JP3776041B2 - アンブロキソール含有トローチ剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、活性物質アンブロキソールを含有し、特性を改良した新規トローチ剤(Lutschtablette)に関する。
国際的な一般名としてはアンブロキソールとして知られているトランス-4-(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジルアミノ)-シクロヘキサノールは、分泌物放出(sekretosendes)去痰剤としてその塩酸塩の形態で何十年も首尾よく使用されてきた[Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (edited by List and Horhammer ), 4th edition, 1967-1989, Bruchhausen et al., 5th edition, 9th volume, Springer, Berlin 1993-1995), (5.) 7, 155-159; Pharm. Ztg, 138, (1993) 2754]。
【０００２】
本発明の目的は、アンブロキソールを、トローチ剤の形態で咽頭腔において局所的に作用する医薬形態にすることである。この種のトローチ剤が患者に受け入れられるには、効力とは別に感覚的な印象が重大である。別の重要な点は、薬剤の安全性、すなわち、製剤を長く保存した後で生じ得る望ましくない副生物や崩壊物(breakdown products)が全くない、目的の量の活性物質を患者に確実に投与できるように段階を踏まなくてはならないことである。
この種の崩壊物は種々の理由により形成され得る。例えば、活性物質の熱的不安定性の結果として、又は相互作用の結果として、例えば、活性物質が医薬賦形剤又は包装材料と共に崩壊する反応又はこれらの物質により触媒される崩壊反応として形成され得る。
【０００３】
これまで、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド開裂化合物との相互作用とは別に、長い間薬学分野で知られてきた、活性物質アンブロキソールと関連する不適合性の報告は全くされていない。上述したように、薬剤の安全性及び効力とは別に、中でも、風味のよいこと、十分な甘さ及び触り心地がよいこと又は口触りがよいことが、なめられる錠剤を患者が受け入れるのに重要な役割を果たす。これらの条件は、香味料又は甘味料等の賦形剤を適宜選択することにより満たすことができる。
局所適用用の薬剤を含有するなめられる錠剤の処方は、なかでも、口中で均一に溶解してそれにより活性物質を放出するマトリックス形成剤を必要とすることに留意すべきである。かなり長い時間、薬剤が錠剤(taste buds)と相互作用するため、感覚上の印象は患者に許容され得なければならない。先行技術において、いわゆる糖アルコールはマトリックス物質として使用されている。
【０００４】
糖アルコールは、カルボニル官能基を還元することにより得られるモノサッカライドの群を意味する。糖ではないが依然として甘味を有するこの種のポリヒドロキシ化合物は通常、糖代替物として使用される。これらの一般的には結晶性の水溶性ポリオールは、分子内に含まれるヒドロキシル基の数により、テトリトール、ペンチトール、ヘキシトール等に分類される。天然に発生する糖アルコールの例としては、グリセロール、トレイトール及びエリトリトール、アドニトール(リビトール)、アラビトール(旧リキシトール)及びキシリトール、ズルシトール(ガラクチトール)、マンニトール及びソルビトール(グルシトール又はソルビトール)があげられる[Cf. Rompp, Lexikon Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York 1998; Belitz-Grosch (3.), p.701; Karrer, No.139-158, 5401-5410; Kirk-Othmer 1, 569-588; (3.)1, 754-777]。
【０００５】
また、この種の系は、トローチ剤を工業的に取り扱い易いようにする賦形剤を便宜的に含有すべきである。例えば、トローチ剤が互いにくっつくか又は機器表面にくっついて、工業的製造法を妨げる危険性をもたらすような粘着質をトローチ剤が有するのは望ましくない。さらに、患者の側からみると、例えば、粘着性のためにトローチ剤を包装から取り出すのが困難であるのは望ましくない。結果として、実際には、いわゆる放出剤又は滑沢剤をこの種のトローチ剤に添加する。カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート又はカルシウムアラキネート(arachinate)等のいわゆる金属石鹸が便利に使用される[U.I. Leinonen, H.U. Jalonen, P.A. Vihervaara, E.S.U. Laine: Physical and Lubrication Properties of Magnesium Stearate, Journal of Pharmaceutical Sciences 81 (1992) 1194-1197]。
【０００６】
驚くべきことに、マトリックス物質として糖アルコール、特にソルビトールを使用して製造される通常の基剤中でアンブロキソール塩酸塩を製造し、型(mould)放出剤としてマグネシウムステアレートを使用すると、その発生が特定の保存温度に大いに依存し、これまでに見出されたことのない未解明の化学物質として副生物が検出されることが安定性試験から分かった。
薬剤中に副生物や崩壊物が存在することは決して許容できることではないので、特に薬剤安全性要求に十分に適合するなめられる錠剤の形態の製剤を見い出すという課題が生じた。
【０００７】
まず、可能性のある代替方法としては、マトリックス物質を換えることである。
しかしながら、マトリックス物質として先行技術から公知のスクロースを使用すると、十分な硬度のトローチ剤を製造できるのは、高圧縮力を使用したときのみである。さらに、この賦形剤はカリエスを引き起こす。
一方、ソルビトールを使用すると、十分な硬度のトローチ剤が得られ、カリエスを引き起こすこともない。他方、この糖アルコールは、トローチ剤を製造するための機器にくっついて、放出剤を添加することが絶対に不可欠となる重大な性質を有する。
【０００８】
驚くべきことに、マトリックス物質として糖アルコール、特にソルビトールをベースとするアンブロキソールを含有するトローチ剤は、ポリエチレングリコール及び医薬的に許容できる層状シリケート、特にタルクを滑沢剤又は放出剤として使用することにより得ることができ、長期間保存した後でさえも副生物の形成は検出されないか又は検出限界以下であることが分かった。
本発明に使用できるポリエチレングリコールは、3,500〜20,000の範囲の分子量を有するのが好ましい。分子量4,000〜12,000のポリエチレングリコールが好ましく、分子量約6,000のポリエチレングリコールが特に好ましい。この種のポリエチレングリコールは、マクロゴール6000の名称で先行技術から公知である。
【０００９】
好ましく使用されるタルクは、一般的に、組成 Mg3[(OH)2/Si4O10] 又は3 MgO4 .SiO2の水和マグネシウムシリケートである。しかしながら、薬理学的観点から許容できる別のフィロシリケートを使用することもできる。
全質量1.5gの本発明のトローチ剤中のタルクの量は、5〜100mg、好ましくは20〜80mg、より好ましくは30〜60mgの範囲であり、60mgであるのが最も好ましい。
活性物質の量、この場合アンブロキソールの量は、所望の投与量に依存し、広範囲で変化し得る。便利には、一つのトローチ剤中の活性物質の割合は、塩酸塩の形態のアンブロキソール1〜50mg、好ましくは5〜30mg、最も好ましくは10〜25mgの範囲である。
他の賦形剤又は香味料の量は重要ではなく、特定の要求に適合するように広い制限内で適応することができる。
【００１０】
以下の実施例は本発明を具体的に説明するものであり、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００１１】
処方例 :
【００１２】
組成物A及びCは、慣用の直接圧縮法（direct compressing technology）により製造した。
【００１３】
組成物Bは、圧縮チャンバーコーティング法（comporession chamber coating method）を使用してタルクをトローチ剤表面にのみ施すことにより製造した [Gruber, Glasel, Liske: Preskammerbeschichtung, ein Beitrag zur Optimierung der Tablettenherstellung, Pharm Ind. 50 (1988) 839-845]。
【００１４】
【００１５】
以下のトローチ剤は、個々の製剤における分解生成物の種々の内容を示す:
【００１６】
*: 崩壊物のピーク面積-%: 活性物質の量を基準とする。
rel.hum. = 相対湿度
表から明らかなように、各ケースの崩壊物の割合は0.2％未満であるか又は検出限界以下である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、活性物質アンブロキソールを含有し、特性を改良した新規トローチ剤(Lutschtablette)に関する。
国際的な一般名としてはアンブロキソールとして知られているトランス-4-(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジルアミノ)-シクロヘキサノールは、分泌物放出(sekretosendes)去痰剤としてその塩酸塩の形態で何十年も首尾よく使用されてきた[Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (edited by List and Horhammer ), 4th edition, 1967-1989, Bruchhausen et al., 5th edition, 9th volume, Springer, Berlin 1993-1995), (5.) 7, 155-159; Pharm. Ztg, 138, (1993) 2754]。
【０００２】
本発明の目的は、アンブロキソールを、トローチ剤の形態で咽頭腔において局所的に作用する医薬形態にすることである。この種のトローチ剤が患者に受け入れられるには、効力とは別に感覚的な印象が重大である。別の重要な点は、薬剤の安全性、すなわち、製剤を長く保存した後で生じ得る望ましくない副生物や崩壊物(breakdown products)が全くない、目的の量の活性物質を患者に確実に投与できるように段階を踏まなくてはならないことである。
この種の崩壊物は種々の理由により形成され得る。例えば、活性物質の熱的不安定性の結果として、又は相互作用の結果として、例えば、活性物質が医薬賦形剤又は包装材料と共に崩壊する反応又はこれらの物質により触媒される崩壊反応として形成され得る。
【０００３】
これまで、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド開裂化合物との相互作用とは別に、長い間薬学分野で知られてきた、活性物質アンブロキソールと関連する不適合性の報告は全くされていない。上述したように、薬剤の安全性及び効力とは別に、中でも、風味のよいこと、十分な甘さ及び触り心地がよいこと又は口触りがよいことが、なめられる錠剤を患者が受け入れるのに重要な役割を果たす。これらの条件は、香味料又は甘味料等の賦形剤を適宜選択することにより満たすことができる。
局所適用用の薬剤を含有するなめられる錠剤の処方は、なかでも、口中で均一に溶解してそれにより活性物質を放出するマトリックス形成剤を必要とすることに留意すべきである。かなり長い時間、薬剤が錠剤(taste buds)と相互作用するため、感覚上の印象は患者に許容され得なければならない。先行技術において、いわゆる糖アルコールはマトリックス物質として使用されている。
【０００４】
糖アルコールは、カルボニル官能基を還元することにより得られるモノサッカライドの群を意味する。糖ではないが依然として甘味を有するこの種のポリヒドロキシ化合物は通常、糖代替物として使用される。これらの一般的には結晶性の水溶性ポリオールは、分子内に含まれるヒドロキシル基の数により、テトリトール、ペンチトール、ヘキシトール等に分類される。天然に発生する糖アルコールの例としては、グリセロール、トレイトール及びエリトリトール、アドニトール(リビトール)、アラビトール(旧リキシトール)及びキシリトール、ズルシトール(ガラクチトール)、マンニトール及びソルビトール(グルシトール又はソルビトール)があげられる[Cf. Rompp, Lexikon Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York 1998; Belitz-Grosch (3.), p.701; Karrer, No.139-158, 5401-5410; Kirk-Othmer 1, 569-588; (3.)1, 754-777]。
【０００５】
また、この種の系は、トローチ剤を工業的に取り扱い易いようにする賦形剤を便宜的に含有すべきである。例えば、トローチ剤が互いにくっつくか又は機器表面にくっついて、工業的製造法を妨げる危険性をもたらすような粘着質をトローチ剤が有するのは望ましくない。さらに、患者の側からみると、例えば、粘着性のためにトローチ剤を包装から取り出すのが困難であるのは望ましくない。結果として、実際には、いわゆる放出剤又は滑沢剤をこの種のトローチ剤に添加する。カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート又はカルシウムアラキネート(arachinate)等のいわゆる金属石鹸が便利に使用される[U.I. Leinonen, H.U. Jalonen, P.A. Vihervaara, E.S.U. Laine: Physical and Lubrication Properties of Magnesium Stearate, Journal of Pharmaceutical Sciences 81 (1992) 1194-1197]。
【０００６】
驚くべきことに、マトリックス物質として糖アルコール、特にソルビトールを使用して製造される通常の基剤中でアンブロキソール塩酸塩を製造し、型(mould)放出剤としてマグネシウムステアレートを使用すると、その発生が特定の保存温度に大いに依存し、これまでに見出されたことのない未解明の化学物質として副生物が検出されることが安定性試験から分かった。
薬剤中に副生物や崩壊物が存在することは決して許容できることではないので、特に薬剤安全性要求に十分に適合するなめられる錠剤の形態の製剤を見い出すという課題が生じた。
【０００７】
まず、可能性のある代替方法としては、マトリックス物質を換えることである。
しかしながら、マトリックス物質として先行技術から公知のスクロースを使用すると、十分な硬度のトローチ剤を製造できるのは、高圧縮力を使用したときのみである。さらに、この賦形剤はカリエスを引き起こす。
一方、ソルビトールを使用すると、十分な硬度のトローチ剤が得られ、カリエスを引き起こすこともない。他方、この糖アルコールは、トローチ剤を製造するための機器にくっついて、放出剤を添加することが絶対に不可欠となる重大な性質を有する。
【０００８】
驚くべきことに、マトリックス物質として糖アルコール、特にソルビトールをベースとするアンブロキソールを含有するトローチ剤は、ポリエチレングリコール及び医薬的に許容できる層状シリケート、特にタルクを滑沢剤又は放出剤として使用することにより得ることができ、長期間保存した後でさえも副生物の形成は検出されないか又は検出限界以下であることが分かった。
本発明に使用できるポリエチレングリコールは、3,500〜20,000の範囲の分子量を有するのが好ましい。分子量4,000〜12,000のポリエチレングリコールが好ましく、分子量約6,000のポリエチレングリコールが特に好ましい。この種のポリエチレングリコールは、マクロゴール6000の名称で先行技術から公知である。
【０００９】
好ましく使用されるタルクは、一般的に、組成 Mg3[(OH)2/Si4O10] 又は3 MgO4 .SiO2の水和マグネシウムシリケートである。しかしながら、薬理学的観点から許容できる別のフィロシリケートを使用することもできる。
全質量1.5gの本発明のトローチ剤中のタルクの量は、5〜100mg、好ましくは20〜80mg、より好ましくは30〜60mgの範囲であり、60mgであるのが最も好ましい。
活性物質の量、この場合アンブロキソールの量は、所望の投与量に依存し、広範囲で変化し得る。便利には、一つのトローチ剤中の活性物質の割合は、塩酸塩の形態のアンブロキソール1〜50mg、好ましくは5〜30mg、最も好ましくは10〜25mgの範囲である。
他の賦形剤又は香味料の量は重要ではなく、特定の要求に適合するように広い制限内で適応することができる。
【００１０】
以下の実施例は本発明を具体的に説明するものであり、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００１１】
処方例 :
組成物A及びCは、慣用の直接圧縮法（direct compressing technology）により製造した。
組成物Bは、圧縮チャンバーコーティング法（comporession chamber coating method）を使用してタルクをトローチ剤表面にのみ施すことにより製造した [Gruber, Glasel, Liske: Preskammerbeschichtung, ein Beitrag zur Optimierung der Tablettenherstellung, Pharm Ind. 50 (1988) 839-845]。
【００１４】
以下のトローチ剤は、個々の製剤における分解生成物の種々の内容を示す:
【００１６】
rel.hum. = 相対湿度
表から明らかなように、各ケースの崩壊物の割合は0.2％未満であるか又は検出限界以下である。
Claims (19)
- マトリックス物質として糖アルコールをベースとするアンブロキソール含有トローチ剤であって、医薬的に許容できる層状シリケート及びポリエチレングリコールを含有し、任意に他の医薬賦形剤、風味向上剤又は香味料を含んでいてもよい前記トローチ剤。
- 層状シリケートがタルクである請求項１記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- 層状シリケートの含有量が、錠剤の全質量1.5gを基準として5〜100 mgの範囲である請求項１又は２記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- 層状シリケートの含有量が20〜80mgの範囲である請求項３記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- 層状シリケートの含有量が30〜60mgの範囲である請求項４記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- 層状シリケートの含有量が60mgである請求項５記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- アンブロキソール塩酸塩の含有量が、錠剤の全質量1.5gを基準として1〜50mgの範囲である請求項１〜６のいずれか１項記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- アンブロキソール塩酸塩の含有量が、5〜30mgの範囲である請求項７記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- アンブロキソール塩酸塩の含有量が、10〜25mgの範囲である請求項８記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- ポリエチレングリコールが、3,500〜20,000の範囲の分子量を有する請求項１〜９のいずれか１項記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- ポリエチレングリコールが、4,000〜12,000の範囲の分子量を有する請求項１０記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- ポリエチレングリコールが、6,000の分子量を有する請求項１１記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- マトリックス物質としてソルビトールが使用されている請求項１〜１２のいずれか１項記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- サッカリンのナトリウム塩が甘味料として使用されている請求項１〜１３のいずれか１項記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- 香味料としてペパーミント香味料が使用されている請求項１〜１４のいずれか１項記載のアンブロキソール含有トローチ剤。
- 請求項１〜１５のいずれか１項記載のアンブロキソール含有トローチ剤の製造方法であって、個々の成分をそれ自体公知の方法により一緒に混合し、及び圧縮してトローチ剤を形成する前記製造方法。
- トローチ剤が直接打錠法により製造される請求項１６記載の方法。
- 層状シリケートが圧縮チャンバーコーティング法により施される請求項１６記載の方法。
- 分泌物放出特性を有する医薬組成物を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項記載のアンブロキソール含有トローチ剤の使用。
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