JP3740886B2

JP3740886B2 - オキサゾリジン−２−オン類の製造方法

Info

Publication number: JP3740886B2
Application number: JP9752999A
Authority: JP
Inventors: 喜朗古川; 啓介八重樫
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1999-04-05
Filing date: 1999-04-05
Publication date: 2006-02-01
Anticipated expiration: 2019-04-05
Also published as: JP2000290265A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬などの合成中間体として有用なオキサゾリジン−２−オン類の新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オキサゾリジン−２−オン類は、古くから知られている産業上有用な化合物である。とりわけ医薬分野における有用性は高く、この化合物を合成中間体とした医薬品が近年数多く開発されている。それ故、この化合物の製造方法に関する報告は数多く多種多様であるが、その中で効率的な製造方法と言えるものの一つとして１，３−ジオキソラン−２−オン類から環変換によりオキサゾリジン−２−オン類へ導く方法が挙げられる。この方法は、原料である１，３−ジオキソラン−２−オン類の前駆体が比較的入手容易な１，２−ジオール類であり、その入手容易な１，２−ジオール類から少ない工程数でオキサゾリジン−２−オン類に変換できる点で効率的な製造方法と言える。
殊に、１，３−ジオキソラン−２−オン類に塩化リチウム存在下、エチレンカーボネートあるいはプロピレンカーボネートとイソシアネート誘導体を反応させる方法（Chem. Ber., 93, 1975 (1960)）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この方法は、低活性の塩化リチウムを用いる関係上苛酷な条件下反応させる必要がある。そして、原料として光学活性な１，３−ジオキソラン−２−オン類を用いると得られる目的物の光学純度が有意に低下する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、下記式（１）で表される１，３−ジオキソラン−２−オン類と下記式（２）で表されるイソシアネート類とをフッ素塩存在下反応させることにより収率よく、そして光学活性体を用いた場合には、光学純度を損なうことなく下記式（３）で表されるオキサゾリジン−２−オン類を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記式（１）
【化７】

（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、水素原子、直鎖, 分岐もしくは環状のアルキル基、アルコキシ基, 置換アミノ基あるいはアルキルチオ基を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）
で表される１，３−ジオキソラン−２−オン類あるいはその光学活性体と下記式（２）
【化８】

（式中Ｒ⁵は、水素原子、直鎖,分岐もしくは環状のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、ハロゲノスルホニル基、トリアルキルシリル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を意味する。）
で表されるイソシアネート類とを、フッ素塩存在下反応させることを特徴とする下記式（３）
【化９】

（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前掲と同じ基を意味する。）
で表されるオキサゾリジン−２−オン類あるいはその光学活性体の製造方法に関する。
【０００５】
式（１）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で表される基の具体例としては、水素原子、メチル,エチル,イソプロピル,シクロプロピル,シクロヘキシル基などの直鎖,分岐もしくは環状のアルキル基、メトキシメチル,メトキシエチル,ベンジルオキシメチル基などのアルコキシアルキル基、ジメチルアミノメチル,ピペリジノエチル,モルホリノエチル,Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペラジノメチル,Ｎ−メチルピペラジノメチル,Ｎ−エトキシカルボニルメチルピペラジノメチル基などの置換アミノアルキル基、メチルチオメチル,メチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基、ベンジル,メチルベンジル,メトキシベンジル基などの置換もしくは無置換のアラルキル基、フェニル,トリル,メトキシフェニル基などの置換もしくは無置換のアリール基が挙げられる。そのうち好ましい基は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基である。
【０００６】
式（２）において、Ｒ⁵で表される基の具体例としては、水素原子、メチル,エチル,イソプロピル,シクロプロピル基などの直鎖,分岐もしくは環状のアルキル基、ベンジル,メチルベンジル,メトキシベンジル基などの置換もしくは無置換のアラルキル基、クロロスルホニル基などのハロゲノスルホニル基、トリメチルシリル基などのトリアルキルシリル基、ベンゼンスルホニル,ｏ−トルエンスルホニル,p−トルエンスルホニル，４−クロロベンゼンスルホニル基などの置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、フェニル,シアノフェニル,トリル,メトキシフェニル基などの置換もしくは無置換のアリール基、ナフタレン,アントラセンのような多環式芳香族基、またフリル,チエニル,ピリジル,ピリミジル,キノリル,ベンゾフリル,ベンゾチエニルのような芳香族複素環基が挙げられる。そのうち好ましい基は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基、シアノフェニル基、ナフチル基、チエニル基である。
【０００７】
本反応に用いられるイソシアネート類（２）の量は１，３−ジオキソラン−２−オン類（１）に対して０．５当量以上であり、好ましくは０.８〜１.５当量、さらに好ましくは０.９〜１.１当量である。
【０００８】
本反応に用いられるフッ素塩としては、フッ素の四級アンモニウム塩、フッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩が好ましく、特に好ましくはフッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩である。なお、それらを単独で用いても２種類以上の混合物で用いても、さらには適当な担体に担持したものを用いても同様に反応を行うことができる。
フッ素の四級アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラオクチルアンモニウムフルオライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライドなどが挙げられる。フッ素のアルカリ金属塩としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムが挙げられ、フッ素のアルカリ土類金属塩としてはフッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが挙げられる。また、担体として用いることのできるものとしては、ゼオライト、アルミナ、シリカゲル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したものなどが挙げられる。
【０００９】
フッ素塩の量は、反応基質の１，３−ジオキソラン−２−オン類（１）に対して０．００１〜１０当量が好ましく、特に好ましくは０.０１〜１当量である。０．００１当量以下では反応の進行が非常に遅く、１０当量を越えて使用してもよいが経済的でない。また、溶媒によっては過剰のフッ素塩が不溶となるため撹拌が困難となる。
【００１０】
本反応を行う際に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、ジグライム、トリグライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロエタン等の塩素系溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
【００１１】
反応温度は、加熱下５０℃〜溶媒の還流温度までで、好ましくは１００℃〜１５０℃である。
反応終了後は、フッ素の金属塩等の不溶物を濾去、過剰の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、目的とするオキサゾリジン−２−オン類（３）あるいはその光学活性体が得られる。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例により本発明を具体的に述べる。しかし本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
（Ｒ）−３−フェニル−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンの製造：
フェニルイソシアネート１８．０ｇ（０．１５１ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．２９ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（０．１５１ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で９時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−３−フェニル−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン２９．９ｇ（収率９５．４％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００１４】
実施例２
（Ｒ）−３−フェニル−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンの製造：
フェニルイソシアネート１８．０ｇ（０．１５１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．２９ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（０．１５１ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で８時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−３−フェニル−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン２８．７ｇ（収率９１．７％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００１５】
実施例３
（Ｓ）−３−フェニル−５−メチルオキサゾリジン−２−オンの製造：
フェニルイソシアネート２３．３ｇ（０．１９６ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．９８ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（０．１９６ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で８時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｓ）−３−フェニル−５−メチルオキサゾリジン−２−オン３２．０ｇ（収率９２．１％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００１６】
実施例４
（Ｒ）−３−（２−ナフチル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンの製造：
２−ナフチルイソシアネート２５．６ｇ（０．１５１ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．２９ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（０．１５１ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で８時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−３−（２−ナフチル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン３４．０ｇ（収率８７．３％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００１７】
実施例５
（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３−（４−シアノフェニル）オキサゾリジン−２−オンの製造：
４−シアノフェニルイソシアネート１３．８ｇ（９６．０６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム1．４６ｇ（９．６０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（９６．０６ｍｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で８時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３−（４−シアノフェニル）オキサゾリジン−２−オン２３．１ｇ（収率７８．０％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００１８】
実施例６
（Ｒ）−３−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンの製造：
６−ベンジルオキシ−２−ナフチルイソシアネート４１．７ｇ（０．１５１ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．２９ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（０．１５１ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で８時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−３−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン４５．２ｇ（収率８２．２３％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００１９】
実施例７
（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３−（２−チエニル）オキサゾリジン−２−オンの製造：
２−チエニルイソシアネート１２．０ｇ（９６．０６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム1．４６ｇ（９．６０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（９６．０６ｍｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で９時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３−（２−チエニル）オキサゾリジン−２−オン２２．３ｇ（収率８０．３％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２０】
実施例８
（Ｒ）−３−（ｎ−ブチル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンの製造：
ｎ−ブチルイソシアネート１１．３ｇ（０．１１４ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム１．７２ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン１５．０ｇ（０．１１４ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で９時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−３−（ｎ−ブチル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン１８．７ｇ（収率８７．６％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２１】
【発明の効果】
本発明方法によれば、目的とするオキサゾリジン−２−オン類（３）あるいはその光学活性体を収率よく、そしてその光学活性体の場合には、光学純度を損なうことなく製造することができる。

Claims

下記式（１）

（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、水素原子、直鎖, 分岐もしくは環状のアルキル基、アルコキシ基, 置換アミノ基あるいはアルキルチオ基を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）
で表される１，３−ジオキソラン−２−オン類と下記式（２）

（式中Ｒ⁵は、水素原子、直鎖, 分岐もしくは環状のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、ハロゲノスルホニル基、トリアルキルシリル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を意味する。）
で表されるイソシアネート類とを、フッ化セシウムの存在下反応させることを特徴とする下記式（３）

（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前掲と同じ基を意味する。）
で表されるオキサゾリジン−２−オン類の製造方法。
下記式（１ａ）

（式中Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｒ³¹およびＲ⁴¹は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基またはベンジル基を意味する。）
で表される１，３−ジオキソラン−２−オン類と下記式（２ａ）

（式中Ｒ⁵¹は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基、シアノフェニル基、ナフチル基またはチエニル基を意味する。）
で表されるイソシアネート類とを、フッ化セシウムの存在下反応させることを特徴とする下記式（３ａ）

（式中Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴¹およびＲ⁵¹は、前掲と同じ基を意味する。）
で表されるオキサゾリジン−２−オン類の製造方法。
反応溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである請求項１または２記載のオキサゾリジン−２−オン類の製造方法。
光学活性な１，３−ジオキソラン−２−オン類を用い、光学活性なオキサゾリジン−２−オン類を製造する請求項１〜３のいずれかに記載のオキサゾリジン−２−オン類の製造方法。