JP3882198B2 - ６−ポリフルオロアルコキシ−及び６−ポリフルオロアルキル−２−アミノベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は式：
の化合物、それらの塩、それらの製造及びそれらを含有する薬剤に関する。
式（Ｉ）において、Ｒはポリフルオロアルコキシ又はポリフルオロアルキル基を示し、
Ｒ1は水素原子を示し且つＲ2はヒドロキシル基を示すか、
あるいはＲ1はヒドロキシル基を示し且つＲ2は水素原子を示す。
ポリフルオロアルコキシ基はトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及び１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基であるのが好ましい。ポリフルオロアルキル基はトリフルオロメチル基であるのが好ましい。
前記の定義及び下記に言及する定義において、アルキル及びアルコキシ基及び部分は１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状炭素原子を含有する。
Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2がヒドロキシル基を示す式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシルアミン塩酸塩を対応する２−クロロ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）ベンゾチアゾールと反応させることにより製造することができる。
この反応は不活性溶媒、例えば低級アルコール（例えばメタノール）中で、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下に、反応混合物の沸騰温度において行われる。
２−クロロ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）ベンゾチアゾールは、Ｓ．Ｍｉｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２（１９），２７６９−２７８０（１９９２）により、及び実施例に記載の方法を適用するか、又は適合させることにより得ることができる。
Ｒ1がヒドロキシル基を示し、Ｒ2が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物は、対応する２−アミノ−５−メトキシ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）ベンゾチアゾールの脱メチル化により製造することができる。
この脱メチル化は一般に過剰の臭化水素酸を用い、反応混合物の沸騰温度において行われる。
２−アミノ−５−メトキシ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）ベンゾチアゾールは、実施例に記載の方法を適用することにより、又は適合させることにより得ることができる。
上記の種々の方法により得られる反応混合物は、従来の物理的（蒸発、抽出、蒸留、クロマトグラフィー、結晶化など）又は化学的（塩の生成など）方法に従って処理される。
遊離の塩基の形態の式（Ｉ）の化合物は場合により無機又は有機酸との付加塩に、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素化溶媒などの有機溶媒中でそのような酸と反応させることにより転化することができる。
医学的目的のために式（Ｉ）の化合物はそのままで、又は製薬学的に許容され得る、すなわち使用投薬量において無毒の塩の形態で用いることができる。
例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩などの無機又は有機酸との付加塩を、製薬学的に許容され得る塩の例として挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物はグルタメート性伝達（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を妨害し、従ってグルタメートに関連する現象の処置及び予防において有用である。これらの現象は特にてんかん誘発性及び／又は痙攣性症状発現、精神分裂病、睡眠障害、不安、脳虚血に関連する現象及び神経変性疾患、ならびにグルタメートが含まれ得る老化に関連する神経障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、頭部及び骨髄損傷及びオリーブ橋小脳萎縮である。
これらの生成物の抗グルタメート活性はＩ．Ｐ．Ｌａｐｉｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，５４，２２９−２３８（１９８２）の方法により示唆された方法に従ってグルタメートにより誘導される痙攣に関して決定され；脳室内経路によるグルタメートの注入はＲ．Ｃｈｅｒｍａｔ ａｎｄ Ｐ．Ｓｉｍｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｐａｒｉｓ），６，４８９−４９２（１９７５）の方法により示唆された方法に従って行われた。それらのＥＤ50は１０ｍｇ／ｋｇより低い。
式（Ｉ）の化合物が示す毒性は低い。それらのＬＤ50はマウスにおいて腹腔内経路により５５ｍｇ／ｋｇより大きい。
式（Ｉ）の好ましい化合物は以下である：
−２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール、
−２−アミノ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール、
−２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
及びそれらの塩。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例１
２１．８１ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を３５０ｍｌのメタノール中の溶液における１７．６１ｇの水酸化カリウムに２０℃近辺の温度で加え、反応混合物を１０分間還流させる。次いで１３．２４ｇの２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾールを加え、反応を還流において５時間続けさせる。２０℃近辺の温度に冷却した後、生成される沈澱を濾過し、濾液を減圧下（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により２０／８０）混合物を用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして７．３５ｇの２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾールが、１１９℃で分解と共に融解するオレンジ色がかった黄色の粉末の形態で単離される［（分析 計算％ Ｃ：３８．４０，Ｈ：２．０１，Ｆ：２２．７８，Ｎ：１１．２０，Ｓ：１２．８２；測定％ Ｃ：３８．７，Ｈ：１．９，Ｆ：２２．３，Ｎ：１１．１，Ｓ：１２．６）；1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２５０ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，３７３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：７．２２（ｍｔ，２Ｈ，Ｈ４及びＨ５），７．６２（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ７），９．５５及び９．５０〜１１．００（それぞれブロードｓ及び未分解ピーク，それぞれ１Ｈ，ＮＨＯＨ）］。
２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾールはＳ．Ｍｉｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２（１９），２７６９−２７８０（１９９２）により記載の方法に従って製造することができる。
実施例２
２０ｍｌの４７％臭化水素酸中の溶液における０．７４ｇの２−アミノ−５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾールを２０時間還流させる。２０℃近辺の温度に冷却した後、反応混合物を２０ｍｌの氷−冷水に注ぎ、濃水酸化ナトリウムを用いて溶液を塩基性にする。次いで有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（体積により９８／２）混合物を用いてシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして０．４９ｇの２−アミノ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾールが、２１６℃で融解する白色の粉末の形態で単離される［（分析 計算％ Ｃ：３８．４０，Ｈ：２．０１，Ｆ：２２．７８，Ｎ：１１．２０，Ｓ：１２．８２；測定％ Ｃ：３８．３，Ｈ：１．９，Ｆ：２２．９，Ｎ：１１．２，Ｓ：１３．０）；1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２５０ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，３７３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：６．９６（ブロードｓ，１Ｈ，ＯＨにオルト位の芳香族Ｈ），７．５４（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．６１（ブロードｓ，１Ｈ，ＯＨにメタ位の芳香族Ｈ），９．９５（未分解ピーク，１Ｈ，ＯＨ）］。
２−アミノ−５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾールは以下の方法に従って製造することができる：１．５ｇのカリウムチオシアナートを１０ｍｌの酢酸中の溶液における０．８ｇの３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンに１段階で加える。２０℃近辺の温度で２０分間撹拌した後、５ｍｌの酢酸中の０．２１ｍｌの臭素の溶液を約３０分かけて反応混合物に滴下する。同温度で１５時間反応を続け、次いで反応混合物を１５ｍｌの蒸留水で希釈し、濃水酸化ナトリウムを用いて中和する。有機相を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。かくして得られる粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（体積により９０／１０）混合物を用いてシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。０．７４ｇの期待の生成物が、１５３℃で融解する黄色の粉末の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），７．１６（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ3にオルト位の芳香族Ｈ），７．６２（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．７３（ブロードｓ，１Ｈ，ＣＨ3にメタ位の芳香族Ｈ）］。
３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンは以下の方法に従って得ることができる：１０ｍｌのメタノール中の溶液における０．５ｇの３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼンを大気圧において、及び２０℃近辺の温度において、１０ｍｇの酸化白金の存在下に水素化する。理論的体積の水素の吸収の後、反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固する。粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により５０／５０）混合物を用い、シリカを通した濾過により精製する。かくして０．４ｇの期待の生成物が黄色の油の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．３３（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にパラ位の芳香族Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にオルト位の芳香族Ｈ），６．９６（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にメタ位の芳香族Ｈ）］。
３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼンは以下の方法に従って製造することができる：５０℃にされた６ｍｌのエタノール中の１．３ｇの２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロフェノールに０．６６ｍｌのジメチルサルフェートを加え、次いで０．２８ｇの水酸化ナトリウムペレット及び３ｍｌの蒸留水から調製された水酸化ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を４時間加熱還流する。２０℃近辺の温度に冷却した後、１０ｍｌの蒸留水を反応混合物に加え、有機相をジクロロメタンで抽出する。通常の処理により得られる粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／シクロヘキサン（体積により２０／８０）混合物を用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして０．５ｇの期待の生成物が黄色の油の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：４．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），７．７０（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にメタ位の芳香族Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にパラ位の芳香族Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にオルト位の芳香族Ｈ）］。
２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロフェノールは以下の方法に従って製造することができる：亜硝酸ナトリウム（０．８２ｇ）水溶液（２ｍｌ）を５℃に冷却された１７ｍｌの蒸留水中の２．３５ｇの２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロアニリンの懸濁液に５ｍｌの濃塩酸の存在下で滴下する。同温度で３０分間撹拌した後、ナトリウムテトラフルオロボレート（１．６６ｇ）水溶液（５ｍｌ）を透明になった反応混合物に滴下する。まだ同温度において３０分間反応させた後、生成される沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。かくして１．８５ｇの２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートが白色の粉末の形態で得られ、続く合成においてさらに精製せずに用いる。次いでこのジアゾニウム塩を約０．５ｇづつの４部分に分ける。各部分を１００ｍｌの蒸留水中の１５０ｇの硝酸銅（三水和物）の溶液に加える。次いで０．１５ｇの酸化銅を加え、２０℃近辺の温度で３０分間反応を続ける。不溶性材料をセライト床上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した後、有機相をジクロロメタンで濾液から抽出し、４つの有機相を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。粗生成物（１ｇの褐色の油）を溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により１０／９０）混合物を用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして０．４ｇの期待のフェノールが淡黄色の粉末の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：７．６１（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨにメタ位の芳香族Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨにパラ位の芳香族Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨにオルト位の芳香族Ｈ），１１．３８（ブロード未分解ピーク，１Ｈ，ＯＨ）］。
２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロアニリンは以下の方法に従って製造することができる：０℃に冷却された２８０ｍｌの濃硫酸に１０ｇの２−（トリフルオロメトキシ）アニリンを徐々（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ）に加え、次いで５．７ｇの硝酸カリウムを少しづつ加える。同温度で反応を２時間続ける。次いで反応混合物を１リットルの氷上に流し、次いで３リットルの蒸留水で希釈する。有機相を５００ｍｌのエチルエーテルで３回抽出すると、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した後に１０．９ｇの期待の生成物を８８℃で融解する黄色の固体の形態で与える。［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：４．００（未分解ピーク，２Ｈ，ＮＨ2），７．１８（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ2にメタ位の芳香族Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ2にパラ位の芳香族Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ2にオルト位の芳香族Ｈ）］。
実施例３
１５ｍｌのメタノール中の０．７ｇの水酸化カリウムの溶液に０．８８ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を１０分間還流させる。次いで０．５ｇの２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールを加え、還流を８時間続ける。２０℃近辺の温度に冷却した後、不溶性材料を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタンに取り上げる。有機相を水で洗浄し、次いで乾燥し、減圧下（１５ｍｍＨｇ，２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により４０／６０）混合物を用いてシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして０．３５ｇの２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメチル）ペンゾチアゾールがオレンジ色がかった粉末の形態で得られ、その融点は２６０℃より高温である［（分析 計算％ Ｃ：４１．０３，Ｈ：２．１５，Ｎ：１１．９６，Ｓ：１３．６９；測定％ Ｃ：４１．４，Ｈ：１．６，Ｎ：１２．３，Ｓ：１３．９）；1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：７．２（ブロードｓ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ，８．０（ブロードｓ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），１０．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）］。
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールは以下の方法に従って製造することができる：５ｍｌの蒸留水中の３ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を０℃に冷却された１７ｍｌの６Ｎ塩酸中の５ｇの２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールの溶液に滴下し、同温度で撹拌を２時間続ける。次いで反応混合物を１３．８ｇの塩化第１銅で処理し、２０℃近辺の温度で反応を４時間続ける。次いで反応混合物を氷−冷水上に注ぎ、不溶性材料を濾過し、次いでジクロロメタンに取り上げ、新しい不溶性材料を単離する。濾液を水で洗浄し、次いでこの有機相を乾燥し、減圧下（１５ｍｍＨｇ，２ｋＰａ）で濃縮乾固する。粗生成物を溶離剤としてシクロヘキサン／ジクロロメタン（体積により９５／５）混合物を用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして１．４７ｇの期待の生成物が黄色の泡の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：７．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），８．７（ｓ，１Ｈ，芳香族ＣＨ）］。
２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールは米国特許第２，８２２，３５９号に記載の方法に従って得ることができる。
本発明の薬剤は遊離の形態の、又は製薬学的に許容され得る酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物を純粋な形態で、あるいは組成物の形態で含み、組成物の場合にはそれが不活性又は生理学的に活性であることができる他のいずれかの製薬学的に適合性の生成物と組み合わされている。本発明の薬剤は経口的、非経口的、静脈内、直腸内又は局所的に用いることができる。
経口的投与のための固体組成物として錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル、サッシェ）又は顆粒を用いることができる。これらの組成物において本発明の活性成分は１つ又は複数の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカとアルゴン流下で混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば１つ又は複数の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、着色剤、コーティング（糖衣）、あるいはニス剤も含むことができる。
経口的投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油又は液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容され得る溶液、懸濁液、乳液、シロップ及びエリキサーを用いることができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定化生成物を含むことができる。
非経口的投与のための無菌組成物は好ましくは懸濁液、乳液又は水性もしくは非−水性溶液であることができる。溶媒又はビヒクルとして水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、又は他の適した有機溶媒を用いることができる。これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等調剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤も含有することができる。滅菌は数通りの方法で、例えば無菌濾過により、組成物中への滅菌剤の挿入により、放射線照射により、又は加熱により行うことができる。それらを、使用時に無菌水又は他の無菌の注射可能な媒体に溶解することができる無菌固体生成物の形態で調製することもできる。。
直腸内投与のための組成物は、座薬又はレクタルカプセルであり、それらは活性生成物と別に賦形剤、例えばココアバター、半−合成グリセリド又はポリエチレングリコールを含有する。
局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼剤、洗口剤、点鼻剤又はエーロゾルであることができる。
人間の治療の場合、本発明の化合物はグルタメート性伝達を妨害し、かくしてグルタメートに関連する疾患の処置及び予防において特に有用である。これらの化合物は特にてんかん誘発性及び／又は痙攣性症状発現、精神分裂病、睡眠障害、不安、脳虚血に関連する現象及び神経変性疾患、ならびにグルタメートが含まれ得る老化に関連する神経障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、頭部及び骨髄損傷及びオリーブ橋小脳萎縮の処置又は予防において特に有用である。
投薬量は、求められる効果、処置の持続時間及び用いられる投与経路に依存し；それらは一般に経口的に投与される成人の場合に１日当たり３０〜３００ｍｇであり、単投薬量は１〜１００ｍｇの活性成分の範囲である。一般に医師が年令、体重及び処置されるべき患者に特異的な他のすべての因子に従って適した投薬量を決定する。
以下の実施例は本発明の組成物を例示するものである：
実施例Ａ
５０ｍｇの活性生成物を含有し、以下の組成を有するゼラチンカプセルを通常の方法に従って調製する：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ
−コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・１０ｍｇ
−タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・ １ｍｇ
実施例Ｂ
５０ｍｇの活性生成物を含有し、以下の組成を有する錠剤を通常の方法に従って調製する：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４０ｍｇ
−ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・ ２２ｍｇ
−タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ
−コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロース及び
酸化チタンの混合物（７２／３．５／２４．５）・１個の完成コーティング錠２４５ｍｇに足る量
実施例Ｃ
１０ｍｇの活性生成物を含有し、以下の組成を有する注射用溶液を調製する：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ
−安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ
−ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・ ０．０６ｃｍ3
−安息香酸ナリウム・・・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ
−９５％エタノール・・・・・・・・・・・・・・ ０．４ｃｍ3
−水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・ ２４ｍｇ
−プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・ １．６ｃｍ3
−水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｃｍ3に足る量
式（Ｉ）において、Ｒはポリフルオロアルコキシ又はポリフルオロアルキル基を示し、
Ｒ1は水素原子を示し且つＲ2はヒドロキシル基を示すか、
あるいはＲ1はヒドロキシル基を示し且つＲ2は水素原子を示す。
ポリフルオロアルコキシ基はトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及び１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基であるのが好ましい。ポリフルオロアルキル基はトリフルオロメチル基であるのが好ましい。
前記の定義及び下記に言及する定義において、アルキル及びアルコキシ基及び部分は１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状炭素原子を含有する。
Ｒ1が水素原子を示し、Ｒ2がヒドロキシル基を示す式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシルアミン塩酸塩を対応する２−クロロ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）ベンゾチアゾールと反応させることにより製造することができる。
この反応は不活性溶媒、例えば低級アルコール（例えばメタノール）中で、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下に、反応混合物の沸騰温度において行われる。
２−クロロ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）ベンゾチアゾールは、Ｓ．Ｍｉｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２（１９），２７６９−２７８０（１９９２）により、及び実施例に記載の方法を適用するか、又は適合させることにより得ることができる。
Ｒ1がヒドロキシル基を示し、Ｒ2が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物は、対応する２−アミノ−５−メトキシ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）ベンゾチアゾールの脱メチル化により製造することができる。
この脱メチル化は一般に過剰の臭化水素酸を用い、反応混合物の沸騰温度において行われる。
２−アミノ−５−メトキシ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）ベンゾチアゾールは、実施例に記載の方法を適用することにより、又は適合させることにより得ることができる。
上記の種々の方法により得られる反応混合物は、従来の物理的（蒸発、抽出、蒸留、クロマトグラフィー、結晶化など）又は化学的（塩の生成など）方法に従って処理される。
遊離の塩基の形態の式（Ｉ）の化合物は場合により無機又は有機酸との付加塩に、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素化溶媒などの有機溶媒中でそのような酸と反応させることにより転化することができる。
医学的目的のために式（Ｉ）の化合物はそのままで、又は製薬学的に許容され得る、すなわち使用投薬量において無毒の塩の形態で用いることができる。
例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩などの無機又は有機酸との付加塩を、製薬学的に許容され得る塩の例として挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物はグルタメート性伝達（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を妨害し、従ってグルタメートに関連する現象の処置及び予防において有用である。これらの現象は特にてんかん誘発性及び／又は痙攣性症状発現、精神分裂病、睡眠障害、不安、脳虚血に関連する現象及び神経変性疾患、ならびにグルタメートが含まれ得る老化に関連する神経障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、頭部及び骨髄損傷及びオリーブ橋小脳萎縮である。
これらの生成物の抗グルタメート活性はＩ．Ｐ．Ｌａｐｉｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，５４，２２９−２３８（１９８２）の方法により示唆された方法に従ってグルタメートにより誘導される痙攣に関して決定され；脳室内経路によるグルタメートの注入はＲ．Ｃｈｅｒｍａｔ ａｎｄ Ｐ．Ｓｉｍｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｐａｒｉｓ），６，４８９−４９２（１９７５）の方法により示唆された方法に従って行われた。それらのＥＤ50は１０ｍｇ／ｋｇより低い。
式（Ｉ）の化合物が示す毒性は低い。それらのＬＤ50はマウスにおいて腹腔内経路により５５ｍｇ／ｋｇより大きい。
式（Ｉ）の好ましい化合物は以下である：
−２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール、
−２−アミノ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール、
−２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
及びそれらの塩。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例１
２１．８１ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を３５０ｍｌのメタノール中の溶液における１７．６１ｇの水酸化カリウムに２０℃近辺の温度で加え、反応混合物を１０分間還流させる。次いで１３．２４ｇの２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾールを加え、反応を還流において５時間続けさせる。２０℃近辺の温度に冷却した後、生成される沈澱を濾過し、濾液を減圧下（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により２０／８０）混合物を用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして７．３５ｇの２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾールが、１１９℃で分解と共に融解するオレンジ色がかった黄色の粉末の形態で単離される［（分析 計算％ Ｃ：３８．４０，Ｈ：２．０１，Ｆ：２２．７８，Ｎ：１１．２０，Ｓ：１２．８２；測定％ Ｃ：３８．７，Ｈ：１．９，Ｆ：２２．３，Ｎ：１１．１，Ｓ：１２．６）；1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２５０ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，３７３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：７．２２（ｍｔ，２Ｈ，Ｈ４及びＨ５），７．６２（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ７），９．５５及び９．５０〜１１．００（それぞれブロードｓ及び未分解ピーク，それぞれ１Ｈ，ＮＨＯＨ）］。
２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾールはＳ．Ｍｉｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２（１９），２７６９−２７８０（１９９２）により記載の方法に従って製造することができる。
実施例２
２０ｍｌの４７％臭化水素酸中の溶液における０．７４ｇの２−アミノ−５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾールを２０時間還流させる。２０℃近辺の温度に冷却した後、反応混合物を２０ｍｌの氷−冷水に注ぎ、濃水酸化ナトリウムを用いて溶液を塩基性にする。次いで有機相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（体積により９８／２）混合物を用いてシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして０．４９ｇの２−アミノ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾールが、２１６℃で融解する白色の粉末の形態で単離される［（分析 計算％ Ｃ：３８．４０，Ｈ：２．０１，Ｆ：２２．７８，Ｎ：１１．２０，Ｓ：１２．８２；測定％ Ｃ：３８．３，Ｈ：１．９，Ｆ：２２．９，Ｎ：１１．２，Ｓ：１３．０）；1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２５０ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，３７３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：６．９６（ブロードｓ，１Ｈ，ＯＨにオルト位の芳香族Ｈ），７．５４（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．６１（ブロードｓ，１Ｈ，ＯＨにメタ位の芳香族Ｈ），９．９５（未分解ピーク，１Ｈ，ＯＨ）］。
２−アミノ−５−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾールは以下の方法に従って製造することができる：１．５ｇのカリウムチオシアナートを１０ｍｌの酢酸中の溶液における０．８ｇの３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンに１段階で加える。２０℃近辺の温度で２０分間撹拌した後、５ｍｌの酢酸中の０．２１ｍｌの臭素の溶液を約３０分かけて反応混合物に滴下する。同温度で１５時間反応を続け、次いで反応混合物を１５ｍｌの蒸留水で希釈し、濃水酸化ナトリウムを用いて中和する。有機相を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。かくして得られる粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（体積により９０／１０）混合物を用いてシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。０．７４ｇの期待の生成物が、１５３℃で融解する黄色の粉末の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），７．１６（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ3にオルト位の芳香族Ｈ），７．６２（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．７３（ブロードｓ，１Ｈ，ＣＨ3にメタ位の芳香族Ｈ）］。
３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンは以下の方法に従って得ることができる：１０ｍｌのメタノール中の溶液における０．５ｇの３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼンを大気圧において、及び２０℃近辺の温度において、１０ｍｇの酸化白金の存在下に水素化する。理論的体積の水素の吸収の後、反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固する。粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により５０／５０）混合物を用い、シリカを通した濾過により精製する。かくして０．４ｇの期待の生成物が黄色の油の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．３３（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にパラ位の芳香族Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にオルト位の芳香族Ｈ），６．９６（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にメタ位の芳香族Ｈ）］。
３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼンは以下の方法に従って製造することができる：５０℃にされた６ｍｌのエタノール中の１．３ｇの２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロフェノールに０．６６ｍｌのジメチルサルフェートを加え、次いで０．２８ｇの水酸化ナトリウムペレット及び３ｍｌの蒸留水から調製された水酸化ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を４時間加熱還流する。２０℃近辺の温度に冷却した後、１０ｍｌの蒸留水を反応混合物に加え、有機相をジクロロメタンで抽出する。通常の処理により得られる粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／シクロヘキサン（体積により２０／８０）混合物を用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして０．５ｇの期待の生成物が黄色の油の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：４．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），７．７０（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にメタ位の芳香族Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にパラ位の芳香族Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ3にオルト位の芳香族Ｈ）］。
２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロフェノールは以下の方法に従って製造することができる：亜硝酸ナトリウム（０．８２ｇ）水溶液（２ｍｌ）を５℃に冷却された１７ｍｌの蒸留水中の２．３５ｇの２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロアニリンの懸濁液に５ｍｌの濃塩酸の存在下で滴下する。同温度で３０分間撹拌した後、ナトリウムテトラフルオロボレート（１．６６ｇ）水溶液（５ｍｌ）を透明になった反応混合物に滴下する。まだ同温度において３０分間反応させた後、生成される沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。かくして１．８５ｇの２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートが白色の粉末の形態で得られ、続く合成においてさらに精製せずに用いる。次いでこのジアゾニウム塩を約０．５ｇづつの４部分に分ける。各部分を１００ｍｌの蒸留水中の１５０ｇの硝酸銅（三水和物）の溶液に加える。次いで０．１５ｇの酸化銅を加え、２０℃近辺の温度で３０分間反応を続ける。不溶性材料をセライト床上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した後、有機相をジクロロメタンで濾液から抽出し、４つの有機相を合わせ、減圧下で濃縮乾固する。粗生成物（１ｇの褐色の油）を溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により１０／９０）混合物を用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして０．４ｇの期待のフェノールが淡黄色の粉末の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：７．６１（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨにメタ位の芳香族Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨにパラ位の芳香族Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨにオルト位の芳香族Ｈ），１１．３８（ブロード未分解ピーク，１Ｈ，ＯＨ）］。
２−トリフルオロメトキシ−５−ニトロアニリンは以下の方法に従って製造することができる：０℃に冷却された２８０ｍｌの濃硫酸に１０ｇの２−（トリフルオロメトキシ）アニリンを徐々（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ）に加え、次いで５．７ｇの硝酸カリウムを少しづつ加える。同温度で反応を２時間続ける。次いで反応混合物を１リットルの氷上に流し、次いで３リットルの蒸留水で希釈する。有機相を５００ｍｌのエチルエーテルで３回抽出すると、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した後に１０．９ｇの期待の生成物を８８℃で融解する黄色の固体の形態で与える。［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：４．００（未分解ピーク，２Ｈ，ＮＨ2），７．１８（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ2にメタ位の芳香族Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ2にパラ位の芳香族Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ2にオルト位の芳香族Ｈ）］。
実施例３
１５ｍｌのメタノール中の０．７ｇの水酸化カリウムの溶液に０．８８ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を１０分間還流させる。次いで０．５ｇの２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールを加え、還流を８時間続ける。２０℃近辺の温度に冷却した後、不溶性材料を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタンに取り上げる。有機相を水で洗浄し、次いで乾燥し、減圧下（１５ｍｍＨｇ，２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により４０／６０）混合物を用いてシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして０．３５ｇの２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメチル）ペンゾチアゾールがオレンジ色がかった粉末の形態で得られ、その融点は２６０℃より高温である［（分析 計算％ Ｃ：４１．０３，Ｈ：２．１５，Ｎ：１１．９６，Ｓ：１３．６９；測定％ Ｃ：４１．４，Ｈ：１．６，Ｎ：１２．３，Ｓ：１３．９）；1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：７．２（ブロードｓ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ，８．０（ブロードｓ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），１０．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）］。
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールは以下の方法に従って製造することができる：５ｍｌの蒸留水中の３ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を０℃に冷却された１７ｍｌの６Ｎ塩酸中の５ｇの２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールの溶液に滴下し、同温度で撹拌を２時間続ける。次いで反応混合物を１３．８ｇの塩化第１銅で処理し、２０℃近辺の温度で反応を４時間続ける。次いで反応混合物を氷−冷水上に注ぎ、不溶性材料を濾過し、次いでジクロロメタンに取り上げ、新しい不溶性材料を単離する。濾液を水で洗浄し、次いでこの有機相を乾燥し、減圧下（１５ｍｍＨｇ，２ｋＰａ）で濃縮乾固する。粗生成物を溶離剤としてシクロヘキサン／ジクロロメタン（体積により９５／５）混合物を用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして１．４７ｇの期待の生成物が黄色の泡の形態で得られる［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：７．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族ＣＨ），８．７（ｓ，１Ｈ，芳香族ＣＨ）］。
２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾールは米国特許第２，８２２，３５９号に記載の方法に従って得ることができる。
本発明の薬剤は遊離の形態の、又は製薬学的に許容され得る酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物を純粋な形態で、あるいは組成物の形態で含み、組成物の場合にはそれが不活性又は生理学的に活性であることができる他のいずれかの製薬学的に適合性の生成物と組み合わされている。本発明の薬剤は経口的、非経口的、静脈内、直腸内又は局所的に用いることができる。
経口的投与のための固体組成物として錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル、サッシェ）又は顆粒を用いることができる。これらの組成物において本発明の活性成分は１つ又は複数の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカとアルゴン流下で混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば１つ又は複数の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、着色剤、コーティング（糖衣）、あるいはニス剤も含むことができる。
経口的投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油又は液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容され得る溶液、懸濁液、乳液、シロップ及びエリキサーを用いることができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定化生成物を含むことができる。
非経口的投与のための無菌組成物は好ましくは懸濁液、乳液又は水性もしくは非−水性溶液であることができる。溶媒又はビヒクルとして水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、又は他の適した有機溶媒を用いることができる。これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等調剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤も含有することができる。滅菌は数通りの方法で、例えば無菌濾過により、組成物中への滅菌剤の挿入により、放射線照射により、又は加熱により行うことができる。それらを、使用時に無菌水又は他の無菌の注射可能な媒体に溶解することができる無菌固体生成物の形態で調製することもできる。。
直腸内投与のための組成物は、座薬又はレクタルカプセルであり、それらは活性生成物と別に賦形剤、例えばココアバター、半−合成グリセリド又はポリエチレングリコールを含有する。
局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼剤、洗口剤、点鼻剤又はエーロゾルであることができる。
人間の治療の場合、本発明の化合物はグルタメート性伝達を妨害し、かくしてグルタメートに関連する疾患の処置及び予防において特に有用である。これらの化合物は特にてんかん誘発性及び／又は痙攣性症状発現、精神分裂病、睡眠障害、不安、脳虚血に関連する現象及び神経変性疾患、ならびにグルタメートが含まれ得る老化に関連する神経障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、頭部及び骨髄損傷及びオリーブ橋小脳萎縮の処置又は予防において特に有用である。
投薬量は、求められる効果、処置の持続時間及び用いられる投与経路に依存し；それらは一般に経口的に投与される成人の場合に１日当たり３０〜３００ｍｇであり、単投薬量は１〜１００ｍｇの活性成分の範囲である。一般に医師が年令、体重及び処置されるべき患者に特異的な他のすべての因子に従って適した投薬量を決定する。
以下の実施例は本発明の組成物を例示するものである：
実施例Ａ
５０ｍｇの活性生成物を含有し、以下の組成を有するゼラチンカプセルを通常の方法に従って調製する：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ
−コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・１０ｍｇ
−タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・ １ｍｇ
実施例Ｂ
５０ｍｇの活性生成物を含有し、以下の組成を有する錠剤を通常の方法に従って調製する：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４０ｍｇ
−ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・ ２２ｍｇ
−タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ
−コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロース及び
酸化チタンの混合物（７２／３．５／２４．５）・１個の完成コーティング錠２４５ｍｇに足る量
実施例Ｃ
１０ｍｇの活性生成物を含有し、以下の組成を有する注射用溶液を調製する：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ
−安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ
−ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・ ０．０６ｃｍ3
−安息香酸ナリウム・・・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ
−９５％エタノール・・・・・・・・・・・・・・ ０．４ｃｍ3
−水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・ ２４ｍｇ
−プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・ １．６ｃｍ3
−水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｃｍ3に足る量
Claims (5)
- 式：
［式中、
Ｒはポリフルオロアルコキシ又はポリフルオロアルキル基を示し、
Ｒ1は水素原子を示し且つＲ2はヒドロキシル基を示すか、
あるいはＲ1はヒドロキシル基を示し且つＲ2は水素原子を示し、
ここで、アルコキシ及びアルキル部分は１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状炭素原子を含有する］
の化合物又はそれらの塩。 - Ｒがトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ又はトリフルオロメチル基を示す請求の範囲第１項に記載の化合物。
- 以下：
２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール、
２−アミノ−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール、
２−ヒドロキシアミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾール
の式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩。 - ヒドロキシルアミン塩酸塩を対応する２−クロロ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）−ベンゾチアゾールと反応させ、生成物を単離し、場合により塩に転化することを特徴とする、Ｒ1が水素原子を示しそしてＲ2がヒドロキシル基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
- 対応する２−アミノ−５−メトキシ−６−（ポリフルオロアルコキシ）−又は−６−（ポリフルオロアルキル）ベンゾチアゾールを脱メチル化し、生成物を単離し、場合により塩に転化することを特徴とする、Ｒ1がヒドロキシル基を示しそしてＲ2が水素原子を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。
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