JP3749279B2 - 爪用抗真菌剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は爪及び爪周辺部の皮膚での真菌感染症（以下、爪白癬という）の治療に関する爪用抗真菌剤に関する。詳細には、抗真菌剤を経皮吸収及び／又は爪に吸収せしめて、治療するための爪白癬治療用抗真菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
爪白癬は爪甲の混濁を主症状とし、爪甲下角質増殖の顕著なものとほとんど認められないものがあり、その原因は爪の白癬菌、カンジダ、その他の雑真菌による感染によるものである。皮膚科領域における真菌症の治療は長期間根気よく行う必要があるとされており、とりわけ爪白癬は現在のところ治療が困難とされている。
【０００３】
爪白癬の治療法としては外用療法、内服療法、爪抜去法、Ｘ線照射法等が実施されている。外用療法は抗真菌剤として液剤、クリーム剤等を外用塗布する方法であるが、長期間塗布しても爪を薬剤が透過しにくいため殆ど効果が見られない。内服療法は内服薬のグリセオフルビン等が知られているが、内服期間が長く薬疹、過敏症状、腎障害、肝障害等の副作用がみられたり、長期服用する割には効果が小さいと言われている。爪抜去法は爪剥離手術を行い爪内部に存在する真菌を爪ごと除去し、爪床に薬剤を塗布する方法である。しかし、痛みが伴うばかりか爪白癬の爪が脆いため患部爪の破片が残る傾向があり、治癒が完全でない欠点がある。Ｘ線照射法は慢性炎症の消退には効果が認められる場合があるが白癬菌自体には効果が認められない。以上の様に、爪白癬の治療は難しく、治療法自体が確立されていないのが現状である。
【０００４】
外用療法の例として特開昭５８−３２８１８号公報記載のイミダゾール系抗真菌剤と長鎖脂肪酸よりなる液剤の例がある。しかし、活性成分である薬剤を十分に持続的に爪内部の真菌棲息部に浸透させることは容易でない。特開昭６３−２５８８１４号公報には、尿素を可溶化剤として使用することにより水溶液中への薬剤の溶解度を高め生物学的利用能を高める方法、特開平５−８５９２９号公報には、爪への浸透性が有利になるように親水性浸透剤を用いる方法等の記載がある。被膜形成剤を用いる方法として特開平６−２１１６５１号公報には、爪の角質への付着性、浸透性及び貯留性に優れた製剤を得るため疎水性被膜形成剤及び溶剤からなる製剤組成物を用いる方法、特開平６−９３４２号公報には、尿素を含有した被膜形成ネイルエナメルを用いる方法等の記載がある。
【０００５】
しかしながら、何れの方法も爪が強固なバリアーとして働くことから抗真菌剤が真菌分布部位まで到達せず治療効果が得られない。即ち、爪甲は３層から構成され、爪床側からＣ層、Ｂ層及びＡ層と区分すると、これら３層の物理化学的性質が異なる。Ａ層及びＢ層は薬物の拡散性が低い層であり、加えてＢ層は脂溶性薬物に対して分配性が小さい層であることから、製剤組成物の親水性−疎水性バランスを加味しても、抗真菌剤を爪を透過させることは容易ではなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は爪白癬の効果的な治療剤について鋭意検討した結果、還元能を有する硫黄原子含有化合物を含有する爪用抗真菌剤が、爪甲及び爪床の抗真菌剤局所濃度を高めることができ、爪白癬治療を有効に行えることを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、外用療法でバリアーとなる爪はケラチンからなり、ケラチンはシスチン残基を多く含有するタンパク質で、このシスチン残基がペプチド鎖間にＳ−Ｓ結合から成る架橋を形成していることから、還元能を有する硫黄原子含有化合物を配合することにより、これを切断することができ、抗真菌剤の透過を促進させることを見いだしたものである。
【０００８】
還元能を有する硫黄原子含有化合物には特に限定はないが、硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム、チオ酢酸、ジチオ酢酸、ジチオリン酸、ジチオカルバミン酸誘導体、アルキルスルフィン酸誘導体、アリールスルフィン酸誘導体やシステイン誘導体（Ｎ−アセチルシステイン等）、４−ｔ−ブチルベンジルメルカプタン、チオサリチル酸、システアミン塩酸塩、チオグリコール酸及びその誘導体（チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）等）、１−チオグリセロール、２−メルカプトエタノール、β−メルカプトプロピオン酸及びその誘導体（β−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシル、β−メルカプトプロピオン酸３−メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（β−チオプロピオネート）等）、ベンジルメルカプタン、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール及びその塩（ナトリウム塩、亜鉛塩等）、２−メルカプトベンズイミダゾール及びその塩（亜鉛塩等）、２−メルカプトメチルベンズイミダゾール、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、５−メルカプトウラシル、チオリンゴ酸及びその誘導体（ナトリウム塩等）等のメルカプタン類等が挙げられる。
【０００９】
好ましくはメルカプタン類であり、さらに好ましく次のメルカプタン類であり、４−ｔ−ブチルベンジルメルカプタン、チオサリチル酸、システアミン塩酸塩、チオグリコール酸及びその誘導体（チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）等）、１−チオグリセロール、β−メルカプトプロピオン酸及びその誘導体（β−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシル、β−メルカプトプロピオン酸３−メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（β−チオプロピオネート）等）、２−メルカプトイミダゾリン、２−メルカプトベンゾチアゾール及びその塩（ナトリウム塩、亜鉛塩等）、２−メルカプトベンズイミダゾール及びその塩（亜鉛塩等）、２−メルカプトメチルベンズイミダゾール、チオリンゴ酸及びその誘導体（ナトリウム塩等）が挙げられる。
【００１０】
さらに好ましくは刺激性の少ないメルカプタン類であり、４−ｔ−ブチルベンジルメルカプタン、チオグリコール酸及びその誘導体（チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸２−エチルヘキシル、チオグリコール酸ブチル、チオグリコール酸メトキシブチル、トリメチロールプロパントリス（チオグリコレート）等）、１−チオグリセロール、２−メルカプトベンズイミダゾール及びその塩（亜鉛塩等）、チオリンゴ酸及びその誘導体（ナトリウム塩等）が挙げられる。
【００１１】
還元能を有する硫黄原子含有化合物の配合量については制限はなく、製剤剤型に応じて決定される。
【００１２】
本発明の抗真菌剤には特に限定はないが、トルナフテート、シクロピロクスオラミン、トルシクラート、ピロールニトリン、ハロプロジン、ウンデシレン酸、サリチル酸、チアントール、ピロールニトリン、エキサラミド、塩酸アモロルフィン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナゾール、ビフォナゾール、塩酸クロコナゾール、チオコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ケトコナゾール等のイミダゾール系抗真菌剤が挙げられる。
【００１３】
抗真菌剤の配合量については制限はなく、製剤剤型及び抗真菌剤の最低有効阻止濃度に応じて決定される。
【００１４】
本発明組成物の剤型は外用剤である限り制限はなく懸濁剤、乳剤、液剤、クリーム剤、軟膏、硬膏、貼付剤、ぱっぷ剤、テープ剤等何れでも適用可能である。
又、製剤成分として様々な種類の添加物、例えば安定化剤、界面活性剤、可塑剤、可溶化剤、基剤、懸濁剤、抗酸化剤、湿潤剤、軟化剤、皮膚軟化剤、吸収促進剤、粘着剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、溶剤、溶解剤等を必要に応じて添加することもできる。
【００１５】
試験方法
【００１６】
１．薬剤の爪透過試験
２−チャンバー拡散セルに爪を挟み、ドナー側からレシーバー側への爪を通しての抗真菌剤の透過性を検討する（爪有効面積０．０４９ｃｍ²、ドナー及びレシーバーの容量２ｍｌ）。拡散セルのレシーバー側にはＰＥＧ４００水溶液又は生理食塩水を満たし、ドナー側に爪用抗真菌剤含有組成物を適用し、固定する。この時点を時間ゼロとし、一定時間ごとにレシーバー側から２００μｌサンプリングし、レシーバー側溶液中の抗真菌剤量を高速液体クロマトグラフィーにより定量する。サンプリング後、新たに薬物を含有しない生理食塩水２００μｌをセルのレシーバー側に加える。
【００１７】
２．薬剤放出性試験
フランツ型セルを用いて生理食塩水中への抗真菌剤含有貼付剤からの抗真菌剤の放出性を検討する。フランツ型セルは温度を３７℃に保ち、遮光のためのセルは褐色に着色したものを用いる。レシーバー側のセル容積は２０ｍｌ、生理食塩水に接する有効面積は３．８ｃｍ²とする。
セルのレシーバー側には生理食塩水を満たし、ドナー側に爪用抗真菌剤を生理食塩水に接する様に固定する。この時点を時間ゼロとする。一定時間ごとにレシーバー側から５００μｌサンプリングし、生理食塩水中の抗真菌剤量を高速液体クロマトグラフィーにより定量する。サンプリング後、新たに薬物を含有しない生理食塩水５００μｌをセルのレシーバー側に加える。
【００１８】
３．爪への薬剤の浸透性
健常人の爪に爪用抗真菌剤を重量測定後一定面積にて貼付又は塗布し、３５℃５０％ＲＨの恒温器で２４時間放置する。爪より爪用抗真菌剤を除去し、重量を測定後、爪上をメタノールがしみこんだ紙で拭き取る。適用面下の約０．５ｍｍまでを削り取り、ビーカーにいれ、５０％メタノール水１４ｍｌを加え、３５℃の恒温器で２４時間放置する。
これを濾過後、ろ液を液体クロマトグラフ法により測定、爪中へ浸透した抗真菌剤量を求め、初期に適用した組成物中の抗真菌剤量の何％が爪に浸透したかを求める。
【００１９】
４. 爪の物性変化試験法
健常人の爪を爪用抗真菌剤に３７℃で浸漬し、レオメーターでの応力測定を経日的に測定し浸漬前の応力に対する測定日の応力の比（ＳＲ）で表す。応力測定は爪切片がガイド中に１ｍｍ押し込まれた際の力を指標とする。
【００２０】
【実施例】
以下実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
硝酸エコナゾール２ｇを、１０％エタノール−ミリスチン酸イソプロピル溶液９５ｇに溶解し、メルカプトエタノール３ｇを加え爪用抗真菌剤の液剤を得た。試験方法１から求めた硝酸エコナゾールの透過係数は、２×１０^-6（ｃｍ／ｓ）であり、従来にみられない高い透過性を示した。
【００２２】
比較例１
実施例１でメルカプトエタノールをミリスチン酸イソプロピルに代えただけで全く同様に抗真菌剤の液剤を得た。試験方法１から求めた硝酸エコナゾールの透過係数は、３×１０^-7（ｃｍ／ｓ）を示した。
【００２３】
実施例２
トルナフテート３ｇを、４０％エタノール水８０ｇ、プロピレングリコール１４ｇ、４−ｔ−ブチルベンジルメルカプタン３ｇに懸濁溶解し爪用抗真菌剤の液剤を得た。試験方法４での２日目のＳＲ２は０．０８を示し、著しい爪硬度の低下がみられ、試験方法１から求めたトルナフテートの透過係数は、５×１０^-7（ｃｍ／ｓ）であり、従来にみられない高い透過性を示した。
【００２４】
比較例２
実施例２で４−ｔ−ブチルベンジルメルカプタンを水に代えただけで全く同様に抗真菌剤の液剤を得た。試験方法４での２日目のＳＲ２は０．３を示し、試験方法１から求めたトルナフテートの透過係数は、２×１０^-8（ｃｍ／ｓ）を示した。
【００２５】
実施例３
Ｎ₂ ガス雰囲気下において攪拌器、リフラックスコンデンサー温度計を備えた４つ口フラスコにアクリル酸イソノニルエステル９６部、アクリル酸４部、酢酸エチル２００部、アゾイソブチロニトリル０．２部を仕込み、内温６５℃で６時間重合し、その後８０℃に昇温して３時間熟成し、常温で粘着性を有する高分子物質Ａ含有溶液を得た。
高分子物質Ａの固形分１００重量部に対し、プロピレングリコール５重量部、チオグリコール酸２重量部、硝酸エコナゾール３重量部を添加して充分に混合、均一溶解したのち、コロナ放電処理を施した２５μｍ厚のＰＥＴフィルム上に乾燥後の厚みが２５μｍとなる様に塗布、乾燥し、爪用抗真菌剤のテープ製剤を得た。試験方法２、３に従って、このテープ製剤の薬剤放出性及び爪への薬剤の浸透性を求めた。硝酸エコナゾールの累積放出量は４及び１２時間でそれぞれ２０及び４８μｇ／ｃｍ²でありほぼ一定速度でテープ製剤から薬剤が放出することが確認できた。又、爪への浸透量は全硝酸エコナゾールの５％であり、緻密な健常爪へも浸透することが確認できた。
【００２６】
比較例３
実施例３の高分子物質Ａを用い、実施例３のチオグリコール酸を除いただけで全く同様に抗真菌剤のテープ製剤を得た。硝酸エコナゾールの累積放出量はほぼ同様な値を示したが、爪への硝酸エコナゾールの浸透は認められなかった。
【００２７】
実施例１と比較例１、実施例２と比較例２、実施例３と比較例３から本発明の爪用抗真菌剤は爪白癬治療に有効であることを示すものである。
【００２８】
【発明の効果】
還元能を有する硫黄原子含有化合物を配合することにより、爪用抗真菌剤を適用したとき、爪甲及び爪床の抗真菌剤局所濃度を高めることができ、爪白癬治療を有効に行えることを見いだした。

Claims (2)

1. 還元能を有する硫黄原子含有化合物と抗真菌剤とを含有することを特徴とする爪用抗真菌組成物。但し、還元能を有する硫黄原子含有化合物から硫黄原子を持つアミノ酸は除く。
2. 還元能を有する硫黄原子含有化合物がメルカプタン類である請求項１記載の爪用抗真菌組成物。