-2-yl] isoquinoline
(125) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-hydroxyethoxy) pyridin-5-yl] isoquinoline
(126) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-methoxyethoxy) pyridin-5-yl] isoquinoline
(127) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-yl] isoquinoline
(128) 3- (2-propylcarbonylaminopyridin-5-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(129) 3-[(2-Methylsulfonylpyridin) -5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(130) 3-[(2-Ethylsulfonylpyridin) -5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(131) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-butylpyridin-5-yl) isoquinoline
(132) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (3-fluoropropyl) pyridin-2-yl] isoquinoline
(133) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-fluoropropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(134) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (3-hydroxypropyl) pyridin-2-yl] isoquinoline
(135) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-hydroxypropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(136) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-hydroxybutyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(137) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (4-hydroxybutyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(138) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(139) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-methoxypropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(140) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (3-methoxypropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(141) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (3-methoxypropyl) pyridin-2-yl] isoquinoline
(142) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-ethoxypropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(143) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- {2- [3- (2-propoxy) propyl] pyridin-5-yl} isoquinoline
(144) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-methoxybutyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(145) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- {2- [2- (2-hydroxy-2-cyclohexyl) ethynyl] pyridin-4-yl} isoquinoline
(146) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (1-butynyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(147) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(148) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [5- (morpholin-4-yl) pyridin-2-yl] isoquinoline
(149) 3- [2- (2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) pyridin-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(150) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (thiomorpholin-4-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(151) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (S-oxythiomorpholin-4-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(152) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(153) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (4-methoxypiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(154) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (4-hydroxymethylpiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(155) 3- [2- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(156) 3- [2- (Tetrahydropyran-4-yl) pyridin-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(157) 3- {4- [3- (3-pyridyl) propoxy] phenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(158) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (1-phenylpiperazin-4-yl) isoquinoline
(159) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [1- (2-pyridyl) piperazin-4-yl] isoquinoline
(160) 3- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(161) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-hydroxymethylthiophen-4-yl) isoquinoline
(162) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-hydroxymethylthiophen-5-yl) isoquinoline
(163) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-hydroxyethyl) thiophen-5-yl] isoquinoline
(164) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (1-hydroxypropyl) thiophen-4-yl] isoquinoline
(165) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (1-hydroxypropyl) thiophen-5-yl] isoquinoline
(166) 3- [2- (Tetrahydropyran-4-yl) thiophen-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(167) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4-methyl-5- (2-hydroxyethyl) thiazol-2-yl] isoquinoline
(168) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-hydroxymethylthiazol-5-yl) isoquinoline
(169) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrazol-3-yl] isoquinoline
(170) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-[(1-hydroxypropyl) thiazol-5-yl] isoquinoline
(171) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-hydroxypropyl) thiazol-5-yl] isoquinoline
(172) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-methoxypropyl) thiazol-5-yl] isoquinoline
(173) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (4-morpholinyl) thiazol-5-yl] isoquinoline
(174) 3- (2-Propylcarbonylaminopyrimidin-5-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(175) 3- [2- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) thiophen-4-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(176) 3- [2- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) thiophen-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(177) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (phenylethynyl) isoquinoline
(178) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) ethynylisoquinoline
(179) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-pyridyl) ethynylisoquinoline
(180) 3- (3-morpholinyl-1-propynyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(181) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (3-phenyl-1-propynyl) isoquinoline
(182) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-phenyl-1-butynyl) isoquinoline
(183) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenylethynyl] isoquinoline
(184) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-benzoylethynylisoquinoline
(185) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2,4-dimethoxyphenylethynyl) isoquinoline
(186) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (3-methoxypropyl) -5-pyridyl] ethynylisoquinoline
(187) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethynylisoquinoline
(188) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (2-hydroxyethoxy) -2-pyridyl] ethynylisoquinoline
(189) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (trans-2-phenylethenyl) isoquinoline
(190) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (4-methoxyphenyl) ethenyl] isoquinoline
(191) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [cis-2- (4-methoxyphenyl) ethenyl] isoquinoline
(192) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (cis-1-methyl-2-phenylethenyl) isoquinoline
(193) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (trans-1-methyl-2-phenylethenyl) isoquinoline
(194) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (2-hydroxyethoxyphenyl) ethenyl] isoquinoline
(195) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (2-methoxyphenyl) ethenyl] isoquinoline
(196) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (trans-2-methyl-2-phenylethen-1-yl) isoquinoline
(197) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (2-fluorophenyl) ethenyl] isoquinoline
(198) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-[(E) -4- (2-hydroxyethoxy) styryl] isoquinoline
(199) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- {trans-2- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethenyl} isoquinoline
(200) 3-{(E) -2- [2- (4-morpholinyl) pyridin-5-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(201) 3-[(E) -2- (4-Methylsulfonylphenyl) ethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(202) 3-[(E) -2- (2-Methylsulfonylphenyl) ethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(203) 3-[(E) -2- (4-Methylsulfonylmethylphenyl) ethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(204) 3-{(E) -2- [3- (4-morpholinyl) phenyl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(205) 3-{(E) -2- [4- (4-morpholinyl) phenyl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(206) 3-{(E) -2-Methyl-2- [4- (4-morpholinyl) phenyl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(207) 3-{(E) -2-Methyl-2- [3- (4-morpholinyl) phenyl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(208) 3-[(E) -2-Methoxymethyl-2-phenylethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(209) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (2-pyridyl) ethenyl] isoquinoline
(210) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (4-pyridyl) ethenyl] isoquinoline
(211) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (2-methoxy) phenyl-2-propenyl] isoquinoline
(212) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl-1-propenyl] isoquinoline
(213) 3-{(E) -2- [2- (4-morpholinyl) pyridin-5-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(214) 3-{(E) -2- [3- (4-morpholinyl) pyridazin-6-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(215) 3-{(E) -2- [4- (4-morpholinyl) pyrimidin-6-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(216) 3-{(E) -2- [2- (4-morpholinyl) pyrazin-6-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(217) 3- [1- (4-Methoxyphenyl) ethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(218) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -N-phenyl-3-isoquinolinecarboxamide
(219) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyanilinomethyl) isoquinoline
(220) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxybenzylamino) isoquinoline
(221) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -4-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(222) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(223) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6-fluoroisoquinoline
(224) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(225) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(226) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6-methoxy-3- (4-trifluoromethylphenyl) isoquinoline
(227) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(228) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -7-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(229) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(230) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -7-fluoroisoquinoline
(231) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -7-methoxy-3-phenylisoquinoline
(232) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -7-methoxy-3- (2-methoxyphenyl) isoquinoline
(233) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -8-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(234) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -8-fluoro-3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(235) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -8-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(236) 1- (1-propylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(237) 1- (1-propylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(238) 1- (1-Isopropylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(239) 1- (1-Cyclopropylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(240) 1- (1-Allylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(241) 1- [1- (2-Fluoroethyl) piperazin-4-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(242) 1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(243) 3- (4-Ethylsulfonylaminomethylphenyl) -1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] isoquinoline
(244) 8- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrido [2,3-c] pyridine
(245) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1,7-naphthyridine
(246) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- {4-[(S) -2-hydroxypropoxy] phenyl} -1,7-naphthyridine
(247) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] -1,7-naphthyridine
(248) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] -1,7-naphthyridine
(249) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (3-hydroxy-1-fluoropropyl) phenyl] -1,7-naphthyridine
(250) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) phenyl] -1,7-naphthyridine
(251) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -2,6-naphthyridine
(252) 5- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -7- (4-methoxyphenyl) -1,6-naphthyridine
(253) 5- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -7- (4-methylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(254) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (1-hydroxypentyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(255) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (1-hydroxy-3-methylbutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(256) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxy-1-fluoropropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(257) 5- [4- (3-Hydroxypropyl) -3-chlorophenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(258) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(259) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-hydroxyethoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(260) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(261) 5- [3- (3-hydroxypropyl) -4-methoxyphenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(262) 5- [4- (3-hydroxypropyl) -3-cyanophenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(263) 5- [2- (4-morpholinyl) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(264) 5- [2- (4-thiomorpholinyl) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(265) 5- [2- (4-Hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(266) 5- [4- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) phenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(267) 5- [2- (2-Methoxyethoxy-2-methyl) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(268) 5- [2- (2-hydroxyethoxy) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(269) 5- [2- (2-methoxyethoxy) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(270) 5- [4- (4-Hydroxycyclohexen-1-yl) phenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(271) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- (4-pentanoylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(272) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-methylbutanoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(273) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (N-cyclohexylamido) phenyl] thieno [2,3-c] pyridinecarboxamide
(274) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(275) 5- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -7- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] thieno [3,2-c] pyridine
(276) 5- (4-Methoxyphenyl) -7- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] thieno [2,3-c] pyridine
(277) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-methoxyphenyl) thieno [3,4-c] pyridine
(278) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,4-c] pyridine
(279) 4- (4-Methylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(280) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine
(281) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(282) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (1-hydroxypropyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(283) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (1-hydroxybutyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(284) 4- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(285) 4- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(286) (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(287) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(288) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- (4-methylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine
(289) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- (4-propylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine
(290) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine
(291) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(292) 6- [4- (4-Methyl-4-hydroxypentyloxy) phenyl] -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine
(293) 4- (4-Propylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(294) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- [4- (2-fluoroethyl) piperazin-1-yl] thieno [3,2-c] pyridine
(295) 4- [4- (2-Fluoroethyl) piperazin-1-yl] -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(296) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] thieno [3,2-c] pyridine
(297) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- [4- (2-phenylethyl) piperazin-1-yl] thieno [3,2-c] pyridine
(298) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(299) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(300) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(301) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(302) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {4-[(R) -2-hydroxy-1-methylethoxy] phenyl} furo [2,3-c] pyridine
(303) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {4-[(S) -2-hydroxy-1-methylethoxy] phenyl} furo [2,3-c] pyridine
(304) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {4-[(S) -2-hydroxypropoxy] phenyl} furo [2,3-c] pyridine
(305) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {4-[(R) -2-hydroxypropoxy] phenyl} furo [2,3-c] pyridine
(306) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(307) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {trans-2- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethenyl} furo [2,3-c] pyridine
(308) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {trans-2- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethenyl} furo [2,3-c] pyridine
(309) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) phenyl] isoquinoline
(310) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (3-phenyl-3-hydroxy-1-propynyl) isoquinoline
(311) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -8-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(312) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -4-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(313) 1- [1- (2-Cyanoethyl) piperazin-4-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(314) 1- [1- (carbamoylmethyl) piperazin-4-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(315) 1- (4-Ethylsulfonylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(316) 4-Piperazinyl-6- [4- (2-methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(317) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(318) 1- (4-Ethylpiperidin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(319) 1- {N- [2- (2-Dimethylamino) ethyl] -N-methylamino} -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(320) 1- (4-morpholinyl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(321) 1- (1-Ethyl-2-pyrrolidinyl) methylamino-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(322) 3- (4-Methoxyphenyl) -1- [2- (2-pyridyl) ethyl] aminoisoquinoline
(323) 1- [2- (4-morpholinyl) ethyl] amino-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(324) 1- (1-imidazolyl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(325) 1- [4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(326) 1- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(327) 1- (1-Ethylhomopiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(328) 3- (4-Methoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) methylisoquinoline
(329) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(330) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-ethoxyphenyl) isoquinoline
(331) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] isoquinoline
(332) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (3,4-ethylenedioxyphenyl) isoquinoline
(333) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-methoxypropyl) phenyl] isoquinoline
(334) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (n-butyl) phenyl] isoquinoline
(335) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxypyridin-2-yl) isoquinoline
(336) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,3-dioxolan-2-ylmethyloxy) phenyl] isoquinoline
(337) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2,3-dihydroxypropoxy) phenyl] isoquinoline
(338) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-carbamoylmethoxyphenyl) isoquinoline
(339) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoquinoline
(340) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxyphenyl] isoquinoline
(341) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methylthiophenyl) isoquinoline
(342) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methylsulfonylphenyl) isoquinoline
(343) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxy-3-methoxypropoxy) phenyl] isoquinoline
(344) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxypyridin-5-yl) isoquinoline
(345) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] isoquinoline
(346) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] phenyl} isoquinoline
(347) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-hydroxyethyl) sulfamoyl] phenyl} isoquinoline
(348) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] isoquinoline
(349) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (propylsulfonyl) phenyl] isoquinoline
(350) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4-[(3-methoxypropyl) sulfonyl] phenyl} isoquinoline
(351) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethyl) phenyl] isoquinoline
(352) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropyl) sulfonylphenyl] isoquinoline
(353) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-propylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(354) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-methoxyethyl) sulfamoyl] phenyl} isoquinoline
(355) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-fluoropropyl) sulfonylphenyl] isoquinoline
(356) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (pyrrolidin-1-yl) sulfonylphenyl] isoquinoline
(357) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-ethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(358) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-methyl-N-propylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(359) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N, N-diethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(360) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (1-methylpropyl) sulfamoyl] phenyl} isoquinoline
(361) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-methylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(362) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N, N-dimethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(363) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-cyclopropylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(364) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-ethylcarbamoyl) phenyl] isoquinoline
(365) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-methylcarbamoyl) phenyl] isoquinoline
(366) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (ethylsulfonyl) phenyl] isoquinoline
(367) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (3-fluoro-4-methoxyethoxyphenyl) isoquinoline
(368) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (3,5-difluoro-4-methoxyethoxyphenyl) isoquinoline
(369) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-fluoro-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(370) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3,5-difluoro-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(371) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3,5-difluoro-4- (2-fluoroethoxy) phenyl] isoquinoline
(372) 1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3- [4- (N-ethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(373) 1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3- [4- (propylsulfonyl) phenyl] isoquinoline
(374) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (phenylthio) isoquinoline
(375) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-oxopropyl) phenyl] isoquinoline
(376) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(377) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl] isoquinoline
(378) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-pyridylthio) isoquinoline
(379) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-butyrylphenyl) isoquinoline
(380) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxyiminobutyl) phenyl] isoquinoline
(381) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-methyl-N-propylcarbamoyl) phenyl] isoquinoline
(382) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-hydroxyethyl) -N-methylcarbamoyl] phenyl} isoquinoline
(383) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-1-methylpropyl) phenyl] isoquinoline
(384) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-propylcarbamoyl) -3-fluorophenyl] isoquinoline
(385) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-fluoro-4- (2-hydroxyethyl) phenyl] isoquinoline
(386) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl] isoquinoline
(387) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl] isoquinoline
(388) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) phenyl] isoquinoline
(389) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) phenyl] isoquinoline
(390) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl) phenyl] isoquinoline
(391) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,3-dihydroxy-2,2-dimethylpropyl) phenyl] isoquinoline
(392) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [4- (2-hydroxyethyl) tetrahydropyran-4-yl] phenyl} isoquinoline
(393) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-hydroxymethylindan-5-yl) isoquinoline
(394) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3-[(3,4-dihydroxymethyl) phenyl] isoquinoline
(395) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,4-dioxane-2-yl) phenyl] isoquinoline
(396) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (tetrahydrofuran-2-yl) phenyl] isoquinoline
(397) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (cis-4-hydroxycyclohexyl) phenyl] isoquinoline
(398) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (trans-4-hydroxycyclohexyl) phenyl] isoquinoline
(399) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (tetrahydropyran-4-yl) methylphenyl] isoquinoline
(400) 4-chloro-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(401) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (cis-4-hydroxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] isoquinoline
(402) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (trans-4-hydroxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] isoquinoline
(403) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxypropoxy) phenyl] isoquinoline
(404) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxy-1-methylethoxy) phenyl] isoquinoline
(405) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxypyridin-4-yl) isoquinoline
(406) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-benzyloxypyridin-4-yl) isoquinoline and 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-chloro Pyridin-4-yl) isoquinoline
(407) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (2-methoxyethoxy) pyridin-4-yl] isoquinoline
(408) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-carbamoylphenyl) isoquinoline
(409) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (cyclohexylhydroxymethyl) phenyl] isoquinoline
(410) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (4-hydroxytetrahydropyran-4-yl) phenyl] isoquinoline
(411) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [bis (1,3-thiazol-2-yl) hydroxymethyl] phenyl} isoquinoline
(412) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,3-thiazol-2-yl) hydroxymethylphenyl] isoquinoline
(413) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3-[(3-pyridyl) hydroxymethyl] isoquinoline
(414) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (1-indanone-5-yl) isoquinoline
(415) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (1-hydroxyindan-5-yl) isoquinoline
(416) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -3-fluorophenyl] isoquinoline
(417) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-cyano-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(418) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3- (3-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(419) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3-benzylisoquinoline
(420) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-hydroxy-2-phenylethyl) isoquinoline
(421) 3-Benzamido-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(422) 3-Benzenesulfonylamido-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(423) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxybenzenesulfonylamido) isoquinoline
(424) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenoxymethyl) isoquinoline
(425) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) -2-methoxyphenyl] isoquinoline
(426) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxycyclohexyloxy) phenyl] isoquinoline
(427) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -2- (4-methoxyphenyl) quinazoline
(428) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -7-azaisoquinoline
(429) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [2- (3-hydroxypropyl) pyridin-5-yl] thieno [2,3-c] pyridine
(430) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [3- (2-hydroxyethoxy) styryl] thieno [2,3-c] pyridine
(431) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-hydroxyethoxy) styryl] thieno [2,3-c] pyridine
(432) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(433) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxypropyl) -3-methoxyphenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(434) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(435) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(436) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-hydroxypropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(437) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [3-chloro-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(438) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (1-methyl-2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(439) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(440) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(441) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(442) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(443) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(444) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-hydroxypropylthio) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(445) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-methanesulfonylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(446) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (1-hydroxybutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(447) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-methylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(448) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-ethylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(449) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-propylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(450) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-ethanesulfonylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(451) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-propanesulfonylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(452) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-butylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(453) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-cyclopentylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(454) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (cis-4-hydroxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(455) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (trans-4-hydroxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(456) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (2,3-dihydro-2-hydroxymethyl-2-methylbenzofuran-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(457) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (cyclohexylhydroxymethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(458) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (cyclopentylhydroxymethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(459) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(460) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (1,3-dioxolan-2-yl) methoxyphenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(461) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(462) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(463) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxy-1-methylethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(464) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxy-1-propynyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(465) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(466) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxy-3-methyl-1-butynyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(467) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-c] pyridine
(468) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-methoxyphenyl) furo [3,2-c] pyridine
[0033]
Among the condensed pyridine derivatives according to the present invention, the following compounds are particularly preferable from the viewpoint of pharmacological action or safety.
(1) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(2) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(3) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] isoquinoline
(4) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(5) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(6) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-fluoroethoxy) phenyl] isoquinoline
(7) 3- [4- (2-Cyanoethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(8) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-hydroxyethoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(9) (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(10) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(11) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxy) propoxyphenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine
[0034]
In the condensed pyridine derivative according to the present invention, a stereoisomer may exist, but the present invention is not limited, and either one of the stereoisomers or a mixture may be used. The geometric isomers are not limited in the same manner, and either one or a mixture may be used. Furthermore, although a crystal polymorph may exist, it is not limited similarly, Any crystal form single or a mixture may be sufficient, and a hydrate other than an anhydride may be sufficient.
[0035]
Further, the pharmacologically acceptable salt in the present invention is not limited as long as it forms a salt with the condensed pyridine derivative according to the present invention, and specifically, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, bromide Addition salt of inorganic acid such as hydrate, hydroiodide, perchlorate, phosphate, addition salt of organic acid such as oxalate, maleate, fumarate, succinate, methane Examples include sulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, and other sulfonic acid addition salts and amino acid addition salts. Acid salt.
[0036]
Subsequently, a general production method of the compound of the present invention will be described, but it can be produced by other synthetic routes, but is not limited thereto.
(1) Condensed pyridine compound according to the present invention (I) In the general formula, when ring A is a benzene ring
The isoquinolin-1-one derivative (III) can be obtained by reacting with a halogenating agent to give a 1-halogenated isoquinoline derivative (IV) and then reacting with piperazine or 1-substituted piperazine. (See formula below, where R^Three, R³¹, R³², R³³, N has the same meaning as described above. X means a halogen atom. )
[0037]
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[0038]
Here, many of the isoquinolin-1-one derivatives (III) are known compounds and are available as industrial raw materials or reagents. Moreover, it can also manufacture by the method of well-known literature description.
When isoquinolin-1-one derivative (III) is halogenated, it can also be produced according to a conventional method. The type of halogenating agent used here is not limited, but usually phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxybromide, phosphorus tribromide, etc. are used. Of these, phosphorus oxychloride is preferred.
The reaction of 1-halogenated isoquinoline derivative (IV) with piperazine or 1-substituted piperazine can also be carried out according to a conventional method for N-alkylation.
The 1-piperidylisoquinoline derivative (V) thus obtained can be led to a new 1-piperidylisoquinoline derivative (V) by further chemically modifying the substituent.
[0039]
(2) Condensed pyridine compound according to the present invention (I) In the general formula, when ring A is a pyridine ring
Also in this case, as in the above (1), the dihydropyridopyridin-8-one derivative (VI) is reacted with a halogenating agent to give an 8-halogenated pyridopyridine derivative (VII), and then piperazine or 1-substituted piperazine It can obtain by making it react. (See formula below, where R^Three, R³¹, R³², R³³, N has the same meaning as described above. X means a halogen atom. )
[0040]
Embedded image

[0041]
(3) Condensed pyridine compound according to the present invention (I) In the general formula, when ring A is a thiophene ring
Also in this case, as in the above (1) or (2), the thienopyridin-7-one derivative (VIII) is reacted with a halogenating agent to give a 7-halogenated thienopyridine derivative (IX), and then piperazine or 1-substituted It can be obtained by reacting with piperazine. (See formula below, where R^Three, R³¹, R³², R³³, N has the same meaning as described above. X means a halogen atom. )
[0042]
Embedded image

[0043]
(Four) Condensed pyridine compound according to the present invention (I) When ring A is a furan ring
Also in this case, as in the above (1) to (3), the furopyridin-7-one derivative (X) is reacted with a halogenating agent to give a 7-halogenated furopyridine derivative (XI), and then piperazine or 1-substituted It can be obtained by reacting with piperazine. (See formula below, where R^Three, R³¹, R³², R³³, N has the same meaning as described above. X means a halogen atom. )
[0044]
Embedded image

[0045]
Next, examples of the dosage form of the compound of the present invention include oral preparations such as powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, external preparations such as ointments, patches, suppositories, and injection preparations. It is done. At the time of formulation, it can be produced by a conventional method using an ordinary formulation carrier.
[0046]
That is, in order to produce an oral preparation, a condensed pyridine derivative or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof, and further a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. as necessary. After the addition, powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules and the like are prepared by conventional methods.
[0047]
Examples of excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like, and examples of binders include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, Shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol polyoxyethylene block polymer, meglumine, etc., as disintegrants, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, Examples of lubricants include calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose and calcium, etc. Um, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, but as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain , Cinnamon powder and the like are used. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating or other necessary.
[0048]
In the preparation of an injectable preparation, a condensed pyridine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent and the like, and a solubilizer and stabilizer as necessary. Etc., and formulate by a conventional method.
[0049]
The method for producing the external preparation is not limited and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like can be used.
[0050]
Specific examples of base materials to be used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, Examples include raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water, and if necessary, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances, etc. may be added. However, the base material of the external preparation according to the present invention is not limited thereto. Moreover, components having differentiation-inducing action, blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, and the like can be blended as necessary. In addition, the addition amount of the said base raw material is an amount used as the density | concentration normally set in manufacture of an external preparation.
[0051]
The clinical dose of the fused pyridine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof in the present invention varies depending on symptoms, severity, age, complications, etc., and also varies depending on the type of salt, administration route, and the like. Usually, 0.01 mg to 1000 mg per day for an adult, preferably 0.1 mg to 500 mg, more preferably 0.5 mg to 100 mg, which are administered orally, intravenously, as a suppository or transdermally.
[0052]
Next, the serotonin 1A and serotonin 2 receptor binding test results of the compounds of the present invention are listed as effects of the invention, and the α1 adrenergic receptor binding test results are listed as safety effects.
For example, the following publications describe that a compound having a serotonin antagonistic action can be a therapeutic / ameliorating / preventing agent for spastic paralysis or a central muscle relaxant for improving muscle tone.
(1) Issuance of pharmaceutical publications, latest medical encyclopedia first edition, 3rd edition, page 809, “Serotonin”
(2) Published by Williams & Wilkins, Stedman's Medical Dictionary 24th edition, page 1277, "serotonin"
(3) nerve progress,37(3), 459-467, 1993.
(4) Pharmaceutical Journal,30(8), 2030-2068, 1994.
(5) DN & P,Five(8), 453-460, 1992.
(6) Annals of Neurology,30(4), 533-541, 1991.
A compound having a low α1 adrenergic receptor binding ability is a safer drug that hardly affects blood pressure such as orthostatic hypotension.
[0053]
【The invention's effect】
Serotonin 1A, serotonin 2, α1 adrenergic receptor binding test
Method
(reagent)
The following reagents were used in this test.
1) Serotonin vinoxalate (5-HT binoxalate, manufactured by Sigma)
2) Methysergide maleate (RBI)
In addition, the following reagents (manufactured by NEN) were used as radiolabeled compounds.
3) [^ThreeH] 8-Hydroxy-dipropylaminotetralin (8-OH-DPAT)
Four)[^ThreeH] Ketanserin hydrochloride
Five) [^ThreeH] Prazosin
Among these reagents and specimen compounds, water-insoluble compounds were dissolved in ethanol and diluted with distilled water to prepare an ethanol concentration of 10%. Further, methysergide maleate was used by dissolving in distilled water.
(animal)
6-8 week old SD rats were used.
(Preparation of receptor source)
Rats were sacrificed with guillotine and the cerebrum was removed. The hippocampus and cortex were separated, and the hippocampus was used for serotonin 1A and the cerebral cortex was used for serotonin 2 receptor binding tests.
The hippocampus was homogenized with a Teflon glass homogenizer using 50 times the wet weight of the cortex and 10 times the amount of 0.32M sucrose solution for the cortex, and then centrifuged at 1,000 × g for 10 minutes. The obtained supernatant was further centrifuged at 20,000 × g for 20 minutes. The resulting sediment was resuspended in 50-fold initial wet weight for hippocampus and 10-fold 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) for cortex, incubated for 30 minutes at room temperature, then 20,000 x g. Centrifuge for 20 minutes. The obtained sediment was further suspended and centrifuged in the same manner twice. The obtained sediment was suspended in a 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) solution of 100 times the initial wet weight for the hippocampus and 20 times the amount for the cortex to obtain the receptor fraction. The receptor fraction was stored at -80 ° C until use.
[0054]
([^ThreeH] 8-hydroxy-dipropylaminotetralin binding test)
In the hippocampal receptor fraction, the analyte compound and 0.5 nM [^ThreeH] 8-hydroxy-dipropylaminotetralin was mixed and incubated for 30 minutes at room temperature. This was filtered with a glass filter using a cell harvester. After washing the glass filter with 50 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.4), the radioactivity bound to the receptor was measured with a liquid scintillation counter. Binding detected in the presence of 10 μM serotonin vinoxalate was defined as non-specific binding.
[0055]
([^ThreeH] ketanserin binding test)
In the receptor fraction of the cerebral cortex, the sample compound and 0.3 nM [^ThreeH] ketanserin was mixed and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. This was filtered with a glass filter using a cell harvester. After washing the glass filter with 50 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.4), the radioactivity bound to the receptor was measured with a liquid scintillation counter. Binding detected in the presence of 1 μM methysergide was defined as non-specific binding.
I c_Five ₀The value was calculated by the probit method, and the Ki value was determined using the following equation.
Ki = IC_Five ₀/ (1 + c / Kd)
In the formula, c represents the concentration of the radioligand, and Kd represents the dissociation constant for the receptor of the radioligand determined by Scatchard analysis.
[0056]
([^ThreeH] prazosin binding test
In the receptor fraction of the cerebral cortex, the sample compound and about 0.2 nM [^ThreeH] prazosin was mixed and incubated at room temperature for 60 minutes. This was filtered with a glass filter using a cell harvester. After washing the glass filter with 50 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.4), the radioactivity bound to the receptor was measured with a liquid scintillation counter. Binding detected in the presence of 10 μM phentolamine was considered non-specific binding.
The results of evaluating the receptor binding ability of serotonin (5HT) 1A and serotonin (5HT) 2 as representative examples of the compounds of the present invention by the above test methods are shown below (Example No. in the table is the examples described later) Corresponding to No.). Cyproheptadine and cyclobenzaprine were also simultaneously compared as positive control compounds having anti-serotonin action.
[0057]

[0058]
Subsequently, the results of evaluating the α1 adrenergic receptor binding ability of representative examples of the compounds of the present invention by the above test method are shown in the following table (the implementation No. in the table corresponds to the No. in the examples described later). .
[0059]

[0060]
From the above results, the condensed pyridine derivative according to the present invention has a serotonin antagonism, a clinically useful and safe pharmaceutical, particularly a therapeutic / ameliorating / preventing agent for spastic paralysis or a central muscle that improves muscle tone. It has been shown to be useful as a relaxant.
Furthermore, it is also clear that the compound of the present invention has a low α1 adrenergic receptor binding ability, hardly affects blood pressure, and is a safer drug.
[0061]
Then, in order to explain the present invention concretely, examples are given below, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.
[0062]
【Example】
Example 1 3- (4- Benzyloxybutyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(1-1) 2- [2- (4- Benzyloxybutyl ) Ethinyl ]-Five- Methoxybenzaldehyde
Embedded image

6-Benzyloxy-1-hexyne (5.60 g) and 2-bromo-benzaldehyde (2.90 g) in dimethylformamide (30 ml), dichloro-bis-triphenylphosphine palladium (0.40 g), cuprous iodide (0.20 g) g) In the presence of triethylamine (2.5 ml), the mixture was reacted at 50 ° C. for 6 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 2.60 g of the title compound as a pale yellow oil.
[0063]
(1-2) 3- (4- Benzyloxybutyl ) Isoquinoline -2- Oxide
Embedded image

2- [2- (4-Benzyloxybutyl) ethynyl] -5-methoxybenzaldehyde (2.60 g), hydroxylamine hydrochloride (0.63 g), sodium acetate (0.78 g) in ethanol (30 ml) at 60 ° C. The reaction was performed for 2 hours. To the reaction mixture were added potassium carbonate (2.0 g) and water (5 ml), and the mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, and dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 2.0 g of the title compound as brown amorphous.
[0064]
(1-3) 3- (4- Benzyloxybutyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline
Embedded image

3- (4-Benzyloxybutyl) isoquinoline-2-oxide (2.0 g) and phosphorus oxychloride (5 ml) were reacted at 110 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the residue, and the organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 1-Chloro-3- (4-benzyloxybutyl) isoquinoline obtained as a yellow oil was reacted with N-ethylpiperazine (5 ml) and potassium carbonate (0.5 g) at 120 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled and partitioned by adding ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 1.32 g of the title compound educt as a pale yellow oil.
[0065]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.74 ( m, 4H), 2.80 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.41-3.56 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.40 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 404 (M + H) +.
[0066]
The obtained free form was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 1.14 g of the title compound as a yellow amorphous powder.
[0067]
Example 2 1- (1- Methyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

1-Chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (526 mg) and 1-methylpiperazine (4.4 ml) were stirred at 120 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized (ethanol) to obtain 320 mg of the title compound hydrochloride as pale yellow crystals. (Yield; 40%)
[0068]
Hydrochloride:
Melting point: 134-136 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 2.86 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.26-3.44 (4H, m), 3.54 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 11.6Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.2Hz, 6.8Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8.2Hz, 6.8) Hz, 1.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz).
ESI-Mass; 334 (MH +).
[0069]
Example 3 1- (1- Methyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
(3-1) 1- (1- Methyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Hydroxyphenyl ) Isoquinoline
Embedded image

47% hydrobromic acid (28 ml) was added to 1- (1-methylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxy-1-phenyl) isoquinoline (2.07 g), and the mixture was heated to reflux for 6 and a half hours. After cooling, the mixture is made basic with 5N sodium hydroxide (pH = 10) and extracted with chloroform, and the organic layer is washed with water and dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure. Methanol was added and the insoluble material was collected by filtration and dried to give 946 mg of the title compound as a pale red solid. (Yield; 50%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.28 (3H, s), 2.60 (4H, br-s), 3.40 (4H, br-s), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.79 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8Hz), 8.00 (1H, d, J = 8Hz), 8.01 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 9.62 (1H, s).
[0070]
(3-2) 1- (1- Methyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- ( Ethoxycarbonylmethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline
Embedded image

1- (1-Methylpiperazin-4-yl) -3- (4-hydroxy-1-phenyl) isoquinoline (320 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml) and hydrogenated under ice-cooling 60% Sodium (48 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was ice-cooled again, ethyl 2-bromoacetate (166 ml) was added, and the mixture was stirred for 6 hr. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO₄) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 171 mg of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 40%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.41 (3H, s), 2.71 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.56 (4H, t, J = 4.4Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.67 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, d, 8Hz), 8.04 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (2H, d, 8.8Hz).
[0071]
(3-3) 1- (1- Methyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline
Embedded image

1- (1-Methylpiperazin-4-yl) -3- [4- (ethoxycarbonylmethoxy) phenyl] isoquinoline (320 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and lithium aluminum hydride (16 mg) was added under ice cooling. Stir for 5 minutes. To the reaction mixture, water (16 ml), 5N sodium hydroxide (16 ml) and water (48 ml) were sequentially added, diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized (ethanol) to obtain 105 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 50%)
Hydrochloride:
Melting point: 131-133 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 2.85 (3H, d, J = 4.4Hz), 3.36 (1H, t, J = 11Hz), 3.38 (1H, t, J = 11Hz), 3.42 (1H, t, J = 12.6Hz) ), 3.45 (1H, t, J = 12.6Hz), 3.54 (2H, d, J = 11Hz), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 3.96 (1H, d, J = 12.6Hz), 4.04 ( 2H, t, J = 5Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.97 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.95 (1H, br- s).
ESI-Mass; 364 (MH +).
[0072]
Example 4 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Trifluoromethylphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

3- (4-trifluoromethylphenyl) isoquinoline-1 obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (1.0 g) with 4-trifluoromethylbenzonitrile (1.15 g) according to Example 10-1. -On was added to phosphorus oxychloride (10 ml) and heated at 110 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 1-chloro-3- (4-trifluoromethylphenyl) isoquinoline was reacted with N-ethylpiperazine (10 ml) at 120 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 7.50 (br-t, 1H), 7.62 (br-t, 1H), 7.71 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09 (br-d, 1H) ), 8.26 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0073]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give 0.19 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 131-133 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 4H), 4.02 (br-d) , 2H), 7.67 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2Hz, 2H), 7.79 (ddd, J = 7.6, 7.2, 0.8Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.04 ( d, J = 7.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 11.27 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 416 (M + H) +.
[0074]
Example 5 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1- Fluoropropyl ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

To a solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline (0.53 g) obtained in Example 19 in methylene chloride (30 ml) at −78 ° C. Sulfur trifluoride (0.27 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour and then returned to room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added to the reaction solution to separate the layers. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) (0.38 g), and further converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 0.36 g of the title compound as a yellow powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.82-2.10 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 2.76 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 5.35-5.50 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.58 ( t, J = 8.0Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0075]
Hydrochloride:
Melting point: 147-149 ℃
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0076]
Example 6 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Hydroxyphenyl ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyphenyl) isoquinoline (0.38 g) obtained in Example 8 was dissolved in 48% hydrobromic acid (15 ml), and 1.5 ° C. at 120 ° C. Reacted for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to half and cooled on ice. The deposited precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of ice water. The precipitate was treated with 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the precipitate was collected by filtration and washed with water and ether / n-hexane to give 0.23 g of the free form of the title compound. The free compound (70 mg) was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 71 mg of the title compound hydrochloride as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 228-230 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.36-3.52 (m, 4H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.90-4.08 (m) , 2H), 6.95 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.80 (t, J = 8.0Hz, 2H) ), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.27 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 334 (M + H) +.
[0077]
Example 7 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Hydroxyphenyl ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (1.50 g) obtained in Example 10 was dissolved in 48% hydrobromic acid (15 ml), and 1.5 ° C. at 120 ° C. Reacted for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to half and cooled on ice. The deposited precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of ice water. The precipitate was treated with 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and ether / n-hexane, and dried in warm air to give 1.08 g of the title compound. (Yield; 75%)
Free form:
Melting point: 204-206 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.68 (br, 4H), 3.42 (br, 4H), 6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 8.0,7.2,0.8Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.0,7.2,0.8Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0Hz , 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.8Hz, 2H), 9.66 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 334 (M + H) +.
[0078]
Example 8 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

According to Example 10-1, N-methyl-o-toluamide (2.30 g) and 2-methoxybenzonitrile (2.0 g) were reacted with 3- (2-methoxyphenyl) isoquinolin-1-one. Phosphorous chloride (10 ml) was added and heated at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 1-chloro-3- (2-methoxyphenyl) isoquinoline was reacted with N-ethylpiperazine (10 ml) at 120 ° C. for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the free form of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 8.0Hz, 3H), 2.56 (q, J = 8.0Hz, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.93 (s, 3H) , 7.02 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.4Hz, 1H), 7.32 (br-t, 1H), 7.45 (t, J = 9.4Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.5Hz, 1H) .
[0079]
The obtained free form was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.42 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 133-135 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 4H), 3.90 (s, 3H) ), 3.97 (br-d, 2H), 7.11 (br-t, 1H), 7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.42 (br-t, 1H), 7.65 (br-t, 1H), 7.78 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8Hz, 1H), 11.30 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 348 (M + H) +.
[0080]
Example 9 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (3- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

According to Example 10-1, 3- (4-methoxyphenyl) isoquinolin-1-one obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (1.49 g) with 3-methoxybenzonitrile (1.33 g) was carried out. Reaction with phosphorus oxychloride (10 ml) according to Example 10-2 gave 1-chloro-3- (3-methoxyphenyl) isoquinoline. Subsequently, it was reacted with N-ethylpiperazine (10 ml) at 120 ° C. for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.90 (s, 3H) 6.93 (dd, J = 8.4,2.4Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.45 (br-t, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.69 (s, 1H ), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0081]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.27 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 108-110 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.35 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.52-3.66 (m, 4H), 3.87 ( s, 3H), 3.96-4.04 (m, 2H), 7.01 (br-d, 1H), 7.44 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.63 (br-t, 1H), 7.73-7.82 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 11.25 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 348 (M + H) +.
[0082]
Example 10 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Synthesis of isoquinoline
(10-1) 3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline -1- on
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To a THF (100 ml) solution of N-methyl-o-toluamide (4.47 g), 1.6M n-BuLi (40 ml, 2.2 equivalents) was added dropwise at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. After stirring for 2 hours, the solution was cooled to −70 ° C. in a dry ice / acetone bath and anisole (4.0 g) was added in one portion. The dry ice / acetone bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 3 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution and ether were added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The precipitated white precipitate was collected by filtration and washed with water, ether and n-hexane in this order. This was dried to obtain 1.72 g of the title compound. (Yield; 24%)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) (ppm) 3.84 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 -7.72 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0083]
(10-2) 1- Chloro -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline
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3- (4-Methoxyphenyl) isoquinolin-1-one (1.70 g) was added to phosphorus oxychloride (10 ml) and heated at 110 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 1.76 g of the title compound as a white powder. (Yield; 96%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.87 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (br-t, 1H), 7.71 (br-t, 1H), 7.84 (d, J = 8.0) Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0084]
(10-3) 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline
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A mixture of 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (0.89 g), N-ethylpiperazine (0.86 g), potassium carbonate (1.10 g) was heated in dimethylformamide (20 ml) at 90 ° C. for 12 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 1.02 g of the title compound as a pale brown oil. (Yield; 88%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.59 (br, 4H), 3.87 (s, 3H) , 7.00 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0085]
Example 11 3- (2,3- Dimethoxyphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

3- (2,3-dimethoxyphenyl) isoquinoline-1- obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (1.49 g) with 2,3-dimethoxybenzonitrile (1.63 g) according to Example 10-1. On was added to phosphorus oxychloride (10 ml) and heated at 110 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting 1-chloro-3- (2,3-dimethoxyphenyl) isoquinoline was reacted with N-ethylpiperazine (15 ml) at 120 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.78 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H), 6.94 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.56-7.19 ( m, 2H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6Hz, 1H).
[0086]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give 0.19 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 122-123 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (br-t, 2H), 3, 62 (br-d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (br-d, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4,1.6Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.19 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0087]
Example 12 3- (2,4- Dimethoxyphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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3- (2,4-Dimethoxyphenyl) isoquinoline-1- obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (2.20 g) with 2,4-dimethoxybenzonitrile (2.40 g) according to Example 10-1. To the solution was added phosphorus oxychloride (10 ml) and heated at 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 1-chloro-3- (2,4-dimethoxyphenyl) isoquinoline was reacted with N-ethylpiperazine (15 ml) at 110 ° C. for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.85 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H), 6.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 4.0Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8Hz, 1H) .
[0088]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give 0.12 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 145-148 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.36 (t, J = 7.4Hz, 3H), 3.35 (q, J = 7.4Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.77- 3.88 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.17-4.26 (m, 2H), 6.66 (br-s, 1H), 6.67-6.82 (m, 1H), 7.57 ( dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 2H), 8.08 (br-d, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0089]
Example 13 3- (2,5- Dimethoxyphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

3- (2,5-dimethoxyphenyl) isoquinoline-1- obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (1.64 g) and 2,5-dimethoxybenzonitrile (1.80 g) according to Example 10-1. On (0.61 g) was reacted with phosphorus oxychloride (10 ml) according to Example 10-2 to give 1-chloro-3- (2,5-dimethoxyphenyl) isoquinoline. This was reacted with N-ethylpiperazine (15 ml) at 100 ° C. for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.86 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H), 6.88 (dd, J = 8.1, 2.4Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.46 (br-t, 1H), 7.57 (br-t, 1H) ), 7.76-7.84 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0090]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.55 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 189-191 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.48 (br-t, 2H), 3.63 ( br-d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (br-d, 2H), 6.98 (dd, J = 8.0,3.2Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11-8.16 (m, 1H), 10.73 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0091]
Example 14 3- (3,4- Dimethoxyphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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3- (3,4-Dimethoxyphenyl) isoquinoline-1- obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (2.60 g) with 3,4-dimethoxybenzonitrile (2.83 g) according to Example 10-1. On (0.98 g) was heated with phosphorous oxychloride (15 ml) at 80 ° C. for 3 h. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 1-chloro-3- (3,4-dimethoxyphenyl) isoquinoline was reacted with N-ethylpiperazine (15 ml) at 100 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.78 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0,7.2,1.2Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.0,7.2,1.2Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (dd , J = 8.4,2.0Hz, 1H), 7.78 (br-d, J = 8.0Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.07 (br-d, J = 8.0Hz, 1H) .
[0092]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 1.38 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 125-126.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30 (br-t, 2H), 3.45 (br-t, 2H), 3.68 ( br-d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (br-d, 2H), 6.83 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.65 (br-d, 1H), 7.76 (br-t, 2H ), 7.90 (br-d, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0093]
Example 15 3- (3,5- Dimethoxyphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

3- (3,5-Dimethoxyphenyl) isoquinoline-1- obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (1.49 g) and 3,5-dimethoxybenzonitrile (1.63 g) according to Example 10-1. On was added to phosphorus oxychloride (10 ml) and heated at 100 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained 1-chloro-3- (3,5-dimethoxyphenyl) isoquinoline was reacted with N-ethylpiperazine (15 ml) at 120 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.90 (s, 3H) 6.51 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.35 (br-d, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (d , J = 7.6Hz, 2H), 8.07 (d, J = 7.6Hz, 1H).
[0094]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain the title compound as a yellow powder (0.51 g).
Hydrochloride:
Melting point: 121-123 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.34 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.63 ( br-d, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (br-d, 2H), 6.57 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.44 (dx2, J = 2.4Hz, 2H), 7.62 (br -t, 1H), 7.62 (br-t, 1H), 8.00 (br-d, 1H), 8.12 (br-d, 1H), 8.14 (s, 1H), 11.02 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0095]
Example 16 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2,4,5- Trimethoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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According to Example 10-1, 3- (2,4,5-trimethoxy) obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (1.50 g) with 2,4,5-trimethoxybenzonitrile (1.93 g) Phenyl) isoquinolin-1-one was reacted with phosphorus oxychloride (10 ml) according to Example 10-2 to give 1-chloro-3- (2,4,5-trimethoxyphenyl) isoquinoline. Subsequently, it was reacted with N-ethylpiperazine (15 ml) at 120 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.88 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0096]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.23 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 158-160 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.35 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.52 (br-t, 2H), 3.63 ( br-d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (br-d, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 10.76 (br -s, 1H).
MS (FAB) m / z 408 (M + H) +.
[0097]
Example 17 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Hydroxymethylphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
(17-1) Homophthalimide
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Homophthalic anhydride (20 g) and urea (60 g) were reacted at 170 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, water (500 ml) was added, the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried in warm air to obtain 10.5 g of a homophthalimide white powder.
[0098]
(17-2) 1, 3- Dichloroisoquinoline
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A mixture of homophthalimide (10.5 g) and phenylphosphonic dichloride (30 ml) was heated at 110 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction mixture, water was added and neutralized with sodium carbonate. After extraction with ethyl acetate, washing with saturated brine and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride) to give 9.30 g of the title compound as white crystals.
[0099]
(17-3) 3- Chloro -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline
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1,3-dichloroisoquinoline (9.30 g), N-ethylpiperazine (5.90 g), and potassium carbonate (10.0 g) were reacted in dimethylformamide (70 ml) at 70 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 12.80 g of the title compound as a pale brown oil.
[0100]
(17-4) 3-[(1,3- Dioxolane -2- Il ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline
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3-Chloro-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (3.5 g) and 4- (1,3,2-dioxaborin-2-yl) -1- (1,3-dioxolan-2-yl ) Benzene (5.0 g) was reacted in dimethylformamide (50 ml) in the presence of cesium carbonate (7.3 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.3 g) at 80 ° C. under a nitrogen stream for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 4.66 g of the title compound as a pale yellow oil.
[0101]
(17-5) 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Formylphenyl ) Isoquinoline
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3-[(1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (4.50 g) is dissolved in methanol (50 ml), and 1N hydrochloric acid (50 ml) is added. And reacted at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, made alkaline with sodium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 3.62 g of the title compound as a pale yellow oil.
[0102]
(17-6) 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Hydroxymethylphenyl ) Isoquinoline ・ Hydrochloride
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To a solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-formylphenyl) isoquinoline (0.35 g) / methanol (20 ml) was added sodium tetrahydroborate (0.20 g) at 0 ° C. The reaction solution was stirred for 30 minutes and then concentrated. Water was added to the residue, extracted with methylene chloride, dried and concentrated. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a pale yellow oil. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 0.21 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 145-147 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.50-3.66 (m, 4H), 3.99 (d, J = 9.2Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0Hz, 2H), 11.18 (m, 1H).
MS (FAB) m / z 348 (M + H) +.
[0103]
Example 18 3- [2- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2, then 1-bromo-2- (2-benzyloxyethoxy) benzene (886 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline as in Example 20. (904 mg) gave an oil. Methanol (30 ml) and palladium / carbon catalyst (200 mg) were added thereto, and the mixture was reacted overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. Thereafter, the reaction solution was filtered through Celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain an oil. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 733 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 89%)
Hydrochloride:
Melting point: 158-160 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 4H), 3.79-3.82 (m) , 2H), 4.00 (d, J = 14.0Hz, 2H), 4.14-4.16 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.4,1.6Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.29 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0104]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (br, 4H), 3.53 (br, 4H), 3.92 (d, J = 4.4Hz, 2H), 4.21 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H ), 7.81 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0105]
Example 19 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1- Hydroxypropyl ) F Enyl] isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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To a solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-formylphenyl) isoquinoline (1.20 g) obtained in Example 17-5 in tetrahydrofuran (60 ml) was added 3M ethylmagnesium bromide / Diethyl ether solution (2.0 ml) was added and stirred for 2 hours. 2N aqueous hydrochloric acid (20 ml) and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The aqueous layer was made alkaline with 2N aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 1.03 g of a free form of the title compound. Of this, 0.50 g was converted to hydrochloride according to a conventional method to obtain 0.48 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 143-144 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.29-3.41 ( m, 2H), 3.49-3.66 (m, 4H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.52 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.23 (m, 1H).
MS (FAB) m / z 376 (M + H) +.
[0106]
Example 20 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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[4- (2-Ethoxycarbonylethyl) phenyl] tributylstannane (2.998 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.292 g) were converted to tetrakistriphenylphosphine (0.185 g) Was reacted in xylene (20 ml) under nitrogen atmosphere for 2 hours. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was extracted with 5N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 5N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-ethoxycarbonylethyl) phenyl] isoquinoline was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and suspended in lithium aluminum hydride (0.106 g). It was added dropwise to the suspension. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. After cooling, water, aqueous sodium hydroxide and water were added in this order, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxy) as a pale yellow oil. 0.527 g of propyl) phenyl] isoquinoline was obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76-2.79 (m, 6H), 3.59 ( br-t, 4H), 3.71 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0107]
This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 116-119 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73-1.80 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31- 3.39 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.52 (br-t, 2H), 3.62 (br-d, 2H), 4.00 (br-d, 2H), 7.34 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.95 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 376 (M + H) +.
[0108]
Example 21 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1- Hydroxybutyl ) Fe Nil ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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(4-Butyrylphenyl) tributylstannane (1.566 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.985 g) in the presence of tetrakistriphenylphosphine (0.138 g) (20 ml) was reacted in a nitrogen atmosphere for 2 hours. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was extracted with 5N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 5N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-butyrylphenyl) isoquinoline (0.177 g) was dissolved in methanol, and an excess amount of sodium borohydride was added little by little. After confirming the completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated brine, the solution was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.150 g of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.62 (m, 2H), 1.69-1.89 (m, 2H), 2.57 ( q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-s, 4H), 3.60 (br-s, 4H), 4.76 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.59 (br-t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0109]
This was converted to the oxalate salt by a conventional method to give the title compound as a white powder.
Oxalate:
Melting point: 198.5-199.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.42 (m, 2H), 1.53-1.69 (m, 2H), 3.12 ( br-q, 2H), 3.36 (br-s, 4H), 3.67 (br-s, 4H), 4.59 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 3H).
MS (FAB) m / z 390 (M + H) +.
[0110]
Example 22 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxybutyl ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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Presence of [4- (3-oxobutyl) phenyl] tributylstannane (2.457g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.405g) in the presence of tetrakistriphenylphosphine (0.217g) Then, the reaction was carried out in xylene (20 ml) under a nitrogen atmosphere for 2 hours. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was extracted with 5N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 5N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The resulting 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-ethoxycarbonylpropyl) phenyl] isoquinoline was dissolved in methanol and treated with excess sodium borohydride. The reaction mixture was concentrated, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 0.346 g of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.79-1.85 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 2.70-2.86 (m, 6H), 3.59 (br-t, 4H), 3.87 (tq, J = 6.4Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H) ), 7.58 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (J = 8.0Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 3H).
[0111]
This was converted to the oxalate by a conventional method to obtain the title compound oxalate as a white powder.
Oxalate:
Melting point: 193-194 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 2H), 2.60-2.77 (m, 2H), 3.11 ( br-q, 2H), 3.35 (br-s, 4H), 3.58-3.66 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.59 (br-t, 1H), 7.73 (br- t, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 390 (M + H) +.
[0112]
Example 23 3- [4- (4- Hydroxybutyl ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 20, from 1-bromo-4- (4-acetoxybutyl) benzene (1.57 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.0 g) as an oil Got. Methanol (15 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml) were added thereto, and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain an oil. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 656 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 66%)
Hydrochloride:
Melting point: 140-144 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.54 (t, J = 13.2Hz, 2H), 3.62 (d, J = 10.8Hz, 2H), 3.98 (d , J = 12.4Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 390 (M + H) +.
[0113]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.61-1.77 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2Hz, 2H) , 2.76 (br, 4H), 3.59 (br, 4H), 3.68 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 ( d, J = 8.4Hz, 2H).
[0114]
Example 24 3- [4- (1,3- Dihydroxypropyl ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2, then 1-bromo-4- (1,3-isopropylidenepropyl) benzene (2.21 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine-1- Yl) isoquinoline (700 mg) gave an oil. Tetrahydrofuran (15 ml) and 1N hydrochloric acid (2 ml) were added thereto and reacted at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain an oil. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 387 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 44%)
Hydrochloride:
Melting point: 145-147 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.45-3.58 (m) , 4H), 3.62 (d, J = 6.8Hz, 2H), 4.00 (d, J = 13.2Hz, 2H), 4.72-4.75 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 392 (M + H) +.
[0115]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (br, 4H), 3.35-3.60 ( m, 2H), 3.44 (br, 4H), 4.61 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 5.20 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0116]
Example 25 3- [4- (1,3- Dihydroxy -3- Methyl butyl ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Synthesis of isoquinoline
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Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4- (1,3-isopropylidene-3-methyl-butyl) benzene (1.87 g) and 3-bromo-1- (4- An oil was obtained from ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (413 mg). Tetrahydrofuran (10 ml) and 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.5 ml) were added thereto, and reacted at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give an oil. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 289 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 69%)
Hydrochloride:
Melting point: 190-192 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.19 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.37 (br, 2H), 3.50 ( t, J = 13.6Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.2Hz, 2H), 4.00 (d, J = 12.8Hz, 2H), 4.59 (br, 2H), 4.94 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.07-8.16 (m, 4H).
MS (FAB) m / z 420 (M + H) +.
[0117]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 2H), 2.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (br, 4H), 3.44 (br, 4H), 4.74 (s, 1H), 4.91-4.93 (m, 1H), 5.41 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0118]
Example 26 3- [4- (3- Hydroxy -1- Methoxybutyl ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Synthesis of isoquinoline
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Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4- (3-hydroxy-1-methoxybutyl) benzene (1.59 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine-1 An oil was obtained from -yl) isoquinoline (957 mg). Methanol (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added thereto, and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give an oil. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 196 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 20%)
Hydrochloride:
Melting point: 171-174 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.06 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 3.12 ( s, 3H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.39-3.51 (m, 4H), 3.63 (d, J = 12.0Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0Hz , 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 420 (M + H) +.
[0119]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 ( br, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.60 (br, 4H), 3.74 (br, 1H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 10.0,3.2Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4Hz, 2H).
[0120]
Example 27 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (3- Hydroxy -1- Fluoropropyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
(27-1) 3- (4- Bromophenyl ) -3- Ethyl hydroxypropionate
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Ethyl acetate (5.8 ml) was dissolved in tetrahydrofuran (80 ml), and 1.5M lithium diisopropylidamide / cyclohexane solution (43 ml) was added at -70 ° C under a nitrogen atmosphere, followed by stirring for 15 minutes. A 4-bromobenzaldehyde (10.151 g) / tetrahydrofuran (10 ml) solution was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes. Saturated aqueous ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 11.906 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 80%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.68-2.71 (2H, m), 3.38 (1H, d, J = 3.6Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2Hz) , 5.07-5.12 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0121]
(27-2) Acetic acid 3- (4- Bromophenyl ) -3- Fluoropropane
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The product obtained in the same manner as in Example 132 from ethyl 3- (4-bromophenyl) -3-hydroxypropionate (7.443 g) and diethylaminosulfur trifluoride (237 ml) was dissolved in tetrahydrofuran (60 ml). Under ice cooling, lithium aluminum hydride (1.005 g) was added and stirred for 20 minutes. To the reaction mixture, water (1 ml), 5N sodium hydroxide (1 ml) and water (3 ml) were sequentially added, and the insoluble material was filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in pyridine (30 ml), acetic anhydride (3.5 ml) and dimethylaminopyridine (182 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 4.542 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 61%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.06 (3H, s), 2.06-2.31 (2H, m), 4.11-4.29 (2H, m), 5.54 (1H, ddd, J = 47.6Hz, 8.8Hz, 4Hz), 7.22 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0122]
(27-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (3- Hydroxy -1- Fluoropropyl ) Phenyl ] Isoquinoline
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Acetic acid 3- (4-bromophenyl) -3-fluoropropane ester (833 mg) and bis (tributyltin) (2 ml) were treated in the same manner as in Example 161-2, and then 1- (1-ethylpiperazine-4 Treatment with -yl) -3-bromoisoquinoline (321 mg) as in Example 300 gave 187 mg of the title compound hydrochloride salt as hygroscopic yellow crystals. (Yield; 40%)
Hydrochloride:
Melting point: 141-146 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.70-2.20 (2H, m), 3.21 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz) 3.32 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.35 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.43-3.53 (4H, m), 3.61 (2H, d, J = 10.4Hz), 4.08 (2H, d, J = 13.2Hz), 5.70 (1H, ddd, J = 48Hz, 9.2Hz, 4Hz), 7.39-7.76 (4H, m), 7.95-8.24 (5H, m), 10.75-10.85 (1H, br- s).
ESI-Mass; 394 (MH +).
[0123]
Example 28 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (4- Hydroxymethyl -3- Fluoro ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
(28-1) 1, 3- Dibromoisoquinoline
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1,4-Dioxane (84 ml) was added to phosphorus oxybromide (23.5 g) and dissolved at room temperature. After adding homophthalimide (6.0 g) little by little to this mixed solution, the mixture was heated to reflux for 35 minutes. The reaction mixture was cooled, dissolved in chloroform (300 ml) and methanol (50 ml), and concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 2-propanol, and dried at 50 ° C. for 1 hour to give 6.1 g of the title compound as pale brown crystals. (Yield; 57%)
[0124]
(28-2) 3- Bromo -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline
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1,3-dibromoisoquinoline (2.70 g), N-ethylpiperazine (1.16 g), and potassium carbonate (3.50 g) were reacted in DMF (30 ml) at 80 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain 2.21 g of the title compound as a pale yellow oil.
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66-2.73 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 4H), 7.40 ( s, 1H), 7.45 (dt, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 7.98 (dd , J = 8.0, 2.0Hz, 1H).
[0125]
(28-3) 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Fluoro -Four- Formyl ) Phenyl ] Isoquinoline
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2-Fluoro-2-fluorobenzaldehyde (5.0 g) and hexabutylditine (14.3 g) were obtained by heating in xylene (50 ml) in the presence of tetrakistriphenylphosphine (0.38 g). 4-Tributylstannylbenzaldehyde (2.20 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.20 g) obtained in (28-2) were mixed with tetrakistriphenylphosphine (0.3 g ) And xylene in a nitrogen atmosphere for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was extracted with 2N aqueous hydrochloric acid, made alkaline with 5N aqueous sodium hydroxide, and back extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.92 g of the title compound.
[0126]
(28-4) 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (4- Hydroxymethyl -3- Fluoro ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Hydrochloride
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To a solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-fluoro-4-formyl) phenyl] isoquinoline (0.25 g) in methanol (20 ml) at 0 ° C., sodium borohydride ( 0.10 g) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound as a pale yellow oil. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 0.15 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 228 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.35 (br-q, 2H), 3.49-3.67 (m, 4H), 4.01 (br-d) , 2H), 4.62 (s, 2H), 7.57-7.67 (m, 1H), 7.76 (br-t, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H ), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 366 (M + H) +.
[0127]
Example 29 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [3- Fluoro -4- (1- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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2-Fluoro-4-tributylstannyl ethyl cinnamate (1.918 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.090 g) in the presence of tetrakistriphenylphosphine (0.153 g) The reaction was allowed to proceed in xylene (20 ml) under a nitrogen atmosphere for 2 hours. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was extracted with 5N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 5N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-fluoro-4- (2-ethoxycarbonylethen-1-yl) phenyl] isoquinoline (1.222 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). And added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride (0.211 g). The reaction solution was heated to reflux for 8 hours, cooled, water, sodium hydroxide aqueous solution and water were added in this order, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 0.226 g of the free form of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 2.80 ( t, J = 7.4Hz, 2H), 3.59 (br-t, 4H), 3.72 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.47 (br-t, 1H), 7.60 (br-t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0128]
This educt was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 126-127 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.70 (br-t, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.31-3.40 (m , 2H), 3.46 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.48 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.02 (br-d, 2H), 7.42 (dd, J = 8.2 , 8.2Hz, 1H), 7.63 (br-t, 1H), 7.76 (br-t, 1H), 7.93-8.00 (m, 3H), 8.12-8.14 (m, 2H).
MS (FAB) m / z 394 (M + H) +.
[0129]
Example 30 3- [3- Chloro -4- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-3-chloro-4-ethylpropynitebenzene (1.92 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) An oil was obtained from isoquinoline (1.3 g). Tetrahydrofuran (20 ml) and lithium arnium hydride (120 mg) were added thereto under ice cooling, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. Thereafter, water (0.1 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.1 ml) and water (0.3 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue was filtered and washed with ethyl acetate, and then purified by silica gel column chromatography to obtain an oil. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 900 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 71%)
Hydrochloride:
Melting point: 123-124 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.32- 3.40 (m, 2H), 3.48 (t, J = 6.4Hz, 4H), 3.65 (d, J = 11.6Hz, 2H), 4.00 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0130]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 2.88 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.58 (br, 4H), 3.72 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.4Hz, 1H) , 7.59 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0Hz, 1H).
[0131]
Example 31 3- [3- Carboxamide -4- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Synthesis of isoquinoline
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Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-3-carboxamido-4- (3-acetoxypropyl) benzene (1.04 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine- A yellow oil was obtained from 1-yl) isoquinoline (409 mg). Methanol (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added thereto, and reacted at room temperature overnight. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from methanol / diethyl ether to give 125 mg of the title compound as white crystals. (Yield; 30%)
Free form:
Melting point: 213-218 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.76 (tt, J = 8.0,7.6Hz, 2H), 2.45 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (br, 4H) , 2.80 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.44 (br, 4H), 3.39-3.44 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.2Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 419 (M + H) +.
[0132]
Example 32 3- [3- Cyano -4- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 5-bromo-3-carboxamido-4- (3-acetoxypropyl) benzene (1.15 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine- A yellow oil was obtained from 1-yl) isoquinoline (442 mg). To this, THF (5 ml), carbon tetrachloride (5 ml) and triphenylphosphine (588 mg) were added and reacted at 60 ° C. for 4 hours. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water, and the product was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 2N sodium hydroxide and back extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. Methanol (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added to the residue and reacted at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, and then purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 191 mg of a yellow oil. (Yield; 45%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain white crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.35 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.33- 3.40 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 4.02 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4Hz, 1H ), 7.65 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4,2.0Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 401 (M + H) +.
[0133]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (br, 4H), 3.01 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.61 (br, 4H), 3.75 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H ), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.6Hz, 1H).
[0134]
Example 33 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxypropyl ) -3- Methoxyphenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
(33-1) 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Acetoxypropyl ) -3- Methoxyphenyl ] Isoquinoline
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2- (3-acetoxypropyl) -5-tributylstannyl anisole (0.92 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.37 g) were added to tetrakistriphenylphosphine (0.3 g For 4 hours under a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was filtered and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.28 g of the title compound.
[0135]
(33-2) 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxypropyl ) -3- Meto Xiphenyl ] Isoquinoline ・ Hydrochloride
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1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [4- (3-acetoxypropyl) -3-methoxy] phenyl} isoquinoline was dissolved in methanol (10 ml) and 2N aqueous sodium hydroxide solution ( 2 ml) was added and reacted at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system), and 0.18 g of the title compound as yellow powder crystals was obtained as a hydrochloride according to a conventional method.
Hydrochloride:
Melting point: 123-124 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.36 (br-q) , 2H), 3.41-3.55 (m, 4H), 3.64 (br-d, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 (br-d, 2H), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 1H) 7.61 (br-t, 1H), 7.76 (br-t, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H).
MS (FAB) m / z 406 (M + H) +.
[0136]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73-2.81 (m, 6H), 3.58 ( m, 4H), 3.63 (t, J = 7.6Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.23 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.57 ( t, J = 7.6Hz, 1H), 7.65 (br-d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0137]
Example 34 3- [3- (3- Hydroxypropyl )-Four- Methoxyphenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-3- (3-acetoxypropyl) -4-methoxybenzene (2.57 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine-1 An oil was obtained from -yl) isoquinoline (1.7 g). Methanol (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) were added thereto, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was cooled and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give an oil. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 1.2 g of yellow crystals of the title compound hydrochloride. (Yield; 74%)
Hydrochloride:
Melting point: 157-160 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.79 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.32- 3.39 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.53 (t, J = 12.8Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.99 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4,2.4Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 406 (M + H) +.
[0138]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93 (tt, J = 7.2, 6.4 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br, 4H) , 2.82 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.58 (br, 4H), 3.66 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H) 7.43 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H ), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
[0139]
Example 35 3- [3- (4- Hydroxybutyl )-Four- Methoxyphenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-3- (4-acetoxybutyl) -4-methoxybenzene (1.54 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine-1 An oil was obtained from -yl) isoquinoline (913 mg). Methanol (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) were added to the oil and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 805 mg of an oil (yield: 90%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 128-132 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 3.24 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.2Hz, 1H ), 3.83 (s, 3H), 3.97 (d, J = 14.0Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H ), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 420 (M + H) +.
[0140]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.74 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.76 ( br, 4H), 3.58 (br, 4H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4,8.0, 1.2Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0141]
Example 36 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (1.0 g) obtained in Example 7 was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), and 60% sodium hydride (0.14 g) Was added. After the generation of hydrogen was completed, 2- (t-butyl) dimethylsilyloxyethyl bromide (1.0 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 8 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. 2N aqueous hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 min. The reaction mixture was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was made alkaline with 2N sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the free form of the title compound as a white powder. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 0.71 g of the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.40 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.50 (br-t, 2H), 3.62 ( br-d, 2H), 3.97 (br-d, 2H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0Hz, 1H) ), 7.93 (s, 2H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.92 (br-s, 1H) .
[0142]
Free form:
Melting point: 127-129 ° C
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0143]
Example 37 3- [3,4- The (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

3- [3,4-di (2-benzyloxyethoxy) phenyl] -1-chloroisoquinoline (1.97 g) obtained by the same treatment as in Example 20, potassium carbonate (2.5 g), N-ethylpiperazine From 5 ml, 2.23 g of 3- [3,4-di (2-benzyloxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline was obtained. This was converted to a hydrochloride, methanol (100 ml) and palladium / carbon catalyst (50 mg) were added, and the mixture was reacted overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. Thereafter, the reaction solution was filtered through Celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 686 mg of a yellow oil (yield: 44%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain white crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 130-132 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.51 (t, J = 12.8Hz, 2H), 3.63 ( d, J = 11.2Hz, 2H), 3.74-3.78 (m, 4H), 4.00 (d, J = 13.2Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H) ).
MS (FAB) m / z 438 (M + H) +.
[0144]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 3.97-4.01 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.26-4.27 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4,2.0Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 ( d, J = 2.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0145]
Example 38 3- [3,5- The (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

3- [3,5-di (2-benzyloxyethoxy) phenyl] -1-chloroisoquinoline (1.24 g), potassium carbonate (1.6 g) and N-ethylpiperazine obtained by treating in the same manner as in Example 20 From (5 ml), 1.70 g of 3- (3,3-dibenzyloxyethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline was obtained. This was converted to a hydrochloride salt and treated in the same manner as in Example 18 by adding palladium / carbon catalyst (50 mg) to obtain 510 mg of the free form of the title compound (yield; 42%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 232-234 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.65 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.99 (d, J = 13.2Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.2Hz, 4H), 6.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 438 (M + H) +.
[0146]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 4.01 (t, J = 4.8Hz, 4H), 4.18 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.54 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.4, 8.0,1.2Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
[0147]
Example 39 3- [3- Chloro -4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethylpi Perazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
[Chemical Formula 86]

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-3-chloro-4- (2-benzyloxyethoxy) benzene (2.52 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine- An oil was obtained from 1-yl) isoquinoline (1.3 g). Methanol (30 ml) and palladium / carbon catalyst (200 mg) were added thereto, and the mixture was reacted overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. Thereafter, the reaction solution was filtered through Celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was made alkaline by adding 1N aqueous sodium hydroxide solution, then partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system). 1.26 g of oil was obtained (yield; 99%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 138-140 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.53 (t, J = 13.6Hz, 2H), 3.64 ( d, J = 11.6Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H) 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4,2.4Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 412 (M + H) +.
[0148]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (br, 4H), 3.61 (br, 4H), 4.03 (t, J = 4.4Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.4Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4,2.4Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0149]
Example 40 3- [3- Methyl -4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-3-methyl-4- (2-benzyloxyethoxy) benzene (1.48 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine- An oil was obtained from 1-yl) isoquinoline (495 mg). Methanol (30 ml) and palladium / carbon catalyst (100 mg) were added thereto, and the mixture was reacted overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. Thereafter, the reaction solution was filtered through Celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was made alkaline by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 200 mg of an oily substance (yield; 44%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 133-136 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.50 (t, J = 12.0) Hz, 2H), 3.64 (d, J = 10.8Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.99 (d, J = 14.0Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.99-8.03 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 392 (M + H) +.
[0150]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.58 (br, 2H), 2.78 (br, 4H), 3.61 (br, 4H), 4.02 (t, J = 4.4Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.4Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 (br, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0151]
Example 41 3- [3- Isopropyl -4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-3-isopropyl-4- (2-benzyloxyethoxy) benzene (3.45 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine- An oil was obtained from 1-yl) isoquinoline (1.0 g). Methanol (80 ml) and palladium / carbon catalyst (300 mg) were added thereto, and the mixture was reacted overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was made alkaline by adding 1N aqueous sodium hydroxide solution, then partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system). 650 mg of oil was obtained (yield; 40%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 248-250 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.26-3.28 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 3H), 3.60 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.2Hz, 2H), 4.08 ( t, J = 4.8Hz, 1H), 4.26-4.28 (m, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0Hz, 1H ), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz , 1H).
MS (FAB) m / z 420 (M + H) +.
[0152]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.37 -3.44 (m, 1H), 3.59 (br, 4H), 4.02 (t, J = 4.4Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.4Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H) 7.43 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H ), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0153]
Example 42 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Methoxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.420 g) obtained in Example 7 was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml) and 60% hydrogenated. Sodium (0.06g) was added. After the generation of hydrogen was completed, 2-methoxyethyl bromide (178 μl) was added and stirred at 50 ° C. for 3.5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a white powder. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 0.457 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 184.5-185 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.31-3.39 (2H, m), 3.33 (s, 3H), 3.49 (br-t, 2H) ), 3.63 (br-d, 2H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.99 (br-d, 2H), 4.16-4.18 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.56 (br-t, 1H), 7.72 (br-t, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.0Hz, 2H), 10.74 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 392 (M + H) +.
[0154]
Example 43 3- [3,4- The (2- Methoxyethoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Release of the title compound from 3- [3,4-di (2-methoxyethoxy) phenyl] -1-chloroisoquinoline (1.28 g), potassium carbonate (913 mg) and ethylpiperazine (30 ml) in the same manner as in Example 20. 1.45 mg of body was obtained (yield; 95%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 143-144 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 4H), 3.69-3.71 (m, 4H), 3.99 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.16-4.18 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 2H), 7.11 ( d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4,2.0Hz, 1H ), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
MS (FAB) m / z 466 (M + H) +.
[0155]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.55 (s, 3H) , 3.57 (br, 4H), 3.79-3.84 (m, 4H), 4.21-4.24 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.43 (dt , J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4,2.0Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0156]
Example 44 3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Methylphenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-4- (2-benzyloxyethoxy) methylbenzene (1.72 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) ) An oil was obtained from isoquinoline (854 mg). Methanol (20 ml) and palladium / carbon catalyst (20 mg) were added thereto, and the mixture was reacted overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. Thereafter, the reaction solution was filtered through Celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 567 mg of a yellow oil (yield; 73%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloric acid.
Hydrochloride:
Melting point: 129-131 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.55-3.64 (m, 8H), 4.00 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 392 (M + H) +.
[0157]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.60 (br, 4H), 3.64 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.4Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 8.4,1.2Hz, 1H) , 7.59 (dt, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0158]
Example 45 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Fluoroethoxy ) Fe Nil ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.514 g) obtained in Example 7 was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml) and 60% hydrogenated. Sodium (0.075 g) was added. After the generation of hydrogen was completed, 2-fluoroethyl bromide (230 μl) was added and heated to reflux for 8 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.582 g of the title compound educt as a white powder. This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 223-224 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.50 (br-t, 2H), 3.63 (br-d) , 2H), 3.99 (br-d, 2H), 4.41 (dt, J = 4.0,30.0Hz, 2H), 4.79 (dt, J = 4.0,48.0Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.58 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H ), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.77 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 380 (M + H) +.
[0159]
Example 46 3- (3,4- Methylenedioxyphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 2, 425 mg of the free form of the title compound was obtained from 3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-chloroisoquinoline (356 mg) and ethylpiperazine (10 ml) (yield; 94 %). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.52 (t, J = 12.0Hz, 2H), 3.62 ( d, J = 11.2Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.2Hz, 2H), 6.10 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 362 (M + H) +.
Melting point: 223-227 ℃
[0160]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 6.02 (s, 2H) 6.91 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.58 (s, 1H ), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0161]
Example 47 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Acetonyloxyphenyl ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 49, from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (319 mg) and 1-bromo-2-propanone (100 ml), 346 mg of compound was obtained. (Yield; 80%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.31 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.76 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.4Hz), 4.59 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8Hz), 8.06 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-Mass; 390 (MH +).
[0162]
Example 48 3- [4- (3- Aminopropoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Add hydrazine monohydrate (0.16 ml) and ethanol (50 ml) to 3- [4- (3-phthalimidopropyloxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (182 mg) for 4 hours. Heated to reflux. The reaction solution was then partitioned between chloroform and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to release the title compound as a yellow oil. 482 mg of the product was obtained (yield; 48%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 173-176 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.32-3.38 (m) , 2H), 3.52-3.63 (m, 4H), 3.97 (d, J = 12.8Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz , 1H), 8.13 (br, 2H), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 391 (M + H) +.
[0163]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04 (s, 2H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.42 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.58 (br, 4H), 4.12 (t, J = 6.0Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0164]
Example 49 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (2- Dimethylaminoethoxy ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (500 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 ml), and 60% sodium hydride ( 144 mg) was added and stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was ice-cooled again, 2-dimethylaminomethyl chloride hydrochloride (259 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system). This was converted to a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from hydrous ethanol / ether to obtain 595 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 80%)
Hydrochloride:
Melting point: 153-158 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.83 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.19 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.21 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.30 (1H, t, J = 13.6Hz), 3.33 (1H, t, J = 13.6Hz), 3.51 (1H, t, J = 5.2Hz), 3.48-3.51 (1H, m) 3.59 (2H, d, J = 13.6Hz), 3.95 (2H, d, J = 13.6Hz), 4.43 (2H, t, J = 5.2Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.94 (1H, d, J = 8Hz), 8.08 (1H, d, J = 8Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.70 (1H, br-s), 11.32 (1H, br-s).
ESI-Mass; 405 (MH +).
[0165]
Example 50 3- [4- (3- Acetamide propoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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3- [4- (3-Aminopropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (182 mg) was added acetic anhydride (0.06 ml), pyridine (0.07 ml) and THF (4 ml). In addition, the reaction was allowed to proceed overnight at room temperature. Thereafter, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 8 mg of a yellow oily substance. Obtained (yield; 4%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 3.49 (q, J = 6.0Hz, 2H), 3.60 (br, 4H), 3.73-3.76 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 433 (M + H) +.
[0166]
Example 51 3- (4- Cyanomethoxyphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

To a solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.30 g) obtained in Example 7 in tetrahydrofuran (15 ml) was added 60% sodium hydride (36 mg) at room temperature. Added in. After the generation of hydrogen was completed, bromoacetonitrile (0.11 g) was added and reacted at room temperature for 12 hours. Ethyl acetate and aqueous ammonium chloride were added to the reaction solution, and the organic layer was separated, washed with water, dried and concentrated. Ethanol and 2N aqueous hydrochloric acid were added to the residue, reacted at 50 ° C. for 30 minutes, and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain the title compound as a pale yellow oil. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 0.17 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 123-125 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.41 (m, 4H), 3.48-3.65 (m, 4H), 4.00 (br-d, 2H), 5.27 (s, 2H) ), 7.22 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H) 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8Hz, 2H), 11.11 (m, 1H).
MS (ESI) m / z 373 (M + H) +.
[0167]
Example 52 3- [4- (2- Cyanoethoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.30 g) obtained in Example 7 and acrylonitrile (10 ml) were mixed with N-benzyltrimethylammonium hydroxide (0.5 g). And reacted. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain the free form of the title compound as a pale yellow oil. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 0.24 g of the title compound as yellow powder crystals.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25 to 3.55 (m, 6H), 3.70 (br-d, 2H), 4.04 ( br-d, 2H), 4.17 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.63 (br-t, 1H), 7.68 (br-d, 1H), 7.75 (br-t, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 2H).
MS (ESI) m / z 387 (M + H) +.
[0168]
Example 53 3- [4- (3- Cyanopropoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

To a solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.30 g) obtained in Example 7 in tetrahydrofuran (15 ml) was added 60% sodium hydride (36 mg) at room temperature. Added in. After the generation of hydrogen was completed, bromopropionitrile (0.14 g) was added and reacted at room temperature for 12 hours. Ethyl acetate and aqueous ammonium chloride were added to the reaction solution, and the organic layer was separated, washed with water, dried and concentrated. Ethanol and 2N aqueous hydrochloric acid were added to the residue, and the mixture was reacted at 50 ° C. for 30 minutes, and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give the title compound as a pale yellow oil. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 0.12 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 144-146 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.34 ( q, J = 7.2Hz, 2H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.98 (br-d, 2H), 4.12 (t, J = 6.0Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H ), 7.58 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.16 (d, J = 8.8Hz, 2H), 11.22 (m, 1H).
MS (ESI) m / z 401 (M + H) +.
[0169]
Example 54 3- [4- (3- Methylthiopropoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

THF (6 ml), DMF (6 ml) and sodium thiomethoxide (270 mg) were added to 3- [4- (3-methanesulfonatepropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline, The reaction was carried out at 80 ° C. for 10 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 258 mg of oil (yield; 81%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to give a yellow amorphous title compound hydrochloride.
Hydrochloride (amorphous):
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.88-2.05 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20-3.28 ( m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.13 (t , J = 6.4Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8.4, Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 422 (M + H) +
[0170]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 4.13 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d , J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0171]
Example 55 3- [4- (3- Methylsulfonylpropoxy ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 1-bromo-4- (3-methylsulfonylpropoxy) benzene (855 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline as in Example 20. (107 mg) gave 47 mg of the free form of the title compound (yield; 31%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point; 113-115 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15-2.22 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 4H) ), 3.49 (t, J = 12.4Hz, 2H), 3.63 (d, J = 12.0Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0, Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 454 (M + H) +.
[0172]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (br, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.52 (br, 4H), 4.10 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.36 (ddd, J = 8.4 , 8.0,1.2Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0173]
Example 56 3- {4- [2- (1- Imidazonil ) Ethoxy ] Phenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

3- [4- (2-Methanesulfonateethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (768 mg) was dissolved in DMF (10 ml) and 60% sodium hydride (221 mg) was dissolved. Imidazole (575 mg) was added and reacted at 60 ° C. overnight. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 576 mg of a yellow oil ( Yield; 80%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.2Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.2Hz, 2H), 4.67 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 2H), 9.30 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 428 (M + H) +.
Melting point: 160-162 ° C
[0174]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0175]
Example 57 3- {4- [3- (4- Pyridyl ) Propoxy ] Phenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 51, the title was obtained from 3- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (322 mg) and 2- (3-methanesulfonatepropyl) pyridine (417 mg). 333 mg of the compound free form was obtained (yield; 76%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 129-131 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.16-2.24 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.30- 3.39 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.2Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.0Hz, 2H ), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.8Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 453 (M + H) +.
[0176]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 2.85 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.58 (br, 4H), 4.03 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4.8Hz, 2H) 7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.51 (d, J = 4.8Hz, 1H).
[0177]
Example 58 3- {4- [2- (2- Methylpyridine -Five- Il ) Ethoxy ] Phenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

3- (4-Hydroxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (432 mg), DMF (10 ml), potassium carbonate (897 mg) and 2-methyl-5- (2-methanesulfonate Ethyl) pyridine (558 mg) was added and reacted at 100 ° C. for 3 hours. Thereafter, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 268 mg of a yellow oil (yield: 46%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 136-138 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 4H) ), 3.95 (t, J = 13.2Hz, 4H), 4.52 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 ( s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.44 (t, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 453 (M + H) +.
[0178]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br, 4H), 3.26 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.58 (br, 4H), 4.41 (t, J = 6.8Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H ), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0179]
Example 59 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (N- Ethylcarbamyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (333 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), ethyl isocyanate (800 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) and then recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound free form. This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized (ethanol / isopropyl ether) to obtain 313 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 70%)
Hydrochloride:
Melting point: 146-150 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.08 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.05-3.14 (2H, m), 3.16-3.24 (2H, m), 3.31 ( 1H, t, J = 11.6Hz), 3.34 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.49 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.59 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.98 (2H, d, J = 13.2Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz) ), 7.79 (1H, t, J = 5.6Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.82 (1H, br-s).
ESI-Mass; 405 (MH +).
[0180]
Examples 60, 61 (Z)-1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Hydroxyiminomethylphenyl ) Isoquinoline and (E) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Hydroxyiminomethylphenyl ) Synthesis of isoquinoline
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1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-formylphenyl) isoquinoline (3.00 g) obtained in Example 17-5 was added to hydroxylamine hydrochloride (0.90 g), sodium acetate (1.10). g) and ethanol (50 ml) at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, and dried. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain (Z) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyiminomethyl). Both phenyl) isoquinoline (1.01 g) and (E) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyiminomethylphenyl) isoquinoline (1.52 g) were obtained as a yellow solid. 0.30 g of each was converted into a hydrochloride according to a conventional method, and 0.32 g and 0.35 g of the title compound hydrochloride as yellow powder crystals were obtained, respectively.
[0181]
(Example 60)
(Z) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Hydroxyiminomethylphenyl ) Isoquinoline ・ Hydrochloride
Melting point: 239 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.50-3.66 (m, 4H), 3.98-4.06 (m) , 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.13 (m, 1H).
MS (FAB) m / z 361 (M + H) +.
[0182]
(Example 61)
(E) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Hydroxyiminomethylphenyl ) Isoquinoline ・ Hydrochloride
Melting point: 243 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.48-3.67 (m, 4H), 3.97-4.06 (m) , 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.98 (m, 1H).
MS (FAB) m / z 361 (M + H) +.
[0183]
Example 62 3- (4- Cyanophenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

(E, Z) -1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyiminomethylphenyl) isoquinoline (1.92 g) obtained in Example 61 was dissolved in acetic anhydride at 120 ° C. in acetic acid. For 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and 10% aqueous potassium carbonate were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 1.78 g of the free form of the title compound. Of this, 0.28 g was converted to hydrochloride according to a conventional method to obtain 0.23 g of the title compound as yellow powder crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 241 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.51-3.66 (m, 4H), 3.99-4.07 (m) , 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8Hz, 2H), 11.20 (m, 1H).
MS (FAB) m / z 343 (M + H) +.
[0184]
Example 63 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4-N- Propylaminocarbonylphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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(4-N-propylaminocarbonylphenyl) tributylstannane (1.350 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.820 g) were added to tetrakistriphenylphosphine (0.116 g). In the presence, the reaction was allowed to proceed overnight in nitrogen atmosphere in xylene (20 ml). After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was extracted with 5N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 5N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain 0.578 g of the free form of the title compound as a pale yellow solid.
[0185]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.02 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.63-1.73 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H) 2.77 (br-t, 2H), 3.46 (dt, J = 6.0,7.2Hz, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 6.19 (br-t, 1H), 7.49 (br-t, 1H) , 7.61 (br-t, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0186]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 149-150 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57 (dq, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H) , 3.32-3.40 (m, 2H), 3.53 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.03 (br-d, 2H), 7.65 (br-t, 1H), 7.77 (br- t, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.28 ( d, J = 8.4Hz, 2H), 8.56 (t, J = 7.2Hz, 1H), 10.87 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 403 (M + H) +.
[0187]
Example 64 3- [4- (4- Hydroxy -1- Cyclohexene -1- Il ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-4- (4-acetoxy-1-cyclohexen-1-yl) benzene (477 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazine An oil was obtained from 1-yl) isoquinoline (200 mg). Methanol (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added thereto, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 175 mg of colorless oil (yield; 68%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain white crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 164-166 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (br, 1H), 2.44 (br, 2H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.82 (br, 4H), 4.00 (d, J = 14.8Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 ( s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 414 (M + H) +.
[0188]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.86-1.89 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.55-2.66 (m) , 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.60 (br, 4H), 4.06-4.14 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0189]
Example 65 3- (4- Aminophenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Ethanol (30 ml) and 2N hydrochloric acid aqueous solution (4 ml) were added to 3- (4-acetamidophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline and reacted at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 71 mg of an oil (yield: 7%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 267-268 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H), 4.02 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.0, Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 333 (M + H) +.
[0190]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (br, 4H), 3.57 (br, 4H), 3.79 (br, 2H) 6.78 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0191]
Example 66 3- [4- (N, N- Dimethylamino ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 10-1, N-methyl-o-toluamide (4.47 g) and 4- (N, N-dimethylamino) benzonitrile to 3- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] isoquinoline -1-one was obtained.
The resulting 3- [4- (N, N-dimethylamino)] isoquinolin-1-one (2.834 g) was then added to phosphorus oxychloride (25 ml) and heated at 110 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 1-chloro-3- [4- (N, N-dimethylamino)] isoquinoline was reacted with N-ethylpiperazine (35 ml) at 120 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain 2.687 g of the free form of the title compound as a pale yellow oil.
[0192]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.4Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.02 (s, 6H), 3.58 (br- t, 4H), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.38 (br-t, 1H), 7.53 (br-t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4Hz , 1H), 8.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0193]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 160-162 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ (ppm) 1.34 t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.11 (s, 6H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H) 3.55-3.62 (m, 4H), 4.00 (br-d, 2H), 7.54 (br-s, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.75 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.31 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 361 (M + H) +.
[0194]
Example 67 3- [4- (2- Hydroxyethyl ) Aminophenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 1-bromo-4- (2-acetoxyethyl) aminobenzene (905 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline as in Example 20. (266 mg) gave an oil. Ethanol (10 ml) and 2N hydrochloric acid aqueous solution (1 ml) were added thereto, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 120 mg of an oily substance (yield; 38%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to give a yellow amorphous title compound hydrochloride.
Hydrochloride (amorphous):
MS (FAB) m / z 377 (M + H) +.
[0195]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.39 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.58 (br, 4H), 3.88 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz , 1H), 7.54 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0196]
Example 68 3- (4- Acetamide phenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 20, 1.09 g of the free compound of the title compound was obtained from 1-bromo-4-acetanilide (5.07 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (2.3 g). Obtained (yield; 40%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 180-182 ℃
MS (FAB) m / z 375 (M + H) +.
[0197]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (br, 4H), 3.62 (br, 4H) 7.45 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0198]
Example 69 3- (4- Ethylcarbonylaminophenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4-ethylcarbonylaminobenzene (3.85 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (745 mg) From 520 mg of the free form of the title compound (yield: 58%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 176-178 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.11 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.38 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H) , 3.32-3.39 (m, 4H), 3.52 (t, J = 12.4Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.2Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.15 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.10 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 389 (M + H) +.
[0199]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.42 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.2Hz) , 2H), 2.75 (t, J = 4.4Hz, 4H), 3.58 (t, J = 4.4Hz, 4H), 7.44 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0200]
Example 70 3- (4- Propylcarbonylaminophenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4-propylcarbonylaminobenzene (4.13 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (913 mg) Gave 604 mg of the free form of the title compound (yield: 53%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 170-172 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.94 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.59-1.79 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.2Hz, 2H) 3.20-3.25 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.54-3.63 (m, 4H), 4.00 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.0Hz, 1H ), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.40 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 403 (M + H) +.
[0201]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.03 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.2Hz, 2H) 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (t, J = 4.0Hz, 4H), 3.58 (t, J = 4.0Hz, 4H), 7.45 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H) 7.57 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0202]
Example 71 3- (4- Ethylsulfonylaminophenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 1-bromo-4-ethylsulfonylaminobenzene (3.95 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (648 mg) as in Example 20. Gave 542 mg of the free form of the title compound (yield; 63%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 198-201 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.15 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H) , 3.30-3.39 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 4H), 4.00 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.59 (dt, J = 8.0 , 1.2Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H ), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.05 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 425 (M + H) +.
[0203]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.58 (br, 4H), 7.32 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.46 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[0204]
Example 72 3- (4- Propylsulfonylaminophenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4-propylsulfonylaminobenzene (4.69 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.0 g ) Gave 1.31 g of the free form of the title compound (yield; 95%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 163-165 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.76 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.20- 3.25 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 4H), 4.00 (d, J = 12.8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz , 1H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 439 (M + H) +.
[0205]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.91 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 2.77 (br, 4H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.59 (br, 4H), 7.31 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H ), 7.59 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0206]
Example 73 3- (4- Butylsulfonylaminophenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 1-bromo-4-butylsulfonylaminobenzene (3.51 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (620 mg) as in Example 20. Yielded 828 mg of the free form of the title compound (yield; 94%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 160-163 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.39 (m, 5H), 1.64-1.70 (m, 2H), 3.13-3.17 (m, 2H), 3.22-3.24 (m , 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 4H), 4.00 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 453 (M + H) +.
[0207]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16-1.23 (m, 5H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 ( br, 4H), 3.01-3.13 (m, 2H), 3.59 (br, 4H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0208]
Example 74 3- (4- Sulfonylamidophenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then from 1-bromo-4-benzenesulfonylamide (1.55 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (386 mg) as in Example 20. 49 mg of the free form of the title compound was obtained (yield; 7%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.21-3.32 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.63 ( d, J = 12.0Hz, 2H), 4.05 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.67 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0, Hz , 1H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (d , J = 8.4Hz, 2H).
[0209]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (br, 4H), 3.47 (br, 4H), 7.42 (s, 2H) 7.62 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0210]
Example 75 3-[( Morpholinyl ) Sulfonylphenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 4- (morpholinylsulfonyl) bromobenzene (2.63 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (872 mg) From 620 mg of the free form of the title compound (yield: 49%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
MS (FAB) m / z 467 (M + H) +.
[0211]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.77 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz) , 4H), 3.61 (t, J = 4.4Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8Hz, 4H), 7.53 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0212]
Example 76 3-[( Thiomorpholinyl ) Sulfonylphenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2 and then as in Example 20, 4- (thiomorpholinylsulfonyl) bromobenzene (5.55 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (953 mg ) Gave 550 mg of the free form of the title compound (yield; 38%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 268-270 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18-3.20 (m, 6H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.55- 3.64 (m, 4H), 4.03 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0, Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 483 (M + H) +
[0213]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.74 (m, 2H), 2.79 (br, 4H), 3.38-3.41 ( m, 2H), 3.62 (br, 4H), 7.53 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d , J = 8.8Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0214]
Example 77 3-[(1,1- Dioxythiomorpholinyl ) Sulfonylphenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-4- (1,1-dioxythiomorpholinyl) sulfonylbenzene (3.59 g) and 3-bromo-1- (4-ethyl) Piperazine-1-yl) isoquinoline (811 mg) gave 673 mg of the free form of the title compound (yield: 52%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 198-200 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 6H), 3.51-3.55 (m, 6H), 3.61 (t, J = 11.6Hz, 2H), 4.04 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.69 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.95 (d , J = 8.4Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4Hz, 2H ).
MS (FAB) m / z 515 (M + H) +.
[0215]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.10 (br-t, 3H), 2.66 (br, 2H), 3.29-3.31 (m, 4H), 3.34 (br, 4H), 3.49 (br, 8H), 7.64 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0216]
Example 78 3- (4- Ethylsulfonylaminomethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-4-ethylsulfonylaminomethylbenzene (2.73 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (975 mg ) To give 655 mg of the free form of the title compound (yield: 49%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
MS (FAB) m / z 439 (M + H) +.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.00 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.59 (br, 4H), 4.37 (d, J = 6.0Hz, 2H), 4.59 (br, 1H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz , 1H), 8.18 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0217]
Example 79 3- (4- Ethylsulfonylaminoethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-4-ethylsulfonylaminoethylbenzene (3.54 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.14 g) ) Gave 1.22 g of the free form of the title compound (yield; 76%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound hydrochloride as yellow crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 194-197 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.84 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.97 (q, J = 7.2Hz) , 2H), 3.19-3.24 (m, 4H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 4H), 4.00 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H) ), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 453 (M + H) +.
[0218]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 2.92 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.96 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.59 (br, 4H), 4.36 (t, J = 6.4Hz , 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.67 ( s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0219]
Example 80 3- (4- Ethylaminosulfonylmethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4-ethylaminosulfonylmethylbenzene (1.28 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (550 mg ) Gave 449 mg of the free form of the title compound (yield: 60%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound hydrochloride as yellow crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 154-156 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.03 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.30- 3.40 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 4H), 3.99 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.09 (br, 1H), 7.48 (d, J = 8.4Hz , 2H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 (d , J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 439 (M + H) +.
[0220]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.14-1.20 (m, 6H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 3.10 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 2H), 3.60 ( br, 4H), 4.07 (t, J = 6.0Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 2H ), 7.60 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0221]
Example 81 3- (4- Propylaminosulfonylmethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-4-propylaminosulfonylmethylbenzene (1.62 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (766 mg ) To give 307 mg of the free form of the title compound (yield; 28%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound hydrochloride as yellow crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 194-197 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.18- 3.25 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 4H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.11 (br, 1H), 7.48 ( d, J = 8.0Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 453 (M + H) +.
[0222]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.54 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz) , 2H), 2.79 (br, 4H), 3.02 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.62 (br, 4H), 4.08 (t, J = 6.0Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0223]
Example 82 3- [4- (N, N- Diethylamino ) Sulfonylmethylphenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2, then 1-bromo-4-N, N-diethylaminosulfonylmethylbenzene (819 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline as in Example 20. (530 mg) gave 101 mg of the free form of the title compound (yield; 17%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound hydrochloride as yellow crystals.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.04 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.10 (q, J = 7.2Hz, 4H), 3.18-3.25 (m, 2H) 3.30-3.38 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 4H), 4.00 (d, J = 13.2Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 ( s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 467 (M + H) +.
[0224]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.12 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 3.13 (q, J = 7.2Hz, 4H), 3.61 (br, 4H), 4.27 (s, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0Hz, 2H) .
[0225]
Example 83 3- [4- ( Tetrahydropyran -Four- Il ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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3- [4- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (2.3 g) in methanol (80 ml) and platinum oxide (100 mg ) Was added and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 905 mg of an oil (yield: 47%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound hydrochloride as yellow crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 148-150 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.76 (m, 4H), 2.85 (br, 1H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H) ), 3.44-3.56 (m, 4H), 3.63 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.95-4.01 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 402 (M + H) +.
[0226]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69-1.93 (m, 4H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 2.75-2.88 ( m, 1H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.59 (br, 4H), 4.09-4.13 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (ddd, J = 8.4, 8.0,1.2Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0227]
Example 84 3- [4- (5,6- Dihydro -2H- Piran -Four- Il ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2, then 1-bromo- (5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) benzene (2.3 g) and 3-bromo-1- (4-ethyl) as in Example 20. From piperazin-1-yl) isoquinoline (800 mg), 443 mg of the free form of the title compound was obtained (yield: 58%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound hydrochloride as yellow crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 170-172 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.54 (t, J = 13.6Hz, 4H), 3.63 ( d, J = 12.0Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.01 (d, J = 14.0Hz, 2H), 4.27 (br, 2H), 6.38 (br, 1H), 7.60 ( d, J = 8.8Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 400 (M + H) +.
[0228]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (br, 4H), 3.59 (br, 4H), 3.95 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.35 (t, J = 2.8Hz, 2H), 6.20 (br, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d , J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0229]
Example 85 3- (4- Ethylcarbonylaminomethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-4-ethylcarbonylaminomethylbenzene (2.31 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (808 mg ) Gave 608 mg of the free form of the title compound (yield: 59%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 171-174 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.05 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.17 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.15-3.28 (m, 2H) 3.30-3.38 (m, 2H), 3.53 (t, J = 12.8Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.99 (d, J = 12.8Hz, 2H), 4.32 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.37 (t, J = 6.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 403 (M + H) +.
[0230]
Example 86 3- (4- Propylcarbonylaminomethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4-propylcarbonylaminomethylbenzene (2.34 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.14 mg) gave 777 mg of the free form of the title compound (yield: 52%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 126-128 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.88 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.57 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.15 (t, J = 7.2Hz) , 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 4H), 4.00 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.40 (t, J = 6.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 417 (M + H) +.
[0231]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.98 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.2Hz, 2H) , 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.59 (br, 4H), 4.50 (d, J = 5.6Hz, 2H), 5.75 (br, 1H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0232]
Example 87 3- (4- Ethylaminocarbonylmethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4-ethylaminocarbonylmethylbenzene (1.29 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (830 mg ) To give 587 mg of the free form of the title compound (yield; 56%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 143-145 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.03 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.30- 3.38 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.52-3.63 (m, 4H), 4.00 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (dt , J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 403 (M + H) +.
[0233]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 3.23 -3.29 (m, 2H), 3.60 (br, 4H), 3.64 (s, 2H), 5.40 (br, 1H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0234]
Example 88 3- (4- Propylaminocarbonylmethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4-propylaminocarbonylmethylbenzene (2.01 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (706 mg ) Gave 517 mg of the free form of the title compound (yield; 56%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 138-141 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.40-1.45 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.22 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.52-3.63 (m, 4H), 4.01 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 ( s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 417 (M + H) +.
[0235]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 2.77 (br, 4H), 3.18 (q, J = 6.4Hz, 2H), 3.59 (br, 4H), 3.65 (s, 2H), 5.42 (br, 1H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0236]
Example 89 3- (4- Butylaminocarbonylmethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4-butylaminocarbonylmethylbenzene (1.75 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (679 mg ) Gave 615 mg of the free form of the title compound (yield; 67%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 133-136 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.42 (m, 7H), 3.06 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.30- 3.38 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.51-3.63 (m, 4H), 4.00 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (t , J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H ), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 431 (M + H) +.
[0237]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 2H), 2.56 ( q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.21 (q, J = 6.4Hz, 2H), 3.59 (br, 4H), 3.64 (s, 2H), 5.39 (br, 1H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0238]
Example 90 3- (4- Methylsulfonylmethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 1-bromo-4-methylsulfonylmethylbenzene (1.26 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (685 mg) From 430 mg of the free form of the title compound (yield; 49%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 260-262 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 4H) ), 4.02 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0239]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 2.79 (s, 2H), 3.59 (br, 4H) 4.32 (s, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H ), 7.72 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0240]
Example 91 3- (3- Chloro -Four- Ethylsulfonylaminomethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2 and then as in Example 20, 3-chloro-4-ethylsulfonylaminomethyl-bromobenzene (819 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline ( 530 mg) gave 101 mg of the free form of the title compound (yield; 17%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 278-280 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.04 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H) 3.28-3.37 (m, 2H), 3.51 (t, J = 12.8Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.6Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 473 (M + H) +.
[0241]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 2.93 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.59 (br, 4H), 4.45 (d, J = 6.4Hz, 2H), 4.88 (br, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6Hz, 1H).
[0242]
Example 92 3- (3- Chloro -Four- Propylsulfonylaminomethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 3-chloro-4-propylsulfonylaminomethyl-bromobenzene (1.58 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline as in Example 20. (825 mg) gave 365 mg of the free form of the title compound (yield; 39%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 253-255 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.94 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.62-1.74 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.18- 3.25 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.50 (t, J = 12.8Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.2Hz, 2H ), 4.28 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 488 (M + H) +.
[0243]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.96 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.76-1.81 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 2.77 (br, 4H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.59 (br, 4H), 4.45 (d, J = 6.4Hz, 2H), 4.82 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.50 ( t, J = 8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6Hz, 1H).
[0244]
Example 93 3- (4- Morpholinylmethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then from 4-morpholinylmethyl-bromobenzene (1.02 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (651 mg) as in Example 20. Thus, 472 mg of a free form of the title compound was obtained (yield: 71%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to give a yellow amorphous title compound hydrochloride.
Hydrochloride (amorphous):
MS (FAB) m / z 417 (M + H) +.
[0245]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.49 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.54 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (br, 4H), 3.73 (t, J = 4.8Hz, 4H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H) , 7.59 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0246]
Example 94 3- (4- Thiomorpholinylmethylphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2, then as in Example 20, 4-thiomorpholinylmethyl-bromobenzene (1.08 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (882 mg) Gave the free form of the title compound (273 mg, 22%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound hydrochloride as yellow crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 193-197 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.81 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.21-3.38 (m, 6H), 3.53- 3.65 (m, 6H), 4.01 (d, J = 12.8Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.2Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 ( d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 433 (M + H) +.
[0247]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68-2.77 (m, 10H), 3.58 (s, 2H), 3.68 (br, 4H), 7.40 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.46 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.69 (s , 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0248]
Example 95 3- [4- (3- Oxazolidinone ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 161-2 and then in Example 20, 1-bromo-4- (3-oxazolidinone) benzene (2.29 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline ( 1.19 g) gave 1.0 g of the free form of the title compound (yield: 71%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 171-174 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.54 (t, J = 12.8Hz, 2H), 3.62 ( d, J = 10.8Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.0Hz, 2H), 4.46-4.50 (m, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8, Hz, 2H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 403 (M + H) +.
[0249]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (br, 4H), 3.61 (br, 4H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.44-4.48 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0250]
Example 96 3- [4- (4,4- Ethylenedioxypiperidine -1- Il ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.72 g) and 4- (4,4-ethylenedioxypiperidin-1-yl) phenyltributylstannane (3.12 g) The reaction was carried out at 140 ° C. for 5 hours in xylene (50 ml) in the presence of phenylphosphine dichloride (0.5 g). The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 1.27 g of the title compound as a white powder.
Free form:
Melting point: 118 ° C
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.87 (br-t, 4H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br-s, 4H), 3.42 ( m, 4H), 3.58 (br-s, 4H), 4.01 (s, 4H), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41 (br-t, 1H), 7.55 (br-t, 1H) , 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8Hz, 2H).
[0251]
Example 97 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (4- Hydroxypiperidine -1- Il ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
Embedded image

3- [4- (4,4-ethylenedioxypiperidin-1-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (290 mg) obtained in Example 96 was combined with camphorsulfonic acid. After treating with methanol, 2N aqueous hydrochloric acid (50 ml) was added and reacted for 1 hour. The reaction was made alkaline and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in methanol (20 ml) and reacted with sodium borohydride (54 mg). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 119 mg of the title compound free form as a white solid.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br-s, 4H), 3.00 (ddd, J = 12.8, 10.0, 3.0Hz, 2H), 3.56 (br-s, 4H), 3.67 (dt, J = 12.8, 4.4Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41 (br-t, 1H), 7.55 (br-t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0252]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give 148 mg of the title compound as a white powder.
Hydrochloride:
Melting point: 178 ° C
MS (FAB) m / z 417 (M + H) +.
[0253]
Example 98 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (4- Methoxypiperidine -1- Il ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
Embedded image

3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.79 g) and 4- (4-methoxypiperidin-1-yl) phenyltributylstannane (1.30 g) were added to tetrakistriphenylphosphine dichloride. (0.30 g) was reacted in xylene (30 ml) at 140 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.17 g of the title compound educt as a yellow solid.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br-s, 4H), 3.00 (ddd, J = 12.8,10.0,3.0Hz, 2H), 0.40 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.59 (br-s, 4H), 7.02 (d, J = 8.8Hz , 2H), 7.41 (br-t, 1H), 7.55 (br-t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0254]
The obtained free form was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.24 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 165 ° C
MS (FAB) m / z 431 (M + H) +.
[0255]
Example 99 3- [2- (4- Acetyl piperazine -1- Il ) Pyridine -Five- Il ] -1- (4- Echi Lupiperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
Embedded image

3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.53 g) and [2- (4-acetylpiperazin-1-yl) pyridin-5-yl] tributylstannane (0.91 g) The reaction was carried out at 140 ° C. for 5 hours in xylene (30 ml) in the presence of tetrakistriphenylphosphine dichloride (0.30 g). The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.67 g of the free form of the title compound as a white powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.81 (br-s, 4H), 3.56-3.66 (m, 8H), 3.73 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.44 (br-t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.57 (br-t, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0256]
The obtained free form was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.72 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 206 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.54 (br-t, 2H), 3.61- 3.69 (m, 6H), 3.77 (br, 2H), 3.86 (br, 2H), 3.98 (br-d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (br-t, 1H), 7.77 (br- t, 1H), 7.97 (br-d, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 8.65 (m, 1H), 8.79 (br, 1H).
[0257]
Example 100 3- [4- (4- Acetyl piperazine -1- Il ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
Embedded image

3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.27 g) and [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) phenyl] tributylstannane (0.90 g) were mixed with tetrakistriphenylphosphine. The reaction was carried out at 140 ° C. for 5 hours in xylene (30 ml) in the presence of fin dichloride (0.30 g). The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.12 g of the title compound educt as a white solid.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (br-s, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.62 (br-s, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (br-t, 1H), 7.58 (br -t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.88Hz, 2H).
[0258]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.16 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 4H), 3.51 (br-t, 2H), 3.60-3.68 (m, 4H) ), 3.98 (br-d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.56 (br-t, 1H), 7.71 (br-t, 1H), 7.94 (br-d, 1H), 7.94 (br-d , 1H), 7.98 (br-s, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H).
MS (FAB) m / z 431 (M + H) +.
[0259]
Example 101 3- (2- Methoxybenzyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

3- (2-Methoxyphenylcarbonyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (261 mg) / ethylene glycol solution (6 ml) was mixed with potassium hydroxide (117 mg) and hydrazine monohydrate (2 ml). In addition, the reaction was allowed to proceed overnight at 140 ° C. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution and the mixture was partitioned. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). 185 mg of oil was obtained (yield; 73%). This was converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 194-197 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (br, 3H), 3.14 (br, 2H), 3.35 (br, 4H), 3.60 (br, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.89 ( br, 1H), 7.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.54 (br, 1H), 7.66 (br, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 374 (M + H) +.
[0260]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (br, 4H), 3.47 (br, 4H), 3.82 (s, 3H) 4.16 (s, 2H), 6.87-6.91 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.38 (dt, J = 8.0,0.8Hz, 1H), 7.49 (dt , J = 8.0,0.8Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0261]
Example 102 3- [ α - Methyl -(Four- Methoxybenzyl )]-1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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3- [1- (4-Methoxyphenyl) ethen-1-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline obtained in Example 217 was converted to the hydrochloride salt, and (145 mg) was mixed with methanol (15 ml). ) And a palladium / carbon catalyst (10 mg) were added, and the mixture was allowed to react overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, concentrated under reduced pressure, and then purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 140 mg of a yellow oil (yield; 96%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 86-88 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.13 (br, 2H), 3.35 (br, 4H), 3.60 (br, 4H) , 3.70 (s, 3H), 4.22 (q, J = 6.8Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 2H) 7.54 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 376 (M + H) +.
[0262]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (br, 4H), 3.48 (br, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.39 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0263]
Example 103 3- [ α - Hydroxy -(2- Methoxybenzyl )]-1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 104, 1.13 g of the free compound of the title compound was obtained from o-anisaldehyde (0.8 ml) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.05 g). (Yield; 91%). This was converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 100-103 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.00 (br, 2H), 3.20 (br, 4H), 3.56 (br, 4H), 3.60 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.09 (s, 1H), 6.89 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 7.6, 2.0Hz, 1H), 7.33 ( dd, J = 7.6,2.0Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0264]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (br, 4H), 3.54 (br, 4H), 3.89 (s, 3H) , 5.24 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.23 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.23 (dt, J = 7.2,1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.2, 1.6Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0265]
Example 104 3- [ α - Hydroxy -(Four- Methoxybenzyl )]-1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

To a tetrahydrofuran solution (20 ml) of 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.08 g), 1.7 M t-butyllithium (3.0 ml) was added at −78 ° C. and stirred for 15 minutes. did. Thereafter, p-anisaldehyde (0.82 ml) was added at −78 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 1.23 g of a yellow oil (yield; 97%). This was converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 95-97 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.02 (br, 2H), 3.23 (br, 4H), 3.46 (br, 4H), 3.60 (t, J = 6.8Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H), 5.69 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H) 7.58 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0266]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.74 (br, 4H), 3.55 (br, 4H), 3.80 (s, 3H) 5.18 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.8Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.45 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0267]
Example 105 3- [ α - Methyl - α - Hydroxy -(Four- Methoxybenzyl )]-1- (4- Echi Lupiperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of 3- (4-methoxyphenylcarbonyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (667 mg) was added 3.0 M methylmagnesium bromide / diethyl ether solution (1.8 ml) at 0 ° C. Added at. After further reaction at 0 ° C. for 10 minutes, the reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 643 mg of a yellow oil (yield: 92 %). This was converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 179-181 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.99 (br, 2H), 3.19 (br, 4H), 3.52 (br, 4H), 3.69 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 392 (M + H) +.
[0268]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.71 (br, 4H), 3.50 (br, 4H) , 3.78 (s, 3H), 5.59 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.45 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4Hz, 1H ).
[0269]
Example 106 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenethyl ) Synthesis of isoquinoline
(106-1) Four- Methoxyphenethyl bromide
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4-Methoxyphenethyl alcohol (50 g) and triphenylphosphine (103 g) were dissolved in methylene chloride (600 ml), and N-bromosuccinimide (70 g) was added little by little under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, hexane was added, insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 50.32 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 71%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.10 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.80 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0270]
(106-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenethyl ) Isoquinoline
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According to a conventional method, a Grignard reagent was prepared from magnesium (735 mg) and 4-methoxyphenethyl bromide (4.302 g), and this was combined with 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (961 mg) and chloride [ To a solution of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II) (49 mg) / tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise with ice-cooling under a nitrogen atmosphere and stirred for 10 minutes, and further stirred at room temperature for 3 and a half hours. . 1N Hydrochloric acid (10 ml) was added and the mixture was stirred for 10 min, basified with 5N sodium hydroxide, insoluble material was filtered off through celite, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was converted to hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 346 mg of the title compound hydrochloride as pale yellow crystals. (Yield; 27%)
Hydrochloride:
Melting point: 224-227 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.95-3.00 (2H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 3.18 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.20 ( 1H, q, J = 7.2Hz), 3.31 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.34 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.59 (2H, d, J = 10.4Hz), 3.60 (2H, t, J = 12.8Hz), 3.08 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 12.8Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8Hz) 7.32 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz,), 7.84 (1H, d, J = 8Hz), 8.09 (1H, d, J = 8Hz), 11.43 (1H, br-s).
ESI-Mass; 376 (MH +).
[0271]
Example 107 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (2- Hydroxyethoxy ) Phenethyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 110, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenylethynyl] isoquinoline (453 mg) was used to give the brown amorphous title compound oxalate. 209 mg was obtained. (Yield; 36%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.02 (4H, s), 3.10 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.26-3.36 (4H, m), 3.46-3.62 ( 4H, m), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 3.98 (2H, t, J = 5Hz), 6.77 (1H, ddd, J = 7.6Hz, 7.4Hz.1.2Hz), 6.92 (1H, dd , J = 8Hz, 1.2Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.4Hz, 1.6Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 8Hz, 7.6Hz, 1.6Hz), 7.23 (1H, s), 7.51 ( 1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.7 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 8.03 (1H, dd, (J = 8Hz, 1.2Hz).
ESI-Mass; 406 (MH +).
[0272]
Example 108 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenethyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 110, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (2-hydroxyethoxy) phenylethynyl] isoquinoline (454 mg) was used to give the colorless amorphous title compound oxalate. 218 mg was obtained. (Yield; 36%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.04 (4H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.26-3.57 (4H, m), 3.46- 3.52 (4H, m), 3.65 (2H, t, J = 5Hz), 3.89 (2H, t, J = 5Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8Hz, 2.5Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8Hz, 7.6Hz), 7.25 (1H, s), 7.52 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.78 (1H, d, J = 8Hz), 8.04 (1H, d, 8Hz), 11.10 (1H, br-s).
ESI-Mass; 406 (MH +).
[0273]
Example 109 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenethyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-4- (2-hydroxyethoxy) styryl] isoquinoline (722 mg) is dissolved in ethanol (16 ml), Lindlar catalyst (1.4 g) is added, The mixture was stirred for 2 days under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was converted into an oxalate by a conventional method to obtain 118 mg of the title compound oxalate as a light brown amorphous substance. (Yield; 11%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.99 (2H, t, J = 3.2Hz), 3.00 (2H, t, J = 3.2Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.24-3.36 (4H, m), 3.46-3.60 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 5Hz), 3.89 (2H, t, J = 5Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.23 (1H, s), 7.52 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 8Hz , 7Hz, 1.2Hz), 7.78 (1H, d, J = 8Hz), 8.04 (1H, d, J = 8Hz).
FAB-Mass; 406 (MH +).
[0274]
Example 110 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- {3- [2- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Propyl } Synthesis of isoquinoline
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] propyl} isoquinoline (619 mg) was made into hydrochloride and dissolved in ethanol (20 ml). 10% palladium carbon catalyst (1.25 g) was added thereto, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off and concentrated under reduced pressure, and the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 1N sodium hydroxide. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was converted into an oxalate by a conventional method to obtain 200 mg of the title compound oxalate as a light brown amorphous substance. (Yield; 27%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.99 (2H, qui, J = 7.6Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.26-3.34 (4H, m), 3.42-3.60 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.2Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 7.6Hz, 7.4Hz, 1.2Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8Hz, 7.6Hz, 1.2Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.4Hz, 1.6Hz), 7.26 (1H, s), 7.51 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.65 (1H, ddd , J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.81 (1H, d, J = 8Hz), 8.03 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 420 (MH +).
[0275]
Example 111 3- (2- Methoxyphenylcarbonyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 112, from 3- [α-hydroxy- (2-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.0 g) and manganese dioxide (1.2 g), the title The compound free form 600 mg was obtained (yield; 60%). This was converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 153-156 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (br, 4H), 3.42 (br, 4H), 3.63 (s, 3H) , 7.08 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6Hz, 1H) .
MS (FAB) m / z 376 (M + H) +.
[0276]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.12 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.48 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.62 (br, 4H), 3.36 (br, 4H), 3.69 (s, 3H) 6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 7.6,0.8Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.4,7.6,1.6Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6 , 1.6Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0277]
Example 112 3- (4- Methoxyphenylcarbonyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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3- [α-Hydroxy- (4-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.1 g) was dissolved in a mixture of benzene (20 ml) and methylene chloride (20 ml). Manganese dioxide (1.3 g) was added. The reaction was stirred overnight at room temperature, then filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with diethyl ether to obtain 765 mg of the title compound free form as a white solid (yield: 70%). This was converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 176-179 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.01 (br, 2H), 3.24 (br, 2H), 3.59 (br, 6H), 3.87 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.79 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.13 (s, 1H) 8.17 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 376 (M + H) +.
[0278]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.73 (br, 4H), 3.51 (br, 4H), 3.91 (s, 3H) 6.96 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0279]
Example 113 3- (4- Methoxyindane -1- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 104, 440 mg of a yellow compound was obtained from 5-methoxy-1-indanone (608 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (800 mg) (yield) ; 98%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain white crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 108-110 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.48-2.82 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.99-3.07 (m) , 1H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.40-3.58 (m, 4H), 3.76-3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.58 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 388 (M + H) +.
[0280]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.17-2.61 (m, 2H), 2.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (br, 4H), 2.88-2.96 ( m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.44 (br, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.54 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6Hz, 1H ), 6.79 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0281]
Example 114 3- (6- Methoxyindane -1- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 104, an oily substance was obtained from 6-methoxy-1-indanone (713 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (937 mg). Methanol (20 ml) and platinum oxide (20 mg) were added to this oil (387 mg), and the mixture was reacted overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain 307 mg of a yellow oil (yield; 79%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 122-124 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.02-3.10 (m) , 4H), 3.30 (br, 4H), 3.53 (br, 5H), 3.64 (s, 3H), 4.48 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0,2.4Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 388 (M + H) +.
[0282]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.41-2.61 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (br, 4H), 2.86-2.93 ( m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.45 (br, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.49 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4Hz, 1H ), 6.73 (dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H) 7.53 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0283]
Example 115 3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Indan -1- Il ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Analogously to Example 104, 5- (2-t-butyldimethylsilyloxyethoxy) -1-indanone (1.1 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (800 mg) Gave an oil. To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of this oily substance was added 1.0 M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 394 mg of the free form of the title compound as a colorless oil. Obtained (yield; 36%). This was converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain a white amorphous title compound hydrochloride.
Hydrochloride (amorphous):
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38-2.41 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.00-3.11 (m) , 1H), 3.14-3.30 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 4H), 3.76 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.03 (br, 2H), 4.58 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.28 ( s, 1H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 418 (M + H) +.
[0284]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.43-2.61 (m, 2H), 2.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (br, 4H), 2.89-2.97 ( m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.44 (br, 4H), 3.99 (t, J = 4.0Hz, 2H), 4.13-4.16 (m, 2H), 4.54 (t, J = 7.6Hz , 1H), 6.71 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.41 (ddd , J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0285]
Example 116 3- (8- Methoxy -1,2- Dihydronaphthalene -Four- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 104, 97 mg of brown oil was obtained from 5-methoxy-1-tetralone (711 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (860 mg). Rate; 93%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 136-139 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.36 (br, 2H), 2.77 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.06 (br, 2H), 3.28 (br, 4H) , 3.52 (br, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.52 (t, J = 4.4Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0Hz, 1H) 7.11 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 400 (M + H) +.
[0286]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.73 (br, 4H), 2.88 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.52 (br, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.60 (t, J = 4.4Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 8.4,1.2Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 8.4,1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0287]
Example 117 3- (7- Methoxy -1,2- Dihydronaphthalene -Four- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (860 mg), 2.5M n-butyllithium (1.3 ml) was added at -78 ° C. Thereafter, the temperature was raised to −40 ° C., 6-methoxy-1-tetralone (711 mg) was added, and the mixture was stirred at −40 ° C. for 20 minutes. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, methanol (10 ml) and 5N hydrochloric acid (1 ml) were added to the residue, and the mixture was heated to reflux for 1 hr. The reaction solution was made alkaline by adding a 2N aqueous sodium hydroxide solution, and then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 410 mg of the free form of the title compound as a colorless oil (yield; 86%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 112-114 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (br, 3H), 2.39 (br, 2H), 2.51 (br, 2H), 2.78 (br, 2H), 3.13 (br, 2H), 3.33 (br, 2H), 3.76 ( br, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 400 (M + H) +.
[0288]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42-2.47 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (br, 4H), 2.85 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.51 (br, 4H), 3.82 (s, 3H), 6.47 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8,2.8Hz, 1H), 6.79 ( d, J = 2.8Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0289]
Example 118 3- (6- Methoxy -1,2- Dihydronaphthalene -Four- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 104, 97 mg of the free form of the title compound as a colorless oil was obtained from 7-methoxy-1-tetralone and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (yield; 98%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 150-153 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.38 (br, 2H), 2.74 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.11 (br, 2H), 3.35 (br, 4H) , 3.55 (br, 4H), 3.63 (s, 3H), 6.55 (t, J = 4.4Hz, 1H), 6.78-6.79 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59 ( s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 400 (M + H) +.
[0290]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42-2.47 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (br, 4H), 2.80 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.52 (br, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.60 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0,2.8Hz, 1H), 6.96 ( d, J = 2.8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0291]
Example 119 3- (5- Methoxy -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalene -1- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

As in Example 18, 3- (8-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-4-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (273 mg) and palladium / carbon catalyst (20 mg ) Gave 218 mg of the free form of the title compound as a colorless oil (yield; 83%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 133-136 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.80 (m, 3H), 2.00 (br, 1H), 2.15 (br, 1H), 2.55-2.72 (m, 2H), 3.11 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.32 (br, 2H), 3.54 (br, 1H), 3.60 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (br, 2H), 4.24 (t , J = 5.6Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.0Hz, 1H ), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
MS (FAB) m / z 402 (M + H) +.
[0292]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.68-1.75 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.53 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.62-2.84 (m, 2H), 2.70 (br, 4H), 3.47 (br, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.29 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0293]
Example 120 3- (6- Methoxy -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalene -1- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

To 3- (6-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (347 mg), methanol (30 ml) and platinum oxide (30 mg) were added, The reaction was performed for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain 189 mg of the free form of the title compound as an oil (yield; 54%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 170-173 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (br, 3H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 2.81 (br, 2H), 3.04 (br, 2H), 3.23 (br, 4H) ), 3.49 (br, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.19 (br, 1H), 6.64 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4Hz) , 1H), 6.96 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d , J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 402 (M + H) +.
[0294]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.05-2.14 (m, 3H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.71 ( br, 4H), 2.71-2.89 (m, 2H), 3.47 (br, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.25 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4,2.8Hz , 1H), 6.70 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H) 7.50 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
[0295]
Example 121 3- (7- Methoxy -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalene -1- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Oxalate
Embedded image

Analogously to Example 18, 3- (6-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-4-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (405 mg) and palladium / carbon catalyst (30 mg ) Gave 239 mg of the free form of the title compound as a colorless oil (yield: 61%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 110-112 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (br, 3H), 1.73 (br, 2H), 2.02 (br, 1H), 2.12 (br, 1H), 2.73 (br, 2H), 3.09 (br, 2H), 3.29 ( br, 4H), 3.50 (br, 4H), 3.58 (s, 3H), 4.21 (br, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.97 (s, 1H ), 7.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 402 (M + H) +.
[0296]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.81 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.71 (br, 4H), 2.71-2.85 (m, 2H), 3.47 (br, 4H), 3.67 (s, 3H), 4.27 (t, J = 6.0Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (dt, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
[0297]
Example 122 3- (3- Hydroxymethylchroman -6- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, 6-bromo-3-acetoxymethylchroman (4.67 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (2.2 g) Gave an oil. Methanol (20 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) were added thereto, and reacted at 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the free form of the oily title compound. This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain 1.93 g of yellow crystals of the title compound hydrochloride (yield; 91%).
Hydrochloride:
Melting point: 168-172 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13 (br, 1H), 2.63 (dd, J = 16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 16.4, 5.2 Hz, 1H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 3H), 3.48-3.60 (m, 3H), 3.62 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.90-3.98 (m, 3H) 4.31 (dd, J = 11.2,2.0Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0Hz, 1H) 7.91-7.96 (m, 4H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 404 (M + H) +.
[0298]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.76 ( br, 4H), 2.98 (dd, J = 16.4,1.2Hz, 1H), 3.57 (br, 4H), 3.78-3.69 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.59 (s , 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0299]
Example 123 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Pyridyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

According to Example 10-1, 3- (2-pyridyl) isoquinolin-1-one obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (2.28 g) with 2-cyanopyridine (1.59 g) was converted to phosphorus oxychloride. (10 ml) and heated at 100 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting 1-chloro-3- (2-pyridyl) isoquinoline was then reacted with N-ethylpiperazine (15 ml) at 110 ° C. for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the free form of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 8.0Hz, 3H), 2.57 (q, J = 8.0Hz, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 7.27 (m, 1H) , 7.50 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.81 (t, J = 9.2Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.5Hz, 1H).
[0300]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain the title compound as a yellow powder (0.31 g).
Hydrochloride:
Melting point: 160-162 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 4H), 4.14 (br-d) , 2H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.84 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.30 -8.39 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.85 (br-d, 1H), 11.26 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 319 (M + H) +.
[0301]
Example 124 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [5- (2- Hydroxyethoxy ) Pyridine -2- Il ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

Analogously to Example 127-1, a mixture of 2-iodo-3-hydroxypyridine and 4-iodo-3-hydroxypyridine (4.015 g), 2-bromoethyl acetate (4.551 g) and bis (tributyltin) (13.6 ml) to give 5- (2-acetoxyethoxy) -2-tributylstannylpyridine as a colorless solid (3.362 g). This and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (452 mg) were treated in the same manner as in Example 300 to give the title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol / isopropyl ether) as yellow crystals. 189 mg was obtained. (Yield; 29%)
Hydrochloride:
Melting point: 110-115 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.30-3.40 (2H, m) 3.48-3.60 (4H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 13.2Hz), 4.30-4.40 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.76-7.88 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8H, 7Hz), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.19 (1H, d, J = 8Hz), 8.16-8.30 (1H, m), 8.44-8.60 (2H, m).
ESI-Mass; 379 (MH +).
[0302]
Example 125 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (2- Hydroxyethoxy ) Pyridine -Five- Il ] Synthesis of isoquinoline
(125-1) 2- (2- Benzyloxyethoxy )-Five- Bromopyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 126-1, 2-705 g of the title compound as a yellow oil was obtained from 2-benzyloxyethanol (15.219 g) and 2,5-dibromopyridine (2.369 g).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.81 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.46 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.61 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.27 -7.36 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0303]
(125-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (2- Hydroxyethoxy ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline
Embedded image

2- (2-Benzyloxyethoxy) -5-bromopyridine (1.233 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (480 mg) were treated according to Example 167-2, Subsequent treatment in the same manner as in Example 167-3 gave the hydrochloride of the title compound. This was recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 186 mg of the title compound as pale yellow crystals. (Yield; 27%)
Hydrochloride:
Melting point: 137-142 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 3.30 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.33 (1H, t, J = 10.4Hz) 3.54 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.58 (2H, d, J = 10.4Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.99 (2H, d, J = 13.6Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.2Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz 1.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.8Hz), 8.96 (1H, d, J = 2.8Hz), 11.15 (1H, br-s).
ESI-Mass; 379 (MH +).
[0304]
Example 126 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (2- Methoxyethoxy ) Pi lysine -Five- Il ] Synthesis of isoquinoline
(126-1) 2- (2- Methoxyethoxy )-Five- Bromopyridine
Embedded image

2-Methoxyethanol (7.9 ml) is dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml), 60% sodium hydride (4 g) is added under ice cooling, and the mixture is stirred for 20 minutes. did. To the reaction mixture, a 2,5-dibromopyridine (2.369 g) / N, N-dimethylformamide (20 ml) solution was added dropwise and stirred overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 1.122 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 48%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.43 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.44 (2H, t, 4.6Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.8Hz, 0.8Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz), 8.17 (1H, dd, J = 2.4Hz, 0.8Hz).
[0305]
(126-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (2- Methoxyethoxy ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 167-2, 2- (2-methoxyethoxy) -5-bromopyridine (928 mg) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (480 mg) 371 mg of the crystalline title compound hydrochloride was obtained. (Yield; 53%)
Hydrochloride:
Melting point: 115-120 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.18-3.65 (2H, m), 3.70 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.02 (2H, d, J = 13.6Hz) 4.45 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4Hz, 7Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.4Hz, 7Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.07 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.8Hz), 8.99 (1H, s, J = 2.8Hz).
ESI-Mass; 393 (MH +).
[0306]
Example 127 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [5- (2- Methoxyethoxy ) Pyridine -2- Il ] Synthesis of isoquinoline
(127-1) Five- Methoxyethoxy -2- Tributylstannylpyridine
Embedded image

3-hydroxypyridine (20.077 g) is dissolved in methanol (350 ml), sodium iodide (31.565 g) and sodium hydroxide (8.545 g) are added, and 5% sodium hypochlorite (314 ml) is added under ice cooling. The solution was added dropwise and stirred for 5 hours. To the reaction mixture was added 10% sodium thiosulfate solution (200 ml), neutralized with 5N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give a mixture of 2-iodo-3-hydroxypyridine and 4-iodo-3-hydroxypyridine (7: 3) as a yellow solid (7: 3). 12.544 g). This mixture (2.97 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (40 ml), 2-bromoethyl methyl ether (3.822 g) and potassium carbonate (3.704 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. Insoluble material was removed by filtration, and the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue and bis (tributyltin) (5 ml) were treated in the same manner as in Example 161-2 to give 1.142 g of the title compound as a colorless oil.
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.87 (9H, t, J = 7.4Hz) .1.11-1.16 (6H, m), 1.29-1.37 (6H, m), 1.50-1.61 (6H, m), 3.43 (3H, s ), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 4.06 (2H, t, J = 5Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.2Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4Hz, 4.8Hz), 8.37 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.2Hz).
[0307]
(127-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [5- (2- Methoxyethoxy ) Pyridine -2- Il ] Isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 161-3, 5- (2-methoxyethoxy) -2-tributylstannylpyridine (1.142 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (448 mg) From this, 225 mg of the title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol / isopropyl ether) as yellow crystals was obtained. (Yield; 36%)
Hydrochloride:
Melting point: 116-119 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.54-3.62 (4H, m) ), 3.80-3.85 (2H, m), 4.20 (2H, d, J = 14Hz), 4.45-4.52 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.88-7.96 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 8Hz), 8.20 (1H, d, J = 8Hz), 8.24-8.36 (1H, m), 8.50-8.60 (2H, m).
ESI-Mass; 393 (MH +).
[0308]
Example 128 3- (2- Propylcarbonylaminopyridine -Five- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 5-bromo-2-propylcarbonylaminopyridine (3.11 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (514 mg) From 338 mg of the free form of the title compound (yield; 40%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 168-171 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.66 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz) , 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 4H), 4.02 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.13, (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 404 (M + H) +.
[0309]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.04 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2Hz, 2H) 2.60 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.56 (br, 4H), 7.48 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4 , 8.0,1.2Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8Hz, 1H ), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 9.06 (br, 1H).
[0310]
Example 129 3-[(2- Methylsulfonylpyridine )-Five- Il ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20 from 5-bromo-2-methylsulfonylpyridine (1.72 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (582 mg) To give 609 mg of the free form of the title compound (yield; 82%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 248-250 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 4H) ), 4.00 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 8.0,2.4Hz, 1H), 9.57 (d, J = 2.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 397 (M + H) +.
[0311]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8Hz, 4H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0Hz , 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 9.48 (d, J = 2.0Hz , 1H).
[0312]
Example 130 3-[(2- Ethylsulfonylpyridine )-Five- Il ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then as in Example 20, from 5-bromo-2-ethylsulfonylpyridine (1.77 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (579 mg) 710 mg of the free form of the title compound was obtained (yield; 96%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point; 155-159 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.50 ( q, J = 7.2Hz, 2H), 3.59-3.66 (m, 4H), 4.07 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.87 ( dd, J = 8.4,2.0Hz, 1H), 9.58 (d, J = 2.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 411 (M + H) +.
[0313]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 4.8 Hz) , 4H), 3.45 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.8Hz, 4H), 7.56 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 2H), 7.66 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 9.49 (d, J = 2.0Hz, 1H).
[0314]
Example 131 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Butylpyridine -Five- Il ) Synthesis of isoquinoline
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1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (1-butyn-1-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline (148 mg) was dissolved in ethanol (20 ml) and platinum oxide (15 mg ) Was added and stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. The platinum oxide was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). Subsequently, the title compound oxalate as a pale brown amorphous compound was obtained as an oxalate by a conventional method 98 mg Got. (Yield; 50%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.90 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.27-1.38 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 2.78 ( 2H, t, J = 7.6Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.32-3.42 (4H, brs), 7.36 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.25 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 375 (MH +).
[0315]
Example 132 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [5- (3- Fluoropropyl ) Pyridine -2- Il ] Synthesis of isoquinoline
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Dissolve diethylaminosulfur trifluoride (237 ml) in methylene chloride (2 ml) and add 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (3-hydroxypropyl) pyridine in nitrogen atmosphere at -70 ° C A solution of 2-yl] isoquinoline (160 mg) / methylene chloride (2 ml) was added. Thereafter, the cold bath was removed and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture is diluted with methylene chloride, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried (MgSO4)._Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 60 mg of the title compound oxalate salt as a yellow amorphous substance. (Yield; 31%)
Oxalate
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.94.2.9 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.17 (2H, q, J = 7.2Hz) 3.35-3.48 (4H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 4.43 (1H, t, J = 6Hz), 4.55 (1H, t, J = 6Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8Hz) , 7Hz, 1.2Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 ( 1H, d, J = 8Hz), 8.34 (1H, d, J = 8Hz), 8.45 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 379 (MH +).
[0316]
Example 133 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Fluoropropyl ) Pyridine -Five- Il ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

Diethylaminosulfur trifluoride (53 ml) and hydrogen fluoride pyridine (320 ml) were dissolved in methylene chloride (3 ml), and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- [5 A solution of-(3-hydroxypropyl) pyridin-2-yl] isoquinoline (152 mg) / methylene chloride (2 ml) was added. Thereafter, the cold bath was removed and the mixture was stirred for 2 hours. Dilute with methylene chloride, wash successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dry (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 6 mg of the title compound as a yellow oil. (Yield; 5%)
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.15-2.28 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.76 (4H, t, J = 4.4Hz) 2.99 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.60 (4H, t, J = 6.4Hz), 4..48 (1H, t, J = 6.4Hz), 4.60 (1H, t, J = 6.4Hz) ), 7.28 (1H, d, J = 8Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.68 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8Hz), 8.09 (1H, d, J = 8Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.30 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 379 (MH +).
[0317]
Example 134 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [5- (3- Hydroxypropyl ) Pyridine -2- Il ] Synthesis of isoquinoline
(134-1) 3- (3- Benzyloxypropyl ) Pyridine
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In the same manner as in Example 167-1, 34.28 g of the title compound was obtained as a brown oil from 3-pyridinepropanol (24.882 g) and benzyl bromide (26 ml). (Yield; 83%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.90-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.50 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8Hz, 4.8Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.48 (1H, ddd, J = 8Hz, 2.4Hz, 1.6Hz), 8.43 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.6Hz) 8.45 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0318]
(134-2) 3- (3- Benzyloxypropyl ) Pyridine N- Oxide
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3- (3-Benzyloxypropyl) pyridine (34.28 g) was dissolved in acetic acid (260 ml), 30% aqueous hydrogen peroxide (52 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After allowing to cool, water (52 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 30.23 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 88%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.87-1.95 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.47 (2H, t, J = 6Hz), 4.50 (2H, s), 7.08 (1H, d) , J = 8Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8Hz, 6.4Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 8.05-8.10 (2H, m).
[0319]
(134-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [5- (3- Benzyloxypropyl ) Pyridine -2- Il ] Isoquinoline
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3- (3-Benzyloxypropyl) pyridine N-oxide (4.546 g) is dissolved in methylene chloride, and under ice cooling, phosphorus oxybromide (11.47 g) is added and stirred for 2 hours. Stir. The reaction mixture was poured into warm water and neutralized by adding sodium bicarbonate. Extract with ethyl acetate, wash organic layer with water, dry (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system), 2-bromo-5- (3-benzyloxypropyl) pyridine and 2-bromo-3- (3-benzyloxypropyl) A mixture of pyridine (1: 1) was obtained as a brown oil (2.203 g). This mixture (1.111 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (662 mg) were treated in the same manner as in Example 167-2 to give 326 mg of the title compound as a yellow oil. . (Yield; 33%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.94.2.02 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.77 (4H, t, J = 4Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.52 (2H, t, J = 6Hz), 3.59 (4H, t, J = 4Hz), 4.52 (2H, s), 7.27-7.37 (5H, m), 7.49 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 7.88 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H, d, J = 8Hz), 8.36 (1H, s), 8.43 (1H, dd, J = 8.4Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0320]
(134-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [5- (3- Hydroxypropyl ) Pilisi N -2- Il ] Isoquinoline
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In the same manner as in Example 167-3, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (3-benzyloxypropyl) pyridin-2-yl] isoquinoline (326 mg) was converted into yellow amorphous 150 mg of the title compound oxalate was obtained. (Yield; 43%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2Hz) 3.30-3.40 (4H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.06 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.33 (1H, d, J = 8Hz), 8.43 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 377 (MH +).
[0321]
Example 135 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Hydroxypropyl ) Pyridine -Five- Il ] Synthesis of isoquinoline
(135-1) Five- Bromo -2- [3- (t- Butyldimethylsilyloxy ) Propyl ] Pyridine
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J.O.C.,53In the same manner as in Example 163-1, 6.297 g of the title compound as a colorless oil was obtained from 5-bromo-2-pyridinepropanol (4.266 g) synthesized according to No. 386, 1988. (Yield; 97%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.04 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.89-1.97 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.2) Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0322]
(135-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Hydroxypropyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline
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In the same manner as in Example 167-2, 5-bromo-2- [3- (t-butyl) dimethylsilyloxypropyl] pyridine (2.973 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- Bromoisoquinoline (1.158 g) gave 1.288 g of the title compound educt as a yellow solid (yield; 94%). Of this, a part (150 mg) was converted to oxalate by a conventional method to obtain 80 mg of pale yellow amorphous title compound oxalate. (Yield; 43%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.80-1.84 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.2Hz) , 3.34-3.46 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.74 (1H , ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.26 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 377 (MH +).
[0323]
Example 136 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Hydroxybutyl ) Pyridine -Five- Il ] Synthesis of isoquinoline
(136-1) Five- Bromo -2- (3- Hydroxy -1- Butynyl -Four- Il ) Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 139-1, 15.895 g of the title compound was obtained as a brown solid from 2,5-dibromopyridine (18.951 g) and 3-butyn-2-ol (6.3 ml). (Yield; 88%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.57 (3H, d, J = 6.8Hz), 4.77 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.8Hz, 2.4Hz) ), 8.63 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0324]
(136-2) Five- Bromo -2- (3- Hydroxybutyl ) Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 139-2, 2.783 g of the title compound as a yellow oil was obtained from 5-bromo-2- (3-hydroxy-1-butynyl) pyridine (4.521 g). (Yield; 60%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.23 (3H, d, J = 6Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.23 (1H, br-s), 3.78-3.88 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0325]
(136-3) Five- Bromo -2- [3- (t- Butyldimethylsilyloxy ) Butyl ] Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 163-1, 3.75 g of the title compound as a colorless oil was obtained from 5-bromo-2- (3-hydroxybutyl) pyridine (2.647 g). (Yield; 95%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.16 (3H, d, J = 6Hz), 1.77-1.83 (2H, m), 2.67-2.87 (2H, m), 3.56 -3.58 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.69 (1H, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0326]
(136-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Hydroxybutyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 167-2, 5-bromo-2- [3- (t-butyl) dimethylsilyloxybutyl] pyridine (2.066 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- From bromoisoquinoline (491 mg), 420 mg of the title compound oxalate as a yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 56%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.09 (3H, d, J = 6Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 2.74.90 (2H, m), 3.13 (2H) , q, J = 7.2Hz), 3.37 (4H, br-s), 3.60-3.76 (6H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz , 1.2Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 9.25 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 391 (MH +).
[0327]
Example 137 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (4- Hydroxybutyl ) Pyridine -Five- Il ] Synthesis of isoquinoline
(137-1) Five- Bromo -2- (4- Hydroxy -1- Butynyl ) Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 139-1, 6.6 g of the title compound was obtained as a brown solid from 2,5-dibromopyridine (14.213 g) and 3-butyn-1-ol (4.5 ml). (Yield; 48%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.72 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.85 (1H, t, J = 6.4Hz), 3.86 (1H, t, J = 6.4Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0328]
(137-2) Five- Bromo -2- (4- Hydroxybutyl ) Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 139-2, 3.397 g of the title compound as a yellow oil was obtained from 5-bromo-2- (4-hydroxy-1-butynyl) pyridine (4.522 g). (Yield; 74%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.61-1.67 (2H, m), 1.77-1.85 (3H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.68 (2H, m), 7.07 (1H, d, J) = 8Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0329]
(137-3) Five- Bromo -2- [4- (t- Butyldimethylsilyloxy ) Butyl ] Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 163-1, 2.484 g of the title compound as a colorless oil was obtained from 5-bromo-2- (4-hydroxybutyl) pyridine (1.905 g). (Yield; 87%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0330]
(137-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (4- Hydroxybutyl ) Pyridine -Five- Il ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 167-2, 5-bromo-2- [4- (t-butyl) dimethylsilyloxybutyl] pyridine (2.484 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- From bromoisoquinoline (435 mg), 420 mg of the title compound oxalate as a yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 64%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 142-1.49 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.15 ( 2H, q, J = 7.2Hz), 3.36-3.44 (4H, br-s), 3.41 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.36 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.26 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 391 (MH +).
[0331]
Example 138 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Hydroxy -3- Methyl butyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(138-1) Five- Bromo -2- (3- Methyl hydroxy -1- Butynyl ) Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 139-1, 17.91 g of the title compound as a tan solid was obtained from 2,5-dibromopyridine (18.951 g) and 2-methyl-3-butyn-2-ol (6.3 ml). (Yield; 94%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.64 (6H, s), 2.16 (1H, br-s), 7.31 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0332]
(138-2) Five- Bromo -2- (3- Methyl -3- Hydroxybutyl ) Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 139-2, 1.366 g of the title compound as a pale yellow oil was obtained from 5-bromo-2- (3-methyl-3-hydroxy-1-butynyl) pyridine (4.802 g). (Yield; 28%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.29 (6H, s), 1.73 (1H, s), 1.90 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0333]
(138-3) Five- Bromo -2- [3- (t- Butyldimethylsilyloxy ) -3- Methyl butyl ] Pyridine
Embedded image

5-Bromo-2- (3-methyl-3-hydroxybutyl) pyridine (1.359 g) is dissolved in methylene chloride (20 ml), and cooled with 2,6-lutidine (2.5 ml) and t -Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonic acid (1.7 ml) was sequentially added and stirred overnight. The reaction mixture was washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 1.724 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 86%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.10 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.27 (6H, s), 1.78-1.83 (2H, m), 2.82-2.87 (2H, m), 7.06 (1H, d) , J = 8.4Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0334]
(138-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Hydroxy -3- Methyl butyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 167-2, 5-bromo-2- [3- (t-butyl) dimethylsilyloxy-3-methylbutyl] pyridine (1.724 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-Bromoisoquinoline (324 mg) gave 132 mg of the title compound oxalate as a yellow amorphous substance. (Yield; 30%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.15 (6H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.74-1.79 (2H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 3.13 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.32-3.42 (4H, br-s), 3.58-3.78 (4H, br-s), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz) 7.74 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.25 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 405 (MH +).
[0335]
Example 139 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Methoxypropyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(139-1) Five- Bromo -2- (3- Methoxypropynyl ) Pyridine
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Dissolve 2,5-dibromopyridine (16.582g) in triethylamine (200ml) and add methylpropargyl ether (5.9ml), copper iodide (267mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (46mg). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. The insoluble material was filtered off, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 12.411 g of the title compound as a brown solid. (Yield; 79%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.47 (3H, d, J = 0.8Hz), 4.34 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 8Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 8Hz, 2.4Hz, 0.8) Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0336]
(139-2) Five- Bromo -2- (3- Methoxypropyl ) Pyridine
Embedded image

5-Bromo-2- (3-methoxypropynyl) pyridine (5.652 g) was dissolved in ethanol (150 ml), triethylamine (2.5 ml) and platinum oxide (230 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere. . The platinum oxide was filtered off and concentrated under reduced pressure, and the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 3.991 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 68%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.95-2.03 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.34 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.4Hz), 7.07 (1H, d, J = 8Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0337]
(139-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Methoxypropyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 167-2, from 5-bromo-2- (3-methoxypropyl) pyridine (2.301 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (865 mg), 982 mg of the title compound oxalate in the form of a yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 74%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.2Hz) 3.23 (3H, s), 3.32-3.42 (6H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, s), 8.40 ( 1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.27 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 391 (MH +).
[0338]
Example 140 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [3- (3- Methoxypropyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(140-1) Five- Bromo -3- (3- Methoxypropynyl ) Pyridine
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In the same manner as in Example 139-1, 7.216 g of the title compound as a yellow-orange solid was obtained from 3,5-dibromopyridine (11.854 g) and methylpropargyl ether (4.2 ml). (Yield; 64%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.46 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.89 (1H, t, J = 2Hz), 8.58 (1H, d, J = 2Hz), 8.61 (1H, d, J = 2Hz).
[0339]
(140-2) Five- Bromo -3- (3- Methoxypropyl ) Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 139-2, 3.62 g of the title compound as a pale yellow oil was obtained from 5-bromo-3- (3-methoxypropynyl) pyridine (4.521 g). (Yield; 79%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.85-1.92 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.35 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.67 (1H, t, J = 2Hz), 8.37 (1H, d, J = 2Hz), 8.51 (1H, d, J = 2Hz).
[0340]
(140-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [3- (3- Methoxypropyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 167-2, from 5-bromo-3- (3-methoxypropyl) pyridine (1.151 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (345 mg), The title compound oxalate 324 mg was obtained as a yellow amorphous substance. (Yield; 64%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.84-1.92 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.16 (2H, q, J = 7.2Hz) , 3.25 (3H, s), 3.36 (2H, t, 6.4Hz), 3.38-3.48 (4H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.63 (1H, ddd, J = 8.4Hz, 7Hz, 1.2 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.4Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.17 (1H, m) 8.33 (1H, t, J = 2.4Hz), 8.43 (1H, t, J = 2.4Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.21 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 391 (MH +).
[0341]
Example 141 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [5- (3- Methoxypropyl ) Pyridine -2- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(141-1) 3- (3- Methoxypropyl ) Pyridine
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In the same manner as in Example 167-1, 5.494 g of the title compound as a yellow oil was obtained from 3-pyridinepropanol (6.452 g) and methyl iodide (3.4 ml). (Yield; 72%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.86-1.93 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.35 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8Hz, 4.8Hz), 7.51 (1H, dt, J = 8Hz, 1.6Hz), 8.45 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.6Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.6Hz) .
[0342]
(141-2) 3- (3- Methoxypropyl ) Pyridine N- Oxide
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3- (3-methoxypropyl) pyridine (5.551 g) was dissolved in methylene chloride (60 ml), 70% m-perbenzoic acid (10.86 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 90 minutes. The reaction mixture was washed successively with 10% aqueous sodium sulfite and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol system) to obtain 5.901 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 95%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.85-1.92 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.35 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.2Hz, 6.8Hz), 8.08-8.12 (2H, m).
[0343]
(141-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [5- (3- Methoxypropyl ) Pyridine -2- Il ] Isoquinoline ・ Oxalate
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Analogously to Example 134-3, 3- (3-methoxypropyl) pyridine N-oxide (5.901 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (694 mg) 120 mg of the amorphous title compound oxalate was obtained. (Yield; 9%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.80-1.88 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.2Hz) 3.24 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.34-3.46 (4H, m), 3.58-3.80 (4H, m), 7.26 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz,), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H , d, J = 8Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.44 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 391 (MH +).
[0344]
Example 142 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Ethoxypropyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(142-1) Five- Bromo -2- (3- Hydroxy -1- Propenyl ) Pyridine
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J.O.C.,53, 386, 1988.3- (5-Bromo-2-pyridinyl) -3-propyn-1-ol (10.602 g) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), and the mixture was dissolved in ice-cooled lithium aluminum hydride (1.06). g) was added in several portions and then stirred for 10 minutes. Water (1.1 ml), 5N sodium hydroxide (1.1 ml) and water (3.3 ml) were successively added to the reaction mixture, the insoluble material was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 3.718 g of the title compound as a colorless solid. (Yield; 34%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.66 (1H, br-s), 4.38 (2H, br-s), 6.68 (1H, dt, J = 15.6Hz, 5Hz), 7.18 (1H, d, 8.4Hz), 7.74 ( 1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0345]
(142-2) Five- Bromo -2- (3- Ethoxy -1- Propenyl ) Pyridine
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5-Bromo-2- (3-hydroxy-1-propenyl) pyridine (3.718 g) is dissolved in tetrahydrofuran (60 ml), and triethylamine (7.1 ml) and methanesulfonic acid chloride (1.6 ml) are successively added under ice cooling. The mixture was stirred for 25 minutes. The insoluble material was removed by filtration and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (60 ml), a solution of sodium ethoxide (1.388 g) / ethanol (25 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 2.607 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 65%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.17 (2H, dd, J = 5.2Hz, 1.6Hz), 6.65 (1H, dt) , J = 15.8Hz, 1.6Hz), 6.79 (1H, dt, J = 15.8Hz, 5.2Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz) ), 8.58 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0346]
(142-3) Five- Bromo -2- (3- Ethoxypropyl ) Pyridine
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Treatment from 5-bromo-2- (3-ethoxy-1-propenyl) pyridine (3.079 g) in the same manner as in Example 139-2 gave 2.286 g of the title compound as a brown oil. (Yield; 74%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.96-2.03 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.45 (2H, t, J = 6Hz), 3.47 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4Hz) .
[0347]
(142-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Ethoxypropyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Oxalate
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In the same manner as in Example 167-2, from 5-bromo-2- (3-ethoxypropyl) pyridine (1.465 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (348 mg), The title compound 472 mg of the pale yellow amorphous oxalate was obtained. (Yield; 91%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.10 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.25 (3H.t, J = 7.2Hz), 1.88-1.96 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.6Hz) 3.13 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.36-3.43 (8H, m), 3.58-3.80 (4H, br-s), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.41 (1H, dd ,, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.27 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 405 (MH +).
[0348]
Example 143 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- {2- [3- (2- Propoxy ) Propyl ] Pyridine -Five- Il } Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(143-1) Five- Bromo -2- [3- (2- Propoxy ) -1- Propenyl ] Pyridine
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5-Bromo-2- (3-hydroxy-1-propenyl) pyridine (8.891 g) is dissolved in tetrahydrofuran (200 ml), and triethylamine (17.6 ml) and methanesulfonic acid chloride (3.9 ml) are sequentially added under ice cooling. And stirred for 20 minutes. Insoluble material was removed by filtration, followed by concentration under reduced pressure. The residue was dissolved in 2-propanol (100 ml) and added to a sodium 2-propanoxide / 2-propanol solution [prepared from 60% sodium hydride (2 g) and 2-propanol (70 ml)] under ice-cooling, and left at room temperature. Stirring was continued for 30 minutes. Insoluble material was removed from the reaction mixture by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 3.519 g of the title compound as a brown oil. (Yield; 33%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.22 (6H, d, J = 6Hz), 3.69 (1H, sept, J = 6Hz), 4.18 (2H, dd, J = 5.2Hz, 1.6Hz), 6.66 (1H, dd, J = 15.8Hz, 1.6Hz), 6.79 (1H, dd, J = 15.8Hz, 5.2Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0349]
(143-2) Five- Bromo -2- [3- (2- Propoxy ) Propyl ] Pyridine
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In the same manner as in Example 139-2, 2.859 g of the title compound as a yellow oil was obtained from 5-bromo-2- [3- (2-propoxy) -1-propenyl] pyridine (3.519 g). (Yield; 81%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.14 (6H, d, J = 6Hz), 1.94.2.01 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.43 (2H, t, J = 6Hz), 3.54 (1H, sept, J = 6Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.57 (1H, d, 2.4Hz).
[0350]
(143-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- {2- [3- (2- Propoxy ) Propyl ] Pyridine -Five- Il } Isoquinoline ・ Oxalate
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In the same manner as in Example 167-2, 5-bromo-2- [3- (2-propoxy) propyl] pyridine (1.291 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline ( 348 mg) gave 418 mg of the pale yellow amorphous title compound oxalate. (Yield; 73%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.07 (3H, t, J = 6Hz), 1.25 (3H.t, J = 7.2Hz), 1.86-1.96 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.33-3.43 (4H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.50 (1H, qui, J = 6Hz), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 ( 1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.27 (1H, d, 2.4Hz).
ESI-Mass; 419 (MH +).
[0351]
Example 144 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Methoxybutyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(144-1) Five- Bromo -2- (3- Methoxy -1- Butynyl ) Pyridine
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5-Bromo-2- (3-hydroxy-1-butynyl) pyridine (5.426 g) is dissolved in tetrahydrofuran (60 ml), triethylamine (10 ml) and methanesulfonic acid chloride (2.2 ml) are sequentially added under ice cooling, Stir for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (16 ml), 28% sodium methoxide / methanol solution (4.6 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 1.968 g of the title compound as a brown oil. (Yield; 34%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.54 (3H, d, J = 6.4Hz), 3.85 (1H, t, J = 6.4Hz), 3.86 (1H, t, J = 6.4Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.4Hz, 0.8Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.64 (1H, dd, J = 2.4Hz, 0.8Hz).
[0352]
(144-2) Five- Bromo -2- (3- Methoxybutyl ) Pyridine
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In the same manner as in Example 139-2, 1.125 g of the title compound as a brown oil was obtained from 5-bromo-2- (3-methoxy-1-butynyl) pyridine (1.968 g). (Yield; 56%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 3.32 (4H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0353]
(144-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Methoxybutyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Oxalate
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In the same manner as in Example 167-2, from 5-bromo-2- (3-methoxybutyl) pyridine (1.125 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (377 mg), The title compound oxalate 352 mg in the form of a tan amorphous was obtained. (Yield; 58%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.11 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 2.74.87 (2H, m), 3.13 ( 2H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (3H, s), 3.26-3.34 (1H.m), 3.32-3.42 (4H, br-s), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.61 ( 1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.26 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 405 (MH +).
[0354]
Example 145 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- {2- [2- (2- Hydroxy -2- Cyclohexyl ) Ethinyl ] Pyridine -Four- Il } Isoquinoline oxalate
(145-1) Five- Bromo -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) Ethinyl ] Pyridine
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In the same manner as in Example 139-1, 14,305 g of the title compound was obtained as a light brown solid from 2,5-dibromopyridine (14.213 g) and 1-ethynylcyclopentanol (7.451 g). (Yield; 85%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.25-1.36 (1H, m), 1.52-1.80 (6H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.40-2.45 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (11H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0355]
(145-2) Five- Bromo -2- {2- [1- (tert- Butyldimethylsilyloxy ) Cyclohexyl ] Ethinyl } Pyridine
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In the same manner as in Example 138-3, 4 g of the title compound as a pale yellow oil was obtained from 5-bromo-2- [2- (1-hydroxycyclohexyl) ethynyl] pyridine (2.802 g). (Yield; 100%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.21 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.32-1.94 (10H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.4) Hz, 2.4Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4Hz).
[0356]
(145-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3-[[2- {2- [2- (t- Butyldimethylsilyloxy ) -2- Cyclohexyl ] Ethinyl } Pyridine -Four- Il ]] Isoquinoline
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Analogously to Example 167-2, 5-bromo-2- {2- [1- (t-butyldimethylsilyloxy) cyclohexyl] ethynyl} pyridine (4 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) ) -3-Bromoisoquinoline (446 mg) gave 156 mg of the title compound as a yellow oil. (Yield; 21%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.26 (6H, s), 0.92 (9H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.05-1.75 (10H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.2) Hz), 2.74 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.4Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4Hz, 0.8Hz), 7.50 ((1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 9.35 (1H, dd, J = 2.4Hz, 0.8Hz).
[0357]
(145-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- {2- [2- (2- Hydroxy -2- Cyclohexyl ) Ethinyl ] Pyridine -Four- Il } Isoquinoline oxalate
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-[[2- {2- [2- (t-butyldimethylsilyloxy) -2-cyclohexyl] ethynyl} pyridin-4-yl]] isoquinoline (156 mg ) Was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), 1M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (0.6 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_FourAnd concentrated under reduced pressure, and the residue was treated in the same manner as in Example 131 to obtain 110 mg of the title compound oxalate salt as a yellow amorphous substance. (Yield; 67%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.28-1.64 (8H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.06 (2H, q , J = 7.2Hz), 3.26-3.36 (4H, br-s), 3.38-3.76 (4H, br-s), 7.36 (1H, d, J = 8Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7,69 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.24 (1H, d , J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 445 (MH +).
[0358]
Example 146 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (1- Butynyl ) Pyridine -Five- Il ] Synthesis of isoquinoline
(146-1) Five- Bromo -2- (1- Butynyl ) Pyridine
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In the same manner as in Example 139-1, 13.113 g of the title compound as a brown solid was obtained from 2,5-dibromopyridine (24.7 g) and 1-butyne (5.63 g). (Yield; 60%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.26 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.6Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 8.59 (1H, d , J = 2.4Hz).
[0359]
(146-2) 2- (1- Butynyl )-Five- Tributylstannylpyridine
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In the same manner as in Example 161-2, 1.331 g of the title compound as a pale green oil was obtained from 5-bromo-2- (1-butynyl) pyridine (2.521 g). (Yield; 25%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.88 (9H, t, J = 7.6Hz), 1.06-1.11 (6H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.6Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.4Hz, 1.2Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.4Hz, 1.2Hz), 8.52 (1H, t, J = 1.2Hz).
[0360]
(146-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (1- Butynyl ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline
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In the same manner as in Example 161-2, from 2- (1-butynyl) -5-tributylstannylpyridine (1.331 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (466 mg) 155 mg of the title compound in the form of a yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 27%)
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.50 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.4Hz), 7.46 (1H, d, J = 8Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz) , 1.2Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.71 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8Hz), 8.09 (1H, d, J = 8Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 9.29 (1H, d, J = 2.4Hz).
ESI-Mass; 371 (MH +).
[0361]
Example 147 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [2- ( Morpholine -Four- Il ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
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3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.27 g) and [2- (morpholin-4-yl) pyridin-5-yl] tributylstannane (3.03 g) were added to tetrakistriphenyl The reaction was carried out at 140 ° C. for 5 hours in xylene (50 ml) in the presence of phosphine dichloride (0.50 g). The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.39 g of the free form of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.59 (br- t, 4H), 3.85 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (br-t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (br-t, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4,2.4Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0362]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.51 g of the title compound as a white powder.
Hydrochloride:
Melting point: 186 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.51 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 4.00 (br-d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.61 (br-t, 1H), 7.75 (br-t, 1H), 7.95 ( br-d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (br-d, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.86 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 404 (M + H) +.
[0363]
Example 148 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [5- ( Morpholine -Four- Il ) Pyridine -2- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
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3- (5-bromopyridin-2-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.21 g) and morpholine (0.12 ml) in the presence of tetrakistriphenylphosphine dichloride (0.30 g) Then, the reaction was carried out in xylene (30 ml) at 140 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 47 mg of the title compound educt as a colorless oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (br-s, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.59 (br- s, 4H), 3.91 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.8,2.8Hz, 1H), 7.46 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8Hz, 1H).
[0364]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 52 mg of the title compound hydrochloride as a white powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 6H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.13 (br-d, 2H), 7.69 (br-t, 1H), 7.81 (br-t, 1H), 7.94 (br, 1H), 8.04 (br-d, 1H), 8.16 (br-d, 1H ), 8.36 (br-d, 1H), 8.45 (br-s, 1H), 8.48 (br-d, 1H).
MS (FAB) m / z 404 (M + H) +.
[0365]
Example 149 3- [2- (2,6- Dimethylmorpholine -Four- Il ) Pyridine -Five- Il ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
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3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (2.00 g) and [2- (2,6-dimethylmorpholin-4-yl) pyridin-5-yl] tributylstannane (5.70 g) Was reacted in xylene (70 ml) at 140 ° C. for 5 hours in the presence of tetrakistriphenylphosphine dichloride (0.50 g). The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.76 g of the title compound educt as a colorless oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 13.0, 10.4Hz, 6H), 2.76 (br-t, 4H), 3.60 (br-t, 4H), 3.76 (ddd, J = 10.4,6.0,2.0Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 13.0,2.0, 2H), 6.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (br-t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (br-t, 1H), 7.76 (d, J = 8.0, 1H) 8.04 (d, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
[0366]
The obtained free form was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 1.08 g of the title compound hydrochloride as a white powder.
Hydrochloride:
Melting point: 180 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.19 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62-2.68 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.48 (br-t, 2H), 3.60-3.70 (m, 4H), 4.01 (br-d, 2H), 4.29 (br-d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.60 (br- t, 1H), 7.55 (br-t, 1H), 7.75 (br-t, 1H), 7.95 (br-d, 1H), 8.05 (br-s, 1H), 8.11 (br-d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.86 (br-s, 1H) .MS (FAB) m / z 432 (M + H) +.
[0367]
Example 150 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [2- ( Thiomorpholine -Four- Il ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
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3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.69 g) and [2- (thiomorpholin-4-yl) pyridin-5-yl] tributylstannane (1.62 g) The reaction was carried out at 140 ° C. for 5 hours in xylene (50 ml) in the presence of phenylphosphine dichloride (0.50 g). The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.66 g of the title compound free form as a white amorphous substance.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.24 (br-s, 3H), 2.64 (br-s, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.80 (br, 4H), 3.67 (br, 4H), 4.04 (m, 4H) ), 6.42 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (br-t, 1H), 7.56 (br-t, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0368]
The obtained free form (0.20 g) was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.26 g of the title compound hydrochloride as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 210 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.75 (br-s, 4H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.60-3.66 (br) -d, 2H), 3.97-4.02 (br-d, 2H), 4.10 (br-s, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.62 (br-t, 1H), 7.77 (br-t, 1H) 7.96 (br-d, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 10.9 (m, 1H).
MS (FAB) m / z 420 (M + H) +.
[0369]
Example 151 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [2- (S- Oxythiomorpholine -Four- Il ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
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1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (thiomorpholin-4-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline (0.10 g) obtained in Example 150 was added to dichloromethane (10 ml). Dissolved and reacted with 3-chloroperbenzoic acid (56 mg) for 1 hour under ice cooling. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 28 mg of the title compound educt as a colorless oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.88 (m, 8H), 3.65 (br-s, 4H), 4.22 ( m, 4H), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d , J = 8.0Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0370]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 40 mg of the title compound hydrochloride as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 170 ° C
MS (FAB) m / z 436 (M + H) +.
[0371]
Example 152 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [2- (4- Hydroxypiperidine -1- Il ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
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3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.16 g) and {2- [4- (t-butyldimethyloxy) piperidin-1-yl] pyridin-5-yl} tributylstannane (1.37 g) was reacted at 140 ° C. for 5 hours in xylene (30 ml) in the presence of tetrakistriphenylphosphine dichloride (0.30 g). The reaction mixture was concentrated, 2N aqueous hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was reacted at 50 ° C. for 1 hr. The reaction solution was made alkaline with 2N aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.26 g of a colorless amorphous title compound educt.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 12.0,4.0Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 0.8,6.0Hz, 1H), 1.86 (br- d, J = 12Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-s, 4H), 2.92 (dt, 2.4,12.8Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6Hz, 2H), 3.59 (br-s, 4H), 4.44 (br-d, J = 12.8, 2H), 6.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (br-t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0372]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.30 g of the title compound hydrochloride as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 188 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.27 (br-d, J = 13.4Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.83 (br-d, J = 13.4) , 2H), 3.23 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.98 (br-d, 2H), 4.41 (br-d , 2H), 7.52 (br-d, 1H), 7.64 (br-t, J = 7.6Hz, 1H), 7.78 (br-t, J = 7.6Hz, 1H), 7.97 (br-d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.65 (br-d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (br-s, 1H), 11.14 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 432 (M + H) +.
[0373]
Example 153 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [2- (4- Methoxypiperidine -1- Il ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
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3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.83 g) and [2- (4-methoxypiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] tributylstannane (0.94 g) The reaction was carried out at 140 ° C. for 5 hours in xylene (30 ml) in the presence of tetrakistriphenylphosphine dichloride (0.40 g). The reaction was concentrated and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.61 g of the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br-s, 4H), 3.31 (ddd, J = 13.2,9.6,3.6Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.59 (br-s, 4H), 4.06 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (br -t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H) , 9.01 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0374]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.62 g of the title compound hydrochloride as a white powder.
Hydrochloride:
Melting point: 170 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 5H), 3.64 (m, 2H), 3.97 (br-d, 2H), 4.02 (m, 2H), 7.54 (br-d, 1H), 7.64 ( br-t, 1H), 7.78 (br-t, 1H), 7.97 (br-d, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 8.65-8.70 (m, 2H), 11.34 (br-s, 1H ).
MS (FAB) m / z 432 (M + H) +.
[0375]
Example 154 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [2- (4- Hydroxymethylpiperidine -1- Il ) Pyridine -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
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3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.35 g) and [2- (4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] tributylstannane (1.71 g) In the presence of tetrakistriphenylphosphine dichloride (0.40 g), the reaction was carried out at 140 ° C. for 5 hours in xylene (50 ml). The reaction was concentrated and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained pale yellow oily residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) and reacted with lithium aluminum hydride (1.9 ml, 1M-THF solution). Water (0.07 ml), 5N aqueous sodium hydroxide (0.07 ml) and water (0.21 ml) were added to the reaction solution in this order, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered, the insoluble material was washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.78 g of the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 12.0,4.0Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 0.8,6.0Hz, 1H), 1.86 (br- d, J = 12,2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-s, 4H), 2.92 (dt, 2.4,12.8Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6Hz, 2H), 3.59 (br-s, 4H), 4.44 (br-d, J = 12.8, 2H), 6.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (br-t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0376]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.45 g of the title compound hydrochloride as a white powder.
Hydrochloride:
Melting point: 188 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.27 (br-d, J = 13.4Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.83 (br-d, J = 13.4) , 2H), 3.23 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.98 (br-d, 2H), 4.41 (br-d , 2H), 7.52 (br-d, 1H), 7.64 (br-t, J = 7.6Hz, 1H), 7.78 (br-t, J = 7.6Hz, 1H), 7.97 (br-d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.65 (br-d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (br-s, 1H), 11.14 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 432 (M + H) +.
[0377]
Example 155 3- [2- (5,6- Dihydro -2H- Piran -Four- Il ) Pyridine -Five- Il ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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Example 161-2 and then as in Example 20, 5-bromo-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyridine (432 mg) and 3-bromo-1- (4- From ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (111 mg), 127 mg of a yellow oil was obtained (yield; 90%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 156-159 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (br, 3H), 2.51 (br, 2H), 3.06 (br, 2H), 3.32 (br, 4H), 3.67 (br, 4H), 3.84 (br, 2H), 4.26 ( br, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.63 (br, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.38 (d, J = 8.0Hz, 1H ), 8.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 401 (M + H) +.
[0378]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.0Hz, 1H), 2.73 (br, 4H), 3.52 (br, 4H), 3.99 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.38 (q, J = 2.8Hz, 2H), 6.28 (br, 1H), 7.49 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4,2.4Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0379]
Example 156 3- [2- ( Tetrahydropyran -Four- Il ) Pyridine -Five- Il ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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Example 161-2 and then as in Example 20, 5-bromo-2- (tetrahydropyran-4-yl) pyridine (745 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) An oil was obtained from isoquinoline (300 mg). Methanol (10 ml) and palladium / carbon catalyst (25 mg) were added to this oily substance (387 mg), and the mixture was reacted overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite and then concentrated under reduced pressure. The residue was made alkaline by adding a 1N sodium hydroxide aqueous solution, and then partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 260 mg of a yellow oil (yield: 69%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 158-160 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76 (br, 4H), 2.92 (br, 1H), 3.19 (br, 2H), 3.30-3.85 (m, 10H), 3.99 ( d, J = 11.2Hz, 2H), 7.65 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4,2.0Hz, 1H), 8.09 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 403 (M + H) +.
[0380]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82-1.92 (m, 4H), 2.57 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 2.78-2.98 ( m, 1H), 3.55-3.59 (m, 6H), 4.11-4.14 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.68 (dd , J = 8.4,2.4Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4Hz , 1H), 8.57 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0381]
Example 157 3- {4- [3- (3- Pyridyl ) Propoxy ] Phenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Similar to Example 51 from 3- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (201 mg) and 3- (3-methanesulfonatepropyl) pyridine (194 mg) 62 mg of the compound free form was obtained (yield; 23%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (br, 4H), 2.85 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.60 (br, 4H), 4.04 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.6,4.4Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.56 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.76 (d , J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6Hz, 1H), 8.51 (d , J = 2.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 453 (M + H) +.
[0382]
Example 158 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (1- Phenyl piperazine -Four- Il ) Synthesis of isoquinoline
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (631 mg) was dissolved in dioxane (15 ml) and 1-phenylpiperazine (331 mg) and tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0 ) (10 mg), tri-o-tolylphosphine (12 mg) and t-butoxy sodium (231 mg) were added, and the mixture was stirred overnight at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was converted into an oxalate by a conventional method to obtain 196 mg of a gray amorphous title compound oxalate. (Yield; 20%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.24-3.32 (8H, m), 3.46-3.62 (4H, m), 3.63 ( 4H, t, J = 4.4Hz), 6.67 (1H.s), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.23 (1H, dd , J = 8.8Hz, 7.2Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.63 (1H, d, J = 8Hz), 7.87 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 402 (MH +).
[0383]
Example 159 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [1- (2- Pyridyl ) Piperazine -Four- Il ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 158, from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (760 mg) and 1- (2-pyridyl) piperazine (1.162 mg), a pale yellow amorphous title compound was obtained. Oxalate 533 mg was obtained. (Yield; 42%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.26-3.36 (4H, m), 3.46-3.64 (4H, m), 3.57- 3.66 (8H, m), 6.65 (1H, ddd, J = 7Hz, 5Hz, 0.8Hz), 6.66 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.8Hz, 7Hz, 2Hz), 7.62 (1H, d, J = 8Hz) 7.87 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, ddd, J = 5Hz, 2Hz, 0.8Hz).
ESI-Mass; 403 (MH +).
[0384]
Example 160 3- [4- (4- Morpholinyl ) Phenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

4- (4-morpholinyl) benzonitrile obtained by reacting 4-fluorobenzonitrile (10.89 g) and morpholine (7.84 g) in dimethyl sulfoxide (45 ml) in the presence of potassium carbonate (12.42 g); N-methyl-o-toluamide (8.019 g) was reacted according to Example 10-1 to give 6.840 g of 3- [4- (4-morpholinyl) phenyl] isoquinolin-1-one.
The obtained 3- [4- (4-morpholinyl) phenyl] isoquinolin-1-one (1.523 g) was reacted in the same manner as in Example 66 and purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system). 1.623 g of the free form of the title compound as a yellow oil was obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.23 (t, J = 4.8Hz, 4H) 3.58 (br-t, 4H), 3.88 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.99 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.41 (br-t, 1H), 7.55 (br-t, 1H) ), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0Hz, 2H).
[0385]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain the title compound hydrochloride as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 242-245 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.28 (m, 6H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.54 (br-t, 2H), 3.62 (br-d) , 2H), 3.82 (br-t, 4H), 3.98 (br-d, 2H), 7.19 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.56 (br-t, 1H), 7.71 (br-t, 1H) ), 7.95 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6Hz, 2H), 11.13 (br-s) , 1H).
MS (FAB) m / z 403 (M + H) +.
[0386]
Example 161 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Hydroxymethylthiophene -Four- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(161-1) 2- (4- Bromothiophene -2- Il ) -1,3- Dioxolane
Embedded image

4-Bromo-2-thiophenecarboxaldehyde (50 g) was dissolved in toluene (500 ml), ethylene glycol (81 g) and p-toluenesulfonic acid (572 mg) were added, and the mixture was heated to reflux overnight with a Dean-Stark apparatus. After allowing to cool, the reaction mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried (MgSO 4)._Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 55 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 89%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 4.00-4.13 (4H, m), 6.06 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.2 Hz).
[0387]
(161-2) Four- Tributylstannyl -2- Thiophenecarboxaldehyde
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2- (4-Bromothiophen-2-yl) -1,3-dioxolane (2.351 g) was dissolved in xylene (30 ml), bis (tributyltin) (5.1 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (116 mg ) Was added, and the mixture was heated and stirred at 120 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 1.165 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 29%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.90 (9H, t, J = 7.2Hz), 1.07-1.12 (6H, m), 1.28-1.38 (6H, m), 1.50-1.58 (6H, m), 7.72 (1H, d , J = 1.2Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.2Hz), 9.99 (1H, d, J = 1.2Hz).
[0388]
(161-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Formylthiophene -Four- Il ) Isoquinoline
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (356 mg) is dissolved in xylene (30 ml), 4-tributylstannyl-2-thiophenecarboxaldehyde (1.165 g) and tetrakis (triphenylphosphine) ) Palladium (35 mg) was added, and the mixture was stirred with heating at 120 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with ethyl acetate, extracted with 2N hydrochloric acid, the aqueous layer was washed with ethyl acetate, basified with 8N sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 265 mg of the title compound as a yellow oil. (Yield; 73%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.76 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.57 (4H, t, J = 4.4Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.55 ((H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.77 (1H, d, J = 8Hz), 8.07 ( 1H, d, J = 8Hz), 8.37 (2H, s), 10.00 (1H, s).
[0389]
(161-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Hydroxymethylthiophene -Four- Il ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-formylthiophen-4-yl) isoquinoline (141 mg) is dissolved in ethanol (10 ml), and sodium borohydride (8 mg) is added under ice cooling. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was converted to hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 130 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 75%)
Hydrochloride:
Melting point: 170 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.15-3.22 (2H, m), 3.29 (1H, t, J = 11Hz), 3.32 (1H, t, J = 11Hz), 3.49 (2H, t, J = 13.4Hz), 3.57 (2H, d, J = 11Hz), 3.94 (2H, d, J = 13.4Hz), 4.66 (2H, s), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz , 7Hz, 1.2Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.86 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.05 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 354 (MH +).
[0390]
Example 162 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Hydroxymethylthiophene -Five- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(162-1) 2- (5- Bromothiophene -2- Il ) -1,3- Dioxolane
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In the same manner as in Example 161-1, 57.2 g of the title compound as a brown oil was obtained from 5-bromo-2-thiophenecarboxaldehyde (50 g). (Yield; 93%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.96-4.13 (4H, m), 6.01 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 3.6Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.6Hz).
[0390]
(162-2) [5- (1,3- Dioxane -2- Il ) Thiophene -2- Il ] -1,3,2- Dioxaboli rate
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2- (5-Bromothiophen-2-yl) -1,3-dioxolane (2.351 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and a 2.5 M n-butyllithium / hexane solution (4 ml) at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere. ) Was added and stirred for 30 minutes. Trimethoxyborane (1.3 ml) was added and stirred for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added 2N hydrochloric acid (10 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes, extracted with ether, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ether, trimethylene glycol (529 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene, trimethylene glycol (3.517 g) and p-toluenesulfonic acid (9 mg) were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours with a Dean-Stark apparatus. After cooling, the reaction mixture is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure to give 1.516 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 60%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.40-1.46 (1H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.13 (4H, t, J = 5Hz), 4.20-4.28 (2H, m), 5.74 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.6Hz).
[0392]
(162-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Formylthiophene -Four- Il ) Isoquinoline
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (480 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (12 ml) and [5- (1,3-dioxan-2-yl) thiophene- 2-yl] -1,3,2-dioxaborate (643 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (23 mg) and cesium carbonate (977 mg) were added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_FourThe solution was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system), dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), 1N hydrochloric acid (10 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was basified with 5N sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure to give 494 mg of the title compound as a brown solid. (Yield; 93%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.73 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.62 (4H, t, J = 4.8Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.66 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 4Hz), 7.77 (1H, d, J = 4Hz), 7.79 (1H, d, J = 8Hz), 8.06 (1H, d, J = 8Hz), 9.92 (1H, s).
[0393]
(162-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Hydroxymethylthiophene -Five- Il ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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In the same manner as in Example 161-4, 130 mg of the title compound hydrochloride salt of yellow crystals was obtained from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-formylthiophen-5-yl) isoquinoline (120 mg). Obtained. (Yield; 75%)
Hydrochloride:
Melting point: 180 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.29 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.32 (1H, t, J = 11.2Hz) 3.45 (2H, t, J = 13.4Hz), 3.59 (2H, d, J = 11.2Hz), 3.93 (2H, d, J = 13.4Hz), 4.63 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.88 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8Hz), 8.05 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 354 (MH +).
[0394]
Example 163 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (2- Hydroxyethyl ) Thiophene -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(163-1) 2- [2- (t- Butyldimethylsilyloxy ) ethyl ] Thiophene
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2- (2-thienyl) ethanol (2.6 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 ml), t-butyldimethylsilyl chloride (3.667 g) and imidazole (1.634 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. . The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 4.87 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 100%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.03 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.04 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.83 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1Hz), 6.93 (1H, dd, J = 5Hz, 3.6Hz), 7.13 (1H, dd, J = 5Hz, 1Hz).
[0395]
(163-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (2- Hydroxyethyl ) Thiophene -Five- Il ] Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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In the same manner as in Example 167-2, 2- [2- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] thiophene (2.435 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (809 mg ) Gave 722 mg of the title compound hydrochloride salt as tan crystals. (Yield; 64%)
Hydrochloride:
Melting point: 129-134 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.15-3.24 (2H, m), 3.28 (1H, t, J = 11.6Hz) 3.31 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.45 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.59 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.91 (2H, d, J = 13.2Hz), 6.90 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.6Hz) 7.68 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.85 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8Hz), 8.04 (1H, d, J = 8Hz), 10.75 (1H, br-s).
ESI-Mass; 368 (MH +).
[0396]
Example 164 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (1- Hydroxypropyl ) Thiophene -Four- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Similar to Example 260, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-formylthiophen-4-yl) isoquinoline (233 mg) and 3M ethylmagnesium bromide (0.7 ml) were used to obtain a brown amorphous 226 mg of the title compound hydrochloride was obtained. (Yield; 73%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 2.97-3.07 (2H, br-s), 3.18-3.32 (4H, br-s), 3.47-3.72 (4H, br-s), 4.72 (1H, t, J = 6.4Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.58 (1H , s), 7.69 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.84 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 382 (MH +).
[0397]
Example 165 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (1- Hydroxypropyl ) Thiophene -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 260, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-homylthiophen-5-yl) isoquinoline (181 mg) and 3M ethylmagnesium bromide (0.7 ml) were dissolved in brown 197 mg of amorphous title compound hydrochloride was obtained. (Yield; 79%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.74 (2H, m), 2.90-3.02 (2H, br-s), 3.10-3.27 (4H, br-s), 3.45-3.62 (4H, br-s), 4.68 (1H, t, J = 6.4Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H , d, J = 8Hz), 8.03 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 382 (MH +).
[0398]
Example 166 3- [2- ( Tetrahydropyran -Four- Il ) Thiophene -Five- Il ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2, then as in Example 20, 4-bromo-2- (tetrahydropyran-4-yl) thiophene (700 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) From isoquinoline (300 mg), 330 mg of a yellow compound was obtained (yield; 86%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 251-253 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.94 (br, 1H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H) ), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 4H), 3.61 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.94 (d, J = 14.0Hz, 4H), 6.96 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.64 (t, J = 4.0Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 408 (M + H) +.
[0399]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83-2.05 (m, 4H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.05-3.10 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 6H), 4.06-4.09 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 3.6, 0.4Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
[0400]
Example 167 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- Methyl -5- (2- Hydroxyethyl ) Thiazole -2- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(167-1) Four- Methyl -5- (2- Benzyloxyethyl ) Thiazole
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2- (4-Methyl-5-thiazolyl) ethanol (25.71 g) was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml), 60% sodium hydride (7.185 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Thereafter, the mixture was ice-cooled again, benzyl bromide (21.4 ml) and tetrabutylammonium bromide (665 mg) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 39.059 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 93%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.40 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.54 (1H, s), 7.26-7.37 (5H, m), 8.57 (1H, s).
[0401]
(167-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- Methyl -5- (2- Benzyloxyethyl ) Thiazole -2- Il ] Isoquinoline
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4-Methyl-5- (2-benzyloxyethyl) thiazole (2.333 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 2.5M n-butyllithium (4 ml) was added at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 50 minutes. Tributyltin chloride (2.8 ml) was added thereto and stirred for 1 hour, and then stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in xylene (30 ml), 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (506 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (121 mg) were added, and a nitrogen atmosphere was added at 120 ° C. And stirred overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, basified with 8N sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_FourThe residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / acetone system) to give 512 mg of the title compound as a yellow oil. (Yield; 69%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.44 (3H, s), 2.54 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.74 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.57 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.57 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.57 (2H , s), 7.26-7.38 (5H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.82 (1H, dd) , J = 8Hz, 1.2Hz), 8.04 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz).
[0402]
(167-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- Methyl -5- (2- Hydroxyethyl ) Thiazole -2- Il ] Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4-methyl-5- (2-benzyloxyethyl) thiazol-2-yl] isoquinoline (512 mg) was converted to hydrochloride, followed by ethanol (7 ml) Then, palladium hydroxide (222 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days under a hydrogen atmosphere. Palladium hydroxide was filtered off and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 129 mg of the title compound hydrochloride as pale yellow crystals. (Yield; 27%)
Hydrochloride:
Melting point: 149-154 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.35 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.15-3.24 (2H, m), 3.30 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.33 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.47 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.60 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.93 (2H, d, J = 13.2Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 8.06 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H, d, J = 8Hz), 8.14 (1H, s), 10.92 (1H, br-s).
ESI-Mass; 383 (MH +).
[0403]
Example 168 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Hydroxymethylthiazole -Five- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(168-1) 2- (1,3- Dioxane -2- Il ) Thiazole
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2-thiazolecarboxaldehyde (1 g) was dissolved in toluene (50 ml), trimethylene glycol (3.36 g) and p-toluenesulfonic acid (17 mg) were added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours with a Dean-Stark apparatus. After standing to cool, it was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 1.104 g of the title compound as a brown solid. (Yield; 73%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.45-1.53 (1H, m), 2.20-2.34 (1H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.26-4.34 (2H, m), 5.91 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 3.2Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.2Hz).
[0404]
(168-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (1,3- Dioxane -2- Il ) Thiazole -Five- Il ] Isoquinoline
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In the same manner as in Example 167-2, from 2- (1,3-dioxan-2-yl) thiazole (1.104 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (538 mg) This gave 231 mg of the title compound as a yellow oil. (Yield; 35%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.47-1.53 (1H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.54 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.72 ( 4H, t, J = 4.8Hz), 3.57 (4H, t, J = 4.8Hz), 4.02-4.10 (2H, m), 4.30-4.36 (2H, m), 5.80 (2H, s), 7.46 (1H , ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7,74 (1H, d, J = 8Hz), 8.03 (1H, d, J = 8Hz), 8.25 (1H, s).
[0405]
(168-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Formylthiazole -Five- Il ) I Soquinoline
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (1,3-dioxan-2-yl) thiazol-5-yl] isoquinoline (205 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (4 ml) and 1N hydrochloric acid is dissolved. (3 ml) was added and stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was basified with 8N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure to give 155 mg of the title compound as a colorless oil. (Yield; 80%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.74 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.60 (4H, t, J = 4.8Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.69 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8Hz), 8.06 (1H, d, J = 8Hz), 8.56 (1H, s), 9.99 (1H, s).
[0406]
(168-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Hydroxymethylthiazole -Five- Il ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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In the same manner as in Example 161, 79 mg of the title compound hydrochloride salt as a yellow amorphous substance was obtained from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-formylthiazol-5-yl) isoquinoline (205 mg). It was. (Yield; 82%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.15-3.23 (2H, m), 3.28 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.31 (1H, t, J = 11.6Hz) 3.49 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.58 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.94 (2H, d, J = 13.2Hz), 4.73 (2H, s), 7.58 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.90 (1H, d, J = 8Hz), 7.98 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.35 (1H, d, J = 2Hz), 11.00 (1H, br-s).
ESI-Mass; 355 (MH +).
[0407]
Example 169 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [1- (2- Hydroxyethyl ) Pyrazole -3- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(169-1) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [1- (2- Benzyloxyethyl ) Pyrazole -3- Il ] Isoquinoline
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In the same manner as in Example 167-2, 1- (2-benzyloxyethyl) -3-bromopyrazole (1.144 g) described in Preparation Example 42 of Japanese Patent Application No. 9-984331 and 1- (1- Ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (320 mg) gave 386 mg of the title compound as a yellow oil. (Yield; 87%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.74 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.38 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.51 (2H, s), 7.24-7.36 (5H, m), 7.38 (1H, s) 7.40 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, d, J = 8Hz), 8.03 (1H, d, J = 8Hz), 8.04 (1H, s), 8.08 (1H, s).
[0408]
(169-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [1- (2- Hydroxyethyl ) Pyrazole -3- Il ] Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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In the same manner as in Example 167, from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- [1- (2-benzyloxyethyl) pyrazol-3-yl] isoquinoline (386 mg), the title of pale yellow crystals 340 mg of compound hydrochloride was obtained. (Yield; 92%)
Hydrochloride:
Melting point: 134-140 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.14-3.25 (2H, m), 3.29 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.32 (1H, t, J = 11.2Hz) 3.49 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.57 (2H, d, J = 11.2Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.91 (2H, d, J = 13.2Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.6Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.70 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8Hz), 8.03 (1H, d, J = 8Hz), 8.04 (1H, s), 8.26 (1H, s).
ESI-Mass; 352 (MH +).
[0409]
Example 170 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3-[(1- Hydroxypropyl ) Thiazole -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-formylthiazol-5-yl) isoquinoline (205 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), and 1M ethylmagnesium bromide / tetrahydrofuran solution ( 0.26 ml) was added and stirred overnight. Saturated aqueous ammonia chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and solidified by adding ether to obtain 20 mg of the title compound hydrochloride as brown amorphous. (Yield; 23%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.92 (2H, m), 3.15 to 3.23 (2H, m), 3.28 ( 1H, t, J = 11.6Hz), 3.31 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.48 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.58 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.94 (2H, d, J = 13.6Hz), 4.71-4.75 (1H, m), 7.58 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.90 (1H, d, J = 8Hz), 7.97 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.33 (1H, s), 10.95 (1H, br-s).
ESI-Mass; 383 (MH +).
[0410]
Example 171 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Hydroxypropyl ) Thiazole -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(171-1) 2- (3- Hydroxy -1- Propynyl ) Thiazole
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In the same manner as in Example 139-1, 8.596 g of the title compound as a brown oil was obtained from 2-bromothiazole (13.547 g) and propargyl alcohol (5 ml). (Yield; 75%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 4.55 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.4Hz).
[0411]
(171-2) 2- (3- Hydroxypropyl ) Thiazole
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In the same manner as in Example 139-2, 2.173 g of the title compound as a yellow oil was obtained from 2- (3-hydroxy-1-propynyl) thiazole (8.594 g). (Yield; 24%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.02-2.09 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 7Hz), 3.44 (1H, br-s), 3.74 (2H, t, J = 6Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.4Hz).
[0412]
(171-3) 2- [3- (t- Butyldimethylsilyloxy ) Propyl ] Thiazole
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In the same manner as in Example 163-1, 3.792 g of the title compound was obtained as a colorless oil from 2- (3-hydroxypropyl) thiazole (2.173 g). (Yield; 98%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.99-2.06 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.70 (2H, t, J = 6Hz) ), 7.19 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.6Hz).
[0413]
(171-4) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Hydroxypropyl ) Thiazole -Five- Il ] Isoquinoline ・ Oxalate
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Similar to Example 167-2, 2- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) propyl] thiazole (3.792 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (631 mg ) Gave 221 mg of the pale yellow amorphous title compound oxalate. (Yield; 25%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.2Hz) 3.28-3.38 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.54-3.70 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz), 7.90 (1H, d, J = 8Hz), 7.94 (1H, s), 8.07 (1H, d, 8Hz), 8.29 (1H, s).
ESI-Mass; 383 (MH +).
[0414]
Example 172 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (3- Methoxypropyl ) Thiazole -Five- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-hydroxypropyl) thiazol-5-yl] isoquinoline (95 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), and 60% hydrogen is added under ice cooling. Sodium chloride (10 mg) was added and stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was ice-cooled again, methyl iodide (17 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system), followed by oxalate by a conventional method to obtain 12 mg of colorless amorphous title compound oxalate. (Yield; 10%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.93-2.00 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.2Hz) , 3.24 (3H, s), 3.25-3.36 (4H, br-s), 3.39 (2H, t, J = 6.4Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.73 (1H , ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.94 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.30 (1H, s).
ESI-Mass; 397 (MH +).
[0415]
Example 173 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (4- Morpholinyl )-Five- Thiazolyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(173-1) 2- (4- Morpholinyl ) Thiazole
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2-Bromothiazole (4.592 g) was added to morpholine (24 ml) and stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 4.531 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 95%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.47 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.83 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.61 (2H, d, J = 3.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 3.8Hz).
[0416]
(173-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (4- Morpholinyl )-Five- Thiazolyl ] Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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In the same manner as in Example 167-2, 2- (4-morpholinyl) thiazole (1.702 g) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (543 mg) were used to give the title compound as colorless crystals. 728 mg of hydrochloride (recrystallized from ethanol / isopropyl ether) was obtained. (Yield; 97%)
Hydrochloride
Melting point: 265 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.18 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.28 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.31 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.46 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.56 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.57 (2H, d, J = 11.2Hz) ), 3.75 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.89 (2H, d, J = 13.2Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 7.89 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 11.40 (1H, br-s).
ESI-Mass; 410 (MH +).
[0417]
Example 174 3- (2- Propylcarbonylaminopyrimidine -Five- Il ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2 and then as in Example 20, 5-bromo-2-propylcarbonylaminopyrimidine (2.73 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (363 mg) From 60 mg of the free form of the title compound (yield; 13%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 216-219 ° C
MS (FAB) m / z 405 (M + H) +.
[0418]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.06 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 2.74 (br, 6H), 3.60 (br, 4H), 7.51 (d, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 9.32 (s, 2H).
[0419]
Example 175 3- [2- (5,6- Dihydro -2H- Piran -Four- Il ) Thiophene -Four- Il ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2 and then as in Example 20, 4-bromo-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) thiophene (650 mg) and 3-bromo-1- (4- From ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (300 mg), 310 mg of a yellow compound was obtained (yield; 82%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 190-193 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.59-3.63 (m) , 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 4H), 4.23 (d, J = 2.8Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 ( d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 406 (M + H) +.
[0420]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.75 (br, 4H), 3.56 (br, 4H), 3.94-3.97 (m, 2H), 4.32-4.34 (m, 2H), 6.17 (br, 1H), 7.44 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.57 (t , J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0421]
Example 176 3- [2- (5,6- Dihydro -2H- Piran -Four- Il ) Thiophene -Five- Il ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 5-bromo-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) thiophene (632 mg) and 3-bromo-1- (4- From ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (300 mg), 120 mg of a yellow compound was obtained (yield; 32%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 256-258 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.23 (br, 2H), 3.33 (br, 4H), 3.48 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 3.83 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.96 (d, J = 13.2Hz, 2H), 4.23 (br, 2H), 6.25 (br, 1H), 7.16 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 406 (M + H) +.
[0422]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (br, 4H), 3.57 (br, 4H), 3.94 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.40 (q, J = 2.8Hz, 2H), 6.21 (br, 1H), 6.99 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.72 (d , J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0423]
Example 177 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- ( Phenylethynyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (357 mg) is dissolved in triethylamine (6 ml) and phenylacetylene (132 ml), copper iodide (4 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium ( II) Chloride (14 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere, and then stirred at 50 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 270 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 58%)
Hydrochloride:
Melting point: 133-136 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.19 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.29 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.32 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.49 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.57 (2H, d, J = 11.2Hz), 3.85 (2H, d, J = 13.6Hz) ), 7.42-7.47 (3H.m), 7.59-7.63 (2H, m), 7.66 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz) ), 7.83 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, d, J = 8Hz), 11.35 (1H, br-s).
ESI-Mass; 342 (MH +).
[0424]
Example 178 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Ethynylisoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 177, 4-hydroxyphenylacetylene (185 mg) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (370 mg) were used to give the title compound hydrochloride (ethanol / isopropyl) as yellow crystals. 437 mg was obtained. (Yield; 77%)
Hydrochloride:
Melting point: 230 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.29 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.32 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.42 (2H, t, J = 12.8Hz), 3.58 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.80 (3H, s), 3.86 (2H , d, J = 12.8Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.78 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 372 (MH +).
[0425]
Example 179 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2- Pyridyl ) Ethynylisoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 177, 2-ethynylpyridine (157 mg) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (425 mg) gave 437 mg of the title compound oxalate as a yellow amorphous substance. It was. (Yield; 77%)
Hydrochloride:
Melting point: 148-154 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (3H, t, J = 7.2H), 3.10 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.27-3.38 (4H, br-s), 3.50-3.66 (4H, br-s) ), 7.44 (1H, ddd, J = 7.8Hz, 4.8Hz, 1.2Hz), 7.681H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 7.8Hz, 1.2Hz, 0.8) Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.7 (1H, ddd, J = 7.8Hz, 7.8H, 1.6Hz), 7.96 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 ( 1H, d, J = 8Hz), 8.63 (1H, ddd, J = 4.8Hz, 1.6Hz, 0.8Hz).
ESI-Mass; 343 (MH +).
[0426]
Example 180 3- [3- (4- Morpholinyl ) -1- Propynyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 177, 4-propargylmorpholine (819 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (552 mg) gave 485 mg of the free form of the title compound (yield) 77%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 231-233 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (br, 6H), 3.66 -3.69 (m, 8H), 7.66 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.94 (d , J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 365 (M + H) +.
[0427]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15-1.18 (m, 3H), 2.57 (br, 2H), 2.69 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.74 (br, 4H), 3.51 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.8Hz, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0428]
Example 181 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (3- Phenyl -1- Propynyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 177, 3-phenyl-1-propyne (268 mg) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (493 mg) were used to give the title compound oxalate salt of brown crystals ( Recrystallization from ethanol / isopropyl ether) gave 468 mg. (Yield; 73%)
Oxalate:
Melting point: 180-183 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.26-3.36 (4H, m), 3.46-3.58 (4H, m), 3.94 ( 2H, s), 7.23-7.29 (1H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.67 (1H, s), 7.73 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.88 (1H, d, J = 8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 356 (MH +).
[0429]
Example 182 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Phenyl -1- Butynyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 177, 4-phenyl-1-butyne (302 mg) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (474 mg) were used to give the title compound hydrochloride (ethanol / Recrystallized from isopropyl ether) 468 mg was obtained. (Yield; 73%)
Hydrochloride:
Melting point: 120-128 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.75 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.18 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.26 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.29 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.40 (2H, t, J = 13.2Hz) ), 3.56 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.81 (2H, d, J = 13.2Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.28-7.34 (4H, m), 7.56 (1H, s) 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.88 (11H, d, J = 8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 11.00 (1H, br-s).
ESI-Mass; 370 (MH +).
[0430]
Example 183 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenylethynyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

4-Iodophenol (11.041 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (100 ml), 60% sodium hydride (2.2 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Thereafter, the mixture was ice-cooled again, (2-bromoethoxy) -t-butyldimethylsilane (13.158 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and further stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue and (trimethylsilyl) acetylene (6 g) were treated in the same manner as Example 139-1. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), 5N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was stirred for 30 min, extracted with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (15 ml), 1N sodium hydroxide (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The product was then treated in the same manner as in Example 177. From the obtained product and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (419 mg), the title compound hydrochloride (ethanol / isopropyl ether) was obtained as yellow crystals. 328 mg). (Yield; 54%)
Hydrochloride
Melting point: 205-208 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.19 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.21 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.29 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.32 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.45 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.58 (2H, d, J = 10.8Hz), 3.71 (2H, t, J = 4.8Hz) ), 3.85 (2H, d, J = 13.6Hz), 4.03 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.78 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 11.02 (1H, br-s).
ESI-Mass; 402 (MH +).
[0431]
Example 184 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- Benzoylethynylisoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- (3-hydroxy-3-phenyl-1-propynyl) isoquinoline (400 mg) is dissolved in chloroform (30 ml), manganese dioxide (4.038 g) is added, Stir at room temperature for 1 hour. Manganese dioxide was filtered off, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / acetone system). This was converted into an oxalate by a conventional method and recrystallized (recrystallized from ethanol) to obtain 358 mg of the title compound oxalate as brown crystals. (Yield; 73%)
Oxalate:
Melting point: 161-163 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.25-3.35 (4H, m), 3.54-3.68 (4H, m), 7.63 7.68 (2H, m), 7.74-7.87 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 8Hz), 8.16 (1H, d, J = 8Hz), 8.19-8.22 (3H, m).
ESI-Mass; 370 (MH +).
[0432]
Example 185 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (2,4- Dimethoxyphenylethynyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

1-Bromo-2,4-dimethoxybenzene (2.18 g) is dissolved in triethylamine (20 ml), (trimethylsilyl) acetylene (1.092 g), copper iodide (38 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride. (140 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. Insolubles were removed from the reaction mixture by filtration and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (50 ml), 1N sodium hydroxide (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was then dissolved in triethylamine (15 ml) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (415 mg) and copper iodide (5 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium chloride (II ) (18 mg) was added and stirred at 50 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Insolubles were removed from the reaction mixture by filtration and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was basified with 8N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized (recrystallized from ethanol / isopropyl ether) to obtain 161 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 31%)
Hydrochloride:
Melting point: 123-129 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.29 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.32 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.42 (2H, t, J = 12.8Hz), 3.58 (2H, d, J = 10.8Hz), 3.81 (3H, s), 3.82 (2H , d, J = 12.8Hz), 3.86 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.73 (1H, s), 7.75 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H, d, J = 8Hz), 10.90 (1H, br-s).
ESI-Mass; 420 (MH +).
[0433]
Example 186 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [3- (3- Methoxypropyl )-Five- Pyridyl ] Synthesis of ethynylisoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 185, 5-bromo-3- (3-methoxypropyl) pyridine (470 mg), (trimethylsilyl) acetylene (390 mg) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (345 mg) gave 361 mg of the title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol / isopropyl ether) as pale yellow crystals. (Yield; 50%)
Hydrochloride:
Melting point: 135-140 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.84-1.92 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.18 (1H, q, J = 7.2Hz) , 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (3H, s), 3.29 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.32 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.51 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.57 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.84 (2H, d, J = 13.2Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.92 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8Hz), 8.15 (1H, d, J = 8Hz), 8.47 (1H, t, J = 2Hz), 8.73 (1H, d, J = 2Hz), 8.97 (1H, d, J = 2Hz), 11.60 (1H, br-s).
ESI-Mass; 415 (MH +).
[0434]
Example 187 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [2- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Ethynylisoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 185, 2-iodophenol (1.089 g), (2-bromoethoxy) -t-butyldimethylsilane (1.302 g), (trimethylsilyl) acetylene (579 mg) and 1- (1-ethylpiperazine- From 4-yl) -3-bromoisoquinoline (408 mg), 330 mg of the pale yellow amorphous title compound oxalate was obtained. (Yield; 54%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.30-3.38 (4H, m), 3.33-3.48 (1H, m), 3.50- 3.66 (4H, m), 3.78 (2H, t, J = 5.2Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.2Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 7.6Hz, 7.6Hz, 1.6Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.75 (1H, s), 7.76 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 402 (MH +).
[0435]
Example 188 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [3- (2- Hydroxyethoxy ) -2- Pyridyl ] Synthesis of ethynylisoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 185, 2-bromo-3-hydroxypyridine (2.095 g), (2-bromoethoxy) -t-butyldimethylsilane (3.425 g), (trimethylsilyl) acetylene (613 mg) and 1- (1 -Ethylpiperazin-4-yl-3-bromoisoquinoline (410 mg) gave 261 mg of the title compound hydrochloride salt as yellow crystals (yield; 38%).
Hydrochloride:
Melting point: 153-159 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.18 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.29 (1H, t, J = 10.2Hz), 3.32 (1H, t, J = 10.2Hz), 3.51 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.58 (2H, d, J = 10.2Hz), 3.80 (1H, t, J = 5Hz) 3.90 (2H, d, J = 13.2Hz), 4.23 (1H, t, J = 5Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, d, J = 8Hz), 8.26 (1H, dd, J = 4.6Hz, 1.6Hz), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8Hz) 8.13 (1H, d, J = 8Hz), 8.26 (1H, dd, J = 4.6Hz, 1.6Hz), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H, d , J = 8Hz), 8.26 (1H, dd, J = 4.6Hz, 1.6Hz), 11.55 (1H, br-s).
ESI-Mass; 403 (MH +).
[0436]
Example 189 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- ( Trance -2- Phenyletheni Le ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (702 mg) is dissolved in N, N-dimethylformamide (15 ml), and styrene (369 mg), palladium (II) acetate (49 mg) and tri- o-Tolylphosphine (134 mg) and triethylamine (5 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 412 mg of the title compound hydrochloride as light brown crystals. (Yield; 45%)
Hydrochloride:
Melting point: 222-225 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.21 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.23 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.33 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.55 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.49 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.60 (2H, d, J = 11.2Hz), 3.96 (2H, d, J = 13.6Hz) ), 7.27-7.32 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.50 (1H, s), 7.57 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.68 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.89 ( 1H, d, J = 8Hz), 10.59 (1H, br-s).
ESI-Mass; 344 (MH +).
[0437]
Example 190 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [ Trance -2- (4- Methoxyphenyl ) Ethenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 189, 450 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals was obtained from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (595 mg) and 4-methoxystyrene (382 mg). (Yield; 53%)
Hydrochloride:
Melting point: 227 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.31 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.34 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.60 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.78 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 13.6Hz), 6.96 (2H , d, J = 8.8Hz), 7.20 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.45 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.63 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 8.06 ( 1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 11.05 (1H, br-s).
ESI-Mass; 374 (MH +).
[0438]
Example 191 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [ Cis -2- (4- Methoxyphenyl ) Ethenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenylethynyl) isoquinoline (226 mg) was dissolved in ethanol (10 ml), Lindlar catalyst (45 mg) was added, and the mixture was added under hydrogen atmosphere at room temperature. Stir for minutes. The catalyst was filtered off, concentrated under reduced pressure, and partitioned between ethyl acetate and 1N sodium hydroxide. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was converted into an oxalate by a conventional method to obtain 137 mg of a yellow amorphous title compound oxalate. (Yield; 49%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.02 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.94-3.04 (4H, m), 3.14-3.28 (4H, m), 3.58 ( 3H, s), 6.40 (1H, d, J = 12.4Hz), 6.48 (1H, d, J = 12.4Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, s), 7.39 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.63 (1H, d, J = 8Hz), 7.87 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 374 (MH +).
[0439]
Example 192 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- ( Cis -1- Methyl -2- Phenylethenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 189, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (617 mg) and cis-β-methylstyrene (451 mg) were used to give a yellow amorphous title compound oxalate 465 mg Got. (Yield; 53%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 3.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.12-3.22 (4H, m), 3.30-3.44 ( 4H, m), 6.64 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.04-7.12 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.5 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.76 (1H, d, J = 8Hz), 8.03 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 358 (MH +).
[0440]
Example 193 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- ( Trance -1- Methyl -2- Phenylethenyl ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 189, from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (607 mg) and trans-β-methylstyrene (453 mg), yellow amorphous title compound oxalate 576 mg Got. (Yield; 68%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.31 (3H, s), 3.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.30-3.40 (4H, m), 3.54-3.70 ( 4H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.39-7.45 (4H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.69 (1H, s), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.82 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz).
ESI-Mass; 358 (MH +).
[0441]
Example 194 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [ Trance -2- (2- Hydroxyethoxyphenyl ) Ethenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

The product obtained in the same manner as in Example 189 from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (700 mg) and 2-vinylphenoxyacetic acid n-butyl ester (486 mg) was treated with tetrahydrofuran. Dissolved in (6 ml), added with lithium aluminum hydride (83 mg) under ice cooling, and stirred for 5 minutes. Water (85 ml), 5N sodium hydroxide (85 ml) and water (255 ml) were successively added to the reaction mixture, and the insoluble material was filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system), and then converted into an oxalate by a conventional method to obtain 248 mg of the title compound oxalate as a yellow amorphous substance. (Yield; 23%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.30-3.42 (4H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 3.82 ( 2H, t, J = 5Hz), 4.08 (2H, t, J = 5Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.6Hz, 7.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.26 (1H , ddd, J = 8.2Hz, 7.6Hz, 1.6Hz), 7.34 (1H, d, J = 16Hz), 7.42 (1H, s), 7.54 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.6Hz, 1.6Hz), 7.87 (1H, d, J = 8Hz), 8.06 (1H, d, J = 16Hz) ), 8.06 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 404 (MH +).
[0442]
Example 195 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [ Trance -2- (2- Methoxyphenyl ) Ethenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 189, 224 mg of the oxalate salt of the title compound in the form of a yellow amorphous substance was obtained from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (507 mg) and 2-methoxystyrene (425 mg). Obtained. (Yield; 31%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.16 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.36-3.46 (4H, m), 3.54-3.72 (4H, m), 3.87 ( 3H, s), 6.98 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 8.2Hz, 7.6Hz, 1.6Hz), 7.30 (1H , d, 16Hz), 7.47 (1H, s), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.69 (1H, dd) , J = 7.6Hz, 1.6Hz), 7.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.96 (1H, d, J = 16Hz), 8.07 (1H, d, J = 8Hz).
FAB-Mass; 376 (MH +).
[0443]
Example 196 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- ( Trance -2- Methyl -2- Phenylethene -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 189, 371 mg of the yellow amorphous title compound oxalate was obtained from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (584 mg) and α-methylstyrene (425 mg). It was. (Yield; 44%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.68 (3H, d, J = 1.2Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.28-3.38 (4H, m) 3.50-3.64 (4H, m), 6.87 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.52 (1H, s), 7.54-7.62 (3H, m), 7.69 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.86 (1H, d, J = 8Hz), 8.08 (1H, d, J = 8Hz).
FAB-Mass; 368 (MH +).
[0444]
Example 197 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [ Trance -2- (2- Fluorophenyl ) Ethenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 189, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (542 mg) and 2-fluorostyrene (415 mg) gave 563 mg of the title compound oxalate as a yellow amorphous compound. It was. (Yield; 71%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.25-3.40 (4H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 7.22- 7.28 (2H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz) 7.71 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.81 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.82-7.87 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz) ), 8.08 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz).
FAB-Mass; 362 (MH +).
[0445]
Example 198 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3-[(E) -4- (2- Hydroxyethoxy ) Styryl ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(198-1) 2- (4- Vinylphenoxy ) ethanol
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4-Hydroxybenzaldehyde (3.664 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (60 ml), 60% sodium hydride (1.44 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. (2-Bromoethoxy) -t-butyldimethylsilane (8.612 g) was added thereto and stirred at 100 ° C. for 30 minutes. After allowing to cool, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (70 ml), and (ethyl) triphenylphosphonium bromide (13.218 g) and 60% sodium hydride (1.623 g) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with hexane, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), 2N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hr. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 3.025 g of the title compound as a colorless solid. (Yield; 60%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.09 (1H, s), 3.97 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.09 (2H, t, J = 4.6Hz), 5.14 (1H, dd, J = 10.8Hz, 0.8Hz) ), 5.62 (1H, dd, J = 17.6Hz, 0.8Hz), 6.68 (1H, dd, J = 17.6Hz, 10.8Hz), 6.83 (1H, ddd, J = 8Hz, 2.4Hz, 0.8Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.4Hz, 1.6Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 8Hz, 1.6Hz, 0.8Hz), 7.25 (1H, t, J = 8Hz).
[0446]
(198-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3-[(E) -4- (2- Hydroxyethoxy ) Styryl ] Isoquinoline ・ Oxalate
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In the same manner as in Example 189, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (580 mg) and 2- (4-vinylphenoxy) ethanol (534 mg) were used to prepare a yellow amorphous title compound containing 788 mg of the acid salt was obtained. (Yield; 89%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.30-3.42 (4H, m), 3.54-3.72 (4H, m), 3.71 ( 2H, t, J = 5Hz), 4.01 (2H, t, J = 5Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.18 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.42 (1H, s) 7.54 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.62 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8Hz) , 7Hz, 1.2Hz), 7.85 (1H, d, J = 8Hz), 8.06 (1H, d, J = 8Hz).
FAB-Mass; 404 (MH +).
[0447]
Example 199 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- { Trance -2- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Ethenyl } Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(199-1) 2- (3- Vinylphenoxy ) ethanol
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In the same manner as in Example 198-1, from 3-hydroxybenzaldehyde (3.664 g), (2-bromoethoxy) -t-butyldimethylsilane (8.612 g) and (ethyl) triphenylphosphonium bromide (13.240 g), colorless 2.931 g of the title compound was obtained as an oil. (Yield; 60%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.00-2.03 (1H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 4.6Hz), 5.26 (1H, dd, J = 10.8Hz, 0.8Hz) 5.74 (1H, dd, J = 17.6Hz, 0.8Hz), 6.68 (1H, dd, J = 17.6Hz, 10.8Hz), 6.83 (1H, ddd, J = 8Hz, 2.4Hz, 0.8Hz), 6.97 ( 1H, dd, J = 2.4Hz, 1.6Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 8Hz, 1.6Hz, 0.8Hz), 7.25 (1H, t, J = 8Hz).
[0448]
(199-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- { Trance -2- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Ethenyl } Isoquinoline ・ Oxalate
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In the same manner as in Example 189, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (560 mg) and 2- (3-vinylphenoxy) ethanol (504 mg) were used to prepare a yellow amorphous title compound containing 571 mg of the acid salt was obtained. (Yield; 71%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.32-3.44 (4H, m), 3.52-3.74 (4H, m), 3.73 ( 2H, t, J = 5Hz), 4.04 (2H, t, J = 5Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8Hz, 7.6Hz), 7.35 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.48 (1H, s), 7.56 (1H, ddd, J = 8Hz , 7Hz, 1.2Hz), 7.64 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.87 (1H, d, J = 8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8Hz).
FAB-Mass; 404 (MH +).
[0449]
Example 200 3-{(E) -2- [2- (4- Morpholinyl ) Pyridine -Five- Il ] Ethenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Analogously to Example 189, 2- (4-morpholinyl) -5-vinylpyridine (1.0 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (832 mg) gave 1.06 g of educt was obtained (yield: 95%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 190-194 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.78 (br, 8H) ), 3.99 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.44 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.6Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 422 (M + H) +.
[0450]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.56 (t, J = 4.8Hz, 8H), 3.84 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.66 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.02 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.80 ( dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0451]
Example 201 3-[(E) -2- (4- Methylsulfonylphenyl ) Ethenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 189, 646 mg of the free compound of the title compound was obtained from 4-methylsulfonylvinylbenzene (638 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (700 mg) ( Yield; 70%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 170-174 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 2H) ), 3.63 (d, J = 11.6Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.59 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.77 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.94 (br, 4H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 422 (M + H) +.
[0452]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.58 (br, 4H) 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H ), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.81 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0453]
Example 202 3-[(E) -2- (2- Methylsulfonylphenyl ) Ethenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 189, 599 mg of the free form of the title compound was obtained from 2-methylsulfonylvinylbenzene (500 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (549 mg) ( Yield; 84%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 146-149 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 4H) ), 4.02-4.07 (m, 2H), 7.50 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz , 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.66 (d, J = 15.6Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 422 (M + H) +.
[0454]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.56 (br, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.63 (br, 4H) 7.19 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (d , J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 8.74 (d, J = 15.6Hz, 1H).
[0455]
Example 203 3-[(E) -2- (4- Methylsulfonylmethylphenyl ) Ethenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 189, 496 mg of the free compound of the title compound was obtained from 4-methylsulfonylmethylstyrene (432 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (470 mg) ( Yield; 78%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 245-247 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.42 (br, 4H), 3.67 (br, 4H) , 4.52 (s, 2H), 7.40 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.71 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 436 (M + H) +.
[0456]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.78 (br, 7H), 3.58 (br, 4H), 4.27 (s, 2H) , 7.20 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.58 ( ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.6Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0457]
Example 204 3-[(E) -2- [3- (4- Morpholinyl ) Phenyl ] Ethenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 189, 3- (4-morpholinyl) styrene (417 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (470 mg) gave 600 mg of the free compound of the title compound. (Yield; 95%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 180-182 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18 (br, 6H), 3.43 (br, 4H), 3.66 (br, 4H), 3.77 (t, J = 4.8Hz, 4H) , 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (br, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 429 (M + H) +.
[0458]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.22 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.56 (br, 4H), 3.89 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.84 (dd, J = 7.6,1.2Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (dt, J = 7.6Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0459]
Example 205 3-{(E) -2- [4- (4- Morpholinyl ) Phenyl ] Ethenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 189, 4-157- (4-morpholinyl) styrene (284 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (320 mg) gave 157 mg of the free form of the title compound. (Yield; 36%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 248-250 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.18 (br, 4H), 3.24 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.48 (br, 6H), 3.75 (br, 6H) 6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz , 1H).
MS (FAB) m / z 429 (M + H) +.
[0460]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.56 (br, 4H), 3.21 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.56 (br, 4H), 3.87 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.6Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0461]
Example 206 3-{(E) -2- Methyl -2- [4- (4- Morpholinyl ) Phenyl ] Ethenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

Release of the title compound from 4- (4-morpholinyl) -α-methylstyrene (500 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (523 mg) as in Example 189 475 mg of product was obtained (yield; 66%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 266-267 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.16 (br, 6H), 3.41 (br, 6H), 3.76 (br, 6H), 6.84 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 443 (M + H) +.
[0462]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.76 (br, 4H), 3.21 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.52 (br, 4H), 3.88 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.21 (s, 1H) 7.42 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0463]
Example 207 3-{(E) -2- Methyl -2- [3- (4- Morpholinyl ) Phenyl ] Ethenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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Release of the title compound from 3- (4-morpholinyl) -α-methylstyrene (658 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (691 mg) as in Example 189 332 mg of the product was obtained (yield; 35%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 190-192 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (br, 6H), 3.77 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.11 (br, 1H), 7.26 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 443 (M + H) +.
[0464]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.75 (br, 4H), 3.22 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.52 (br, 4H), 3.89 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0,2.4Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6Hz, 1H).
[0465]
Example 208 3-[(E) -2- Methoxymethyl -2- Phenylethenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 189, 492 mg of the free form of the title compound was obtained from α-methoxymethylstyrene (403 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (580 mg). Rate; 71%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 180-182 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.05 (br, 2H), 3.25 (br, 4H), 3.49 (br, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0Hz, 1H) .
MS (FAB) m / z 388 (M + H) +.
[0466]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (br, 4H), 3.45 (br, 4H), 3.75 (s, 3H) , 4.04 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12 (dt, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.36 ( ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6,1.2Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0467]
Example 209 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [ Trance -2- (2- Pyridyl ) Ethenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of trihydrochloride
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In the same manner as in Example 189, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (714 mg) and 2-vinylpyridine (469 mg) gave 789 mg of the title compound hydrochloride salt as yellow crystals. (Yield; 77%)
Hydrochloride:
Melting point: 220 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.32 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.35 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.56 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.58 (2H, d, J = 11.2Hz), 4.00 (2H, d, J = 13.6Hz) ), 7.58-7.67 (3H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 7.88-8.01 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 15.6Hz), 8.10-8.15 (2H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 4.4Hz), 11.06 (1H, br-s).
ESI-Mass; 345 (MH +).
[0468]
Example 210 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [ Trance -2- (4- Pyridyl ) Ethenyl ] Synthesis of isoquinoline
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In the same manner as in Example 189, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (435 mg) and 4-vinylpyridine (286 mg) gave 468 mg of the title compound oxalate as a yellow amorphous substance. It was. (Yield; 79%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.17 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 7.56- 7.63 (7H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.92 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (1H, d, J = 8Hz), 8.56 (2H, dd , J = 6Hz, 1.6Hz).
ESI-Mass; 345 (MH +).
[0469]
Example 211 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [3- (2- Methoxy ) Phenyl -2- Propenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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2-allylphenol (444 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), 60% sodium hydride (157 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Methyl iodide (250 ml) was added thereto and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between ether and water and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The obtained residue and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (563 mg) were treated in the same manner as in Example 189 to obtain 400 mg of the title compound oxalate salt as a pale red amorphous substance. It was. (Yield; 44%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.20-3.36 (4H, m), 3.52 (2H, d, J = 2.4Hz) , 3.80 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 15.2Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.51 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.81 (1H, d, J = 8Hz), 8.02 (1H, d, J = 8Hz).
FAB-Mass; 388 (MH +).
[0470]
Example 212 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl -1- Propenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(212-1) 2- (2- Allylphenoxy ) ethanol
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2-allylphenol (5.066 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (70 ml), 2-bromoacetic acid methyl ester (6.931 g) and potassium carbonate (7.88 g) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. . The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (40 ml), and lithium aluminum hydride (1.442 g) was added little by little under ice cooling, followed by stirring for 5 minutes. Water (1.5 ml), 5N sodium hydroxide (1.5 ml) and water (4.5 ml) were successively added to the reaction mixture, and the insoluble material was filtered through Celite. The filtrate was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and concentrated under reduced pressure. Purification by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) gave 5.248 mg of the title compound as a colorless oil. (Yield; 76%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.41 (2H, d, J = 6.4Hz), 3.93-3.98 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 4.4Hz), 5.00-5.07 (2H, m), 5.94 6.05 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 7.6Hz, 1.6Hz), 6.93 (1H, td, J = 7.6Hz, 1.6Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.6Hz, 1.6Hz) ), 7.20 (1H, td, J = 7.6Hz, 1.6Hz).
[0471]
(212-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl -1- Propenyl ] Isoquinoline ・ Oxalate
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In the same manner as in Example 189, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (528 mg) and 2- (2-allylphenoxy) ethanol (570 mg) were used to give a pale yellow amorphous title compound. Oxalate 313 mg was obtained. (Yield; 38%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.20 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.16-3.30 (4H, m), 3.42-3.60 (4H, m), 3.55 ( 2H, d, J = 7.2Hz), 3.75 (2H, t, J = 5Hz), 4.01 (2H, t, J = 5Hz), 6.53 (1H, d, J = 15.2Hz), 6.88 (1H, td, J = 7.6Hz, 1Hz), 6.94 (1H, dt, 15.2Hz, 7.2Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.2Hz, 1Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz) 7.65 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.81 (1H, d, J = 8Hz), 8.02 (1H, d, J = 8Hz).
ESI-Mass; 418 (MH +).
[0472]
Example 213 3-{(E) -2- [2- (4- Morpholinyl ) Pyridine -Five- Il ] Ethenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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Release of the title compound from 2- (4-morpholinyl) -5-vinylpyridine (708 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (595 mg) as in Example 189 750 mg of the product was obtained (yield; 94%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 124-128 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.19 (br, 2H), 3.43 (br, 4H), 3.54 (t, J = 4.8Hz, 6H), 3.75 (t, J = 4.8Hz, 6H), 6.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.2Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H) 7.65 (d, J = 15.2Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 430 (M + H) +.
[0473]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.57 (br, 4H), 3.62 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.54 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4,6.8Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.67 (br, 1H ), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
[0474]
Example 214 3-{(E) -2- [3- (4- Morpholinyl ) Pyridazine -6- Il ] Ethenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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Release of the title compound from 3- (4-morpholinyl) -6-vinylpyridazine (567 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (476 mg) as in Example 189 560 mg of the product was obtained (yield; 87%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 88-90 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.28 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.40 (br, 2H), 3.62 (t, J = 4.8Hz, 6H), 3.75 (t, J = 4.8Hz, 6H), 4.02 (br, 2H), 7.36 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.82 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.94 (d , J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 431 (M + H) +.
[0475]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 3.67 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.86 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.89 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.49 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (d , J = 15.6Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0476]
Example 215 3-{(E) -2- [4- (4- Morpholinyl ) Pyrimidine -6- Il ] Ethenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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Release of the title compound from 4- (4-morpholinyl) -6-vinylpyrimidine (360 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (400 mg) as in Example 189 380 mg of body was obtained (yield; 70%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 130-134 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (br, 2H), 3.63 (br, 2H), 3.74 (br, 10H) , 4.03 (br, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.56 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.62 (s, 1H) .
MS (FAB) m / z 431 (M + H) +.
[0477]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 3.69 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.8Hz, 4H), 6.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.60 ( d, J = 14.8Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.84 (d, J = 14.8Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.64 (s, 1H).
[0478]
Example 216 3-{(E) -2- [2- (4- Morpholinyl ) Pyrazine -6- Il ] Ethenyl } -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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Release of the title compound from 2- (4-morpholinyl) -6-vinylpyrazine (287 mg) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (320 mg) as in Example 189 295 mg of the product was obtained (yield; 69%). This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 173-175 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (br, 4H), 3.64 (br, 6H), 3.77 (br, 6H) , 7.60 (d, J = 15.2Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.2Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.25 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 431 (M + H) +.
[0479]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.58 (br, 4H), 3.66 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.8Hz, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 2H), 7.58 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
[0480]
Example 217 3- [1- (4- Methoxyphenyl ) Ethenyl ] -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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To a solution of 3- [α-methyl-α-hydroxy- (4-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (600 mg) / ethanol (10 ml), 5N hydrochloric acid aqueous solution (2 ml) was added. In addition, the mixture was reacted for 1 hour with heating under reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 352 mg of a yellow oil (yield: 62%). . This was converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate salt.
Oxalate:
Melting point: 106-108 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.05 (br, 2H), 3.27 (br, 4H), 3.60 (br, 4H), 3.80 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 362 (M + H) +.
[0481]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.74 (br, 4H), 3.54 (br, 4H), 3.86 (s, 3H) 5.44 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0482]
Example 218 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -N- Phenyl -3- Isoquinolinecarboxamide ・ Synthesis of dihydrochloride
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Japan Chemical Journal,81Isocarbostyril-3-carboxylic acid (366 mg) synthesized according to (6), 106, 1960. was added to phosphorus oxychloride (4 ml) and stirred at 110 ° C. for 20 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in toluene (5 ml). A mixed solution of aniline (2 ml) / toluene (3 ml) was added thereto and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure. To the residue was added 1-ethylpiperazine (5 ml), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and dried (MgSO4)._Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / acetone system). Then, the hydrochloride was converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain 504 mg of the title compound hydrochloride as colorless crystals. (Yield; 63%)
Hydrochloride:
Melting point: 260 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.21 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.23 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.33 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.36 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.54-3.62 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 14Hz), 7.14 (1H, tt, J = 7.6Hz, 0.8Hz) 7.40 (2H, dd, J = 7.6Hz, 7.6Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.82 (2H, dd, J = 7.6Hz, 0.8Hz), 7.83 (1H , ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 8.17 (1H, d, J = 8Hz), 8.19 (1H, d, J = 8Hz), 8.27 (1H, s), 10.20 (1H, s), 11.00 (1H, br-s).
ESI-Mass; 361 (MH +).
[0483]
Example 219 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyanilinomethyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
(219-1) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3-N- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinolinecarboxamide
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In the same manner as in Example 218, 793 mg of the title compound as a brown oil was obtained from isocarbostyryl-3-carboxylic acid (741 mg), p-anisidine (961 mg) and 1-ethylpiperazine (8 ml).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.19 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.78 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.82 (3H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz) 1.2Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 8.27 (1H, s ), 10.03 (1H, s).
[0484]
(219-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyanilinomethyl ) Isoquinoline ・ Oxalate
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1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-N- (4-methoxyphenyl) isoquinolinecarboxamide (793 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), lithium aluminum hydride (456 mg) was added, And stirred overnight. Water (0.5 ml), 1N sodium hydroxide (0.5 ml) and water (1.5 ml) were sequentially added, and the insoluble material was filtered through Celite. The filtrate was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain 43 mg of the title compound as a dark yellow amorphous substance. (Yield; 5%)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.25-3.42 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.46-3.84 ( 4H, m), 3.78 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.94-7.02 (2H, m), 7.37 (1H, d , J = 9.2Hz), 7.64-7.84 (2H, m), 8.04-8.20 (2H, m).
ESI-Mass; 377 (MH +).
[0485]
Example 220 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxybenzylamino ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 158, from the 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (760 mg) and 4-methoxybenzylamine (449 mg), the title compound oxalate 164 mg of pale yellow amorphous form Got. (Yield; 42%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.52 (1H, t, J = 4.8Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.00-3.12 (4H, m) , 3.38-3.46 (4H, m), 3.69 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 4.8Hz), 6.18 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.05 ( 1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.40 (1H, d, J = 8Hz), 7.76 (1H, d, J = 8Hz).
FAB-Mass; 377 (MH +).
[0486]
Example 221 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il )-Four- Methoxy -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(221-1) 3- (4- Methoxybenzylidene ) Phthalide
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A mixture of phthalic anhydride (100 g), 4-methoxyphenylacetic acid (110.897 g) and sodium acetate (2.6 g) was melted at 200-220 ° C. for 6 hours. After allowing to cool to 90-95 ° C., ethanol (600 ml) was added and the insoluble material was collected by filtration to give 83.016 g of the title compound as a yellow solid. (Yield; 49%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.86 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.71 ( 1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.75 (1H, dt, J = 8Hz, 1.2Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.94 (1H, dt, J = 8Hz, 1.2Hz).
[0487]
(221-2) 3- Hydroxy -3- (4- Methoxybenzyl ) Phthalidine
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3- (4-Methoxybenzylidene) phthalide (15.168 g) was dissolved in ethanol (35 ml), 29% aqueous ammonia (35 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ether was added, and the precipitate was collected by filtration to give 16.202 g of the title compound as a yellow solid. (Yield; 100%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.05 (1H, d, J = 13.8Hz), 3.33 (1H, d, J = 13.8Hz), 3.76 (3H, s), 6.58 (1H, br-s), 6.78 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.211 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.53-7.59 (2H, m).
[0488]
(221-3) (E) -3- ( α - Bromo -Four- Methoxybenzylidene ) Phthalidine
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3-hydroxy-3- (4-methoxybenzyl) phthalimidine (16.192 g) was dissolved in benzene (400 ml), N-bromosuccinimide (14.523 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled, the precipitate was filtered off, washed with water and dried (MgSO_FourThe residue was recrystallized from ethanol / hexane to give 11.074 g of the title compound as light yellow crystals. (Yield; 57%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.90 (3H, s), 6.74 (1H, dt, J = 7.6Hz, 0.8Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.6Hz) , 0.8Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.6Hz, 0.8Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.83 (1H, dt, J = 7.6Hz, 0.8Hz), 7.88 (1H , br-s).
[0489]
(221-4) Four- Methoxy -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline -1- (2H)- on
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(E) -3- (α-Bromo-4-methoxybenzylidene) phthalimidine (4.031 g) and potassium hydroxide (1.6 g) were added to methanol (20 ml) and heated at 200-220 ° C. for 1 hour. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, ether was added and the insoluble material was collected by filtration to give 1.786 g of the title compound as a pale yellow solid. (Yield; 52%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.54 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.04 (2H, d, 8.8Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 8.50 (1H, br-s).
[0490]
(221-5) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il )-Four- Methoxy -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

4-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) isoquinolin-1- (2H) -one (1.263 g) was treated in the same manner as in Example 252-4 to give the title compound hydrochloride (ethanol / isopropyl ether) as colorless crystals. 632 mg). (Yield; 31%)
Hydrochloride:
Melting point: 227-235 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.26-3.38 (2H, m) 3.44 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.59 (2H, d, J = 11.2Hz), 3.63 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 13.2Hz) 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 8.11 (1H, d , J = 8Hz), 8.12 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.80-10.90 (1H, br-s).
ESI-Mass; 378 (MH +).
[0491]
Example 222 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il )-Five- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(222-1) 2,3- Dimethyl -N- Methylbenzamide
Embedded image

In the same manner as in Example 225-1, 10.99 g of the title compound was obtained as a colorless solid from 2,3-dimethylbenzoic acid (10.068 g). (Yield; 100%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.99 (3H, d, J = 4.8Hz), 5.76 (1H, br-s), 7.09 (1H, t, J = 7.4) Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.4Hz).
[0492]
(222-2) Five- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline -1- (2H)- on
Embedded image

In the same manner as in Example 10-1, 2.456 g of the title compound as a pale yellow solid was obtained from 2,5-dimethyl-N-methylbenzamide (5.008 g) and anisonitrile (4.128 g). (Yield; 42%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.59 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.6Hz) 7.50 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.6Hz), 9.75 (1H, s).
[0493]
(222-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il )-Five- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

5-Methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinolin-1- (2H) -one (1.003 mg) was treated in the same manner as in Example 252-3 to give the title compound hydrochloride (ethanol / isopropyl) as yellow crystals. 721 mg was obtained by recrystallization from ether). (Yield; 45%)
Hydrochloride:
Melting point: 249-253 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.68 (3H, s), 3.18 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.30 (1H, t, J = 10.6Hz), 3.33 (1H, t, J = 10.6Hz), 3.49 (2H, t, J = 13.2Hz), 3.59 (2H, d, J = 10.6Hz), 3.81 (3H , s), 3.92 (2H, d, J = 13.2Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.6Hz) ), 7.92 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.93 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.06 (1H, br-s).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0494]
Example 223 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -6- Fluoroisoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

4- (2-Benzyloxyethoxy) -1-ethynylbenzene (7.64 g) and 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde (4.38 g) were used as starting materials according to Example 231, 3- [4- (2-benzyloxy Ethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6-fluoroisoquinoline was obtained. This was debenzylated by hydrogenation in the presence of 10% palladium on carbon in methanol, and the catalyst was filtered and washed with methanol. Then, 0.90 g of the title compound was obtained directly as the hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 152-170 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.47-3.62 (m, 4H), 3.70-3.76 (m) , 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.01-4.07 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H ), 7.96 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.13-8.18 (m, 1H), 11.16-11.27 (br, 1H).
MS (FAB) m / z 396.00 (M + H) +.
[0495]
Example 224 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- Fluoro -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(224-1) 2- Bromo -Four- Fluorobenzaldehyde
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Dissolve 2-bromo-4-fluorotoluene (10.215 g) in ethyl acetate (100 ml), add N-bromosuccinimide (11.3 g) and 70% benzoyl peroxide (200 mg), and heat at 80 ° C. for 1 hour. Stir. After cooling the reaction solution, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (30 ml), water (30 ml) and hexamethylenetetramine (15.141 g) were added, and the mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 1 hr. 38% hydrochloric acid (20 ml) was added and the mixture was stirred for 1 hr, allowed to cool, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried (MgSO_FourAnd concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 4.376 g of the title compound as a colorless solid. (Yield; 41%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 7.14-7.19 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.4Hz, 6Hz), 10.30 (1H, s) .
[0496]
(224-2) 6- Fluoro -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline -2- Oxide
Embedded image

2-Bromo-4-fluorobenzaldehyde (1.003 g) and 4-methoxyphenylacetylene (714 mg) were treated in the same manner as in Example 177, Example 251-3, and Example 251-4 in the same manner as the title of dark green solid. 467 mg of compound was obtained. (Yield; 35%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.88 (3H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.33-7.43 (2H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 7.80 (2H, d, J) = 8.8Hz), 8.89 (1H, s).
[0497]
(224-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- Fluoro -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 251, 187 mg of the title compound hydrochloride salt as yellow crystals was obtained from 6-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline-2-oxide (467 mg). (Yield; 24%)
Hydrochloride:
Melting point: 131-135 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.30 (1H, t, J = 12Hz), 3.33 (1H, t, J = 12Hz), 3.49 (2H, t, J = 14Hz), 3.60 (2H, d, J = 12Hz), 3.81 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 14Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.42 (1H, td, J = 9.2Hz, 2.8Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.8Hz, 2.8Hz), 7.97 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.16 (1H, dd, J = 9.2Hz, 5.6Hz), 10.77 (1H, br-s).
ESI-Mass; 366 (MH +).
[0498]
Example 225 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(225-1) 2,4- Dimethyl -N- Methylbenzamide
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2,4-Dimethylbenzoic acid (11.877 g) was added to thionyl chloride (30 ml), and the mixture was heated and stirred for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), 40% methylamine / methanol solution (100 ml) was added dropwise with ice cooling, and the mixture was stirred for 20 min. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure to give 12.281 g of the title compound as a colorless solid. (Yield; 95%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.32 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.99 (3H, d, J = 5.6Hz), 5.74 (1H, br-s), 6.99 (1H, d, J = 8.4) Hz), 7.03 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.4Hz).
[0499]
(225-2) 6- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline -1- (2H)- on
Embedded image

In the same manner as in Example 10-1, 2,140 g of the title compound as a light yellow solid was obtained from 2,4-dimethyl-N-methylbenzamide (5.008 g) and anisonitrile (4.128 g). (Yield; 39%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.49 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.27 (1H, d, J = 8Hz), 7.35 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.27 (1H, d, J = 8Hz), 9.84 (1H, br-s).
[0500]
(225-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

6-Methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinolin-1- (2H) -one (1.024 mg) was treated in the same manner as in Example 252-3 to give the title compound hydrochloride (ethanol / isopropyl ether) as yellow crystals. 1.084 g was obtained. (Yield; 64%)
Hydrochloride:
Melting point: 219-221 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.49 (3H, s), 3.19 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.21 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.29 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.32 (1H, t, J = 10.4Hz), 3.50 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.59 (2H, d, J = 10.4Hz), 3.80 (3H , s), 3.94 (2H, d, J = 13.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8Hz, 1.6Hz), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 11.05 (1H, br-s).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0501]
Example 226 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- Methoxy -3- (4- Trifluoromethylphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

According to Example 10-1, N-methyl-4-methoxy-2-methylbenzamide (1.0 g) was reacted with 4-trifluoromethylbenzonitrile (0.96 g) to give 6-methoxy-3- (4- Trifluoromethylphenyl) isoquinolin-1-one is reacted with phosphorus oxychloride (10 ml) according to Example 10-2 to give 1-chloro-6-methoxy-3- (4-trifluoromethylphenyl) isoquinoline The hydrochloride salt was obtained.
This was then reacted with N-ethylpiperazine (15 ml) at 100 ° C. for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the free form of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 8.0Hz, 3H), 2.57 (q, J = 8.0Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.95 (s, 3H) 7.08-7.14 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0502]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.20 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 232-233 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.58-3.82 (m , 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9.2,2.4Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 386 (M + H) +.
[0503]
Example 227 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- Methoxy -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

According to Example 10-1, 6-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) obtained by reacting N-methyl-4-methoxy-2-methylbenzamide (1.0 g) with 4-methoxybenzonitrile (0.75 g) ) Isoquinolin-1-one (0.40 g) was reacted with phosphorus oxychloride (10 ml) according to Example 10-2 to give 1-chloro-6-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline .
This was then reacted with N-ethylpiperazine (10 ml) at 120 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound educt as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 8.0Hz, 3H), 2.56 (q, J = 8.0Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.86 (s, 3H ), 3.92 (s, 3H), 6.99 (t, J = 9.2Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.4Hz, 1H), 8.10 (d , J = 9.2Hz, 2H).
[0504]
The obtained educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 86 mg of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 218-220 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.54-3.70 (m) , 2H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.0Hz, 2H), 10.58 (br- s, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0505]
Example 228 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -7- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(228-1) 2,5- Dimethyl -N- Methylbenzamide
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In the same manner as in Example 225-1, 9.656 g of the title compound was obtained as a colorless solid from 2,5-dimethylbenzoic acid (10.083 g). (Yield; 88%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.31 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.99 (3H, d, 4.8Hz), 5.72 (1H, br-s), 7.10 (2H, s), 7.26 (1H, s).
[0506]
(228-2) 7- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline -1- (2H)- on
Embedded image

In the same manner as in Example 10-1, 2,53-dimethyl-N-methylbenzamide (5.002 g) and anisonitrile (4.128 g) gave 1.053 g of the title compound as a pale yellow solid. (Yield; 13%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.50 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.2Hz) , 8.20 (1H, s), 9.41 (1H, br-s).
[0507]
(228-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -7- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

7-Methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinolin-1- (2H) -one (1.053 mg) was treated in the same manner as in Example 252-3 to give the title compound hydrochloride (ethanol / isopropyl ether) as yellow crystals. 1.085 g was obtained. (Yield; 63%)
Hydrochloride:
Melting point: 243-246 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.51 (3H, s), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.32 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.35 (1H, t, J = 11.6Hz), 3.49 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.60 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.93 (2H , d, J = 13.6Hz), 3.80 (3H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.2Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.94 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 11.00 (1H, br-s).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0508]
Example 229 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -7- Fluoro -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

Using 4-ethynylanisole (12.5 g) and 2-bromo-5-fluorobenzaldehyde (2.15 g) as starting materials, according to Example 231, 2.67 g of the free form of the title compound was obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.80-2.70 (br, 4H), 3.57-3.50 (br, 4H), 3.87 ( s, 3H), 7.00 (d, J = 8.80Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.79-7.775 (m, 1H) 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0509]
The obtained educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 220-225 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.60-3.20 (m, 8H), 3.81 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.00Hz, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H) ), 7.82-7.76 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.00Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 366.00 (M + H) +.
[0510]
Example 230 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -7- Fluoroisoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline obtained in Example 229 was released in the same manner as in Example 7 and Example 36. Led to the body.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 4H), 4.03- 3.98 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0511]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.57 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point; 225-229 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.3Hz, 3H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.64-3.30 (m, 6H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.96-3.87 (m) , 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.00Hz, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H) ), 8.11 (d, J = 9.00Hz, 2H), 10.79-10.66 (m, 1H).
MS (FAB) m / z 396.00 (M + H) +.
[0512]
Example 231 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -7- Methoxy -3- Phenyl isocyanate Norin ・ Synthesis of dihydrochloride
(231-1) 2- (2- Phenylethynyl )-Five- Methoxybenzaldehyde
Embedded image

Phenylacetylene (2.04 g) and 2-bromo-5-methoxybenzaldehyde (2.15 g) in dimethylformamide (10 ml), dichloro-bis-triphenylphosphine palladium (0.3 g), cuprous iodide (0.15 g) In the presence of triethylamine (2 ml), the mixture was reacted at 50 ° C. for 6 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 0.48 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 20%)
[0513]
(231-2) 7- Methoxy -3- Phenylisoquinoline -2- Oxide
Embedded image

2- (2-Phenylethynyl) -5-methoxybenzaldehyde (0.48 g) was reacted with hydroxylamine hydrochloride (0.17 g) and sodium acetate (0.21 g) in ethanol (10 ml) at 60 ° C. for 2 hours. It was. To the reaction mixture were added potassium carbonate (0.3 g) and water (1 ml), and the mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, and dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.30 g of the title compound as a tan amorphous.
[0514]
(231-3) 1- Chloro -7- Methoxy -3- Phenylisoquinoline
Embedded image

7-methoxy-3-phenylisoquinoline-2-oxide (0.30 g) and phosphorus oxychloride (3 ml) were reacted at 110 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the residue, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 0.20 g of the title compound as a white solid.
[0515]
(231-4) 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -7- Methoxy -3- Phenylisoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

1-Chloro-7-methoxy-3-phenylisoquinoline (0.20 g) was reacted with N-ethylpiperazine (3 ml) and potassium carbonate (0.2 g) at 120 ° C. for 5 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.18 g of the free form of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.95 (s, 3H) , 7.23-7.29 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.15 (br -d, 1H).
[0516]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give 0.18 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 130-132 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.51 (br-t, 2H), 3.62 ( br-d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 10.96 (br-s) , 1H).
MS (FAB) m / z 348 (M + H) +.
[0517]
Example 232 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -7- Methoxy -3- (2- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(232-1) 2- Ethinyl anisole
Embedded image

2-iodoanisole (10.5 g) and trimethylsilylacetylene (10.3 g) in dimethylformamide (50 ml), dichloro-bis-triphenylphosphine palladium (1.0 g), cuprous iodide (0.5 g), triethylamine (15 ml) ) In a nitrogen atmosphere at 50 ° C. for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (100 ml), 5N aqueous sodium hydroxide (20 ml) was added, and the mixture was reacted at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ether and water were added to the residue, and the ether layer was washed with water and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 3.02 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 51%)
[0518]
(232-2) 2- [2- (2- Methoxyphenyl ) Ethinyl ]-Five- Methoxybenzaldehyde
Embedded image

Obtained 2-ethynylanisole (0.79 g) and 2-bromo-5-methoxybenzaldehyde (1.14 g) in dimethylformamide (50 ml), dichloro-bis-triphenylphosphine palladium (1.0 g), The reaction was carried out in the presence of copper (0.5 g) and triethylamine (15 ml) at 50 ° C. for 6 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 0.95 g of the title compound as a pale yellow oil.
[0519]
(232-3) 7- Methoxy -3- (2- Methoxyphenyl ) Isoquinoline -2- Oxide
Embedded image

2- [2- (2-methoxyphenyl) ethynyl] -5-methoxybenzaldehyde (0.95 g), hydroxylamine hydrochloride (0.25 g), sodium acetate (0.32 g) in ethanol (20 ml) at 60 ° C. For 2 hours. To the reaction mixture were added potassium carbonate (0.6 g) and water (2 ml), and the mixture was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, and dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.60 g of the title compound as a tan amorphous.
[0520]
(232-4) 1- Chloro -7- Methoxy -3- (2- Methoxyphenyl ) Isoquinoline
Embedded image

7-methoxy-3- (2-methoxyphenyl) isoquinoline-2-oxide (0.60 g) and phosphorus oxychloride (5 ml) were reacted at 110 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the residue, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 0.56 g of the title compound as a white solid.
[0521]
(232-5) 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -7- Methoxy -3- (2- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

1-Chloro-7-methoxy-3- (2-methoxyphenyl) isoquinoline (0.56 g) was reacted with N-ethylpiperazine (5 ml) and potassium carbonate (0.5 g) at 120 ° C. for 5 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.43 g of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.92 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30 (br-t, 1H), 7.38 (br-s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.12 (br-d, 1H).
[0522]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give 0.32 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 178-179 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.61 ( br-d, 2H), 3.78-4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.10 (br-t, 1H), 7.17 (d, J = 8.0Hz, 1H) 7.34 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.40 (br-t, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.99 ( dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 10.89 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0523]
Example 233 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Fluoro -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(233-1) 2- Fluoro -6- Iodobenzaldehyde
Embedded image

2-Fluoro-6-iodobenzonitrile (10.274 g) was dissolved in toluene (100 ml), and 1.5 M diisobutylaluminum hydride / toluene solution (31 ml) was added dropwise at −70 ° C. in a nitrogen atmosphere and stirred for 25 minutes. . Thereafter, the mixture was further stirred at room temperature for 45 minutes. After adding 5% sulfuric acid and stirring for 1 hour, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 8.683 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 83%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 7.15-7.26 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.15 (1H, s).
[0524]
(233-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Fluoro -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

After treating 2-fluoro-6-iodobenzaldehyde (7.012 g) and 4-methoxyphenylacetylene (4.756 g) in the same manner as in Example 139-1, the resulting product was treated as Example 251-3, followed by The same treatment as in Example 251-4 was carried out to obtain 8-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) -isoquinoline-2-oxide as an off-black solid (4.566 g). A part (234 mg) of this was treated in the same manner as in Example 251-5 to obtain 217 mg of the title compound hydrochloride salt as yellow crystals. (Yield; 29%)
Hydrochloride:
Melting point: 222-227 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.13-3.24 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 14Hz), 3.60 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.93 (2H, d, J = 14Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 12.8Hz, 7.9Hz, 1Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8.2Hz) , 7.9Hz, 4.8Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.2Hz, 1Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.8Hz), 11.00-11.10 ( 1H, br-s).
FAB-Mass; 366 (MH +).
[0525]
Example 234 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Fluoro -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(234-1) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Fluoro -3- (4- Hydroxyphenyl ) Isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 3-1, from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -8-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (2.285 g), 1.636 g of the title compound as a yellow solid was obtained. Obtained. (Yield; 75%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.82 (4H, br-s), 3.54 (4H, br-s), 6.94 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 12.5Hz, 7.6Hz, 1.2Hz), 7.48 (1H, td, J = 7.6Hz, 4.8Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.6Hz, 1.2Hz), 7.54 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0526]
(234-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Fluoro -3- [4- (2- Acetoxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 300-2, from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -8-fluoro-3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (527 mg) and acetic acid 2-bromoethyl ester (188 ml). 327 mg of the title compound was obtained as a colorless oil. (Yield; 50%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.12 (3H, s), 2.53 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.71 (4H, br-s), 3.53 (4H, br-s), 4.23 (2H, t, J = 4.8Hz), 4.45 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 12.5) Hz, 7.6Hz, 1.2Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.6Hz, 4.8Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.6Hz, 1.2Hz), 7.52 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0527]
(234-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Fluoro -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -8-fluoro-3- [4- (2-acetoxyethoxy) phenyl] isoquinoline (527 mg) was dissolved in ethanol (16 ml) and 2N sodium hydroxide (8 ml) And stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). Then, this was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 343 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 97%)
Hydrochloride:
Melting point; 215-219 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.13-3.25 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.60 (2H, d, J = 11.6Hz) 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 3.93 (2H, d, J = 13.6Hz), 4.04 (2H, t, J = 5Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.31 (1H , ddd, J = 12.8Hz, 7.9Hz, 1Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 8.2Hz, 7.9Hz, 4.8Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.2Hz, 1Hz), 7.98 (1H, d, J = 2Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.85-10.95 (1H, br-s).
FAB-Mass; 396 (MH +).
[0528]
Example 235 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Methoxy -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(235-1) 8- Methoxy -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline -1- (2H)- on
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2-Methoxy-6-methylbenzoic acid ethyl ester (5.011 g) is dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 1.5 M lithium diisopropylamide / cyclohexane solution (19 ml) is added at −70 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture is stirred for 45 minutes. did. Anisonitrile (3.462 g) / tetrahydrofuran (10 ml) solution was added to the reaction mixture, the cooling bath was removed, and the mixture was stirred for 100 minutes. Saturated aqueous ammonia chloride and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. The insoluble material was collected by filtration and washed with ethyl acetate and water to give 991 mg of the title compound as a pale yellow solid. (Yield; 13%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.87 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz) 7.11 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.52-7.58 (3H, m), 8.58 (1H, br-s).
[0529]
(235-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Methoxy -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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8-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) isoquinolin-1- (2H) -one (991 mg) was treated in the same manner as in Example 253-3 to give the hydrochloride of the title compound as colorless crystals (10% aqueous ethanol). / Recrystallized from isopropyl ether) 1.115 g was obtained. (Yield; 71%)
Hydrochloride:
Melting point: 237-241 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.12-3.36 (6H, m), 3.59 (2H, d, J = 10.4Hz), 3.91 (2H, d, J = 12.4Hz) 7.02 (1H, d, J = 8Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.44 (1H, d, J = 8Hz), 7.58 (1H, t, J = 8Hz), 7.82 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.67 (1H, br-s).
ESI-Mass; 378 (MH +).
[0530]
Example 236 1- (1- Propyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(236-1) 1- (4- Formyl piperazinyl ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline
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In the same manner as in Example 322, 4.797 g of the title compound as a yellow amorphous substance was obtained from 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (4.316 g) and 1-piperazinecarboxaldehyde (4.6 ml). (Yield; 86%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.47-3.50 (2H, m), 7.48 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.68 (1H) , s), 7.80 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.16 (1H, s).
[0531]
(236-2) 1- Piperazinyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline
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1- (4-Formylpiperazinyl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (4.797 g) was dissolved in ethanol (85 ml), 2N sodium hydroxide (35 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 2.720 g of the title compound as a colorless solid. (Yield; 63%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.16-3.19 (4H, m), 3.47-3.51 (4H, m), 3.88 (3H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.77 (1H, d, J = 8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (2H , d, J = 8.8Hz).
[0532]
(236-3) 1- (1- Propyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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1-piperazinyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (319 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 ml), 1-bromopropane (91 ml) and triethylamine (167 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at 50 ° C. . The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system). Then, this was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 380 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 90%)
Hydrochloride:
Melting point: 220-226 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.93 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.32 (1H, t, J = 11Hz), 3.35 (1H) , t, J = 11Hz), 3.52 (2H, t, J = 14Hz), 3.60 (2H, d, J = 11Hz), 3.81 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 14Hz), 7.05 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.97 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.93 (1H, br-s).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0533]
Example 237 1- (1- Propyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(237-1) 1- (1- Propyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Hydroxyphenyl ) Isoquinoline
Embedded image

In the same manner as in Example 3-1, 1- (1-propylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (1.147 g) gave 853 mg of the title compound as a light brown solid. (Yield; 78%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.97 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.56-1.66 (2H, m), 2.43-2.48 (2H, m), 2.77 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.57 ( 4H, t, J = 4.4Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0534]
(237-2) 1- (1- Propyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Dihydrochloride
Embedded image

1- (1-propylpiperazin-4-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (853 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (12 ml), and 60% sodium hydride (120 mg) was added under ice cooling. ) Was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was ice-cooled again, (2-bromoethoxy) -t-butyldimethylsilane (718 mg) was added, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). To this, 1.0M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (2.8 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system). Then, this was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 485 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 40%)
Hydrochloride:
Melting point: 220-225 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 3.33 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.36 ( 1H, t, J = 10.6Hz), 3.51 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.60 (2H, d, J = 10.6Hz), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 3.95 (2H, d , J = 13.6Hz), 4.04 (2H, t, J = 5Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.4Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H , ddd, J = 8.4Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.97 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.12 (2H, d , J = 8.8Hz), 10.88 (1H, br-s).
ESI-Mass; 392 (MH +).
[0535]
Example 238 1- (1- Isopropylpiperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 236, recrystallization from the title compound hydrochloride (ethanol / isopropyl ether) of light brown crystals from 1-piperazinyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (160 mg) and 2-bromopropane (470 ml) 189 mg was obtained. (Yield; 80%)
Hydrochloride:
Melting point: 220 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.35 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.36 (1H, t, J = 10Hz), 3.39 (1H, t, J = 10Hz), 3.48-3.64 (5H, m), 3.94 (2H, d, J = 13.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz 1.2Hz), 7.92 (1H, d, J = 8Hz), 7.97 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz), 11.14 (1H, br-s).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0536]
Example 239 1- (1- Cyclopropylpiperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

1-Chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (514 mg) and 1-cyclopropylpiperazine hydrochloride (378 mg) described in JP-A-62-129273 are dissolved in dimethyl sulfoxide (7 ml), and potassium carbonate ( 788 mg) was added and stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_FourThe residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 136 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 16%)
Hydrochloride:
Melting point: 138-143 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.80-0.88 (4H, br-q), 1.18-1.22 (4H, br-q), 2.93.3.02 (1H, m), 3.48-3.63 (6H, m), 3.80 (3H, s), 3.92-3.98 (2H, d, J = 9.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.69 (1H, ddd , J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.97 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz ), 11.08 (1H, br-s).
ESI-Mass; 360 (MH +).
[0537]
Example 240 1- (1- Allyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 236, 364 mg of the title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol) as yellow crystals was obtained from 1-piperazinyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (319 mg) and allyl bromide (87 ml). (Yield; 80%)
Hydrochloride:
Melting point: 111-116 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.28-3.38 (2H, m), 3.45-3.58 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.82-3.88 (2H, br-t), 3.96 (2H, d, J = 14Hz), 5.50-5.60 (2H, m), 6.00-6.12 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.97 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (2H, d , J = 8.8Hz), 11.31 (1H, br-s).
ESI-Mass; 360 (MH +).
[0538]
Example 241 1- [1- (2- Fluoroethyl ) Piperazine -Four- Il ] -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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In the same manner as in Example 236, 1-piperazinyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (319 mg) and 1-bromo-2-fluoroethane (74 ml) were used to give the title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol) as yellow crystals. ) 355 mg was obtained. (Yield; 80%)
Hydrochloride:
Melting point: 120-124 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.44-3.68 (8H, m), 3.81 (3H, s), 3.98 (2H, d, J = 12Hz), 4.91 (1H, t, J = 4.2Hz), 5.02 (1H, t , J = 4.2Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz) 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (2H, d, J = 8Hz), 11.35 (1H, br-s).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0539]
Example 242 1- [4- (2- Hydroxyethyl ) Piperazine -1- Il ] -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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A mixture of 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (0.79 g) obtained in Example 10-2, 1- (2-hydroxyethyl) piperazine (0.6 g), and potassium carbonate (0.83 g). , In dimethylformamide (10 ml) at 100 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the free form of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.87 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (br-t, 1H), 7.71 (br-t, 1H), 7.84 (d, J = 8.0) Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0540]
The obtained free form was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.48 g of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 163-165 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.27 (m, 2H), 3.42 (t, J = 11.0Hz, 2H), 3.53 (t, J = 11.0Hz, 2H), 3.65 (d, J = 11.0Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.94 (d, J = 11.0Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4Hz , 2H), 10.68 (m, 1H).
MS (FAB) m / z 364 (M + H) +.
[0541]
Example 243 3- (4- Ethylsulfonylaminomethylphenyl ) -1- [4- (2- Hydroxyethyl ) Piperazine -1- Il ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 10, 118 mg of the free compound of the title compound was obtained from 1-chloro-3- (4-ethylsulfonylaminomethylphenyl) isoquinoline (152 mg) and 4-hydroxyethylpiperazine (1 ml) (yield) 62%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 171-174 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.99 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.56- 3.66 (m, 2H), 3.70 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.87-3.90 (m, 2H), 4.01 (d, J = 12.8Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.0Hz, 2H) ), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 455 (M + H) +.
[0542]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82 (br, 4H), 2.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (br, 4H), 3.69 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.4Hz, 2H), 4.74 (br, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0543]
Example 244 8- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Methoxyphenyl ) Pyrido [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
(244-1) 2- Cyano -3- (4- Methoxyphenyl ) Ethynylpyridine
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3-Bromo-2-cyanopyridine 3.63 g (19.8 mmol), 4-ethynylanisole 3.15 g (1.2 eq), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) 0.28 g (0.02 eq), copper (I) iodide 0.14 A mixture of g, 60 ml of triethylamine and 6 ml of dry pyridine was heated to reflux for 12.5 hours under a nitrogen atmosphere. After allowing to cool, ethyl acetate and 10% aqueous sodium carbonate solution were added and stirred, and the insoluble material was removed by filtration. The organic layer was separated, washed with water / saturated saline [1: 1 (v / v)] and saturated brine in that order, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate / chloroform / methanol system). The obtained product was recrystallized from chloroform / n-hexane to obtain 3.53 g of the title compound as a pale yellow powder. (Yield; 81%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.85 (s, 3 H), 3.92 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) ), 7.90 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H).
[0544]
(244-2) 6- (4- Methoxyphenyl ) -7,8- Dihydropyrido [2,3-c] Pyridine -8- on
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45 g of polyphosphoric acid was added to 3.07 g (13.1 mmol) of 2-cyano-3- (4-methoxyphenyl) ethynylpyridine, and the mixture was stirred at 110 to 120 ° C. for 15 minutes. After allowing to cool, ice was added and stirred. Ethyl acetate and sodium carbonate were added thereto to adjust the pH of the aqueous layer to about 8. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.43 g of a light brown powder.
To this light brown powder was added 5.88 g of sodium acetate, and the mixture was stirred in a sealed tube at 120 ° C. for 13 hours. After allowing to cool, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system). The obtained product was reprecipitated from chloroform / n-hexane to obtain 0.71 g of the title compound as a light brown powder. (Yield; 21%)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.83 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 4.2, 8.2Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 1.6, 8.2Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 1.6, 4.2Hz, 1H), 11.71 (s, 1H).
[0545]
(244-3) 8- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Methoxyphenyl ) Pyrido [2,3-c] Pyridine ・ Hydrochloride
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To 0.70 g (2.77 mmol) of 6- (4-methoxyphenyl) -7,8-dihydropyrido [2,3-c] pyridin-8-one, 20 ml of phosphorus oxychloride was added and heated to reflux for 1.5 hours. After allowing to cool, excess phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure. To the residue was added 35 ml of N-ethylpiperazine, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After allowing to cool, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with 10% aqueous sodium carbonate solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate system) to obtain 0.98 g of the title compound as light brown crystals (yield; quantitative). This was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / diisopropyl ether to obtain 0.98 g of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.16-3.28 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 5.15 (br-d, 2H) ), 7.07 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 4.2,8.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.32 (dd , J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.2Hz, 1H), 10.73 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 349 (M + H) +.
[0546]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.74 (br-t, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.15 (br- t, 4H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 4.0,8.0Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6,8.0Hz, 1H ), 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.75 (dd, J = 1.6, 4.0Hz, 1H).
[0547]
Example 245 8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -1,7- Naphthyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(245-1) 6,8- Dibromo -1,7- Naphthyridine
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Tetrahedron Letters,12, 1233,1966.48% hydrobromic acid (55 ml) was added to 6-amino-8-bromo-1,7-naphthyridine (6.554 g) synthesized according to No. 1,1233, 1966, and sodium nitrite (4.141 g) was added under ice cooling. Small portions were added and stirred overnight. The reaction mixture was basified with 5N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give the title compound 2.856 as a yellow-orange solid. (Yield; 34%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 7.70 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz), 9.15 (1H, dd, J = 4 Hz, 1.6 Hz).
[0548]
(245-2) 6- Bromo -8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -1,7- Naphthyridine
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6,8-Dibromo-1,7-naphthyridine (3.464 g) was added to 1-ethylpiperazine (10 ml), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 3.780 g of the title compound as a yellow-orange solid. (Yield; 98%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.50 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.67 (4H, t, J = 5Hz), 4.19 (4H, t, J = 5Hz) ), 7.14 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.4Hz, 4Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4Hz, 1.6Hz) ).
[0549]
(245-3) 8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -1,7- Naphthyridine ・ Dihydrochloride
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In the same manner as in Example 300, from 6-bromo-8- (1-ethylpiperazin-4-yl) -1,7-naphthyridine (385 mg) and acetic acid 4-tributylstannylphenoxyethyl ester (684 mg), yellow crystals 374 mg of the title compound hydrochloride was obtained. (Yield; 67%)
Hydrochloride:
Melting point: 137-143 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.10-3.26 (4H, m), 3.57-3.65 (4H.m), 3.73 (2H, t, J = 5Hz), 4.04 (2H) , t, J = 4Hz), 5.09-5.12 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.4Hz, 4.4Hz), 7.83 (1H, s) 8.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 8.81 (1H, dd, J = 4.4Hz, 1.6Hz), 11.05-11.15 (1H, br -s).
ESI-Mass; 379 (MH +).
[0550]
Example 246 8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- {4-[(S) -2- Hydroxypropoxy ] Phenyl } -1,7- Naphthyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 300, 6-bromo-8- (1-ethylpiperazin-4-yl) -1,7-naphthyridine (418 mg) and 2- (4-tributylstannylphenoxy)-(S)- From 1-methylethyl ester (1.136 mg), 459 mg of the title compound hydrochloride salt as a pale yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 77%)
Hydrochloride:
Melting point: 136-140 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.16 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.16 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.18 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.23 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.58 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.62 (1H, q, J = 10.8Hz) ), 3.82-3.91 (2H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 5.11 (2H, d, J = 13.6Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.4Hz, 4.4Hz), 7.83 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 8.81 (1H, dd, 4.4 Hz, 1.6Hz), 10.85-10.95 (1H, br-s).
ESI-Mass; 393 (MH +).
[0551]
Example 247 8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [4- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] -1,7- Naphthyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 167-2, 4- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) propyl] -1-bromobenzene (2.035 g) and 6-bromo-8- (1-ethylpiperazin-4-yl) ) -1,7-naphthyridine (418 mg) gave 352 mg of the title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol / isopropyl ether) as yellow crystals. (Yield; 62%)
Hydrochloride:
Melting point: 119-122 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.16 (1H, q, J = 7.2Hz) 3.18 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, t, J = 12.4Hz), 3.23 (1H, t, J = 12.4Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.56 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.62 (2H, d, J = 12.4hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4Hz, 4Hz), 7.89 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 8.83 (1H, dd, J = 4Hz, 1.6Hz), 10.65-10 -75 (1H, br-s).
ESI-Mass; 377 (MH +).
[0552]
Example 248 8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [4- (3- Hydroxybutyl ) Phenyl ] -1,7- Naphthyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

Similar to Example 161-3, 4- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) butyl] -1-bromobenzene (2.237 g) and 6-bromo-8- (1-ethylpiperazin-4-yl) ) -1,7-naphthyridine (418 mg) gave 346 mg of the title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol / isopropyl ether) as yellow crystals. (Yield; 54%)
Hydrochloride:
Melting point: 118-121 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.08 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.60-1.67 (2H, m), 2.58-2.75 (2H, m), 3.15 ( 1H, q, J = 7.2Hz), 3.17 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.19 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.22 (1H, t, J = 10.8Hz), 3.55-3.64 ( 5H, m), 5.13 (2H, d, J = 13.6Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4Hz, 4.4Hz), 7.88 (1H, s) , 8.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 8.83 (1H, dd, J = 4.4Hz, 1.6Hz), 11.00-11.10 (1H, br -s).
ESI-Mass; 391 (MH +).
[0553]
Example 249 8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [4- (3- Hydroxy -1- Fluoropropyl ) Phenyl ] -1,7- Naphthyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 27, 135 mg of the title compound hydrochloride as hygroscopic yellow crystals was obtained from 6-bromo-8- (1-ethylpiperazin-4-yl) -1,7-naphthyridine (321 mg). (Yield; 30%)
Hydrochloride:
Melting point: 123-125 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.70-2.20 (2H, m), 3.13-3.27 (4H, m), 3.45-3.65 (5H, m), 5.15 (2H, d) , J = 13.6Hz), 5.65 (1H, ddd, J = 48Hz, 9.2Hz, 4Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.2Hz, 4.4Hz), 7.96 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.2Hz, 1.6Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.4Hz, 1.6Hz), 10.75 -10.85 (1H, br-s).
ESI-Mass; 395 (MH +).
[0554]
Example 250 8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [4- (2- Hydroxy -2- Methylpropoxy ) Phenyl ] -1,7- Naphthyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(250-1) 8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6-[(4- Ethoxycarbonylmethoxy ) Phenyl ] 1,7- Naphthyridine
Embedded image

Analogously to Example 161-3, 6-bromo-8- (1-ethylpiperazin-4-yl) -1,7-naphthyridine (403 mg) and ethyl 2- (4-tributylstannylphenoxy) acetate (1.374 g) gave 362 mg of the title compound as a yellow oil. (Yield; 72%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.74 (4H, t, J = 5Hz), 4.15 (4H, t, J = 5Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.68 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.42 (1H, s ), 7.44 (1H, dd, J = 8.4Hz, 4Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 8.75 (1H, dd, J = 4Hz, 1.6Hz).
[0555]
(250-2) 8- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [4- (2- Hydroxy -2- Methylpropoxy ) Phenyl ] -1,7- Naphthyridine ・ Dihydrochloride
Embedded image

Similar to Example 260, 8- (1-ethylpiperazin-4-yl) -6-[(4-ethoxycarbonylmethoxy) phenyl] -1,7-naphthyridine (362 mg) and 3M methylmagnesium bromide / ether solution (1.5 ml) gave 348 mg of the title compound hydrochloride salt as a yellow solid. (Yield; 75%)
Hydrochloride:
Melting point: 127-132 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (6H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.15 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.17 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.18 (1H, t, J = 12Hz), 3.22 (1H, t, J = 12Hz), 3.60 (2H, t, J = 14.4Hz), 3.61 (2H, d, J = 12Hz), 3.77 (2H, s) 5.10 (2H, d, J = 14.4Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.4Hz, 4Hz), 7.83 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 8.81 (1H, dd, J = 4Hz, 1.6Hz), 11.05-11.15 (1H, br-s).
ESI-Mass; 407 (MH +).
[0556]
Example 251 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) -2,6- Naphthyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(251-1) 3- Bromo -Four- Pyridine carboxaldehyde
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3-Bromopyridine (1.582 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 1.5 M lithium diisopropylamide / cyclohexane solution (7.3 ml) was added at −70 ° C. under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 5 minutes. Subsequently, 4-formylmorpholine (3 ml) was added and stirred for 20 minutes, and then stirred for another 30 minutes at room temperature. Saturated aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_FourThe residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 749 mg of the title compound as a colorless solid. (Yield; 40%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 7.70 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.91 (1H, s), 10.36 (1H, s).
[0557]
(251-2) 3- (4- Methoxyphenylethynyl )-Four- Pyridine carboxaldehyde
Embedded image

In the same manner as in Example 177, 3-bromo-4-pyridinecarboxaldehyde (4.755 g) and 4-methoxyphenylacetylene (3.742 g) gave 4.965 g of the title compound as a pale yellow solid. (Yield; 82%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.86 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.70 (1H, dd, J = 5.2Hz, 0.8Hz), 8.70 (1H, dd, J = 5.2Hz) , 0.8Hz), 8.94 (1H, d, J = 0.8Hz), 10.62 (1H, s).
[0558]
(251-3) 3- (4- Methoxyphenylethynyl )-Four- Pyridine aldoxime
Embedded image

3- (4-Methoxyphenylethynyl) -4-pyridinecarboxaldehyde (4.965 g) was dissolved in ethanol (70 ml), and a solution of hydroxylamine hydrochloride (2.179 g) and sodium acetate (3.429 g) / water (18 ml) was added. In addition, the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_FourThe residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 4.724 g of the title compound as a yellow solid. (Yield; 96%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.85 (3H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.73 (1H, dd, J = 5.2Hz, 0.8Hz) ), 7.97 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J = 5.2Hz, 0.8Hz), 8.62 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 0.8Hz).
[0559]
(251-4) 3- (4- Methoxyphenyl ) -2,6- Naphthyridine -2- Oxide
Embedded image

3- (4-Methoxyphenylethynyl) -4-pyridinealdoxime (4.724 g) is dissolved in ethanol (100 ml), a solution of potassium carbonate (2.768 g) / water (30 ml) is added, and the mixture is stirred at 70 ° C. for 50 minutes. did. After allowing to cool, the insoluble material was collected by filtration and washed with water and ethanol to give 3.757 g of the title compound as a dark green solid. (Yield; 75%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.89 (3H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50 (1H, dd, J = 6.2Hz, 0.8Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8Hz) ), 7.88 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 6.2Hz), 8.85 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 0.8Hz).
[0560]
(251-5) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) -2,6- Naphthyridine ・ Dihydrochloride
Embedded image

3- (4-Methoxyphenyl) -2,6-naphthyridine-2-oxide (234 mg) was added to phosphorus oxychloride (6 ml), and the mixture was heated with stirring at 110 ° C. for 20 minutes. After allowing to cool, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. To the residue was added 1-ethylpiperazine (20 ml), and the mixture was heated with stirring at 160 ° C. for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was then converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 91 mg of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 22%)
Hydrochloride:
Melting point: 157-160 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.19 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.21 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.29 (1H, t, J = 10.3Hz), 3.32 (1H, t, J = 10.3Hz), 3.59 (2H, d, J = 10.3Hz), 3.61 (2H, t, J = 12.8Hz), 4.09 (2H, d, J = 12.8Hz) ), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 6Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.19 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 6Hz), 9.49 (1H, s), 11.20 (1H, br-s).
ESI-Mass; 349 (MH +).
[0561]
Example 252 5- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -7- (4- Methoxyphenyl ) -1,6- Naphthyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(252-1) 2- Methyl -N- Methylnicotinamide
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2-methylnicotinic acid ethyl ester (24.2 g) was added with 40% methylamine in methanol (150 ml) and heated in a sealed tube at 50 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 20.781 g of the title compound as a pale yellow solid. (Yield; 95%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.27 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.8Hz, 4.8Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.8Hz, 1.6Hz), 8.87 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.6Hz).
[0562]
(252-2) 2- [2- (4- Methoxyphenyl ) -2- Hydroxyethenyl ] -N- Methylnicochi Namide
Embedded image

2-Methyl-N-methylnicotinamide (4.505 g) was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), and 1.5 M lithium diisopropylamide in cyclohexane (40 ml) was added dropwise at −30 to −20 ° C. under a nitrogen atmosphere for 50 minutes. Stir. After cooling to −78 ° C., 4-methoxybenzonitrile (3.995 g) / tetrahydrofuran solution (20 ml) was added dropwise. After stirring for 1 hour, the cooling bath was removed and the mixture was stirred overnight. Saturated aqueous ammonium chloride was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried (MgSO_FourThe solution was concentrated under reduced pressure, a small amount of ethyl acetate was added to the residue, and the insoluble material was collected by filtration to give 5.395 g of the title compound as a yellow solid.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 2.75 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.79 (3H, s), 5.62 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 7.6Hz, 4.8Hz), 7.01 (2H) , d, J = 8.8Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.6Hz, 2Hz), 8.27 (1H, q, J = 4.8Hz), 8.42 (1H , dd, J = 4.8Hz, 2Hz).
[0563]
(252-3) 7- (4- Methoxyphenyl ) -1,6- Naphthyridine -5- (6H)- on
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2- [2- (4-Methoxyphenyl) -2-hydroxyethenyl] -N-methylnicotinamide (2.509 g) was added to 29% aqueous ammonia (100 ml) and dioxane (50 ml). Heated at 0 ° C. overnight. After allowing to cool, the insoluble material was collected by filtration to give 1.694 g of the title compound as a dark green solid. (Yield; 73%)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.83 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8Hz, 4Hz), 7.81 (2H, d) , J = 8.8Hz), 8.45 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8Hz, 1.6Hz), 8.91 (1H, dd, J = 4.4Hz, 1.6Hz).
[0564]
(252-4) 5- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -7- (4- Methoxyphenyl ) -1,6- Naphthyridine ・ Dihydrochloride
Embedded image

Phosphorous oxychloride (10 ml) was added to 7- (4-methoxyphenyl) -1,6-naphthyridin-5- (6H) -one (1.505 g), and the mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 6 hr. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1-ethylpiperazine (10 ml) was added, and the mixture was stirred with heating at 150 ° C. overnight, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system), and then converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 1.974 g of the title compound hydrochloride as yellow crystals. (Yield; 78%)
Hydrochloride:
Melting point: 242-245 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.14-3.35 (4H, m), 3.54-3.68 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.08 (2H, d, J) = 14Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4Hz, 4.2Hz), 8.00 (1H, s), 8.17 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.71 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1.6Hz), 9.09 (1H, dd, J = 4.2Hz, 1.6Hz), 11.28 (1H, br-s).
ESI-Mass; 349 (MH +).
[0565]
Example 253 5- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -7- (4- Methyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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An oily substance (794 mg) obtained from 7-chloro-5- (4-methoxymethoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine (432 mg) and N-methylpiperazine (8 ml) obtained by the same treatment as in Example 18. ) To this was added 5N hydrochloric acid / ethanol (6 ml), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled, neutralized with 5N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give 5- (4-hydroxyphenyl) -7- (4-methylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine (433 mg). To this dimethylformamide solution (6 ml), 60% sodium hydride (212 mg) and 2-bromoethoxy t-butyldimethylsilane (1.7 ml) were added and reacted at 80 ° C. for 3 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. To the residue were added tetrahydrofuran solution (10 ml) and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 210 mg of a yellow oil ( Yield; 43%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 141-143 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.14-3.29 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 4H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 ( t, J = 4.8Hz, 2H), 4.40 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 370 (M + H) +.
[0566]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.39 (s, 3H), 2.65 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.4Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4.4Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.62 (s , 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0567]
Example 254 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (1- Hydroxypentyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- (4-pentanoylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine (206 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 ml), and the mixture was dissolved in ice-cooled aluminum hydride. Lithium (20 mg) was added and stirred for 15 minutes. To the reaction mixture, water (20 ml), 5N sodium hydroxide (20 ml) and water (60 ml) were sequentially added, and the insoluble material was filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). Then, this was converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain 196 mg of a yellow amorphous title compound hydrochloride. (Yield; 80%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.83 (3H, t, J = 7Hz), 1.08-1.30 (4H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.52-1.68 (2H, m), 3.12-3.22 (4H, m), 3.54-3.63 (4H, m), 4.40 (2H, d, J = 14Hz), 4.54 (1H, t, J = 6.4Hz), 7.40 (2H, d, J = 8Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.00 (1H, s), 8.05 (2H, d, J = 8Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.4Hz), 11.10-11.20 (1H, br-s ).
ESI-Mass; 410 (MH +).
[0568]
Example 255 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (1- Hydroxy -3- Methyl butyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 254, 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5- (4-isopentanoylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine (212 mg) was used to give a yellow amorphous title. 149 mg of compound hydrochloride was obtained. (Yield; 60%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.89 (3H, d, J = 6.4Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.32-1.40 (1H, m) , 1.53-1.70 (2H, m), 3.13-3.22 (4H, m), 3.54-3.63 (4H, m), 4.40 (2H, d, J = 14Hz), 4.60 (1H, dd, J = 8.6Hz, 5Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.00 (1H, s), 8.05 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.4Hz), 11.10-11.20 (1H, br-s).
ESI-Mass; 410 (MH +).
[0569]
Example 256 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Hydroxy -1- Fluoropropyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 27, 101 mg of the hygroscopic yellow amorphous title compound hydrochloride was obtained from 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (330 mg). It was. (Yield; 20%)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.65-2.20 (2H, m), 3.10-3.24 (4H, m), 3.30-3.65 (6H, m), 4.42 (2H, d) , J = 13.6Hz), 5.70 (1H, ddd, J = 48Hz, 9.2Hz, 4Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.05 (1H , s), 8.08 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.8Hz), 11.05-11.15 (1H, br-s).
ESI-Mass; 400 (MH +).
[0570]
Example 257 5- [4- (3- Hydroxypropyl ) -3- Chlorophenyl ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

Example 161-2, then 1-bromo-4- (3-acetoxypropyl) -3-chlorobenzene (948 mg) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) as in Example 20. ) An oil was obtained from thieno [2,3-c] pyridine (243 mg). Tetrahydrofuran (10 ml) and a 1.0 M lithium arnium hydride / tetrahydrofuran solution (0.8 ml) were added thereto under ice cooling, and the mixture was reacted for 1 hour under ice cooling. Thereafter, water (0.03 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.03 ml), and water (0.09 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue was filtered, washed with ethyl acetate, and then purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give a colorless oil. Then, this was converted into an oxalate by a conventional method to obtain 205 mg of the title compound oxalate as white crystals. (Yield; 60%)
Oxalate:
Melting point; 114-116 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.76 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.99 (q, J = 7.2Hz) , 2H), 3.20 (br, 4H), 3.48 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.89 (br, 4H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2Hz , 1H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 416 (M + H) +.
[0571]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.69 (t, J = 4.8Hz, 4H) , 2.88 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.8Hz, 4H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0Hz, 1H).
[0572]
Example 258 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(258-1) Acetic acid 3- Bromophenoxyethyl ester
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In the same manner as in Example 300-2, 11.213 g of the title compound as a colorless oil was obtained from 3-bromophenol (10.062 g) and acetic acid 2-bromoethyl ester (24.4 g). (Yield; 74%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.10 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 4.6Hz), 4.41 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 8Hz, 2.4Hz, 1.2Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 8Hz).
[0573]
(258-2) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Dihydrochloride
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In the same manner as in Example 161-1, 2.255 g of colorless oily acetic acid 3-tributylstannylphenoxyethyl ester was obtained from acetic acid 3-bromophenoxyethyl ester (3.454 g) and bis (tributyltin) (5.1 ml). . A part of this (394 mg) and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (137 mg) were treated in the same manner as in Example 300-4 to give a pale yellow 34 mg of the title compound hydrochloride salt was obtained. (Yield; 18%)
Hydrochloride:
Melting point: 132-135 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.13-3.22 (4H, m), 3.58 (2H, t, J = 14.4Hz), 3.62 (2H, d, J = 11.2Hz) 3.74 (2H, t, J = 5.2Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.2Hz), 4.40 (2H, d, J = 14.4Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 8Hz, 2.6Hz) 1.6Hz), 7.37 (1H, t, J = 8Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.6Hz, 1Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 8Hz) , 1.6Hz, 1Hz), 8.05 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 11.15-15 (1H, br-s).
FAB-Mass; 384 (MH +).
[0574]
Example 259 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
(259-1) 3- Bromo -2- Thiophenecarboxaldehyde
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3-Amino-2-thiophenecarboxylic acid methyl ester (23.5 g) was converted to 3-bromo-2-thiophenecarboxylic acid methyl ester (20.8 g) by the Sandmeyer method, and the resulting ester was lithium aluminum hydride (2.8 g). Reduced. Subsequent oxidation with activated manganese dioxide (30.0 g) gave 14.5 g of the title compound.
[0575]
(259-2) 1-[(1,3- Dioxolane -2- Il ) Methyloxy ]-Four- Iodobenzene
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A 65% sodium hydride (9.3 g) / dimethylformamide (100 ml) suspension was ice-cooled, a solution of 4-iodophenol (50.5 g) / dimethylformamide (200 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. (1,3-Dioxolan-2-yl) methyl bromide (46.0 g) was added to this mixed solution and reacted at 60 ° C. for 1 day. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried (magnesium sulfate) and evaporated. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (chloroform) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 32.7 g of the title compound as a pale yellow prism.
[0576]
(259-3) 1-[(1,3- Dioxolane -2- Il ) Methyloxy ]-Four- Ethynylbenzene
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1-[(1,3-dioxolan-2-yl) methyloxy] -4-iodobenzene (36.3 g), trimethylsilylacetylene (50.0 g), bistriphenylphosphine palladium dichloride (2.50 g), first iodide The reaction was carried out in triethylamine (140 ml) and pyridine (70 ml) at 60 ° C. for 2 hours in the presence of copper (1.25 g). The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was dissolved in methanol and treated with 2N sodium hydroxide to give 20.1 g of the title compound.
[0577]
(259-4) 3- [2- (4- Methoxyphenyl ) Ethinyl ] -2- Thiophenecarboxaldehyde
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3-Bromo-2-thiophenecarboxaldehyde (7.5 g) and 1-[(1,3-dioxolan-2-yl) methyloxy] -4-ethynylbenzene (7.8 g) were dissolved in bisformamide in dimethylformamide (25 ml). The reaction was carried out at 60 ° C. for 12 hours in the presence of phenylphosphine palladium dichloride (0.48 g), cuprous iodide (0.13 g) and triethylamine (25 ml). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 7.2 g of the title compound as a pale yellow oil.
[0578]
(259-5) 5- (4- Methoxyphenyl ) Chieno [2,3-c] Pyridine -6- Oxide
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3- [2- (4-Methoxyphenyl) ethynyl] -2-thiophenecarboxaldehyde (7.2 g), hydroxylamine hydrochloride (2.4 g), sodium acetate (3.3 g) in ethanol (100 ml), 60 The mixture was reacted at 0 ° C. for 2 hours and then concentrated. Potassium carbonate (3.0 g), water (10 ml) and 1-butanol (50 ml) were added to the residue and reacted at 100 ° C. for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, and dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 3.04 g of the title compound as white amorphous.
[0579]
(259-6) 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- (4- Methoxyphenyl ) Chieno [2,3-c] Pyridine
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5- (4-Methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine-6-oxide (3.0 g) was reacted with phosphorus oxychloride (15 ml) at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water, neutralized with sodium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried. The extract was filtered through silica gel, the column was washed with ethyl acetate, and the filtrates were combined and concentrated. The obtained 7-chloro-5- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine (2.1 g) was mixed with potassium carbonate (5.0 g) in N-ethylpiperazine (5 ml) and dimethyl sulfoxide (20 ml). ) Was added and reacted at 100 ° C. for 1 day. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 0.93 g of the title compound as a pale brown oil.
[0580]
(259-7) 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- (4- Hydroxyphenyl ) Chieno [2,3-c] Pyridine
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7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine (0.43 g) was added with 48% hydrobromic acid (10 ml) at 120 ° C. Reacted for hours. The reaction mixture was cooled, neutralized with 5N sodium hydroxide, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the resulting light brown solid was washed with hexane / ethyl acid (20: 1) to give 0.13 g of the title compound.
[0581]
(259-8) 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine
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To a solution of 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-hydroxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine (130 mg) / dimethylformamide (10 ml), 60% sodium hydride (23 mg) Was added at room temperature. After the generation of hydrogen was completed, dimethyl- (t-butyl) silyloxyethyl bromide (100 mg) was added and reacted at room temperature for 12 hours. Ethyl acetate and aqueous ammonium chloride were added to the reaction solution, and the organic layer was separated, washed with water, dried and concentrated. Ethanol (20 ml) and 2N aqueous hydrochloric acid (10 ml) were added to the residue, reacted at 50 ° C. for 30 minutes, and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 73 mg of the title compound as a pale yellow oil.
This was converted to a hydrochloride according to a conventional method to obtain 77 mg of the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.54 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.90-4.18 (m, 2H), 4.41 (br-d, 2H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.97 (s, 1H ), 8.03-8.10 (m, 2H).
Melting point: 135-136 ℃
MS (FAB) m / z 384 (M + H) +.
[0582]
Example 260 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (2- Hydroxy -2- Methylpropoxy ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(260-1) (Four- Bromophenoxy ) Acetic acid ethyl ester
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In the same manner as in Example 300-2, 41.938 g of the title compound as a colorless solid was obtained from 2-bromophenol (30.121 g) and bromoacetic acid ethyl ester (40.304 g). (Yield; 92%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.59 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0583]
(260-2) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5-[(4- Ethoxycarbonylmethoxy ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from (4-bromophenoxy) acetic acid ethyl ester (9.069 g) and bis (tributyltin) (18 ml), (4-tributylstannylphenoxy) acetic acid ethyl ester was obtained as a colorless oil ( As 5.594 g). This and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (368 mg) were treated in the same manner as in Example 161-3 to obtain 339 mg of the title compound as a colorless oil. It was. (Yield; 73%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.51 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.68 (4H, t, J = 5Hz), 3.84 (4H, t, J = 5Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.70 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (1H, d , J = 5.2Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.60 (1H, s), 8.05 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0584]
(260-3) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (2- Hydroxy -2- Methylpropoxy ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Dihydrochloride
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7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-[(4-ethoxycarbonylmethoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine (339 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (12 ml). 3M methylmagnesium bromide / ether solution (1.3 ml) was added and stirred for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was then converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 326 mg of the title compound hydrochloride as a pale yellow solid. (Yield; 88%)
Hydrochloride:
Melting point: 137-139 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (6H.s), 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.13-3.23 (4H, m), 3.53 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.63 (2H, d, J = 11.6Hz), 3.76 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 13.6Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.6Hz) 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.90 (1H, br-s).
FAB-Mass; 412 (MH +).
[0585]
Example 261 5- [3- (3- Hydroxypropyl )-Four- Methoxyphenyl ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
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Example 161-2 and then as in Example 20, 1-bromo-3- (3-acetoxypropyl) -4-methoxybenzene (2.57 g) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazine-1 An oil was obtained from -yl) thieno [2,3-c] pyridine (1.7 g). Methanol (9 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added thereto, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 188 mg of a colorless oil (yield; 64%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 98-102 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.65-1.78 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.97 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.72 (br, 4H), 3.46 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.53 ( d, J = 5.2Hz, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.2Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 412 (M + H) +.
[0586]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.51 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.69 (t, J = 4.8Hz, 4H) , 2.81 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8,2.0Hz, 1H).
[0587]
Example 262 5- [4- (3- Hydroxypropyl ) -3- Cyanophenyl ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
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Example 161-2, then 1-bromo-4- (3-acetoxypropyl) -3-cyanobenzene (610 mg) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazine-1- Yil) thieno [2,3-c] pyridine (164 mg) gave a yellow oil. To this, THF (5 ml), carbon tetrachloride (5 ml) and triphenylphosphine (630 mg) were added and reacted at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 2N sodium hydroxide and back extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. Methanol (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added to the residue and reacted at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. Obtained (yield; 38%). This was converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalic acid.
Oxalate:
Melting point: 132-134 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.06 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.27 (br, 4H), 3.48 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.92 (br, 4H), 7.56 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H) 8.10 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4,1.6Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 407 (M + H) +.
[0588]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.53 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.70 (t, J = 4.8Hz, 4H) , 3.00 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.87 (t, J = 4.8Hz, 4H), 7.37 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0Hz, 1H).
[0589]
Example 263 5- [2- (4- Morpholinyl ) Pyridine -Five- Il ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 5-bromo-2- (4-morpholinyl) pyridine (756 mg) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2 , 3-c] pyridine (200 mg) gave 209 mg of an oil (yield; 83%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Hydrochloride:
Melting point: 182-185 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.15-3.27 (m, 4H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.76-3.79 (m, 8H), 4.44 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.67 (d, J = 9.6Hz, 1H), 8.69 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0590]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.51 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.58 (t, J = 5.2Hz) , 4H), 3.85 (t, J = 5.2Hz, 8H), 6.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.6Hz, 1H ), 7.57 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0591]
Example 264 5- [2- (4- Thiomorpholinyl ) Pyridine -Five- Il ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3- c ] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 5-bromo-2- (4-thiomorpholinyl) pyridine (848 mg) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2 , 3-c] pyridine (200 mg) gave 240 mg of colorless oil (yield; 92%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 201-203 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.75 (br, 4H), 3.16-3.26 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 4H), 4.10 (br, 4H), 4.42 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.36 (br, 1H), 7.56 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.54 (br, 1H), 8.73 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 426 (M + H) +.
[0592]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.66-2.72 (m, 4H), 2.69 (t, J = 4.8Hz, 4H) , 3.84 (t, J = 4.8Hz, 4H), 4.02-4.04 (m, 4H), 6.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0593]
Example 265 5- [2- (4- Hydroxypiperidine -1- Il ) Pyridine -Five- Il ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 5-bromo-2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) pyridine (554 mg) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazine-1- An oil was obtained from (yl) thieno [2,3-c] pyridine (200 mg). Methanol (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added thereto, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 224 mg of colorless oil (yield; 86%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 208-210 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.34 (br, 4H) ), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.92 (br, 4H), 4.09 (d, J = 13.6Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2Hz , 1H), 7.90 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 424 (M + H) +.
[0594]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 ( t, J = 4.8Hz, 4H), 3.24 (dt, J = 9.6,3.2Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.92-3.95 (m, 1H), 4.12-4.18 (m , 2H), 6.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.18 (dd , J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0595]
Example 266 5- [4- (5,6- Dihydro -2H- Piran -Four- Il ) Phenyl ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2 followed by 1-bromo-4- (5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) benzene (690 mg) and 3-bromo-1- (4- A colorless oily product 222 mg was obtained from ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (200 mg) (yield; 89%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 176-179 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20 (br, 4H), 3.57-3.70 (m, 4H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.26 (br, 2H), 4.42 (d, J = 13.2Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 406 (M + H) +.
[0596]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.2Hz, 4H) , 3.86 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.97 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.36 (q, J = 2.8Hz, 2H), 6.21 (br, 1H), 7.35 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0597]
Example 267 5- [2- (2- Methoxyethoxy -2- Methyl ) Pyridine -Five- Il ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 5-bromo-2- (2-methoxyethoxy-2-methyl) pyridine (563 mg) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazine-1- Yl) thieno [2,3-c] pyridine (180 mg) gave 193 mg of colorless oil (yield; 85%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 112-114 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.34 (m, 3H), 3.10-3.25 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.48-3.68 (m, 6H) ), 4.45 (d, J = 13.6Hz, 2H), 5.35-5.43 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.02 (s , 1H), 8.10 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 413 (M + H) +.
[0598]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 4.8 Hz) , 4H), 3.43 (s, 3H), 3.56-3.66 (m, 2H), 3.85 (t, J = 4.8Hz, 4H), 5.46-5.50 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 8.88 ( d, J = 2.4Hz, 1H).
[0599]
Example 268 5- [2- (2- Hydroxyethoxy ) Pyridine -Five- Il ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

Example 161-2 and then as in Example 20, 5-bromo-2- (2-benzyloxyethoxy) pyridine (610 mg) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno A yellow oil was obtained from [2,3-c] pyridine (200 mg). Methanol (15 ml) and palladium / carbon catalyst (230 mg) were added thereto, and the mixture was reacted overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. The residue was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, concentrated under reduced pressure, and then purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 69 mg of a yellow oil (yield: 38%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 124-125 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.01 (br, 2H), 3.20 (br, 4H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.89 (br, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.07 (d , J = 5.2Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 385 (M + H) +.
[0600]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.86 (t, J = 5.2Hz) , 4H), 3.96-3.99 (m, 2H), 4.50-4.54 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4Hz, 1H).
[0601]
Example 269 5- [2- (2- Methoxyethoxy ) Pyridine -Five- Il ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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Example 161-2, then 5-bromo-2-methoxyethoxypyridine (607 mg) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3- c] Pyridine (200 mg) gave 192 mg of colorless oil (yield; 79%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 116-118 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.42-4.48 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 399 (M + H) +.
[0602]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.8Hz, 4H), 4.54 (t, J = 4.8Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.34 (d , J = 5.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8,2.4Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.4Hz , 1H).
[0603]
Example 270 5- [4- (4- Hydroxycyclohexene -1- Il ) Phenyl ] -7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Example 161-2, then 1-bromo-4- (4-acetoxycyclohexen-1-yl) benzene (477 mg) and 5-bromo-7- (4-ethylpiperazine-1- An oil was obtained from (yl) thieno [2,3-c] pyridine (200 mg). Methanol (10 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were added thereto, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 175 mg of a colorless oil (yield) ; 68%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain white crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 168-170 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.19 (br, 5H) ), 3.54-3.66 (m, 5H), 3.80 (br, 1H), 4.43 (d, J = 14.0Hz, 2H), 6.15 (br, 1H), 7.53 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 420 (M + H) +.
[0604]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.53 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.50-2.66 (m, 3H), 2.70 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.86 (t, J = 5.2Hz, 4H), 4.06-4.11 (m, 1H), 6.08 -6.09 (m, 1H), 7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.68 (s, 1H) 8.06 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0605]
Example 271 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- (4- Pentanoylphenyl ) H Eno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(271-1) Four- Tributylstannylvalerophenone
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In the same manner as in Example 161-2, 1.297 mg of the title compound was obtained as a colorless oil from 4-bromovalerophenone (1.206 g). (Yield; 58%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.88 (9H, t, J = 7.2Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.06-1.76 (20H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.6Hz) 7.57 (2H, d, J = 8Hz), 7.87 (2H, d, J = 8Hz).
[0606]
(271-2) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- (4- Pentanoylphenyl ) Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-3, from 4-tributylstannylvalerophenone (269 mg) and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (120 mg), The title compound hydrochloride 118 mg of yellow crystals was obtained. (Yield; 68%)
Hydrochloride:
Melting point: 109-114 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 3.03 ( 2H, t, J = 7.4Hz), 3.13-3.24 (4H, m), 3.56-3.66 (4H, m), 4.43 (2H, d, J = 14Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.4Hz) , 8.05 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.15 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 11.30-11.40 (1H, br-s).
ESI-Mass; 408 (MH +).
[0607]
Example 272 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Methylbutanoyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(272-1) Four- Bromoisovalerophenone
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Aluminum chloride (32.8 g) is suspended in 1,2-dichloroethane (200 ml), and a solution of 1,2-dichloroethane (20 ml) in bromobenzene (21.6 ml) and isovaleryl chloride (25 ml) is added dropwise under ice cooling. Stir for 1 hour. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and subsequently stirred at 60 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was poured into ice in small portions. The mixture was extracted with chloroform, and the organic layer was washed with 5N sodium hydroxide and saturated brine, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 26.105 g of the title compound as a brown solid. (Yield; 53%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.99 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.21-2.37 (1H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.8Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8Hz) 7.82 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0608]
(272-2) Four- Tributylstannyl isovalerophenone
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, 1.493 mg of the title compound was obtained as a colorless oil from 4-bromoisovalerophenone (1.577 g). (Yield; 51%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.89 (9H, t, J = 7.4Hz), 0.99 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.06-1.11 (6H, m), 1.28-1.38 (6H, m), 1.50- 1.58 (6H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 2.82 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.57 (2H, d, J = 8Hz), 7.86 (2H, d, J = 8Hz).
[0609]
(272-3) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Methylbutanoyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-3, from 4-tributylstannylisovalerophenone (322 mg) and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (140 mg) As a result, 130 mg of the title compound hydrochloride salt as yellow crystals was obtained. (Yield; 63%)
Hydrochloride:
Melting point: 139-141 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.94 (6H, d, J = 6.4Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.11-2.21 (1H, m), 2.91 (2H, d, J = 7.2Hz) 3.13-3.23 (4H, m), 3.56-3.66 (4H.m), 4.43 (2H, d, J = 14Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.15 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 11.15-1.25 (1H, br-s).
ESI-Mass; 408 (MH +).
[0610]
Example 273 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (N- Cyclohexylamide ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine carboxamide ・ Synthesis of dihydrochloride
(273-1) Four- Bromo -N- Cyclohexylbenzamide
Embedded image

Cyclohexylamine (9.111 g) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), and 4-bromobenzoyl chloride (5.04 g) / tetrahydrofuran solution (30 ml) was added under ice cooling, followed by stirring for 20 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_FourThe residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 5.236 g of the title compound as a pale pink solid. (Yield; 83%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18-1.28 (2H, m), 1.38-1.46 (2H, m), 1.73-1.79 (2H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 3.80-3.40 (1H, m) 5.70-5.90 (1H, m), 7.56 (2H, d, J = 8Hz), 7.62 (2H, d, J = 8Hz).
[0611]
(273-2) Four- Tributylstannyl -N- Cyclohexylbenzamide
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, 798 mg of the title compound was obtained as a colorless solid from 4-bromo-N-cyclohexylbenzamide (1.129 g). (Yield; 40%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.88 (9H, t, J = 7.2Hz), 1.04-2.04 (28H, m), 3.59-4.01 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.52 ( 2H, d, J = 8Hz), 7.67 (2H, d, J = 8Hz).
[0612]
(273-3) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Ilchieno ) -5- [4- (N- Cyclohexylamide ) Phenyl ] [2,3-c] Pyridine ・ Dihydrochloride
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Analogously to Example 161-3, 4-tributylstannyl-N-cyclohexylbenzamide (457 mg) and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (228 mg ) To give the title compound hydrochloride salt as a pale yellow amorphous substance. (Yield; 14%) Hydrochloride:
Melting point: 160-165 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.03-1.20 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.27-1.35 (4H, m), 1.57-1.85 (3H, m), 3.14-3.23 (4H) , m), 3.56 (2H, t, J = 14Hz), 3.63 (2H, t, J = 14Hz), 3.63 (2H, d, 12Hz), 3.70-3.82 (1H, m), 4.43 (2H, d, J = 14Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.12 (1H, s), 8.19 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 8.26 (1H, d, J = 8Hz), 10.85-10.95 (1H, br-s).
ESI-Mass; 449 (MH +).
[0613]
Example 274 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- ( Pyrrolidinyl -1- Carbonyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(274-1) (Four- Bromobenzoyl ) Pyrrolidine
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In the same manner as in Example 273-1, 4-bromobenzoyl chloride (5.027 g) and pyrrolidine (6.543 g) were used to give 5.07 g of the title compound as a colorless solid. (Yield; 87%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.89 (2H, qui, J = 6.8Hz), 1.97 (2H, qui, J = 6.8Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.8Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0614]
(274-2) (Four- Tributylstannylbenzoyl ) Pyrrolidine
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In the same manner as in Example 161-2, 976 mg of the title compound was obtained as a colorless oil from (4-bromobenzoyl) pyrrolidine (1.574 g). (Yield; 53%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.88 (9H, t, J = 7.4Hz), 1.03-1.08 (6H, m), 1.29-1.37 (6H, m), 1.49-1.56 (6H, m), 1.84-1.99 (4H) m), 3.45 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.65 (2H, t, J = 7Hz), 7.44 (2H, d, J = 8Hz), 7.48 (2H, d, J = 8Hz).
[0615]
(274-3) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- ( Pyrrolidinyl -1- Carbonyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Dihydrochloride
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In the same manner as in Example 161-3, (4-tributylstannylbenzoyl) pyrrolidine (564 mg) and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (223 mg) From this, 183 mg of the title compound hydrochloride in the form of a yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 57%)
Hydrochloride:
Melting point: 143-146 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.76-1.90 (4H, m), 3.14-3.23 (4H, m), 3.42 (4H, t, J = 6.4Hz), 3.47 ( 4H, t, J = 6.8Hz), 3.57 (2H, d, J = 8.4Hz), 3.62 (2H, d, J = 12Hz), 4.42 (2H, d, J = 14Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.10 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.95-11.05 (1H, br-s).
ESI-Mass; 421 (MH +).
[0616]
Example 275 5- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] -7- [4- (2- Hydroxyethyl ) Piperazine -1- Il ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
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5- (4-Hydroxyphenyl) -7- (piperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine (139 mg) is dissolved in DMF (6 ml), 60% sodium hydride (33 mg) and bromoacetic acid Ethyl (0.068 ml) was added and reacted at 60 ° C. for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (10 ml) and 1.0 M lithium arnium hydride / tetrahydrofuran solution (0.9 ml) were added to the residue under ice cooling, and the mixture was allowed to react for 10 minutes under ice cooling. Then, water (0.03 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.03 ml) and water (0.09 ml) were added in that order, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The residue was filtered, washed with ethyl acetate, and then purified by NH-silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 30 mg of a colorless oil (yield; 21%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 105-107 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 2.93 (br, 2H), 3.12 (br, 4H), 3.70 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.85 (br, 4H) 4.05 (t, J = 4.8Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.51 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 400 (M + H) +.
[0617]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.66 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.76 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.8Hz) , 4H), 4.00 (t, J = 4.4Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4.4Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H ), 7.56 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0618]
Example 276 5- (4- Methoxyphenyl ) -7- [4- (2- Hydroxyethyl ) Piperazine -1- Il ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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DMSO (6 ml) and 4-hydroxyethylpiperazine (6 ml) were added to 7-chloro-5- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine (920 mg) and reacted at 140 ° C. overnight. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 350 mg of a yellow oil ( Yield; 28%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 129-131 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.25-3.32 (m, 4H), 3.56-3.70 (m, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.41 (t, J = 14.4Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8) Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 370 (M + H) +.
[0619]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.65 (t, J = 5.2Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2Hz) , 4H), 3.87 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.63 (s , 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0620]
Example 277 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Methoxyphenyl ) Chieno [3,4-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 10, 57 mg of the free compound of the title compound was obtained from 4-chloro-6- (4-methoxyphenyl) thieno [3,4-c] pyridine (356 mg) and ethylpiperazine (6 ml). Rate; 13%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (br, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (br, 4H) 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.46 (br, 1H) .
[0621]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (br, 4H), 3.85 (br, 4H), 3.87 (s, 3H) 6.97 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.2Hz, 1H), 8.04 (d, J = (8.8Hz, 2H).
[0622]
Example 278 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,4-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
(278-1) 3- Formyl -Four- Bromothiophene
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3,4-Dibromothiophene (30 g) was dissolved in diethyl ether (150 ml), and 2.5M n-butyllithium (60 ml) was added at -78 ° C. Thereafter, DMF (14 ml) / diethyl ether solution (50 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 hours with heating under reflux. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 14.7 g of a colorless oily compound (yield; 62%).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H).
[0623]
(278-2) Four- Methoxymethoxy -1- Ethynylbenzene
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Paraiodophenol (25 g) was dissolved in DMF (100 ml), potassium t-butoxide (25 g) and methoxymethyl chloride (13 ml) were added, and the mixture was reacted at 60 ° C. overnight. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure, and passed through a silica gel short column to obtain 26.5 g of oily 4-methoxymethoxy-1-iodobenzene (yield; 88%).
To this oil (26.5 g), trimethylsilylacetylene (28 ml), pyridine (50 ml), triethylamine (100 ml), CuI (0.35 g), Pd (PPh_Three)₂Cl₂(0.7 g) was added and reacted at 60 ° C. overnight. The reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure to give an oil.
This oil was dissolved in a methanol solution (90 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 11.4 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 70%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.00 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8Hz, 2H) .
[0624]
(278-3) Four- Chloro -6- [4- ( Methoxymethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,4-c] Pyridine
Embedded image

3-Formyl-4-bromothiophene (14.7 g) is dissolved in DMF (100 ml), triethylamine (100 ml), CuI (0.25 g), Pd (PPh_Three)₂Cl₂(0.5 g) and 4-methoxymethoxy-1-ethynylbenzene (11.4 g) were added and reacted at 70 ° C. overnight. The reaction mixture was filtered through celite, poured into 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 12.8 g of colorless oily 3-{[4- (methoxymethoxy) phenyl] ethynyl} -4-formylthiophene (yield: 47 %)
This oil (12.8 g) was dissolved in ethanol (150 ml), water (50 ml), hydroxylamine hydrochloride (4.9 g) and sodium acetate (7.7 g) were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 3-{[4- (methoxymethoxy) phenyl] ethynyl} -4-formyl as a brown oil 10.5 g of thiophene oxime was obtained. (Yield; 77%)
This brown oil (10.5 g) was dissolved in n-butanol (100 ml), water (25 ml) and potassium carbonate (7.5 g) were added, and the mixture was reacted overnight with heating under reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol system) to give 6- [4- (methoxymethoxy) phenyl] thieno [3,4-c] as a yellow oil. 2.6 g of pyridine N-oxide was obtained. (Yield; 25%)
This yellow oil (2.6 g) was dissolved in chloroform (100 ml), diisopropylamine (16 ml) and phosphorus oxychloride (1.7 ml) were added, and the mixture was reacted for 20 minutes under heating to reflux. The reaction mixture was ice-cooled, methanol was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 1.1 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 39%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.50 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.74 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
[0625]
(278-4) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Methoxymethoxyphenyl ) Chieno [3,4-c] Pyridine
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In the same manner as in Example 1, 4-chloro-6- (4-methoxymethoxyphenyl) thieno [3,4-c] pyridine (1.1 g), potassium carbonate (1 g), ethyl piperazine (0.8 ml) and DMF ( 10 ml) gave 695 mg of a yellow oil. (Yield; 51%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 3.2, 0.8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0626]
(278-5) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,4-c] Pyridine
Embedded image

4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (methoxymethoxy) phenyl] thieno [3,4-c] pyridine (695 mg) was dissolved in ethanol (10 ml) and 5N hydrochloric acid aqueous solution (1 ml ) Was added and reacted for 1 hour under heating to reflux. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol system) to give 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxy) as a yellow oil. 70 mg of phenyl) thieno [3,4-c] pyridine was obtained. (Yield; 11%)
4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,4-c] pyridine (70 mg) was dissolved in DMF (10 ml) and 2-bromoethoxy (t-butyl ) Dimethylsilane (300 mg) and 60% sodium hydride (33 mg) were added and reacted at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure to give oily 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- {4- [2- (t-butyl) dimethylsilyloxyethoxy] Phenyl} thieno [3,4-c] pyridine was obtained. This was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), 1.0 M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 18 mg of a colorless oil. (Yield; 23%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
Melting point: 130 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19 (br, 4H), 3.39 (br, 6H), 3.74 (br, 2H), 4.04 (t, J = 4.8Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.48 (d, J = (2.8Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 384 (M + H) +.
[0627]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br, 4H), 3.89 (br, 4H), 3.99 (t, J = 4.4Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4.0Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.2Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0628]
Example 279 4- (4- Methyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 289-6, 4- (4-methylpiperazine-1-methyl-4- (4-methylpiperazine-1-) was obtained from 4-chloro-6- (4-methoxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine and N-methylpiperazine. Yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (413 mg) was dissolved in DMF (10 ml), and potassium carbonate (526 mg) and 2-bromoethanol (0.18 ml) were added. After stirring at 80 ° C. for 2 days, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 202 mg of a yellow oil (yield: 43%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound as yellow crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 148-150 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 2.85 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 4H), 3.75 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.00- 4.06 (m, 2H), 4.21 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 370 (M + H) +.
[0629]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.39 (s, 3H), 2.66 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.69 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.8Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.72 (s , 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0630]
Example 280 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Hydroxyphenyl ) Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-methoxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (1.85 g) is dissolved in 48% hydrobromic acid (15 ml) and heated to reflux. The reaction was allowed to proceed for 6 hours. The reaction mixture was ice-cooled, 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to make it alkaline, 28% aqueous ammonium was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The crystals obtained were washed with hexane and then with diethyl / ether and then dried to obtain 1.44 g of white crystals (yield; 81%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain the title compound as white crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 173-175 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.13-3.30 (m, 4H), 3.49-3.60 (m, 4H), 4.19 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 6.88 ( d, J = 8.8Hz, 2H), 7.60 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.11 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 340 (M + H) +.
[0631]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.06 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.41 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.59 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.8Hz , 4H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8Hz, 2H) ), 9.64 (s, 1H).
[0632]
Example 281 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (1- Hydroxyethyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Oxalate
(281-1) 6- (4- Bromophenyl ) -5H- Chieno [3,2-c] Pyridine -Four- on
Embedded image

To a solution of N-methyl-2-methylthiophene-3-carboxylic acid amide (13.0 g) in tetrahydrofuran (130 ml), 2.5M butyllithium (74 ml) was added dropwise at -70 ° C. The reaction was stirred at −70 ° C. for 2 hours, after which 4-bromobenzonitrile (15.3 g) was added in one portion. The dry ice / acetone bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 3 hours, saturated aqueous ammonium chloride and ether were added and the mixture was stirred for an additional hour. The precipitated white precipitate was collected by filtration and washed with water, ether and n-hexane in this order. This was dried to obtain 4.9 g of the title compound. (Yield; 19%)
[0633]
(281-2) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Bromophenyl ) Chieno [3,2-c] Pyridine
Embedded image

6- (4-Bromophenyl) -5H-thieno [3,2-c] pyridin-4-one (4.87 g) was added to phosphorus oxychloride (30 ml) and heated at 100 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-chloro-6- (4-bromophenyl) thieno [3,2-c] pyridine.
This was then heated with N-ethylpiperazine (50 ml) at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, potassium carbonate and water were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 3.76 g of the title compound as a light brown oil. (Yield; 58.8%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.68 (4H, br), 3.71 (4H, br), 7.37 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.76 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.4Hz).
[0634]
(281-3) 6- [4- (3,3- Dimethyl -3- Hydroxy -1- Propynyl ) Phenyl ]-(Four- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [3,2-c] Pyridine
Embedded image

6- (4-Bromophenyl) -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine (0.96 g) was converted to 2-methyl-3-butyn-2-ol (0.26 g ), Pyridine (15 ml), triethylamine (30 ml), and heated under reflux for 1.5 hours in the presence of bistriphenylphosphine dichloride (48 mg), triphenylphosphine (174 mg) and cuprous iodide (46 mg). The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 0.80 g of the title compound as a pale yellow oil.
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.63 (6H, s), 2.53 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.68 (4H, br), 3.70 (4H, br) 7.36 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.78 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.4Hz).
[0635]
(281-4) 6 -(Four- Ethynylphenyl )-(Four- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [3,2-c] Pyridine
Embedded image

6- [4- (3,3-Dimethyl-3-hydroxy-1-propynyl) phenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine (0.80 g) was converted to 1-butanol (15 ml), potassium hydroxide (0.47 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ether, filtered through NH-silica gel, and the filtrate was concentrated to give 0.59 g of the title compound as a pale yellow oil.
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.68 (4H, br), 3.13 (1H, s), 3.70 (4H, br) 7.37 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.80 (1H, s), 8.06 (2H, d, J = 8.4Hz).
[0636]
(281-5) 6- (4- Acetylphenyl )-(Four- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [3,2-c] Pyridine
Embedded image

6- (4-Ethynylphenyl)-(4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine (0.59 g) was reacted in formic acid (15 ml) at 100 ° C. for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 0.37 g of the title compound as a pale yellow oil.
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.64 (3H, s), 2.73 (4H, br), 3.13 (1H, s) 3.73 (4H, br), 7.40-7.43 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 8.4Hz).
[0637]
(281-6) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (1- Hydroxyethyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine
Embedded image

6- (4-acetylphenyl)-(4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine (0.37 g) was dissolved in methanol (10 ml), and sodium tetrahydroborate (50 mg) was dissolved at room temperature. And reacted for 30 minutes. The reaction was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 0.31 g of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.0Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.96 (q, J = 6.4Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz , 2H), 7.78 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0638]
The obtained educt was converted to oxalate according to a conventional method to give 0.29 g of the title compound as a white powder.
Oxalate:
Melting point: 134-135 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 4.78 (q, J = 6.4Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6Hz , 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.22 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 368 (M + H) +.
[0639]
Example 282 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (1- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Oxalate
(282-1) 6- [4- (1,3- Dioxolane -2- Il ) Phenyl ] -5H- Chieno [3,2-c] Pyridine -Four- on
Embedded image

To a solution of N-methyl-2-methylthiophene-3-carboxylic acid amide (18.5 g) in tetrahydrofuran (350 ml) at −70 ° C., 2.5M n-butyllithium (100 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 1.5 hours, and then a solution of 4- (1,3-dioxolan-2-yl) benzonitrile (20.9 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added in one portion. The dry ice / acetone bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 3 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the organic layer was separated, washed with water, and dried. The filtrate was concentrated, and the resulting solid was washed with ethyl acetate, tetrahydrofuran / ether, and n-hexane in this order. This was dried to obtain 6.24 g of the title compound as white crystals. (Yield; 31.7%)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.94-4.10 (4H, m), 5.79 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.48-7.56 (3H, m), 7.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz), 11.67 (1H, br-s).
[0640]
(282-2) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Formylphenyl ) Chieno [3,2-c] Pyridine
Embedded image

Add 6- [4- (1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] -5H-thieno [3,2-c] pyridin-4-one (6.2 g) to phosphorus oxychloride (22.7 g) at room temperature And reacted at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, an aqueous potassium carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4-chloro-6- [4- (1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] -5H-thieno [3,2-c] pyridine.
This was then reacted with N-ethylpiperazine (40 ml) at 120 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was extracted with 2N aqueous hydrochloric acid (100 ml) and treated at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled, made alkaline with 8N aqueous sodium hydroxide, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain 0.40 g of the title compound as a pale yellow oil.
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.07 (s, 1H).
[0641]
(282-3) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (1- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine
Embedded image

To a solution of 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-formylphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (0.20 g) in tetrahydrofuran (20 ml), 3M ethylmagnesium bromide / diethyl ether solution (0.5 ml) was added and reacted at room temperature for 30 minutes. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, filtered through NH-silica gel, washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated to give 0.17 g of the title compound as white crystals.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.90 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.70 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.64 (m, 1H), 7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0642]
The free form was converted to the oxalate salt by a conventional method to give 0.16 g of the title compound as a white powder.
Oxalate:
Melting point: 130-131 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.59-1.70 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.27 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 4.48 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.62 (d, J = 5.6Hz, 1H) 7.78 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.12 (s, 1H).
MS (ESI) m / z 382 (M + H) +.
[0643]
Example 283 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (1- Hydroxybutyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

To a solution of 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-formylphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (0.20 g) obtained in Example 282-2 in tetrahydrofuran (20 ml), 2M n-propylmagnesium bromide / diethyl ether solution (1.0 ml) was added and reacted at room temperature for 30 minutes. Aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, filtered through NH-silica gel, washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated to give 0.16 g of the title compound as a white solid.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.53 (m, 2H), 1.63-1.89 (m, 2H), 2.53 ( q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.76 (m, J = 6.4Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39- 7.45 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0644]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method to give the title compound as a white powder (0.14 g).
Oxalate:
Melting point: 135-136 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.68 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.19 (s, 1H).
[0645]
Example 284 4- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(284-1) 2- Methyl -3- Thiophenecarboxaldehyde
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2- (Thiophen-3-yl) -1,3-dioxolane (5.076 g) is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and a 2.5 M n-butyllithium / hexane solution (13 ml) is added at −20 ° C. under a nitrogen atmosphere. After stirring for 1 and a half hours, methyl iodide (2.6 ml) was added to the reaction mixture at −70 ° C. and stirred for 30 minutes. The cold bath was then removed and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The mixture is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 3.258 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 81%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.79 (3H, s), 7.07 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 10.04 (1 H, s).
[0646]
(284-2) 2- Methyl -3- Cyanothiophene
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2-Methyl-3-thiophenecarboxaldehyde (3.258 g) was dissolved in ethanol (50 ml) and hydroxylamine hydrochloride (2.515 g) and an aqueous solution (25 ml) of sodium acetate (4.266 g) were added. Stir for minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methylene chloride (20 ml), triethylamine (8 ml) was added, and trifluoromethanesulfonic anhydride (6 ml) was added dropwise at −70 ° C. with stirring under a nitrogen atmosphere. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 2.108 g of the title compound as a brown oil. (Yield; 65%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.67 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 5.4 Hz).
[0647]
(284-3) 2- Bromomethyl -3- Cyanothiophene
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2-Methyl-3-cyanothiophene (2.108 g) was dissolved in benzene (30 ml), N-bromosuccinimide (4.8 g) and 70% benzoyl peroxide (202 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. . The reaction mixture was cooled and the precipitate was filtered off and diluted with ethyl acetate. Wash with saturated aqueous sodium bicarbonate and dry (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 2.746 g of the title compound as a yellow oil. (Yield; 82%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 4.80 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.4Hz).
[0648]
(284-4) 2- Cyanomethyl -3- Cyanothiophene
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2-Bromomethyl-3-cyanothiophene (2.746 g) was dissolved in toluene (40 ml), a solution of sodium cyanide (2.002 g) / water (15 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried (MgSO_FourThe residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 823 mg of the title compound as a pale yellow solid. (Yield; 43%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 4.13 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.2Hz).
[0649]
(284-5) 6- amino -Four- Bromothieno [3,2-c] Pyridine
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2-Cyanomethyl-3-cyanothiophene (823 mg) was added to a 25% hydrogen bromide acetic acid solution (30 ml), and the mixture was stirred for 90 minutes under ice cooling. After neutralization with 8N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 894 mg of the title compound as a yellow solid. (Yield; 70%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 4.49 (2H, br-s), 6.85 (1H, d, J = 0.8Hz), 7.14 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.6Hz, 0.8Hz).
[0650]
(284-6) 4- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Dihydrochloride
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6-Amino-4-bromothieno [3,2-c] pyridine (894 mg) was treated as in Example 245-1 to give 4,6-dibromothieno [3,2-c] pyridine and 4,6,7. A mixture (6: 4) of -tribromothieno [3,2-c] pyridine was obtained. Subsequently, this mixture was treated in the same manner as in Example 245-2, and further treated with acetic acid 3-tributylstannylphenoxyethyl ester (394 mg) in the same manner as in Example 300-4. Next, the reaction mixture was dissolved in N, N-dimethylformamide (15 ml), t-butyldimethylsilyl chloride (241 mg) and imidazole (136 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (12 ml). Under a nitrogen atmosphere, 2.5M n-butyllithium / hexane solution (480 ml) was added at -70 ° C and stirred for 30 minutes. Then, saturated aqueous ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The organic layer is washed with water and dried (MgSO_FourThe residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was then converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain 288 mg of colorless amorphous title compound hydrochloride. (Yield; 15%)
Hydrochloride:
Melting point: 126-130 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.13-3.27 (4H, m), 3.47-3.62 (4H, m), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 4.07 (2H) , t, J = 5Hz), 4.20 (2H, d, J = 13.6Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.2Hz, 2.4Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.2Hz), 7.63 (1H , d, J = 5.6Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.83 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.28 (1H, s ), 11.00-11.10 (1H, br-s).
ESI-Mass; 384 (MH +).
[0651]
Example 285 4- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [4- (3- Hydroxybutyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
(285-1) 4- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- Bromothieno [3,2-c] Pyridine
Embedded image

2-Cyanomethylthiophene-3-carboxylic acid (2.331 g) was treated in the same manner as in Example 300-1 to give 183 mg of the title compound as a yellow oil. (Yield; 4%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.14 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.50 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.63 (4H, t, J = 5Hz), 3.66 (4H, t, J = 5Hz) ), 7.30 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.6Hz, 0.8Hz), 7.43 (1H, d, J = 0.8Hz).
[0652]
(285-2) 4- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -6- [4- (3- Hydroxybutyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 167-3, 4- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) butyl] -1-bromobenzene (889 mg) and 4- (1-ethylpiperazin-4-yl) -6-bromothieno From [3,2-c] pyridine (183 mg), 98 mg of the title compound hydrochloride as a pale yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 33%)
Hydrochloride:
Melting point: 122-124 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.08 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.58-1.66 (2H, m), 2.57-2.74 (2H, m), 3.14 3.25 (4H, m), 3.49-3.62 (5H, m), 4.19 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.2Hz) ), 8.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.2 (1H, s), 11.00-11.10 (1H, br-s).
ESI-Mass; 396 (MH +).
[0653]
Example 286 (Four- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
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4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (1.01 g) obtained in Example 289-7 was dissolved in DMF (4 ml). 60% sodium hydride (0.16 g) was added. After completion of hydrogen generation, 2- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl bromide (1.43 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (10 ml), 1.0 M-tetra (n-butyl) ammonium fluoride / THF solution (1.75 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the product was extracted from the organic layer with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 2N sodium hydroxide and back extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) and NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a colorless oil 0.475 g Got.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.09 (br-s, 1H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J = 4.8Hz, 4H) , 3.70 (t, J = 4.8Hz, 4H), 4.00 (br-t, 2H), 4.15 (t, J = 4.4Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 5.6Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0Hz, 2H).
[0654]
The obtained educt was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain 0.565 g of the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 128-129 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 3.50 (br-t, 2H), 3.60 (br-d, 2H), 3.75 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.22 (br-d, 2H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2Hz, 1H ), 7.79 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (br-s, 1H).
MS (ESI) m / z 384 (M + H) +.
[0655]
Example 287 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2- Hydroxypropoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Synthesis of pyridine
(287-1) 1- Bromo -O- (t- Butyl ) Diphenylsilyl -2- Propanol
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[Wherein TBDPS means a (t-butyl) diphenylsilyl group. ]
J. Am. Chem. Soc., 1985,1072- (t-butyl) diphenylsilyloxypropanol 5.27 g (16.8 mmol), triphenylphosphine 4.40 g (1.0 eq), pyridine 2.03 ml (1.5 eq), dry THF (50 ml) Was stirred under ice-cooling. Bromine 0.864 ml (1.0 equivalent) was added dropwise thereto, and the mixture was further stirred for 50 minutes. Ethyl acetate and water were added and stirred, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with an aqueous sodium thiosulfate solution, water and saturated brine in that order, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate system). The obtained product was dissolved by adding n-hexane, and the insoluble material was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.706 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 90%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.07 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.25 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz), 3.31 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz), 3.96 -4.03 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.66-7.71 (m, 4H).
[0656]
(287-2) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2-t- Butyldiphenylsilyloxypropoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine
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66% -sodium hydride 0.26 g (1.2 equivalents) was washed with n-hexane, suspended in 1 ml of DMF, and stirred under ice cooling. To this, 2.00 g (5.88 mmol) of 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine was dissolved in 20 ml of DMF and added at room temperature. Stir for minutes. To this was added 4.44 g (2.0 equivalents) of 1-bromo-O- (t-butyl) diphenylsilyl-2-propanol dissolved in 15 ml of DMF, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 18 hours in a nitrogen atmosphere. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed three times with water and then with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent / ethyl acetate system) to obtain 3.38 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 90%).
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.08 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.70 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.81 (dd, J = 5.4,9.2Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.0,9.2Hz, 1H) 4.17-4.24 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 7H), 7.70-7.74 (m, 5H) ), 7.97 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0657]
(287-3) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2- Hydroxypropoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine
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4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-t-butyldiphenylsilyloxypropoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine 3.38 g (5.31 mmol) in THF 20 ml Dissolved and stirred at room temperature. To this was added 10.6 ml (2.0 equivalents) of a 1.0 M tetrabutylammonium fluoride / THF solution, and the mixture was further stirred for 8 hours. The solvent was removed under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed three times with water and then with a saturated saline solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate system) to obtain 1.65 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 78%)
This was converted into a hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from (ethanol / diisopropyl ether / water) to obtain 1.91 g of the title compound hydrochloride as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 3.49 (br-t, 2H), 3.60 ( br-d, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.21 (br-d, 2H), 7.04 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.62 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 10.72 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 398 (M + H) +.
[0658]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J = 4.8Hz) , 4H), 3.70 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.86 (dd, J = 8.0,9.2Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 3.0,9.2Hz, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.4, 5.4Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0659]
Example 288 6- [4- (2- Methyl -2- Hydroxy ) Propoxyphenyl ] -4- (4- Methyl piperazine -1- Il ) Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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4- (4-Methylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (543 mg) was dissolved in DMF (20 ml) and 60% sodium hydride (87 mg) Was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, ethyl bromoacetate (0.185 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (30 ml), 3.0M methylmagnesium bromide / ether solution (3.3 ml) was added under ice cooling, and the mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 209 mg of a colorless oil ( Yield; 31%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound as yellow crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 135-138 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (s, 6H), 2.86 (d, J = 4.8Hz, 3H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.45 (t, J = 13.2Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.21 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5.6Hz, 1H) 7.78 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 398 (M + H) +.
[0660]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.37 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.66 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.69 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.86 (s, 2H) 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 5.6Hz), 7.38 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.05 (d, J = (8.8Hz, 2H).
[0661]
Example 289 6- [4- (2- Methyl -2- Hydroxy ) Propoxyphenyl ] -4- (4- Propyl piperazine -1- Il ) Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 289, 4- (4-propylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (603 mg) and ethyl bromoacetate (0.18 ml) And 3.0 M methylmagnesium bromide (1.6 ml) gave 240 mg of yellow compound (yield; 35%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 133-135 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.70-1.81 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H) ), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.19 (d, J = 12.8Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5.6Hz , 1H), 7.78 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 426 (M + H) +.
[0662]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.95 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.56-1.61 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.2) Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 ( d, J = 5.6Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0663]
Example 290 6- [4- (2- Methyl -2- Hydroxy ) Propoxyphenyl ] -4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(290-1) 2- Methyl -3- Thiophenecarboxylic acid
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A solution of 3-thiophenecarboxylic acid (50.0 g) / THF (150 ml) was added dropwise to a solution of 1.5 M lithium diisopropylamide / cyclohexane solution (600 ml) and THF (300 ml) at −70 ° C. with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred at −70 ° C. for 2 hours as it was, and methyl iodide (60.0 g) was added dropwise, and the reaction was carried out overnight by removing the dry ice / acetone bath. The reaction mixture was acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure to give 54 g of the title compound.
[0664]
(290-2) 2- Methyl -3- Thiophenecarboxylic acid chloride
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2-Methyl-3-thiophenecarboxylic acid (54 g) was reacted with thionyl chloride (100 ml) at 60 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, THF (100 ml × 2) was added to the residue, and excess thionyl chloride was distilled off to obtain 60.5 g of the title compound.
[0665]
(290-3) N- Methyl -2- Methylthiophene -3- Carboxylic acid amide
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To a 40% aqueous solution of methylamine (400 ml), a solution of 2-methyl-3-thiophenecarboxylic acid chloride (60.5 g) / THF (300 ml) was added dropwise at 0 ° C. Ethyl acetate (2 l) was added, and the organic layer was washed successively with water, 5N aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from n-hexane to obtain 43.5 g of the title compound as a white powder. (Yield; 71.8%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.70 (3H, s), 2.96 (3H, d, J = 7.2Hz), 5.82 (1H, br), 7.03 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.08 (1H, d, J = 5.2Hz).
[0666]
(290-4) 6- (4- Methoxyphenyl ) -5H- Chieno [3,2-c] Pyridine -Four- on
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To a THF (500 ml) solution of N-methyl-2-methylthiophene-3-carboxylic acid amide (36.0 g), a 2.5M n-BuLi / THF solution (200 ml) was added dropwise at -70 ° C. The reaction was stirred at −70 ° C. for 2 hours, then anisonitrile (31.0 g) was added in one portion. The dry ice / acetone bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 3 hours, saturated aqueous ammonium chloride and ether were added and the mixture was stirred for an additional hour. The precipitated white precipitate was collected by filtration and washed with water, ether and n-hexane in this order. This was dried to obtain 17.9 g of the title compound. (Yield; 30%)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.81 (3H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4Hz).
[0667]
(290-5) Four- Chloro -6- (4- Methoxyphenyl ) Chieno [3,2-c] Pyridine
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6- (4-Methoxyphenyl) -5H-thieno [3,2-c] pyridin-4-one (9.1 g) was added to phosphorus oxychloride (90 g) and heated at 120 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 6.6 g of the title compound as a white powder. (Yield; 73%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.86 (3H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50 (2H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.06 (1H, s) .
[0668]
(290-6) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Methoxyphenyl ) Chieno [3,2-c] Pyridine
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A mixture of 4-chloro-6- (4-methoxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (6.6 g) and N-ethylpiperazine (30 ml) was heated at 130 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, potassium carbonate and water were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain 5.2 g of the title compound as a light brown oil. (Yield; 61.5%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.72 (4H, br), 3.71 (4H, br), 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.38 (1H, dd, J = 6.0,0.8Hz), 7.73 (1H, d, J = 0.8Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0669]
(290-7) 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Hydroxyphenyl ) Chieno [3,2-c] Pyridine
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4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-methoxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (5.2 g) was dissolved in 48% hydrobromic acid (50 ml) and dissolved at 130 ° C. For 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, made alkaline with potassium carbonate, and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 4.0 g of the title compound as a light brown powder. (Yield; 80%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.82 (4H, br), 3.76 (4H, br), 6,92 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.6Hz), 7.73 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[0670]
(290-8) 6- [4- (2- Methyl -2- Hydroxy ) Propoxyphenyl ] -4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Hydrochloride
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4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (1.10 g) was dissolved in DMF (30 ml) and 60% sodium hydride (0.18 g) was added. After completion of hydrogen generation, ethyl bromoacetate (0.55 g) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (30 ml), 3M methylmagnesium bromide / ether solution (3.3 ml) was added under ice cooling, and the mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 2N sodium hydroxide and back extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) and NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give 0.71 g of the free compound of the title compound as a colorless oil. Got. (Yield; 53.2%)
This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain 0.72 g of the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.40 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.50 (br-t, 2H), 3.62 ( br-d, 2H), 3.97 (br-d, 2H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0Hz, 1H) ), 7.93 (s, 2H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.92 (br-s, 1H) .
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0671]
Example 291 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (3- Hydroxy -3- Methyl butyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
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6- (4-Bromophenyl) -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine (1.265 g) and 2-methyl-3-butyn-2-ol (915 μl) In DMF (12 ml) and triethylamine (20 ml), the mixture was heated to reflux for 1.5 hours in the presence of bistriphenylphosphine dichloride (44 mg), triphenylphosphine (165 mg) and cuprous iodide (22 mg). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 6- [4- (3-methyl-3-hydroxy-1-butynyl) phenyl as a pale yellow oil. ]-(4-Ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine (0.414 g) was obtained.
6- [4- (3-Methyl-3-hydroxy-1-butynyl) phenyl]-(4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine (0.299 g) / benzene (30 ml) / This was dissolved in a THF (15 ml) mixed solution, and a hydrogenation reaction was performed using chlorotristriphenylphosphine rhodium as a catalyst. The reaction solution was filtered and washed with methanol, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) as a pale yellow oil. ) Phenyl] thieno [3,2-c] pyridine 0.097 g was obtained.
[0672]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 5.6Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0673]
This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound as a pale yellow powder (0.72 g). Hydrochloride:
Melting point: 116-117.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.16 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 4H) ), 3.51 (br-t, 2H), 3.60 (br-d, 2H), 4.22 (br-d, 2H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 10.80 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0674]
Example 292 6- [4- (4- Methyl -Four- Hydroxypentyloxy ) Phenyl ] -4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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Similar to Example 289, 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (816 mg) and ethyl-4-bromobutyrate (0.42 ml) and 3.0 M methylmagnesium bromide / THF solution (1.3 ml) gave 359 mg of yellow compound (yield; 55%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 116-118 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.12 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 4H) ), 3.48 (t, J = 12.0Hz, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.02 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.02 (d , J = 8.8Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.17 (s, 1H ).
MS (FAB) m / z 440 (M + H) +.
[0675]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.6) Hz, 2H), 2.69 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.69 (t, J = 4.8Hz, 4H), 4.05 (t, J = 6.4Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0676]
Example 293 4- (4- Propyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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Similar to Example 289, 4- (4-propylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (603 mg) and 2-bromoethanol (0.24 ml) From this, 310 mg of a yellow compound was obtained (yield; 82%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 128-130 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76-2.09 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.59-3.62 (m) , 4H), 3.75 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.19 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H) ), 7.61 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 398 (M + H) +.
[0677]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.39-2.43 (m, 2H), 2.68 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.68 ( t, J = 4.8Hz, 4H), 4.00 (br-t, 2H), 4.15 (t, J = 4.8Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0678]
Example 294 6- [4- (2- Methyl -2- Hydroxypropoxy ) Phenyl ] -4- [4- (2- Fluoroethyl ) Piperazine -1- Il ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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Similar to Example 289, 4- [4- (2-fluoroethyl) piperazin-1-yl] -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (600 mg) and bromoacetic acid 245 mg of yellow compound was obtained from ethyl (0.18 ml) and 3.0 M methylmagnesium bromide (1.7 ml) (yield; 34%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 135-137 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (s, 6H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 6H), 3.78 (s, 2H), 4.22 (d, J = 13.6Hz, 2H), 4.92 (t, J = 4.4Hz, 1H), 5.04 (t, J = 4.4Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.79 ( d, J = 5.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.19 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 430 (M + H) +.
[0679]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.37 (s, 6H), 2.77-2.80 (m, 1H), 2.79 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.85 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.70 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.59 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.8Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H) 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0680]
Example 295 4- [4- (2- Fluoroethyl ) Piperazine -1- Il ] -6- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 289, 4- [4- (2-fluoroethyl) piperazin-1-yl] -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (300 mg) and 2-bromo From ethanol (0.12 ml), 231 mg of yellow compound was obtained (yield; 68%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 138-140 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.36-3.43 (m, 2H), 3.53-3.66 (m, 6H), 3.75 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.23 ( d, J = 13.6Hz, 2H), 4.92 (t, J = 4.4Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.19 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 402 (M + H) +.
[0681]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.77-2.85 (m, 1H), 2.79 (t, J = 4.4Hz, 4H), 2.85 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.70 (t, J = 4.4Hz, 4H) , 3.99 (brt, 2H), 4.15 (t, J = 4.0Hz, 2H), 4.59 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.8Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0682]
Example 296 6- [4- (2- Methyl -2- Hydroxypropoxy ) Phenyl ] -4- [4- (2- Hydroxyethyl ) Piperazine -1- Il ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 289, 4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (600 mg) and bromoacetic acid From ethyl (0.18 ml) and 3.0 M methylmagnesium bromide / THF solution (1.7 ml), 234 mg of yellow compound was obtained (yield; 32%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 139-142 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (s, 6H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.55 (t, J = 13.2Hz, 44H), 3.65 (d, J = 12.0Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.84 (br, 2H), 4.20 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.19 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 428 (M + H) +.
[0683]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.38 (s, 6H), 2.67 (t, J = 5.2Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.67-3.71 (m, 6H), 3.86 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.38 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0684]
Example 297 6- [4- (2- Methyl -2- Hydroxypropoxy ) Phenyl ] -4- [4- (2- Phenylethyl ) Piperazine -1- Il ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 289, 4- (4-phenylethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (605 mg) and ethyl bromoacetate (0.18 ml) ) And 3.0M methylmagnesium bromide (1.2 ml) gave 485 mg of yellow compound (yield; 69%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 140-142 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (s, 6H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 4H), 3.56 (br-t, 2H), 3.71 (d, J = 11.6Hz, 2H) ), 3.78 (s, 2H), 4.23 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.23-7.39 (m, 5H), 7.63 (d, J = 5.6Hz) , 1H), 7.79 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 488 (M + H) +.
[0685]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.38 (s, 6H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.78 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.8) Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.33 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0686]
Example 298 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
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In the same manner as in Example 301-4, 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (200 mg) and acetic acid 3-tributylstannylphenoxyethyl ester (563 mg) From 215 mg of the title compound hydrochloride salt of pale yellow crystals. (Yield; 83%)
Hydrochloride:
Melting point: 117-121 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.07-3.18 (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 14.8Hz), 3.61 (2H, d, J = 11.6Hz) 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 4.72 (2H, d, J = 14.8hz), 6.93 (1H, dd, J = 8Hz, 2.4Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.34 (1H, t, J = 8Hz), 7.60 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8Hz), 7.71 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 2.4Hz), 11.00- 11.10 (1H, br-s).
FAB-Mass; 368 (MH +).
[0687]
Example 299 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(299-1) 3- (4- Bromophenyl ) -2- Propin -1- Oar
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In the same manner as in Example 139-1, 13.792 g of the title compound as a yellow solid was obtained from 4-bromoiodobenzene (19.804 g) and propargyl alcohol (4.5 ml). (Yield; 93%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.75 (1H, t, J = 6.4Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.4Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0688]
(299-2) 3- (4- Bromophenyl ) -1- Propanol
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In the same manner as in Example 139-2, 3.64 g of the title compound was obtained as a brown solid from 3- (4-bromophenyl) -2-propyn-1-ol (5.276 g). (Yield; 88%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.40 (1H, br-s), 1.82-1.90 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.07 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0689]
(299-3) 4- [3- (t- Butyldimethylsilyloxy ) Propyl ] -1- Bromobenzene
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In the same manner as in Example 163-1, 2.263 g of the title compound as a colorless oil was obtained from 3- (4-bromophenyl) -1-propanol (1.513 g) and t-butyldimethylsilyl chloride (1.161 g). (Yield; 100%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.04 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.76-1.83 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.2) Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0690]
(299-4) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine
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In the same manner as in Example 167-2, 4- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) propyl] -1-bromobenzene (2.263 g) and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5- From bromofuro [2,3-c] pyridine (380 mg), 417 mg of colorless crystalline title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol / isopropyl ether) was obtained. (Yield; 83%)
Hydrochloride:
Melting point: 126-130 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.63-1.78 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.06-3.18 (4H, m), 3.42 ( 2H, t, J = 6.4Hz), 3.56 (2H, t, J = 14.4Hz), 3.60 (2H, d, J = 10.8Hz), 4.73 (2H, d, J = 14.4Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4Hz) 11.05 (1H, br-s).
FAB-Mass; 366 (MH +).
[0691]
Example 300 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Hydroxybutyl ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(300-1) 4- (4- Bromophenyl ) -3- Butin -2- Oar
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In the same manner as in Example 139-1, 13.792 g of the title compound as a brown solid was obtained from 4-bromoiodobenzene (16.609 g) and 3-butyn-2-ol (4.526 g). (Yield; 93%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.55 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.85 (1H, d, J = 5.2Hz), 4.71-4.78 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz) 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0692]
(300-2) 3- (4- Bromophenyl ) -1- Methyl -1- Propanol
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In the same manner as in Example 139-2, 4.259 g of the title compound as a brown oil was obtained from 4- (4-bromophenyl) -3-butyn-2-ol (11.791 g). (Yield; 37%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.23 (3H, d, J = 6Hz), 1.32 (1H, s), 1.70-1.79 (2H, m), 2.59-2.76 (2H, m), 3.76-3.86 (1H, m) 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0693]
(300-3) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Hydroxybutyl ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine
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3- (4-Bromophenyl) -1-methyl-1-propanol (2.186 g) and t-butyldimethylsilyl chloride (1.575 g) were treated in the same manner as in Example 163-1 to give 4- [3- (t-Butyldimethylsilyloxy) -3-methylpropan-1-yl] -1-bromobenzene was obtained as a colorless oil (2.396 g). The title compound hydrochloride (ethanol) was then treated with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (404 mg) in the same manner as in Example 167-2. / Recrystallized from isopropyl ether) 390 mg was obtained. (Yield; 69%)
Hydrochloride:
Melting point: 175-177 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.08 (3H, d, J = 6Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.58-1.65 (2H, m), 2.55-2.73 (2H, m), 3.07-3.18 (4H, m), 3.50-3.64 (5H, m), 4.73 (2H, d, J = 14.8Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8Hz) 7.65 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4Hz), 10.95 (1H, br-s).
FAB-Mass; 380 (MH +).
[0694]
Example 301 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
(301-1) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il )-Five- Bromoflo [2,3-c] Pyridine
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Bull.Soc.chim.Fr., No.5-6, II-270,1978.3-cyanomethyl-2-furancarboxylic acid (9.046 g) was added to phosphorus oxybromide (20.214 g) and triodorous Phosphorus bromide (40 ml) was added and stirred at 140 ° C. for 3 hours. After allowing to cool, ethanol was added in small portions until the exotherm subsided. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1-ethylpiperazine (240 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred for 20 min and concentrated under reduced pressure. This was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 9.594 g of the title compound as a pale yellow solid. (Yield; 56%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.14 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.47 (2H, q, 7J = .2Hz), 2.58 (4H, t, J = 5.2Hz), 3.92 (4H, t, J = 5.2Hz), 6.64 (1H, d, J = 2Hz), 7.02 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 2Hz).
[0695]
(301-2) Acetic acid Four- Bromophenoxyethyl ester
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2-Bromophenol (26.128 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (70 ml), acetic acid 2-bromoethyl ester (32.224 g) and potassium carbonate (21 g) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. After standing to cool, the insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 33.915 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 87%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.10 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 4.6Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0696]
(301-3) Acetic acid Four- Tributylstannylphenoxyethyl ester
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In the same manner as in Example 161-2, 3.452 g of the title compound as a colorless oil was obtained from 4-bromophenoxyethyl ester (5.182 g) and bis (tributyltin) (11 ml). (Yield; 35%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.88 (9H, t, J = 7.2Hz), 1.00-1.05 (6H, m), 1.27-1.37 (6H, m), 1.48-1.57 (6H, m), 2.10 (3H, s) ), 4.17 (2H, t, J = 4.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0697]
(301-4) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine ・ Oxalate
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7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (564 mg) and acetic acid 4-tributylstannylphenoxyethyl ester (3.452 g) were used in the same manner as in Example 161-3. The product obtained by treating was dissolved in ethanol (16 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by (NH) silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). This was then converted to the oxalate salt by a conventional method to obtain 417 mg of the oxalate salt of the title compound as colorless crystals. (Yield; 90%)
Oxalate:
Melting point: 145-152 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.19 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.14-3.22 (4H, m), 3.72 (2H, t, J = 5Hz), 3.96-4.10 (4H, br-s), 4.02 (2H, t, J = 5Hz), 6.98 (1H, d, J = 2Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.57 (1H, s ), 7.98 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 2Hz).
FAB-Mass; 368 (MH +).
[0698]
Example 302 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- {4-[(R) -2- Hydroxy -1- Methoxyethoxy ] Phenyl } Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
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In the same manner as in Example 301-4, 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (373 mg) and 2- (4-tributylstannylphenoxy) acetate- From (R) -2-methylethyl ester (889 mg), 348 mg of the title compound hydrochloride as a pale yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 67%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.06-3.18 (4H, m), 3.46 (1H, dd, J = 11.2Hz, 5Hz), 3.56 (2H, dd, J = 11.2Hz, 5.6Hz), 3.56-3.62 (3H, m), 4.88-4.90 (1H, m), 4.71 (2H, d, J = 14.4Hz), 6.99 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J = 2Hz), 7.59 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J = 2Hz) 11.15 (1H, br-s).
FAB-Mass; 382 (MH +).
[0699]
Example 303 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- {4-[(S) -2- Hydroxy -1- Methoxyethoxy ] Phenyl } Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 301-4, 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (373 mg) and 2- (4-tributylstannylphenoxy) acetate- From (S) -2-methylethyl ester (889 mg), 348 mg of the title compound hydrochloride salt as a pale yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 67%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (3H, d, J = 6Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.05-3.18 (4H, m), 3.46 (1H, dd, J = 11.2Hz, 4.8) Hz), 3.54 (1H, dd, J = 11.2Hz, 5.6Hz), 3.60 (4H, t, J = 11.2Hz), 4.43-4.50 (1H, m), 4.71 (2H, d, J = 14.4Hz) , 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.50 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4Hz), 11.20 (1H, br-s).
FAB-Mass; 382 (MH +).
[0700]
Example 304 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- {4-[(S) -2- Hydroxypropoxy ] Phenyl } Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 301-4, 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (373 mg) and 2- (4-tributylstannylphenoxy) acetate- From (S) -1-methylethyl ester (889 mg), 348 mg of the title compound hydrochloride salt as a pale yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 67%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.15 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.05-3.18 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 14.4Hz) 3.59 (2H, d, J = 12.4Hz), 3.79-3.88 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.71 (2H, d, J = 14.4Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.99 (1H, d, J = 2Hz), 7.60 (1H, d, J = 2Hz), 7.60 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J = 2Hz), 11.65 (1H, br-s).
FAB-Mass; 382 (MH +).
[0701]
Example 305 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- {4-[(R) -2- Hydroxypropoxy ] Phenyl } Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 301-4, 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (373 mg) and 2- (4-tributylstannylphenoxy) acetate- From (R) -1-methylethyl ester (920 mg), 73 mg of the title compound hydrochloride salt as a pale yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 17%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.15 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.06-3.18 (4H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.79- 3.88 (2H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.72 (2H, d, J = 14.8Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.99 (1H, d, J = 2Hz) 7.60 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J = 2Hz), 11.10 (1H, br-s).
FAB-Mass; 382 (MH +).
[0702]
Example 306 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Hydroxy -3- Methyl Butoxy ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
(306-1) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5-[(4- Ethoxycarbonylmethoxy ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine
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In the same manner as in Example 161-3, 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (465 mg) and ethyl 2- (4-tributylstannylphenoxy) acetate The ester gave 484 mg of the title compound as a colorless oil. (Yield; 80%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.50 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.65 (4H, t, J = 5Hz), 3.99 (4H, t, J = 5Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.67 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.97 (2H, d , J = 8.8Hz), 7.32 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0703]
(306-2) 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Hydroxy -3- Methylbutoxy ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine ・ Dihydrochloride
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Analogously to Example 260-3, 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-[(4-ethoxycarbonylmethoxy) phenyl] furo [2,3-c] pyridine (484 mg) and 3M methyl From the magnesium bromide / ether solution (2 ml), 435 mg of the title compound hydrochloride as a colorless solid was obtained. (Yield; 75%)
Hydrochloride:
Melting point: 123-125 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.20 (6H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.10-3.18 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 14.4Hz), 3.60 (2H, d, J = 11.2Hz), 4.71 (2H, d, J = 14.4Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J = 2Hz), 7.60 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J = 2Hz), 11.05-11.15 (1H, br-s).
FAB-Mass; 396 (MH +).
[0704]
Example 307 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il )-Five-{ Trance -2- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Ethenyl } Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
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In the same manner as in Example 189, from 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (372 mg) and 2- (4-vinylphenoxy) ethanol (246 mg), The title compound oxalate 106 mg in the form of a yellow amorphous was obtained. (Yield; 17%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.16-3.26 (4H, m), 3.71 (2H, t, J = 5Hz), 3.94-4.14 (4H, m), 3.99 (2H, t, J = 5Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J = 2Hz), 7.08 (1H, d, J = 16Hz), 7.15 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 16Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.08 (1H, d, J = 2Hz).
FAB-Mass; 394 (MH +).
[0705]
Example 308 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il )-Five-{ Trance -2- [2- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Ethenyl } Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 189, from 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (372 mg) and 2- (2-vinylphenoxy) ethanol (246 mg), 366 mg of the title compound oxalate in the form of a yellow amorphous substance was obtained. (Yield; 67%)
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.14-3.26 (4H, m), 3.80 (2H, t, J = 5Hz), 4.05 (2H, t, J = 5Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.8Hz, 7.4Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.16 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 8.2Hz, 7.4Hz), 7.24 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8Hz, 2Hz), 7.88 ( 1H, d, J = 15.6Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4Hz).
FAB-Mass; 394 (MH +).
[0706]
Example 309 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (2- Hydroxy -2- Methylpropoxy ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(309-1) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3-[(4- Ethoxycarbonylmethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline
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In a similar manner to Example 161-3, the title compound was diluted from 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (480 mg) and 2- (4-tributylstannylphenoxy) acetic acid ethyl ester. Obtained as a yellow oil (473 mg, 73%).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.75 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.4Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.68 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.43 (1H , ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8Hz), 8.06 (1H , d, J = 8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0707]
(309-2) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- [4- (2- Hydroxy -2- Methylpropoxy ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Dihydrochloride
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Analogously to Example 260-3, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-[(4-ethoxycarbonylmethoxy) phenyl] isoquinoline (473 mg) and 3M methylmagnesium bromide / ether solution (1.8 ml ) Gave 172 mg of the title compound hydrochloride salt as yellow crystals. (Yield; 36%)
Hydrochloride:
Melting point: 129-134 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.31 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.34 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.60 (2H, d, J = 1.2Hz), 3.77 (2H, s), 3.95 (2H, d, J = 13.6Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.93 ( 1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 7.98 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz), 11.15 (1H, br -s).
FAB-Mass; 406 (MH +).
[0708]
Example 310 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -3- (3- Phenyl -3- Hydroxy -1- Propynyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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Analogously to Example 177, 1-phenyl-2-propyn-1-ol (858 mg) and 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3-bromoisoquinoline (1.386 mg) were obtained from 1.222 g of compound was obtained. (Yield; 77%)
This was converted to a hydrochloride by a conventional method.
Hydrochloride:
Melting point: 203-209 ℃
[0709]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.54 (2H, q, 7J = .2Hz), 2.72 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.51 (4H, t, J = 4.4Hz), 5.76 (1H, s), 7.32-7.53 (5H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.65-7.70 (3H, m), 8.04 (1H, dd) , J = 8Hz, 1.2Hz).
ESI-Mass; 372 (MH +).
[0710]
Example 311 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
(311-1) 2,6- Dimethyl -N- Methylbenzamide
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In the same manner as in Example 225-1, 2,761 g of the title compound was obtained as a colorless solid from 2,6-dimethylbenzoic acid (10.125 g). (Yield; 100%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.31 (6H, s), 3.02 (3H, d, J = 4.8Hz), 5.64 (1H, br-s), 7.01 (2H, d, J = 8Hz), 7.15 (1H, t , J = 8Hz).
[0711]
(311-2) 8- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline -1- (2H)- on
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In the same manner as in Example 10, 168 mg of the title compound was obtained as a colorless solid from 2,6-dimethyl-N-methylbenzamide (4.986 g) and anisonitrile (4.128 g). (Yield; 2%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.96 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6Hz) 7.38 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.41 (1H, br-s).
[0712]
(311-3) 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -8- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Hydrochloride
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5-Methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinolin-1- (2H) -one (168 mg) was treated in the same manner as in Example 252-3 to give the title compound hydrochloride (ethanol / isopropyl ether) as yellow crystals. 215 mg). (Yield; 78%)
Hydrochloride:
Melting point: 248-253 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.68 (3H, s), 3.20 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.22 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.31 (1H, t, J = 10.5Hz), 3.34 (1H, t, J = 10.5Hz), 3.48 (2H, t, J = 13.6Hz), 3.60 (2H, d, J = 10.5Hz), 3.81 (3H , s), 3.93 (2H, d, J = 13.6Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.2Hz, 6.8Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.93 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 8.8Hz), 10.95 (1H, br-s).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0713]
Example 312 1- (1- Ethyl piperazine -Four- Il )-Four- Methyl -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 253-3, 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -4-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (318 mg) and 3M methylmagnesium bromide / ether solution (5.3 ml) ), [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II) chloride (70 mg) dissolved and suspended in toluene (14 ml), stirred and treated at 80 ° C. for 4 days under a nitrogen atmosphere. The title compound hydrochloride 36 mg was obtained as a yellow amorphous substance. (Yield; 10%) Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.52 (3H, s), 3.18 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.19 (1H, q, J = 7.2Hz), 3.29 (1H, t, J = 10.7Hz), 3.32 (1H, t, J = 10.7Hz), 3.47-3.56 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 13.6Hz) 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.83 (1H, t, J = 8.4Hz), 8.08 (1H, d, 8.4Hz), 10.30 (1H, br-s).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0714]
Example 313 1- [1- (2- Cyanoethyl ) Piperazine -Four- Il ] -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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In the same manner as in Example 236-3, 1-piperazinyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (319 mg) and 3-bromopropionitrile (100 ml) were used to give the title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol) as yellow crystals. ) 346 mg was obtained. (Yield; 80%)
Hydrochloride:
Melting point: 164-166 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.23 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.38-3.54 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.60-3.68 (2H, br-d), 3.81 (3H, s), 3.96-4.04 (2H, br-d), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.98 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-Mass; 373 (MH +).
[0715]
Example 314 1- [1- ( Carbamoylmethyl ) Piperazine -Four- Il ] -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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In the same manner as in Example 236-3, from 1-piperazinyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (319 mg) and bromoacetamide (166 mg), the title compound hydrochloride salt of yellow crystals (recrystallized from ethanol / isopropyl ether) 228 mg was obtained. (Yield; 50%)
Hydrochloride:
Melting point: 153-155 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.46-3.57 (4H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.92-4.02 (2H, br-d), 4.05 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.73 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.97 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8Hz), 8.07 (1H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz).
ESI-Mass; 377 (MH +).
[0716]
Example 315 1- (4- Ethylsulfonyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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1-piperazinyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (140 mg) was dissolved in a tetrahydrofuran solution (2 ml), and triethylamine (0.12 ml) and ethylsulfonyl chloride (0.08 ml) were added and reacted for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was washed with water, saturated brine, dried and recrystallized from hexane / ethyl acetate to give 139 mg of the title compound (yield; 77%). This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate.
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.52 (br, 8H), 3.83 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 412 (M + H) +.
[0717]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.44 (t, J = 7.6Hz, 3H), 3.05 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.61 (br, 8H), 3.88 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4,8.0,1.2Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0718]
Example 316 Four- Piperazinyl -6- [4- (2- Methyl -2- Hydroxypropoxy ) Fe Nil ] Chieno [3,2-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
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4- [4- (t-Butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (872 mg) and bromoacetic acid in the same manner as in Example 289 An oil was obtained from ethyl (0.32 ml) and 3.0 M methylmagnesium bromide / THF solution (1.7 ml). To this were added THF (10 ml) and 5N aqueous hydrochloric acid (2 ml), and the mixture was heated to reflux at 60 ° C. for 20 minutes. The reaction solution was cooled, made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 534 mg of the title educt as a colorless oil (yield; 66%). This was converted to the hydrochloride by a conventional method to obtain white crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 154-156 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23 (s, 6H), 3.34 (br, 4H), 3.73 (br, 4H), 3.78 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.62 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 384 (M + H) +.
[0719]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.37 (s, 6H), 3.12 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.61 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0720]
Example 317 7- (1- Ethyl piperazine -Four- Il ) -5- [4- (3- Hydroxypropoxy ) Phenyl ] Flow [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of dihydrochloride
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Analogously to Example 161-2, 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromofuro [2,3-c] pyridine (373 mg) and 1- (4-tributylstannylphenoxy) -3 From colorless tetrahydropyranyloxypropane (1.404 g), 353 mg of colorless amorphous title compound hydrochloride was obtained. (Yield; 67%)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.86 (2H, qui, J = 6.4Hz), 3.06-3.18 (4H, m), 3.50-3.62 (6H, m), 4.07 ( 2H, t, J = 6.4Hz), 4.72 (2H, d, J = 14.4Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J = 2Hz), 7.60 (1H, m ), 7.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.12 (1H, d, J = 2Hz).
FAB-Mass; 382 (MH +).
[0721]
Example 318 1- (4- Ethyl piperidine -1- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
(318-1) 1- Benzyl -4- (1- Ethinyl ) Piperidine
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Ethyl triphenylphosphonium bromide (25 g) was suspended in tetrahydrofuran (100 ml), 60% sodium hydride (2.68 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was ice-cooled again, 1-benzyl-4-piperidone (11.55 g) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 6.08 g of the title compound as a colorless oil. (Yield; 52%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.57 (3H, d, J = 6.8Hz), 2.19 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.26 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.40 (2H, t, J = 5.6Hz), 2.41 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.51 (2H, s), 5.18 (1H, q, J = 6.8Hz), 7.22-7.36 (5H, m).
[0722]
(318-2)Four- Ethyl piperidine
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1-Benzyl-4- (1-ethylene) piperidine (6.084 g) was dissolved in methanol (60 ml), 20% palladium hydroxide / carbon catalyst (617 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. . Insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried (MgSO4)._Four) And concentrated under reduced pressure to give 1.042 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield; 28%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.89 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.18-1.33 (5H, m), 1.75 (2H, d, J = 12Hz), 2.66 (2H, t, J = 11.6Hz), 3.19 (2H, d, J = 11Hz), 5.00 (1H, br-s).
[0723]
(318-3) 1- (4- Ethyl piperidine -1- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Hydrochloride
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1-Chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (405 mg) and 4-ethylpiperidine (168 mg) are dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), triethylamine (251 ml) is added, and the mixture is stirred at 80 ° C. Stir overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_FourThe residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system). Then, this was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 87 mg of the title compound hydrochloride as colorless crystals. (Yield; 13%)
Hydrochloride:
Melting point: 109-114 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.38 (2H, br-quin), 1.40-1.53 (3H, m), 1.80-1.90 (2H, br-d), 3.02 -3.12 (2H, br-t), 3.88-3.98 (2H, br-d), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.83 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8Hz), 8.03 (1H, d, J = 8Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.8Hz).
ESI-Mass; 347 (MH +).
[0724]
Example 319 1- {N- [2- (2- Dimethylamino ) ethyl ] -N- Methylamino } -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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In the same manner as in Example 2, from 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (514 mg) and N, N, N′-trimethylethylenediamine (4.8 ml), the title compound hydrochloride (ethanol / 433 mg was obtained by recrystallization from isopropyl ether. (Yield; 58%)
Hydrochloride
Melting point: 160-162 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 2.79 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.45 (1H, t, J = 6.4Hz), 3.46 (1H, t, J = 6.4Hz) , 3.81 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.4Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 8Hz, 6.8Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8Hz, 6.8Hz, 1.2Hz), 7.87 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.18 (1H, d, J = 8Hz), 10.08 (1H, br-s).
ESI-Mass; 336 (MH +).
[0725]
Example 320 1- (4- Morpholinyl ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 2, 371 mg of the title compound hydrochloride (recrystallized from ethanol) as yellow crystals was obtained from 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (468 mg) and morpholine (3.1 ml). (Yield; 56%)
Hydrochloride:
Melting point: 137-139 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.38 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.80 (3H, s), 3.87 (4H, t, J = 4.4Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 8.4Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.90 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz).
ESI-Mass; 321 (MH +).
[0726]
Example 321 1- (1- ethyl -2- Pyrrolidinyl ) Methylamino -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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In the same manner as in Example 2, 85 mg of the brown amorphous title compound hydrochloride was obtained from 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (486 mg) and 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine (5.2 ml). Obtained. (Yield; 11%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.18 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.20-1.35 (1H, m), 1.85-2.00 (4H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 3.03-3.15 (2H) , m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.47 (1H, s), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66-7.75 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.98 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 8.38-8.54 (1H, m).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0727]
Example 322 3- (4- Methoxyphenyl ) -1- [2- (2- Pyridyl ) ethyl ] Aminoisoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 10-1, 1 mg of the free compound of the title compound was obtained from 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (117 mg) and 2- (2-aminoethyl) pyridine (0.52 ml). (Yield; 69%). This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain yellow crystals of the title compound hydrochloride.
Hydrochloride:
Melting point: 138-140 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.01 (br-t, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.6,5.6Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.54 (dd, J = 5.6, 0.8Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 356 (M + H) +
[0728]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 3.27 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.11-4.16 (m, 2H), 6.40 (br-t, 1H), 6.99 (d, J = 8.8) Hz, 2H), 7.16 (ddd, J = 7.6,4.8,1.2Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 8.0,1.2Hz , 1H), 7.54 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 7.6,2.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H).
[0729]
Example 323 1- [2- (4- Morpholinyl ) ethyl ] amino -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (405 mg) and 4- (2-aminoethyl) morpholine (394 ml) are dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), potassium carbonate (415 mg) is added, Stir at 120 ° C. overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system). Then, this was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / isopropyl ether to obtain 190 mg of the title compound hydrochloride as pale yellow crystals. (Yield; 27%)
Hydrochloride:
Melting point: 135-136 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.28-3.52 (2H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.84-3.94 (4H, m), 4.06-4.16 (4H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.47 (1H, s), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66-7.78 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8Hz), 7.94-8.06 (2H, m), 8.40-8.58 (1H, m).
ESI-Mass; 364 (MH +).
[0730]
Example 324 1- (1- Imidazolyl ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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1-Chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (405 mg) and imidazole (204 mg) were dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), and 60% sodium hydride (60 mg) was added. Stir for hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO_Four), Concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system). This was then converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain 255 mg of the title compound hydrochloride as a pale yellow amorphous substance. (Yield; 53%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 3.83 (3H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.90-7.96 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.17-8.23 (3H, m), 8.40 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.80 (1H, s).
ESI-Mass; 302 (MH +).
[0731]
Example 325 1- [4- ( Piperidine -1- Il ) Piperidine -1- Il ] -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
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In the same manner as in Example 321, 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (405 mg) and 4- (piperidin-1-yl) piperidine (425 mg) were used to give the title compound hydrochloride (ethanol / 278 mg was obtained by recrystallization from isopropyl ether. (Yield; 40%)
Hydrochloride:
Melting point: 223-228 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.67-1.75 (1H, m), 1.78-1.86 (4H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.90-3.08 (5H, m) 3.36-3.50 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.89 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8Hz), 8.01 (1H, d, J = 8Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.8Hz).
ESI-Mass; 402 (MH +).
[0732]
Example 326 1- (1,4,5,6- Tetrahydropyrimidine -1- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 324, 80 mg of the brown amorphous title compound hydrochloride was obtained from 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (405 mg) and 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (370 mg). Obtained. (Yield; 13%)
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 2.24 (2H, qui, J = 5.6Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.6Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 8.11 (1H, d, J = 8Hz), 8.13 (1H , d, J = 8Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.50 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 6Hz), 11.02 (1H, br-s).
ESI-Mass; 318 (MH +).
[0733]
Example 327 1- (1- Ethyl homopiperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of dihydrochloride
(327-1) 1- (1- Formyl homopiperazine -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline
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In the same manner as in Example 2, 3.173 g of the title compound as a brown oil was obtained from 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (3.506 g) and 1-formylhomopiperazine (5 g). (Yield; 68%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.06-2.16 (2H, m), 3.59 (1H, t, J = 6Hz), 3.67-3.98 (5H, m), 3.85 (3H, s), 3.83-3.91 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (0.5H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.42 (0.5H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.55 (0.5H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.56 (0.5H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.58 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.99 (0.5H, d, J = 8Hz), 8.00 (0.5H, d, J = 8Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.06 (1H , d, J = 8.8Hz), 8.14 (0.5H, s), 8.18 (0.5H, s).
[0734]
(327-2) 1- (1- Homopiperazinyl ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline
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In the same manner as in Example 236, 2.467 g of the title compound as a pale yellow solid was obtained from 1- (1-formylhomopiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (3.173 g). (Yield; 84%)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 2.01-2.08 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.20-3.23 (2H, m), 3.85-3.90 (7H, m), 7.00 (2H, d) , J = 8.8Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.53 (1H, s), 7.55 (1H, ddd, J = 8Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.74 (1H, d, J = 8Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0735]
(327-3) 1- (1- Ethyl homopiperazinyl -Four- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline ・ Hydrochloride
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In the same manner as in Example 236, 1- (1-homopiperazinyl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (355 mg) and 1-bromoethane (87 ml) were used to give the title compound hydrochloride (from ethanol / isopropyl ether) as yellow crystals. Recrystallization) 228 mg was obtained. (Yield; 82%)
Hydrochloride:
Melting point: 124-125 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.15-2.25 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 3.15-3.28 (3H, m), 3.50-3.60 (2H) , m), 3.68-3.78 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.90-4.08 (2H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.4Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8.4Hz, 7Hz, 1.2Hz), 7.80 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8Hz), 10.62 (1H, br-s).
ESI-Mass; 362 (MH +).
[0736]
Example 328 3- (4- Methoxyphenyl ) -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Methyl isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
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3- (4-Methoxyphenyl) -1-chloroisoquinoline (3.25 g) was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), 3.0 M methylmagnesium bromide diethyl ether solution (12 ml) and NiCl₂(dppp) (50 mg) was added at 0 ° C. After reacting overnight at room temperature, the reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure to obtain 3.3 g of oily 3- (4-methoxyphenyl) -1-methylisoquinoline (yield; 100%).
To this oily product (3.3 g), chloroform (30 ml) and m-chloroperbenzoic acid (MCPBA, 4.4 g) were added under ice cooling, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution and stirred for 10 minutes, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried and then purified by NH-silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to give 3- (4-methoxyphenyl) -1-methylisoquinoline N-oxide as a yellow oil 2.42 g was obtained. (Yield; 76%)
Chloroform (10 ml) and p-toluenesulfonyl chloride (1.9 g) were added to this oil (2.4 g), and the mixture was reacted at 50 ° C. overnight. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried and then purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate system) to obtain 783 mg of 3- (4-methoxyphenyl) -1-chloromethylisoquinoline. (Yield; 30%)
In the same manner as in Example 1, 995 mg of the title compound was obtained from 3- (4-methoxyphenyl) -1-chloromethylisoquinoline (783 mg) and ethylpiperazine (0.57 ml). (Yield; 99%)
This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain white crystals of the title compound oxalate. Oxalate:
Melting point: 219-221 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.87 (br, 4H), 3.04 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.14 (br, 4H), 3.84 (s, 3H) 4.26 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.62 (dt, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 8.01 ( d, J = 8.4Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 362 (M + H) +.
[0737]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (br, 4H), 2.72 (br, 4H), 3.88 (s, 3H) , 4.20 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.45 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0738]
Example 329 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
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According to the methods of Examples 10-1 and 10-2, from N-methyl-2-methylbenzamide (5.97 g) and 3-methoxybenzonitrile (5.33 g), 1- (4-ethylpiperazin-1-yl)- 3- [2- (t-butyldimethylsilyloxy) ethoxy] phenylisoquinoline (0.59 g) was obtained.
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (t-butyldimethylsilyloxy) ethoxy] phenylisoquinoline (0.58 g) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). 1.0M-tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (1.42 ml) was added thereto and stirred for 7.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. This was washed with water (4 times), washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give the title compound free form (0.32 g) as a pale yellow oil.
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain the title compound (0.34 g) as a yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.59 (br-t, 4H), 4.02 ( t, J = 4.5Hz, 2H), 4.20 (t, J = 4.5Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 2.6,8.2Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.47 ( br-t, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (br-d, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.82 (br-t, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0739]
Example 330 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Ethoxyphenyl ) Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
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According to the method of Example 7, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline was obtained.
Sodium hydride (0.04 g) was washed with n-hexane, suspended in N, N-dimethylformamide (2 ml), and stirred under ice cooling. To this was added 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.25 g), and the mixture was stirred at room temperature for 35 minutes. The mixture was ice-cooled again, ethyl iodide (90 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hr under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free form (0.22 g) of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.74 (br-t, 4H) 3.58 (br-t, 4H), 4.08 (q, J = 7.0Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41 (br-t, 1H), 7.54 (br-t, 1H ), 7.60 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0740]
The obtained educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 197-198 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.51 ( br-t, 2H), 3.62 (br-d, 2H), 3.98 (br-d, 2H), 4.10 (q, J = 6.8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.57 (br-t, 1H), 7.72 (br-t, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 ( d, J = 9.2Hz, 2H), 10.86 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 362 (M + H) +.
[0741]
Example 331 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxypropoxy ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
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According to the method of Example 7, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline was obtained.
Sodium hydride (0.08 g) was washed with n-hexane, suspended in N, N-dimethylformamide (4 ml), and stirred under ice cooling. The above 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.49 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 25 minutes. The mixture was ice-cooled again, 3- (tetrahydropyranyloxy) propyl bromide (0.50 g) was added, and the mixture was stirred overnight at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine, the extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a protected tetrahydropyranyl title compound (0.66 g) as a pale yellow oil.
Methanol (5 ml) and 2N hydrochloric acid (5 ml) were added to the above protector (0.65 g) and dissolved, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1.5 hours. The solvent was distilled off, 5N aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free form (0.43 g) of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.08 (quintet, J = 6.0Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.4Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H) , 3.58 (br-t, 4H), 3.90 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.0Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.43 (br- t, 1H), 7.56 (br-t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0741]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 112-113 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.90 (quintet, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.34-3.48 (m, 4H), 3.59 ( t, J = 6.2Hz, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.00 (br-d, 2H), 4.11 (t, J = 6.2Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 2H) ), 7.57 (br-t, 1H), 7.72 (br-t, 1H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.14 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.37 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 392 (M + H) +.
[0743]
Example 332 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (3,4- Ethylenedioxyphenyl ) Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
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According to the method of Example 10-1, N-methyl-2-methylbenzamide (5.97 g) was reacted with 3,4-ethylenedioxybenzonitrile (6.41 g) to give 3- (3,4-ethylenedioxy Phenyl) isoquinolin-1-one (3.58 g) was obtained.
The obtained 3- (3,4-ethylenedioxyphenyl) isoquinolin-1-one (1.94 g) was reacted with phosphorus oxychloride (20 ml) according to the method of Example 10-2 to give 1-chloro-3 -(3,4-Ethylenedioxyphenyl) isoquinoline was obtained. This was directly reacted with N-ethylpiperazine (6 ml) at 100 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free compound (1.63 g) of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.57 (br-t, 4H), 4.32 ( s, 4H), 6.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.43 (br-t, 1H), 7.56 (br-t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 0.8, 8.4Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0744]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 141-143 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz ,, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.51 (br-t, 2H), 3.62 (br- d, 2H), 3.97 (br-d, 2H), 4.30 (s, 4H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H) 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 11.01 (s, 1H).
MS (FAB) m / z 376 (M + H) +.
[0745]
Example 333 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Methoxypropyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 10-1, N-methyl-2-methylbenzamide (3.75 g) was reacted with 4- (3-methoxypropyl) benzonitrile (4.40 g) to give 3- [4- (3-methoxy Propyl) phenyl] isoquinolin-1-one (1.98 g) was obtained.
The obtained 3- [4- (3-methoxypropyl) phenyl] isoquinolin-1-one (1.85 g) was reacted with phosphorus oxychloride (20 ml) according to the method of Example 10-2 to give 1-chloro- 3- [4- (3-methoxypropyl) phenyl] isoquinoline was obtained. This was directly reacted with N-ethylpiperazine (6 ml) at 100 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound as a pale yellow oil (0.63 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.71.2.74 (m, 6H), 3.33 ( s, 3H), 3.39 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.56 (br-t, 4H), 7.27 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.41 (br-t, 1H), 7.53 (br -t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0746]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 191-192 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.06 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.68 (br-t, 2H), 3.19- 3.25 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.54 (br-t, 2H), 3.62 (br-d, 2H), 3.99 (br-d, 2H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz , 1H), 8.06 (s, 1H), 8.11-8.13 (m, 3H), 11.09 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 390 (M + H) +.
[0747]
Example 334 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (n- Butyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 10-1, N-methyl-2-methylbenzamide (4.28 g) was reacted with 4- (n-butyl) benzonitrile (4.57 g) to give 3- [4- (n-butyl) Phenyl] isoquinolin-1-one (2.51 g) was obtained.
The obtained 3- [4- (n-butyl) phenyl] isoquinolin-1-one (2.44 g) was reacted with phosphorus oxychloride (20 ml) according to the method of Example 10-2 to give 1-chloro-3 -[4- (n-Butyl) phenyl] isoquinoline was obtained. This was reacted with N-ethylpiperazine (11 ml) at 100 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound as a pale yellow oil (1.78 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 2.55 ( q, J = 7.2Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.59 (br-t, 4H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H ), 7.44 (br-t, 1H), 7.57 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 3H).
[0748]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 190-192 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.92 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.29-1.39 (m, 5H), 1.56-1.64 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.19- 3.26 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 4H), 3.98 (br-d, 2H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (br- t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.33 (br-s , 1H).
MS (FAB) m / z 374 (M + H) +.
[0749]
Example 335 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methoxypyridine -2- Il ) Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 10-1, N-methyl-2-methylbenzamide (4.96 g) was reacted with 2-cyano-4-methoxypyridine (4.46 g) to give 3- (4-methoxypyridin-2-yl ) Isoquinolin-1-one (2.51 g) was obtained.
The obtained 3- (4-methoxypyridin-2-yl) isoquinolin-1-one (0.85 g) was reacted with phosphorus oxychloride (10 ml) according to the method of Example 10-2 to give 1-chloro-3 -(4-Methoxypyridin-2-yl) isoquinoline was obtained. This was directly reacted with N-ethylpiperazine (2.5 ml) at 100 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free form (0.40 g) of the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.58 (br-t, 4H), 3.95 ( s, 3H), 6.80 (dd, J = 2.6, 5.6Hz, 1H), 7.50 (br-t, 1H), 7.60 (br-t, 1H), 7.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.6Hz, 1H).
[0750]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 172-173 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 4H), 4.18 (s, 3H) ), 4.22 (br-d, 2H), 7.50 (br-d, 1H), 7.80 (br-t, 1H), 7.90 (br-t, 1H), 8.09 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.8Hz, 1H), 11.36 (br-s, 1H ).
MS (FAB) m / z 349 (M + H) +.
[0751]
Example 336 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1,3- Dioxolane -2- Ilmethyloxy ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

According to the method of Example 7, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline was obtained.
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.53 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml). To this were added potassium carbonate (0.24 g) and 2-bromomethyl-1,3-dioxolane (250 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated brine, the solution was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound (0.47 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.4Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.58 (br-t, 4H), 3.97- 4.10 (m, 4H), 4.11 (d, J = 4.0Hz, 2H), 5.33 (t, J = 4.0Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.43 (br-t, 1H) ), 7.56 (br-t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6Hz) , 2H).
MS (FAB) m / z 420 (M + H) +.
[0752]
Example 337 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2,3- Dihydroxypropoxy ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 7, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline was obtained.
Sodium hydride (0.07 g) was washed with n-hexane, suspended in N, N-dimethylformamide (0.5 ml), and stirred under ice cooling. To this was added 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.52 g) dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. did. The mixture was ice-cooled again, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl tosylate (0.67 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine, the extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a protected compound (0.55 g) of the title compound as a pale yellow oil.
2N hydrochloric acid (25 ml) was added to the above protector (0.53 g) to dissolve it, and the mixture was left at room temperature for 1 hour. 8N Aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give the title compound as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.58 (br-t, 4H), 3.79 ( dd, J = 5.2,11.6Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 4.0,11.6Hz, 1H), 4.10-4.18 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.44 (br -t, 1H), 7.57 (br-t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.2Hz, 2H).
[0753]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound (0.26 g) as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 133-135 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.66-3.82 (m, 6H), 3.99-4.09 (m) , 2H), 4.16 (dd, J = 4.4, 9.6Hz, 1H), 4.29 (br-d, 2H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.71 (br-t, 1H), 7.86 ( br-t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4Hz, 1H), 10.79 (br-s, 1H)
MS (FAB) m / z 408 (M + H) +.
[0754]
Example 338 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Carbamoylmethoxyphenyl ) Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 7, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline was obtained.
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.57 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml). To this were added potassium carbonate (0.24 g) and ethyl bromoacetate (210 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine, the extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (ethoxycarbonylmethoxy) phenyl] isoquinoline (light yellow viscous oil) 0.57 g) was obtained.
1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (ethoxycarbonylmethoxy) phenyl] isoquinoline (0.55 g) is dissolved by adding 20 ml of a 10% ammonia / ethanol solution, sealed, and sealed at room temperature. Left for two days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization (chloroform / n-hexane system) to obtain a free form (0.47 g) of the title compound as a colorless powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.59 (br-t, 4H), 4.58 ( s, 2H), 5.64 (br-s, 1H), 6.59 (br-s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0755]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound (0.26 g) as a yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.50 (br-t, 2H), 3.62 (br-d) , 2H), 4.00 (br-d, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.09 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.44 (br-s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.73 (br-t, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0Hz, 2H) ), 10.78 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 391 (M + H) +.
[0756]
Example 339 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Trifluoromethoxyphenyl ) Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 10-1, N-methyl-2-methylbenzamide (5.97 g) was reacted with 4-trifluoromethoxybenzonitrile (7.49 g) to give 3- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoquinoline- 1-one (3.04 g) was obtained.
The obtained 3- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoquinolin-1-one (3.01 g) was reacted with phosphorus oxychloride (20 ml) according to the method of Example 10-2 to give 1-chloro-3- ( 4-Trifluoromethoxyphenyl) isoquinoline was obtained. This was directly reacted with N-ethylpiperazine (40 ml) at 90 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free form of the title compound (3.65 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.59 (br-t, 4H), 7.31 ( d, J = 8.8Hz, 2H), 7.48 (br-t, 1H), 7.60 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.08 (d , J = 8.4Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0757]
The obtained educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point; 113-115 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 4H), 4.01 (br-d) , 2H), 7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.64 (br-t, 1H), 7.77 (br-t, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (br- d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.45 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 402 (M + H) +.
[0758]
Example 340 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) -3- Methoxyphenyl ] Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 10-1, N-methyl-2-methylbenzamide (5.97 g) was reacted with 4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxybenzonitrile (9.57 g) to give 3- [4 -(2-Benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl] isoquinolin-1-one (3.20 g) was obtained.
The obtained 3- [4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl] isoquinolin-1-one (3.15 g) was reacted with phosphorus oxychloride (20 ml) according to the method of Example 10-2. 3- [4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl] -2-chloroisoquinoline was obtained. As it was, N-ethylpiperazine (30 ml) and 1.83 g of potassium carbonate were added and reacted at 90 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3- [4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline.
This was dissolved in 100 ml of methanol, 10% -palladium / carbon catalyst (0.50 g) was added, and catalytic reduction was performed overnight at normal pressure. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Add water, then add sodium carbonate to pH = 8, and add 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxyphenyl] isoquinoline as insoluble matter. Obtained. The filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxyphenyl] isoquinoline was combined with the one previously filtered and extracted from chloroform / n-hexane. Recrystallization gave the free form (1.20 g) of the title compound as a colorless powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br-s, 4H), 3.58 (br-s, 4H), 3.97 ( t, J = 4.4Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.20 (t, J = 4.4Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.45 (br-t, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0Hz , 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0759]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Melting point: 128-129 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.4Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.53 (br-t, 2H), 3.63 (br-d , 2H), 3.76 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (br-d, 2H), 4.05 (t, J = 5.2Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H) ), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 10.95 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 408 (M + H) +.
[0760]
Example 341 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methylthiophenyl ) Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 10-1, N-methyl-2-methylbenzamide (5.97 g) was reacted with 4-cyanothioanisole (5.97 g) to give 3- (4-methylthiophenyl) isoquinolin-1-one ( 5.00 g) was obtained.
The obtained 3- (4-methylthiophenyl) isoquinolin-1-one (0.73 g) was reacted with phosphorus oxychloride (5 ml) according to the method of Example 10-2 to give 1-chloro-3- (4- Methylthiophenyl) isoquinoline was obtained. As it was, N-ethylpiperazine (10 ml) and potassium carbonate (0.36 g) were added and reacted at 100 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound as a pale yellow oil (0.95 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.58 (br- t, 4H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz , 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0761]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 215-218 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.54 (br-t, 2H) ), 3.62 (br-d, 2H), 3.99 (br-d, 2H), 7.39 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6Hz, 2H), 11.14 (br-s, 1H ).
MS (FAB) m / z 364 (M + H) +.
[0762]
Example 342 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methylsulfonylphenyl ) Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 10-1, N-methyl-2-methylbenzamide (5.97 g) was reacted with 4-cyanothioanisole (5.97 g) to give 3- (4-methylthiophenyl) isoquinolin-1-one ( 5.00 g) was obtained.
The obtained 3- (4-methylthiophenyl) isoquinolin-1-one (2.18 g) was reacted with phosphorus oxychloride (20 ml) according to the method of Example 10-2 to give 1-chloro-3- (4- Methylthiophenyl) isoquinoline was obtained. As it was, N-formylpiperazine (4.66 g), potassium carbonate (1.13 g) and dimethyl sulfoxide (20 ml) were added and reacted at 100 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water (six times) and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give colorless amorphous 1- (4-formylpiperazin-1-yl) -3- (4- Methylthiophenyl) isoquinoline (2.03 g) was obtained.
The obtained 1- (4-formylpiperazin-1-yl) -3- (4-methylthiophenyl) isoquinoline (0.80 g) was dissolved in chloroform (40 ml) and stirred under ice cooling. To this was added m-chloroperbenzoic acid (2.63 g) dissolved in chloroform (20 ml), and the mixture was stirred overnight. 5N Aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give 1- (4-formylpiperazin-1-yl) -3- (4-methylsulfonylphenyl) isoquinoline. (0.80 g) was obtained.
To the obtained 1- (4-formylpiperazin-1-yl) -3- (4-methylsulfonylphenyl) soquinoline (0.78 g) was added ethanol (30 ml) and 8N aqueous sodium hydroxide solution (740 ml), and a nitrogen atmosphere Under reflux for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was separated. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1- (piperazin-1-yl) -3- (4-methylsulfonylphenyl) isoquinoline (0.62 g) as a pale yellow amorphous substance.
1- (Piperazin-1-yl) -3- (4-methylsulfonylphenyl) isoquinoline (0.61 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), triethylamine (255 ml) and ethyl iodide (146 ml). Was sealed and sealed at 50 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water (3 times) and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate / n-hexane to obtain the educt (0.46 g) of the title compound as a light brown powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.60 (br- t, 4H), 7.54 (br-t, 1H), 7.64 (br-t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz , 2H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0763]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 216.5-218 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.23 (br-s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.55 (br-t, 2H) ), 3.63 (br-d, 2H), 4.04 (br-d, 2H), 7.68 (br-t, 1H), 7.80 (br-t, 1H), 8.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz ,, 2H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.02 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 396 (M + H) +.
[0764]
Example 343 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxy -3- Methoxypropoxy ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 7, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline was obtained.
The resulting 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.52 g) was added to dimethyl sulfoxide (5 ml), 2- (methoxymethyl) oxirane (3 ml) and potassium carbonate ( 0.21 g) was added, and the mixture was reacted at 120 ° C. for one day in a sealed tube. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water (six times) and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound (0.15 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.55-3.61 ( m, 6H), 4.05-4.12 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.43 (br-t, 1H), 7.56 (br-t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0765]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 216.5-218 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.33-3.55 (m, 6H), 3.62 (br-d, 2H) ), 3.94-4.04 (m, 5H), 7.07 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.57 (br-t, 1H), 7.72 (br-t, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0Hz, 2H), 10.99 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 422 (M + H) +.
[0766]
Example 344 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Methoxypyridine -Five- Il ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

2-methoxy-5-tributylstannylpyridine (1.41 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.57 g) obtained in Example 28-2 were mixed with tetrakistriphenyl. The mixture was heated to reflux in xylene in the presence of phosphine palladium (0) (0.10 g) for 30 minutes in a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction solution was filtered and extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed twice with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound free form (0.38 g) as a light brown powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.72 (br-t, 4H), 3.57 (br-t, 4H), 4.00 ( s, 3H), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.43 (br-t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (br-t, 1H), 7.74 (d, J = 8.0Hz , 1H), 8.04 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 349 (M + H) +.
[0767]
Example 345 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1- Hydroxy -1- Methyl ethyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

4- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenylboric acid (0.41 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.62 g) were added to tetrakistriphenyl In the presence of phosphine palladium (0) (0.11 g), the reaction was carried out in toluene (50 ml) and 10% aqueous sodium carbonate solution (30 ml) at 120 ° C. for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-methyl-1,3 -Dioxolan-2-yl) phenyl] isoquinoline was obtained.
This was dissolved in ethyl acetate and extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-acetylphenyl) isoquinoline (0.55 g) as a light brown viscous oil.
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-acetylphenyl) isoquinoline (0.10 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and stirred under ice cooling. To this was added 3.0M-methylmagnesium bromide / ether solution (1.1 ml), and the mixture was further stirred for 1.5 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution, 10% aqueous sodium carbonate solution and ethyl acetate were added and stirred, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a pale brown amorphous title compound (0.05 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.59 (br- t, 4H), 7.45 (br-t, 1H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6Hz , 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 376 (M + H) +.
[0768]
Example 346 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4- [N- (2- Hydroxyethyl ) Carbamoyl ] Phenyl } Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N- (2-benzyloxyethyl) -4-tributylstannylbenzamide (1.23 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.49 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0.49 g). 0) (0.13 g) was heated to reflux for 3 hours under a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system). Further, the obtained product was dissolved in ethyl acetate and extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-benzyloxyethyl) carbamoyl] phenyl} isoquinoline (0.17 g) as a light brown viscous oil Got.
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-benzyloxyethyl) carbamoyl] phenyl} isoquinoline (0.17 g) was converted into a hydrochloride by a conventional method. This hydrochloride was dissolved in methanol (10 ml), 10% -palladium / carbon catalyst (0.03 g) was added, and catalytic reduction was performed at atmospheric pressure for 2 days. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added followed by sodium carbonate to pH = 8 and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound (0.05 g) as a pale brown amorphous title compound.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 2.84 (br-s, 1H), 3.58 ( br-t, 4H), 3.65 (br-q, 2H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 2H), 6.88 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.48 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0769]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 154-155 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 4H), 3.51-3.57 (m, 4H), 3.64 (br-d) , 2H), 4.02 (br-d, 2H), 7.65 (br-t, 1H), 7.78 (br-t, 1H), 8.00-8.03 (m, 3H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H ), 8.22 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.58 (t, J = 5.6Hz, 1H), 10.96 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 405 (M + H) +.
[0770]
Example 347 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4- [N- (2- Hydroxyethyl ) Sulfamoyl ] Phenyl } Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N- (2-benzyloxyethyl) 4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (0.92 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.42 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium In the presence of (0) (0.09 g), the mixture was heated to reflux for 45 minutes under a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system). Further, the obtained product was dissolved in ethyl acetate and extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-benzyloxyethyl) sulfamoyl] phenyl} isoquinoline (0.34 g) as a light brown viscous oil Got.
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-benzyloxyethyl) sulfamoyl] phenyl} isoquinoline (0.34 g) was converted into a hydrochloride by a conventional method. This hydrochloride was dissolved in methanol (20 ml), 10% -palladium / carbon catalyst (0.08 g) was added, and catalytic reduction was performed at atmospheric pressure for 2 days. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added followed by sodium carbonate to pH = 8 and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound (0.19 g) as a pale brown amorphous title compound.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.16 (br-q, 2H), 3.60 ( br-t, 2H), 3.72 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.93 (t, J = 5.8Hz, 1H), 7.53 (br-t, 1H), 7.64 (br-t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4Hz , 2H).
[0771]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 136-138.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.84 (br-q, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.51 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H0,4.04 (br-d, 2H), 7.67 (br-t, 1H), 7.71 (br-t, 1H) , 7.79 (br-t, 1H), 7.93 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.6Hz, 2H), 10.69 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 441 (M + H) +.
[0772]
Example 348 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1- Hydroxyethyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-acetylphenyl) isoquinoline (0.20 g) obtained as an intermediate in Example 345 was dissolved in 20 ml of methanol, and the starting material disappeared on TLC. Sodium borohydride was added until The solvent was distilled off under reduced pressure, and water and 8N aqueous sodium hydroxide solution were added to the residue to adjust the pH to 10, followed by extraction with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.13 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.43 (br-s, 1H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 2.74 (br-t, 4H), 3.57 (br-t, 4H), 4.95 (q, J = 6.4Hz, 1H), 7.45 (br-t, 1H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H ), 7.58 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz) , 2H).
[0773]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 135.5-136 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.51 ( br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.01 (br-d, 2H), 4.79 (q, J = 6.4Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 ( d, J = 8.4Hz, 2H), 10.79 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 362 (M + H) +.
[0774]
Example 349 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- ( Propylsulfonyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

(4-Tributylstannylphenyl) propylsulfone (1.24 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.54 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.15 g). Was heated to reflux for 1 day in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.60 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.77-1.83 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 2.77 (br-t, 4H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.59 (br-t, 4H), 7.54 (br-t, 1H), 7.62 (br-t, 1H), 7.83 (br- d, 1H), 7.98 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.10 (br-d, 1H), 8.35 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0775]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 240.5-242 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.94 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.28- 3.40 (m, 4H), 3.50-3.64 (m, 4H), 4.03 (br-d, 2H), 7.68 (br-t, 1H), 7.80 (br-t, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.25 ( br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 424 (M + H) +.
[0776]
Example 350 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4-[(3- Methoxypropyl ) Sulfonyl ] Phenyl } Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

(4-Tributylstannylphenyl) (3-methoxypropyl) sulfone (1.70 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.93 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0 ) (0.20 g) in a nitrogen atmosphere in xylene for 1 day. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a pale brown amorphous title compound (0.87 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.22- 3.26 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.61 (br-t, 4H), 7.53 (br-t, 1H), 7.64 (br-t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.6Hz, 2H).
[0777]
The obtained educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 177.5-180 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76-1.83 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 6H) ), 3.53 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.04 (br-d, 2H), 7.68 (br-t, 1H), 7.80 (br-t, 1H), 8.03 (d , J = 8.8Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.8Hz, 2H ), 10.85 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 454 (M + H) +.
[0778]
Example 351 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4- (2-benzyloxyethyl) phenylboric acid (0.40 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.65 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.09 g ) In toluene (50 ml) and 10% aqueous sodium carbonate solution (30 ml) in a nitrogen atmosphere for 1 hour under reflux. 4- (2-Benzyloxyethyl) phenylboric acid (0.40 g) was added thereto, and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. 4- (2-Benzyloxyethyl) phenylboric acid (0.40 g) was added again, and the mixture was heated to reflux overnight. The organic layer was separated and extracted twice with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system, then ethyl acetate / acetone system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3 as a colorless viscous oil. -[4- (2-Benzyloxyethyl) phenyl] isoquinoline (0.48 g) was obtained.
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-benzyloxyethyl) phenyl] isoquinoline (0.46 g) was converted into a hydrochloride by a conventional method. This hydrochloride was dissolved in methanol (50 ml), 10% -palladium / carbon catalyst (0.10 g) was added, and catalytic reduction was performed overnight at normal pressure. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added, and then 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 8, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free compound (0.24 g) of the title compound as a light brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 2.94 (t, J = 6.6Hz, 2H) 3.59 (br-t, 4H), 3.91 (t, J = 6.6Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.46 (br-t, 1H), 7.59 (br-t, 1H) ), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0779]
The obtained educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 134-136 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.55 ( br-t, 2H), 3.62 (br-d, 2H), 3.65 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.99 (br-d, 2H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.11 ( d, J = 8.4Hz, 1H), 11.12 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 362 (M + H) +.
[0780]
Example 352 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxypropyl ) Sulfonylphenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

(4-Tributylstannylphenyl) (3-benzyloxypropyl) sulfone (5.78 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (2.13 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium ( 0) (0.58 g) was heated to reflux for 7 hours under a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give pale brown amorphous 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3 -Benzyloxypropyl) sulfonylphenyl] isoquinoline (2.56 g) was obtained.
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-benzyloxyethyl) sulfonylphenyl] isoquinoline (2.56 g) was converted into a hydrochloride by a conventional method. This hydrochloride was dissolved in methanol (50 ml), 10% -palladium / carbon catalyst (0.07 g) was added, and catalytic reduction was performed overnight at normal pressure. 10% -palladium / carbon catalyst (0.05 g) was added thereto, and catalytic reduction was further performed at normal pressure for 1 day. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added, and then 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 8, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a free yellow amorphous title compound (1.23 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.27- 3.31 (m, 2H), 3.59 (br-t, 4H), 3.75 (t, J = 6.0Hz, 2H), 7.53 (br-t, 1H), 7.64 (br-t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0781]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give the title compound as yellow needle crystals.
Hydrochloride:
Melting point: 213-215 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.74 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 6H), 3.51 (br-t) , 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.05 (br-d, 2H), 7.68 (br-t, 1H), 7.80 (br-t, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 2H ), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.68 (br-s) , 1H).
MS (FAB) m / z 439 (M + H) +.
[0782]
Example 353 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N- Propylsulfamoyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N-propyl-4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (1.05 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.46 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.12 In the presence of g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a pale brown amorphous title compound (0.41 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 2.97 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 4.38 (br-t, 1H), 7.52 (br-t , 1H), 7.63 (br-t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = (8.4Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0783]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 226.5-227.5 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.81 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.40 (tq, J = 7.2Hz, 2H), 2.74 (br-q, 2H) , 3.22-3.28 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.50 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.05 (br-d, 2H), 7.65-4.70 ( m, 2H), 7.79 (br-t, 1H), 7.91 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.56 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 439 (M + H) +.
[0784]
Example 354 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4- [N- (2- Methoxyethyl ) Sulfamoyl ] Phenyl } Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N- (2-methoxyethyl) -4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (1.07 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.45 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium In the presence of (0) (0.12 g), the mixture was heated to reflux overnight under a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.43 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.17 (dt, J = 5.0, 6.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 4.87 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.52 (br-t, 1H ), 7.63 (br-t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.2Hz) , 1H), 8.31 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0785]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 222-224 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.95 (dt, J = 5.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.33 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.36 (br-t, 2H), 3.56 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.04 (br-d, 2H), 7.67 (br-t, 1H), 7.79 (br-t, 1H), 7.84 (t, J = 5.8Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.16 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.09 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 455 (M + H) +.
[0786]
Example 355 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Fluoropropyl ) The Ruphonylphenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Diethylaminosulfur trifluoride (DAST, 0.14 ml) was added to anhydrous methylene chloride (3 ml), and the mixture was stirred at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere. Here, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropyl) sulfonylphenyl] isoquinoline (0.31 g) obtained in Example 352 was dissolved in methylene chloride (5 ml). The mixture was further stirred for 6 hours. DAST (0.09 ml) was added here, and the mixture was further stirred overnight. The internal temperature became room temperature. The reaction solution was diluted with chloroform, 10% aqueous sodium carbonate solution was added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound free form (0.23 g) as a pale brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.11-2.26 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.26 3.30 (m, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 4.53 (dt, J = 5.6,46.8Hz, 2H), 7.53 (br-t, 1H), 7.64 (br-t, 1H), 7.77 ( s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0787]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give the title compound as pale yellow needles.
Hydrochloride:
Melting point: 224-225 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90-2.04 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.44-3.54 (m) , 4H), 3.64 (br-d, 2H), 4.05 (br-d, 2H), 4.50 (dt, J = 6.0,46.8Hz, 2H), 7.69 (br-t, 1H), 7.81 (br-t , 1H), 8.03-8.06 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.62 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 442 (M + H) +.
[0788]
Example 356 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- ( Pyrrolidine -1- Il ) Sulfonylphenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Pyrrolidine ・ 4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (1.17 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.64 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.09 g). In the presence of benzene and heated under reflux overnight under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain a pale brown amorphous title compound (0.47 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.76-1.79 (m, 4H), 2.57 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.28- 3.31 (m, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 7.52 (br-t, 1H), 7.64 (br-t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.6Hz, 2H).
[0789]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 238.5-240 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.68 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 6H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.56 (br-t) , 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.02 (br-d, 2H), 7.68 (br-t, 1H), 7.80 (br-t, 1H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 2H ), 8.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.17 (br-s) , 1H).
MS (FAB) m / z 451 (M + H) +.
[0790]
Example 357 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N- Ethylsulfamoyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N-ethyl-4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (1.05 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.61 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.09 In the presence of g), the mixture was refluxed overnight under a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound free form (0.49 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H) , 3.07 (dq, J = 6.0,7.2Hz, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 4.30 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.52 (br-t, 1H), 7.63 (br-t , 1H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.31 (d , J = 8.4Hz, 2H).
[0791]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 147-149 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.32- 3.4 (m, 2H), 3.53 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.04 (br-d, 2H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.79 (br-t, 1H ), 7.92 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.86 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 425 (M + H) +.
[0792]
Example 358 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N- Methyl -N- Propylsulfamoyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N-methyl-N-propyl-4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (2.00 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.64 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0.64 g). 0) (0.15 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.56 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75-2.78 (77H), 3.01 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 7.52 (br-t, 1H), 7.63 (br-t, 1H) ), 7.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6Hz, 2H).
[0793]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 199.5-200.5 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.86 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.50 (tq, J = 7.2,7.2Hz, 2H), 2.70 (s, 3H) , 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.56 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.02 (br-d, 2H), 7.68 (br-t, 1H), 7.80 (br-t, 1H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.18 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 453 (M + H) +.
[0794]
Example 359 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N, N- Diethylsulfamoyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N, N-diethyl-4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (1.29 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.55 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0). (0.10 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.48 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H) 3.28 (q, J = 7.2Hz, 4H), 3.60 (br-t, 4H), 7.52 (br-t, 1H), 7.63 (br-t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d , J = 8.8Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0795]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 210-212 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.26 (m, 6H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.56 ( br-t, 2H), 3.62 (br-d, 2H), 4.02 (br-d, 2H), 7.67 (br-t, 1H), 7.79 (br-t, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8Hz, 2H), 11.22 ( br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 453 (M + H) +.
[0796]
Example 360 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4- [N- (1- Methylpropyl ) Sulfamoyl ] Phenyl } Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N- (1-methylpropyl) -4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (0.98 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.42 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium In the presence of (0) (0.08 g), the mixture was heated to reflux overnight under a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound free form (0.36 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.83 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H) , 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.59 (br-t, 4H), 4.75 (d, J = 8.0Hz, 1H ), 7.51 (br-t, 1H), 7.61 (br-t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8Hz, 2H) 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0797]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 155-156 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30-1.37 (m, 5H), 3.08-3.27 (m, 3H), 3.33- 3.40 (m, 2H), 3.54 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.04 (br-d, 2H), 7.62 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.67 (br- t, 1H), 7.79 (br-t, 1H), 7.93 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.95 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 453 (M + H) +.
[0798]
Example 361 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N- Methylsulfamoyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N-methyl-4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (1.23 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.73 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.10 In the presence of g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.38 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 1.5H), 2.72 (s, 1.5H), 2.77 (br- t, 4H), 3.60 (br-t, 4H), 4.35 (br-q, 1H), 7.53 (br-t, 1H), 7.64 (br-t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.83 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0799]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 170-172 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.46 (br-d, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.56 (br-t) , 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.03 (br-d, 2H), 7.57 (br-s, 1H), 7.67 (br-t, 1H), 7.79 (br-t, 1H), 7.91 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4Hz , 2H), 11.11 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 411 (M + H) +.
[0800]
Example 362 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N, N- Dimethylsulfamoyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N, N-dimethyl-4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (1.21 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.55 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0). (0.10 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.51 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.77 (br-t, 4H), 3.61 (br- t, 4H), 7.53 (br-t, 1H), 7.64 (br-t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.11 (br-d, 1H) 8.34 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0801]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 155-156 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66 (s, 6H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.54 (br-t, 2H) ), 3.63 (br-d, 2H), 4.03 (br-d, 2H), 7.68 (br-t, 2H), 7.80 (br-t, 2H), 7.88 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.6Hz, 2H), 10.97 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 425 (M + H) +.
[0802]
Example 363 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N- Cyclopropylsulfamoyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N-cyclopropyl-4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (1.00 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.56 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) ( In the presence of 0.08 g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.43 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.39-0.52 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.15 (br-s, 1H), 2.68 (br-t, 4H), 3.47 (br-t) , 4H), 7.62 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.92 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.6Hz, 2H).
[0803]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 158-159.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.39-0.53 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.16 (br-s, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.32-3.40 (m , 2H), 3.56 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.04 (br-d, 2H), 7.67 (br-t, 1H), 7.80 (br-t, 1H), 7.94 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6Hz, 2H) 11.14 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 437 (M + H) +.
[0804]
Example 364 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N- Ethylcarbamoyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N-ethyl-4-tributylstannylbenzamide (1.35 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.82 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.12 g) Was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free form (0.58 g) of the title compound as a pale yellow powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H) 3.54 (dq, J = 5.6,7.2Hz, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 6.14 (br-t, 1H), 7.50 (br-t, 1H), 7.61 (br-t, 1H) , 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (d, J = (8.8Hz, 2H).
[0805]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 160-160.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.55 ( br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.02 (br-d, 2H), 7.64 (br-t, 1H), 7.77 (br-t, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.59 ( t, J = 5.4Hz, 1H), 11.07 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 389 (M + H) +.
[0806]
Example 365 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N- Methylcarbamoyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N-methyl-4-tributylstannylbenzamide (1.35 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.82 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.12 g) Was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound free form (0.58 g) as a pale yellow powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.05 (s, 1.5H), 3.06 (s) , 1.5H), 3.60 (br-t, 4H), 6.21 (br-q, 1H), 7.49 (br-t, 1H), 7.61 (br-t, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 ( d, J = 8.4Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0807]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 161.5-163 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.82 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H) ), 3.53 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.02 (br-d, 2H), 7.65 (br-t, 1H), 7.77 (br-t, 1H), 7.98 (d , J = 8.4Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4Hz, 2H ), 8.55 (br-q, 1H), 10.90 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 375 (M + H) +.
[0808]
Example 366 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- ( Ethylsulfonyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Ethyl (4-tributylstannylphenyl) sulfone (1.53 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.71 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.13 g). Was heated to reflux for one day under a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a pale brown amorphous title compound (0.68 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H) 3.16 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.61 (br-t, 4H), 7.53 (br-t, 1H), 7.64 (br-t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (d , J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0809]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from methanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 150-151.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 4H), 3.55 ( br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.04 (br-d, 2H), 7.68 (br-t, 1H), 7.80 (br-t, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.07 ( br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0810]
Example 367 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (3- Fluoro -Four- Methoxyethoxyphenyl ) Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4-Benzyloxy-3-fluorophenylboric acid (1.97 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (2.57 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.09 g ) In toluene (250 ml) and 10% aqueous sodium carbonate solution (150 ml) under a nitrogen atmosphere for 2 hours under reflux. 4-Benzyloxy-3-fluorophenylboric acid (0.99 g) was added thereto, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. 4-Benzyloxy-3-fluorophenylboric acid (1.43 g) was added again, and the mixture was heated to reflux overnight. The organic layer was separated and extracted twice with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-benzyloxy- 3-Fluorophenyl) isoquinoline was obtained (3.19 g).
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-benzyloxy-3-fluorophenyl) isoquinoline (3.19 g) was converted into a hydrochloride by a conventional method. This hydrochloride was dissolved in methanol (200 ml), 10% -palladium / carbon catalyst (0.31 g) was added, and catalytic reduction was performed at atmospheric pressure for 3 days. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added, then saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) isoquinoline (pale brown viscous oil) 1.01 g) was obtained.
Sodium hydride (0.03 g) was washed with n-hexane, suspended in N, N-dimethylformamide (2 ml), and stirred under ice cooling. To this was added 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.20 g) dissolved in N, N-dimethylformamide (2 ml) at room temperature. For 50 minutes. The mixture was ice-cooled again, 2-methoxyethyl bromide (79 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine, the extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free compound (0.16 g) of the title compound as a light brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.58 (br- t, 4H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.24-4.26 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.6,8.6Hz, 1H), 7.45 (br-t, 1H), 7.57 (br- t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0,12.8Hz, 1H), 8.06 (d , J = 8.4Hz, 1H).
[0811]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to give the title compound as a pale tan powder.
Hydrochloride:
Melting point: 112.5-114 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (br-t, 2H) ), 3.63 (br-d, 2H), 3.71-373 (m, 2H), 4.00 (br-d, 2H), 4.24-4.26 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.8,8.8Hz, 1H ), 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.95-8.06 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 10.96 ( br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0812]
Example 368 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (3,5- Difluoro -Four- Methoxyethoxyphenyl ) Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4-Benzyloxy-3,5-difluorophenylboric acid (1.97 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (5.20 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) ( In the presence of 0.50 g), the mixture was heated to reflux in 250 ml of toluene and 10% aqueous sodium carbonate solution (150 ml) under a nitrogen atmosphere for 1 hour. 4-Benzyloxy-3,5-difluorophenylboric acid (1.15 g) was added thereto, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. 4-Benzyloxy-3,5-difluorophenylboric acid (1.15 g) was added again, and the mixture was heated to reflux overnight. The organic layer was separated and extracted twice with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, extracted with ethyl acetate at pH = 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-benzyloxy- 3,5-Difluorophenyl) isoquinoline was obtained (6.44 g).
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-benzyloxy-3,5-difluorophenyl) isoquinoline (6.44 g) was converted into a hydrochloride by a conventional method. This hydrochloride was dissolved in methanol (200 ml), 10% -palladium / carbon catalyst (0.48 g) was added, and catalytic reduction was performed overnight at normal pressure. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added, then saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and pale brown amorphous 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (3,5-difluoro-4- Hydroxyphenyl) isoquinoline (3.36 g) was obtained.
Sodium hydride (0.04 g) was washed with n-hexane, suspended in N, N-dimethylformamide (2 ml), and stirred under ice cooling. To this was added 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.30 g) dissolved in N, N-dimethylformamide (2 ml). And stirred at room temperature for 50 minutes. The mixture was ice-cooled again, 2-methoxyethyl bromide (115 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine, the extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free compound (0.26 g) of the title compound as a brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.56 (br- t, 4H), 3.74-3.76 (m, 2H), 4.32-4.34 (m, 2H), 7.47 (br-t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.69- 7.77 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0813]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from methanol / ether to give the title compound as a pale tan powder.
Hydrochloride:
Melting point: 110-112 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.55 (br-t, 2H) ), 3.62 (br-d, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 4.01 (br-d, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 7.64 (br-t, 1H), 7.77 (br -t, 1H), 7.93-7.80 (m, 3H), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 11.20 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 428 (M + H) +.
[0814]
Example 369 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [3- Fluoro -4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Sodium hydride (0.08 g) was washed with n-hexane, suspended in N, N-dimethylformamide (0.5 ml), and stirred under ice cooling. Here, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.50 g) obtained in the same manner as in Example 367 was added to N, N-dimethylformamide (2 ml). ) And stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was ice-cooled again, 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl bromide (0.51 g) dissolved in N, N-dimethylformamide (1 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 50 ° C. under nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine, the extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {3-fluoro-4- [2- (tert -Butyldimethylsilyloxy) ethoxy] phenyl} isoquinoline (0.62 g) was obtained.
Obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {3-fluoro-4- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethoxy] phenyl} isoquinoline (0.62 g) in tetrahydrofuran (6 ml) Dissolved in. To this, 1.0M-tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (1.46 ml) was added and stirred for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water (3 times) and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a free form (0.42 g) of the title compound as a yellow powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.58 (br-t, 4H), 4.02 ( t, J = 4.4Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.4Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.6,8.6Hz, 1H), 7.46 (br-t, 1H), 7.59 (br-t , 1H), 7.61 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 2.2, 13.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0815]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a pale tan powder.
Hydrochloride:
Melting point: 119-120 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.52 (br-t, 2H), 3.63 (br-d) , 2H), 3.77 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.00 (br-d, 2H), 4.15 (t, J = 5.0Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.8,8.8Hz, 1H) , 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 2.0, 13.2Hz , 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 10.93 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 396 (M + H) +.
[0816]
Example 370 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [3,5- Difluoro -4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Sodium hydride (0.07 g) was washed with n-hexane, suspended in N, N-dimethylformamide (0.5 ml), and stirred under ice cooling. Here, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.52 g) obtained in the same manner as in Example 368 was converted to N, N-dimethylformamide. (2 ml) was added and stirred at room temperature for 50 minutes. The mixture was ice-cooled again, 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl bromide (0.51 g) dissolved in N, N-dimethylformamide (1 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine, the extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {3,5-difluoro-4- [2- (2- ( tert-Butyldimethylsilyloxy) ethoxy] phenyl} isoquinoline (0.62 g) was obtained.
The resulting 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {3,5-difluoro-4- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethoxy] phenyl} isoquinoline (0.62 g) was added to 6 ml of tetrahydrofuran. Dissolved in. To this, 1.0M-tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (1.41 ml) was added and stirred for 75 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water (3 times) and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the educt of the title compound (0.46 g) as a light brown powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.58 (br-t, 4H), 3.93 ( t, J = 4.4Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.4Hz, 2H), 7.49 (br-t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.61 (br-t, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0817]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to give the title compound as a tan powder.
Hydrochloride:
Melting point: 112.5-114 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.52 (br-t, 2H0, 3.63 (br-d, 2H), 3.71 (d, J = 5.0Hz, 2H), 4.20 (d, J = 5.0Hz, 2H), 7.64 (br-t, 1H), 7.77 (br-t, 1H), 7.92-7.99 (m , 3H), 8.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.97 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 414 (M + H) +.
[0818]
Example 371 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [3,5- Difluoro -4- (2- Fluoroethoxy ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Sodium hydride (0.05 g) was washed with n-hexane, suspended in N, N-dimethylformamide (0.5 ml), and stirred under ice cooling. Here, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) isoquinoline (0.31 g) obtained in the same manner as in Example 368 was converted to N, N-dimethylformamide. (2 ml) was added and stirred at room temperature for 35 minutes. The mixture was ice-cooled again, 2-fluoroethyl bromide (95 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine, the extract was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free compound (0.20 g) of the title compound as a brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.57 (br-t, 4H), 4.43 ( dt, J = 4.0,28.4Hz, 2H), 4.75 (dt, J = 4.0,47.2Hz, 2H), 7.48 (br-t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.60 (br-t, 1H) 7.70-7.78 (m, 3H), 8.07 (d, J = 8.8Hz, 1H).
[0819]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 105.0-105.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.48 (br-t, 2H), 3.64 (br-d) , 2H), 4.03 (br-d, 2H), 4.43 (dt, J = 3.8,30.4Hz, 2H), 4.73 (dt, J = 3.8,48.0Hz, 2H), 7.65 (br-t, 1H), 7.78 (br-t, 1H), 7.96-8.02 (m, 3H), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.57 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 416 (M + H) +.
[0820]
Example 372 1- [4- (2- Hydroxyethyl ) Piperazine -1- Il ] -3- [4- (N- Ethylsulfamoyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

N-ethyl-4-tributylstannylbenzenesulfonylamide (1.42 g) and 3-bromo-1- (4-formylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.82 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.12 In the presence of g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 5N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to give 1- (4-formylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-ethylsulfamoyl) Phenyl] isoquinoline (0.45 g) was obtained.
The resulting 1- (4-formylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-ethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline (0.45 g) was added ethanol (20 ml) and 8N aqueous sodium hydroxide solution (651 ml). And heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was separated. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1- (piperazin-1-yl) -3- [4- (N-ethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline (0.49 g) as a colorless powder. 1- (Piperazin-1-yl) -3- [4- (N-ethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline (0.49 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 ml), and triethylamine (290 ml) was dissolved. Ethylene bromohydrin (185 ml) was added and allowed to react overnight at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water (4 times) and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound free form (0.20 g) as a colorless powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84 (br-t, 4H), 3.07 (dq, J = 6.2, 7.2 Hz, 2H), 3.59 (br-s, 4H), 3.71 (t, J = 5.4Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.2Hz, 1H), 7.54 (br-t, 1H), 7.65 (br-t , 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.31 (d , J = 8.6Hz, 2H).
[0821]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a colorless powder.
Oxalate:
Melting point: 172-174 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.92 (br-s, 2H), 3.15 (br-s, 4H), 3.61 (br-s) , 4H), 3.70 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.77 (br-t, 1H), 7.91 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.6Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 441 (M + H) +.
[0822]
Example 373 1- [4- (2- Hydroxyethyl ) Piperazine -1- Il ] -3- [4- ( Propylsulfonyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

Propyl- (4-tributylstannylphenyl) sulfone (1.59 g) and 3-bromo-1- (4-formylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.93 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.13 g ) In the presence of nitrogen in xylene under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 5N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system), and 1- (4-formylpiperazin-1-yl) -3- [4- (propylsulfonyl) phenyl] isoquinoline ( 0.76 g) was obtained.
Ethanol (25 ml) and 8N aqueous sodium hydroxide solution (1.06 ml) were added to the obtained 1- (4-formylpiperazin-1-yl) -3- [4- (propylsulfonyl) phenyl] isoquinoline (0.72 g), The mixture was heated to reflux for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was separated. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1- (piperazin-1-yl) -3- [4- (propylsulfonyl) phenyl] isoquinoline (0.61 g) as a colorless powder.
The above 1- (piperazin-1-yl) -3- [4- (propylsulfonyl) phenyl] isoquinoline (0.61 g) is dissolved in N, N-dimethylformamide (10 ml), and triethylamine (401 μl) and ethylene bromohydrin are dissolved. (255 μl) was added and allowed to react overnight at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water (4 times) and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound free form (0.59 g) as a colorless powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.85 (br-t, 4H), 3.09- 3.13 (m, 2H), 3.59 (br-s, 4H), 3.71 (t, J = 5.4Hz, 2H), 7.55 (br-t, 1H), 7.65 (br-t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0823]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a colorless powder.
Oxalate:
Melting point: 127-129 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.64 (m, 2H), 3.04 (br-s, 2H), 3.27 (br-s, 4H), 3.31-3.35 (m) , 2H), 3.66 (br-s, 4H), 3.73 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.66 (br-t, 1H), 7.78 (br-t, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (br-d, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 440 (M + H) +.
[0824]
Example 374 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- ( Phenylthio ) Isoquinoline ・ Synthesis of oxalate
Embedded image

3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.51 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and cooled to −78 ° C. under a nitrogen atmosphere. To this was added dropwise 2.5M- (n-butyl) lithium / hexane solution (0.73 ml), and the mixture was further stirred for 1 hour. Next, diphenyl disulfide (0.40 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and added, and the mixture was further heated to room temperature while stirring overnight. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution (3 times), washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain the free compound (0.35 g) of the title compound as a yellow viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (br-t, 4H), 3.46 (br-t, 4H), 6.87 ( s, 1H), 7.34-7.66 (m, 8H), 7.96 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0825]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a colorless powder.
Oxalate:
Melting point: 181.5-183 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.22 (br-s, 4H), 3.53 (br-s, 4H), 7.44-7.79 (m , 9H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 350 (M + H) +.
[0826]
Example 375 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Oxopropyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

(4-Tributylstannyl) phenylacetone (2.23 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.41 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.21 g). In the presence, the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain a pale brown amorphous title compound (0.97 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.59 (br- t, 4H), 3.75 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (br-t, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.2Hz, 2H).
[0827]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from methanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 125-126 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.49 (br-t, 2H) ), 3.63 (br-d, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.01 (br-d, 2H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (br-t, 1H), 7.75 ( br-t, 1H), 7.99 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.13-8.16 (m, 3H), 10.59 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 374 (M + H) +.
[0828]
Example 376 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-oxopropyl) phenyl] isoquinoline (0.27 g) obtained in the previous example was dissolved in methanol (40 ml), and hydrogenated there. Sodium boron was added in small portions. The disappearance of the raw materials was confirmed on TLC, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a free form (0.25 g) of the title compound as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.73-2.78 (m, 5 H) , 2.86 (dd, J = 4.6, 13.4Hz, 1H), 3.60 (br-t, 4H), 4.04-4.13 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.46 (br-t , 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.13 (d, J = (8.4Hz, 2H).
[0829]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 174-176 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.63 (dd, J = 6.2, 13.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 6.6, 13.4Hz, 1H), 3.15 (br-q, 2H), 3.39 (br-s, 4H), 3.67 (br-s, 4H), 3.83-3.91 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.59 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.09-8.12 (m, 3H ).
MS (FAB) m / z 376 (M + H) +.
[0830]
Example 377 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxy -2- Methylpropyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-oxopropyl) phenyl] isoquinoline (0.27 g) obtained in Example 375 was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and stirred under ice-cooling. did. To this was added 3.0 M-methylmagnesium bromide / ether solution (0.44 ml), and the mixture was further stirred for 20 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added and stirred, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give a light brown amorphous title compound free form (0.25 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 2.84 (s, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (br-t, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2Hz, 2H).
[0831]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to give the title compound as a light brown powder.
Oxalate:
Melting point: 184-186 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.10 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.17 (s, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.39 (br-s, 4H), 3.67 (br-s, 4H), 7.34 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.59 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H), 7.97 (d, J = 7.6Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H), 8.08-8.12 (m, 3H).
MS (FAB) m / z 390 (M + H) +.
[0832]
Example 378 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Pyridylthio ) Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

3-Bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.44 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and cooled to −78 ° C. under a nitrogen atmosphere. To this was added dropwise 2.5M- (n-butyl) lithium / hexane solution (0.57 ml), and the mixture was further stirred for 30 minutes. Next, di (2-pyridyl) disulfide (0.31 g) was added by dissolving in tetrahydrofuran (5 ml), and the mixture was further heated to room temperature while stirring overnight. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution (3 times), then with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to give the title compound free form (0.05 g) as a yellow viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (br-t, 4H), 3.46 (br-t, 4H), 7.09 ( ddd, J = 1.1,4.9,7.5Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.46-7.61 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H).
[0833]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a colorless powder.
Oxalate:
Melting point: 178-181 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.02 (br-s, 2H), 3.20 (br-s, 4H), 3.51 (br-s, 4H), 7.25 (ddd, J = 0.8,4.9,7.4Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 0.8,0.8,7.4Hz, 1H), 7.65 (br-t, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 1H ), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.47-8.49 (m, 1H).
MS (FAB) m / z 351 (M + H) +.
[0834]
Example 379 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Butyrylphenyl ) Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

(n-propyl) [(4-tributylstannyl) phenyl] ketone (1.57 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.99 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium ( 0) (0.14 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate. The mixture was extracted with ethyl acetate at pH = 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain a pale brown amorphous title compound (0.84 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.00 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.61 (br-t, 4H), 7.51 (br-t, 1H), 7.62 (br-t , 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.26 (d , J = 8.4Hz, 2H).
[0835]
The obtained educt was converted into a hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from methanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 110-112.5 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.55 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.03 (br-d, J = 7.2Hz, 2H), 7.66 (br-t, 1H), 7.79 (br-t, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.15 ( d, J = 8.4Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.03 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 388 (M + H) +.
[0836]
Example 380 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1- Hydroxyiminobutyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-butyrylphenyl) isoquinoline (0.27 g) obtained in the previous example was dissolved in ethanol (40 ml), and hydroxylamine hydrochloride ( 0.14 g) and sodium acetate (0.22 g) dissolved in water (10 ml) were added and heated to reflux. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol system) to obtain a pale brown amorphous title compound (0.23 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.00 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.60-1.67 (m, 4H), 2.59 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 2.79-2.85 (m, 6H), 3.63 (br-t, 4H), 7.47 (br-t, 1H), 7.60 (Br-t, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.80 (br- d, 1H), 8.08 (br-d, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.32 (br-s, 1H).
[0837]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from methanol / IPE to give the title compound as a colorless powder.
Oxalate:
Melting point: 179.5-180 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.57 (m, 2H), 2.76 (br-t, 2H), 3.11 ( br-q, 2H), 3.35 (br-s, 4H), 3.67 (br-s, 4H), 7.62 (br-t, 1H), 7.75 (br-t, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.19 ( br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 403 (M + H) +.
[0838]
Example 381 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N- Methyl -N- Propylcarbamoyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

N-methyl-N-propyl-4-tributylstannylbenzamide (2.36 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.02 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.15 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound free form (0.72 g) as a pale yellow powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.80 (br-t, 1.5H), 1.01 (br-t, 1.5H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.56-1.75 (m, 2H), 2.56 (q , J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.00-3.54 (m, 5H), 3.60 (br-t, 4H), 7.48 (br-t, 1H), 7.60 (br-t , 1H), 7.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0839]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to give the title compound as a light brown powder.
Oxalate:
Melting point: 131-132 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.71 (br-s, 1.5H), 0.93 (br-s, 1.5H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.51-1.67 (br-d, 2H), 2.94 -3.66 (m, 15H), 7.50 (br-t, t, 1H), 7.76 (br-t, 1H), 8.01 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 417 (M + H) +.
[0840]
Example 382 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4- [N- (2- Hydroxyethyl ) -N- Methylcarbamoyl ] Phenyl } Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

N-methyl-N- (2-benzyloxyethyl) -4-tributylstannylbenzamide (1.93 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.93 g) The mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene in the presence of phenylphosphine palladium (0) (0.13 g). After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N -(2-Benzyloxyethyl) -N-methylcarbamoyl] phenyl} isoquinoline (0.69 g) was obtained.
Subsequently, the obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-benzyloxyethyl) -N-methylcarbamoyl] phenyl} isoquinoline (0.69 g) was prepared by a conventional method. The hydrochloride salt was dissolved in methanol (50 ml). 10% -palladium / carbon catalyst (0.20 g) was added thereto, and catalytic reduction was performed overnight under normal pressure. The catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a pale yellow amorphous title compound (0.41 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.13 (br-s, 3H), 3.60 ( br-t, 4H), 3.77 (br-s, 2H), 3.94 (br-s, 2H), 7.49 (br-t, 1H), 7.57 (br-d, 2H), 7.61 (br-t, 1H) ), 7.74 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0841]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to give the title compound as a light brown powder.
Oxalate:
Melting point: 116-118 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.12 (br-q, 2H), 3.36 (br-s, 6H), 3.52 (br-s, 2H) ), 3.67 (br-s, 4H), 7.54 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.63 (br-t, 1H), 7.76 (br-t, 1H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 8.24 (br-d, 2H).
MS (FAB) m / z 419 (M + H) +.
[0841]
Example 383 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxy -1- Methylpropyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

Ethyl 3- (4-tributylstannylphenyl) butyrate (5.46 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.33 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.19 In the presence of g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, extracted with ethyl acetate at pH = 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1 -Ethoxycarbonylpropan-2-yl) phenyl] isoquinoline (1.34 g) was obtained.
The resulting 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-ethoxycarbonylpropan-2-yl) phenyl] isoquinoline (0.69 g) was then dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.12 g) in tetrahydrofuran (20 ml) under cooling with a salt-ice cryogen and further stirred for 20 minutes. Water (120 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (120 ml) and water (360 ml) were sequentially added to the reaction solution, and the precipitate was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to give the title compound free form (0.32 g) as a pale brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 2.96 (tq, J = 7.2, 7.2Hz, 1H), 3.55-3.66 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.2Hz, 2H).
[0843]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to give the title compound as a light brown powder.
Oxalate:
Melting point: 106-108 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.74 (br-q, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.11 ( br-s, 2H), 3.28-3.38 (m, 6H), 3.65 (br-s, 4H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.59 (br-t, 1H), 7.73 (br- t, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (br-d, 3H).
MS (FAB) m / z 390 (M + H) +.
[0844]
Example 384 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (N- Propylcarbamoyl ) -3- Fluorophenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

N-propyl-3-fluoro-4-tributylstannylbenzamide (2.23 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.96 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.14 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, extracted with ethyl acetate at pH = 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free form (0.83 g) of the title compound as a pale yellow powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 6.80-6.86 (m, 1H), 7.52 (br-t, 1H) , 7.63 (br-t, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 8.2Hz, 1H).
[0845]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 124-125 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.92 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.55 (tq, J = 7.2Hz, 2H), 3.21-3.27 (m, 4H) , 3.32-3.39 (m, 2H), 3.53 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.03 (br-d, 2H), 7.67 (br-t, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8Hz, 1H), 7.79 (br-t, 1H), 8.02 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.07 (br-d, 1H), 8.10 (dd, J = 1.8,8.2Hz, 1H ), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.36 (br-t, 1H), 10.89 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 421 (M + H) +.
[0846]
Example 385 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [3- Fluoro -4- (2- Hydroxyethyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

2- (3-Fluoro-4-tributylstannylphenyl) ethyl acetate (2.77 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.19 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (1.19 g). 0) (0.17 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was washed with ethyl acetate. The mixture was extracted with ethyl acetate at pH = 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-fluoro-4- (2-acetoxyethyl) phenyl] isoquinoline as a brown viscous oil and a mixture of raw materials (1.44 g )
The resulting mixture (1.44 g) was then dissolved in methanol (30 ml). To this was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (11.8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain the title compound free form (0.91 g) as a pale yellow solid.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.76 (br-t, 4H), 2.98 (t, J = 6.6Hz, 2H) 3.59 (br-t, 4H), 3.91 (t, J = 6.6Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.0Hz, 1H), 7.48 (br-t, 1H), 7.60 (br-t, 1H) ), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0847]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 213-215 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.51 ( br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 3.65 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.01 (br-d, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0Hz, 1H), 7.63 (br-t, 1H), 7.76 (br-t, 1H), 7.93-8.00 (m, 3H), 8.12-8.13 (m, 2H), 10.78 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 380 (M + H) +.
[0848]
Example 386 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxy -2- Methylpropyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

Methyl 2-methyl-3- (4-tributylstannylphenyl) propionate (2.69 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.16 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium In the presence of (0) (0.17 g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2 -Methoxycarbonylpropyl) phenyl] isoquinoline (1.34 g) was obtained.
Next, the obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-methoxycarbonylpropyl) phenyl] isoquinoline (1.34 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.13 g) in tetrahydrofuran (20 ml) under cooling with a salt-ice cryogen and further stirred for 30 minutes. Water (130 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (130 ml) and water (390 ml) were sequentially added to the reaction solution, and the precipitate was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to give the title compound free form (0.62 g) as a pale brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 8.0, 13.6 Hz, 1H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 2.82 (dd, J = 6.4,13.6Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 6.0,10.8Hz, 1H ), 3.58 (dd, J = 6.0,10.8Hz, 1H), 3.59 (br-t, 4H), 7.28 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br- t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.07 (br-d, 1H), 8.10 (d, J = 8.2Hz, 2H).
[0849]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to give the title compound as a light brown powder.
Oxalate:
Melting point: 195-196 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 8.6, 13.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 5.6, 13.2Hz, 1H), 3.12 (br-q, 2H), 3.26 (dd, J = 6.0, 10.4Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 6.0, 10.4Hz , 1H), 3.36 (br-s, 4H), 3.66 (br-s, 4H), 7.30 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.59 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H ), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
MS (FAB) m / z 390 (M + H) +.
[0850]
Example 387 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1,2- Dihydroxyethyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

2,2-dimethyl-4- (4-tributylstannylphenyl) -1,3-dioxolane (3.64 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.05 g) The mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.15 g). After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. 2N hydrochloric acid was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system), and then recrystallized from chloroform / n-hexane to give the title compound as a light brown powder (0.73 g). Obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.58 (br-t, 4H), 3.72 ( dd, J = 8.0,11.2Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 3.6,11.2Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 3.6,8.0Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.59 (br-t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H) .
[0851]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 132-133 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.48 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.53 ( br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.00 (br-d, 2H), 4.61 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.99 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 3H), 10.94 (br-s , 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
[0852]
Example 388 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxy -3- Methyl butyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4- (4-Tributylstannylphenyl) -2-butanone (2.46 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.41 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0). (0.22 g) was heated to reflux overnight under a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3 -Oxobutyl) phenyl] isoquinoline (1.07 g) was obtained.
Next, the obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-oxobutyl) phenyl] isoquinoline (0.50 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and stirred under ice-cooling. To this, 3.0M-methylmagnesium bromide / ether solution (860 μl) was added and stirred for 30 minutes. Further, 3.0M-methylmagnesium bromide / ethyl ether solution (860 μl) was added and stirred for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to give the title compound free form (0.21 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.82-1.86 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.79 ( m, 6H), 3.59 (br-t, 4H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H) 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (br-d, 1H0,8.09 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0853]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to give the title compound as a light brown powder.
Oxalate:
Melting point: 205-206 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.17 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.66-1.70 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H), 3.12 (br-q, 2H) ), 3.36 (br-s, 4H), 3.66 (br-s, 4H), 7.33 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.59 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.09-8.12 (m, 3H).
MS (FAB) m / z 404 (M + H) +.
[0854]
Example 389 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxy -2,2- Dimethylpropyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

Methyl 2,2-dimethyl-3- (4-tributylstannylphenyl) propionate (2.81 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.18 g) were added to tetrakistriphenyl The mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene in the presence of phosphine palladium (0) (0.17 g). After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2- Methoxycarbonyl-2-methylpropyl) phenyl] isoquinoline (1.51 g) was obtained.
The resulting 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-methoxycarbonyl-2-methylpropyl) phenyl] isoquinoline (1.51 g) was then dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.14 g) in tetrahydrofuran (20 ml) under cooling with a salt-ice cryogen and further stirred for 30 minutes. Water (140 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (140 ml) and water (420 ml) were sequentially added to the reaction solution, and the precipitate was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain the free compound (0.90 g) of the title compound as a pale brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.93 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.60 (br-t, 4H), 7.27 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (br-d, 1H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0855]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to give the title compound as a light brown powder.
Oxalate:
Melting point: 194-195 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.80 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (s, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.38 ( br-s, 4H), 3.68 (br-s, 4H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.59 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.11 (br-d, 1H).
MS (FAB) m / z 404 (M + H) +.
[0856]
Example 390 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxy -1,1- Dimethylpropyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline oxalate
Embedded image

3-methyl-3- (4-tributylstannylphenyl) butyl acetate (4.05 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.10 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium ( 0) (0.16 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixture of the raw material 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-acetoxy-1,1-dimethylpropyl) phenyl] isoquinoline and a brown viscous oil ( 1.32 g) was obtained.
The resulting mixture (1.32 g) was then dissolved in methanol (30 ml). To this solution was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (3.00 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain the title compound free form (0.74 g) as a pale yellow solid.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.40 (s, 6H), 2.01 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.55 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.59 (br-t, 4H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.58 (br-t, 1H), 7.68 (s , 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0857]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain the title compound as a light brown powder.
Oxalate:
Melting point: 134-135 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12 (br-q, 2H), 3.23 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.36 (br-s, 4H), 3.67 (br-s, 4H), 7.48 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.73 (br -t, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (br-d, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 404 (M + H) +.
[0858]
Example 391 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1,3- Dihydroxy -2,2- Dimethylpropyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

2,2,5,5-tetramethyl-4- (4-tributylstannylphenyl) -1,3-dioxane (3.22 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline ( 1.27 g) was heated to reflux overnight in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.18 g) in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. 2N hydrochloric acid was added to the filtrate and stirred at room temperature for 20 minutes. The aqueous layer was washed with ethyl acetate. The mixture was extracted with ethyl acetate at pH = 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system), and then recrystallized from chloroform / n-hexane to obtain the educt of the title compound as a pale brown powder (0.93 g). It was.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.91 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.54-3.65 (m, 6H), 4.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.46 (br-t, 1H), 7.59 (br-t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0859]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / ether to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 150.5-151.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.70 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.16 (d, J = 10.2Hz, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.34 (d, J = 10.2Hz, 1H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.51 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.01 (br-d, 2H) , 4.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H0, 7.74 (br-t, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (br-d, 1H0, 8.13 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.79 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 420 (M + H) +.
[0860]
Example 392 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4- [4- (2- Hydroxyethyl ) Tetrahydropyran -Four- Il ] Phenyl } Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4- (2-acetoxyethyl) -4- (4-tributylstannylphenyl) tetrahydropyran (2.20 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.83 g) The mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene in the presence of triphenylphosphine palladium (0) (0.12 g). After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [4- (2-acetoxyethyl) tetrahydropyran-4-yl] phenyl} isoquinoline as a brown viscous oil A raw material mixture (1.14 g) was obtained.
The resulting mixture (1.14 g) was then dissolved in methanol (30 ml). To this solution was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (2.35 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain the title compound as a pale yellow solid (0.83 g).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 1.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (br-d, 2H), 2.57 ( q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (br-t, 4H), 3.46 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.59-3.65 (m, 6H), 3.80-3.85 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (br-t, 1H), 7.60 (br-t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0861]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 138-139 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.88 (m, 4H), 2.10 (br-d, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.18-3.26 (m) , 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.45 (br-t, 2H), 3.53-3.63 (m, 4H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.00 (br-d, 2H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (br-t, 1H), 7.75 (br-t, 1H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 ( d, J = 8.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.11 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 446 (M + H) +.
[0862]
Example 393 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Hydroxymethylindane -Five- Il ) Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

2-Ethoxycarbonyl-5- (tributylstannyl) indane (3.04 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.87 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) ( In the presence of 0.12 g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-ethoxycarbonylindan-5-yl) isoquinoline (1.06 g) as a brown viscous oil.
Next, the obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-ethoxycarbonylindan-5-yl) isoquinoline (1.06 g) was dissolved in tetrahydrofuran (6 ml). Under cooling with salt / ice cryogen, this solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.10 g) in tetrahydrofuran (10 ml) and stirred for an additional 20 minutes. Water (100 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) and water (300 ml) were sequentially added to the reaction solution, and the precipitate was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain a pale yellow amorphous title compound (0.35 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.86 (m, 7H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.58 ( br-t, 4H), 3.70 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44 (br-t, 1H), 7.57 (br-t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.95 (br-d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H).
[0863]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point; 136.5-138 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.21-3.27 (m) , 2H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.49 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 3.98 (br-d, 2H ), 7.32 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.59 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H), 7.97 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.03 (br-d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 10.79 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 388 (M + H) +.
[0864]
Example 394 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3-[(3,4- Dihydroxymethyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

3,4-bis (acetoxymethyl) tributylstannylbenzene (1.91 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.00 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) ( In the presence of 0.14 g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a mixture (1.36 g) of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [3,4-bis (acetoxymethyl) phenyl] isoquinoline and a raw material as a brown viscous oil. It was.
The resulting mixture (1.36 g) was then dissolved in methanol (30 ml). To this solution was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (7.22 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain the title compound as a pale yellow solid (0.79 g).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.58 (br-t, 4H), 4.81 ( s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.48 (br-t, 1H), 7.60 (br-t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.17 (d, J = 1.6Hz, 1H).
[0865]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3. (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.54 (br-t, 2H0,3.64 (br-d, 2H) ), 3.99 (br-d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.61 (br-t, 1H), 7.74 (br- t, 1H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 2.0,8.2Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.11 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 378 (M + H) +.
Melting point: 130.5-132 ° C (decomposition)
[0866]
Example 395 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1,4- Dioxane -2- Il ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

2- (4-Tributylstannylphenyl) -1,4-dioxane (2.63 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.15 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (1.15 g). 0) (0.16 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound free form (0.41 g) as a pale brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.03 (d, J = 4.8Hz, 2H) , 3.59 (br-t, 4H), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 2H), 5.12 (t, J = 4.8Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2Hz, 2H ), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6Hz, 1H) 8.11 (d, J = 8.2Hz, 2H).
[0867]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 163-166 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.39 (d, J = 0.4Hz, 2H), 3.50 ( br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 3.76-3.92 (m, 4H), 4.01 (br-d, 2H), 5.03 (t, J = 0.4Hz, 1H), 7.38-7.41 ( m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.99 (br-d, 1H), 8.07-8.16 (m, 5H).
MS (FAB) m / z 404 (M + H) +.
[0868]
Example 396 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- ( Tetrahydrofuran -2- Il ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

2- (4-Tributylstannylphenyl) tetrahydrofuran (1.88 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.18 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.17 g ) In the presence of nitrogen in xylene under reflux overnight. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free form (0.78 g) of the title compound as a pale yellow viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.59 (br-t, 4H), 3.97 (dt, J = 6.4, 8.0Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 6.8, 8.4Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.69 (s, 1H ), 7.79 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2Hz, 2H).
[0869]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 129-130 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 1H), 3.20-3.27 (m) , 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.52 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 3H), 4.87 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (br-t, 1H), 7.75 (br-t, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.92 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 388 (M + H) +.
[0870]
Example 397 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (cis-4- Hydroxycyclohexyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Cis-4- (tributylstannylphenyl) cyclohexyl acetate (1.37 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.11 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) ( In the presence of 0.16 g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixture (1.24 g) of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (cis-4-acetoxycyclohexyl) phenyl] isoquinoline and raw material as a brown viscous oil was obtained. Obtained.
The resulting mixture (1.24 g) was then dissolved in methanol (20 ml). To this solution was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (2.72 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.52 g).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.17 (br-t, 4H), 1.94 (br-t, 4H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.61 ( br-t, 1H), 2.76 (br-t, 4H), 3.59 (br-t, 4H), 4.16 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (br-d, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 2H ).
[0871]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 152-153 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57 (br-t, 4H), 1.77 (br-d, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.58 (br-t) , 1H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.47 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 3.92 (br-s, 1H), 4.00 (br-d, 2H), 7.36 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.98 (br-d, 1H), 8.05 (s , 1H), 8.11 (d, J = 8.6Hz, 2H), 10.56 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 416 (M + H) +.
[0872]
Example 398 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (trans-4- Hydroxycyclohexyl ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Trans-4- (tributylstannylphenyl) cyclohexyl acetate (0.56 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.46 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.06 In the presence of g), the mixture was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixture (0.44 g) of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (trans-4-acetoxycyclohexyl) phenyl] isoquinoline and raw material as a brown viscous oil was added. Obtained.
The resulting mixture (0.44 g) was then dissolved in methanol (8 ml). To this solution was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (987 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone system) to obtain the light brown amorphous title compound (0.13 g).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.97 (br-d, 2H), 2.12 (br-d) , 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (br-t, 4H), 3.58 (br-t, 4H), 3.67-3.74 (m, 1H ), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.44 (br-t, 1H), 7.57 (br-t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.06-8.10 (m, 3H).
[0873]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a light brown powder.
Hydrochloride:
Melting point: 157-158 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.27-1.37 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.82 (br-d, 2H), 1.95 (br-d) , 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 3H), 3.63 (br-d, 2H), 3.99 (br-d, 2H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.09- 8.12 (m, 3H), 10.77 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 416 (M + H) +.
[0874]
Example 399 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- ( Tetrahydropyran -Four- Il ) Methylphenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4- (tetrahydrofuran-4-yl) methyltributylstannylbenzene (0.67 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.59 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0). (0.08 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the title compound free form (0.30 g) as a pale yellow viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.61 (br-d, 2H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.8Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.35 (br-t, 2H), 3.59 (br-t, 4H), 3.96 (br- q, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H) 8.07-8.11 (m, 3H).
[0875]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 182-184 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.19-1.30 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.51 (br-d, 2H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.58 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.53 (br-t, 2H), 3.62 (br-d, 2H), 3.82 (br-q, 2H) ), 3.99 (br-d, 2H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.60 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.98 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.12 (br-d, 3H), 11.00 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 416 (M + H) +.
[0876]
Example 400 Four- Chloro -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Phosphorus pentachloride (12.50 g) was added to 3- (4-methoxyphenyl) -1,2-dihydroisoquinolin-2-one (5.03 g) obtained in Example 10-1, and the mixture was stirred at 140 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) and recrystallized from chloroform / n-hexane to give 1,4-dichloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (2.17 g). It was.
To the obtained 1,4-dichloro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline (0.30 g), potassium carbonate (0.14 g), N-ethylpiperazine (126 ml) and N, N-dimethylformamide (10 ml) were added. Stir at room temperature overnight. N-ethylpiperazine (126 ml) was added thereto, and the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. Further, N-ethylpiperazine (378 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water (4 times) and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / acetone system) to give the title compound free form (0.10 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.72 (br-t, 4H), 3.52 (br-t, 4H), 3.88 ( s, 3H), 7.01 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.53 (br-t, 1H), 7.72 (br-t, 1H), 7.88 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.09 (d , J = 8.0Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0877]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 200.5-201.5 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.50 (br-t, 2H), 3.58 (br-d) , 2H), 3.84 (s, 3H), 3.95 (br-d, 2H), 7.08 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.74 (br-t, 1H), 7.81 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.93 (br-t, 1H), 8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0Hz, 1H), 10.95 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 382,384 (M + H) +.
[0878]
Example 401 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (cis-4- Hydroxytetrahydropyran -2- Il ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

Cis-4-acetoxy-2- (tributylstannylphenyl) tetrahydropyran (1.81 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.98 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium (0.98 g). 0) (0.14 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixture of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (cis-4-acetoxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] isoquinoline and a raw material as a brown viscous oil Got.
The resulting mixture was then dissolved in methanol (20 ml). To this solution was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a light brown amorphous title compound (0.75 g).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H), 3.59-3.65 (m, 5H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 2.0 , 11.4Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58 (br-t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0879]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 148-149.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.28-1.36 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.81-1.86 (m, 1H), 2.06-2.11 (m) , 1H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.48-3.64 (m, 5H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.99 (br-d, 2H), 4.02 -4.07 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 1.6,11.2Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (br-t, 1H), 7.75 (br-t, 1H ), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.09 (br-s , 1H).
MS (FAB) m / z 418 (M + H) +.
[0880]
Example 402 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (trans-4- Hydroxytetrahydropyran -2- Il ) Phenyl ] Isoquinoline 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

trans-4-acetoxy-2- (tributylstannylphenyl) tetrahydropyran (3.35 g) and 3-bromo-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (1.36 g) were added to tetrakistriphenylphosphine palladium ( 0) (0.19 g) was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere in xylene. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixture of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (trans-4-acetoxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] isoquinoline and raw material as a brown viscous oil Got.
The resulting mixture was then dissolved in methanol (20 ml). To this solution was added 5N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a brown amorphous title compound (1.06 g).
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.88-2.06 (m, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 ( br-t, 4H), 3.59 (br-t, 4H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 4.8 , 9.2Hz, 1H), 7.45 (br-t, 1H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58 (br-t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0881]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 151-152.5 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (br-d, 1H), 1.68 (br-t, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 3.19-3.26 (m) , 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 4.6, 10.6Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 4H), 4.79 (dd, J = 2.0,11.2Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.61 (br-t, 1H), 7.75 (br-t, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2Hz, 2H), 11.29 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 418 (M + H) +.
[0882]
Example 403 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4- [2- (R)- Hydroxypropoxy ] Phenyl } Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 7, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline was obtained. Then, in the same manner as in Example 287, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [2- (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) propoxy] phenyl was obtained as a colorless viscous oil. } Isoquinoline (0.43 g) was obtained.
The obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [2- (R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) propoxy] phenyl} isoquinoline (0.43 g) was added to methanol (10 ml ), 2N hydrochloric acid (50 ml) was added and dissolved, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate at pH = 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain a colorless amorphous title compound (0.22 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H) 3.59 (br-t, 4H), 3.87 (dd, J = 8.0,9.2Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 2.8,8.2Hz, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 7.01 (d , J = 8.8Hz, 2H), 7.44 (br-t, 1H), 7.57 (br-t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0883]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 112-114 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.48 ( br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 3.85-4.02 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.58 (br-t, 1H), 7.72 (br- t, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.68 ( br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 392 (M + H) +.
[0884]
Example 404 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4- [2- Hydroxy -1- (S)- Methyl ethoxy ] Phenyl } Synthesis of isoquinoline dihydrochloride
Embedded image

According to the method of Example 7, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline was obtained. Then, in the same manner as in Example 287, colorless viscous oily 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [2-trityloxy-1- (S) -methylethoxy] phenyl} isoquinoline (1.21 g) was obtained.
To the obtained 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [2-trityloxy-1- (S) -methylethoxy] phenyl} isoquinoline (1.21 g), benzene (10 ml), Methanol (50 ml) and 2N hydrochloric acid (10 ml) were added for dissolution, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate at pH = 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless amorphous title compound free form (0.36 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.0Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 (br-t, 4H) 3.59 (br-t, 4H), 3.75 (dd, J = 6.4,11.6Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 3.6,11.6Hz, 1H), 4.55-4.62 (m, 1H), 7.03 (d , J = 8.8Hz, 2H), 7.44 (br-t, 1H), 7.57 (br-t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0885]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 128-129 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.48- 3.63 (m, 6H), 4.48-4.56 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.57 (br-t, 1H), 7.72 (br-t, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0Hz, 2H), 11.03 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 392 (M + H) +.
[0886]
Example 405 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Methoxypyridine -Four- Il ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

3- (2-methoxypyridin-4-yl) obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (2.90 g) with 4-cyano-2-methoxypyridine (2.60 g) according to the method of Example 10-1. ) Phosphorus oxychloride (25.7 g) was added to isoquinolin-1-one (1.22 g) and heated at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 1-chloro-3- (2-methoxyphenyl) isoquinoline was directly reacted with N-ethylpiperazine (20 ml) at 120 ° C. for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound free form (0.62 g) as a pale yellow oil. (Yield; 9.2%)
This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain a yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.48-3.67 (m, 4H), 3.94 (s, 3H) ), 3.99-4.08 (m, 2H), 7.62 (br-s, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.04 (br-d, 1H), 8.16 (br -d, 1H), 8.28-8.33 (m, 2H),
10.98 (m, 1H).
Melting point: 174-176 ° C
MS (FAB) m / z 349 (M + H) +.
[0887]
Example 406 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Benzyloxypyridine -Four- Il ) Isoquinoline and 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Chloropyridine -Four- Il ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

3- (2-benzyloxypyridine-4) obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (3.00 g) with 4-cyano-2-benzyloxypyridine (4.20 g) according to the method of Example 10-1. To (-yl) isoquinolin-1-one (2.84 g), phosphorus oxychloride (37.7 g) was added and heated at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 1-chloro-3- (2-benzyloxypyridin-4-yl) isoquinoline was directly reacted with N-ethylpiperazine (20 ml) at 120 ° C. for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-benzyloxypyridine) as a pale yellow oil. -4-yl) isoquinoline (0.21 g) and 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-chloropyridin-4-yl) isoquinoline (0.32 g) were obtained.
According to a conventional method, each was converted to a hydrochloride to obtain yellow amorphous and yellow powder.
[0888]
1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-benzyloxypyridin-4-yl) isoquinoline hydrochloride (yellow amorphous)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.40 (m, 4H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.96-4.07 (m) , 2H), 5.42 (s, 2H).
MS (FAB) m / z 425 (M + H) +.
[0889]
1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-chloropyridin-4-yl) isoquinoline hydrochloride (yellow powder)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.41 (m, 4H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 4.00-4.08 (m) , 2H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 8.05 (br-d, 1H), 8.15-8.21 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (s , 1H), 8.55 (d, J = 5.6Hz, 1H).
Melting point: 165-167 ° C
[0890]
Example 407 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [2- (2- Methoxyethoxy ) Pyridine -Four- Il ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

To 2-methoxyethanol (50 ml), 60% oily sodium hydride (0.20 g) was added in small portions under ice cooling. To this solution was added 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-chloropyridin-4-yl) isoquinoline (0.20 g) obtained in the previous example, and the mixture was heated to reflux for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.12 g) as a pale yellow oil.
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.27-3.41 (m, 2H), 3.50-3.67 (m, 4H), 3.69-3.74 (m) , 2H), 3.97-4.07 (m, 2H), 4.44-4.49 (m, 2H), 7.64 (br-s, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.76-7.85 (m, 1H), 8.01 -8.06 (m, 1H), 8.14-8.20 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 11.52 (m, 1H).
Melting point: 139-140 ℃
MS (FAB) m / z 393 (M + H) +.
[0891]
Example 408 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Carbamoylphenyl ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-cyanophenyl) isoquinoline (1.0 g) obtained in Example 62 was reacted in concentrated sulfuric acid (40 ml) at 60 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled and poured into ice, and the pH was adjusted to 8-9 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated white precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound (0.25 g). (Yield; 23.8%)
This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain yellow powder crystals (0.21 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.51-3.67 (m, 4H), 3.98-4.06 (m) , 2H), 7.43 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4Hz, 2H), 11.14 (m, 1H).
Melting point: 197-199 ℃
MS (FAB) m / z 361 (M + H) +.
[0892]
Example 409 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- ( Cyclohexyl hydroxymethyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

To a solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-formylphenyl) isoquinoline (0.35 g) obtained as an intermediate in Example 17 in tetrahydrofuran (5 ml) was added 2M-cyclohexylmagnesium chloride / ether. The solution (1 ml) was added at room temperature and allowed to react for 0.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.21 g) as a pale yellow oil.
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.18 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90-1.90 (m, 11H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.50-3.66 (m) , 4H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.32 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.72-7.77 ( m, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.10-8.16 (m, 3H), 11.28 (m, 1H).
Melting point: 153-155 ° C
MS (FAB) m / z 430 (M + H) +.
[0893]
Example 410 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (4- Hydroxytetrahydropyran -Four- Il ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

3- (4-Bromophenyl) isoquinolin-1-one obtained by reacting N-methyl-o-toluamide (7.50 g) and 4-bromobenzonitrile (9.10 g) according to the method of Example 10-1. 3.86 g) was added phosphorus oxychloride (38.6 g) and heated at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 1-chloro-3- (4-bromophenyl) isoquinoline was directly reacted with N-ethylpiperazine (30 ml) at 120 ° C. for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 3- (4-bromophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) as a pale yellow oil. Isoquinoline (1.62 g) was obtained.
A solution of 3- (4-bromophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.61 g) obtained in tetrahydrofuran (30 ml) was cooled to −78 ° C., and 1.6 M n-BuLi (1.1 ml) was added dropwise under a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, a solution of tetrahydropyran-4-one (0.17 g) in tetrahydrofuran (1 ml) was added, and the temperature was gradually raised to room temperature. After 3 hours, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.21 g) as a pale yellow oil. (Yield; 32.1%)
This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain a yellow amorphous.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.76 (br-d, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.76 ( m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.89-4.02 (m, 4H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4Hz, 2H) 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 418 (M + H) +.
[0894]
Example 411 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- {4- [ Screw (1,3- Thiazole -2- Il ) Hydroxymethyl ] Phenyl } Synthesis of isoquinoline
Embedded image

A solution of thiazole (0.75 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was cooled to −78 ° C., and 2.5M n-BuLi (3.8 ml) was added dropwise. After 15 minutes, a solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-formylphenyl) isoquinoline (1.0 g) obtained as an intermediate in Example 17 in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise. The reaction was gradually warmed to room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.27 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 5.75 (br-s, 1H), 7.37 (d, J = 3.2Hz, 2H), 7.45 (br-t, 1H), 7.56 (br-t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 3H), 7.82 (d, J = 3.2Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 2H).
[0895]
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.18 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.17-3.62 (m, 8H), 3.96-4.03 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 5H), 7.80 (d, J = 3.2Hz, 2H), 7.96 (br-d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (br-d, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 2H).
Melting point: 157-158 ° C
MS (FAB) m / z 514 (M + H) +.
[0896]
1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,3-thiazol-2-yl) carbonylphenyl] isoquinoline (0.18 g) was obtained as a by-product.
[0897]
Example 412 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (1,3- Thiazole -2- Il ) Hydroxymethylphenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,3-thiazol-2-yl) carbonylphenyl] isoquinoline (0.18 g) was dissolved in methanol (10 ml) and sodium borohydride (0.02 g). The reaction was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (20 ml). The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.12 g) as a pale yellow oil. Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 6.15 (s, 1H) , 7.29 (br-s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.8Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 431 (M + H) +.
[0898]
This was converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.10 g).
[0899]
Example 413 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3-[(3- Pyridyl ) Hydroxymethyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

A solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-bromoisoquinoline (0.39 g) obtained in Example 28-2 in tetrahydrofuran (10 ml) was cooled to −78 ° C., and 2.5 M n-BuLi (0.6 ml) was added dropwise. After 15 minutes, a solution of 3-formylpyridine (0.2 g) in tetrahydrofuran (3 ml) was added dropwise, and the reaction solution was gradually warmed to room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.15 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.57 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 5.80 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.46 (br-t, 1H), 7.57 (br-t, 1H), 7.65 (br-d, 1H), 7.75 (br-d, 1H), 8.04 (br-d, 2H), 8.52 (br-d, 1H), 8.72 (s, 1H).
[0900]
This was converted to an oxalate salt by a conventional method to obtain a pale yellow powder (0.17 g).
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21-3.70 (m, 8H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8,1.6Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.6Hz, 1H).
Melting point: 174-175 ° C
MS (FAB) m / z 349 (M + H) +.
[0901]
Example 414 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (1- Indanone -Five- Il ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

5-Bromo-1-indanone (3.0 g) and hexabutylditine (8.2 g) were reacted in xylene (50 ml) in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.3 g) at 140 ° C. for 2 hours. It was. The reaction solution was returned to room temperature and purified directly through silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 5-tributylstannyl-1-indanone (1.20 g) as a pale yellow oil. This was further dissolved in 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-bromoisoquinoline (0.6 g) and xylene (50 ml) in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.3 g). The reaction was carried out at 4 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was extracted with 2N aqueous hydrochloric acid (20 ml), made alkaline with sodium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.41 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73-2.81 (m, 6H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.60 ( m, 4H), 7.50 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.09 (br-d , 1H), 8.15 (br-d, 1H), 8.29 (s, 1H).
[0902]
The title compound (0.21 g) was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.19 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.68-2.74 (m, 2H), 3.19-3.52 (m, 6H), 3.63 (br-d, 2H), 4.02 (br-d) , 2H), 7.68 (br-t, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.26-8.30 ( m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
Melting point: 233 ° C (decomposition)
MS (FAB) m / z 372 (M + H) +.
[0903]
Example 415 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (1- Hydroxyindane -Five- Il ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (1-indanone-5-yl) isoquinoline (0.20 g) obtained in the previous example was dissolved in methanol (20 ml) and sodium borohydride (0.10 g) was added at room temperature and allowed to react for 15 minutes. The reaction was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.12 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.86-2.96 (m, 1H) ), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 5.29-5.33 (m, 1H), 7.46 (br-t, 1H), 7.51 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58 ( br-t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 8.05 (s, 1H).
[0904]
The title compound was converted to oxalate by a conventional method to obtain a pale yellow powder (0.11 g).
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.94-3.08 (m) , 1H), 3.09-3.70 (m, 10H), 5.10 (br-t, 1H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60 (br-t, 1H), 7.73 (br-t, 1H ), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8Hz, 1H).
Melting point: 193-195 ° C
MS (FAB) m / z 374 (M + H) +.
[0905]
Example 416 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (3- Hydroxy -3- Methyl butyl ) -3- Fluorophenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

Triethylphosphonoacetic acid ester (1.0 g) was added to a suspension of 60% -oily sodium hydride (0.18 g) in tetrahydrofuran (25 ml) under ice cooling. After completion of hydrogen generation, 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (3-fluoro-4-formylphenyl) isoquinoline (0.65 g) of tetrahydrofuran obtained in Example 28-3 was added to this reaction solution. (10 ml) solution was added dropwise. After stirring for 2 hours, purified water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethanol (10 ml) and hydrogenated in the presence of platinum oxide (0.05 g). The catalyst was removed by filtration, washed with ethanol, and the filtrate was concentrated. A 3M-methylmagnesium bromide / ether solution (1 ml) was added to a solution of the residue in tetrahydrofuran (10 ml) and reacted at room temperature for 1 hour. Aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.28 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 3H), 2.73-2.81 ( m, 6H), 3.57 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (br-t, 1H), 7.58 (br-t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0906]
The title compound was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a pale yellow powder (0.20 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.18 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H) ), 3.36 (br-q, 2H), 3.51 (br-t, 2H), 3.63 (br-d, 2H), 4.00 (br-d, 2H), 7.41 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.63 (br-t, 1H), 7.76 (br-t, 1H), 7.91-8.00 (m, 3H), 8.10-8.15 (m, 2H), 10.86 (m, 1H).
Melting point: 206-207 ℃
MS (FAB) m / z 422 (M + H) +.
[0907]
Example 417 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [3- Cyano -4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

2- (2-Benzyloxyethoxy) -5-bromobenzonitrile (2.01 g) and hexabutylditine (3.84 g) in xylene (50 ml), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.20 g) Was allowed to react at 140 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature and directly passed through silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 2- (2-benzyloxyethoxy) -5-tributylstannylbenzonitrile (1.70 g) as a pale yellow oil. Furthermore, the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.21 g) in 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-bromoisoquinoline (0.48 g) and xylene (50 ml) The reaction was carried out at 140 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was extracted with 2N aqueous hydrochloric acid (20 ml), made alkaline with sodium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-cyano-4 as a pale yellow oil. -(2-Benzyloxyethoxy) phenyl] isoquinoline (0.52 g) was obtained.
1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-cyano-4- (2-benzyloxyethoxy) phenyl] isoquinoline (0.50 g) was dissolved in methanol (20 ml) and 10% -palladium / Hydrogenated at room temperature in the presence of carbon catalyst (0.05 g). The catalyst was removed by filtration, washed with methanol, and the filtrate was concentrated to give the title compound (0.28 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.77 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.05 (m, 3H) , 4.24 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.47 (br-t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).
[0908]
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.25 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.36 (br-q, 2H), 3.51 (br-t, 2H), 3.64 (br-d) , 2H), 3.78-3.83 (m, 12H), 4.02 (br-d, 2H), 7.43 (br-d, 1H), 7.62 (br-t, 1H), 7.76 (br-t, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.46-8.53 (m, 2H), 10.76 (m, 1H).
Melting point: 162-164 ℃
MS (FAB) m / z 403 (M + H) +.
[0909]
Example 418 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [3- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Synthesis of isoquinoline
Embedded image

Ethyl 3- (3-bromophenyl) propionate (3.3 g) and hexabutylditine (7.5 g) in xylene (50 ml) in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.50 g), The reaction was carried out at 140 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and directly passed through silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 1- (2-ethoxycarbonylethyl) -3-tributylstannylbenzene (2.70 g) as a pale yellow oil. Furthermore, the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.3 g) in 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-bromoisoquinoline (1.13 g) and xylene (30 ml) The reaction was carried out at 140 ° C. for 4 hours. The reaction solution was extracted with 2N hydrochloric acid (20 ml), made alkaline with sodium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [3- (2- Ethoxycarbonylethyl) phenyl] isoquinoline (0.85 g) was obtained.
To a suspension of lithium aluminum hydride (0.1 g) in tetrahydrofuran (30 ml), 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [3- (2-ethoxycarbonylethyl) phenyl] isoquinoline (0.85 g) Of tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise at room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was cooled, water (1 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) and water (3 ml) were added in this order, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound (0.51 g) as a pale yellow oil.
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.50 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76-1.85 (m, 2H), 2.75 (br-t, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.30-3.41 (m) , 2H), 3.47 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.52 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.00 (br-d, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (br-t, 1H), 7.75 (br-t, 1H), 7.98-8.04 (m, 3H), 8.10 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (br-d, 1H).
Melting point: 101-103 ℃
MS (FAB) m / z 376 (M + H) +.
[0910]
Example 419 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- Synthesis of benzylisoquinoline
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3-bromoisoquinoline (0.71 g) cooled to 0 ° C. and [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] dichloronickel (II) (0.05 g) 1M-benzylmagnesium chloride / ether solution (4.5 ml) was added dropwise to a diethyl ether (20 ml) mixture under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ether (30 ml), washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / acetone system) to obtain the title compound (0.44 g, 59.5%) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 4.12 (s, 2H) , 6.98 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0911]
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.49 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (br-t, 2H), 3.77-3.88 (m, 6H), 4.26 4.34 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 6H), 7.74 (dt, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 8.0,0.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0Hz, 1H).
Melting point: 118-119 ℃
MS (FAB) m / z 332 (M + H) +.
[0912]
Example 420 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (2- Hydroxy -2- Phenylethyl ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

Add 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-bromoisoquinoline (1.00 g), acetophenone (1.50 g), and tert-butoxypotassium (1.40 g) in dimethyl sulfoxide (50 ml) at room temperature. Irradiated with light (450 W mercury lamp) for a time. Water (200 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and extracted with 2N aqueous hydrochloric acid (100 ml). The aqueous layer was made alkaline with sodium carbonate, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-phenacylisoquinoline (1.0 g) as a pale yellow oil.
To a solution of 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-phenacylisoquinoline (0.92 g) in methanol (30 ml) was added sodium borohydride (0.12 g) at room temperature. After 1 hour, the reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (0.81 g) as a pale yellow oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.77 (m, 4H), 3.14 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 5.15 (br-t, 1H), 6.75 (br-s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.0Hz, 2H ), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 1H).
[0913]
This was converted to an oxalate by a conventional method to obtain a pale yellow powder (0.88 g).
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.00-3.64 (m, 12H), 5.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19-7.37 (m, 6H), 7.56 ( t, J = 8.0Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H).
Melting point: 148-149 ℃
[0914]
Example 421 3- Benzamide -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

To a suspension of α-cyano-tolunitrile (20.0 g) in acetic acid (50 ml), a 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (150 ml) was added and allowed to react at room temperature overnight. When the precipitate was collected by filtration and added to a 10% aqueous potassium carbonate solution, the yellow powder changed to a pale yellow powder. This was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 3-amino-1-bromoisoquinoline (28.5 g, 90.8%).
3-amino-1-bromoisoquinoline (10.3 g) and 1-ethylpiperazine (10.5 g) in the presence of potassium carbonate (13.8 g) in N, N-dimethylformamide (80 ml) at room temperature for 3 days Reacted. The reaction mixture was concentrated, purified water (500 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hr under ice-cooling. The precipitated ocherous precipitate was collected by filtration, washed with a small amount of ice water and hexane, and then dried under reduced pressure at 50 ° C. to give 3-amino-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (4.5 g). Obtained.
Benzoyl chloride (0.28 g) was added to a solution of 3-amino-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.5 g) in pyridine (10 ml) and reacted at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain the title compound (0.57 g,%) as a pale yellow solid.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.73 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 7.36 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.93-8.02 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
[0915]
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.58 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.14-3.38 (m, 4H), 3.48-3.60 (m, 4H), 3.92 (br-d, 2H), 7.45-7.68 (m , 5H), 7.89 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.98-8.08 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.15 (m, 1H).
Melting point: 160-162 ° C
MS (FAB) m / z 362 (M + H) +.
[0916]
Example 422 3- Benzenesulfonylamide -1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

Benzenesulfonyl chloride (0.29 g) was added to a solution of 3-amino-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.4 g) in pyridine (10 ml) and reacted at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain the title compound (0.48 g) as a pale yellow solid.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 7.16 (s, 1H) 7.33 (br-t, 1H), 7.42 (br-t, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H).
[0917]
This was converted to hydrochloride by a conventional method to obtain yellow amorphous (0.54 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 4H), 3.94 (br-d) , 2H), 7.48-7.71 (m, 5H), 7.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.00-8.08 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.98 ( m, 1H).
Melting point; amorphous
MS (ESI) m / z 397 (M + H) +.
[0918]
Example 423 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methoxybenzenesulfonylamide ) Synthesis of isoquinoline
Embedded image

4-Methoxybenzenesulfonyl chloride (0.33 g) was added to a solution of 3-amino-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline (0.4 g) in pyridine (10 ml) and reacted at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain the title compound (0.52 g,%) as a pale yellow solid.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.79 (s, 3H) , 6.87 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.36 (br-t, 1H), 7.55 (br-t, 2H), 7.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80-7.88 (m, 1H), 10.54 (m, 1H).
[0919]
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a pale yellow amorphous (0.59 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.40 (br-t, 2H), 3.51 (br-d, 2H), 3.71 (br-d , 2H), 3.79 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.40 (br-t, 1H), 7.60 (br-t, 1H), 7.76 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.93 (br-d, 1H), 10.80 (s, 1H), 11.09 (m, 1H).
MS (ESI) m / z 427 (M + H) +.
[0920]
Example 424 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methoxyphenoxymethyl ) Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

A solution of 4- (4-ethylpiperidin-1-yl) -3-bromoisoquinoline (1.03 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was cooled to −78 ° C., and 1.7 M tert-butyllithium (3 ml) was added dropwise. After 15 minutes, N, N-dimethylformamide (0.5 ml) was added and the reaction was allowed to warm to room temperature. Aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (15 ml) and reacted with sodium borohydride (0.4 g). The solvent was distilled off, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 4- (4-ethylpiperidin-1-yl) -3-hydroxymethylisoquinoline (0.46 g, 52.7%) as a pale yellow oil. .
A solution of 4- (4-ethylpiperidin-1-yl) -3-hydroxymethylisoquinoline (0.25 g), 4-methoxyphenol (0.12 g) and triphenylphosphine (0.29 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was brought to -30 ° C. After cooling, diethyl azodicarboxylate (0.19 g) was added dropwise. The reaction was gradually warmed to room temperature and allowed to react for an additional 12 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) and extracted with 2N aqueous hydrochloric acid. The mixture was made alkaline with 5N aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound as a pale yellow oil (0.21 g)
The title compound was obtained as a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.18 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.16-3.38 (m, 4H), 3.45 (br-t, 2H), 3.59 (br-d, 2H), 3.69 (s, 3H) ), 3.89 (br-d, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 1.6Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.8, 1.6Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (br-t, 1H), 7.74 (br-t, 1H), 7.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4Hz, 1H).
Melting point: 101-102 ℃
MS (ESI) m / z 378 (M + H) +.
[0921]
Example 425 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxyethoxy ) -2- Methoxyphenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

According to Example 36-1, N-methyl-o-toluamide (1.70 g) was reacted with 4- (2-benzyloxyethoxy) -2-methoxybenzonitrile (3.30 g) to give 3- [4- (2 -Benzyloxyethoxy) -2-methoxyphenyl] isoquinolin-1-one (0.47 g) was obtained.
The obtained 3- [4- (2-benzyloxyethoxy) -2-methoxyphenyl] isoquinolin-1-one (0.47 g) was added to phosphorus oxychloride (10 ml) and allowed to react at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained 1-chloro-3- [4- (2-benzyloxyethoxy) -2-methoxyphenyl] isoquinoline was directly used as it was for N-ethylpiperazine (5 ml) and potassium carbonate (1.2 g). Was allowed to react at 120 ° C. for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and purified water were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2 -Benzyloxyethoxy) -2-methoxyphenyl] isoquinoline hydrochloride (0.11 g) was obtained.
1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-benzyloxyethoxy) -2-methoxyphenyl] isoquinoline hydrochloride (0.10 g) was dissolved in methanol (20 ml) and 10% -Hydrogenated in the presence of palladium / carbon catalyst (0.03 g) at room temperature for 6 hours. The catalyst was removed by filtration, washed with methanol, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethanol / ether to give the title compound (0.04 g) as a yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, D₂O); δ (ppm) 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42-3.60 (m, 2H), 3.70-3.95 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.25 (br-d, 2H), 6.70 (s + d, 2H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H).
Melting point: 140-142 ° C
MS (FAB) m / z 408 (M + H) +.
[0922]
Example 426 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- [4- (2- Hydroxycyclohexyloxy ) Phenyl ] Isoquinoline ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline (380 mg) obtained in Example 7 was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) and 60% oily sodium hydride (48 mg) Was added at room temperature. After 30 minutes, the solvent was distilled off, cyclohexene oxide (15 ml) was added, and the mixture was reacted at 150 ° C. for 3 hours. After cooling, it was diluted with ethyl acetate and extracted with 5N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 8N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain the free form of the title compound as a pale yellow oil.
This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound (240 mg) as a yellow powder.
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.23-1.42 (m, 7H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 3.20-3.66 (m, 9H) , 3.97 (br-d, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.90 -8.14 (m, 5H), 10.82 (m, 1H).
Melting point: 143-144 ° C
MS (ESI) m / z 432 (M + H) +.
[0923]
Example 427 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -2- (4- Methoxyphenyl ) Quinazoline 2 Synthesis of hydrochloride
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4- (1-ethylpiperazin-4-yl) -2-chloroquinazoline (0.56 g), 4-methoxyphenylboric acid (0.46 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.12 g), toluene (50 ml) And a 10% aqueous sodium carbonate solution (30 ml) was stirred vigorously at 100 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. 4-methoxyphenyl boric acid (0.31 g) was added thereto, and the mixture was further stirred for 2 hours. 4-Methoxyphenylboric acid (0.31 g) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. Here, 4-methoxyphenylboric acid (0.31 g) was added, and the mixture was further stirred overnight. Insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was separated. Extraction was performed twice with 2N hydrochloric acid, 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and extraction was performed twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the free form (0.58 g) of the title compound as a pale yellow viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.37 (ddd, J = 1.2,8.4,8.4Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 1.2,8.4,8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0924]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 224.5-226 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.65 (br-d, 2H), 4.03 (br-s) , 2H), 4.84 (br-s, 2H), 7.19 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.67 (br-t, 1H), 8.02 (br-t, 1H), 8.20 (br-d, 1H) ), 8.28 (br-s, 1H), 8.54 (d, J = 8.8Hz, 2H), 11.64 (br-s, 1H).
MS (ESI) m / z 349 (M + H) +.
[0925]
Example 428 1- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -3- (4- Methoxyphenyl ) -7- Synthesis of azaisoquinoline.
Embedded image

4-chloro-3-cyanopyridine (1.50 g) and 4-methoxyphenylacetylene (1.60 g) in the presence of dichlorobistriphenylphosphine palladium (0.14 g), cuprous iodide (75 mg) and triethylamine (10 ml). , N, N-dimethylformamide (25 ml) was reacted at 100 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give 4- (4-methoxyphenylethynyl) -3-cyanopyridine (2.13 g, 95%) as a pale yellow oil. Obtained.
4- (4-Methoxyphenylethynyl) -3-cyanopyridine (2.10 g) was reacted in polyphosphoric acid (10 ml) at 120 ° C. for 15 minutes. Water (40 ml) was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 6.5 with potassium carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, ammonium acetate (10 g) was added to the residue, and the mixture was reacted at 140 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with dichloroethane. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 3- (4-methoxyphenyl) -7-aza-2H-dihydroisoquinlin-1-one acetate (1.70 g, 58%).
3- (4-Methoxyphenyl) -7-aza-2H-dihydroisoquinillin-1-one acetate (0.25 g) was reacted with phosphorus oxychloride (10 g) at 100 ° C. for 4 hours. The mixture was concentrated, water was added, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The organic layer was filtered through silica gel, washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated to give 1-chloro-3- (4-methoxyphenyl) -7-azaisoquinoline (0.12 g). To this, 1-ethylpiperidine (10 ml) and potassium carbonate (0.5 g) were added and reacted at 80 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to give the title compound (0.10 g, 65%) as a pale yellow oil.
[0926]
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.88 (s, 3H) 7.01 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.54 (d, J = 8.0Hz, 1H), 9.40 (br-d, 1H).
[0927]
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.11 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.15-4.00 (m, 8H), 3.85 (s, 1H), 4.34 (br-d, 2H), 7.13 (d, J = 8.4) Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.16 (br-d, 1H), 8.24 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.63 (m, 1H), 9.63 (br-s, 1H), 11.52 (m, 1H).
Melting point: 222 ° C (decomposition)
MS (ESI) m / z 349 (M + H) +.
[0928]
Example 429 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [2- (3- Hydroxypropyl ) Pyridine -Five- Il ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

3-Cyanomethyl-2-thiophenecarboxylic acid (7.50 g) was reacted in phosphorus tribromide (40 ml) at 170 ° C. for 5 hours. The reaction was returned to room temperature and water was added while cooling. Neutralized with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane system) to obtain 5,7-dibromothieno [2,3-c] pyridine (2.04 g, 15.5%) as a light brown solid.
5,7-Dibromothieno [2,3-c] pyridine (2.04 g), 1-ethylpiperidine (0.95 g) and potassium carbonate (2.0 g) in N, N-dimethylformamide (15 ml) at 70 ° C. For 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol system) to give 7- (4-ethylpiperidin-1-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (1.95 g) as a brown oil. Obtained.
5-Bromo-2- [3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl] pyridine (3.26 g) and hexabutylditine (5.80 g) in xylene in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) Upon heating, 2- [3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl] -5-tributylstannylpyridine (1.80 g) was obtained.
This and the previously obtained 7- (4-ethylpiperidin-1-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.54 g) were mixed with tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.20 g). In the presence, the reaction was carried out for 1 hour in a nitrogen atmosphere in xylene. 2N Hydrochloric acid (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 min. The aqueous layer was separated, made alkaline with 5N aqueous sodium hydroxide, and back extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (0.31 g) as a pale yellow oil.
This was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.38 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.89-1.98 (m, 2H), 3.08-3.27 (m, 5H), 3.49 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.58- 3.70 (m, 4H), 4.48 (br-d, 2H), 7.62 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.2Hz, 1H ), 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H), 9.34 (br-s, 1H), 11.34 (m, 1H).
Melting point: 204-205 ° C
MS (ESI) m / z 383 (M + H) +.
[0929]
Example 430 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [3- (2- Hydroxyethoxy ) Styryl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

7- (4-Ethylpiperidin-1-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (300 mg) and 3- (2-hydroxyethoxy) styrene (300 mg) were added to palladium acetate (30 mg), tri- The reaction was carried out in N, N-dimethylformamide (15 ml) in the presence of o-toluylphosphine (81 mg) and triethylamine (2 ml) for 6 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound as a pale yellow oil (100 mg).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.69 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.98 (m, 2H) 4.15 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.13 (d, J = 18.0Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.21-7.25 (d, 1H), 7.29 ( d, J = 5.2Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2Hz, 2H), 7.65 (br-d, 1H), 8.07 (d, J = 18.0Hz, 1H).
[0930]
This was converted to oxalate by a conventional method to obtain a white powder (57 mg).
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (br-t, 3H), 3.04-3.80 (m, 10H), 3.76 (br-t, 2H), 4.06 (br-t, 2H), 6.86-6.91 (m, 1H) 7.19-7.36 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.2Hz, 1H).
Melting point: 98-99 ℃
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0931]
Example 431 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Styryl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

7- (4-Ethylpiperidin-1-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (300 mg) and 4- (2-hydroxyethoxy) styrene (300 mg) were added to palladium acetate (30 mg), tri- The reaction was carried out in N, N-dimethylformamide (15 ml) in the presence of o-toluylphosphine (81 mg) and triethylamine (2 ml) for 6 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with water and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to obtain the title compound (120 mg) as a pale yellow oil.
This was converted to oxalate by a conventional method to obtain a white powder (68 mg).
Oxalate:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.25 (br-t, 3H), 3.09 (br-q, 2H), 3.29 (m, 4H) 3.73 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.80-3.99 (m, 4H) , 4.02 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.16 (d, J = 12.0Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60 (d, J = 12.0Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.2Hz, 1H).
Melting point: 143-145 ° C
MS (ESI) m / z 410 (M + H) +.
[0932]
Example 432 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

7- (4-Ethylpiperidin-1-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (200 mg) and ethyl 3- (4-tributylstannylphenyl) propionate (400 mg) were added to tetrakistriphenylphosphine. The reaction was carried out in xylene (10 ml) in the presence of palladium (0) (50 mg) under a nitrogen atmosphere for 5 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml) and extracted with 2N aqueous hydrochloric acid. The mixture was made alkaline with 5N aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (ethoxycarbonylethyl) phenyl] thieno [2 , 3-c] pyridine (0.20 g) was obtained.
This (0.20 g) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) and added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride (0.07 g) in tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 1 hour, water (0.07 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.07 ml) and water (0.21 ml) were added in this order, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give the title compound (0.12 g) as a pale yellow oil.
The title compound was converted to a hydrochloride by a conventional method to obtain a yellow powder (0.10 g).
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14-3.26 (m, 4H), 3.44 ( t, J = 7.2Hz, 2H), 3.55 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.43 (br-d, 2H), 7.32 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.6Hz, 1H), 10.82 (m, 1H).
Melting point: 112-113 ℃
MS (FAB) m / z 382 (M + H) +.
[0933]
Example 433 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (3- Hydroxypropyl ) -3- Methoxyphenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine ・ Synthesis of hydrochloride
Embedded image

5-Bromo-2- (3-acetoxypropyl) anisole (2.27 g) and hexabutylditine (5.28 g) were heated in xylene in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) to give 2- (3 -Acetoxypropyl) -5-tributylstannyl anisole (0.92 g) was obtained.
This and 7- (4-ethylpiperidin-1-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.21 g) in xylene in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.12 g) And reacted for 1 hour in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / methanol system) to give 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3- Acetoxypropyl) -3-methoxyphenyl] thieno [2,3-c] pyridine (42 mg) was obtained.
This was dissolved in methanol (15 ml) and reacted with 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and the residue was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the free form of the title compound.
This was converted to the hydrochloride by a conventional method to give the title compound (31 mg) as a yellow powder.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17-1.25 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.68-2.84 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.67 (s, 2H) .
[0934]
Hydrochloride:
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.44 ( q, J = 6.4Hz, 2H), 3.55-3.68 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.43 (br-d, 2H), 7.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.57 (d , J = 5.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0,1.6Hz, 1H), 7.69 (br-s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2Hz, 1H) 11.10 (m, 1H).
Melting point; 114-115 ° C
MS (FAB) m / z 412 (M + H) +.
[0935]
Example 434 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (3- Hydroxypropoxy ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from 1- (4-bromophenoxy) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propane (2.08 g) and bis (tributyltin) (3.3 ml), 1 -[4- (Tributylstannyl) phenoxy] -3- (tetrahydropyran-2-yl) oxypropane (1.73 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.29 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- {4- [3- (tetrahydropyran-2-yl) oxypropoxy] phenyl} thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed three times with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give a colorless amorphous title compound (0.26 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.09 (quintet, J = 5.9Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.0Hz) , 4H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.90 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.2Hz, 2H) ), 7.33 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2Hz, 2H).
[0936]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 126-127 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.89 (quintet, J = 6.2 Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 4H), 3.53-3.66 (m, 4H), 3.58 ( t, J = 6.2Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.42 (br-d, 2H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05-8.09 (m, 3H), 10.99 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 398 (M + H) +.
[0937]
Example 435 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- {4- [2- (R)- Hydroxypropoxy ] Phenyl } Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, 2- (R) -acetoxy-1- (4-bromophenoxy) propane (1.94 g) and bis (tributyltin) (3.6 ml) were used to give colorless oily 2- (R ) -Acetoxy-1- [4- (tributylstannyl) phenoxy] propane (1.31 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.29 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- {4- [2- (R) -acetoxypropoxy] phenyl} thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed twice with ethyl acetate. 8N sodium hydroxide aqueous solution was added to adjust pH = 10, and then methanol was added until the reaction solution became homogeneous. It was allowed to stand at room temperature for 45 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the title compound free form (0.22 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.37 (br-s, 1H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H) 2.69 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.84-3.88 (m, 5H), 4.01 (dd, J = 3.2,9.2Hz, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0938]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 126-127 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.55 (br-t, 2H), 3.64 ( br-d, 2H), 3.84 (dd, J = 5.2,9.6Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.0,9.6Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.42 (br-d, 2H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.05-8.09 (m, 3H), 10.91 (br-s, 1H) ).
MS (FAB) m / z 398 (M + H) +.
[0939]
Example 436 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (2- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, 1- (4-bromophenyl) propan-2-one (2.09 g) and bis (tributyltin) (5.0 ml) were used to give colorless oily 1- [4- (tributylstaff). Nyl) phenyl] propan-2-one (1.98 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.29 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl Piperazin-1-yl) -5- [4- (2-oxopropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine (0.20 g) was obtained.
Next, the obtained 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-oxopropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine (0.20 g) was added to tetrahydrofuran (5 ml). Dissolved. This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.04 g) in tetrahydrofuran (1 ml) under cooling with a salt-ice cryogen and further stirred for 15 minutes. Water (40 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml) and water (120 ml) were sequentially added to the reaction mixture, diluted with ethyl acetate, and the precipitate was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give the title compound free form (0.15 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.0Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.0Hz) , 4H), 2.75 (dd, J = 8.0,13.6Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 4.0,13.6Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 4.02-4.10 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0940]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 66-67 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 6.8, 13.2Hz, 1H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.55 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.43 (br-d, 2H), 7.31 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.2Hz, 1H), 10.79 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 382 (M + H) +.
[0941]
Example 437 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [3- Chloro -4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Synthesis of pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, 2-acetoxy-1- (4-bromo-2-chlorophenoxy) ethane (1.32 g) and bis (tributyltin) (2.3 ml) were isolated from colorless oily 2-acetoxy- 1- [2-Chloro-4- (tributylstannyl) phenoxy] ethane (0.58 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.19 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- [4- (2-acetoxyethoxy) -3-chlorophenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed twice with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (6 ml was added and dissolved in the residue, 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.75 ml) was added. The mixture was allowed to stand at room temperature for 45 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give the title compound (0.03) as a colorless viscous oil. g) was obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.69 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.8Hz , 4H), 4.30 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.50 (t, J = 4.8Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.6Hz, 1H) ), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4Hz, 1H).
MS (FAB) m / z 418,420 (M + H) +.
[0942]
Example 438 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- {4- [1- (S)- Methyl -2- Hydroxyethoxy ] Phenyl } Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from (S) -1-acetoxy-2- (4-bromophenoxy) propane (1.61 g) and bis (tributyltin) (3.0 ml), colorless oily (S)- 1-acetoxy-2- [4- (tributylstannyl) phenoxy] propane (1.12 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.19 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- [4- (S)-(1-acetoxypropan-2-yl) oxyphenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed twice with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (6 ml) was added to the residue for dissolution, and 8N aqueous sodium hydroxide solution (1.48 ml) was added. The mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the title compound free form (0.15 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.37 (br-s, 1H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H) 2.69 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.84-3.88 (m, 5H), 4.01 (dd, J = 3.2,9.2Hz, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0943]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 126-127 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.55 (br-t, 2H), 3.64 ( br-d, 2H), 3.84 (dd, J = 5.2,9.6Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.0,9.6Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.42 (br-d, 2H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.05-8.09 (m, 3H), 10.91 (br-s, 1H) ).
MS (FAB) m / z 398 (M + H) +.
[0944]
Example 439 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (3- Hydroxy -3- Methyl butyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, 4- (4-bromophenyl) butan-2-one (1.36 g) and bis (tributyltin) (3.0 ml) were used to give colorless oily 4- [4- (tributylstaff). Nyl) phenyl] butan-2-one (1.61 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.33 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl Piperazin-1-yl) -5- [4- (3-oxobutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine (0.23 g) was obtained.
The obtained 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-oxobutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine (0.23 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), The mixture was stirred under ice cooling. To this, 3.0M-methylmagnesium bromide / ether solution (0.39 ml) was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. A 3.0M-methylmagnesium bromide / ether solution (0.39 ml) was further added thereto, and the mixture was further stirred for 4.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added and stirred, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give the title compound free form (0.10 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.74.2.78 (m, 2H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0945]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 122-123.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.17 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.65-1.70 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 4H) ), 3.57-3.65 (m, 4H), 4.42 (br-d, 2H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.00 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.08 (d, J = 5.4Hz, 1H), 11.28 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0946]
Example 440 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (3- Hydroxybutyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, 4- (4-bromophenyl) butan-2-one (1.29 g) and bis (tributyltin) (2.9 ml) were used to form colorless oily 4- [4- (tributylstaff). Nyl) phenyl] butan-2-one (1.59 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.22 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl Piperazin-1-yl) -5- [4- (3-oxobutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained.
The obtained 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-oxobutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.04 g) in tetrahydrofuran (1 ml) under ice cooling, and the mixture was further stirred for 15 minutes. Water (40 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml) and water (120 ml) were sequentially added to the reaction mixture, diluted with ethyl acetate, and the precipitate was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give the title compound free form (0.18 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.25 (d, J = 3.2Hz, 3H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H) 2.69 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0947]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 110.5-112 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.15 3.23 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 4H), 4.42 (br-d, 2H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.08 (d, J = 5.4Hz, 1H), 11.26 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 396 (M + H) +.
[0948]
Example 441 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (3- Hydroxy -2- Methylpropyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from methyl 3- (4-bromophenyl) -2-methylpropionate (1.36 g) and bis (tributyltin) (2.7 ml), colorless oil of 2-methyl-3- [4- (Tributylstannyl) phenyl] methyl propionate (1.52 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.22 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl Piperazin-1-yl) -5- [4- (2-methoxycarbonylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained.
The obtained 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-methoxycarbonylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.05 g) in tetrahydrofuran (0.5 ml) under ice cooling, and the mixture was further stirred for 20 minutes. Water (50 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) and water (150 ml) were added to the reaction solution in this order, diluted with ethyl acetate, and the precipitate was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give the title compound free form (0.17 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 8.2, 13.6 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.81 (dd, J = 6.0, 13.6Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.0, 10.4) Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 6.0, 10.4Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0949]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 108-110 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 8.2, 13.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 5.6, 13.2Hz, 1H), 3.15-3.24 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 6.2, 10.4Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 6.0, 10.4Hz , 1H), 3.62 (br-t, 4H), 4.42 (br-d, 2H), 7.29 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4Hz, 1H), 11.28 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 396 (M + H) +.
[0950]
Example 442 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (3- Hydroxy -2,2- Dimethylpropyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from methyl 2- (4-bromophenyl) -2,2-dimethylpropionate (1.29 g) and bis (tributyltin) (2.4 ml), colorless oily 2,2- Methyl dimethyl-3- [4- (tributylstannyl) phenyl] propionate (1.51 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.23 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl Piperazin-1-yl) -5- [4- (2-methoxycarbonyl-2-methylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained.
The obtained 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-methoxycarbonylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.05 g) in tetrahydrofuran (1 ml) under ice cooling, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Water (50 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) and water (150 ml) were added to the reaction solution in this order, diluted with ethyl acetate, and the precipitate was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the title compound free form (0.22 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.91 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.93 (br-s, 1H), 2.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.68 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.24 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2Hz, 2H).
[0951]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point; 113-114 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.81 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.92 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.15-3.24 (m, 4H), 3.62- 3.68 (m, 4H), 4.43 (br-d, 2H), 7.27 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.04 (d , J = 8.2Hz, 2H), 8.09 (d, J = 5.4Hz, 1H), 11.49 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0952]
Example 443 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (3- Hydroxy -1,1- Dimethylpropyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from 1-acetoxy-3- (4-bromophenoxy) -3-methylbutane (1.34 g) and bis (tributyltin) (2.4 ml), colorless oily 3-acetoxy-1 1-dimethyl-1- [4- (tributylstannyl) phenoxy] propane (1.36 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.20 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- [4- (3-acetoxy-1,1-dimethylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed twice with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (10 ml) was added to the residue for dissolution, and 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.75 ml) was added. The mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the title compound free form (0.16 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.32 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.43 (d , J = 8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0953]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 125.5-127.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.85 (t, J = 7.8Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.57 (br- t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.44 (br-d, 2H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.01 (s , 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.08 (d, J = 5.4Hz, 1H), 10.89 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0954]
Example 444 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (R)-(2- Hydroxypropylthio ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from (R) -2-acetoxy-1- (4-bromophenylthio) propane (1.14 g) and bis (tributyltin) (2.2 ml), colorless oily (R) -2-Acetoxy-1- [4- (tributylstannyl) phenylthio] propane (0.79 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.20 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- [4- (R)-(2-acetoxypropylthio) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed twice with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (10 ml) was added to the residue for dissolution, and 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.74 ml) was added. The mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the title compound free form (0.14 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.0Hz) , 4H), 2.89 (dd, J = 8.6,13.6Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 3.6,13.6Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.86-3.94 (m, 1H), 7.33 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0955]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 98.5-99.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.97 (dd, J = 6.2, 13.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 6.0, 13.2Hz, 1H), 3.16-3.23 (m, 4H), 3.56 (br-t, 2H), 3.64 (br-d, 2H), 4.43 (br-d, 2H), 7.43 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 3H), 10.87 (br-s, 1H).
MS (ESI) m / z 414 (M + H) +.
[0956]
Example 445 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- (4- Methanesulfonylphenyl ) Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from 4-methanesulfonylbromobenzene (1.50 g) and bis (tributyltin) (3.6 ml), colorless oily 1-methanesulfonyl-4- (tributylstannyl) benzene (0.58 g) was obtained.
This and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.18 g) were reacted in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- (4-methanesulfonylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the free form (0.19 g) of the title compound as a pale brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.88 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.40 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz , 2H), 8.29 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0957]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 222.5-225 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.55 (br-t, 2H), 3.66 (br-d, 2H) ), 4.48 (br-d, 2H), 7.62 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.21 (s) , 1H), 8.40 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.59 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 402 (M + H) +
[0958]
Example 446 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (1- Hydroxybutyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from 1- (4-bromophenyl) butan-1-one (1.91 g) and bis (tributyltin) (4.7 ml), colorless oily 1- [4- (tributylstaff) was obtained. Nyl) phenyl] butan-1-one (1.74 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.22 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl Piperazin-1-yl) -5- (4-butyrylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine (0.17 g) was obtained.
The obtained 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-butyrylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine (0.17 g) was dissolved in tetrahydrofuran (6 ml). This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.02 g) in tetrahydrofuran (0.5 ml) under ice cooling, and the mixture was further stirred for 25 minutes. Water (20 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) and water (60 ml) were sequentially added to the reaction mixture, and the mixture was diluted with ethyl acetate, and the precipitate was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the title compound free form (0.13 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.66- 1.75 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 2.42 (br-s, 1H), 2.49 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.82 (t, J = 5.0Hz, 4H), 4.71 (br-t, 1H), 7.32 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2Hz, 2H).
[0959]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 112-114 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.42 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 2H), 3.15 3.23 (m, 4H), 3.58-3.66 (m, 4H), 4.42 (br-d, 2H), 4.58 (t, J = 6.4Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.09 (d, J = 5.6Hz, 1H), 11.46 (br-s, 1H) .
MS (FAB) m / z 396 (M + H) +.
[0960]
Example 447 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (N- Methylcarbamoyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from N-methyl-4-bromobenzamide (1.13 g) and bis (tributyltin) (2.9 ml), colorless oily N-methyl-4- (tributylstannyl) benzamide ( 0.90 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.19 g) in the same manner as in Example 300-4 to give the title compound as a colorless viscous oil. The compound free form (0.16 g) was obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz) , 3H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 6.35 (br-q, 1H), 7.33 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9.0Hz, 2H).
[0961]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 150.5-152 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.55 (br-t, 2H), 3.66 ( br-d, 2H), 4.47 (br-d, 2H), 7.59 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.4Hz, 1H ), 8.15 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.53 (br-q, 1H), 10.65 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 381 (M + H) +.
[0962]
Example 448 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (N- Ethylcarbamoyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from N-ethyl-4-bromobenzamide (1.11 g) and bis (tributyltin) (2.7 ml), colorless oily N-ethyl-4- (tributylstannyl) benzamide ( 0.84 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.19 g) in the same manner as in Example 300-4 to give the title compound as a colorless viscous oil. The compound free body (0.19g) was obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.0Hz) , 4H), 3.52 (qd, J = 5.2,7.2Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 6.26 (br-t, 1H), 7.34 (d, J = 5.4Hz, 1H) 7.57 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.2Hz, 2H).
[0964]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and recrystallized from ethanol / IPE to obtain the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 142-143 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.17-3.25 (m, 4H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.58 ( br-t, 2H), 3.66 (br-d, 2H), 4.46 (br-d, 2H), 7.59 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.57 (t, J = 5.4Hz, 1H), 10.97 (br-s, 1H) .
MS (FAB) m / z 395 (M + H) +.
[0964]
Example 449 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (N- Propylcarbamoyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from N-propyl-4-bromobenzamide (1.13 g) and bis (tributyltin) (2.6 ml), colorless oily N-ethyl-4- (tributylstannyl) benzamide ( 0.66 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.21 g) in the same manner as in Example 300-4 to give the title compound as a colorless viscous oil. The compound free form (0.21 g) was obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.99 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.66 (qt, J = 7.2, 7.2Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.44 (br-q, 2H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 6.36 (t, J = 5.6Hz, 1H) 7.32 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.14 (d, J = (8.4Hz, 2H).
[0965]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point; 136.5-138 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56 (qt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.27 (m, 6H), 3.55 (br-t, 2H), 3.66 (br-d, 2H), 4.47 (br-d, 2H), 7.60 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz , 2H), 8.11 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.54 (t, J = 5.6Hz, 1H), 10.63 (br -s, 1H).
MS (FAB) m / z 409 (M + H) +.
[0966]
Example 450 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- (4- Ethanesulfonylphenyl ) Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from 4-ethanesulfonylbromobenzene (1.23 g) and bis (tributyltin) (2.7 ml), colorless oily 1-ethanesulfonyl-4- (tributylstannyl) benzene (0.70 g) was obtained.
This and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.18 g) were reacted in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- (4-ethanesulfonylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the free form (0.20 g) of the title compound as a pale brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.4Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.0Hz) , 4H), 3.15 (q, J = 7.4Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.38 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.4Hz, 1H ), 7.74 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.6Hz, 2H).
[0967]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 230-232.0 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.4Hz, 3H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.35 (q, J = 7.4Hz, 2H) 3.54 (br-t, 2H), 3.66 (br-d, 2H), 4.49 (br-d, 2H), 7.62 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6Hz, 2H) ), 8.14 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.6Hz, 2H), 10.48 (br-s, 1H).
MS (ESI) m / z 416 (M + H) +.
[0968]
Example 451 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- (4- Propanesulfonylphenyl ) Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from 4-propanesulfonylbromobenzene (1.40 g) and bis (tributyltin) (3.0 ml), colorless oily 1-propanesulfonyl-4- (tributylstannyl) benzene (1.09) was obtained. g) was obtained.
This and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.18 g) were reacted in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- (4-propanesulfonylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the free form (0.19 g) of the title compound as a pale brown viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.01 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.2Hz, 2H) 2.69 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.87 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.38 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6Hz, 2H).
[0969]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 230.5-233.5 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.64 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 4H), 3.31- 3.35 (m, 2H), 3.54 (br-t, 2H), 3.66 (br-d, 2H), 3.49 (br-d, 2H), 7.62 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.14 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.47 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 430 (M + H) +.
[0970]
Example 452 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (N- Butylcarbamoyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from N-butyl-4-bromobenzamide (1.21 g) and bis (tributyltin) (2.6 ml), colorless oily N-butyl-4- (tributylstannyl) benzamide ( 0.80 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.20 g) in the same manner as in Example 300-4 to give the title compound as colorless crystals. The educt (0.20 g) was obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (tq, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.84 (t, J = 5.0Hz, 4H), 6.38 ( t, J = 5.4Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.6Hz, 2H), 7.55 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0971]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 127.5-128 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 3.18- 3.31 (m, 6H), 3.54 (br-t, 2H), 3.66 (br-d, 2H), 4.47 (br-d, 2H), 7.59 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.11 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.52 (t, J = 5.8Hz, 1H) , 10.57 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 423 (M + H) +.
[0972]
Example 453 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (N- Cyclopentylcarbamoyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from N-cyclopentyl-4-bromobenzamide (1.22 g) and bis (tributyltin) (2.5 ml), colorless oily N-cyclopentyl-4- (tributylstannyl) benzamide ( 0.92 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.21 g) in the same manner as in Example 300-4 to give the title compound as colorless crystals. The educt (0.21 g) was obtained.
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.60-1.78 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.84 (t, J = 5.0Hz, 4H), 4.38-4.47 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.6Hz, 1H ), 7.31 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0973]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 148-149 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.67-1.74 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 3.18-3.26 (m) , 4H), 3.55 (br-t, 2H), 3.66 (br-d, 2H), 4.26 (br-q, 1H), 4.46 (br-d, 2H), 7.60 (d, J = 5.4Hz, 1H ), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.11 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.35 (d, J = 7.6Hz, 1H), 10.65 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 435 (M + H) +.
[0974]
Example 454 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (cis-4- Hydroxytetrahydropyran -2- Il ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 161-2, from cis-4-acetoxy-2- (4-bromophenyl) tetrahydropyran (1.20 g) and bis (tributyltin) (2.2 ml), colorless oily cis-4-acetoxy -2- [4- (Tributylstannyl) phenyl] tetrahydropyran (1.00 g) was obtained.
This and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.21 g) were reacted in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- [4- (cis-4-acetoxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed twice with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (10 ml) was added to the residue for dissolution, and 5N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added. The mixture was left at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give a colorless amorphous title compound (0.20 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.15 (br-s, 1H), 2.16-2.22 (m , 1H), 2.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.59 (dt, J = 2.0,12.4Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.0Hz , 4H), 3.89-3.97 (m, 1H), 4.16-4.21 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 7.33 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0975]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 157-159 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 2.04- 2.10 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.48-3.66 (m, 5H), 3.73-3.81 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 1.6 , 11.2Hz, 1H), 4.43 (br-d, 2H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.08 (d , J = 5.4Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.94 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 424 (M + H) +.
[0976]
Example 455 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- (trans-4- Hydroxytetrahydropyran -2- Il ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from trans-4-acetoxy-2- (4-bromophenyl) tetrahydropyran (1.31 g) and bis (tributyltin) (2.4 ml), colorless oily trans-4-acetoxy -2- [4- (Tributylstannyl) phenyl] tetrahydropyran (1.29 g) was obtained.
This and 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.21 g) were reacted in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- [4- (trans-4-acetoxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed twice with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (10 ml) was added to the residue for dissolution, and 5N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added. The mixture was left at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give a colorless amorphous title compound (0.18 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (br-d, 1H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.94.3.03 (m, 1H), 2.06 (br-s) , 1H), 2.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.85 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.95 (ddd, J = 1.6,5.2, 11.6Hz, 1H), 4.09 (br-dt, 1H), 4.31 (br-quintet, 1H), 4.84-4.92 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0977]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Melting point: 146-148 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (br-d, 1H), 1.68 (br-t, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.17-1.24 (m , 4H), 3.54 (br-t, 2H), 3.65 (br-d, 2H), 3.81 (br-q, 1H), 3.94 (br-t, 1H), 4.11 (br-quintet, 1H), 4.43 (br-d, 2H), 4.77 (br-d, 1H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.08 ( d, J = 5.6Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.71 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 424 (M + H) +.
[0978]
Example 456 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- (2,3- Dihydro -2- Hydroxymethyl -2- Methylbenzofuran -Five- Il ) Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from 5-bromo-2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-methylbenzofuran (1.34 g) and bis (tributyltin) (2.6 ml), colorless oily 2- Ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-methyl-5- (tributylstannyl) benzofuran (1.10 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.29 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl Piperazin-1-yl) -5- (2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine was obtained.
The obtained 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- (2-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine was added to tetrahydrofuran. (10 ml). This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.06 g) in tetrahydrofuran (1 ml) under ice cooling, and the mixture was further stirred for 15 minutes. Water (60 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (60 ml) and water (180 ml) were sequentially added to the reaction mixture, diluted with ethyl acetate, and the precipitate was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give the title compound free form (0.20 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (br-s, 1H), 2.67 (t, J = 5.0Hz, 4H), 2.96 (d, J = 15.6Hz, 1H), 3.31 (d, J = 15.6Hz, 1H), 3.64 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.0Hz, 4H), 6.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.4Hz , 1H), 7.55 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.4, 8.4Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.4Hz, 1H).
[0979]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 138-140 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.15-3.2 (m, 4H), 3.30 (d, J = 15.8Hz, 1H), 3.45 (d, J = 7.0Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.0Hz, 1H), 3.55-3.65 (m, 4H), 4.39 (br-d, 2H), 6.79 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6,8.6Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (br-s , 1H), 8.05 (d, J = 5.6Hz, 1H), 11.25 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 410 (M + H) +.
[0980]
Example 457 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- ( Cyclohexyl hydroxymethyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
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In the same manner as in Example 161-2, 4- (cyclohexylacetoxymethyl) bromobenzene (1.36 g) and bis (tributyltin) (2.1 ml) were used to give colorless oil 4- (cyclohexylacetoxymethyl) -1- (tributyl Stanyl) benzene (1.39 g) was obtained.
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.20 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl A reaction solution containing piperazin-1-yl) -5- [4- (cyclohexylacetoxymethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained. Ethyl acetate and 2N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and unnecessary substances were removed by filtration. The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined and washed twice with ethyl acetate. 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol (10 ml) was added to the residue for dissolution, and 5N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added. The mixture was left at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give a colorless amorphous title compound (0.12 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 0.91-1.28 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.45 (br-d, 1H), 1.45 (br-d, 1H), 1.61-1.69 (m , 3H), 1.77 (br-d, 1H), 2.02 (br-d, 1H), 2.23 (br-s, 1H), 2.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 7.2Hz, 4H), 4.41 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0981]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Melting point: 127.5-129 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 0.92-1.88 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.38 (br-d, 1H), 1.46-1.70 (m, 4H), 1.85 (br-d) , 1H), 3.15-3.24 (m, 4H), 3.57-3.66 (m, 5H), 4.30 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.43 (br-d, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 3H), 11.41 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 436 (M + H) +.
[0982]
Example 458 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- [4- ( Cyclopentylhydroxymethyl ) Phenyl ] Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

In the same manner as in Example 161-2, from (4-bromophenyl) cyclopentyl ketone (1.57 g) and bis (tributyltin) (3.1 ml), colorless oily (4-tributylstannylphenyl) cyclopentyl ketone (1.21 g) )
This was reacted with 7- (1-ethylpiperazin-4-yl) -5-bromothieno [2,3-c] pyridine (0.22 g) in the same manner as in Example 300-4 to give 7- (4-ethyl Piperazin-1-yl) -5- [4- (cyclopentylcarbonyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was obtained.
The obtained 7- (4-ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (cyclopentanecarbonyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). This solution was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.06 g) in tetrahydrofuran (1 ml) under ice cooling, and the mixture was further stirred for 10 minutes. Water (60 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (60 ml) and water (180 ml) were sequentially added to the reaction mixture, diluted with ethyl acetate, and the precipitate was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to give the title compound free form (0.14 g) as a colorless viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14-1.70 (m, 7H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.30 (br-s) , 1H), 2.49 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.83 (t, J = 5.0Hz, 4H), 4.44 (d, J = 8.4Hz, 1H ), 7.32 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 2H).
[0983]
The obtained educt was converted to hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / IPE to obtain the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 128-129 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.18-1.61 (m, 7H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.65
-1.72 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 4H), 4.34 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.43 (br -d, 2H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.2Hz, 1H), 11.01 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 422 (M + H) +.
[0984]
Example 459 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- (4- Methoxyphenyl ) Chieno [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

5-bromo-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine (0.35 g), 4-methoxyphenylboric acid (0.24 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) ( 0.06 g), toluene (30 ml) and a 10% aqueous sodium carbonate solution (20 ml) were stirred vigorously at 100 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. 4-methoxyphenyl boric acid (0.16 g) was added thereto, and the mixture was further stirred for 2 hours. 4-Methoxyphenylboric acid (0.16 g) was added, and the mixture was further stirred for 6.5 hours. Insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was separated. Extraction was performed twice with 2N hydrochloric acid, 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and extraction was performed twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the free form (0.34 g) of the title compound as a pale yellow viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.84 (t, J = 5.0Hz) , 4H), 3.85 (s, 3H), 6.98 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.59 (s , 1H), 8.04 (d, J = 9.0Hz, 2H).
[0985]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point; 113-115 ° C
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.4Hz, 3H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.53 (br-t, 2H), 3.65 (br-d, 2H), 3.82 (s, 3H ), 4.43 (br-d, 2H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.4Hz) , 1H), 8.09 (d, J = 8.8Hz, 2H), 10.64 (br-s, 1H).
MS (ESI) m / z 354 (M + H) +.
[0986]
Example 460 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (1,3- Dioxolane -2- Il ) Methoxyphenyl ] Chieno [3,2-c] Synthesis of pyridine oxalate
Embedded image

Analogously to Example 259, from 2-bromo-3-thiophenecarboxaldehyde (5.19 g) and 1- (1,3-dioxolan-2-yl) methoxy-4-ethynylbenzene (5.89 g), yellow viscous Oily 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (1,3-dioxolan-2-yl) methoxyphenyl] thieno [3,2-c] pyridine educt (1.60 g) Got.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (br-t, 4H), 3.70 (br-t, 4H), 3.96- 4.02 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 2H), 4.10 (d, J = 4.0Hz, 2H), 5.33 (t, J = 4.0Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2Hz, 2H ), 7.31 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 5.6Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2Hz, 2H) ).
[0987]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and recrystallized from methanol / ether to obtain the title compound as a pale yellow powder.
Oxalate:
Melting point: 188-189 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.08 (br-q, 2H), 3.28 (br-s, 4H), 3.76 (br-s, 4H), 3.86-3.92 (m) , 2H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.07 (d, J = 4.0Hz, 2H), 5.23 (J = 4.0Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.60 (d , J = 5.6Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2Hz, 2H), 8.16 (s, 1H).
MS (ESI) m / z 416 (M + H) +.
[0988]
Example 461 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2- Hydroxyethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (0.52 g) obtained by the method of Example 280 was prepared in the same manner as in Example 417. To give the free compound (0.20 g) of the title compound as a pale yellow prism.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.09 (br-s, 1H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J = 4.8Hz, 4H) , 3.70 (t, J = 4.8Hz, 4H), 4.00 (br-t, 2H), 4.15 (t, J = 4.4Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 5.6Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0Hz, 2H).
[0989]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 128-129 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 3.50 (br-t, 2H), 3.60 (br-d, 2H), 3.75 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.22 (br-d, 2H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2Hz, 1H ), 7.79 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.76 (br-s, 1H).
MS (ESI) m / z 384 (M + H) +.
[0990]
Example 462 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (3- Hydroxypropoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (0.40 g) obtained by the method of Example 280 was prepared in the same manner as in Example 417. A pale yellow viscous oil of 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- {4- [2- (3-tetrahydropyran-2-yl) oxypropoxy] phenyl} thieno [3,2- c] pyridine (0.47 g) was obtained.
The resulting 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6- {4- [2- (3-tetrahydropyran-2-yl) oxypropoxy] phenyl} thieno [3,2-c] pyridine (0.47 Methanol (5 ml) and 2N hydrochloric acid (2 ml) were added to g) and stirred at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate at pH = 10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol system) to obtain the free form (0.18 g) of the title compound as a pale yellow viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.04 (tt, J = 6.0,6.0Hz, 2H), 2.48-2.53 (br-s, 1H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 4.9Hz, 4H), 3.69 (t, J = 4.9Hz, 4H), 3.85 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.29 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.6, 5.6Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0Hz, 2H).
[0991]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 102-104 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.89 (tt, J = 6.2, 6.2 Hz, 2H), 3.17-3.28 (m, 4H), 3.50 (br-t, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.2Hz, 2H), 4.21 (br-d, 2H), 7.03 (d, J = 8.8Hz , 2H), 7.61 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.77 (br -s, 1H).
MS (ESI) m / z 398 (M + H) +.
[0992]
Example 463 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (2- Hydroxy -1- (R)- Methyl ethoxy ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine (0.31 g) obtained by the method of Example 280 was prepared in the same manner as in Example 464. As a result, a light yellow prism-like free form of the title compound (0.16 g) was obtained.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.0Hz) , 4H), 3.70 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.75 (dd, J = 6.4,11.6Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 3.6,11.6Hz, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 5.6Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8Hz, 2H).
[0993]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a pale yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 124-125 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.18-3.37 (m, 4H), 3.44-3.51 (m, 3H), 3.56- 3.61 (m, 3H), 4.22 (br-d, 2H), 4.48-4.54 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.62 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 10.56 (br-s, 1H).
MS (FAB) m / z 398 (M + H) +.
[0994]
Example 464 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (3- Hydroxy -1- Propynyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Synthesis of pyridine
Embedded image

In the same manner as in Example 281-3, 6- (4-bromophenyl) -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine (1.27 g) and propargyl alcohol (0.92 ml) ) And recrystallized from chloroform / n-hexane to give the title compound (0.41 g) as pale yellow needles.
Free form:
Melting point: 149.5-150.5 ℃ (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.71 (t, J = 5.0Hz) , 4H), 4.53 (s, 2H), 7.37 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8, 5.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 2H).
MS (ESI) m / z 378 (M + H) +.
[0995]
Example 465 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (3- Hydroxypropyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxy-1-propynyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine (0.30 g) obtained in the previous example was Reduction in the same manner as in Example 291 afforded the title compound free form (0.10 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.4Hz, 2H), 2.69 (t, J = 4.8Hz, 4H) 2.76 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.68-3.71 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 0.8, 5.6Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6Hz, 2H).
[0996]
The obtained educt was converted into hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to obtain the title compound as a colorless powder.
Hydrochloride:
Melting point: 125.5-126.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.79 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18-3.29 (m, 4H), 3.44 ( t, J = 6.4Hz, 2H), 3.48 (br-t, 2H), 3.61 (br-d, 2H), 4.23 (br-d, 2H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.64 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 10.51 (br-s, 1H) .
MS (ESI) m / z 382 (M + H) +.
[0997]
Example 466 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- [4- (3- Hydroxy -3- Methyl -1- Butynyl ) Phenyl ] Chieno [3,2-c] Synthesis of pyridine oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 281-3, 6- (4-bromophenyl) -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine (0.50 g) and 2-methyl-3 -Butyn-2-ol (0.16 ml) was reacted to obtain a pale brown amorphous free form of the title compound (0.28 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.65 (s, 6H), 2.53 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.71 (t, J = 5.0Hz, 4H), 7.37 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8,5.4Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.80 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2Hz, 2H).
[0998]
The obtained educt was converted to an oxalate salt by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a colorless powder.
Oxalate:
Melting point: 124.5-125.5 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 3.08 (br-q, 2H), 3.29 (br-t, 4H), 3.78 (br-t, 4H) ), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.64 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.29 (s, 1H).
MS (ESI) m / z 406 (M + H) +.
[0999]
Example 467 7- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -5- (4- Methoxyphenyl ) Flow [2,3-c] Pyridine 2 Synthesis of hydrochloride
Embedded image

5-bromo-7- (4-ethylpiperazin-1-yl) furo [2,3-c] pyridine (0.34 g), 4-methoxyphenylboric acid (0.25 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) ( 0.06 g), toluene (30 ml) and a 10% aqueous sodium carbonate solution (20 ml) were stirred vigorously at 100 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. Here, 4-methoxyphenylboric acid (0.17 g) was added, and the mixture was further stirred overnight. Insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was separated. Extraction was performed twice with 2N hydrochloric acid, 8N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH = 10, and extraction was performed twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane system) to obtain the free form (0.31 g) of the title compound as a pale yellow viscous oil.
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.99 (t, J = 5.0Hz, 4H), 6.73 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.2Hz , 1H), 7.97 (d, J = 9.0Hz, 2H).
[1000]
The resulting educt was converted to the hydrochloride by a conventional method and reprecipitated from ethanol / ether to give the title compound as a yellow powder.
Hydrochloride:
Melting point: 127-128 ℃
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.55 (br-t, 2H), 3.62 (br-d, 2H), 3.81 (s, 3H) ), 4.75 (br-d, 2H), 7.01 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0Hz , 2H), 8.14 (d, J = 1.8Hz, 1H), 10.84 (br-s, 1H).
MS (ESI) m / z 338 (M + H) +.
[1001]
Example 468 4- (4- Ethyl piperazine -1- Il ) -6- (4- Methoxyphenyl ) Flow [3,2-c] Synthesis of pyridine oxalate
Embedded image

In the same manner as in Example 259, the title compound as a brown viscous oil (0.29 g) was obtained from 2-bromo-3-furancarboxaldehyde (5.79 g) and 4-ethynylanisole (8.74 g).
Free form:
¹H-NMR (400MHz, CDCl_Three); Δ (ppm) 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.86 (t, J = 5.0Hz) , 4H), 3.86 (s, 3H), 6.81 (dd, J = 0.8, 2.4Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.31 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0Hz, 2H).
[1002]
The obtained educt was converted to oxalate by a conventional method and reprecipitated from methanol / ether to obtain the title compound as a pale yellow powder.
1/2 oxalate:
Melting point: 170-172 ° C (decomposition)
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆); Δ (ppm) 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.96 (br-q, 2H), 3.13 (br-s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (br-s, 4H) ), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8Hz, 2H).
MS (FAB) m / z 338 (M + H) +.

Claims

Fused pyridine derivative selected from the group of compounds represented by the following formula, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any hydrated product.

(In the formula, R ³¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
R ³² is a hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, halogenated lower alkyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, 1- piperidyl group, alkenyl group, cyano lower alkyl group, carbamoyl lower alkyl group, A lower acyl group, an aromatic acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group is meant.
n is an integer of 0 or 1-6.
R ³³ is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyloxy group, an aryl ( hydroxy ) alkyl group, an aromatic acylamino group, an arylsulfonylamino group, lower alkoxy arylsulfonylamino group, hydroxy lower alkoxy styryl group, a lower alkoxyaryl group, 4-phenyl-piperidin-1-yl group, 4-pyridyl-1-yl group, an optionally substituted arylalkenyl group, a substituted Arylalkynyl group which may be substituted, heteroarylalkenyl group which may be substituted, heteroarylalkynyl group which may be substituted, aromatic acylalkynyl group, amino lower alkyl group which may be substituted on nitrogen atom An optionally substituted arylamino group, Means any group selected from groups represented by aralkyl amino group or a group represented by the general formula be.

(Wherein, z denotes 0 or 1. Q denotes a nitrogen atom or a methine ^{^{group. R 7, R 8, R}} 9 are the same or different and a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group , Lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group, lower thioalkoxy group, hydroxy lower thioalkoxy group, arylthio group, heteroarylthio group, heteroaryl ( hydroxy ) alkyl group, halogenated lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group Dihydroxy lower alkyl group, halogenated ( hydroxy ) lower alkyl group, hydroxyalkenyl group, hydroxyalkynyl group, hydroxy lower cycloalkenyl group, lower alkoxy ( hydroxy ) alkyl group, lower alkoxy ( hydroxy ) alkoxy group, lower alkoxyalkyl group, Lower alkoxyalkoxy group, lower Thioalkoxyalkoxy group, lower alkylsulfonylalkoxy group, hydroxy lower alkoxy group, dihydroxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkyl alkoxy group, hydroxyimino lower alkyl group, lower cycloalkyl ( hydroxy ) alkyl group, aralkyl group, hydroxyaralkyl group, cyano Group, cyano lower alkyl group, N- lower cycloalkylamide group, N- arylamide group, cyclic aminocarbonyl group, carbamoyl group, N- lower alkylcarbamoyl group, N, N- dilower alkylcarbamoyl group, aminosulfonyl group , cyclic aminosulfonyl group, N- lower alkylaminosulfonyl group, N- lower cycloalkyl aminosulfonyl group, N, N- di-lower alkylaminosulfonyl group, N- hydroxy-lower alkylaminosulfonyl , N- (lower alkoxy) alkylaminosulfonyl group, pyrrolidinylsulfonyl group, a lower alkylsulfonylamino group, N- lower alkylaminosulfonyl group, N, N- di-lower alkylaminosulfonyl group, a lower acyl group, a lower acyl Alkyl group, lower cycloalkyl ( hydroxy ) methyl group, tetrahydropyranyl group, hydroxytetrahydropyranyl group, hydroxy lower alkyltetrahydropyranyl group, lower acylaminoalkyl group, ( thiazol- 2- yl ) hydroxymethyl group, di ( thiazol-2-yl) hydroxymethyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group, a hydroxy lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfonyl group, N- lower alkyl amidoalkyl group, an aryl group, Ala Kill group, a heteroaryl group, a heteroaryl-lower alkyl group, a heteroaryl lower alkoxy group, heteroarylsulfonyl group, 4-morpholinylsulfonyl sulfonyl group, 4-oxy thiomorpholinyl sulfonyl group, 4-dioxy thiomorpholinyl Sulfonyl group, hydroxy lower cycloalkyl group, hydroxy lower cycloalkyloxy group, hydroxycycloalkenyl group, halogenated hydroxy lower alkyl group, 4 -hydroxypiperidyl group, 4- lower alkoxypiperidyl group, ω, ω - lower alkylenedioxyalkyl Group, ω, ω - lower alkylenedioxyalkoxy group, lower cycloalkylhydroxymethyl group, aryloxy group, arylaminosulfonyl group, amino group, lower alkylamino group, dilower alkylamino group, hydroxy lower alkylamino group , Lower acylamino group, a hydroxy lower acylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a pyridyl lower alkoxy group, a lower alkylpyridyl alkoxy group, a lower alkoxy hydroxyalkoxy group, N- hydroxy-lower alkylcarbamoyl group, N- hydroxy-lower-alkyl -N- lower Alkylcarbamoyl group, halogenated lower alkoxy group, cyano lower alkoxy group, hydroxy lower cycloalkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, amino lower alkoxy group, N- lower alkylaminoalkoxy group, N, N- di-lower alkylaminoalkoxy group, a lower acyl alkoxy group, a lower acyl aminoalkoxy group, (1,3-dioxolanyl) lower alkyl, (1,3-dioxolanyl) lower alkoxy groups, amide lower alkoxy group, 4- (hydroxymethyl Alkyl) tetrahydropyran-4-yl group, 2,3-dihydrobenzofuranyl group, 2-hydroxy-2-alkyl-2,3-dihydrobenzofuranyl group, indanonyl group, hydroxy indanyl group, an imidazolyl lower alkoxy group Succinimide group or 2- oxazolidon -3- yl group. Furthermore, R ⁷ is a hydrogen atom, and R ⁸ and R ⁹ are cyclopentanone ring, hydroxycyclopentane ring, hydroxyalkylcyclopentane ring, cyclohexanone ring, hydroxycyclohexane ring, hydroxyalkylcyclohexane ring, 2 -hydroxymethyl- 2- methyl A cyclopentanone ring, a 1,2- ethylenedioxy ring or a methylenedioxy ring may be formed. m or p means 0 or an integer of 1 to 6 , respectively . R ¹⁰ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² , R ²³ , R ²⁵ , R ²⁷ , R ²⁹ are respectively It means a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkoxy group or a tetrahydropyranyl group. R ¹¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. R ²⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R ²⁶ represents a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl group. R ²⁸ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. R ³⁰ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group or a hydroxy lower alkoxy group. W means a sulfur atom or an oxygen atom. In each formula, a bond represented by the following general formula

Is a bond represented by the following general formula: a single bond or a double bond

Means trans bond or cis bond. ))

(Wherein R ³¹ , R ³² , n and R ³³ each have the same meaning as described above .)

Fused pyridine derivative selected from the following group of compounds, their pharmacologically acceptable salts or any of the hydrated product.
(1) 3- (4-Benzyloxybutyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(2) 1- (1-Methylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(3) 1- (1-Methylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(4) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) isoquinoline
(5) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-fluoropropyl) phenyl] isoquinoline
(6) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-hydroxyphenyl) isoquinoline
(7) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyphenyl) isoquinoline
(8) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyphenyl) isoquinoline
(9) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (3-methoxyphenyl) isoquinoline
(10) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(11) 3- (2,3-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(12) 3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(13) 3- (2,5-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(14) 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(15) 3- (3,5-Dimethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(16) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2,4,5-trimethoxyphenyl) isoquinoline
(17) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxymethylphenyl) isoquinoline
(18) 3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(19) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(20) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(21) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxybutyl) phenyl] isoquinoline
(22) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] isoquinoline
(23) 3- [4- (4-Hydroxybutyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(24) 3- [4- (1,3-Dihydroxypropyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(25) 3- [4- (1,3-Dihydroxy-3-methylbutyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(26) 3- [4- (3-hydroxy-1-methoxybutyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(27) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (3-hydroxy-1-fluoropropyl) phenyl] isoquinoline
(28) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (4-hydroxymethyl-3-fluoro) phenyl] isoquinoline
(29) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-fluoro-4- (1-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(30) 3- [3-Chloro-4- (3-hydroxypropyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(31) 3- [3-Carboxamido-4- (3-hydroxypropyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(32) 3- [3-Cyano-4- (3-hydroxypropyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(33) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropyl) -3-methoxyphenyl] isoquinoline
(34) 3- [3- (3-hydroxypropyl) -4-methoxyphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(35) 3- [3- (4-hydroxybutyl) -4-methoxyphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(36) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(37) 3- [3,4-Di (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(38) 3- [3,5-Di (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(39) 3- [3-Chloro-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(40) 3- [3-Methyl-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(41) 3- [3-Isopropyl-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(42) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(43) 3- [3,4-Di (2-methoxyethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(44) 3- [4- (2-hydroxyethoxy) methylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(45) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-fluoroethoxy) phenyl] isoquinoline
(46) 3- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(47) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-acetonyloxyphenyl) isoquinoline
(48) 3- [4- (3-Aminopropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(49) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] isoquinoline
(50) 3- [4- (3-Acetamidopropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(51) 3- (4-Cyanomethoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(52) 3- [4- (2-cyanoethoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(53) 3- [4- (3-Cyanopropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(54) 3- [4- (3-Methylthiopropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(55) 3- [4- (3-Methylsulfonylpropoxy) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(56) 3- {4- [2- (1-imidazolyl) ethoxy] phenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(57) 3- {4- [3- (4-Pyridyl) propoxy] phenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(58) 3- {4- [2- (2-Methylpyridin-5-yl) ethoxy] phenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(59) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (N-ethylcarbamyl) phenyl] isoquinoline
(60) (Z) -1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyiminomethylphenyl) isoquinoline
(61) (E) -1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-hydroxyiminomethylphenyl) isoquinoline
(62) 3- (4-Cyanophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(63) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-N-propylaminocarbonylphenyl) isoquinoline
(64) 3- [4- (4-Hydroxy-1-cyclohexen-1-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(65) 3- (4-Aminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(66) 3- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(67) 3- [4- (2-hydroxyethyl) aminophenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(68) 3- (4-Acetamidophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(69) 3- (4-Ethylcarbonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(70) 3- (4-Propylcarbonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(71) 3- (4-Ethylsulfonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(72) 3- (4-Propylsulfonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(73) 3- (4-Butylsulfonylaminophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(74) 3- (4-sulfonylamidophenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(75) 3-[(4-morpholinyl) sulfonylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(76) 3-[(4-thiomorpholinyl) sulfonylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(77) 3-[(1,1-Dioxythiomorpholinyl) sulfonylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(78) 3- (4-Ethylsulfonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(79) 3- (4-Ethylsulfonylaminoethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(80) 3- (4-Ethylaminosulfonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(81) 3- (4-Propylaminosulfonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(82) 3- [4- (N, N-diethylamino) sulfonylmethylphenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(83) 3- [4- (Tetrahydropyran-4-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(84) 3- [4- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(85) 3- (4-Ethylcarbonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(86) 3- (4-Propylcarbonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(87) 3- (4-Ethylaminocarbonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(88) 3- (4-Propylaminocarbonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(89) 3- (4-Butylaminocarbonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(90) 3- (4-Methylsulfonylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(91) 3- (3-Chloro-4-ethylsulfonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(92) 3- (3-Chloro-4-propylsulfonylaminomethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(93) 3- (4-morpholinylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(94) 3- (4-thiomorpholinylmethylphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(95) 3- [4- (3-Oxazolidinone) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(96) 3- [4- (4,4-Ethylenedioxypiperidin-1-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(97) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] isoquinoline
(98) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (4-methoxypiperidin-1-yl) phenyl] isoquinoline
(99) 3- [2- (4-Acetylpiperazin-1-yl) pyridin-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(100) 3- [4- (4-Acetylpiperazin-1-yl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(101) 3- (2-methoxybenzyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(102) 3- [α-Methyl- (4-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(103) 3- [α-Hydroxy- (2-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(104) 3- [α-Hydroxy- (4-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(105) 3- [α-Methyl-α-hydroxy- (4-methoxybenzyl)]-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(106) 1- (1-ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenethyl) isoquinoline
(107) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenethyl] isoquinoline
(108) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (2-hydroxyethoxy) phenethyl] isoquinoline
(109) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenethyl] isoquinoline
(110) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] propyl} isoquinoline
(111) 3- (2-Methoxyphenylcarbonyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(112) 3- (4-Methoxyphenylcarbonyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(113) 3- (4-Methoxyindan-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(114) 3- (6-Methoxyindan-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(115) 3- [4- (2-Hydroxyethoxy) indan-1-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(116) 3- (8-Methoxy-1,2-dihydronaphthalen-4-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(117) 3- (7-Methoxy-1,2-dihydronaphthalen-4-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(118) 3- (6-Methoxy-1,2-dihydronaphthalen-4-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(119) 3- (5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(120) 3- (6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(121) 3- (7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(122) 3- (3-Hydroxymethylchroman-6-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(123) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-pyridyl) isoquinoline
(124) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (2-hydroxyethoxy) pyridin-2-yl] isoquinoline
(125) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-hydroxyethoxy) pyridin-5-yl] isoquinoline
(126) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-methoxyethoxy) pyridin-5-yl] isoquinoline
(127) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (2-methoxyethoxy) pyridin-2-yl] isoquinoline
(128) 3- (2-propylcarbonylaminopyridin-5-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(129) 3-[(2-Methylsulfonylpyridin) -5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(130) 3-[(2-Ethylsulfonylpyridin) -5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(131) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-butylpyridin-5-yl) isoquinoline
(132) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (3-fluoropropyl) pyridin-2-yl] isoquinoline
(133) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-fluoropropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(134) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (3-hydroxypropyl) pyridin-2-yl] isoquinoline
(135) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-hydroxypropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(136) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-hydroxybutyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(137) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (4-hydroxybutyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(138) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(139) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-methoxypropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(140) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (3-methoxypropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(141) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [5- (3-methoxypropyl) pyridin-2-yl] isoquinoline
(142) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-ethoxypropyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(143) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- {2- [3- (2-propoxy) propyl] pyridin-5-yl} isoquinoline
(144) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-methoxybutyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(145) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- {2- [2- (2-hydroxy-2-cyclohexyl) ethynyl] pyridin-4-yl} isoquinoline
(146) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (1-butynyl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(147) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(148) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [5- (morpholin-4-yl) pyridin-2-yl] isoquinoline
(149) 3- [2- (2,6-Dimethylmorpholin-4-yl) pyridin-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(150) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (thiomorpholin-4-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(151) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (S-oxythiomorpholin-4-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(152) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(153) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (4-methoxypiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(154) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (4-hydroxymethylpiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] isoquinoline
(155) 3- [2- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(156) 3- [2- (Tetrahydropyran-4-yl) pyridin-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(157) 3- {4- [3- (3-pyridyl) propoxy] phenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(158) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (1-phenylpiperazin-4-yl) isoquinoline
(159) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [1- (2-pyridyl) piperazin-4-yl] isoquinoline
(160) 3- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(161) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-hydroxymethylthiophen-4-yl) isoquinoline
(162) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-hydroxymethylthiophen-5-yl) isoquinoline
(163) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-hydroxyethyl) thiophen-5-yl] isoquinoline
(164) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (1-hydroxypropyl) thiophen-4-yl] isoquinoline
(165) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (1-hydroxypropyl) thiophen-5-yl] isoquinoline
(166) 3- [2- (Tetrahydropyran-4-yl) thiophen-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(167) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4-methyl-5- (2-hydroxyethyl) thiazol-2-yl] isoquinoline
(168) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-hydroxymethylthiazol-5-yl) isoquinoline
(169) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrazol-3-yl] isoquinoline
(170) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-[(1-hydroxypropyl) thiazol-5-yl] isoquinoline
(171) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-hydroxypropyl) thiazol-5-yl] isoquinoline
(172) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (3-methoxypropyl) thiazol-5-yl] isoquinoline
(173) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (4-morpholinyl) thiazol-5-yl] isoquinoline
(174) 3- (2-Propylcarbonylaminopyrimidin-5-yl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(175) 3- [2- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) thiophen-4-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(176) 3- [2- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) thiophen-5-yl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(177) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (phenylethynyl) isoquinoline
(178) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) ethynylisoquinoline
(179) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2-pyridyl) ethynylisoquinoline
(180) 3- (3-morpholinyl-1-propynyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(181) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (3-phenyl-1-propynyl) isoquinoline
(182) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-phenyl-1-butynyl) isoquinoline
(183) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenylethynyl] isoquinoline
(184) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-benzoylethynylisoquinoline
(185) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (2,4-dimethoxyphenylethynyl) isoquinoline
(186) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (3-methoxypropyl) -5-pyridyl] ethynylisoquinoline
(187) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethynylisoquinoline
(188) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (2-hydroxyethoxy) -2-pyridyl] ethynylisoquinoline
(189) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (trans-2-phenylethenyl) isoquinoline
(190) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (4-methoxyphenyl) ethenyl] isoquinoline
(191) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [cis-2- (4-methoxyphenyl) ethenyl] isoquinoline
(192) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (cis-1-methyl-2-phenylethenyl) isoquinoline
(193) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (trans-1-methyl-2-phenylethenyl) isoquinoline
(194) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (2-hydroxyethoxyphenyl) ethenyl] isoquinoline
(195) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (2-methoxyphenyl) ethenyl] isoquinoline
(196) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (trans-2-methyl-2-phenylethen-1-yl) isoquinoline
(197) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (2-fluorophenyl) ethenyl] isoquinoline
(198) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3-[(E) -4- (2-hydroxyethoxy) styryl] isoquinoline
(199) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- {trans-2- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethenyl} isoquinoline
(200) 3-{(E) -2- [2- (4-morpholinyl) pyridin-5-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(201) 3-[(E) -2- (4-Methylsulfonylphenyl) ethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(202) 3-[(E) -2- (2-Methylsulfonylphenyl) ethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(203) 3-[(E) -2- (4-Methylsulfonylmethylphenyl) ethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(204) 3-{(E) -2- [3- (4-morpholinyl) phenyl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(205) 3-{(E) -2- [4- (4-morpholinyl) phenyl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(206) 3-{(E) -2-Methyl-2- [4- (4-morpholinyl) phenyl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(207) 3-{(E) -2-Methyl-2- [3- (4-morpholinyl) phenyl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(208) 3-[(E) -2-Methoxymethyl-2-phenylethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(209) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (2-pyridyl) ethenyl] isoquinoline
(210) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [trans-2- (4-pyridyl) ethenyl] isoquinoline
(211) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (2-methoxy) phenyl-2-propenyl] isoquinoline
(212) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl-1-propenyl] isoquinoline
(213) 3-{(E) -2- [2- (4-morpholinyl) pyridin-5-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(214) 3-{(E) -2- [3- (4-morpholinyl) pyridazin-6-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(215) 3-{(E) -2- [4- (4-morpholinyl) pyrimidin-6-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(216) 3-{(E) -2- [2- (4-morpholinyl) pyrazin-6-yl] ethenyl} -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(217) 3- [1- (4-Methoxyphenyl) ethenyl] -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(218) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -N-phenyl-3-isoquinolinecarboxamide
(219) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyanilinomethyl) isoquinoline
(220) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxybenzylamino) isoquinoline
(221) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -4-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(222) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(223) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -6-fluoroisoquinoline
(224) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(225) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(226) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6-methoxy-3- (4-trifluoromethylphenyl) isoquinoline
(227) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(228) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -7-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(229) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(230) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -7-fluoroisoquinoline
(231) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -7-methoxy-3-phenylisoquinoline
(232) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -7-methoxy-3- (2-methoxyphenyl) isoquinoline
(233) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -8-fluoro-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(234) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -8-fluoro-3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(235) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -8-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(236) 1- (1-propylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(237) 1- (1-propylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(238) 1- (1-Isopropylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(239) 1- (1-Cyclopropylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(240) 1- (1-Allylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(241) 1- [1- (2-Fluoroethyl) piperazin-4-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(242) 1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(243) 3- (4-Ethylsulfonylaminomethylphenyl) -1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] isoquinoline
(244) 8- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-methoxyphenyl) pyrido [2,3-c] pyridine
(245) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1,7-naphthyridine
(246) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- {4-[(S) -2-hydroxypropoxy] phenyl} -1,7-naphthyridine
(247) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] -1,7-naphthyridine
(248) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] -1,7-naphthyridine
(249) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (3-hydroxy-1-fluoropropyl) phenyl] -1,7-naphthyridine
(250) 8- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) phenyl] -1,7-naphthyridine
(251) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -2,6-naphthyridine
(252) 5- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -7- (4-methoxyphenyl) -1,6-naphthyridine
(253) 5- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -7- (4-methylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(254) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (1-hydroxypentyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(255) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (1-hydroxy-3-methylbutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(256) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxy-1-fluoropropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(257) 5- [4- (3-Hydroxypropyl) -3-chlorophenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(258) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(259) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-hydroxyethoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(260) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(261) 5- [3- (3-hydroxypropyl) -4-methoxyphenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(262) 5- [4- (3-hydroxypropyl) -3-cyanophenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(263) 5- [2- (4-morpholinyl) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(264) 5- [2- (4-thiomorpholinyl) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(265) 5- [2- (4-Hydroxypiperidin-1-yl) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(266) 5- [4- (5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) phenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(267) 5- [2- (2-Methoxyethoxy-2-methyl) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(268) 5- [2- (2-hydroxyethoxy) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(269) 5- [2- (2-methoxyethoxy) pyridin-5-yl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(270) 5- [4- (4-Hydroxycyclohexen-1-yl) phenyl] -7- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(271) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- (4-pentanoylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(272) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-methylbutanoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(273) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (N-cyclohexylamido) phenyl] thieno [2,3-c] pyridinecarboxamide
(274) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (pyrrolidinyl-1-carbonyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(275) 5- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -7- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] thieno [3,2-c] pyridine
(276) 5- (4-Methoxyphenyl) -7- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] thieno [2,3-c] pyridine
(277) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-methoxyphenyl) thieno [3,4-c] pyridine
(278) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,4-c] pyridine
(279) 4- (4-Methylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(280) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-hydroxyphenyl) thieno [3,2-c] pyridine
(281) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(282) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (1-hydroxypropyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(283) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (1-hydroxybutyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(284) 4- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(285) 4- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -6- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(286) (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(287) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(288) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- (4-methylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine
(289) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- (4-propylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine
(290) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine
(291) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(292) 6- [4- (4-Methyl-4-hydroxypentyloxy) phenyl] -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) thieno [3,2-c] pyridine
(293) 4- (4-Propylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(294) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- [4- (2-fluoroethyl) piperazin-1-yl] thieno [3,2-c] pyridine
(295) 4- [4- (2-Fluoroethyl) piperazin-1-yl] -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(296) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] thieno [3,2-c] pyridine
(297) 6- [4- (2-Methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- [4- (2-phenylethyl) piperazin-1-yl] thieno [3,2-c] pyridine
(298) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(299) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(300) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(301) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(302) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {4-[(R) -2-hydroxy-1-methylethoxy] phenyl} furo [2,3-c] pyridine
(303) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {4-[(S) -2-hydroxy-1-methylethoxy] phenyl} furo [2,3-c] pyridine
(304) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {4-[(S) -2-hydroxypropoxy] phenyl} furo [2,3-c] pyridine
(305) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {4-[(R) -2-hydroxypropoxy] phenyl} furo [2,3-c] pyridine
(306) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(307) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {trans-2- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethenyl} furo [2,3-c] pyridine
(308) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- {trans-2- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethenyl} furo [2,3-c] pyridine
(309) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- [4- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) phenyl] isoquinoline
(310) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -3- (3-phenyl-3-hydroxy-1-propynyl) isoquinoline
(311) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -8-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(312) 1- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -4-methyl-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(313) 1- [1- (2-Cyanoethyl) piperazin-4-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(314) 1- [1- (carbamoylmethyl) piperazin-4-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(315) 1- (4-Ethylsulfonylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(316) 4-Piperazinyl-6- [4- (2-methyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(317) 7- (1-Ethylpiperazin-4-yl) -5- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] furo [2,3-c] pyridine
(318) 1- (4-Ethylpiperidin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(319) 1- {N- [2- (2-Dimethylamino) ethyl] -N-methylamino} -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(320) 1- (4-morpholinyl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(321) 1- (1-Ethyl-2-pyrrolidinyl) methylamino-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(322) 3- (4-Methoxyphenyl) -1- [2- (2-pyridyl) ethyl] aminoisoquinoline
(323) 1- [2- (4-morpholinyl) ethyl] amino-3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(324) 1- (1-imidazolyl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(325) 1- [4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl] -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(326) 1- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(327) 1- (1-Ethylhomopiperazin-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(328) 3- (4-Methoxyphenyl) -1- (4-ethylpiperazin-1-yl) methylisoquinoline
(329) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(330) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-ethoxyphenyl) isoquinoline
(331) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] isoquinoline
(332) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (3,4-ethylenedioxyphenyl) isoquinoline
(333) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-methoxypropyl) phenyl] isoquinoline
(334) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (n-butyl) phenyl] isoquinoline
(335) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxypyridin-2-yl) isoquinoline
(336) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,3-dioxolan-2-ylmethyloxy) phenyl] isoquinoline
(337) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2,3-dihydroxypropoxy) phenyl] isoquinoline
(338) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-carbamoylmethoxyphenyl) isoquinoline
(339) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoquinoline
(340) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxyphenyl] isoquinoline
(341) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methylthiophenyl) isoquinoline
(342) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methylsulfonylphenyl) isoquinoline
(343) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxy-3-methoxypropoxy) phenyl] isoquinoline
(344) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxypyridin-5-yl) isoquinoline
(345) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] isoquinoline
(346) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] phenyl} isoquinoline
(347) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-hydroxyethyl) sulfamoyl] phenyl} isoquinoline
(348) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] isoquinoline
(349) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (propylsulfonyl) phenyl] isoquinoline
(350) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4-[(3-methoxypropyl) sulfonyl] phenyl} isoquinoline
(351) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethyl) phenyl] isoquinoline
(352) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxypropyl) sulfonylphenyl] isoquinoline
(353) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-propylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(354) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-methoxyethyl) sulfamoyl] phenyl} isoquinoline
(355) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-fluoropropyl) sulfonylphenyl] isoquinoline
(356) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (pyrrolidin-1-yl) sulfonylphenyl] isoquinoline
(357) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-ethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(358) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-methyl-N-propylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(359) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N, N-diethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(360) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (1-methylpropyl) sulfamoyl] phenyl} isoquinoline
(361) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-methylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(362) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N, N-dimethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(363) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-cyclopropylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(364) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-ethylcarbamoyl) phenyl] isoquinoline
(365) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-methylcarbamoyl) phenyl] isoquinoline
(366) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (ethylsulfonyl) phenyl] isoquinoline
(367) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (3-fluoro-4-methoxyethoxyphenyl) isoquinoline
(368) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (3,5-difluoro-4-methoxyethoxyphenyl) isoquinoline
(369) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-fluoro-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(370) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3,5-difluoro-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(371) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3,5-difluoro-4- (2-fluoroethoxy) phenyl] isoquinoline
(372) 1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3- [4- (N-ethylsulfamoyl) phenyl] isoquinoline
(373) 1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -3- [4- (propylsulfonyl) phenyl] isoquinoline
(374) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (phenylthio) isoquinoline
(375) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-oxopropyl) phenyl] isoquinoline
(376) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(377) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl] isoquinoline
(378) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-pyridylthio) isoquinoline
(379) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-butyrylphenyl) isoquinoline
(380) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1-hydroxyiminobutyl) phenyl] isoquinoline
(381) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-methyl-N-propylcarbamoyl) phenyl] isoquinoline
(382) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [N- (2-hydroxyethyl) -N-methylcarbamoyl] phenyl} isoquinoline
(383) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-1-methylpropyl) phenyl] isoquinoline
(384) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (N-propylcarbamoyl) -3-fluorophenyl] isoquinoline
(385) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-fluoro-4- (2-hydroxyethyl) phenyl] isoquinoline
(386) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl] isoquinoline
(387) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl] isoquinoline
(388) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) phenyl] isoquinoline
(389) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) phenyl] isoquinoline
(390) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl) phenyl] isoquinoline
(391) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,3-dihydroxy-2,2-dimethylpropyl) phenyl] isoquinoline
(392) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [4- (2-hydroxyethyl) tetrahydropyran-4-yl] phenyl} isoquinoline
(393) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-hydroxymethylindan-5-yl) isoquinoline
(394) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3-[(3,4-dihydroxymethyl) phenyl] isoquinoline
(395) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,4-dioxane-2-yl) phenyl] isoquinoline
(396) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (tetrahydrofuran-2-yl) phenyl] isoquinoline
(397) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (cis-4-hydroxycyclohexyl) phenyl] isoquinoline
(398) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (trans-4-hydroxycyclohexyl) phenyl] isoquinoline
(399) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (tetrahydropyran-4-yl) methylphenyl] isoquinoline
(400) 4-chloro-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) isoquinoline
(401) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (cis-4-hydroxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] isoquinoline
(402) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (trans-4-hydroxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] isoquinoline
(403) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxypropoxy) phenyl] isoquinoline
(404) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxy-1-methylethoxy) phenyl] isoquinoline
(405) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxypyridin-4-yl) isoquinoline
(406) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-benzyloxypyridin-4-yl) isoquinoline and 1- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-chloro Pyridin-4-yl) isoquinoline
(407) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [2- (2-methoxyethoxy) pyridin-4-yl] isoquinoline
(408) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-carbamoylphenyl) isoquinoline
(409) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (cyclohexylhydroxymethyl) phenyl] isoquinoline
(410) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (4-hydroxytetrahydropyran-4-yl) phenyl] isoquinoline
(411) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- {4- [bis (1,3-thiazol-2-yl) hydroxymethyl] phenyl} isoquinoline
(412) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (1,3-thiazol-2-yl) hydroxymethylphenyl] isoquinoline
(413) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3-[(3-pyridyl) hydroxymethyl] isoquinoline
(414) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (1-indanone-5-yl) isoquinoline
(415) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (1-hydroxyindan-5-yl) isoquinoline
(416) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -3-fluorophenyl] isoquinoline
(417) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3-cyano-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] isoquinoline
(418) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [3- (3-hydroxypropyl) phenyl] isoquinoline
(419) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3-benzylisoquinoline
(420) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (2-hydroxy-2-phenylethyl) isoquinoline
(421) 3-Benzamido-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(422) 3-Benzenesulfonylamido-1- (4-ethylpiperazin-1-yl) isoquinoline
(423) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxybenzenesulfonylamido) isoquinoline
(424) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenoxymethyl) isoquinoline
(425) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxyethoxy) -2-methoxyphenyl] isoquinoline
(426) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- [4- (2-hydroxycyclohexyloxy) phenyl] isoquinoline
(427) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -2- (4-methoxyphenyl) quinazoline
(428) 1- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -7-azaisoquinoline
(429) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [2- (3-hydroxypropyl) pyridin-5-yl] thieno [2,3-c] pyridine
(430) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [3- (2-hydroxyethoxy) styryl] thieno [2,3-c] pyridine
(431) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-hydroxyethoxy) styryl] thieno [2,3-c] pyridine
(432) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(433) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxypropyl) -3-methoxyphenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(434) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(435) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(436) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-hydroxypropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(437) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [3-chloro-4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(438) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (1-methyl-2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(439) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxy-3-methylbutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(440) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxybutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(441) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxy-2-methylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(442) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(443) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(444) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (2-hydroxypropylthio) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(445) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-methanesulfonylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(446) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (1-hydroxybutyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(447) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-methylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(448) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-ethylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(449) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-propylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(450) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-ethanesulfonylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(451) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-propanesulfonylphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(452) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-butylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(453) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (N-cyclopentylcarbamoyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(454) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (cis-4-hydroxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(455) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (trans-4-hydroxytetrahydropyran-2-yl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(456) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (2,3-dihydro-2-hydroxymethyl-2-methylbenzofuran-5-yl) thieno [2,3-c] pyridine
(457) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (cyclohexylhydroxymethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(458) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- [4- (cyclopentylhydroxymethyl) phenyl] thieno [2,3-c] pyridine
(459) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-methoxyphenyl) thieno [2,3-c] pyridine
(460) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (1,3-dioxolan-2-yl) methoxyphenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(461) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(462) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxypropoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(463) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (2-hydroxy-1-methylethoxy) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(464) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxy-1-propynyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(465) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxypropyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(466) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- [4- (3-hydroxy-3-methyl-1-butynyl) phenyl] thieno [3,2-c] pyridine
(467) 7- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-c] pyridine
(468) 4- (4-Ethylpiperazin-1-yl) -6- (4-methoxyphenyl) furo [3,2-c] pyridine