JP3908513B2

JP3908513B2 - Liver function improving agent

Info

Publication number: JP3908513B2
Application number: JP2001353418A
Authority: JP
Inventors: 勉有塚; 司恵本; 裕人菊地; 典宏重松; 真子八木澤; 亜紀子田村
Original assignee: Fancl Corp; Nippon Beet Sugar Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Fancl Corp; Nippon Beet Sugar Manufacturing Co Ltd
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2007-04-25
Anticipated expiration: 2021-11-19
Also published as: JP2003155242A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、肝機能改善剤又は組成物に関するものである。更に詳細には、本発明は、食品素材成分であるアミノ酸を包含する含窒素化合物及び難消化性オリゴ糖を有効成分とする肝機能改善剤又は組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、我が国は、医療費急増、老齢化などの問題に直面している。また、食生活の変化に伴い、生活習慣病といわれている、心臓病、糖尿病、ガンなどが増加しており、予防医学の重要性が高まっている。食品分野においても、それら疾病予防という観点にたって、特定保健用食品を含め、機能性食品の開発が進められ、一般食品、補助食品による健康維持、治療効果を目指した食品開発が行われている。しかし、それら疾病の率は上昇傾向にあり、積極的なるそれら食品の開発が望まれている。
【０００３】
我が国における疾病、特に、人間ドックにて多く発見される疾病は肝機能障害である。この肝機能障害は、急性肝炎、肝不全、慢性肝炎、脂肪肝、肝硬変などが含まれるが、特に肝臓への脂肪蓄積に伴う疾病（脂肪肝）に起因しているのが多いのが現状である。
【０００４】
脂肪肝とは、肝細胞の脂質代謝の異常により発生する疾病で、肝細胞中に脂肪滴が出現し、異常に多量の脂肪が沈着する状態である。ヒトにおける脂肪肝は、食事におけるカロリーの過剰摂取などによる栄養過多、アルコールの過多なる摂取、高脂血症、更年期障害などが原因として知られている。正常な肝細胞では、大部分の脂肪は、リポタンパク質として存在し、脂肪滴が見られることはない。脂肪肝の状態が長期に経過すると肝硬変に移行する場合が多く、早期の治療が重要であり、生活習慣の改善、すなわち、食事中の栄養バランスとともに適度な運動が奨められている。
【０００５】
しかしながら、これまでは、肝臓機能を改善、または健康に維持するための、これといった処方はなかった。医療の現場では、いろいろな薬剤が使用されているが、副作用を回避するためには、あくまでも食事療法で対処するのが肝要である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記した現状に鑑み、従来未知の新しいタイプの肝機能改善剤又は組成物を開発する目的でなされたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため各方面から検討の結果、安全性の面からの重要性から、飲食品、飲食品素材、飲食品や同素材を構成する又はその中に含まれる飲食品（素材）成分に着目し、副作用のないこれら成分の中から、肝機能を改善及び／又は維持する素材を探求した。
【０００８】
そこで本発明者らは、最初に、アミノ酸類に注目した。アミノ酸類としては、種々のアミノ酸製剤が、薬剤においては、肝機能に対するアミノ酸により治療は、これまで医療の現揚にて実施されてきた。例えば、アミノレバン（登録商標）、ヘバン（登録商標）などのアミノ酸製剤が肝硬変、肝不全等の改善を目的として使用されている。しかし、これらアミノ酸製剤は、肝疾患を直接、治療・改善するというより、肝疾患の栄養障害を改善するのを目的としているのが多いのが現状である。
【０００９】
また、メチル基を有するアミノ酸類、例えば、コリン、ベタイン、メチオニンは脂質代謝に関与し、肝機能に影響していることが、数多くの文献により報告されている。Ａ．Ｊ．Ｂａｒａｋら（ＡＬＣＯＨＯＬ、１３（４）、１９９６）は、リポプロテインの合成に関与するＳ−アデノシルメチオニン合成において、メチル基を有するアミノ酸類の摂取の重要性を報告してはいる。しかしながら、メチオニンは過剰摂取による弊害のある場合が一部指摘されているとともに、コリン、ベタインの投与では顕著な肝機能の維持・改善効果が見出せないのが現実である。ましてや、オリゴ糖、しかもガラクトースを含有するオリゴ糖とを併用する点についての報告もないところ、これらの併用によって極めて顕著な相乗的肝機能改善に成功した点についての知見は全くないのが技術の現状である。
【００１０】
また、近年、我が国が中心となって研究開発されてきた、難消化性オリゴ糖についても、肝疾患の治療効果を有するとの報告が一部なされている。しかしながら、それらのオリゴ糖は、アンモニア低下剤（渡辺ら；ＰｈａｒｍａＭｅｄｉｃａ，Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．２、１９９８）としての用途であって、肝機能の維持・改善とは異なる。また、王らは（日本栄養・食糧学会誌、Ｖｏｌ．４８、Ｎｏ．３、１９９５）、ガラクトサミン肝障害発症をモデルとしたラット試験において、各種オリゴ糖の影響を調査し、ガラクトースを含むラクチュロース、ラフィノースがその発癌抑制に効果があることを報告している。しかし、肝毒性投与なしの試験において、また実際のヒトへのオリゴ糖投与が、肝機能の維持・改善に、効果があるという報告はいまだなされていない。ましてや、これらオリゴ糖とメチル基含有アミノ酸類との併用、しかもその併用によって極めて顕著な相乗的肝機能改善に成功した点についての知見は全くないのが技術の現状である。
【００１１】
更にまた、その他の食品素材成分においても、食物繊維、タウリン、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＢなどにおいて、肝機能の改善作用があるとの報告はあるものの、これといった効果を本発明者らの研究において確認されてもいないし、また、他の研究者から格別の報告もなされていない。
【００１２】
このような技術的背景のもと、本発明者らは、肝機能改善剤又は組成物を開発するにあたり、安全性の重要さにも鑑み、食品素材成分において肝臓機能を維持及び／又は改善できる素材があれば、ヒトの健康管理上、このうえなく貢献できるものであると確信し、鋭意研究したが、目的とする飲食品素材成分をスクリーニングすることができなかった。そこで本発明者らは、発想を転換して、各成分の単用ではなく、併用に着目し、各成分を広く選択した後、これらを併用してなる各種組み合わせについて広範なスクリーニングを行った。その結果、ベタインとラフィノースの併用の場合に卓越した相乗効果が奏されることをはじめて見出し、この有用新知見に基づき更に研究の結果、本発明の完成に至ったものである。
【００１３】
すなわち、本発明者らは、これまで、メチル基供与体として脂質代謝に関与し、肝機能維持に関わっているメチル基を有するアミノ酸類と、いまだ肝機能との関連において明確な報告がない難消化性オリゴ糖、特にガラクトースを含むオリゴ糖を併用することにより、肝機能の維持・改善に極めて明解なる効果を発揮することを見出し、本発明を完成させたものである。
【００１４】
本発明は、体内でメチル基供与体として働くアミノ酸類とガラクトースを含む難消化性オリゴ糖を主成分とする肝機能改善剤又は組成物に関するものである。それは、メチル基を有するアミノ酸類（コリン、ベタインなど）と共に、ガラクトースを含む難消化性オリゴ糖（ラフィノース、ラクチュロースなど）を併用することにより、顕著な肝機能を維持・改善することを解明し、このアミノ酸類と難消化性オリゴ糖を主成分とする肝機能改善組成物が、肝機能を健康に維持することを新たに見出したことに基づくものである。
【００１５】
本発明において、体内でメチル基供与体として働く含窒素化合物としては、コリン、ベタイン、メチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、ビタミンＢ₁₂、葉酸、カルニチン等の少なくともひとつが使用され、また、ガラクトースを含む難消化性オリゴ糖としては、ラフィノース、ラクチュロース、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、メリビオース、スタキオース等の少なくともひとつが使用される。なお、体内でメチル基供与体として働く含窒素化合物は、アミノ酸を包含するものであるので、以下、これを、メチル基を有するアミノ酸（類）あるいは単にアミノ酸類ということもある。
【００１６】
なお、本発明において、肝機能の維持・改善とは、肝機能を悪化させないということであり、また急性肝炎、肝不全、慢性肝炎、脂肪肝、肝硬変など疾病の治療効果を指し、具体的には、例えば肝臓の脂肪蓄積防止、または、肝機能の臨床検査項目となっているγ−ＧＴＰ、ＧＯＴ、ＧＰＴの上昇抑制を指している。また更には、肝機能低下に伴う、血中中性脂肪、血中ＬＤＬ−コレステロールの上昇の抑制作用も含まれる。
【００１７】
本発明の肝機能改善剤又は組成物は、アミノ酸類と難消化性オリゴ糖を主成分とするものであるが、アミノ酸類においては、一般のアミノ酸と比較し、メチル基を有するアミノ酸類がメチオニン代謝を介して肝機能維持に関与していることは多くの報告、及び本発明者らの研究により裏付けされている。しかし、その効果は、バラツキが多く、また、明確に発揮することはまれである。また、オリゴ糖については、これまで肝性脳症での血中アンモニア低下剤としての機能が主であり、肝機能の維持・改善については報告は少なく、メチル基を有するアミノ酸類、食物繊維素材などとの比較における肝機能への効果は低いというのが、これまでの学会や当業界での認識である。
【００１８】
本発明者らは、各種の飲食品素材成分からの肝機能を維持又は改善できる素材を追求する過程において、上記したように肝機能の維持又は改善に対する明確な有効性が示されていない、メチル基を有するアミノ酸類と、ガラクトースを含有するオリゴ糖にあえて着目し、これらを併用したところ、全く予期せざることに、肝機能の維持・改善に顕著に効果を発揮することを見出し、本発明を完成させたものである。
【００１９】
なぜ本発明に係るアミノ酸とオリゴ糖との混合組成物が肝機能の維持・改善に効果を発揮する点の詳細については、今後の研究にまたねばならないが、現時点においては、肝臓の環境が常に変化している中、メチル基を有するアミノ酸類がメチオニン代謝を介してリポタンパク合成等で肝中の脂質代謝を調整するとともに、オリゴ糖が腸内発酵を介して代謝での副産物（アンモニアなど）を浄化させ、その相乗的効果が肝機能の維持・改善に結びついているものと、一応、推測している。
【００２０】
本発明に係る剤又は組成物は、医薬品又は飲食品として使用することができ、粉末状のままで摂取しても、あるいは水に溶解して水溶液等として摂取しても良い。摂取方法も、経口投与、直腸投与、静脈注射、点滴等の一般的な投与経路を経て投与できる。
【００２１】
経口投与の場合には、組成物自体を投与する以外に、医薬上許される担体、賦形剤、希釈剤と共に混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤等として用いても良い。但し固体散剤や錠剤では吸収に時間を要することがあるため、組成物自体の経口投与が望ましい。この場合には、適切な添加剤、例えば塩化ナトリウムのような塩類、ｐＨ調節剤、キレート剤と共に前述した溶液として投与しても良い。注射剤として使用する場合には、適切な緩衝剤や等張剤等を添加し、滅菌蒸留水に溶解したものを用いれば良い。
【００２２】
摂取時期にも格別の制限はなく、任意の時期に摂取すればよく、例えばドリンク剤（清涼飲料、粉末飲料、等の飲食品タイプのほか、医薬品としての飲料等を含む）として摂取すると好適である。
【００２３】
本剤又は組成物は、上記したように、医薬品である肝機能改善剤として投与できるほか、肝機能改善飲食品としても投与できる。飲食品の場合、本組成物をそのまま飲食品として利用できるほか、他の飲食品、それを製造するための飲食品素材、あるいはそれを構成する素材成分の少なくともひとつを混合して用いることもできる。なお、本剤又は組成物は、医薬品、飲食品のいずれの場合においても、アミノ酸類とオリゴ糖を常に同時に服用する必要はなく、別々に服用してもさしつかえない。
【００２４】
本発明に係る肝機能改善剤又は組成物は、天然物由来で格別の毒性は認められないため、その投与量は広範に設定することができ、ヒトの性別、体質、年齢、症状等により異なるが、１日の摂取量としては、成人の場合、次のとおりである：Ｓ−アデノシルメチオニン０．０１〜０．１ｇ、コリン０．２〜１．０ｇ、メチオニン０．２〜１．０ｇ、ベタイン１．０〜６．０ｇ、オリゴ糖２．０〜６．０ｇ。また、アミノ酸類とオリゴ糖の混合ないし併用比率は、適宜定めることができ、例えば、ベタインとラフィノースの場合は、１：１０〜１０：１の範囲で適宜選択できるが、通常、オリゴ糖の使用比率はアミノ酸類と同等又はそれ以上とするのがよい。しかしながら、これらの使用量、使用比率については例示として挙げたものであって、本剤又は組成物はその安全性が高いこととも相まって、上記範囲から逸脱しても構わない。
【００２５】
以下、本発明の実施例について述べる。
【００２６】
【実施例１】
（脂肪蓄積抑制効果）
１）実験方法
４週齢のＳＤ系雄ラット６匹１群を４群用意し、下記表１に示す基本飼料Ａと、該基本飼料Ａにアミノ酸類及び／又はオリゴ糖をそれぞれ以下のように混合して、試験飼料（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）をそれぞれ調整した。
（対照区）：基本飼料のみ
（Ｂ）：基本飼料９９部＋ベタイン１部
（Ｃ）：基本飼料９７部＋ラクチュロース３部
（Ｄ）：基本飼料９６部＋ベタイン１部＋ラクチュロース３部
【００２７】
【表１】

【００２８】
これらの飼料を用いて、ラットを１２週間飼育した。飼育に当り、飼料と水は特に制限することなく平常給与とし、１２週目に、腹大動脈より採血し、血液分析するとともに、肝臓を摘出して脂質分析に供した。
【００２９】
２）結果
得られた結果を下記表２に示した。なお、値は平均値±標準誤差（ＳＥ）で示した。
【００３０】
【表２】

【００３１】
上記の結果から明らかなように、対照区に対して、飼料（Ｂ）区、飼料（Ｄ）区は、肝臓のコレステロール、脂質とも、顕著な低下効果を示し、また、血中中性脂肪値においても同じ効果が示された。その反面、飼料（Ｃ）区のラクチュロース５％添加区は、ややそれらの値が対照区より低い傾向を示すものの明確な効果ではなかった。飼料（Ｂ）区と飼料（Ｄ）区の比較においては、ベタインとラクチュロースを混合した飼料（Ｄ）区が、ベタインのみを混合した飼料（Ｂ）区より、更に明確に肝臓のコレステロール値、及び脂質値の低下作用を示した。
【００３２】
以上の実施例１より、オリゴ糖単独、またはアミノ酸類単独の投与より、本発明のアミノ酸類とオリゴ糖を組成物が、より顕著に、肝臓中の脂質蓄積上昇を抑制することが認められた。
【００３３】
【実施例２】
（脂肪肝改善効果）
１）実験方法
４週齢のＳＤ系雄ラット６匹一群を７群用意し、前記表１に示した基本飼料Ｂを８週間投与した後、１群を腹大動脈よりの採血と肝臓の脂質分析に供した。残りの７群に、該基本飼料Ａ（飼料（Ａ））のみ、及び、該基本飼料Ａにアミノ酸類及び／又はオリゴ糖をそれぞれ以下のように混合して、飼料（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）をそれぞれ調整した。
【００３４】
（Ａ）：基本飼料Ａのみ
（Ｂ）：基本飼料Ａ９９部＋ベタイン１部
（Ｃ）：基本飼料Ａ９９部＋メチオニン１部
（Ｄ）：基本飼料Ａ９７部＋ラフィノース３部
（Ｅ）：基本飼料Ａ９６部＋ベタイン１部＋ラフィノース３部
（Ｆ）：基本飼料Ａ９６部＋メチオニン１部＋ラフィノース３部
【００３５】
これらの飼料を用いて、ラットを８週間飼育した。飼育に当り、飼料と水は特に制限することなく平常給与とし、８週目に、腹大動脈より採血し、血液分析するとともに、肝臓を摘出して脂質分析に供した。
【００３６】
２）結果
得られた結果を下記表３、表４に示した。なお、値は平均値±標準誤差（ＳＥ）で示した。
【００３７】
【表３】

【００３８】
【表４】

【００３９】
その結果、基本飼料Ｂを６週間投与した１群は、高い肝臓中のコレステロール及び脂質の蓄積を示した。また、その後、飼料（Ａ）〜（Ｆ）を投与した群は、飼料中にラードが含まれないため、血中脂質の上昇は示さなかった。しかし、飼料（Ａ）を与えた一群に対して、ベタインとラフィノースを混合した飼料（Ｅ）、及びメチオニンとラフィノースを混合した飼料（Ｆ）の群が、肝臓のコレステロール、脂質とも、顕著な低下効果を示し、また、血中中性脂肪値においても同じ効果が示された。アミノ酸類を単独混合した飼料（Ｂ）及び飼料（Ｃ）の群は、肝臓中のコレステロール及び脂質の低下作用を示すものの、顕著な効果ではなかった。なお、ラフィノースを単独混合した飼料（Ｄ）の群は、飼料（Ａ）を与えた群とほぼ同じの低下作用であった。
【００４０】
以上の実施例２から明らかなように、肝臓中に蓄積した脂質に対して、オリゴ糖単独、またはアミノ酸類単独の投与より、本発明のアミノ酸類とオリゴ糖を一緒に投与する方が、肝脂質の低減効果が顕著であることが認められた。
【００４１】
【実施例３】
（飼料交換による脂肪蓄積抑制効果）
１）実験方法
４週齢のＳＤ系雄ラット６匹１群を４群用意し、１群と２群には表１に示す基礎飼料Ｂを、３群と４群には表１に示すベタインとラフィノースが３％配合された試験飼料Ｃを６週間給与した。６週目に１群と３群は腹大動脈よりの採血と肝臓の脂質分析に供した。その後、２群と４群には、給与飼料を交換し引き続いて、２群には試験飼料Ｃ、４群には基木飼料Ｂを６週間給与した。試験終了１２週目に、２群と４群は、腹大動脈より採血し、血液分析に供するとともに、肝臓を摘出して脂質分析に供した。
【００４２】
２）結果
得られた結果を下記表５に示した。なお、値は平均値±標準誤差（ＳＥ）で示した。
【００４３】
【表５】

【００４４】
上記結果から明らかなように、試験開始６週目で、基本飼料Ｂを与えた１群は、肝臓のコレステロール及び脂質、そして血中中性脂肪とも、顕著な上昇を示したのに対し、ベタインとラフィノースを３％混合配合した試験飼料Ｃを与えた３群は、上昇抑制作用を示した。また、６週目で飼料を交換し、試験飼料Ｂからベタインとラフィノースを３％混合配合した試験飼料Ｃに切り替えた３群は、肝臓のコレステロール及び脂質、そして血中中性脂肪の値において、６週目の１群より顕著な低下作用を示した。また、６週目で試験飼料Ｃから試験飼料Ｂに切り換えた４群は、６週目の３群のそれらの値より高い値であった。
【００４５】
以上の実施例３より、本発明のアミノ酸類とオリゴ糖の混合物（ベタインとラフィノース混合）は、肝脂質の上昇を抑制するとともに蓄積した肝脂質を低減する、肝脂質調整作用を有することが認めれた。
【００４６】
【実施例４】
（ヒトによる肝機能改善作用−１）
脂肪肝及びアルコール性肝障害をもつ下記被験者１〜６（男４名、女２名、３６〜５８歳）に、本発明肝機能改善剤（ベタイン：ラフィノース＝２：１の混合粉末）を１回３グラムを１日３回経口的に服用させた。投与期間は２ヶ月間とし、その期間、薬剤の併用は中止し、食事や、アルコールの摂取などは日常通りとした。
【００４７】
被験者１；３６歳、女性、肥満（脂肪肝）
被験者２；４９歳、女性、肥満（脂肪肝）
被験者３；５２歳、男性、肥満（脂肪肝）
被験者４；３９歳．男性、アルコール性肝障害
被験者５；５８畿、男性、アルコール性肝障害
被験者６；４３歳、男性、アルコール性肝障害
【００４８】
下記表６、表７に、各被験者についての血液生化学データを示す。これらの表は、投与開始１週間前に、投与２ヶ月後のデータを比較したものである。
【００４９】
【表６】

【００５０】
【表７】

【００５１】
上記結果から明らかなように、本発明肝機能改善剤の投与により、被験者によってバラツキはあるものの、肝機能（γ−ＧＴＰ、ＧＯＴ、ＧＰＴ）の平均においては改善され、特に高い値を示す被験者においては、顕著な効果を示した。また、血中総コレステロールには変化がなかったが、血清中性脂肪においてはすべての被験者で顕著な低下を示した。いずれについても、悪化した例は見られなかった。
【００５２】
【実施例５】
（ヒトによる肝機能改善作用−２）
アルコール性肝障害によると思われる肝機能（γ−ＧＴＰ）が低下している被験者（男１０名、４３〜５８歳）を２チームに分け、１チームには、本発明肝機能改善剤（ベタイン：ラクチュロース＝１：１の混合粉末）を１回３グラムを１日３回経口的に服用させた。また、他のチームには、プラセボとしてグルコースを服用させた。投与期間は２ヶ月間とし、その期間、薬剤の併用は中止し、食事や、アルコールの摂取などは日常通りとした。
【００５３】
各被験者についての血液中のγ−ＧＴＰのデータを表８として示した。この表は、投与開始１週間前と、投与２ヶ月後のデータを比較した表である。その結果、本発明肝機能改善剤の投与により、すべての被験者が肝機能（γ−ＧＴＰ）が統計的に有意差をもって改善されたが、プラセボを投与したチームにおいては、γ−ＧＴＰの値に変化は見られなかった。
【００５４】
【表８】

【００５５】
【実施例６】
（急性毒性）
ベタインとラフィノースの等量混合物をラットに対して５００ｍｇ／日経口投与した。その結果、１０日間経過後においても急性毒性は認められなかった。
【００５６】
【発明の効果】
本発明の剤又は組成物は、食品素材成分よりなり、副作用がなく、急性肝炎、肝不全、慢性肝炎、脂肪肝、肝硬変などの肝疾患の治療ならびに予防することができる優れた肝機能改善剤又は組成物である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a liver function improving agent or composition. In more detail, this invention relates to the liver function improving agent or composition which uses as an active ingredient the nitrogen-containing compound containing the amino acid which is a foodstuff ingredient, and an indigestible oligosaccharide.
[0002]
[Prior art]
In recent years, Japan has faced problems such as a surge in medical expenses and aging. With changes in dietary habits, heart disease, diabetes, cancer, etc., which are said to be lifestyle-related diseases, are increasing, and the importance of preventive medicine is increasing. In the food field, functional foods, including foods for specified health use, are being developed from the viewpoint of preventing these diseases, and foods aimed at maintaining the health and therapeutic effects of general foods and supplements are being developed. . However, the rate of these diseases is on the rise, and the development of those foods that are aggressive is desired.
[0003]
Diseases in Japan, particularly those frequently found in clinical surveys, are liver dysfunction. This hepatic dysfunction includes acute hepatitis, liver failure, chronic hepatitis, fatty liver, cirrhosis, etc., but it is often caused by a disease associated with fat accumulation in the liver (fatty liver). is there.
[0004]
Fatty liver is a disease that occurs due to abnormal lipid metabolism in hepatocytes, where lipid droplets appear in hepatocytes and an abnormally large amount of fat is deposited. Fatty liver in humans is known to be caused by overnutrition due to excessive intake of calories in the diet, excessive intake of alcohol, hyperlipidemia, climacteric disorder and the like. In normal hepatocytes, most fat exists as lipoproteins and no lipid droplets are seen. In many cases, liver cirrhosis often shifts to liver cirrhosis after a long period of fatty liver, and early treatment is important. Improvement of lifestyle, that is, nutritional balance in the diet, is recommended.
[0005]
However, until now, there has been no such prescription for improving liver function or maintaining health. Various drugs are used in the medical field, but it is important to deal with diet therapy to avoid side effects.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made for the purpose of developing a new type of liver function-improving agent or composition that has not been known in the past in view of the above-described present situation.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of examination from various directions to achieve the above object, the present inventors constitute or are included in food / beverage products, food / beverage food materials, food / beverage products and the same materials because of their importance from the viewpoint of safety. Focusing on food and drink (material) ingredients, we searched for ingredients that improve and / or maintain liver function from these ingredients without side effects.
[0008]
Therefore, the present inventors first focused on amino acids. As amino acids, various amino acid preparations, and in drugs, treatment with amino acids for liver function has been carried out in the current medical practice. For example, amino acid preparations such as Amino Levan (registered trademark) and Hevan (registered trademark) are used for the purpose of improving cirrhosis, liver failure and the like. However, at present, these amino acid preparations are often aimed at improving nutritional disorders of liver diseases rather than directly treating and improving liver diseases.
[0009]
In addition, many documents have reported that amino acids having a methyl group, such as choline, betaine, and methionine, are involved in lipid metabolism and affect liver function. A. J. et al. Barak et al. (ALCOHOL, 13 (4), 1996) report the importance of ingesting amino acids having a methyl group in the synthesis of S-adenosylmethionine involved in the synthesis of lipoproteins. However, methionine has been pointed out in some cases to be harmful due to overdose, and it is a reality that administration of choline and betaine cannot find a significant effect of maintaining or improving liver function. In addition, there is no report on the use of oligosaccharides and oligosaccharides containing galactose, but there is no knowledge of the fact that these combinations have succeeded in significantly improving synergistic liver function. Currently.
[0010]
In recent years, some indigestible oligosaccharides, which have been researched and developed mainly by Japan, have been reported to have therapeutic effects on liver diseases. However, these oligosaccharides are used as ammonia-lowering agents (Watanabe et al .; Pharma Med., Vol. 16, No. 2, 1998) and are different from the maintenance and improvement of liver function. In addition, Wang et al. (Journal of Japanese Society of Nutrition and Food, Vol. 48, No. 3, 1995) investigated the effects of various oligosaccharides in a rat test modeled on the development of galactosamine hepatopathy, and lactulose containing galactose, It has been reported that raffinose is effective in suppressing its carcinogenesis. However, it has not been reported that oligosaccharide administration to humans is effective in maintaining or improving liver function in studies without administration of hepatotoxicity. Furthermore, there is no knowledge about the combined use of these oligosaccharides and methyl group-containing amino acids, and the fact that the combined use has succeeded in remarkably improving the synergistic liver function.
[0011]
Furthermore, in other food ingredient components, there are reports that dietary fiber, taurine, glutathione, vitamin C, vitamin B, etc. have an effect of improving liver function, but these effects have been studied by the present inventors. Have not been confirmed, nor have there been any special reports from other researchers.
[0012]
Under such technical background, the present inventors can maintain and / or improve liver function in food ingredient components in view of the importance of safety in developing a liver function improving agent or composition. I was convinced that if there were ingredients, I could contribute to the health management of human beings, and I did intensive research, but I could not screen the ingredients of the target food or drink. Therefore, the present inventors changed the way of thinking, paid attention to the combined use rather than the single use of each component, widely selected each component, and then performed extensive screening on various combinations using these components in combination. As a result, it has been found for the first time that an excellent synergistic effect is produced in the case of combined use of betaine and raffinose. Based on this useful new knowledge, the present invention has been completed as a result of further research.
[0013]
That is, the present inventors have so far reported that there is no clear report regarding the relationship between amino acids having a methyl group involved in lipid metabolism as a methyl group donor and involved in liver function maintenance, and liver function. It has been found that the combined use of digestible oligosaccharides, particularly oligosaccharides containing galactose, exerts a very clear effect on the maintenance and improvement of liver function, and the present invention has been completed.
[0014]
The present invention relates to a liver function improving agent or composition mainly composed of an indigestible oligosaccharide containing amino acids that act as a methyl group donor in the body and galactose. It elucidates that maintaining and improving remarkable liver function by using together with amino acids having a methyl group (choline, betaine, etc.) and indigestible oligosaccharides containing galactose (raffinose, lactulose, etc.) This is based on the new finding that the liver function improving composition comprising amino acids and indigestible oligosaccharides as main components maintains liver function in a healthy state.
[0015]
In the present invention, as the nitrogen-containing compound that functions as a methyl group donor in the body, at least one of choline, betaine, methionine, S-adenosylmethionine (SAM), vitamin B ₁₂ , folic acid, carnitine, etc. is used, As the indigestible oligosaccharide containing galactose, at least one of raffinose, lactulose, soybean oligosaccharide, galactooligosaccharide, melibiose, stachyose and the like is used. In addition, since the nitrogen-containing compound which functions as a methyl group donor in the body includes amino acids, hereinafter, this may be referred to as amino acid (s) having a methyl group or simply amino acids.
[0016]
In the present invention, maintenance / improvement of liver function means that liver function is not deteriorated, and refers to the therapeutic effect of diseases such as acute hepatitis, liver failure, chronic hepatitis, fatty liver, cirrhosis, specifically Indicates, for example, prevention of liver fat accumulation or suppression of elevation of γ-GTP, GOT, GPT, which is a clinical test item of liver function. Furthermore, the inhibitory effect of blood triglyceride and blood LDL-cholesterol increases associated with liver function decline is also included.
[0017]
The liver function-improving agent or composition of the present invention is mainly composed of amino acids and indigestible oligosaccharides. In amino acids, amino acids having a methyl group are more methionine than general amino acids. It is supported by many reports and our studies that it is involved in liver function maintenance through metabolism. However, the effect is highly variable and rarely manifests clearly. In addition, oligosaccharides have been mainly functioning as blood ammonia lowering agents in hepatic encephalopathy, and there are few reports on maintenance and improvement of liver function, amino acids having methyl groups, dietary fiber materials, etc. It has been recognized by academic societies and in the industry that the effect on liver function is low in comparison with.
[0018]
In the process of pursuing a material capable of maintaining or improving liver function from various food and beverage ingredients, the present inventors have not shown a clear effectiveness for maintaining or improving liver function as described above. Focusing on amino acids having a group and oligosaccharides containing galactose, and using them in combination, it was found unexpectedly that it exerts a remarkable effect in maintaining and improving liver function. Was completed.
[0019]
The details of why the mixed composition of amino acids and oligosaccharides according to the present invention is effective in maintaining and improving liver function must be investigated in the future, but at present, the environment of the liver is always While changing, amino acids with methyl group regulate lipid metabolism in the liver through lipoprotein synthesis through methionine metabolism, and oligosaccharides by-products in metabolism through intestinal fermentation (such as ammonia) It is presumed that the synergistic effect is linked to the maintenance and improvement of liver function.
[0020]
The agent or composition according to the present invention can be used as a pharmaceutical product or a food and drink, and may be taken in powder form, or dissolved in water and taken as an aqueous solution. The ingestion method can also be administered through general administration routes such as oral administration, rectal administration, intravenous injection, and infusion.
[0021]
In the case of oral administration, in addition to administering the composition itself, it may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, and used as a powder, granule, tablet, capsule, troche, etc. . However, since solid powders and tablets may take time to absorb, oral administration of the composition itself is desirable. In this case, it may be administered as a solution described above together with a suitable additive, for example, a salt such as sodium chloride, a pH adjusting agent, and a chelating agent. When used as an injection, an appropriate buffer or isotonic agent or the like added and dissolved in sterile distilled water may be used.
[0022]
There is no particular restriction on the intake time, and it may be taken at any time. For example, it is preferable to take it as a drink (including beverages such as soft drinks and powdered drinks, as well as beverages as pharmaceuticals). is there.
[0023]
As described above, the present agent or composition can be administered as a liver function improving agent which is a pharmaceutical product, and can also be administered as a liver function improving food or drink. In the case of a food or drink, the composition can be used as a food or drink as it is, and can also be used by mixing at least one of other food and drink, a food and drink material for producing it, or a material component constituting it. . It should be noted that the present agent or composition need not always be taken simultaneously with amino acids and oligosaccharides in both cases of pharmaceuticals and foods and drinks, and may be taken separately.
[0024]
Since the liver function improving agent or composition according to the present invention is derived from a natural product and no particular toxicity is observed, the dosage can be set widely, and varies depending on the sex, constitution, age, symptoms, etc. of humans. However, the daily intake for adults is as follows: S-adenosylmethionine 0.01-0.1 g, choline 0.2-1.0 g, methionine 0.2-1.0 g Betaine 1.0-6.0 g, oligosaccharides 2.0-6.0 g. The mixing or combination ratio of amino acids and oligosaccharides can be determined as appropriate. For example, in the case of betaine and raffinose, it can be appropriately selected within the range of 1:10 to 10: 1. The ratio is preferably equal to or higher than that of amino acids. However, these usage amounts and usage ratios are given as examples, and this agent or composition may deviate from the above range due to its high safety.
[0025]
Examples of the present invention will be described below.
[0026]
[Example 1]
(Fat accumulation suppression effect)
1) Experimental Method Four groups of 6 4-week-old SD male rats were prepared, and basic feed A shown in Table 1 below and amino acids and / or oligosaccharides were added to the basic feed A as follows. The test feeds (B), (C), and (D) were adjusted by mixing.
(Control group): Basic feed only (B): 99 parts basic feed + 1 part betaine (C): 97 parts basic feed + 3 parts lactulose (D): 96 parts basic feed + 1 part betaine + 3 parts lactulose ]
[Table 1]

[0028]
Using these feeds, rats were raised for 12 weeks. During the breeding, the feed and water were normally fed without any particular restrictions. At 12 weeks, blood was collected from the abdominal aorta and analyzed for blood, and the liver was removed and subjected to lipid analysis.
[0029]
2) Results The results obtained are shown in Table 2 below. In addition, the value was shown by the average value +/- standard error (SE).
[0030]
[Table 2]

[0031]
As is clear from the above results, the feed (B) group and the feed (D) group showed a significant lowering effect on liver cholesterol and lipid compared to the control group. Also showed the same effect. On the other hand, the lactulose 5% addition group in the feed (C) group showed a tendency that their values were slightly lower than those in the control group, but it was not a clear effect. In the comparison between the feed (B) group and the feed (D) group, the feed (D) group in which betaine and lactulose are mixed is more clearly defined as the liver cholesterol level than the feed (B) group in which only betaine is mixed, and It showed a lowering effect on lipid level.
[0032]
From the above Example 1, it was confirmed that the composition of amino acids and oligosaccharides of the present invention more significantly suppresses the increase in lipid accumulation in the liver than the administration of oligosaccharides alone or amino acids alone. .
[0033]
[Example 2]
(Fatty liver improvement effect)
1) Experimental method Seven groups of 6 4-week-old SD male rats were prepared, and the basic feed B shown in Table 1 was administered for 8 weeks. After that, blood was collected from the abdominal aorta and lipid analysis of the liver. It was used for. In the remaining 7 groups, only the basic feed A (feed (A)), and amino acids and / or oligosaccharides were mixed in the basic feed A as follows, respectively, and feed (B), (C) , (D), (E), and (F) were adjusted.
[0034]
(A): basic feed A only (B): basic feed A99 parts + betaine 1 part (C): basic feed A99 parts + methionine 1 part (D): basic feed A97 parts + raffinose 3 parts (E): basic feed A96 parts + betaine 1 part + raffinose 3 parts (F): basic feed A96 parts + methionine 1 part + raffinose 3 parts
Using these feeds, rats were raised for 8 weeks. During the breeding, the feed and water were normally fed without any particular restrictions. At 8 weeks, blood was collected from the abdominal aorta and analyzed for blood, and the liver was removed for lipid analysis.
[0036]
2) Results The results obtained are shown in Tables 3 and 4 below. In addition, the value was shown by the average value +/- standard error (SE).
[0037]
[Table 3]

[0038]
[Table 4]

[0039]
As a result, one group administered the basic feed B for 6 weeks showed a high cholesterol and lipid accumulation in the liver. Moreover, since the group which administered feed (A)-(F) did not contain lard in a feed after that, the raise of the blood lipid was not shown. However, the group of feed (E) mixed with betaine and raffinose and the group of feed (F) mixed with methionine and raffinose are significantly reduced in both liver cholesterol and lipid compared to the group fed with feed (A). The same effect was shown also in the blood triglyceride level. The group of feed (B) and feed (C) in which amino acids were mixed alone showed an effect of lowering cholesterol and lipid in the liver, but it was not a remarkable effect. The group of feed (D) in which raffinose was mixed alone had almost the same lowering effect as the group fed with feed (A).
[0040]
As is clear from Example 2 above, it is more likely that the amino acid of the present invention and the oligosaccharide are administered together with the lipid accumulated in the liver than the administration of the oligosaccharide alone or the amino acid alone. It was recognized that the lipid reducing effect was remarkable.
[0041]
[Example 3]
(Fat accumulation suppression effect by feed exchange)
1) Experimental method Four groups of six 4-week-old SD male rats were prepared. The basic feed B shown in Table 1 was used for Groups 1 and 2, and the betaine shown in Table 1 was used for Groups 3 and 4. And test feed C containing 3% raffinose was fed for 6 weeks. At 6 weeks, groups 1 and 3 were subjected to blood sampling from the abdominal aorta and lipid analysis of the liver. Thereafter, the group 2 and the group 4 were exchanged with the feed, and then the group 2 and the group 4 were fed with the test feed C and the group 4 for 6 weeks. At 12 weeks after the end of the test, blood was collected from groups 2 and 4 from the abdominal aorta and subjected to blood analysis, and the liver was removed and subjected to lipid analysis.
[0042]
2) Results The results obtained are shown in Table 5 below. In addition, the value was shown by the average value +/- standard error (SE).
[0043]
[Table 5]

[0044]
As is apparent from the above results, at 6 weeks after the start of the test, the group fed with the basic feed B showed a marked increase in both liver cholesterol and lipid and blood neutral fat, whereas betaine. And 3 groups given test feed C containing 3% of raffinose in combination with each other showed an inhibitory effect on elevation. In addition, the three groups in which the feed was changed in the sixth week and the test feed B was switched from the test feed B to the test feed C in which 3% betaine and raffinose were mixed were determined in terms of liver cholesterol and lipid and blood neutral fat levels. It showed a marked lowering effect than Group 1 at 6 weeks. Moreover, the 4 groups which switched from the test feed C to the test feed B at the 6th week were higher than those of the 3 groups at the 6th week.
[0045]
From the above Example 3, it is recognized that the mixture of amino acids and oligosaccharides of the present invention (mixed with betaine and raffinose) has a liver lipid regulating action that suppresses an increase in liver lipids and reduces accumulated liver lipids. It was.
[0046]
[Example 4]
(Improvement of liver function by humans-1)
1 to the following subjects 1 to 6 (4 males, 2 females, 36 to 58 years old) having fatty liver and alcoholic liver disorder, the liver function improving agent of the present invention (betaine: raffinose = 2: 1 mixed powder) 3 grams was taken orally 3 times a day. The administration period was 2 months, during which period drug combination was discontinued, and meals and alcohol consumption were routine.
[0047]
Subject 1: 36 years old, female, obese (fatty liver)
Subject 2: 49 years old, female, obese (fatty liver)
Subject 3: 52 years old, male, obese (fatty liver)
Subject 4: 39 years old. Male, subject with alcoholic liver disorder 5; 58ki, male, subject with alcoholic liver disorder 6; 43 years old, male, alcoholic liver disorder
Tables 6 and 7 below show blood biochemistry data for each subject. These tables compare data two months after the administration one week before the start of administration.
[0049]
[Table 6]

[0050]
[Table 7]

[0051]
As is clear from the above results, although there is variation among subjects by administration of the liver function-improving agent of the present invention, the average liver function (γ-GTP, GOT, GPT) is improved, especially in subjects showing high values. Showed a remarkable effect. In addition, blood total cholesterol did not change, but serum neutral fat showed a marked decrease in all subjects. In all cases, no worsening cases were seen.
[0052]
[Example 5]
(Liver function improving action by humans-2)
The subjects (10 males, 43-58 years old) whose liver function (γ-GTP), which seems to be due to alcoholic liver damage, was reduced were divided into 2 teams. : Lactulose = 1: 1 mixed powder) was orally taken 3 grams at a time 3 times a day. Other teams also took glucose as a placebo. The administration period was 2 months, during which period drug combination was discontinued, and meals and alcohol consumption were routine.
[0053]
Data of γ-GTP in blood for each subject are shown in Table 8. This table compares the data one week before the start of administration and two months after the administration. As a result, all subjects improved the liver function (γ-GTP) with a statistically significant difference by administration of the liver function improving agent of the present invention. However, in the team administered with placebo, the value of γ-GTP was increased. There was no change.
[0054]
[Table 8]

[0055]
[Example 6]
(Acute toxicity)
An equivalent mixture of betaine and raffinose was orally administered to rats at 500 mg / day. As a result, no acute toxicity was observed even after 10 days.
[0056]
【The invention's effect】
The agent or composition of the present invention comprises a food material component, has no side effects, and is an excellent liver function improving agent capable of treating and preventing liver diseases such as acute hepatitis, liver failure, chronic hepatitis, fatty liver and cirrhosis. Or a composition.

Claims

An agent for improving fatty liver, comprising betaine and raffinose as active ingredients.

A hepatic fat accumulation inhibitor characterized by containing betaine and lactulose as active ingredients.

A hepatic fat accumulation inhibitor comprising betaine and raffinose as active ingredients.

An agent for improving liver damage, comprising betaine and raffinose as active ingredients.

An agent for improving liver damage, comprising betaine and lactulose as active ingredients.