JP3951016B2 - 非対称ジスルフィド化合物とその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な非対称ジスルフィド化合物及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ジスルフィド化合物は、加硫ゴム、硫化染料、酸化防止剤、潤滑油、殺虫剤などに数多く見られる化合物である。また、抗ＨＩＶ活性（非特許文献１、非特許文献２）や抗肝炎作用（非特許文献３）が報告されている。
これらジスルフィド化合物のうち、双方の硫黄原子上に異なる置換基を有する非対称ジスルフィド化合物においても、チアミンに示されるような生理活性を有する化合物など実用的な化合物が報告されている（非特許文献４）。また非対称ジスルフィド化合物の抗菌作用も報告されている（非特許文献５）。
さらに、スルフェンアミド化合物は、従来からゴムの加硫化剤、殺菌剤、殺虫剤、除草剤としての機能を有するものがあることが知られており（非特許文献６）、特にＮ-アシルスルフェンアミドであるＮ-ベンゾイル-4-クロロベンゼンスルフェンアミドには、植物成長調整機能があることが報告されている（非特許文献７）。このように、一群のＮ-アシルスルフェンアミド化合物は、産業上重要な化合物である。
【０００３】
非対称ジスルフィド化合物は、一般的には塩化スルフェニル化合物とチオール化合物との反応により製造されているほか、スルフェンアミド化合物やチオールスルホナート化合物などを出発原料としてチオール化合物との反応により製造されてきた。
しかしながら、塩化スルフェニル化合物はチオール化合物あるいはジスルフィド化合物と塩素ガスとの反応により製造しなければならない。塩素ガスを気体で反応系に供給することが必要であり、取り扱い上の困難さを有しているので、安全な製造方法が望まれている。スルフェンアミド化合物を出発原料とする場合も、スルフェンアミド化合物が塩化スルフェニル化合物から製造されるので、塩素ガスの問題は残されたままである。チオールスルフォナート化合物を出発原料とする反応においては、出発物質と生成物との間に平衡反応があり、対称ジスルフィド化合物が混合してしまうという問題がある。
また、Ｎ-アシルスルフェンアミド化合物を製造するためには、やはり塩化スルフェニル化合物とアミド化合物の反応により製造されてきた。
【０００４】
【非特許文献１】
Science, 270, 1194-1197 (1995).
【非特許文献２】
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 969-973 (1996).
【非特許文献３】
Chem. Pharm. Bull., 41, 1066-1073 (1993).
【非特許文献４】
大饗茂編、有機硫黄化学（合成化学編）、ｐ．８５、化学同人
【非特許文献５】
Farmaco, Ed. Sci., 40, 803-807 (1985); Chem. Abstr. 104, 148442 (1986).
【非特許文献６】
Chem. Rev., 89, 689 (1989).
【非特許文献７】
Fiziol. Akt. Veshch, 16, 47 (1984); Chem. Abstr., 103, 18314 (1985).
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
分子内にＮ−アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物を製造するにあたり、従来の方法では、取り扱いにくい塩素ガスを用いてきたが、本発明の課題は、この塩素ガスを使用することなく、分子内にＮ−アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物を製造する新規な非対称ジスルフイド化合物及びその製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、塩素ガスを用いることなく、分子内にＮ−アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、N-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を原料化合物とし、これにチオール化合物を反応することにより、安全かつ容易に分子内にＮ−アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち，本発明によれば，以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（Ａ）で表される非対称ジスルフィド化合物。
【化１】
（式中、Ｒ １１ およびＲ １２ は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基又はニトロ基を示し、Ｒ １１ およびＲ １２ が複数ある場合は、それぞれ互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜５の整数を、 ｍは０または１〜４の整数である。Ｒ １３ は炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
【０００８】
また，本発明によれば，以下の発明が提供される。
（２）下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表されるN-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物と、下記一般式（ハ）で表されるチオール類を反応させることを特徴とする非対称ジスルフィド化合物の製造方法。
【化６】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜５の整数である。Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｍは０または１〜４の整数である。Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
【化７】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜５の整数である。Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｍは０または１〜４の整数である。）
【化８】
（式中、Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明では、出発原料化合物として、N-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物（前記一般式（ロ）で表される化合物）を用いる。
【化９】
一般式（ロ）で表される化合物のＲ１、Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。
ｎは０または１〜５の整数を示し、ｍは０または１〜４の整数を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基等が挙げられる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
前記ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素から選ばれる原子を表す。
【００１０】
前記出発原料化合物であるN-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物（前記一般式（ロ）で表される化合物）は、公知化合物であり、N-無置換スルフェンアミド化合物と1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を反応させて製造することができる。
【００１１】
前記出発原料化合物であるN-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物（前記一般式（ロ）で表される化合物）と反応させる原料物質は、下記一般式（ハ）で表されるチオール類である。
【化１０】
前記化合物の式中、Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基等が挙げられる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基等が挙げられる。また、前記芳香族基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
これらのチオール化合物は、原料として汎用されているものである。
一般式（ハ）で表されるチオール類はＲ２基を有するハロゲン化物と水硫化アルカリ化合物から製造することができる。
【００１２】
本発明の新規な合成反応は次のような反応式（ニ）よって表すことができる。
【化１１】
【００１３】
本発明の非対称ジスルフィド化合物の製造は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。
この場合の反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、アセトン等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１４】
前記製造方法における温度は０℃〜１２０℃付近の温度で行うことができるが、あまり温度が低すぎると反応時間が遅くなり、温度が高すぎると分解反応や副反応が多くなるので、１０℃〜１００℃の範囲で実施するのが好ましい。反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は５分〜５時間で十分である。
【００１５】
本発明の製造対象となる非対称ジスルフィド化合物は、下記一般式（イ）で表される。
【化２】
前記一般式（イ）のＲ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜５の整数である。
Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｍは０または１〜４の整数である。
又、Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基等が挙げられる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
また、前記芳香族基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素から選ばれる原子を表す。
これらの化合物は、加硫ゴム、硫化染料、酸化防止剤、潤滑油、殺虫剤、抗菌剤などに用いられる化合物である。また、抗ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、抗肝炎症剤などの医薬用途を有するものである。
【００１６】
本発明に係る新規な非対称ジスルフィド化合物は下記一般式（Ａ）で示される。
【化１】
（式中、Ｒ １１ およびＲ １２ は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基又はニトロ基を示し、Ｒ １１ およびＲ １２ が複数ある場合は、それぞれ互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜５の整数を、 ｍは０または１〜４の整数である。Ｒ １３ は炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
その具体例について例示すると、以下の化学式（１）〜（５）で示される化合物である。これらの化合物は、以下に記載する実施例１〜５において、製造された化合物である。
【化１３】
【００１７】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な物をあげたものであり、本発明はこれだけに限定されるものではない。製造した非対称ジスルフィド化合物は、各種スペクトルを主要な判定基準として同定した。また，製造された化合物（１）〜（５）は，前記で示した化合物（１）〜（５）に対応するものである。
【００１８】
実施例１
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-メトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１５８．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とドデカンチオール（１２１．４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（１）のジスルフィドを収量２３９．１ｍｇ、収率９２％で得た。この化合物は酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶を行うことによりさらに精製することができた。
融点79.5-80.3℃；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 0.88 (3H, t, J=6.7 Hz), 1.24-1.36 (18H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.95 (3H, s), 7.20-7.32 (3H, m), 7.47-7.53 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.00-8.04 (2H, m)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 14.1, 22.7, 28.5, 28.9, 29.2, 29.3, 29.5, 29.6, 29.6, 31.9, 38.8, 52.5, 122.5, 124.3, 124.7, 126.6, 128.0, 128.7, 131.1, 131.6, 133.1, 133.5, 138.2, 144.5, 167.1, 169.3；ＩＲ（ＫＢｒ）3268, 2955, 2922, 2851, 1701, 1632, 1470, 1422, 1318, 1292, 1246, 739 cm-1.
Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ３Ｓ３としての元素分析値（％）
測定値：C,62.56; H,7.19; N,2.61.
計算値：C,62.39; H,7.17; N,2.69.
【００１９】
実施例２
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-メトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１５８．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とベンゼンチオール（６６．１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（２）のジスルフィドを収量２０１．０ｍｇ、収率９４％で得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 3.93 (3H, s), 7.17-7.33 (6H, m), 7.44-7.50 (5H, m), 7.70 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 52.4, 122.3, 124.2, 124.7, 126.6, 127.3, 127.8, 128.0, 128.5, 129.1, 131.9, 132.9, 133.1, 168.5, 144.4, 167.1, 169.3；ＩＲ（ＫＢｒ）3250, 1699, 1651, 1435, 1275, 1040, 739 cm-1.
【００２０】
実施例３
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-エトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１６５．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とドデカンチオール（１２１．４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（３）のジスルフィドを収量２５８．９ｍｇ、収率９７％で得た。この化合物はヘキサンを用いて再結晶を行うことによりさらに精製することができた。
融点47.2-48.5℃；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 0.87 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23-1.35 (18H, m), 1.41 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.66 (2H, quint, J=7.3 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.20 (1H, ddd, J=8.2, 6.7, 1.5 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.47-7.50 (3H, m), 7.69 (1H, brs), 8.00-8.01 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=7.9 Hz)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 14.1, 14.3, 22.7, 28.5, 28.9, 29.2, 29.3, 29.5, 29.6, 29.6, 29.6, 31.9, 38.8, 61.6, 122.4, 124.6, 124.7, 126.5, 128.6, 131.1, 131.6, 133.0, 133.5, 138.3, 144.4, 166.7, 169.4；ＩＲ（ＫＢｒ）3235, 1696, 1661, 1420, 1275, 1150,
1103, 1057, 749 cm-1.
Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ３Ｓ３としての元素分析値（％）
測定値：C,63.39; H,7.43; N,2.57.
計算値：C,63.00; H,7.36; N,2.62.
【００２１】
実施例４
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-エトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１６５．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とオクタンチオール（８７．８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（４）のジスルフィドを収量２２９．５ｍｇ、収率９９％で得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 0.87 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24-1.31 (8H, m), 1.35-1.37 (2H, m), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.63-1.69 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.39 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.19 (1H, td, J=7.9, 1.5 Hz), 7.27 (1H, m), 7.40-7.49 (4H, m), 7.68 (1H, br s), 7.99-8.01 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=7.9 Hz)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 14.0, 14.3, 22.6, 28.4, 28.8, 29.1, 31.7, 38.7, 61.5, 122.4, 124.5, 124.6, 126.4, 128.4, 131.0, 131.5, 133.0, 133.3, 138.3, 144.5, 166.6, 169.3；ＩＲ（neat）3266, 1696, 1466, 1433, 1273, 1103, 741 cm-1.
【００２２】
実施例５
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-ニトロフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１５２．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とオクタンチオール（８７．８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（５）のジスルフィドを収量１３３．２ｍｇ、収率５９％で得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 0.87 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24-1.31 (8H, m), 1.34-1.39 (2H, m), 1.66 (2H, quint, J=7.6 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.48-7.60 (3H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.2, 1.5 Hz)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 14.3, 22.7, 28.6, 29.0, 29.2, 29.4, 31.9, 38.9, 124.2, 125.7, 125.9, 126.7, 128.6, 128.7, 132.0, 132.8, 134.5, 138.6, 141.0, 142.8, 169.6；ＩＲ（neat）3239, 1659, 1512, 1333, 1240, 733 cm-1.
【００２３】
【発明の効果】
本発明におけるN-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物とチオール類の反応により、分子内にN-アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的な分子内にN-アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物の合成法として最適である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な非対称ジスルフィド化合物及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ジスルフィド化合物は、加硫ゴム、硫化染料、酸化防止剤、潤滑油、殺虫剤などに数多く見られる化合物である。また、抗ＨＩＶ活性（非特許文献１、非特許文献２）や抗肝炎作用（非特許文献３）が報告されている。
これらジスルフィド化合物のうち、双方の硫黄原子上に異なる置換基を有する非対称ジスルフィド化合物においても、チアミンに示されるような生理活性を有する化合物など実用的な化合物が報告されている（非特許文献４）。また非対称ジスルフィド化合物の抗菌作用も報告されている（非特許文献５）。
さらに、スルフェンアミド化合物は、従来からゴムの加硫化剤、殺菌剤、殺虫剤、除草剤としての機能を有するものがあることが知られており（非特許文献６）、特にＮ-アシルスルフェンアミドであるＮ-ベンゾイル-4-クロロベンゼンスルフェンアミドには、植物成長調整機能があることが報告されている（非特許文献７）。このように、一群のＮ-アシルスルフェンアミド化合物は、産業上重要な化合物である。
【０００３】
非対称ジスルフィド化合物は、一般的には塩化スルフェニル化合物とチオール化合物との反応により製造されているほか、スルフェンアミド化合物やチオールスルホナート化合物などを出発原料としてチオール化合物との反応により製造されてきた。
しかしながら、塩化スルフェニル化合物はチオール化合物あるいはジスルフィド化合物と塩素ガスとの反応により製造しなければならない。塩素ガスを気体で反応系に供給することが必要であり、取り扱い上の困難さを有しているので、安全な製造方法が望まれている。スルフェンアミド化合物を出発原料とする場合も、スルフェンアミド化合物が塩化スルフェニル化合物から製造されるので、塩素ガスの問題は残されたままである。チオールスルフォナート化合物を出発原料とする反応においては、出発物質と生成物との間に平衡反応があり、対称ジスルフィド化合物が混合してしまうという問題がある。
また、Ｎ-アシルスルフェンアミド化合物を製造するためには、やはり塩化スルフェニル化合物とアミド化合物の反応により製造されてきた。
【０００４】
【非特許文献１】
Science, 270, 1194-1197 (1995).
【非特許文献２】
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 969-973 (1996).
【非特許文献３】
Chem. Pharm. Bull., 41, 1066-1073 (1993).
【非特許文献４】
大饗茂編、有機硫黄化学（合成化学編）、ｐ．８５、化学同人
【非特許文献５】
Farmaco, Ed. Sci., 40, 803-807 (1985); Chem. Abstr. 104, 148442 (1986).
【非特許文献６】
Chem. Rev., 89, 689 (1989).
【非特許文献７】
Fiziol. Akt. Veshch, 16, 47 (1984); Chem. Abstr., 103, 18314 (1985).
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
分子内にＮ−アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物を製造するにあたり、従来の方法では、取り扱いにくい塩素ガスを用いてきたが、本発明の課題は、この塩素ガスを使用することなく、分子内にＮ−アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物を製造する新規な非対称ジスルフイド化合物及びその製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、塩素ガスを用いることなく、分子内にＮ−アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、N-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を原料化合物とし、これにチオール化合物を反応することにより、安全かつ容易に分子内にＮ−アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち，本発明によれば，以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（Ａ）で表される非対称ジスルフィド化合物。
【化１】
【０００８】
また，本発明によれば，以下の発明が提供される。
（２）下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表されるN-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物と、下記一般式（ハ）で表されるチオール類を反応させることを特徴とする非対称ジスルフィド化合物の製造方法。
【化６】
【化７】
【化８】
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明では、出発原料化合物として、N-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物（前記一般式（ロ）で表される化合物）を用いる。
【化９】
ｎは０または１〜５の整数を示し、ｍは０または１〜４の整数を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基等が挙げられる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
前記ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素から選ばれる原子を表す。
【００１０】
前記出発原料化合物であるN-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物（前記一般式（ロ）で表される化合物）は、公知化合物であり、N-無置換スルフェンアミド化合物と1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を反応させて製造することができる。
【００１１】
前記出発原料化合物であるN-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物（前記一般式（ロ）で表される化合物）と反応させる原料物質は、下記一般式（ハ）で表されるチオール類である。
【化１０】
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基等が挙げられる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基等が挙げられる。また、前記芳香族基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
これらのチオール化合物は、原料として汎用されているものである。
一般式（ハ）で表されるチオール類はＲ２基を有するハロゲン化物と水硫化アルカリ化合物から製造することができる。
【００１２】
本発明の新規な合成反応は次のような反応式（ニ）よって表すことができる。
【化１１】
本発明の非対称ジスルフィド化合物の製造は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。
この場合の反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、アセトン等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１４】
前記製造方法における温度は０℃〜１２０℃付近の温度で行うことができるが、あまり温度が低すぎると反応時間が遅くなり、温度が高すぎると分解反応や副反応が多くなるので、１０℃〜１００℃の範囲で実施するのが好ましい。反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は５分〜５時間で十分である。
【００１５】
本発明の製造対象となる非対称ジスルフィド化合物は、下記一般式（イ）で表される。
【化２】
Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｍは０または１〜４の整数である。
又、Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基等が挙げられる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
また、前記芳香族基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素から選ばれる原子を表す。
これらの化合物は、加硫ゴム、硫化染料、酸化防止剤、潤滑油、殺虫剤、抗菌剤などに用いられる化合物である。また、抗ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、抗肝炎症剤などの医薬用途を有するものである。
【００１６】
本発明に係る新規な非対称ジスルフィド化合物は下記一般式（Ａ）で示される。
【化１】
その具体例について例示すると、以下の化学式（１）〜（５）で示される化合物である。これらの化合物は、以下に記載する実施例１〜５において、製造された化合物である。
【化１３】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な物をあげたものであり、本発明はこれだけに限定されるものではない。製造した非対称ジスルフィド化合物は、各種スペクトルを主要な判定基準として同定した。また，製造された化合物（１）〜（５）は，前記で示した化合物（１）〜（５）に対応するものである。
【００１８】
実施例１
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-メトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１５８．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とドデカンチオール（１２１．４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（１）のジスルフィドを収量２３９．１ｍｇ、収率９２％で得た。この化合物は酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶を行うことによりさらに精製することができた。
融点79.5-80.3℃；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 0.88 (3H, t, J=6.7 Hz), 1.24-1.36 (18H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.95 (3H, s), 7.20-7.32 (3H, m), 7.47-7.53 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.00-8.04 (2H, m)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 14.1, 22.7, 28.5, 28.9, 29.2, 29.3, 29.5, 29.6, 29.6, 31.9, 38.8, 52.5, 122.5, 124.3, 124.7, 126.6, 128.0, 128.7, 131.1, 131.6, 133.1, 133.5, 138.2, 144.5, 167.1, 169.3；ＩＲ（ＫＢｒ）3268, 2955, 2922, 2851, 1701, 1632, 1470, 1422, 1318, 1292, 1246, 739 cm-1.
Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ３Ｓ３としての元素分析値（％）
測定値：C,62.56; H,7.19; N,2.61.
計算値：C,62.39; H,7.17; N,2.69.
【００１９】
実施例２
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-メトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１５８．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とベンゼンチオール（６６．１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（２）のジスルフィドを収量２０１．０ｍｇ、収率９４％で得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 3.93 (3H, s), 7.17-7.33 (6H, m), 7.44-7.50 (5H, m), 7.70 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 52.4, 122.3, 124.2, 124.7, 126.6, 127.3, 127.8, 128.0, 128.5, 129.1, 131.9, 132.9, 133.1, 168.5, 144.4, 167.1, 169.3；ＩＲ（ＫＢｒ）3250, 1699, 1651, 1435, 1275, 1040, 739 cm-1.
【００２０】
実施例３
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-エトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１６５．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とドデカンチオール（１２１．４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（３）のジスルフィドを収量２５８．９ｍｇ、収率９７％で得た。この化合物はヘキサンを用いて再結晶を行うことによりさらに精製することができた。
融点47.2-48.5℃；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 0.87 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23-1.35 (18H, m), 1.41 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.66 (2H, quint, J=7.3 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.20 (1H, ddd, J=8.2, 6.7, 1.5 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.47-7.50 (3H, m), 7.69 (1H, brs), 8.00-8.01 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=7.9 Hz)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 14.1, 14.3, 22.7, 28.5, 28.9, 29.2, 29.3, 29.5, 29.6, 29.6, 29.6, 31.9, 38.8, 61.6, 122.4, 124.6, 124.7, 126.5, 128.6, 131.1, 131.6, 133.0, 133.5, 138.3, 144.4, 166.7, 169.4；ＩＲ（ＫＢｒ）3235, 1696, 1661, 1420, 1275, 1150,
1103, 1057, 749 cm-1.
Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ３Ｓ３としての元素分析値（％）
測定値：C,63.39; H,7.43; N,2.57.
計算値：C,63.00; H,7.36; N,2.62.
【００２１】
実施例４
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-エトキシカルボニルフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１６５．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とオクタンチオール（８７．８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（４）のジスルフィドを収量２２９．５ｍｇ、収率９９％で得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 0.87 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24-1.31 (8H, m), 1.35-1.37 (2H, m), 1.40 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.63-1.69 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.39 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.19 (1H, td, J=7.9, 1.5 Hz), 7.27 (1H, m), 7.40-7.49 (4H, m), 7.68 (1H, br s), 7.99-8.01 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=7.9 Hz)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 14.0, 14.3, 22.6, 28.4, 28.8, 29.1, 31.7, 38.7, 61.5, 122.4, 124.5, 124.6, 126.4, 128.4, 131.0, 131.5, 133.0, 133.3, 138.3, 144.5, 166.6, 169.3；ＩＲ（neat）3266, 1696, 1466, 1433, 1273, 1103, 741 cm-1.
【００２２】
実施例５
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-ニトロフェニルスルフェニル)-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン（１５２．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とオクタンチオール（８７．８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分反応を行った。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製することにより、化合物（５）のジスルフィドを収量１３３．２ｍｇ、収率５９％で得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 0.87 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24-1.31 (8H, m), 1.34-1.39 (2H, m), 1.66 (2H, quint, J=7.6 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.48-7.60 (3H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.2, 1.5 Hz)；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 14.3, 22.7, 28.6, 29.0, 29.2, 29.4, 31.9, 38.9, 124.2, 125.7, 125.9, 126.7, 128.6, 128.7, 132.0, 132.8, 134.5, 138.6, 141.0, 142.8, 169.6；ＩＲ（neat）3239, 1659, 1512, 1333, 1240, 733 cm-1.
【００２３】
【発明の効果】
本発明におけるN-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物とチオール類の反応により、分子内にN-アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的な分子内にN-アシルスルフェンアミド部位を有する非対称ジスルフィド化合物の合成法として最適である。
Claims (2)
- 下記一般式（Ａ）で表される非対称ジスルフィド化合物。
- 下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表されるN-スルフェニル-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物と、下記一般式（ハ）で表されるチオール類を反応させることを特徴とする非対称ジスルフィド化合物の製造方法。
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| CN111777536B (zh) * | 2020-07-14 | 2022-03-01 | 常州大学 | 一种制备不对称二硫醚的方法 |
-
2002
- 2002-11-14 JP JP2002330359A patent/JP3951016B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
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| JP2004161688A (ja) | 2004-06-10 |
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