JP3724039B2 - Method for producing R-form of styrene oxides - Google Patents

Description

【０００６】
（式中、Ｒ¹ はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を表す。Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基、又はＲ² 、Ｒ³ が一緒になってメチレンジオキシ基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるフェニルハロゲノメチルカルビノール類のＲ体とＳ体の混合物に、カルボン酸エステルの存在下でリパーゼを作用させて、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＳ体を一般式（II)
【０００７】

【０００８】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘは、前記と同じ意味を有する。Ｒ⁴ は置換もしくは非置換の低級アルキル基を表す。）
で示されるエステル類に優先的に変換し、ついで得られた該エステル類とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体との混合物に塩基を作用させてフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体を閉環させることを特徴とする一般式（III)
【０００９】

【００１０】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は、前記と同じ意味を有する。）
で示されるスチレンオキサイド類のＲ体の工業的に優れた製造方法及び、▲２▼フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体とＳ体の混合物として、Ｒ体に富んだ混合物を使用するすることを特徴とするスチレンオキサイド類（II) のＲ体の工業的に優れた製造方法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明は、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体とＳ体の混合物をリパーゼで処理してＳ体を選択的にエステル化し、次いで得られた反応混合物を塩基で処理して未反応のＲ体を閉環させることを特徴とするものであるが、リパーゼ処理の段階と閉環処理の段階とに分けて説明する。
【００１２】
リパーゼ処理
リパーゼ処理の基質となるフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) における、置換基Ｒ¹ としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。
また置換基Ｒ² 、Ｒ³ としては、例えば水素原子、Ｒ¹ と同様なハロゲン原子、Ｒ¹ と同様な低級アルキル基、Ｒ¹ と同様な低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｒ² 、Ｒ³ が一緒になったメチレンジオキシ基などが挙げられる。置換基Ｘとしては、例えば塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００１３】
フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) の具体化合物としては、Ｘが臭素原子の場合で示すと、例えば、ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-ブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-ブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-ブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-クロロ-2'-メトキシフェニルカルビノール、
【００１４】
ブロモメチル-3'-ブロモ-2'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-フルオロ-2'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-メトキシ-3'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',3'- ジメトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メトキシ-2'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',4'- ジクロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-ブロモ-2'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-クロロ-4'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-クロロ-4'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-クロロ-4'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-’−クロロ-4'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-クロロ-5'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-ブロモ-5'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-5'-フルオロ-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-5'-メチル-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-5'-メトキシ-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',5'- ジトリフルオロメチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',5'- ジクロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',5'- ジブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',5'- ジフルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',4', 6'- トリフルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',4', 6'- トリクロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2',4', 6'- トリブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-3',4'- メチレンジオキシフェニルカルビノール等が挙げられる。Ｘが塩素原子の場合は、上記の化合物のブロモメチルをクロロメチルとしたものが挙げられる。
【００１５】
以上の中でも、ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-ブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-ブロモフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-フルオロフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-メチルフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-メトキシフェニルカルビノール、クロロメチル-3'-トリフルオロメチルフェニルカルビノール等が好ましく、より好ましくは、ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールおよびクロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール等である。
【００１６】
フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体とＳ体の混合物は、Ｒ体とＳ体の比率に特に限定はないが、Ｒ体に富んだものが好ましく使用される。例えばＲ体が70％程度以上のものが好ましく、より好ましくは80％程度以上である。Ｒ体に富んだフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) は、例えば後述の如く、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) を不斉還元することにより製造し得る。
【００１７】
上記のようなフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) をリパーゼ処理するにあたり、使用されるリパーゼは、カルボン酸エステルの存在下で、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) に作用してこれをエステル化せしめるが、他の酵素とは異なり、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体に対してはＳ体に比べて反応速度が極端に小さいという基質特異性を有する。
なかでも、微生物の産生するリパーゼが好適であり、かかるリパーゼとしては、細菌の産生するリパーゼ、例えばアルカリゲネス属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＱＬ（名糖産業製）およびリパーゼＰＬ（名糖産業製）、アクロモバクター属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＡＬ（名糖産業製）およびシュードモナス属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＰＳ（天野製薬製）、
【００１８】
その他のリパーゼ類、例えば酵母キャンディダ属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＡＹアマノ３０（天野製薬製）、リパーゼＭＹ（名糖産業製）およびリパーゼＯＦ（名糖産業製）、糸状菌アスペルギルス属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＡアマノ６（天野製薬製）、糸状菌リゾープス属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＦ−ＡＰ１５（天野製薬製）、ニューラーゼＦ（天野製薬製）およびリパーゼサイケン１００（長瀬産業製）、糸状菌ミュコール属菌の産生するリパーゼであるリパーゼＭアマノ１０（天野製薬製）等が挙げられる。
微生物の産生するリパーゼの中でも、細菌の産生するリパーゼがエステル化反応を効率的に遂行せしめるので好ましく、特にアルカリゲネス属菌、アクロモバクター属菌、シュードモナス属菌の産生するリパーゼ、とりわけアルカリゲネス属菌の産生するリパーゼＱＬが好ましく使用される。
リパーゼは、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) 中のＳ体に対して、通常0.1 〜10重量％程度使用されるが、リパーゼは回収再使用し得るので、10重量％を越えた量使用して反応速度を向上せしめることもできる。
【００１９】
またリパーゼによるエステル化反応のアシル基供与体として、カルボン酸エステルが使用されるが、かかるカルボン酸エステルとしては、酢酸、クロル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の全炭素数が２〜18のカルボン酸のビニルエステル、シクロヘキシルエステル、イソプロペニルエステル等が挙げられるが、エステル化の反応速度等の点で酢酸のエステルが好ましい。
カルボン酸エステルは、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＳ体に対して、通常２倍モル以上使用される。
【００２０】
エステル化反応は、反応溶媒と原料化合物であるフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＳ体とＲ体の混合物とリパーゼおよびアシル供与体としてのカルボン酸エステルとを、攪拌下することにより実施される。反応の温度は、通常10℃〜65℃程度であるが、個々のリパーゼの温度感受性により最適温度を選択することが好ましい。アルカリゲネス属菌の産生するリパーゼ、例えばリパーゼＱＬ（名糖産業製）またはリパーゼＰＬ（名糖産業製）の場合は、通常30〜60℃、好ましくは35〜55℃である。
反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族系溶媒、ジメチルエーテル、メチルt-ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸ビニル、安息香酸ビニル等のエステル系溶媒が使用される。その使用量は、通常、原料化合物の濃度が３〜50重量％程度、好ましくは５〜40重量％程度になるように使用される。
【００２１】
リパーゼによるエステル化反応は、例えば光学活性カラムを有する高速液体クロマトグラフィー（例えばSUMICHIRAL OA-2500I(ヘキサン:1,2- ジクロロエタン: エタノール＝400:40:1) により追跡し得、反応の終点は、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＳ体の量が検出限界以下になった点とすればよい。
尚、リパーゼをフェノール系化合物の共存下に作用させることも好ましく、これにより、反応速度が著しく向上するので、リパーゼ、カルボン酸エステル等の使用量を削減することもできる。
かかるフェノール系化合物としては、例えば2,6-ジ-t- ブチル-4- メチルフェノール(BHT) 、2,6-ジ-t- ブチルフェノール、2-t-ブチル-4- メチルフェノール等が挙げられる。その使用量は、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) に対して、通常0.1 〜５重量％程度である。
【００２２】
反応混合物を、例えば濾過等によりリパーゼを除くことによりエステル類(II)のＳ体とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体との混合物が得られる。 かかる混合物はそのまま、あるいは溶媒を留去した後、次の工程である閉環処理に付すことができる。
【００２３】
閉環処理
エステル類(II)のＳ体とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体との混合物に、塩基を作用させてフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体を閉環せしめるにあたり、使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム-t- ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、トリエチルアミン等の有機塩基(Org.Synth.,１，185 （1941年）、J.Am.Chem.Soc.81,2826(1959) 、Tetrahedron Letters No.49,4963、J.Am.Chem.Soc.81,2826-2829(1959)) などが挙げられる。
塩基は、エステル類(II)Ｓ体とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体に対して、通常１〜30モル倍程度、好ましくは1.2 〜10モル倍程度使用される。
【００２４】
閉環処理は、通常、溶媒の存在下に実施される。かかる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ-i- プロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン、メチル-i- ブチルケトン等のケトン類、これらの混合物などが挙げられる。
溶媒の使用量は、エステル類(II)のＳ体とフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体との混合物に対して、通常0.5 〜10重量倍程度、好ましくは２〜５重量倍程度使用される。
【００２５】
温度は、通常-10 ℃〜溶媒の沸点から選定される。例えば１〜3Nの水酸化ナトリウムを用いる場合は、好ましくは０〜20℃程度、より好ましくは０〜５℃程度あり、また炭酸カリウムを用いた場合は、好ましくは30〜100 ℃程度、より好ましくは40〜60℃程度であり、かかる条件下では、エステル類(II)は、加水分解を受けることも、直接スチレンオキサイドに変換することもなく、フェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) のＲ体のみが選択的に閉環して、スチレンオキサイド類(III) のＲ体が生成する。
【００２６】
反応後、例えば、反応混合物から、必要に応じて有機溶媒を留去した後、ヘキサン等で抽出し、ヘキサン等を留去することにより、エステル類(II)とスチレンオキサイド類(III) との混合物を取り出すことができる。
また該混合物を、例えば分別蒸留することにより、容易に目的物であるスチレンオキサイド類(III) を得ることができる。例えば、3'- クロロスチレンオキサイドと3'- クロロフェニル−ブロモメチルカルビノールの酢酸エステルとの混合物の場合、3mmHg において減圧蒸留を実施すると、前者は63℃で留出するのに対し、後者は84℃まで加熱しなければ留出しないので、3mmHg において64℃で減圧蒸留することにより、後者を蒸留釜に残し前者のみを容易にしかも効率的に取り出すこともできる。
得られたスチレンオキサイド類(III) のＲ体の光学純度は、例えば光学活性カラムを有する高速液体クロマトグラフーにより測定することができる。
【００２７】
かくして、目的とする光学純度の高いスチレンオキサイド類(III) のＲ体が得られるが、その具体化合物としては、例えば3'- クロロスチレンオキサイド、3'- ブロモスチレンオキサイド、3'- フルオロスチレンオキサイド、3'- メチルスチレンオキサイド、3'- メトキシスチレンオキサイド、3'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド、3'- クロロスチレンオキサイド、3'- ブロモスチレンオキサイド、4'- フルオロスチレンオキサイド、4'- メチルスチレンオキサイド、4'- メトキシスチレンオキサイド、4'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド、2'- クロロスチレンオキサイド、2'- ブロモスチレンオキサイド、2'- フルオロスチレンオキサイド、2'- メチルスチレンオキサイド、2'- メトキシスチレンオキサイド、2'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド、3'- クロロ-2'-メトキシスチレンオキサイド、3'- ブロモ-2'-メトキシスチレンオキサイド、3'- フルオロ-2'-メトキシスチレンオキサイド、2'- メトキシ-3'-メチルスチレンオキサイド、2',3'-ジメトキシスチレンオキサイド、3'- トリフルオロメチル-2'-メトキシスチレンオキサイド、2',4' −ジクロロスチレンオキサイド、4'- ブロモ-2'-クロロスチレンオキサイド、2'- クロロ-4'-フルオロスチレンオキサイド、
【００２８】
2'- 4'- ジメトキシスチレンオキサイド、2'- クロロ-4' メチルスチレンオキサイド、2'- クロロ-4' トリフルオロメチルスチレンオキサイド、3'- クロロ-5'-トリフルオロメチルスチレンオキサイド、3'- ブロモ−5'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド、5'- トリフルオロメチル-3'-フルオロスチレンオキサイド、5'- トリフルオロメチル-3' メチルスチレンオキサイド、5'- トリフルオロメチル-3'-メトキシスチレンオキサイド、3',5'-ジトリフルオロメチルスチレンオキサイド、3',5'-ジクロロスチレンオキサイド、3',5'-ジブロモスチレンオキサイド、3',5'-ジフルオロスチレンオキサイド、2',4',6'- トリフルオロスチレンオキサイド、2',4',6'- トリクロロスチレンオキサイド、2',4',6'- トリブロモスチレンオキサイド、3',4'-メチレンジオキシスチレンオキサイド等のＲ体が挙げられる。中でも、3'- クロロスチレンオキサイド、3'- ブロモスチレンオキサイド、3'- フルオロスチレンオキサイド、3'- メチルスチレンオキサイド、3'- メトキシスチレンオキサイド、3'- トリフルオロメチルスチレンオキサイド等のＲ体、特に3'- クロロスチレンオキサイドのＲ体が好ましい。
【００２９】
次に、フェニルハロゲノメチルケトン類を不斉還元することによるＲ体に富んだフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) の製造方法について説明する。
フェニルハロゲノメチルケトン類は、例えば下記一般式（IV)

（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘは、前記と同じ意味を有する。）
で示される化合物が挙げられる。
【００３０】
フェニルハロゲノメチルケトン類(IV)の具体化合物としては、Ｘが臭素原子の場合で示すと、例えば、2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-3'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-クロロ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシ-2'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2',3'- ジメトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2',3'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-メトキシアセトフェノン、
【００３１】
2-ブロモ-3'-クロロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4'- ジフルオロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-フルオロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メチル-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メトキシ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-2',4'ジトリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-フルオロ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メチル-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メトキシ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3',4'- ジトリフルオロメチルアセトフェノン、
【００３２】
2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブロモ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブロモ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-フルオロ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メチル-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジメトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジトリフルオロメチルアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジフルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2',6'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4',6'-トリクロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',4',5'-トリクロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',4'- メチレンジオキシアセトフェノン等が挙げられる。Ｘが塩素原子の場合は上記化合物における2-ブロモを2-クロロとしたものが挙げられる。
【００３３】
かかるフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) を不斉還元するにあたり、使用する不斉還元剤は特に限定はないが、例えば一般式(V)

【００３４】
（式中、Ｒ⁵ は、炭素数１〜７のアルキル基、非置換もしくは置換アリール基、又は非置換もしくは置換アラルキル基を表す。Ｒ⁶ は水素原子、低級アルキル基、非置換もしくは置換アラルキル基を表すか、又はＲ⁶ はＲ⁵ と一緒になって低級アルキレン基を表す。Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、非置換もしくは置換アリール基を表すか、又はＲ⁷ とＲ⁸ が一緒になって低級アルキレン基を表す。Ｒ⁷ はＲ⁵ と一緒になって非置換もしくは置換もしくはベンゼン環が縮合した低級アルキレン基を表すこともできる。）
【００３５】
で示されるβ炭素の絶対立体配置がＲであるβ−アミノアルコールとボラン類から得られる不斉還元剤、又は、該β−アミノアルコール(V) と水素化ホウ素金属と酸もしくはジアルキル硫酸から得られる不斉還元剤等が工業的に有利に使用される。とりわけ水素化ホウ素金属を用いた後者の不斉還元剤を使用することが好ましい。
ここで、β−アミノアルコール(V) の置換基Ｒ⁵ における炭素数１〜７のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。非置換もしくは置換アリール基としては、例えばフェニル、トルイル、ナフチル等が挙げられ、非置換もしくは置換アラルキル基としては例えばベンジル、フェネチル、p-メチルベンジル等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ⁶ における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル等が、非置換もしくは置換アラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、p-メチルベンジル等が挙げられる。またＲ⁶ はＲ⁵ と一緒になって、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等のアルキレン基であることもできる。
またＲ⁷ 、Ｒ⁸ における非置換もしくは置換アリール基としては、例えばフェニル、トルイル、エチルフェニル、プロピルフェニル、i-プロピルフェニル、ブチルフェニル、i-ブチルフェニル、ジメチルフェニル、メチルエチルフェニル、ジエチルフェニル、メチルプロピルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、i-プロポキシフェニル、ブトキシフェニル、i-ブトキシフェニル、ジメトキシフェニル、メトキシエトキシフェニル、ジエトキシフェニル、メチルメトキシフェニル、メチルエトキシフェニル等の低級アルキル、低級アルコキシが置換したフェニル、ナフチル等が挙げられる。炭素数１〜７のアルキル基としては、例えば前記Ｒ⁵ と同様のものが挙げられる。
Ｒ⁷ とＲ⁸ が一緒になった低級アルキレン基としては、例えばテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチサン等が挙げられ、またＲ⁷ とＲ⁵ が一緒になって非置換もしくは置換もしくはベンゼン環が縮合した低級アルキレン基としては、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、o-フェニレンメチレン、o-フエニレンジメチレン等が挙げられる。
【００３７】
β炭素の絶対立体配置がＲであるβ−アミノアルコール(V) の具体例としては、例えば(R)-バリノール（(R)-(+)-2-アミノ-3- メチルブタン-2- オール）、(R)-アラニノール（(R)-(-)-2-アミノプロパン-1- オール）、(R)-ロイシノール（(R)-(-)-2-アミノ-4- メチル−ペンタン-1- オール）、(R)-フェニルアラニノール（(R)-(-)-2-アミノ-3- フェニルプロパン-1- オール）、(R)-フェニルグリシノール（(R)-(-)-2-アミノ-2- フェニルエタン-1- オール）、(R)-プロリノール（(R)-(-)-2-ピロリジンメタノール）、(R)-シクロヘキシルアラニノール、(1S,2R)-1-フェニル-2- アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,5- ジメチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-(2,5- ジメトキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,5- ジエトキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,5- ジプロポキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- メトキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- エトキシフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- プロポキシフェニル-2- アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- メトキシ-5- メチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、
【００３８】
(1S,2R)-1-(4- メトキシ-2- メチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2- エトキシ-5- メチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,4- ジメチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-1-(2,4,6- トリメチルフェニル)-2-アミノ-1- プロパノール、(1S,2R)-2-アミノ-1,2- ジフェニルエタノール、(R)-2-アミノ-1,1,3- トリフェニルプロパノール、(R)-1-(1'-アミノ-2'-フェニルエチル) シクロペンタノール、(R)-2-アミノ-1,1,2- トリフェニルエタノール、(R)-1-(1'-アミノ-1'-フェニルメチル) シクロペンタノール、(R)-2-アミノ-1,1- ジフェニルプロパノール、(R)-2-アミノ-3- メチル-1,1- ジフェニルブタン-1- オール、(R)-2-アミノ-4- メチル-1,1- ジフェニルペンタノール、(R)-2-アミノ-4- メチルチオ-1,1- ジフェニルブタノール、(R)-1,1-ジフェニルプロリノール、(1S,2R)-2-アミノシクロペンタン-1- オール、(1R,2S)-1-アミノインダン-2- オール、(R)-1-(1- アミノ-2- フェニルエチル) シクロペンタノール、(R)-1-(1- アミノ-1- フェニルメチル) シクロペンタノール、(1S,2R)-2-アミノシクロペンタン-1- オール及びこれらのN-アルキル、N-アラルキル置換体等が挙げられる。これらは市販されているものもあるが、光学活性アミノ酸から誘導する、または J. Org. Chem., 25, 1929 (1960), J. Am. Chem. Soc., 52,3317 (1930), J. Am. Chem. Soc.,51, 2262,(1929),J. Org. Chem.,11,390 (1946) 記載の方法に準拠することより製造することができる。
かかるβ−アミノアルコール(V) は、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、通常0.005 〜0.5 モル倍程度、好ましくは0.01〜0.4 モル倍程度使用される。
【００３９】
ボラン類としては、例えばジボラン(B₂H₆)、テトラボラン(B₄H₁₀) 、ヘキサボラン(B₆H₁₀) 、テトラヒドロフラン(THF) ボラン錯体、ジメチルスルフィドボラン錯体、カテコールボラン等が挙げられる。かかるボラン類は、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、ホウ素換算で通常0.3 〜２モル倍程度、好ましくは0.5 〜1.5 モル倍程度使用される。
また水素化ホウ素金属としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛等が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウムが通常使用される。水素化ホウ素金属は、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、ホウ素換算で通常0.3 〜２モル倍程度、好ましくは0.6 〜1.5 モル倍程度使用される。
酸としては、例えば塩化水素、硫酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、二塩化スズ等のルイス酸などが挙げられる。 酸は、水素化ホウ素金属に対して、通常0.5 〜2.5 当量程度、好ましくは0.8 〜2.2 当量程度使用される。
ジアルキル硫酸としては、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の低級ジアルキル硫酸が挙げられる。ジアルキル硫酸は、水素化ホウ素金属に対して、通常0.9 〜1.1 モル倍程度、好ましくは0.95〜1.05モル倍程度使用される。
【００４０】
β−アミノアルコール(V) とボラン類から不斉還元剤を調製するにあたっては、通常溶媒が使用され、溶媒中でで両者を混合することにより不斉還元剤が調製される。
かかる溶媒としては，例えばテトラヒドロフラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、チオキサン、エチレングコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチル-t- ブチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン等の芳香族類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、メチレンクロリド、エチレンクロリド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、これらの混合物などが挙げられる。 かかる溶媒は、β−アミノアルコール(V) に対して、通常0.5 〜50重量倍程度である。
調製温度は、通常-20 〜80℃程度、好ましくは０〜60℃程度である。
【００４１】
また、β−アミノアルコール(V) と水素化ホウ素金属と酸もしくはジアルキル硫酸から得られる不斉還元剤等を調製するにあたっては、溶媒下に実施される。
かかる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクライム、トリグライム、1,3-ジオキソラン等のエーテル類、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド等のスルフィド類、これ等の混合物、これ等またはこれ等の混合物とベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、1,2-ジクロロエタン等の炭化水素との混合物が挙げられる。 その使用量は、β−アミノアルコール(V) に対して、通常１〜50重量倍程度である。
【００４２】
不斉還元剤の調製は、例えばβ−アミノアルコール(V) 、水素化ホウ素金属、溶媒の混合物に酸又はジアルキル硫酸を加える、又は水素化ホウ素金属と溶媒の混合物に酸又はジアルキル硫酸を加えた後にアミノアルコール〔Ｉ〕を加えることにより実施される。 この場合、ルイス酸、低級ジアルキル硫酸は溶媒との混合物として加えても良い。 またβ−アミノアルコール(V) と酸と溶媒の混合物に水素化ホウ素金属と溶媒の混合物を加えることにより調製することもできる。
不斉還元剤の調製温度は、通常-20 〜100 ℃程度好ましくは0 〜80℃程度である。
【００４３】
かくして得られる不斉還元剤を用いてフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) を還元するにあたっては、不斉還元剤は、単離して用いても良いが、通常はそのまま用いられる。
不斉還元剤は、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、用いたβ−アミノアルコール(V) 換算で、通常0.01〜0.5 モル倍程度、好ましくは0.02〜0.4 モル倍程度使用される。
還元は、通常、不斉還元剤と溶媒の混合物にフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) もしくはこれと溶媒との混合物を加える、又はフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) と溶媒との混合物に不斉還元剤と溶媒の混合物を加えることにより実施される。
ここで、フェニルハロゲノメチルケトン類（IV) の溶媒としては、例えば不斉還元剤調製工程で示したと同様の溶媒が挙げられる。溶媒を使用する場合、その使用量はフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) に対して、通常0.1 〜20重量倍程度、好ましくは１〜18重量倍程度である。
還元温度は、通常-76 〜100 ℃程度、好ましくは10〜80℃程度である。
【００４４】
かくして、Ｒ体に富んだフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) が生成するが、該カルビノール類(I) を単離するにあたっては、例えば反応マスに塩酸などの酸を加えて還元剤を分解した後、必要に応じて溶媒を留去し、トルエン等の抽出溶媒と塩酸などの酸の水溶液を加えてβ−アミノアルコール(V) と酸との塩を水層に除去し、分液した有機層の溶媒を留去することにより、容易に単離し得る。
また水層に除去したβ−アミノアルコール(V) と酸との塩を、塩基性にした後、トルエン等の抽出溶媒で抽出、溶媒留去することにより、β−アミノアルコール(V) を回収し得る。
単離したＲ体に富んだフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) は、蒸留、各種クロマトグラフィー等の精製手段に付すことにより更に精製することもできる。
【００４５】
なお、上記のフェニルハロゲノメチルカルビノール類(I) の製造の原料の一つであるフェニルハロゲノメチルケトン類（IV) は、いかなる方法により製造されたものでも使用し得るが、Ｘが臭素であるフェニルブロモメチルケトン類の場合は下記の方法により工業的に特に有利に製造することができる。
即ち、アルコール系溶媒中において、一般式（VI)
【００４６】

【００４７】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は、前記と同じ意味を有する。）
で示されるアセトフェノン類に臭素を反応させることを特徴とするフェニルブロモメチルケトン類の製造方法。
【００４８】
ここで、アセトフェノン類（VI) の具体的化合物としては、例えば3'- クロロアセトフェノン、3'- ブロモアセトフェノン、3'- フルオロアセトフェノン、3'- メチルアセトフェノン、3'- メトキシアセトフェノン、3'- トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- クロロアセトフェノン、4'- ブロモアセトフェノン、4'- フルオロアセトフェノン、4'−メチルアセトフェノン、4'- メトキシアセトフェノン、4'- トリフルオロメチルアセトフェノン、2'- クロロアセトフェノ2'- ブロモアセトフェノン、2'- フルオロアセトフェノン、2'- メチルアセトフェノン、2'- メトキシアセトフェノン、2'- トリフルオロメチルアセトフェノン、2'- クロロ-3'-メトキシアセトフェノン、2'- ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2'- フルオロ-3'-メトキシアセトフェノン、3'- メトキシ-2'-メチルアセトフェノン、2',3'-ジメトキシアセトフェノン、3'- メトキシ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2',3'-ジクロロアセトフェノン、2'- ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、3'- クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、3'- クロロ-2'-メチルアセトフェノン、3'- クロロ-2'-メトキシアセトフェノン、3'- クロロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、2'- ブロモ-4'-クロロアセトフェノン、2', 4'- ジブロモアセトフェノン、2'- ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン、2'- ブロモ-4'-メチルアセトフェノン、2'- ブロモ-4'-メトキシアセトフェノン、
【００４９】
2'- ブロモ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、2',4'-ジフルオロアセトフェノン、4'- ブロモ-2'-フルオロアセトフェノン、2'- フルオロ-4'-メチルアセトフェノン、2'- フルオロ-4'-メトキシアセトフェノン、2'- フルオロ-4'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- クロロ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- ブロモ-2'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- −フルオロ−2'- −トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- −メチル−2'- −トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- メトキシ−2'- トリフルオロメチルアセトフェノン、4',2'-ジトリフルオロメチルアセトフェノン、4'- クロロ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- ブロモ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- フルオロ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- トリフルオロメチル-4'-メチルアセトフェノン、3'- トリフルオロメチル-4'-メトキシアセトフェノン、3',4'-ジトリフルオロメチルアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、3',5'-ジブロモアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-フルオロアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-メチルアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、5'- ブロモ-3'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- クロロ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、
【００５０】
3'- ブロモ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- フルオロ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- メチル-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- メトキシ-5'-トリフルオロメチルアセトフェノン、3',5'-ジメトキシアセトフェノン、3',5'-ジトリフルオロメチルアセトフェノン、3',5'-ジクロロアセトフェノン、3',5'-ジブロモアセトフェノン、3',5'-ジフルオロアセトフェノン、2',6'-ジクロロアセトフェノン、2',4',6'- トリクロロアセトフェノン、3',4',5'- トリクロロアセトフェノン、3',4'-メチレンジオキシアセトフェノン等が挙げられる。
【００５１】
臭素は市販のものをそのまま使用することができる。臭素の使用量は、アセトフェノン類（VI) に対し、通常0.8 〜0.99モル倍である。0.8 モル倍未満あると、収率が低下し、0.99モル倍を超えると、ジブロム体が副生する。
アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールが挙げられるが、なかでもメタノールが好ましい。アルコール系溶媒は、モレキュラーシーブス４Ａ等により乾燥して使用することが好ましい。
アルコール系溶媒は、アセトフェノン類（VI) に対し、通常0.5 〜20重量倍程度、好ましくは1.5 〜10重量倍程度使用される。
【００５２】
臭素化反応は、アセトフェノン類（VI) とアルコール系溶媒との混合物に臭素を滴下することにより通常実施される。なおジアルキルケトンの臭素化反応においては、滴下は好ましくなく、一度に添加する必要があるとされている（Organic Syntheses,VI,194(1988)) が、本反応においては、滴下が好ましい。
滴下温度は、通常30〜45℃である。ジアルキルケトンの場合は、10℃以下に保持して反応させているが、本反応においては、３０〜４５℃が望ましい。30℃未満では反応終了までに時間がかかり、45℃を超えると副生物が生ずるので30〜45℃で反応させることが好ましい。
臭素化反応により、ケタールが生成するが、アルコール系溶媒とほぼ等量の水を添加して加水分解せしめる。その温度は、30〜45℃程度である。なおジアルキルケトンの場合は、濃硫酸を添加して加水分解せしめるが、本反応では、硫酸の添加なしでも充分反応が進行する。
【００５３】
生成したフェニルブロモメチルケトン類は、例えば反応終了液にアセトフェノン類（VI) と等重量以上の水を添加して、冷却し、析出する結晶を濾取することにより単離し得る。得られた目的物は、必要に応じヘキサン、ヘプタン、イソプロパノール等から再結晶する等によりさらに精製することもできる。
【００５４】
【発明の効果】
本発明によれば、目的とするスチレンオキサイド類(III) のＲ体を高い光学純度で、しかも効率的に製造し得る。
【００５５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
【００５６】
実施例１
攪拌機、温度計、コンデンサーを取り付けた１リットル容四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、光学純度91％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール29.2g 、酢酸ビニル89.2g 、ヘキサン288gおよびリパーゼＱＬ（名糖産業製）5.3gを仕込んだ。50℃で４時間攪拌した後、10℃に冷却し、リパーゼＱＬを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、油状の混合物を得た。得られた混合物中に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、光学活性カラム(OA-2500I)を有する高速液体クロマトグラフィー（溶媒ヘキサン： 1,2- ジクロロエタン：エタノール＝400 ：40： 1）を用いて測定したところ26.0g 、その光学純度は100 ％eeであった。ここで、光学純度１００％ｅｅとは、(S)-体が検出限界以下であることを示す。
【００５７】
この混合物をヘキサン104ml 、THF 26mlに溶解し、攪拌機と温度計、コンデンサーを取り付けた１リットル容四つ口フラスコに仕込み、５℃に冷却した。これを１〜５℃に冷却しながら2N- 水酸化ナトリウム水溶液166gを30分かけて滴下した。同温度で30分間保温しつつ攪拌した後、ヘキサン層を分液し、水層をヘキサン60mlで抽出し、ヘキサン層を合わせた後、水60mlで４回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物中に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は、光学活性カラム(OA-2500I)を有する高速液体クロマトグラフィー（溶媒ヘキサン： 1,2- ジクロロエタン：エタノール＝500 ： 5： 0.025）を用いて測定したところ、14.9g であった。また、その光学純度は100 ％ee( すなわち(S)-3'- クロロスチレンオキサイドは検出限界以下）であった。
【００５８】
得られた残留物を3mmHg 、63℃で蒸留を行い、初留として2.2g（化学純度98％、光学純度100 ％ee) 、本留として8.1g（化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）、後留として3.3g（化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
【００５９】
実施例２
実施例１において、光学純度89.8％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール30g 、酢酸ビニルの代わりにクロル酢酸ビニル15g 、ヘキサン450ml 、リパーゼＱＬ（名糖産業製）15g を用い、43℃で７時間攪拌する以外は実施例１に準拠してリパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、25.1g 、その光学純度は100 ％eeであった。
【００６０】
この混合物をヘキサン100ml 、THF 25mlに溶解する以外は実施例１に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。得られた残留物に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は15.1g であった。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、13.8g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、89.8％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して74.5％であった。
【００６１】
実施例３
実施例１において、光学純度89.8％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール30g 、酢酸ビニルの代わりに酢酸イソプロペニル150g、ヘキサン450ml 、リパーゼＱＬ（名糖産業製）15g を用い、43℃で４時間攪拌する以外は実施例１に準拠してリパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、27.0g 、その光学純度は100 ％eeであった。
【００６２】
この混合物をヘキサン100ml 、THF 25mlに溶解し、2N- 水酸化ナトリウム水溶液を160g使用する以外は実施例１に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。得られた残留物に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は16.0g であった。その光学純度は100 ％eeであった。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、14.2g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、89.8％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して76.2％であった。
【００６３】
実施例４
J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1985,2039-2044に記載の方法に準拠して、(R)-バリンから(R)-バリノール( (R)-(-)-2-アミノ-3- メチルブタン-1- オール）を合成した。
攪拌機、温度計、コンデンサーを備えた四つ口フラスコを窒素で置換した後、上記(R)-バリノール 2.64g(25.7mmmol) とモレキュラーシーブで乾燥したTHF 600ml を仕込んだ。
ついで、 THF・BH₃ 液(1M)をシリンジで282ml 加えたて攪拌下に、45〜50℃に昇温し、同温度で90分間保温することにより不斉還元剤を調製した。
【００６４】
次いで、2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン 30g(128.4mmmol)とモレキュラーシーブで乾燥したTHF 600ml との混合物を同温度を保ちながら90分かけて滴下した。10分間保温した後、10℃に冷却し、濃塩酸をエタノールで１モル濃度になるように希釈した液60mlを20分間かけて加えた。
溶媒を留去した後、トルエン 800g を加え、さらに７％塩酸水 600g を加えて分液した。トルエン層に再度７％塩酸水 600g を加え、分液した後、水 600g で洗浄した。油層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、トルエン 100g で洗浄し、濾液と洗液とを合わせて溶媒を留去して、(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール 27.9gを得た。収率は93％、光学純度は90％eeであった。
【００６５】
次いで、この(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール25g 、酢酸ビニル 100g 、ヘキサン 300g 、リパーゼＱＬ（名糖産業製）15g を用いて、35℃で1.5 時間攪拌する以外は、実施例１に準拠して、リパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、23.0g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物をヘキサン100ml 、THF 25mlに溶解し、2N- 水酸化ナトリウム水溶液を160g使用する以外は実施例１に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、10.9g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、90％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して70％であった。
【００６６】
実施例５
窒素雰囲気下、フラスコに 3'-クロロアセトフェノン 154.6g(1mol) とモレキュラーシーブで乾燥した無水メタノール 310mlを仕込んだ。撹拌下に、30〜45℃で臭素158.2g(0.99mol) を１時間かけて滴下し、同温度で10分間保温した。
次いで、水 160g を加えて１時間撹拌した後、-10 ℃まで冷却し、結晶を析出させ、濾過して粗ケーキ 250ｇを得た。この粗ケーキを 750g ヘプタンに溶解した後、 200g の水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、洗浄、濃縮することにより、212.5gの2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノンを得た。
収率は91.0％、不純物は認められなかった。
【００６７】
実施例４において、(R)-バリノールの代わりに(R)-フェニルグリシノール 4.66g(34mmmol) 、THF 50ml、 THF・BH₃ 液(1M) 282mlを用いる以外は実施例４に準拠して不斉還元剤を調製した。
次いで、これに上記の2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン 40g(0.171mol)とTHF 800ml の混合物を130 分かけて加え、濃塩酸−エタノール溶液を80ml加える以外は実施例４に準拠して還元、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール 37.9gを得た。収率は94％、光学純度は92％eeであった。
【００６８】
次いで、この(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール30g 、酢酸ビニル 90g、ヘキサン 270g 、リパーゼＱＬ（名糖産業製）5.5gを用いて、35℃で４時間攪拌する以外は、実施例４に準拠して、リパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、27.9g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物を用い、2N- 水酸化ナトリウム水溶液を150g使用する以外は実施例４に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、14.4g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、92％eeの(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して75.2％であった。
【００６９】
実施例６
実施例４において、(R)-バリノールの代わりに(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン 6.4g(42.4mmol) 、THF 40ml、THF ・BH₃ 液(1M) 256mlを用いる以外は実施例４に準拠して不斉還元剤を調製した。
次いでこれに，3'- クロロフェナシルクロライド 40g(211.6mmmol)、THF 800ml からなる液を50〜55℃を保ちながら120 分かけて加え、濃塩酸−エタノール溶液 280mlを加える以外は実施例４に準拠して還元、後処理することにより、(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール 37.2gを得た。収率は93％、光学純度は91％eeであった。
【００７０】
次いで、この(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール34g 、酢酸ビニル 392ml、ヘキサン1300ml、リパーゼＱＬ（名糖産業製）34g を用いて、50〜55℃で２時間攪拌する以外は、実施例４に準拠して、リパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、31g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物を用い、2N- 水酸化ナトリウム水溶液を510g使用する以外は実施例４に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。
得られた残留物を３mmHg、63℃で蒸留を行い、15.9g （化学純度99.8％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの収率は、91％eeの(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して74.5％であった。
【００７１】
実施例７
実施例１において、光学純度92％eeの(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノール25g 、酢酸ビニル 90g、ヘキサン300g、リパーゼＱＬ（名糖産業製）25g を用い、50℃で３時間攪拌する以外は実施例１に準拠してリパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、22g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物をアセトン1000ml、炭酸カリウム200gと共に、攪拌機と温度計、コンデンサーを取り付けたフラスコに仕込み、攪拌しながら昇温した。アセトンが還流する温度で保温しつつ3.5 時間反応させた。その後10℃まで冷却し、減圧下にアセトンを留去した。残留物にヘキサン400ml を加え、ついで水400ml を加えて炭酸カリウムを溶解させた。つづいてヘキサン層を分取し、これを水 100mlで３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、濾液を濃縮した。
得られた残留物には（R)-3'-クロロスチレンオキサイドが15.7g 含まれていた。その光学純度は100 ％eeであった。
【００７２】
得られた残留物を3mmHg 、63℃で蒸留を行い、初留として4.5g（化学純度95％、光学純度100 ％ee）、本留として5.6g（化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）、後留として3.2g（化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
光学純度100 ％eeの(R)-3'- クロロ−スチレンオキサイドの収率は、92％eeの(R)-クロロメチル-3'-クロロフェニルカルビノールに対して67.8％であった。
【００７３】
実施例８
攪拌機、温度計、コンデンサーを備えた四つ口フラスコを窒素で置換した後、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン 1.53g、THF 386ml 、水素化ホウ素ナトリウム 7.76gを入れ、57℃まで昇温した後、ジメチル硫酸 25.9gとTHF 100ml との混合液を57〜58℃で70分かけて加え、同温度で３時間攪拌することにより還元剤を調製した。
次いで、同温度下、これにα−ブロモ-3',4'- メチレンジオキシアセトフェノン78.7g とTHF 157gとの混合液を90分で加えて、同温度で10分間攪拌した。７％塩酸200ml を加え、１時間攪拌した後、８％苛性ソーダ水溶液で中和した。
THF 層を分液し、水層をトルエン100ml で抽出し、THF 層とトルエン層を合わせて減圧濃縮した。得られた固体をトルエン600gに加えて溶解した後、７％塩酸200ml で２回洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、洗浄、濾洗液を濃縮することにより、(R)-ブロモメチル-3',4'- メチレンジオキシフェニルカルビノールを含んだ固体 68.6gを得た。 光学純度は87.8％eeであった。
【００７４】
次いで、フラスコに窒素気流下、この(R)-ブロモメチル-3',4'- メチレンジオキシフェニルカルビノールを含んだ固体 68g、トルエン136g、BHT 50mg、酢酸ビニル14ml、リパーゼＱＬ（名糖産業製）4gを入れ、58〜59℃で20.5時間攪拌した後、濾過、洗浄、濾洗液を濃縮することにより、(R)-ブロモメチル-3',4'- メチレンジオキシフェニルカルビノールを含む固体 55.2g を得た。 光学純度は100 ％eeであった。
上記の固体と上記と同様にして得られた固体との混合物90g とトルエン270gとの混合物を４〜５℃に保ちながら、これに８％苛性ソーダ水 618mlを２時間かけて加えた後、同温度で３時間攪拌し、トルエン層を分液した。 水層をトルエン 300g で２回抽出、トルエン層と抽出トルエンを合わせた後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、洗浄、濾洗液を合わせて濃縮することにより、(R)-3',4'-メチレンジオキシスチレンオキサイドを含む油状物71.6g を得た。光学純度 100％ee。
次いで、この油状物10g を0.18mmHg、110 ℃で蒸留することにより、(R)-3',4'-メチレンジオキシスチレンオキサイド4.2gを得た。化学純度95％、光学純度 100％ee。
【００７５】
実施例９
実施例８において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン 1.4g 、THF 384ml 、水素化ホウ素ナトリウム 7.71gを入れ、47℃まで昇温しジメチル硫酸とTHF との混合液を47〜63℃で80分かけて加え、60〜62℃で３時間攪拌する以外は実施例８に準拠することにより還元剤を調製した。
次いで、同温度下、これにα−ブロモ-4'-クロロアセトフェノン 75gとTHF 157gとの混合液を140 分で加えて、同温度で10分間攪拌する以外は、実施例８に準拠して還元、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-4'-クロロフェニルカルビノールを含んだ油状物 82.6gを得た。 光学純度は70％eeであった。
【００７６】
次いで、この油状物 79.2g、トルエン150g、BHT250mg、酢酸ビニル15ml、リパーゼＱＬ（名糖産業製）3.75g を用い、55〜60℃で19時間攪拌する以外は実施例８に準拠してリパーゼ処理、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-4'-クロロフェニルカルビノールを含む油状物 78.2g を得た。 光学純度は100 ％eeであった。
この油状物 77gとトルエン231gとの混合物を用い、８％苛性ソーダ水 385g を40分間かけて加えた後、１時間攪拌する以外は、実施例８に準拠して、苛性ソーダ処理、後処理することにより、(R)-4'- クロロスチレンオキサイドを含む油状物60.4g を得た。光学純度 100％ee。
次いで、0.6mmHg 、65℃で蒸留することにより、(R)-4'- クロロスチレンオキサイド 15.4g を得た。化学純度96％、光学純度 100％ee。
【００７７】
実施例１０
実施例８において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン 0.99g、THF 320g、水素化ホウ素ナトリウム 5.16gを使用し、55℃まで昇温しジメチル硫酸17.18gを55〜60℃で60分かけて加え、60〜62℃で３時間攪拌する以外は実施例８に準拠することにより還元剤を調製した。
次いで、同温度下、これにα−ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン 50gとTHF 80ml との混合液を 60 分で加えて、同温度で10分間攪拌する以外は、実施例８に準拠して還元、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-3'-メトキシフェニルカルビノールを含んだ油状物 51gを得た。 光学純度は72％eeであった。
【００７８】
次いで、この油状物 50g、トルエン100g、BHT100mg、酢酸ビニル10ml、リパーゼＱＬ（名糖産業製）7.5gを用い、55〜60℃で19時間攪拌する以外は実施例８に準拠してリパーゼ処理、後処理することにより、(R)-ブロモメチル-3'-メトキシフェニルカルビノールを含む油状物 51g を得た。 光学純度は100 ％eeであった。
この油状物 46.8gとトルエン164gとの混合物を用い、9.5 ％苛性ソーダ水 197g を30分間かけて加えた後、１時間攪拌する以外は、実施例８に準拠して、苛性ソーダ処理、後処理することにより、(R)-3'- メトキシスチレンオキサイドを含む油状物37.6g を得た。光学純度 100％ee。
次いで、0.38mmHg、77℃で蒸留することにより、(R)-3'- メトキシスチレンオキサイド 18.8g を得た。化学純度99.2％、光学純度 100％ee。
【００７９】
実施例１１
実施例１において、酢酸ビニル89.2g およびリパーゼＱＬ5.3gの代わりに、酢酸ビニル5.5g、リパーゼＱＬ3.2g及びBHT 200mg を用いる以外は、実施例１に準拠してリパーゼ処理、濾過、濃縮して油状の混合物を得た。混合物に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、26.2g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この混合物を実施例１に準拠して水酸化ナトリウム水で処理、後処理した。得られた残留物に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は15g であった。
残留物を実施例１に準拠して蒸留を行い、初留として2g（化学純度98％、光学純度100 ％ee) 、本留として11.4g （化学純度100 ％、光学純度100 ％ee）の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
【００８０】
実施例１２
実施例１において、５リットル容四つ口フラスコを用い、ラセミ−ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノール10g 、酢酸ビニル93.4g 、t-ブチルメチルエーテル2500g 、BHT 600mg およびリパーゼＱＬ（名糖産業製）50g を用い、45〜50℃で７時間攪拌する以外は、実施例１に準拠して、リパーゼ処理、濾過した。濾液に含まれる(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカルビノールの量は、 3.7g 、その光学純度は100 ％eeであった。
この濾液を濃縮して240ml の溶液を得、これに2N- 水酸化ナトリウム水溶液100gを1.5 時間かけて滴下する以外は実施例１に準拠して水酸化ナトリウム処理、油層を分液後、水層をヘキサンの代わりにt-ブチルメチルエーテル50mlで抽出する以外は実施例１に準拠して抽出、乾燥、濾過、濃縮した。
得られた残留物に含まれる(R)-3'- クロロスチレンオキサイドの量は2.2gであり、その光学純度は100 ％eeであった。
残留物を実施例１に準拠して蒸留を行い、1.5g（化学純度99.2％、光学純度100 ％ee) の(R)-3'- クロロスチレンオキサイドを得た。
【００８１】
参考例１
窒素気流、40℃下、テトラヒドロフラン30mlと水素化ホウ素ナトリウム8.56mmol(0.334g)からなる混合物に、ジメチル硫酸8.56mmol(1.102g)を加えた後、45〜50℃で１時間保温攪拌を続けた。
次いで、同温度下、これに(1S,2R)-ノルエフェドリン0.856mmol(0.1294g)テトラヒドロフラン2ml からなる溶液を加えて、同温度で1.5 時間保温攪拌を続けた後、2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン4.28mmol(1g)とテトラヒドロフラン20mlからなる溶液を30分間かけて滴下し、同温度で0.5 時間保温攪拌を続けた。
反応後、10℃まで冷却して、塩酸／メタノール液 (濃塩酸をメタノールで希釈して１規定とした）85mlを加えて１時間攪拌後、溶媒を留去し、トルエン200ml と7 ％塩酸50mlを加えて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水で洗浄、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去することにより (R)-3'-クロロフェニルブロモメチルカルビノール0.91g を得た。 光学純度は84.6％であった。
【００８２】
参考例２〜６
参考例１において、(1S,2R)-ノルエフェドリンの代わりに、(S)-ロイシノール0.856mmol(0.1g) 、(R)-フェニルグリシノール0.856mmol(0.117g) 、(1S,2R)-2-アミノ-1,2- ジフェニルエタノール0.856mmol(0.183g) 、(S)-バリノール0.856mmol(0.088g) 、(R)-5,5-ジフェニル-2- メチル-3,4- プロパノ-1,3,2- オキサザボロリジン0.856mmol(0.237g) を用いる以外は参考例１に準拠して実施した。結果を表１に示した。
【００８３】
【表 １】

【００８４】
参考例７
窒素気流下、テトラヒドロフラン1ml と(1S,2R)-1,2-ジフェニル-2- アミノエタノール0.0447g からなる混合物に、ボラン-THF(1M)溶液4.4ml を加えた後、45℃まで昇温して、45〜50℃で1.5 時間攪拌を続けた。
次いで、同温度下、これに2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン1gとTHF 20mlからなる溶液を240 分かけて加え、20分間同温度で攪拌を続けた後、10℃まで冷却して、塩酸をメタノールで１Ｍ濃度に希釈した液0.2ml を加えた。
次いで、減圧濃縮して低沸分を留去し、残留物にトルエン200ml を混合した後、(1S,2R)-1,2-ジフェニル-2- アミノエタノールの塩酸塩を濾過、トルエン100ml で洗浄した。得られた濾、洗浄液を合わせて、水20mlで洗浄、乾燥、溶媒を留去することにより、(R)-3'- クロフェニルカルビノール 0.97gを得た。光学純度は91.2％eeであった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an R form of styrene oxides. More specifically, a specific enzyme is allowed to act on a mixture of phenylhalogenomethylcarbinol S-form and R-form in the presence of a carboxylic acid ester to selectively esterify the S-form, and then a base is allowed to act on the mixture. The present invention relates to a method for producing an R form of styrene oxides.
[0002]
[Prior art, problems to be solved by the invention]
The R form of styrene oxides is a compound useful as an intermediate for producing a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic drug for hyperglycemia, prevention of obesity, a therapeutic agent, etc., and its production method, for example, the R form of m-chlorostyrene oxide As a production method, after chlorinating m-chloroacetophenone to derive chloromethyl-m-chlorophenylketone, a CBS catalyst is allowed to act on this to perform asymmetric reduction to obtain a corresponding optically active chlorohydrin, Method of ring closure by treatment with base (J. Med. Chem., 35 3081 (1992)) and bromomethyl-m-chlorophenylketone to give an optically active bromomethyl-m-chlorophenylcarbinol, which is treated with a base to cyclize (JP-A-4-218384) Etc. are known.
[0003]
However, in the former method, the optical purity of the obtained R-form of m-chlorostyrene oxide is only after about 85% ee, which is not satisfactory in terms of the optical purity of the target product, and the latter method. However, although it is excellent in terms of optical purity, as a result of using a dilute solution with a substrate concentration of about 0.5% in the process of using microorganisms, it is inevitable that the scale of the apparatus will be increased, and it is satisfactory in terms of equipment efficiency. It is not possible.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In order to improve the difficulty of these known methods, the present inventors have conducted intensive studies on a method for producing R-forms of styrene oxides. As a result, the mixture of R-forms and S-forms of phenylhalogenomethylcarbinols has a If a specific enzyme is allowed to act in the presence of an acid ester, the S isomer is selectively esterified, and then if a base is allowed to act, the unreacted R isomer is selectively ring-closed, and the desired styrene oxides The R-form of the present invention can be produced efficiently with high optical purity, and by using a mixture rich in R-form as a mixture of R-form and S-form of phenylhalogenomethyl carbinols, The present invention was completed by finding that the R form of styrene oxide can be produced more advantageously industrially.
[0005]
That is, the present invention provides (1) general formula (I)

[0006]
(Wherein R ¹ Represents a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group. R ² , R ^Three Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group, or R ² , R ^Three Together represent a methylenedioxy group. X represents a halogen atom. )
A lipase is allowed to act on a mixture of the R-form and S-form of phenylhalogenomethylcarbinols represented by formula (II) in the presence of a carboxylic acid ester to convert the S-form of phenylhalogenomethylcarbinols (I) to the general formula (II)
[0007]

[0008]
(Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , X has the same meaning as described above. R ^Four Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group. )
Is converted to the ester represented by the following formula, and then a base is allowed to act on the mixture of the obtained ester and the R form of phenylhalogenomethylcarbinol (I) to obtain a phenylhalogenomethylcarbinol (I) R-form of the general formula (III)
[0009]

[0010]
(Wherein R ¹ , R ² , R ^Three Has the same meaning as described above. )
And an industrially superior method for producing R-forms of styrene oxides represented by formula (2) and (2) a mixture rich in R-forms as a mixture of R-forms and S-forms of phenylhalogenomethylcarbinols (I). The present invention provides an industrially excellent method for producing an R form of styrene oxides (II).
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
In the present invention, a mixture of R and S forms of phenylhalogenomethylcarbinols (I) is treated with lipase to selectively esterify the S form, and then the resulting reaction mixture is treated with a base to react unreacted. The R-form is closed, and will be described separately in the lipase treatment stage and the ring closure treatment stage.
[0012]
Lipase treatment
Substituent R in phenylhalogenomethylcarbinols (I) as substrates for lipase treatment ¹ As, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl, a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or pentoxy, or trifluoromethyl Groups and the like.
Substituent R ² , R ^Three As, for example, a hydrogen atom, R ¹ The same halogen atom as R ¹ A lower alkyl group similar to R, ¹ The same lower alkoxy group, trifluoromethyl group, R ² , R ^Three Methylenedioxy group in which are combined. Examples of the substituent X include a chlorine atom and a bromine atom.
[0013]
Specific examples of the phenylhalogenomethyl carbinols (I) include, for example, bromomethyl-3′-chlorophenyl carbinol, bromomethyl-3′-bromophenyl carbinol, bromomethyl-3 ′ when X is a bromine atom. -Fluorophenyl carbinol, bromomethyl-3'-methylphenyl carbinol, bromomethyl-3'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-3'-trifluoromethylphenyl carbinol, bromomethyl-4'-chlorophenyl carbinol, bromomethyl-4 '-Bromophenyl carbinol, bromomethyl-4'-fluorophenyl carbinol, bromomethyl-4'-methylphenyl carbinol, bromomethyl-4'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-4'-trifluoromethylphenyl carbinol, bromomethyl -2'-Chlorofe Lucarbinol, bromomethyl-2'-bromophenylcarbinol, bromomethyl-2'-fluorophenylcarbinol, bromomethyl-2'-methylphenylcarbinol, bromomethyl-2'-methoxyphenylcarbinol, bromomethyl-2'-trifluoromethyl Phenyl carbinol, bromomethyl-3'-chloro-2'-methoxyphenyl carbinol,
[0014]
Bromomethyl-3'-bromo-2'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-3'-fluoro-2'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-2'-methoxy-3'-methylphenyl carbinol, bromomethyl-2 ', 3'-dimethoxyphenyl carbinol, bromomethyl-3'-methoxy-2'-trifluoromethylphenyl carbinol, bromomethyl-2 ', 4'-dichlorophenyl carbinol, bromomethyl-4'-bromo-2'-chlorophenyl carbinol Bromomethyl-2'-chloro-4'-fluorophenylcarbinol, bromomethyl-2'-chloro-4'-methoxyphenylcarbinol, bromomethyl-2'-chloro-4'-methylphenylcarbinol, bromomethyl-2 '-'-Chloro-4'-trifluoromethylphenyl carbinol, bromomethyl-3'-chloro-5'-trifluoromethylphenyl carbinol, bromine Momethyl-3'-bromo-5'-trifluoromethylphenylcarbinol, bromomethyl-5'-fluoro-3'-trifluoromethylphenylcarbinol, bromomethyl-5'-methyl-3'-trifluoromethylphenylcarbinol Bromomethyl-5'-methoxy-3'-trifluoromethylphenylcarbinol, bromomethyl-3 ', 5'-ditrifluoromethylphenylcarbinol, bromomethyl-3', 5'-dichlorophenylcarbinol, bromomethyl-3 ', 5'-dibromophenyl carbinol, bromomethyl-3 ', 5'-difluorophenyl carbinol, bromomethyl-2', 4 ', 6'-trifluorophenyl carbinol, bromomethyl-2', 4 ', 6'-tri Chlorophenyl carbinol, bromomethyl-2 ', 4', 6'-tribromophenyl carbinol, bromomethyl-3 ', 4'-methylenedioxyphenyl carbinor Etc. The. When X is a chlorine atom, those in which bromomethyl of the above compound is chloromethyl can be mentioned.
[0015]
Among these, bromomethyl-3'-chlorophenyl carbinol, bromomethyl-3'-bromophenyl carbinol, bromomethyl-3'-fluorophenyl carbinol, bromomethyl-3'-methylphenyl carbinol, bromomethyl-3'-methoxyphenyl Carbinol, bromomethyl-3'-trifluoromethylphenylcarbinol, chloromethyl-3'-chlorophenylcarbinol, chloromethyl-3'-bromophenylcarbinol, chloromethyl-3'-fluorophenylcarbinol, chloromethyl- Preferred are 3′-methylphenyl carbinol, chloromethyl-3′-methoxyphenyl carbinol, chloromethyl-3′-trifluoromethylphenyl carbinol, and more preferably bromomethyl-3′-chlorophenyl carbinol and chloromethyl. -3'-chlorophenylcal It is a Nord and the like.
[0016]
The R-form and S-form mixture of phenylhalogenomethylcarbinols (I) is not particularly limited in the ratio of R-form to S-form, but those rich in R-form are preferably used. For example, the R form is preferably about 70% or more, more preferably about 80% or more. The R-rich phenylhalogenomethylcarbinols (I) can be produced, for example, by asymmetric reduction of phenylhalogenomethyl ketones (IV) as described below.
[0017]
In treating the phenylhalogenomethylcarbinols (I) as described above with a lipase, the lipase used acts on the phenylhalogenomethylcarbinols (I) in the presence of a carboxylic acid ester to esterify them. However, unlike other enzymes, the phenylhalogenomethylcarbinols (I) R-isomer has a substrate specificity that the reaction rate is extremely low compared to the S-isomer.
Among them, lipases produced by microorganisms are suitable, and as such lipases, lipases produced by bacteria, for example, lipase QL (manufactured by Meishi Sangyo Sangyo) and lipase PL (manufactured by Meishoku Sangyo Sangyo) are lipases produced by Alcaligenes spp. ), Lipase AL (manufactured by Meisho Sangyo) which is a lipase produced by Achromobacter spp. And lipase PS (manufactured by Amano Pharmaceutical) which is a lipase produced by Pseudomonas spp.
[0018]
Other lipases, for example, lipase AY Amano 30 (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), lipase MY (manufactured by Meisei Sangyo) and lipase OF (manufactured by Meisho Sangyo), filase Aspergillus spp. Lipase A Amano 6 (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), lipase F-AP15 (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), Newase F (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), and lipase psychen 100 (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) (Manufactured by Nagase Sangyo), lipase M Amano 10 (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), which is a lipase produced by the filamentous fungus Mycorus.
Among lipases produced by microorganisms, lipases produced by bacteria are preferred because they can efficiently carry out esterification reactions, and in particular, lipases produced by Alkagenes spp., Achromobacter spp., Pseudomonas spp. The lipase QL produced is preferably used.
The lipase is usually used in an amount of about 0.1 to 10% by weight based on the S form in the phenylhalogenomethylcarbinols (I). However, since the lipase can be recovered and reused, it should be used in an amount exceeding 10% by weight. The reaction rate can also be improved.
[0019]
Carboxylic acid esters are used as acyl group donors for esterification reactions with lipases. Examples of such carboxylic acid esters include acetic acid, chloroacetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, caprylic acid, and lauric acid. Examples thereof include vinyl esters, cyclohexyl esters, isopropenyl esters of carboxylic acids having 2 to 18 carbon atoms in total, such as palmitic acid and stearic acid, with preference given to esters of acetic acid in view of the reaction rate of esterification.
The carboxylic acid ester is usually used in a molar amount of 2 times or more with respect to the S form of the phenylhalogenomethylcarbinol (I).
[0020]
The esterification reaction is carried out by stirring a reaction solvent, a mixture of S- and R-forms of phenylhalogenomethylcarbinols (I) as raw materials, a lipase and a carboxylic acid ester as an acyl donor. The The reaction temperature is usually about 10 ° C. to 65 ° C., but it is preferable to select an optimum temperature depending on the temperature sensitivity of each lipase. In the case of a lipase produced by an alkali genus bacterium, for example, lipase QL (manufactured by Meisho Sangyo) or lipase PL (manufactured by Meishoku Sangyo), it is usually 30 to 60 ° C, preferably 35 to 55 ° C.
Examples of the reaction solvent include aromatic solvents such as benzene and toluene, aliphatic solvents such as pentane, hexane, and cyclohexane, ether solvents such as dimethyl ether and methyl t-butyl ether, and esters such as vinyl acetate and vinyl benzoate. A system solvent is used. The amount used is usually such that the concentration of the raw material compound is about 3 to 50% by weight, preferably about 5 to 40% by weight.
[0021]
The esterification reaction with lipase can be followed, for example, by high performance liquid chromatography having an optically active column (for example, SUMICHIRAL OA-2500I (hexane: 1,2-dichloroethane: ethanol = 400: 40: 1). The amount of the S form of the phenylhalogenomethylcarbinols (I) may be the detection limit or less.
In addition, it is also preferable that lipase is allowed to act in the presence of a phenolic compound, and as a result, the reaction rate is remarkably improved, so that the amount of lipase, carboxylic acid ester and the like used can be reduced.
Examples of such phenolic compounds include 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol (BHT), 2,6-di-t-butylphenol, 2-t-butyl-4-methylphenol, and the like. . The amount used is usually about 0.1 to 5% by weight with respect to the phenylhalogenomethylcarbinol (I).
[0022]
By removing the lipase by, for example, filtration or the like, a mixture of the S form of the esters (II) and the R form of the phenylhalogenomethylcarbinols (I) is obtained. Such a mixture can be subjected to a ring closing treatment as the next step as it is or after the solvent is distilled off.
[0023]
Ring closure processing
Used to cyclize the R-form of phenylhalogenomethylcarbinols (I) by allowing a base to act on a mixture of the S-form of esters (II) and the R-form of phenylhalogenomethylcarbinols (I). Examples of bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, potassium methoxide and potassium t-butoxide. Organic bases such as alkali metal alkoxides and triethylamine (Org. Synth., 1 , 185 (1941), J. Am. Chem. Soc. 81 , 2826 (1959), Tetrahedron Letters No. 49, 4963, J. Am. Chem. Soc. 81 , 2826-2829 (1959)).
The base is usually used in an amount of about 1 to 30 moles, preferably about 1.2 to 10 moles, relative to the R form of the ester (II) S form and the phenylhalogenomethylcarbinol (I).
[0024]
The ring closure treatment is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of such solvents include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, di-i-propyl ether, and t-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane, and aromatics such as benzene, toluene, and xylene. Examples thereof include hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethylene dichloride and chlorobenzene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl-i-butyl ketone, and mixtures thereof.
The amount of the solvent used is usually about 0.5 to 10 times by weight, preferably about 2 to 5 times by weight with respect to the mixture of the S form of esters (II) and the R form of phenylhalogenomethylcarbinols (I). used.
[0025]
The temperature is usually selected from −10 ° C. to the boiling point of the solvent. For example, when 1 to 3N sodium hydroxide is used, it is preferably about 0 to 20 ° C., more preferably about 0 to 5 ° C., and when potassium carbonate is used, preferably about 30 to 100 ° C., more preferably Under such conditions, the esters (II) are not hydrolyzed or directly converted into styrene oxide, and the R form of phenylhalogenomethylcarbinols (I) Only the ring is selectively closed to form an R form of styrene oxide (III).
[0026]
After the reaction, for example, from the reaction mixture, the organic solvent is distilled off as necessary, followed by extraction with hexane or the like, and distillation of hexane or the like, whereby esters (II) and styrene oxides (III) are obtained. The mixture can be removed.
Further, for example, fractional distillation of the mixture makes it possible to easily obtain the target styrene oxide (III). For example, in the case of a mixture of 3'-chlorostyrene oxide and acetic acid ester of 3'-chlorophenyl-bromomethylcarbinol, when vacuum distillation is performed at 3 mmHg, the former distills at 63 ° C, while the latter is 84 Since distillation does not take place unless it is heated to ℃, by distilling under reduced pressure at 3 ℃ Hg at 64 ℃, the latter can be left in the distillation kettle and only the former can be taken out easily and efficiently.
The optical purity of the R form of the obtained styrene oxide (III) can be measured, for example, by high performance liquid chromatography having an optically active column.
[0027]
Thus, the desired R-isomer of styrene oxides (III) having high optical purity can be obtained. Specific examples of the R-isomer include 3′-chlorostyrene oxide, 3′-bromostyrene oxide, and 3′-fluorostyrene oxide. 3'-Methylstyrene oxide, 3'-Methoxystyrene oxide, 3'-Trifluoromethylstyrene oxide, 3'-Chlorostyrene oxide, 3'-Bromostyrene oxide, 4'-Fluorostyrene oxide, 4'-Methylstyrene Oxide, 4'-Methoxystyrene oxide, 4'-Trifluoromethylstyrene oxide, 2'-Chlorostyrene oxide, 2'-Bromostyrene oxide, 2'-Fluorostyrene oxide, 2'-Methylstyrene oxide, 2'-Methoxy Styrene oxide, 2'-trifluoromethylstyrene oxide 3'-chloro-2'-methoxystyrene oxide, 3'-bromo-2'-methoxystyrene oxide, 3'-fluoro-2'-methoxystyrene oxide, 2'-methoxy-3'-methylstyrene oxide, 2 ', 3'-dimethoxystyrene oxide, 3'-trifluoromethyl-2'-methoxystyrene oxide, 2', 4'-dichlorostyrene oxide, 4'-bromo-2'-chlorostyrene oxide, 2'-chloro -4'-fluorostyrene oxide,
[0028]
2'-4'-dimethoxystyrene oxide, 2'-chloro-4 'methylstyrene oxide, 2'-chloro-4' trifluoromethylstyrene oxide, 3'-chloro-5'-trifluoromethylstyrene oxide, 3 '-Bromo-5'-trifluoromethylstyrene oxide, 5'-trifluoromethyl-3'-fluorostyrene oxide, 5'- trifluoromethyl-3 'methylstyrene oxide, 5'- trifluoromethyl-3'-methoxy Styrene oxide, 3 ', 5'-ditrifluoromethylstyrene oxide, 3', 5'-dichlorostyrene oxide, 3 ', 5'-dibromostyrene oxide, 3', 5'-difluorostyrene oxide, 2 ', 4' , 6'-Trifluorostyrene oxide, 2 ', 4', 6'-Trichlorostyrene oxide, 2 ', 4', 6'- Tribromostyrene oxide, 3 ', 4'-methylenedioxystyrene oxide R isomers such as Among them, R isomers such as 3′-chlorostyrene oxide, 3′-bromostyrene oxide, 3′-fluorostyrene oxide, 3′-methylstyrene oxide, 3′-methoxystyrene oxide, 3′-trifluoromethylstyrene oxide, The R form of 3′-chlorostyrene oxide is particularly preferable.
[0029]
Next, a method for producing R-rich phenylhalogenomethyl carbinols (I) by asymmetric reduction of phenylhalogenomethyl ketones will be described.
Phenyl halogenomethyl ketones include, for example, the following general formula (IV)

(Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , X has the same meaning as described above. )
The compound shown by these is mentioned.
[0030]
Specific examples of the phenyl halogenomethyl ketones (IV) include, for example, 2-bromo-3′-chloroacetophenone, 2-bromo-3′-bromoacetophenone, 2-bromo- when X is a bromine atom. 3'-fluoroacetophenone, 2-bromo-3'-methylacetophenone, 2-bromo-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-3'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-chloroacetophenone, 2- Bromo-4'-bromoacetophenone, 2-bromo-4'-fluoroacetophenone, 2-bromo-4'-methylacetophenone, 2-bromo-4'-methoxyacetophenone, 2-bromo-4'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-2'-chloroacetophenone, 2-bromo-2'-bromoacetophenone, 2-bromo-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2'-methylacetophenone, 2-bromo-2'-methoxyacetopheno 2-bromo-2'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-2'-chloro-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-2 '-Fluoro-3'-methoxyacetophenone,2-bromo-3'-methoxy-2'-methylacetophenone, 2-bromo-2 ', 3'-dimethoxyacetophenone, 2-bromo-3'-methoxy-2'-tri Fluoromethylacetophenone, 2-bromo-2 ', 3'-dichloroacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-3'-chloroacetophenone, 2-bromo-3'-chloro-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo -3'-chloro-2'-methylacetophenone, 2-bromo-3'-chloro-2'-methoxyacetophenone,
[0031]
2-bromo-3'-chloro-2'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-4'-chloroacetophenone, 2-bromo-2 ', 4'-dibromoacetophenone, 2-bromo-2 '-Bromo-4'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-4'-methylacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-4'-methoxyacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-4 '-Trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-chloro-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2', 4'-difluoroacetophenone, 2-bromo-4'-bromo-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2'-fluoro-4'-methylacetophenone, 2-bromo-2'-fluoro-4'-methoxyacetophenone, 2-bromo-2'-fluoro-4'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo -4'-chloro-2'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-bromo-2'-trifluoromethyla Tophenone, 2-bromo-4'-fluoro-2'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-methyl-2'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-methoxy-2'-trifluoro Methyl acetophenone, 2-bromo-2 ', 4'ditrifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-chloro-3'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-bromo-3'-trifluoromethylacetophenone 2-bromo-4'-fluoro-3'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-methyl-3'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-4'-methoxy-3'-trifluoromethyl Acetophenone, 2-bromo-3 ', 4'-ditrifluoromethylacetophenone,
[0032]
2-bromo-5'-bromo-3'-chloroacetophenone, 2-bromo-3 ', 5'-dibromoacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-fluoroacetophenone, 2-bromo-5'- Bromo-3'-methylacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-3'-bromo-5'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-3'-chloro-5 '-Trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-3'-bromo-5'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-3'-fluoro-5'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-3'-methyl- 5'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-3'-methoxy-5'-trifluoromethylacetophenone, 2-bromo-3 ', 5'-dimethoxyacetophenone, 2-bromo-3', 5'-ditrifluoro Methyl acetophenone, 2-bromo-3 ', 5'-dichloroacetophenone, 2-bromo-3', 5'-dibro Acetophenone, 2-bromo-3 ', 5'-difluoroacetophenone, 2-bromo-2', 6'-dichloroacetophenone, 2-bromo-2 ', 4', 6'-trichloroacetophenone, 2-bromo-3 ' 4,4 ', 5'-trichloroacetophenone, 2-bromo-3', 4'-methylenedioxyacetophenone, and the like. In the case where X is a chlorine atom, those in which 2-bromo in the above compound is 2-chloro may be mentioned.
[0033]
The asymmetric reducing agent used for the asymmetric reduction of the phenylhalogenomethyl ketones (IV) is not particularly limited. For example, the general formula (V)

[0034]
(Wherein R ^Five Represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, or an unsubstituted or substituted aralkyl group. R ⁶ Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an unsubstituted or substituted aralkyl group, or R ⁶ Is R ^Five Together with a lower alkylene group. R ⁷ , R ⁸ Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, or R ⁷ And R ⁸ Together represent a lower alkylene group. R ⁷ Is R ^Five And a lower alkylene group which is unsubstituted or substituted or fused with a benzene ring. )
[0035]
An asymmetric reducing agent obtained from β-aminoalcohol and boranes in which the absolute configuration of the β-carbon represented by R is R, or obtained from the β-aminoalcohol (V), a borohydride metal and an acid or dialkylsulfuric acid. The asymmetric reducing agent to be used is advantageously used industrially. In particular, the latter asymmetric reducing agent using metal borohydride is preferably used.
Here, the substituent R of β-aminoalcohol (V) ^Five Examples of the alkyl group having 1 to 7 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, cyclohexylmethyl and the like. Examples of the unsubstituted or substituted aryl group include phenyl, toluyl, and naphthyl. Examples of the unsubstituted or substituted aralkyl group include benzyl, phenethyl, and p-methylbenzyl.
[0036]
R ⁶ Examples of the lower alkyl group in are methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, sec-butyl, t-butyl and the like, and examples of the unsubstituted or substituted aralkyl group are benzyl, phenethyl, p-methylbenzyl and the like. Can be mentioned. Also R ⁶ Is R ^Five Together with it can also be an alkylene group such as trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and the like.
Also R ⁷ , R ⁸ Examples of the unsubstituted or substituted aryl group in are phenyl, toluyl, ethylphenyl, propylphenyl, i-propylphenyl, butylphenyl, i-butylphenyl, dimethylphenyl, methylethylphenyl, diethylphenyl, methylpropylphenyl, methoxyphenyl , Lower alkyl such as ethoxyphenyl, propoxyphenyl, i-propoxyphenyl, butoxyphenyl, i-butoxyphenyl, dimethoxyphenyl, methoxyethoxyphenyl, diethoxyphenyl, methylmethoxyphenyl, methylethoxyphenyl, phenyl substituted by lower alkoxy, And naphthyl. Examples of the alkyl group having 1 to 7 carbon atoms include the R ^Five The same thing is mentioned.
R ⁷ And R ⁸ Examples of the lower alkylene group in which are combined include tetramethylene, pentamethylene, hexamethysan, etc., and R ⁷ And R ^Five Examples of the lower alkylene group which is unsubstituted or substituted together with a condensed benzene ring include trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, o-phenylenemethylene, o-phenylenemethylene and the like.
[0037]
Specific examples of β-aminoalcohol (V) in which the absolute configuration of β-carbon is R include, for example, (R) -valinol ((R)-(+)-2-amino-3-methylbutan-2-ol) , (R) -alaninol ((R)-(-)-2-aminopropan-1-ol), (R) -leucinol ((R)-(-)-2-amino-4-methyl-pentane-1 -Ol), (R) -phenylalaninol ((R)-(-)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol), (R) -phenylglycinol ((R)-(-)- 2-Amino-2-phenylethane-1-ol), (R) -prolinol ((R)-(-)-2-pyrrolidinemethanol), (R) -cyclohexylalaninol, (1S, 2R) -1 -Phenyl-2-amino-1-propanol, (1S, 2R) -1- (2,5-dimethylphenyl) -2-amino-1-propanol, (1S, 2R)-(2,5-dimethoxyphenyl) -2-amino-1-propanol, (1S, 2R) -1- (2,5-diethoxyphenyl) -2-amino-1-propanol, (1S, 2R) -1- (2,5-di (Ropoxyphenyl) -2-amino-1-propanol, (1S, 2R) -1- (2-methoxyphenyl) -2-amino-1-propanol, (1S, 2R) -1- (2-ethoxyphenyl) -2-amino-1-propanol, (1S, 2R) -1- (2-propoxyphenyl-2-amino-1-propanol, (1S, 2R) -1- (2-methoxy-5-methylphenyl)- 2-amino-1-propanol,
[0038]
(1S, 2R) -1- (4-Methoxy-2-methylphenyl) -2-amino-1-propanol, (1S, 2R) -1- (2-Ethoxy-5-methylphenyl) -2-amino- 1-propanol, (1S, 2R) -1- (2,4-dimethylphenyl) -2-amino-1-propanol, (1S, 2R) -1- (2,4,6-trimethylphenyl) -2- Amino-1-propanol, (1S, 2R) -2-amino-1,2-diphenylethanol, (R) -2-amino-1,1,3-triphenylpropanol, (R) -1- (1 ′ -Amino-2'-phenylethyl) cyclopentanol, (R) -2-amino-1,1,2-triphenylethanol, (R) -1- (1'-amino-1'-phenylmethyl) cyclo Pentanol, (R) -2-amino-1,1-diphenylpropanol, (R) -2-amino-3-methyl-1,1-diphenylbutan-1-ol, (R) -2-amino-4 -Methyl-1,1-diphenylpentanol, (R) -2-amino-4-methylthio-1,1-diphenylbutanol, (R) -1,1-diphenylprolinol, (1S, 2R) -2- Minocyclopentan-1-ol, (1R, 2S) -1-aminoindan-2-ol, (R) -1- (1-amino-2-phenylethyl) cyclopentanol, (R) -1- ( 1-amino-1-phenylmethyl) cyclopentanol, (1S, 2R) -2-aminocyclopentan-1-ol and their N-alkyl and N-aralkyl substituents. Some of these are commercially available, but are derived from optically active amino acids, or J. Org. Chem., twenty five , 1929 (1960), J. Am. Chem. Soc., 52 , 3317 (1930), J. Am. Chem. Soc., 51 , 2262, (1929), J. Org. Chem., 11 , 390 (1946).
Such β-aminoalcohol (V) is usually used in an amount of about 0.005 to 0.5 mol times, preferably about 0.01 to 0.4 mol times with respect to phenyl halogenomethyl ketones (IV).
[0039]
Examples of boranes include diborane (B ₂ H ₆ ), Tetraborane (B _Four H _Ten ), Hexaborane (B ₆ H _Ten ), Tetrahydrofuran (THF) borane complex, dimethyl sulfide borane complex, catechol borane and the like. Such boranes are usually used in an amount of about 0.3 to 2 mol times, preferably about 0.5 to 1.5 mol times in terms of boron, relative to phenyl halogenomethyl ketones (IV).
Examples of the borohydride metal include lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, zinc borohydride and the like, and sodium borohydride is usually used. The metal borohydride is usually used in an amount of about 0.3 to 2 mol times, preferably about 0.6 to 1.5 mol times in terms of boron, relative to the phenylhalogenomethyl ketones (IV).
Examples of the acid include Bronsted acid such as hydrogen chloride, sulfuric acid, acetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, boron trifluoride, aluminum chloride, aluminum bromide, titanium tetrachloride, tetra Examples thereof include Lewis acids such as tin chloride and tin dichloride. The acid is usually used in an amount of about 0.5 to 2.5 equivalents, preferably about 0.8 to 2.2 equivalents, relative to the metal borohydride.
Examples of the dialkyl sulfuric acid include lower dialkyl sulfuric acid such as dimethyl sulfuric acid and diethyl sulfuric acid. The dialkyl sulfuric acid is usually used in an amount of about 0.9 to 1.1 mol times, preferably about 0.95 to 1.05 mol times with respect to the metal borohydride.
[0040]
In preparing an asymmetric reducing agent from β-aminoalcohol (V) and boranes, a solvent is usually used, and the asymmetric reducing agent is prepared by mixing both in a solvent.
Examples of such solvents include tetrahydrofuran, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane, 1,3-dioxolane, thioxan, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, methyl-t-butyl ether, and other ethers, benzene, toluene, Aromatics such as xylene and chlorobenzene, hydrocarbons such as hexane, heptane and cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene chloride and carbon tetrachloride, and mixtures thereof. Such a solvent is usually about 0.5 to 50 times by weight with respect to β-aminoalcohol (V).
The preparation temperature is usually about -20 to 80 ° C, preferably about 0 to 60 ° C.
[0041]
Moreover, when preparing the asymmetric reducing agent etc. which are obtained from (beta) -amino alcohol (V), a metal borohydride, and an acid or a dialkyl sulfuric acid, it implements in a solvent.
Examples of such solvents include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diclime, triglyme and 1,3-dioxolane, sulfides such as dimethyl sulfide and diethyl sulfide, mixtures thereof, benzene, toluene and the like. And mixtures with hydrocarbons such as xylene, chlorobenzene and 1,2-dichloroethane. The amount used is usually about 1 to 50 times by weight with respect to β-aminoalcohol (V).
[0042]
For the preparation of the asymmetric reducing agent, for example, an acid or dialkyl sulfuric acid is added to a mixture of β-aminoalcohol (V), a metal borohydride, or a solvent, or an acid or dialkyl sulfuric acid is added to a mixture of a metal borohydride and a solvent. Later it is carried out by adding amino alcohol [I]. In this case, Lewis acid and lower dialkyl sulfuric acid may be added as a mixture with a solvent. It can also be prepared by adding a mixture of a metal borohydride and a solvent to a mixture of β-aminoalcohol (V), an acid and a solvent.
The preparation temperature of the asymmetric reducing agent is usually about -20 to 100 ° C, preferably about 0 to 80 ° C.
[0043]
In reducing the phenylhalogenomethyl ketones (IV) using the asymmetric reducing agent thus obtained, the asymmetric reducing agent may be isolated and usually used as it is.
The asymmetric reducing agent is usually used in an amount of about 0.01 to 0.5 mol times, preferably about 0.02 to 0.4 mol times, in terms of the β-aminoalcohol (V) used, relative to the phenyl halogenomethyl ketones (IV).
The reduction is usually performed by adding phenylhalogenomethyl ketones (IV) or a mixture thereof with a solvent to a mixture of an asymmetric reducing agent and a solvent, or asymmetric reduction to a mixture of phenyl halogenomethyl ketones (IV) and a solvent. This is done by adding a mixture of agent and solvent.
Here, examples of the solvent for the phenyl halogenomethyl ketones (IV) include the same solvents as those shown in the asymmetric reducing agent preparation step. In the case of using a solvent, the amount used is usually about 0.1 to 20 times by weight, preferably about 1 to 18 times by weight, relative to phenyl halogenomethyl ketones (IV).
The reduction temperature is usually about -76 to 100 ° C, preferably about 10 to 80 ° C.
[0044]
Thus, R-rich phenylhalogenomethyl carbinols (I) are produced. In isolating the carbinols (I), for example, an acid such as hydrochloric acid is added to the reaction mass to decompose the reducing agent. Then, if necessary, the solvent is distilled off, an extraction solvent such as toluene and an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid are added to remove the salt of β-aminoalcohol (V) and the acid in the aqueous layer, and the solution is separated. It can be easily isolated by distilling off the solvent of the organic layer.
The β-amino alcohol (V) is recovered by basifying the salt of β-amino alcohol (V) and acid removed in the aqueous layer, followed by extraction with an extraction solvent such as toluene and distilling off the solvent. Can do.
The isolated R-rich phenylhalogenomethyl carbinols (I) can be further purified by subjecting them to purification means such as distillation and various chromatography.
[0045]
In addition, although phenylhalogenomethyl ketones (IV), which is one of the raw materials for producing the above phenylhalogenomethylcarbinols (I), can be used by any method, but X is bromine. In the case of phenyl bromomethyl ketones, they can be produced particularly advantageously industrially by the following method.
That is, in an alcohol solvent, the general formula (VI)
[0046]

[0047]
(Wherein R ¹ , R ² , R ^Three Has the same meaning as described above. )
A process for producing phenylbromomethyl ketones, characterized in that bromine is reacted with the acetophenones represented by formula (1).
[0048]
Here, specific compounds of acetophenones (VI) include, for example, 3′-chloroacetophenone, 3′-bromoacetophenone, 3′-fluoroacetophenone, 3′-methylacetophenone, 3′-methoxyacetophenone, 3′-tri Fluoromethylacetophenone, 4'-chloroacetophenone, 4'-bromoacetophenone, 4'-fluoroacetophenone, 4'-methylacetophenone, 4'-methoxyacetophenone, 4'-trifluoromethylacetophenone, 2'-chloroacetophenone 2 ' -Bromoacetophenone, 2'-fluoroacetophenone, 2'-methylacetophenone, 2'-methoxyacetophenone, 2'-trifluoromethylacetophenone, 2'-chloro-3'-methoxyacetophenone, 2'-bromo-3'-methoxy Acetophenone, 2'-fluoro-3'-methoxyacetophenone, 3'-methoxy- 2'-methylacetophenone, 2 ', 3'-dimethoxyacetophenone, 3'-methoxy-2'-trifluoromethylacetophenone, 2', 3'-dichloroacetophenone, 2'-bromo-3'-chloroacetophenone, 3 '-Chloro-2'-fluoroacetophenone,3'-chloro-2'-methylacetophenone,3'-chloro-2'-methoxyacetophenone,3'-chloro-2'-trifluoromethylacetophenone,2'-bromo-4'-Chloroacetophenone,2',4'-dibromoacetophenone,2'-bromo-4'-fluoroacetophenone,2'-bromo-4'-methylacetophenone,2'-bromo-4'-methoxyacetophenone,
[0049]
2'-bromo-4'-trifluoromethylacetophenone, 4'-chloro-2'-fluoroacetophenone, 2 ', 4'-difluoroacetophenone, 4'-bromo-2'-fluoroacetophenone, 2'-fluoro-4 '-Methylacetophenone, 2'-fluoro-4'-methoxyacetophenone, 2'-fluoro-4'-trifluoromethylacetophenone, 4'-chloro-2'-trifluoromethylacetophenone, 4'-bromo-2'- Trifluoromethylacetophenone, 4 '-fluoro-2'-trifluoromethylacetophenone, 4 '-methyl-2'-trifluoromethylacetophenone, 4'-methoxy-2'-trifluoromethylacetophenone, 4 ' , 2'-ditrifluoromethylacetophenone, 4'-chloro-3'-trifluoromethylacetophenone, 4'-bromo-3'-trifluoromethylacetophenone, 4'-fluoro-3'-trifluoro Methylacetophenone, 3'-trifluoromethyl-4'-methylacetophenone, 3'-trifluoromethyl-4'-methoxyacetophenone, 3 ', 4'-ditrifluoromethylacetophenone, 5'-bromo-3'-chloroacetophenone 3 ', 5'-dibromoacetophenone, 5'-bromo-3'-fluoroacetophenone, 5'-bromo-3'-methylacetophenone, 5'-bromo-3'-methoxyacetophenone, 5'-bromo-3' -Trifluoromethylacetophenone, 3'-chloro-5'-trifluoromethylacetophenone,
[0050]
3'-bromo-5'-trifluoromethylacetophenone, 3'-fluoro-5'-trifluoromethylacetophenone, 3'-methyl-5'-trifluoromethylacetophenone, 3'-methoxy-5'-trifluoromethyl Acetophenone, 3 ', 5'-dimethoxyacetophenone, 3', 5'-ditrifluoromethylacetophenone, 3 ', 5'-dichloroacetophenone, 3', 5'-dibromoacetophenone, 3 ', 5'-difluoroacetophenone, 2 Examples include ', 6'-dichloroacetophenone, 2', 4 ', 6'-trichloroacetophenone, 3', 4 ', 5'-trichloroacetophenone, 3', 4'-methylenedioxyacetophenone, and the like.
[0051]
A commercially available bromine can be used as it is. The amount of bromine used is usually 0.8 to 0.99 mol times based on acetophenones (VI). When the amount is less than 0.8 mol times, the yield decreases. When the amount exceeds 0.99 mol times, a dibromo compound is by-produced.
Examples of the alcohol solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol. Among these, methanol is preferable. The alcohol solvent is preferably used after drying with molecular sieves 4A or the like.
The alcohol solvent is usually used in an amount of about 0.5 to 20 times by weight, preferably about 1.5 to 10 times by weight with respect to the acetophenones (VI).
[0052]
The bromination reaction is usually carried out by adding bromine dropwise to a mixture of acetophenones (VI) and an alcohol solvent. In addition, in the bromination reaction of dialkyl ketone, dropping is not preferable, and it is said that it is necessary to add at once (Organic Syntheses, VI, 194 (1988)), but in this reaction, dropping is preferable.
The dropping temperature is usually 30 to 45 ° C. In the case of a dialkyl ketone, the reaction is carried out while maintaining the temperature at 10 ° C. or lower. In this reaction, 30 to 45 ° C. is desirable. If it is less than 30 ° C., it takes time to complete the reaction, and if it exceeds 45 ° C., a by-product is produced.
A ketal is produced by the bromination reaction, but it is hydrolyzed by adding approximately the same amount of water as the alcohol solvent. The temperature is about 30 to 45 ° C. In the case of dialkyl ketone, hydrolysis is carried out by adding concentrated sulfuric acid. However, in this reaction, the reaction proceeds sufficiently without addition of sulfuric acid.
[0053]
The produced phenyl bromomethyl ketones can be isolated, for example, by adding water equal to or more than acetophenones (VI) to the reaction completion liquid, cooling, and collecting the precipitated crystals by filtration. The obtained target product can be further purified by recrystallization from hexane, heptane, isopropanol or the like, if necessary.
[0054]
【The invention's effect】
According to the present invention, the desired R form of styrene oxide (III) can be produced with high optical purity and efficiently.
[0055]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these Examples.
[0056]
Example 1
In a 1-liter four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and condenser, 29.2 g of (R) -bromomethyl-3'-chlorophenylcarbinol with an optical purity of 91% ee, 89.2 g of vinyl acetate and 288 g of hexane in a nitrogen atmosphere And 5.3 g of lipase QL (manufactured by Meito Sangyo) were charged. After stirring at 50 ° C. for 4 hours, the mixture was cooled to 10 ° C., lipase QL was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain an oily mixture. The amount of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol contained in the obtained mixture was measured by high performance liquid chromatography (solvent hexane: 1,2-dichloroethane: ethanol = ethanol = OA-2500I). When measured using 400: 40: 1), the optical purity was 26.0 g and 100% ee. Here, the optical purity of 100% ee indicates that the (S) -isomer is below the detection limit.
[0057]
This mixture was dissolved in 104 ml of hexane and 26 ml of THF, charged into a 1 liter four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser, and cooled to 5 ° C. While cooling this to 1 to 5 ° C., 166 g of 2N-sodium hydroxide aqueous solution was added dropwise over 30 minutes. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the hexane layer was separated, the aqueous layer was extracted with 60 ml of hexane, and the hexane layers were combined and washed 4 times with 60 ml of water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The amount of (R) -3′-chlorostyrene oxide contained in the obtained residue was determined by high performance liquid chromatography having an optically active column (OA-2500I) (solvent hexane: 1,2-dichloroethane: ethanol = 500 : 5: 0.025), and it was 14.9 g. Its optical purity was 100% ee (that is, (S) -3′-chlorostyrene oxide was below the detection limit).
[0058]
The obtained residue was distilled at 3mmHg and 63 ° C. The initial distillation was 2.2g (chemical purity 98%, optical purity 100% ee), and the main distillation was 8.1g (chemical purity 100%, optical purity 100% ee) Then, 3.3 g (chemical purity 100%, optical purity 100% ee) of (R) -3′-chlorostyrene oxide was obtained as a residual fraction.
[0059]
Example 2
In Example 1, 30 g of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol having an optical purity of 89.8% ee, 15 g of vinyl chloroacetate instead of vinyl acetate, 450 ml of hexane, and 15 g of lipase QL (manufactured by Meitsu Sangyo) were used. Except for stirring at 43 ° C. for 7 hours, lipase treatment, filtration and concentration were carried out according to Example 1 to obtain an oily mixture. The amount of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenyl carbinol contained in the mixture was 25.1 g, and its optical purity was 100% ee.
[0060]
This mixture was treated with aqueous sodium hydroxide and worked up according to Example 1 except that it was dissolved in 100 ml of hexane and 25 ml of THF. The amount of (R) -3′-chlorostyrene oxide contained in the obtained residue was 15.1 g.
The obtained residue was distilled at 3 mmHg and 63 ° C. to obtain 13.8 g (chemical purity 99.8%, optical purity 100% ee) of (R) -3′-chlorostyrene oxide.
The yield of (R) -3′-chlorostyrene oxide having an optical purity of 100% ee was 74.5% based on (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol having 89.8% ee.
[0061]
Example 3
In Example 1, 30 g of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol having an optical purity of 89.8% ee, 150 g of isopropenyl acetate instead of vinyl acetate, 450 ml of hexane, and 15 g of lipase QL (manufactured by Meitsu Sangyo) are used. Except for stirring at 43 ° C. for 4 hours, a lipase treatment, filtration and concentration were performed according to Example 1 to obtain an oily mixture. The amount of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenyl carbinol contained in the mixture was 27.0 g, and its optical purity was 100% ee.
[0062]
This mixture was dissolved in 100 ml of hexane and 25 ml of THF, and treated with aqueous sodium hydroxide and worked up according to Example 1 except that 160 g of 2N-sodium hydroxide aqueous solution was used. The amount of (R) -3′-chlorostyrene oxide contained in the obtained residue was 16.0 g. Its optical purity was 100% ee.
The obtained residue was distilled at 3 mmHg and 63 ° C. to obtain 14.2 g (chemical purity 99.8%, optical purity 100% ee) of (R) -3′-chlorostyrene oxide.
The yield of (R) -3′-chlorostyrene oxide with an optical purity of 100% ee was 76.2% with respect to (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol with 89.8% ee.
[0063]
Example 4
In accordance with the method described in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2039-2044, (R) -valine to (R) -valinol ((R)-(-)-2-amino-3 -Methylbutan-1-ol) was synthesized.
A four-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a condenser was replaced with nitrogen, and then 2.64 g (25.7 mmol) of (R) -valinol and 600 ml of THF dried with molecular sieve were charged.
Next, THF ・ BH _Three The asymmetric reducing agent was prepared by adding 282 ml of the liquid (1M) with a syringe, raising the temperature to 45 to 50 ° C. with stirring, and maintaining the temperature at the same temperature for 90 minutes.
[0064]
Subsequently, a mixture of 30 g (128.4 mmol) of 2-bromo-3′-chloroacetophenone and 600 ml of THF dried with molecular sieves was added dropwise over 90 minutes while maintaining the same temperature. After incubating for 10 minutes, the mixture was cooled to 10 ° C., and 60 ml of a solution obtained by diluting concentrated hydrochloric acid with ethanol to a molarity of 1 was added over 20 minutes.
After distilling off the solvent, 800 g of toluene was added, and 600 g of 7% aqueous hydrochloric acid was further added for liquid separation. To the toluene layer, 600 g of 7% hydrochloric acid was added again, followed by liquid separation, and washed with 600 g of water. The oil layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, washed with 100 g of toluene, the filtrate and the washing solution were combined and the solvent was distilled off to obtain 27.9 g of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol. The yield was 93% and the optical purity was 90% ee.
[0065]
Next, Example 1 except that 25 g of this (R) -bromomethyl-3'-chlorophenyl carbinol, 100 g of vinyl acetate, 300 g of hexane, and 15 g of lipase QL (manufactured by Meika Sangyo) were stirred at 35 ° C. for 1.5 hours. According to lipase treatment, filtration and concentration, an oily mixture was obtained. The amount of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol contained in the mixture was 23.0 g, and its optical purity was 100% ee.
This mixture was dissolved in 100 ml of hexane and 25 ml of THF, and treated with aqueous sodium hydroxide and worked up according to Example 1 except that 160 g of 2N-sodium hydroxide aqueous solution was used.
The obtained residue was distilled at 3 mmHg and 63 ° C. to obtain 10.9 g (chemical purity 99.8%, optical purity 100% ee) of (R) -3′-chlorostyrene oxide.
The yield of (R) -3′-chlorostyrene oxide having an optical purity of 100% ee was 70% based on 90% ee (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol.
[0066]
Example 5
Under a nitrogen atmosphere, a flask was charged with 154.6 g (1 mol) of 3′-chloroacetophenone and 310 ml of anhydrous methanol dried with molecular sieves. Under stirring, 158.2 g (0.99 mol) of bromine was added dropwise at 30 to 45 ° C. over 1 hour, and kept at the same temperature for 10 minutes.
Next, 160 g of water was added and stirred for 1 hour, and then cooled to −10 ° C., crystals were precipitated and filtered to obtain 250 g of a crude cake. This crude cake was dissolved in 750 g heptane, washed twice with 200 g water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, washed and concentrated to obtain 212.5 g of 2-bromo-3'-chloroacetophenone. It was.
The yield was 91.0%, and no impurities were observed.
[0067]
In Example 4, instead of (R) -valinol, 4.66 g (34 mmol) of (R) -phenylglycinol, 50 ml of THF, THF · BH _Three An asymmetric reducing agent was prepared according to Example 4 except that 282 ml of liquid (1M) was used.
Subsequently, the mixture was reduced according to Example 4 except that a mixture of 40 g (0.171 mol) of 2-bromo-3′-chloroacetophenone and 800 ml of THF was added over 130 minutes and 80 ml of concentrated hydrochloric acid-ethanol solution was added thereto. By post-treatment, 37.9 g of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenyl carbinol was obtained. The yield was 94% and the optical purity was 92% ee.
[0068]
Then, using this (R) -bromomethyl-3'-chlorophenyl carbinol 30 g, vinyl acetate 90 g, hexane 270 g, and lipase QL (made by Meika Sangyo) 5.5 g, except for stirring at 35 ° C. for 4 hours, Examples In accordance with 4, lipase treatment, filtration and concentration gave an oily mixture. The amount of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenyl carbinol contained in the mixture was 27.9 g, and its optical purity was 100% ee.
Using this mixture, the mixture was treated with aqueous sodium hydroxide and worked up according to Example 4 except that 150 g of 2N-aqueous sodium hydroxide was used.
The obtained residue was distilled at 3 mmHg and 63 ° C. to obtain 14.4 g (chemical purity 99.8%, optical purity 100% ee) of (R) -3′-chlorostyrene oxide.
The yield of (R) -3′-chlorostyrene oxide having an optical purity of 100% ee was 75.2% based on 92% ee (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol.
[0069]
Example 6
In Example 4, instead of (R) -valinol, (1S, 2R)-(+)-norephedrine 6.4 g (42.4 mmol), THF 40 ml, THF · BH _Three An asymmetric reducing agent was prepared according to Example 4 except that 256 ml of the liquid (1M) was used.
Next, a solution consisting of 40 g (211.6 mmol) of 3′-chlorophenacyl chloride and 800 ml of THF was added to this over 120 minutes while maintaining 50 to 55 ° C., and Example 4 was added except that 280 ml of concentrated hydrochloric acid-ethanol solution was added. Reduction and post-treatment according to the procedure yielded 37.2 g of (R) -chloromethyl-3′-chlorophenyl carbinol. The yield was 93% and the optical purity was 91% ee.
[0070]
Next, 34 g of this (R) -chloromethyl-3′-chlorophenyl carbinol, 392 ml of vinyl acetate, 1300 ml of hexane, and 34 g of lipase QL (manufactured by Meitsu Sangyo) were used, except for stirring for 2 hours at 50 to 55 ° C. In accordance with Example 4, lipase treatment, filtration and concentration gave an oily mixture. The amount of (R) -chloromethyl-3′-chlorophenyl carbinol contained in the mixture was 31 g, and its optical purity was 100% ee.
Using this mixture, the mixture was treated with aqueous sodium hydroxide and worked up according to Example 4 except that 510 g of 2N-aqueous sodium hydroxide was used.
The obtained residue was distilled at 3 mmHg and 63 ° C. to obtain 15.9 g (99.8% chemical purity, 100% ee optical purity) of (R) -3′-chlorostyrene oxide.
The yield of (R) -3′-chlorostyrene oxide having an optical purity of 100% ee was 74.5% based on 91% ee (R) -chloromethyl-3′-chlorophenylcarbinol.
[0071]
Example 7
In Example 1, 25 g of (R) -chloromethyl-3′-chlorophenylcarbinol having an optical purity of 92% ee, 90 g of vinyl acetate, 300 g of hexane, and 25 g of lipase QL (manufactured by Meito Sangyo) were used at 50 ° C. for 3 hours Except for stirring, lipase treatment, filtration and concentration were performed in accordance with Example 1 to obtain an oily mixture. The amount of (R) -chloromethyl-3′-chlorophenyl carbinol contained in the mixture was 22 g, and its optical purity was 100% ee.
The mixture, together with 1000 ml of acetone and 200 g of potassium carbonate, was placed in a flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser, and the temperature was raised while stirring. The reaction was carried out for 3.5 hours while maintaining the temperature at which acetone refluxed. Thereafter, the mixture was cooled to 10 ° C., and acetone was distilled off under reduced pressure. To the residue was added 400 ml of hexane, and then 400 ml of water was added to dissolve potassium carbonate. Subsequently, the hexane layer was separated and washed three times with 100 ml of water. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated.
The obtained residue contained 15.7 g of (R) -3′-chlorostyrene oxide. Its optical purity was 100% ee.
[0072]
The obtained residue was distilled at 3mmHg and 63 ° C, and 4.5g (chemical purity 95%, optical purity 100% ee) as the first distillation and 5.6g as the main distillation (chemical purity 100%, optical purity 100% ee) Thus, 3.2 g (chemical purity 100%, optical purity 100% ee) of (R) -3′-chlorostyrene oxide was obtained as a bottom fraction.
The yield of (R) -3′-chloro-styrene oxide having an optical purity of 100% ee was 67.8% based on 92% ee (R) -chloromethyl-3′-chlorophenylcarbinol.
[0073]
Example 8
After replacing the four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and condenser with nitrogen, put 1.53 g of (1S, 2R)-(+)-norephedrine, 386 ml of THF and 7.76 g of sodium borohydride, up to 57 ° C After raising the temperature, a mixed solution of 25.9 g of dimethyl sulfate and 100 ml of THF was added at 57 to 58 ° C. over 70 minutes, and stirred at the same temperature for 3 hours to prepare a reducing agent.
Next, at the same temperature, a mixed solution of 78.7 g of α-bromo-3 ′, 4′-methylenedioxyacetophenone and 157 g of THF was added to this at 90 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. After adding 200 ml of 7% hydrochloric acid and stirring for 1 hour, the mixture was neutralized with 8% aqueous sodium hydroxide solution.
The THF layer was separated, the aqueous layer was extracted with 100 ml of toluene, and the THF layer and the toluene layer were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was dissolved in 600 g of toluene, then washed twice with 200 ml of 7% hydrochloric acid, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, washed, and concentrated by washing the filtrate. 68.6 g of a solid containing -bromomethyl-3 ′, 4′-methylenedioxyphenylcarbinol was obtained. The optical purity was 87.8% ee.
[0074]
Next, under a nitrogen stream in the flask, the solid containing 68 g of this (R) -bromomethyl-3 ′, 4′-methylenedioxyphenylcarbinol, 136 g of toluene, 50 mg of BHT, 14 ml of vinyl acetate, lipase QL (manufactured by Meisei Sangyo) ) After putting 4g and stirring at 58-59 ° C for 20.5 hours, the solid containing (R) -bromomethyl-3 ', 4'-methylenedioxyphenylcarbinol by concentrating the filtrate, washing and washing solution 55.2g was obtained. The optical purity was 100% ee.
While maintaining a mixture of 90 g of the above solid and the solid obtained in the same manner as above and 270 g of toluene at 4 to 5 ° C., 618 ml of 8% caustic soda water was added thereto over 2 hours, and then the same temperature. For 3 hours, and the toluene layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with 300 g of toluene, and the toluene layer and the extracted toluene were combined, then washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, washed, combined with the filtrate, and concentrated. 71.6 g of an oily substance containing -3 ', 4'-methylenedioxystyrene oxide was obtained. Optical purity 100% ee.
Next, 10 g of this oil was distilled at 0.18 mmHg and 110 ° C. to obtain 4.2 g of (R) -3 ′, 4′-methylenedioxystyrene oxide. Chemical purity 95%, optical purity 100% ee.
[0075]
Example 9
In Example 8, 1.4 g of (1S, 2R)-(+)-norephedrine, 384 ml of THF, and 7.71 g of sodium borohydride were added, the temperature was raised to 47 ° C., and a mixed solution of dimethyl sulfate and THF was added to 47 to 63 A reducing agent was prepared according to Example 8 except that the mixture was added at 80 ° C. over 80 minutes and stirred at 60 to 62 ° C. for 3 hours.
Subsequently, reduction was performed in accordance with Example 8 except that a mixture of 75 g of α-bromo-4′-chloroacetophenone and 157 g of THF was added to this at 140 minutes and stirred at the same temperature for 10 minutes. By post-treatment, 82.6 g of an oily substance containing (R) -bromomethyl-4′-chlorophenylcarbinol was obtained. The optical purity was 70% ee.
[0076]
Next, 79.2 g of this oily substance, 150 g of toluene, 250 mg of BHT, 15 ml of vinyl acetate, 3.75 g of lipase QL (manufactured by Meitsu Sangyo Co., Ltd.) and treated with lipase according to Example 8 except for stirring for 19 hours at 55-60 ° C. By post-treatment, 78.2 g of an oily substance containing (R) -bromomethyl-4′-chlorophenylcarbinol was obtained. The optical purity was 100% ee.
By using a mixture of 77 g of this oily substance and 231 g of toluene, adding 385 g of 8% caustic soda water over 40 minutes and then stirring for 1 hour, followed by caustic soda treatment and post-treatment according to Example 8 Thus, 60.4 g of an oily substance containing (R) -4′-chlorostyrene oxide was obtained. Optical purity 100% ee.
Then, 15.4 g of (R) -4′-chlorostyrene oxide was obtained by distillation at 65 ° C. at 0.6 mmHg. Chemical purity 96%, optical purity 100% ee.
[0077]
Example 10
In Example 8, 0.99 g of (1S, 2R)-(+)-norephedrine, 320 g of THF, and 5.16 g of sodium borohydride were used, the temperature was raised to 55 ° C., and 17.18 g of dimethyl sulfate was added at 55-60 ° C. A reducing agent was prepared according to Example 8 except that it was added over a period of time and stirred at 60-62 ° C. for 3 hours.
Subsequently, reduction was performed according to Example 8 except that a mixture of 50 g of α-bromo-3′-methoxyacetophenone and 80 ml of THF was added to the mixture at 60 minutes in the same temperature and stirred at the same temperature for 10 minutes. By post-treatment, 51 g of an oil containing (R) -bromomethyl-3′-methoxyphenyl carbinol was obtained. The optical purity was 72% ee.
[0078]
Subsequently, this oily substance 50g, toluene 100g, BHT 100mg, vinyl acetate 10ml, lipase QL (manufactured by Meitsu Sangyo) 7.5g and lipase treatment according to Example 8 except stirring for 19 hours at 55-60 ° C, By post-treatment, 51 g of an oil containing (R) -bromomethyl-3′-methoxyphenyl carbinol was obtained. The optical purity was 100% ee.
Use a mixture of 46.8 g of this oil and 164 g of toluene, add 197 g of 9.5% caustic soda water over 30 minutes, then stir for 1 hour, followed by caustic soda treatment and post-treatment according to Example 8. Gave 37.6 g of an oil containing (R) -3′-methoxystyrene oxide. Optical purity 100% ee.
Subsequently, 18.8 g of (R) -3′-methoxystyrene oxide was obtained by distillation at 77 ° C. at 0.38 mmHg. Chemical purity 99.2%, optical purity 100% ee.
[0079]
Example 11
In Example 1, instead of vinyl acetate 89.2 g and lipase QL 5.3 g, lipase treatment, filtration, and concentration were performed in accordance with Example 1 except that 5.5 g vinyl acetate, 3.2 g lipase QL, and 200 mg BHT were used. An oily mixture was obtained. The amount of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenyl carbinol contained in the mixture was 26.2 g, and its optical purity was 100% ee.
This mixture was treated with aqueous sodium hydroxide and worked up according to Example 1. The amount of (R) -3′-chlorostyrene oxide contained in the obtained residue was 15 g.
The residue was distilled according to Example 1, and 2 g (chemical purity 98%, optical purity 100% ee) as the first distillation and 11.4 g (chemical purity 100%, optical purity 100% ee) as the main distillation ( R) -3′-chlorostyrene oxide was obtained.
[0080]
Example 12
In Example 1, using a 5 liter four-necked flask, 10 g of racemic-bromomethyl-3′-chlorophenyl carbinol, 93.4 g of vinyl acetate, 2500 g of t-butyl methyl ether, 600 mg of BHT and lipase QL (manufactured by Meitsu Sangyo) A lipase treatment and filtration were carried out in accordance with Example 1 except that 50 g was used and stirred at 45 to 50 ° C. for 7 hours. The amount of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenyl carbinol contained in the filtrate was 3.7 g, and its optical purity was 100% ee.
The filtrate was concentrated to obtain a 240 ml solution, which was treated with sodium hydroxide according to Example 1 except that 100 g of 2N-sodium hydroxide aqueous solution was added dropwise over 1.5 hours. Was extracted, dried, filtered, and concentrated according to Example 1 except that 50 ml of t-butyl methyl ether was used instead of hexane.
The amount of (R) -3′-chlorostyrene oxide contained in the obtained residue was 2.2 g, and its optical purity was 100% ee.
The residue was distilled according to Example 1 to obtain 1.5 g (chemical purity 99.2%, optical purity 100% ee) of (R) -3′-chlorostyrene oxide.
[0081]
Reference example 1
Under a nitrogen stream at 40 ° C., 8.56 mmol (1.12 g) of dimethylsulfuric acid was added to a mixture of 30 ml of tetrahydrofuran and 8.56 mmol (0.334 g) of sodium borohydride, and then the mixture was kept warm at 45 to 50 ° C. for 1 hour with stirring. .
Next, at the same temperature, a solution consisting of 2 ml of (1S, 2R) -norephedrine 0.856 mmol (0.1294 g) tetrahydrofuran was added, and the mixture was kept at the same temperature for 1.5 hours while stirring and then 2-bromo-3′- A solution consisting of 4.28 mmol (1 g) of chloroacetophenone and 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 30 minutes, and stirring was continued for 0.5 hour at the same temperature.
After the reaction, the mixture was cooled to 10 ° C, 85 ml of hydrochloric acid / methanol solution (concentrated hydrochloric acid was diluted with methanol to make 1N) and stirred for 1 hour, the solvent was distilled off, 200 ml of toluene and 50 ml of 7% hydrochloric acid. And extracted. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and evaporated to give (R) -3′-chlorophenylbromomethylcarbinol (0.91 g). The optical purity was 84.6%.
[0082]
Reference Examples 2-6
In Reference Example 1, instead of (1S, 2R) -norephedrine, (S) -leucinol 0.856 mmol (0.1 g), (R) -phenylglycinol 0.856 mmol (0.117 g), (1S, 2R) -2 -Amino-1,2-diphenylethanol 0.856 mmol (0.183 g), (S) -valinol 0.856 mmol (0.088 g), (R) -5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1, This was carried out in accordance with Reference Example 1 except that 0.856 mmol (0.237 g) of 3,2-oxazaborolidine was used. The results are shown in Table 1.
[0083]
[Table 1]

[0084]
Reference Example 7
Under a nitrogen stream, 4.4 ml of borane-THF (1M) solution was added to a mixture of 1 ml of tetrahydrofuran and 0.0447 g of (1S, 2R) -1,2-diphenyl-2-aminoethanol, and the temperature was raised to 45 ° C. The stirring was continued at 45-50 ° C. for 1.5 hours.
Next, at the same temperature, a solution consisting of 1 g of 2-bromo-3′-chloroacetophenone and 20 ml of THF was added over 240 minutes, and stirring was continued for 20 minutes at the same temperature. 0.2 ml of a solution obtained by diluting the solution with methanol to a concentration of 1M was added.
Next, concentrate under reduced pressure to distill off the low boiling point, and after mixing 200 ml of toluene with the residue, filter the hydrochloride of (1S, 2R) -1,2-diphenyl-2-aminoethanol and wash with 100 ml of toluene. did. The obtained filter and washings were combined, washed with 20 ml of water, dried and the solvent was distilled off to obtain 0.97 g of (R) -3′-clophenylcarbinol. The optical purity was 91.2% ee.

Claims (5)

Formula (I)

(In the formula, R ¹ represents a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group. R ² and R ³ each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a trimethyl group. (A fluoromethyl group, or R ² and R ³ together represent a methylenedioxy group, and X represents a halogen atom.)
A lipase is allowed to act on a mixture of the R-form and S-form of phenylhalogenomethylcarbinols represented by formula (II) in the presence of a carboxylic acid ester to convert the S-form of phenylhalogenomethylcarbinols (I) to the general formula (II)

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and X have the same meaning as described above. R ⁴ represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group.)
Is converted to the ester represented by the formula (1), and then a base is allowed to act on the mixture of the resulting ester and the R form of phenylhalogenomethylcarbinol (I) to form a phenylhalogenomethylcarbinol (I) General formula (III) characterized by ring closure of R-form

(In the formula, R ¹ , R ² and R ³ have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the R body of styrene oxide shown by these. The method according to claim 1, wherein the lipase is allowed to act in the presence of a phenolic compound. The production method according to claim 1 or 2, wherein the lipase is a lipase produced by a bacterium selected from Alkaligenes, Achromobacter, and Pseudomonas. 4. The production method according to claim 1, wherein a mixture rich in R isomer is used as a mixture of R isomer and S isomer of phenylhalogenomethylcarbinol (I). The mixture rich in R-form is represented by the general formula (IV)

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and X have the same meaning as described above.)
A phenyl halogenomethyl ketone represented by the general formula (V)

(In the formula, R ⁵ represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group, or an unsubstituted or substituted aralkyl group. R ⁶ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an unsubstituted or substituted aralkyl group. Or R ⁶ together with R ⁵ represents a lower alkylene group, R ⁷ and R ⁸ each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aryl group. represents or R ⁷ and .R ⁷ which R ⁸ represents a lower alkylene group together can also represent a lower alkylene group unsubstituted or substituted or a benzene ring together with R ⁵ is condensed.)
Or an asymmetric reducing agent obtained from β-aminoalcohol and boranes whose absolute configuration of β-carbon represented by R is R, or from the β-aminoalcohol, metal borohydride and acid or dialkylsulfuric acid. The method according to claim 4, wherein the method is obtained by: