JP3689968B2 - Method for producing optically active alcohols - Google Patents

Description

【０００２】
（式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、置換基を有することもあるアラルキル基を表す。Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアラルキル基を表し、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一であることはない。またＲ¹ とＲ⁵ は一緒になって低級アルキレン基であっても良く、Ｒ³ とＲ⁴ は一緒になって置換基を有することもある低級アルキレン基もしくはベンゼン環が縮合している低級アルキレン基であっても良い。* は不斉炭素を表す。)
で示される光学活性β−アミノアルコールと水素化ホウ素類または水素化ホウ素金属と酸から得られるボラン化合物及び水素化ホウ素金属とからなる混合物に非対称ケトン類と酸とを作用させることを特徴とする光学活性アルコール類の製造方法に関するものである。
【０００３】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】
光学活性アルコール類の製造方法としては、例えば、光学活性β−アミノアルコールと該アミノアルコールに対して２倍モルの水素化ホウ素を作用させた後、0.8 倍モルの非対称ケトンを作用させる方法が知られている( 例えばJ.Chem.Soc.PERKIN TRANS.I.,2039(1985))。
しかしながら、この方法では水素源として、高価で工業的規模での入手が困難なボランを多量使用せねばならないという難点があった。
【０００４】
一方、本発明者らは、かかる難点を解消するものとして、水素源として、安価で工業的に入手容易な水素化ホウ素金属を用いる方法、すなわちホウ素に置換基を有する2-置換オキサザボロリジンと水素化ホウ素金属の混合物に酸を作用させた後、非対称ケトン類を作用させることによる光学活性アルコール類の製造方法を提案している（特開平7-109231号公報) 。
しかしながら、得られる光学活性アルコール類の光学純度が必ずしも十分満足し得るものではなく、この点の改善が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような状況下に、本発明者らは水素化ホウ素金属を用いて、より光学純度の高い光学活性アルコール類を製造すべく、鋭意検討を重ねた結果、光学活性β−アミノアルコールと、水素化ホウ素類または水素化ホウ素金属と酸とから得られるボラン化合物を用い、これと水素化ホウ素金属とからなる混合物に非対称ケトン類と酸とを作用させれば、より高い光学純度の光学活性アルコール類が得られることを見出すとともに、水素源としての水素化ホウ素金属の使用量も削減し得ることを見出し、さらに種々の検討を加え本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式〔Ｉ〕

（式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、置換基を有することもあるアラルキル基を表す。Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアラルキル基を表し、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一であることはない。またＲ¹ とＲ⁵ は一緒になって低級アルキレン基であっても良く、Ｒ³ とＲ⁴ は一緒になって置換基を有することもある低級アルキレン基もしくはベンゼン環が縮合している低級アルキレン基であっても良い。* は不斉炭素を表す。）
で示される光学活性β−アミノアルコールと、ジボラン、ボラン - テトラヒドロフラン錯体、ボラン - ジオキサン錯体、ボラン - ジメチルスルフィド錯体、ボラン - チオキサン錯体からなる群から選ばれる水素化ホウ素類または水素化ホウ素金属と酸から得られるボラン化合物及び水素化ホウ素金属とからなる混合物に、非対称ケトン類と酸との混合物を作用させるか、あるいは非対称ケトン類と酸とを併注して作用させることを特徴とする光学活性アルコール類の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明に使用される一般式〔Ｉ〕で示される光学活性β−アミノアルコールにおけるＲ¹ としては、例えば水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル等の低級アルキル基、ベンジル、フェネチル、メチルベンジル等の低級アルキル基又は低級アルコキシ基などの置換基を有することもあるアラルキル基などが挙げられる。
またＲ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ としては、例えば水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル等の低級アルキル基、フェニル、前記と同じ低級アルキル基等で置換されたフェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等の低級アルコキシ基で置換されたフェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどの置換基を有することもあるアリール基、ベンジル、フェネチル、メチルベンジル等の低級アルキル基又は低級アルコキシ基などの置換基を有することもあるアラルキル基などが挙げられるが、Ｒ⁴ とＲ⁵ は同一であることはない。
Ｒ¹ とＲ⁵ が一緒になった低級アルキレン基としては、例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。またＲ³ とＲ⁴ が一緒になった置換基を有することもある低級アルキレン基、ベンゼン環が縮合している低級アルキレン基としては、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、o-フェニレンメチレン、o-フェニレンジメチレン等が挙げられる。
【０００８】
光学活性β−アミノアルコール〔Ｉ〕の具体的化合物としては、例えば光学活性なノルエフェドリン、エフェドリン、2-アミノ-1-(2,5-ジメチルフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2,5-ジメトキシフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2,5-ジエトキシフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2,5-ジプロポキシフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-メトキシフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-エトキシフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-プロポキシフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-メチルフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-メトキシ-5- メチルフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(4-メトキシ-2- メチルフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-エトキシ-5- メチルフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2,4-ジメチルフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2,4,6-トリメチルフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(1-ナフチル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-ナフチル)-1-プロパノール、2-アミノ-1,2- ジフェニルエタノール、2-アミノ-1,1- ジフェニル-1- プロパノール、
【０００９】
2-アミノ-1,1- ジフェニル-3- メチル-1- ブタノール、2-アミノ-1,1- ジフェニル-4- メチル-1- プロパノール、2-アミノ-1,1- ジフェニル-1- ブタノール、2-アミノ-1,1,3- トリフェニル-1- プロパノール、2-アミノ-1,1,2- トリフェニル-1- エタノール、2-アミノ-3- メチル-1- ブタノール、2-アミノ-4- メチル-1- ペンタノール、2-アミノ-1- プロパノール、2-アミノ-3- フェニル-1- プロパノール、2-アミノ-2- フェニル-1- エタノール、2-アミノシクロペンタン-1- オール、2-アミノシクロヘキサン-1- オール、1-アミノインダン-2- オール等及びこれらのN-低級アルキル、N-アラルキル体、2-ピロリジンメタノール、α，α- ジフェニル-2- ピロリジンメタノール、2-ピペリジンメタノール、α，α- ジフェニル-2- ピペリジンメタノール、2-アジリジンメタノール、α，α- ジフェニル-2- アジリジンメタノール、2-アゼチジンメタノール、α，α- ジフェニル-2- アゼチジンメタノール等が挙げられる。
【００１０】
本発明は、光学活性β−アミノアルコール〔Ｉ〕と、水素化ホウ素類または水素化ホウ素金属と酸とから得られるボラン化合物を用い、これと水素化ホウ素金属とからなる混合物に非対称ケトン類と酸とを作用させることを特徴とするものである。本発明に使用される水素化ホウ素類とは、水素化ホウ素およびこれと配位性を有する化合物との錯体を表し、例えばジボラン、ボラン- テトラヒドロフラン錯体、ボラン- ジオキサン錯体、ボラン- ジメチルスルフィド錯体、ボラン- チオキサン錯体等が挙げられる。
水素化ホウ素金属としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛等が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウムが好ましく使用される。ボラン化合物の調製時と非対称ケトン還元時とでは異なる水素化ホウ素金属を用いても良いが、通常同じものが使用される。
また酸としては、例えば硫酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、塩化水素等のブレンステッド酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、三塩化スズ、ヨウ素等のルイス酸などが挙げられる。ボラン化合物の調製時と非対称ケトン還元時とでは異なる酸を用いても良いが、通常同じものが使用される。
【００１１】
反応は通常、溶媒下に実施される。ボラン化合物の調製時と非対称ケトン還元時とでは異なる溶媒を用いても良いが、通常同じものが使用される。
溶媒としては、例えばジオキサン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル類、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド等のスルフィド類、これ等の混合物、これ等またはこれ等の混合物とベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、1,2-ジクロロエタン等の炭化水素との混合物が挙げられる。 その使用量は、非対称ケトン類に対して、１〜50重量倍程度である。
【００１２】
ボラン化合物を調製するにあたっては、アミノアルコール〔Ｉ〕、溶媒の混合物に水素化ホウ素類を加えるもしくはアミノアルコール〔Ｉ〕、水素化ホウ素金属、溶媒の混合物に酸を加えることにより通常実施される。水素化ホウ素類、酸は溶媒との混合物として加えても良い。
ここで、アミノアルコール〔Ｉ〕は、非対称ケトン類に対して、通常0.01〜0.5 モル倍程度、好ましくは0.02〜0.4 モル倍程度使用される。
水素化ホウ素類，水素化ホウ素金属はアミノアルコール〔Ｉ〕に対して、ホウ素換算で通常0.8 〜２モル倍程度使用される。水素化ホウ素金属を使用する場合は、非対称ケトン類を還元するのに要する量を含めて使用することもできる。また水素化ホウ素類よりも水素化ホウ素金属が好ましく使用される。
酸は、アミノアルコール〔Ｉ〕に対して、通常0.8 〜2.1 当量程度使用される。
水素化ホウ素類を加える場合の温度は、通常-20 〜100 ℃、好ましくは0 〜80℃であり、加えた後、0.1 〜10時間程度、同温度で保温攪拌するのが好ましい。 また酸を加える場合の温度は、通常-20 〜100 ℃程度、好ましくは０〜80℃であり、加えた後、0.1 〜10時間程度、同温度で保温攪拌するのが好ましい。
【００１３】
かくしてボラン化合物が調製される。調製時に、水素化ホウ素金属を非対称ケトン類を還元するのに要する量も含めて使用した場合はそのまま、使用しなかった場合はその量を追加して、非対称ケトン類の還元に供される。
ここで、水素化ホウ素金属を追加する場合は、非対称ケトン類に対して、ホウ素換算で通常0.3 〜 3モル倍、好ましくは0.5 〜2 モル倍である。0.5 〜1 モル倍程度でも反応は十分進行する。
【００１４】
非対称ケトン類の還元は、ボラン化合物と水素化ホウ素金属とからなる混合物に非対称ケトン類と酸とを作用させることにより実施されるが、ボラン化合物と水素化ホウ素金属とからなる混合物に、非対称ケトン類と酸とを滴下するのが好ましい。この場合、非対称ケトン類と酸とは混合して滴下しても良いし、別々に滴下しても良い。また溶媒と混合して滴下することもできる。
還元反応は、通常150 ℃以下、好ましくは-20 〜110 ℃程度、より好ましくは０〜100 ℃程度である。 滴下時間は通常0.1 〜 20 時間程度であり、滴下後、0.1 〜10時間程度、保温攪拌するのが好ましい。
反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００１５】
ここで、非対称ケトン類としては、例えば一般式〔II〕
Ｒ⁶-ＣＯ−Ｒ⁷ 〔II〕
（式中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は、相異なり、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるアラルキル基を表すか、またはＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、カルボニルが一緒になってヘテロ原子 を有することもある環状もしくは縮合環ケトンを表す。）
で示される非対称ケトン類が挙げられる。
ここで、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、4-クロロブチル等のハロゲンが置換していることもある炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
またアリール基としては、例えば置換基を有することもあるフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-チアゾリル等が挙げられる。
かかる置換基としては、塩素、フッ素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキシ基、ベンジル基、シアノ基、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリクロロメチル等の低級ハロアルキル基等があげられる。
置換基を有するアリール基の代表例としては、例えば0-,m-,p-クロロフェニル、0-,m-,p-ブロモフェニル、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-,3,5- ジクロロフェニル等のハロゲン置換フェニル、、0-,m-,p-メチルフェニル、0-,m-,p-エチルフェニル、0-,m-,p-プロピルフェニル、0-,m-,p-ブチルフェニル、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-,3,5- ジメチルフェニル等の低級アルキル置換フェニル、、0-,m-,p-メトキシフェニル、0-,m-,p-エトキシフェニル、0-,m-,p-プロポキシフェニル等の低級アルコキシ置換フェニル、、0-,m-,p-ベンジルオキシフェニル等のベンジルオキシ置換フェニル、0-,m-,p-シアノフェニル等のシアノ置換フェニル、2-トリフルオロメチル-4- チアゾリル、2-メチル-4- チアゾリル等が挙げられる。
【００１６】
アラルキル基としては、例えばベンジル、0-,m-,p-トリルメチル、0-,m-,p-エチルベンジル、0-,m-,p-メトキシベンジル、0-,m-,p-エトキシベンジル等の炭素数7 〜15の置換基を有することもあるアラルキルが挙げられる。
またＲ⁶ 、Ｒ⁷ 、カルボニルが一緒になってヘテロ原子を有することもある環状もしくは縮合環ケトンとしては、例えばシクロペンテノン、シクロヘキセノン、1,3-シクロペンタンジオン、4-シクロペンテン-1,3- ジオン等の環状ケトン、3-オキソピロリジン、3-オキソピペリジン、3-オキソキヌクリジン、これらのN-アルキル、N-アラルキル体等のヘテロ原子を有する環状ケトン、インダノン、テトラリノン等が挙げられる。
【００１７】
非対称ケトン類〔II〕の代表例としては、例えばアセトフェノン、プロピオフェノン、ブチロフェノン、1-アセトナフトン、2-アセトナフトン、o-メトキシアセトフェノン、o-エトキシアセトフェノン、o-プロポキシアセトフェノン、o-ベンジルオキシアセトフェノン、p-t-ブチルアセトフェノン、2-アセチルピリジン、p-シアノアセトフェノン、フェニルベンジルケトン、フェニル(o- トリルメチル) ケトン、フェニル(p- トリルメチル) ケトン、フェニル(m- トリルメチル) ケトン、2-ブタノン、2-ペンタノン、2-ヘキサノン、2-ヘプタノン、2-オクタノン、シクロヘキシルメチルケトン、シクロヘキシルベンジルケトン、2-クロロアセトフェノン、2-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-クロロ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-3'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-エチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-プロピルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-プロポキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-エチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-プロピルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メトキシアセトフェノン、
【００１８】
2-ブロモ-4'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-プロポキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-エチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-プロピルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-プロポキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-クロロ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メトキシ-2'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2',3'- ジメトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-エトキシ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-2',3'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、シクロペンテノン、1,3-シクロペンタンジオン、シクロヘキセノン、4-シクロペンテン-1,3- ジオン、3-オキソピロリジン、3-オキソピペリジン、3-オキソキヌクリジン、これらのN-アルキル、N-アラルキル体、
【００１９】
2-ブロモ-3'-クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブロモ 4'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4'- ジフルオロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-エトキシ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-フルオロ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メチル-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メトキシ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4',2'- ジエトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-3'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-3'-エトキシアセトフェノン、
【００２０】
2-ブロモ-4'-フルオロ-3'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-エトキシ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-エトキシ-4'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3',4'- ジエトキシアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-5'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブロモ-5'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-5'-エトキシ-3'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-5'-エトキシ-3'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ-5'-エトキシ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジメトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジエトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'- ジフルオロアセトフェノン、 2- ブロモ-2',6'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4',6'-トリクロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',4',5'-トリクロロアセトフェノン、4-ブロモアセチル-2- メチルチアゾール、4-ブロモアセチル-2- トリフルオロメチルチアゾール等が挙げられる。
【００２１】
還元反応後、例えば反応マスに塩酸などの酸を加えてボラン化合物を分解したた後、必要に応じて溶媒を留去し、トルエン等の抽出溶媒と塩酸などの酸の水溶液を加えてアミノアルコール類〔Ｉ〕と酸との塩を分離し、分液した有機層の溶媒を留去することにより、目的とする光学活性アルコール類を単離し得る。また分離したアミノアルコール類〔Ｉ〕と酸との塩を塩基性にした後、トルエン等の抽出溶媒で抽出、溶媒留去することによりアミノアルコール類〔Ｉ〕を回収し得る。
かくして得られる光学活性アルコール類は、蒸留、各種クロマトグラフィー等の精製手段に付すことにより更に精製することもできる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、水素源として、安価で工業的に入手容易な水素化ホウ素金属を使用しても、高い光学純度の光学活性アルコール類を製造し得る。
そのうえ、水素化ホウ素金属の使用量も削減し得、効率的に光学活性アルコールを製造し得るので、本発明は工業的に極めて有利である。
【００２３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものでないことは言うまでもない。
【００２４】
実施例１
窒素雰囲気下、(1S,2R)-ノルエフェドリン0.151g(1mmol) とジオキサン10mlからなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.38g(10mmol) を懸濁させ、これに96％硫酸0.102g(1mmol) とジオキサン1ml からなる溶液を加えた後、65〜70℃で30分間攪拌することにより、ボラン化合物を調製した。
次いで、同温度下に96％硫酸0.408g(4mmol) とアセトフェノン2.16g(18mmol) とジオキサン20mlからなる溶液を100 分間かけて滴下し、30分間攪拌を続けた。
室温まで冷却後、10％塩酸20mlを加えた後、トルエン20mlで２回抽出、水20mlで２回洗浄してガスクロマトグラフィーで分析したところ反応率は100 ％であり、光学活性カラムを有する高速液体クロマトグラフィーで分析したところ光学活性α−フェネチルアルコールの光学異性体比率は(R)-体10.4％、(S)-体89.6％であった。
【００２５】
実施例２
実施例１において、ジオキサン還流下(101℃) に、96％硫酸0.408g(4mmol) とアセトフェノン2.16g(18mmol) とジオキサン10mlからなる溶液を滴下する以外は実施例１に準拠して実施した。
反応率は 100％、光学活性α- フェネチルアルコールの光学異性体比率は(R)-体12.2％、(S)-体87.8％であった。
【００２６】
実施例３
実施例１において、ジオキサンの代わりにテトラヒドロフランを用い、65〜70℃で30分間攪拌する代わりにテトラヒドロフラン還流下(65 ℃) で30分間攪拌することにより、ボラン化合物を調製した。
次いで、同温度下に96％硫酸0.408g(4mmol) とアセトフェノン1.2g(10mmol)とテトラヒドロフラン 6mlからなる溶液を60分間かけて滴下した後、さらにアセトフェノン 1.2g(10mmol) とテトラヒドロフラン 6mlからなる溶液を60分間かけて滴下する以外は実施例１に準拠して実施した。
反応率は 92 ％、光学活性α- フェネチルアルコールの光学異性体比率は(R)-体14.3％、(S)-体85.7％であった。
【００２７】
実施例４
実施例１において、(1S,2R)-ノルエフェドリンの代わりに、(1R,2S)-2-アミノ-1,2- ジフェニルエタノール0.213g(1mmol) を用いる以外は、実施例１に準拠して実施した。
反応率は100 ％、光学活性α- フェネチルアルコールの光学異性体比率は(R)-体 6.4％、(S)-体93.6％であった。
【００２８】
実施例５
実施例１において、(1S,2R)-ノルエフェドリンの代わりに、(S)-α, α- ジフェニル-2- ピロリジンメタノール0.253g(1mmol) を用いる以外は、実施例１に準拠して実施した。
反応率は100 ％、光学活性α- フェネチルアルコールの光学異性体比率は(R)-体 3.2％、(S)-体96.8％であった。
【００２９】
実施例６
窒素雰囲気下、(1S,2R)-ノルエフェドリン1mmol(0.1512g)とジオキサン10mlからなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム10mmol(0.378g)を懸濁させ、これに100 ％硫酸1mmol(0.098g) とジオキサン1ml からなる溶液を10分間で加えた後、75〜80℃で１時間攪拌することにより、ボラン化合物を調製した。
次いで、同温度下に100 ％硫酸4mmol(0.392g) とフエナシルクロリド10mmol(1.546g)とジオキサン5ml からなる溶液を15分間かけて滴下し、30分間同温度で攪拌を続けた。 室温まで冷却後、10％塩酸10mlを加えた後、トルエン20mlで2 回抽出、水30mlで2 回洗浄することにより、光学活性2-クロロ-1- フェニルエタノールのトルエン溶液を得た。
反応率は100 ％、光学活性2-クロロ-1- フェニルエタノールの光学異性体比率は(R)-体87.3％、(S)-体12.7％であった。
【００３０】
実施例７
実施例６において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリンの代わりに(1S,2R)-2-アミノ-1-(2,5-ジメトキシフェニル)-1-プロパノールを1mmol 使用する以外は実施例６に準拠して実施した。
反応率は100 ％、光学活性2-クロロ-1- フェニルエタノールの光学異性体比率は(R)-体84.6％、(S)-体15.4％であった。
【００３１】
実施例８
実施例６において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリンの代わりに(1S,2R)-2-アミノ-1-(2,5-ジメチルフェニル)-1-プロパノールを1mmol 使用する以外は実施例６に準拠して実施した。
反応率は100 ％、光学活性2-クロロ-1- フェニルエタノールの光学異性体比率は(R)-体82.7％、(S)-体17.3％であった。
【００３２】
実施例９
実施例６において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリンの代わりに(1S,2R)-2-アミノ-1,2- ジフェニル-2- アミノエタノールノールをそれぞれ1mmol 使用する以外は実施例６に準拠して実施した。
反応率は100 ％、光学活性2-クロロ-1- フェニルエタノールの光学異性体比率は(R)-体84.5％、(S)-体15.5％であった。
【００３３】
実施例１０
実施例６において、フェナシルクロリドの代わりにプロピオフェノンを、100 ％硫酸の代わりに98％硫酸を用い、98％硫酸4mmol とプロピオフェノン 10mmol とジオキサン5ml からなる溶液を30分間かけて滴下する以外は実施例６に準拠して実施した。
反応率は100 ％、光学活性1-フェニルプロパノールの光学異性体比率は(R)-体19 ％、(S)-体81％であった。
【００３４】
実施例１１
窒素雰囲気下、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン1mmol(0.1512g)とジオキサン８mlからなる溶液に、1M- ボランテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 2ml(2mmol) を10〜12℃で加えた後、75〜80℃で１時間攪拌することによりボラン化合物を調製した。
次いで、45〜50℃下に水素化ホウ素ナトリウム８mmol(0.303g)を加え懸濁させた後、98％硫酸4mmol(0.4g) とプロピオフェノン 10mmol(1.342g) と ジオキサン5ml からなる溶液を35分間かけて滴下した後、30分間同温度で攪拌を続けた。
次いで、実施例６に準拠して後処理を実施した。
反応率は99.9％、光学活性1-フェニルプロパノールの光学異性体比率は(R)-体18.3％、(S)-体81.7％であった。
【００３５】
実施例１２
窒素雰囲気下、(R)-(-)-フェニルグリシノール0.2mmol(0.0274g)とテトラヒドロフラン10mlからなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム2.4mmol(0.0908g)を懸濁させ、これにヨウ素0.8mmol(0.203g) とテトラヒドロフラン1ml からなる溶液を約10分間かけて加えた後、65℃で1.75時間攪拌することにより、ボラン化合物を調製した。
次いで、55〜60℃下にヨウ素0.8mmol(0.203g) とアセトフェノン2mmol(0.24g)とテトラヒドロフラン1ml からなる溶液を25分間かけて滴下し、30分間攪拌を続けた。
室温まで冷却後、10％塩酸10mlを加えた後、トルエン20mlで２回抽出、水20mlで２回洗浄して光学活性α−フェネチルアルコールのトルエン溶液を得た。
反応率 99.9 ％以上、光学異性体比率は(S)-体94.4％、(S)-体 5.6％であった。
【００３６】
実施例１３
実施例１３において、(R)-(-)-フェニルグリシノールの代わりに(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン0.2mmol を用いた以外は実施例13に準拠して実施した。
反応率 99.9 ％以上、光学異性体比率は(S)-体89.4％、(S)-体10.6％であった。
【００３７】
比較例１
実施例10において、98％硫酸4mmol とプロピオフェノン 10mmol とジオキサン5ml からなる溶液を30分間かけて滴下する代わりに、98％硫酸4mmol とジオキサン4ml からな溶液を10分間かけて滴下し、次いでプロピオフェノン 10mmol とジオキサン2ml からなる溶液を10分間かけて滴下すること、滴下後の攪拌を1.5 時間すること以外は実施例10に準拠して実施した。
反応率は2.7 ％、光学活性1-フェニルプロパノールの光学異性体比率は(R)-体40.4％、(S)-体59.6％であった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing optically active alcohols.

[0002]
(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent. R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ each have a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituent. R ⁴ and R ⁵ may not be the same, and R ¹ and R ⁵ together may be a lower alkylene group. R ³ and R ⁴ may be a lower alkylene group which may have a substituent or a lower alkylene group condensed with a benzene ring (* represents an asymmetric carbon).
And an asymmetric ketone and an acid are allowed to act on a mixture of an optically active β-aminoalcohol and a borohydride or a borane compound obtained from a metal borohydride and an acid and a metal borohydride. The present invention relates to a method for producing optically active alcohols.
[0003]
[Prior art, problems to be solved by the invention]
As a method for producing optically active alcohols, for example, an optically active β-aminoalcohol and a method in which a 2-fold mole of borohydride is allowed to act on the aminoalcohol and then a 0.8-fold mole of an asymmetric ketone is allowed to act. (For example, J. Chem. Soc. PERKIN TRANS. I., 2039 (1985)).
However, this method has a drawback that a large amount of borane, which is expensive and difficult to obtain on an industrial scale, must be used as a hydrogen source.
[0004]
On the other hand, the present inventors have solved the above problem by using a low-cost industrially available metal borohydride as a hydrogen source, that is, a 2-substituted oxazaborolidine having a substituent on boron. A method for producing optically active alcohols by reacting an acid with a mixture of borohydride and metal borohydride and then acting with an asymmetric ketone is proposed (Japanese Patent Laid-Open No. 7-109231).
However, the optical purity of the obtained optically active alcohols is not always satisfactory, and improvement of this point has been desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
Under such circumstances, the present inventors have conducted extensive studies to produce optically active alcohols with higher optical purity using metal borohydride. As a result, optically active β-aminoalcohol, hydrogen An optically active alcohol with higher optical purity can be obtained by using a borane compound obtained from borohydride or a metal borohydride and an acid, and allowing a mixture of this and a metal borohydride to react with an asymmetric ketone and an acid. In addition, the present inventors have found that the amount of metal borohydride used as a hydrogen source can be reduced, and have made various studies to complete the present invention.
[0006]
That is, the present invention relates to the general formula [I]

(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent. R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ each have a hydrogen atom, a lower alkyl group or a substituent. R ⁴ and R ⁵ may not be the same, and R ¹ and R ⁵ together may be a lower alkylene group. R ³ and R ⁴ together may be a lower alkylene group which may have a substituent or a lower alkylene group condensed with a benzene ring (* represents an asymmetric carbon).
An optically active β-aminoalcohol represented by the formula: Boron hydrides selected from the group consisting of diborane, borane - tetrahydrofuran complex, borane - dioxane complex, borane - dimethylsulfide complex, borane - thioxan complex , or metal borohydride and acid Optical activity characterized by allowing a mixture of an asymmetric ketone and an acid to act on a mixture comprising a borane compound and a metal borohydride obtained from A method for producing alcohols is provided.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Examples of R ¹ in the optically active β-amino alcohol represented by the general formula [I] used in the present invention include a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, Examples thereof include a lower alkyl group such as sec-butyl, t-butyl and pentyl, a lower alkyl group such as benzyl, phenethyl and methylbenzyl, or an aralkyl group which may have a substituent such as a lower alkoxy group.
R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are, for example, a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, etc. Substituents such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl substituted with lower alkoxy groups such as lower alkyl groups, phenyl, phenyl substituted with the same lower alkyl groups as described above, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, etc. An aryl group that may have a substituent, an aralkyl group that may have a substituent such as a lower alkyl group such as benzyl, phenethyl, or methylbenzyl or a lower alkoxy group, etc., but R ⁴ and R ⁵ must be the same There is no.
Examples of the lower alkylene group in which R ¹ and R ⁵ are combined include methylene, dimethylene, trimethylene, and tetramethylene. The lower alkylene group which may have a substituent in which R ³ and R ⁴ are combined, and the lower alkylene group condensed with a benzene ring include, for example, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, o-phenylenemethylene, o -Phenylene dimethylene and the like.
[0008]
Specific examples of the optically active β-aminoalcohol [I] include optically active norephedrine, ephedrine, 2-amino-1- (2,5-dimethylphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2,5-diethoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2,5-dipropoxyphenyl) -1 -Propanol, 2-amino-1- (2-methoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2-ethoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2-propoxyphenyl)- 1-propanol, 2-amino-1- (2-methylphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2-methoxy-5-methylphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (4 -Methoxy-2-methylphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2-ethoxy-5-methylphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2,4-dimethylphenyl) -1 -Propa 2-amino-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (1-naphthyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2-naphthyl) ) -1-propanol, 2-amino-1,2-diphenylethanol, 2-amino-1,1-diphenyl-1-propanol,
[0009]
2-amino-1,1-diphenyl-3-methyl-1-butanol, 2-amino-1,1-diphenyl-4-methyl-1-propanol, 2-amino-1,1-diphenyl-1-butanol, 2-amino-1,1,3-triphenyl-1-propanol, 2-amino-1,1,2-triphenyl-1-ethanol, 2-amino-3-methyl-1-butanol, 2-amino- 4-methyl-1-pentanol, 2-amino-1-propanol, 2-amino-3-phenyl-1-propanol, 2-amino-2-phenyl-1-ethanol, 2-aminocyclopentan-1-ol 2-aminocyclohexane-1-ol, 1-aminoindan-2-ol and the like and their N-lower alkyl, N-aralkyl, 2-pyrrolidinemethanol, α, α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol, 2- Piperidinemethanol, α, α-diphenyl-2-piperidinemethanol, 2-aziridinemethanol, α, α-diphenyl-2- Di lysine methanol, 2-azetidine methanol, alpha, alpha-diphenyl-2-azetidine methanol, and the like.
[0010]
The present invention uses an optically active β-aminoalcohol [I] and a borane compound obtained from borohydrides or a metal borohydride and an acid, and an asymmetric ketone and a mixture comprising this and a metal borohydride. Ru der which is characterized in that the action of an acid. The borohydrides used in the present invention represent a complex of borohydride and a compound having a coordination property with this, such as diborane, borane-tetrahydrofuran complex, borane-dioxane complex, borane-dimethylsulfide complex, And borane-thioxan complex.
Examples of the metal borohydride include lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, zinc borohydride and the like, and sodium borohydride is preferably used. Different borohydride metals may be used during the preparation of the borane compound and during the reduction of the asymmetric ketone, but usually the same one is used.
Examples of the acid include Bronsted acid such as sulfuric acid, acetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride, zinc chloride, boron trifluoride, aluminum chloride, aluminum bromide, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, tin trichloride, such as a Lewis acid and iodine can be mentioned up. Different acids may be used during the preparation of the borane compound and during the reduction of the asymmetric ketone, but usually the same one is used.
[0011]
The reaction is usually carried out in a solvent. Different solvents may be used during preparation of the borane compound and during reduction of the asymmetric ketone, but usually the same one is used.
Examples of the solvent include ethers such as dioxane, 1,3-dioxolane, tetrahydrofuran and diglyme, sulfides such as dimethyl sulfide and diethyl sulfide, a mixture thereof, and these or a mixture thereof and benzene, toluene, xylene, And mixtures with hydrocarbons such as chlorobenzene and 1,2-dichloroethane. The amount used is about 1 to 50 times the weight of the asymmetric ketone.
[0012]
The borane compound is usually prepared by adding borohydrides to a mixture of amino alcohol [I] and a solvent or adding an acid to a mixture of amino alcohol [I], a metal borohydride and a solvent. Boron hydrides and acids may be added as a mixture with a solvent.
Here, the aminoalcohol [I] is usually used in an amount of about 0.01 to 0.5 mol times, preferably about 0.02 to 0.4 mol times relative to the asymmetric ketones.
Boron hydrides and metal borohydrides are usually used in an amount of about 0.8 to 2 moles in terms of boron with respect to amino alcohol [I]. When metal borohydride is used, it can be used in an amount necessary to reduce the asymmetric ketones. Further, borohydride metal is preferably used rather than borohydrides.
The acid is usually used in an amount of about 0.8 to 2.1 equivalents relative to amino alcohol [I].
The temperature in the case of adding borohydrides is usually -20 to 100 ° C, preferably 0 to 80 ° C, and after the addition, it is preferable to keep the mixture at the same temperature for about 0.1 to 10 hours. Moreover, the temperature in the case of adding an acid is normally about -20-100 degreeC, Preferably it is 0-80 degreeC, After adding, it is preferable to carry out a heat insulation stirring at the same temperature for about 0.1-10 hours.
[0013]
A borane compound is thus prepared. At the time of preparation, when the borohydride metal is used including the amount required to reduce the asymmetric ketone, it is used as it is, and when it is not used, the amount is added to be used for the reduction of the asymmetric ketone.
Here, when adding a borohydride metal, it is 0.3-3 mol times normally in conversion of boron with respect to asymmetric ketones, Preferably it is 0.5-2 mol times. The reaction proceeds sufficiently even at about 0.5 to 1 mole times.
[0014]
The reduction of the asymmetric ketone is carried out by allowing an asymmetric ketone and an acid to act on a mixture comprising a borane compound and a borohydride metal. It is preferable to drop the acid and acid. In this case, the asymmetric ketones and the acid may be mixed and dropped, or may be dropped separately. It can also be added dropwise by mixing with a solvent.
The reduction reaction is usually 150 ° C. or lower, preferably about −20 to 110 ° C., more preferably about 0 to 100 ° C. The dropping time is usually about 0.1 to 20 hours, and after the dropping, it is preferable to carry out the thermal stirring for about 0.1 to 10 hours.
The progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as gas chromatography.
[0015]
Here, as the asymmetric ketones, for example, the general formula [II]
R ⁶ —CO—R ⁷ [II]
(In the formula, R ⁶ and R ⁷ are different and each represents an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or R ^6. , R ⁷ and carbonyl together represent a cyclic or condensed ring ketone which may have a hetero atom.
And asymmetric ketones represented by
Here, examples of the alkyl group for R ⁶ and R ⁷ include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, and 2-chloroethyl. And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by halogen such as 3-chloropropyl and 4-chlorobutyl.
Examples of the aryl group include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-thiazolyl and the like, which may have a substituent.
Such substituents include halogen atoms such as chlorine, fluorine and bromine, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl and butyl, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy and propoxy, benzyl group, cyano group, fluoromethyl, trimethyl And lower haloalkyl groups such as fluoromethyl, chloromethyl and trichloromethyl.
Representative examples of the aryl group having a substituent include, for example, 0-, m-, p-chlorophenyl, 0-, m-, p-bromophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2 Halogen-substituted phenyl such as, 6-, 3,4-, 3,5-dichlorophenyl, 0-, m-, p-methylphenyl, 0-, m-, p-ethylphenyl, 0-, m-, p Lower alkyl such as 2-propylphenyl, 0-, m-, p-butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-dimethylphenyl Substituted phenyl, lower alkoxy-substituted phenyl such as 0-, m-, p-methoxyphenyl, 0-, m-, p-ethoxyphenyl, 0-, m-, p-propoxyphenyl, 0-, m-, Examples include benzyloxy-substituted phenyl such as p-benzyloxyphenyl, cyano-substituted phenyl such as 0-, m-, p-cyanophenyl, 2-trifluoromethyl-4-thiazolyl, 2-methyl-4-thiazolyl and the like.
[0016]
Examples of the aralkyl group include benzyl, 0-, m-, p-tolylmethyl, 0-, m-, p-ethylbenzyl, 0-, m-, p-methoxybenzyl, 0-, m-, p-ethoxybenzyl. Aralkyl which may have a substituent having 7 to 15 carbon atoms such as
Examples of the cyclic or condensed ring ketone in which R ⁶ , R ⁷ and carbonyl may have a hetero atom together include, for example, cyclopentenone, cyclohexenone, 1,3-cyclopentanedione, 4-cyclopentene-1, Examples include cyclic ketones such as 3-diones, 3-oxopyrrolidine, 3-oxopiperidine, 3-oxoquinuclidine, cyclic ketones having heteroatoms such as N-alkyl and N-aralkyl, indanone, tetralinone, etc. It is done.
[0017]
Representative examples of asymmetric ketones [II] include, for example, acetophenone, propiophenone, butyrophenone, 1-acetonaphthone, 2-acetonaphthone, o-methoxyacetophenone, o-ethoxyacetophenone, o-propoxyacetophenone, o-benzyloxyacetophenone, pt-Butyl acetophenone, 2-acetylpyridine, p-cyanoacetophenone, phenyl benzyl ketone, phenyl (o-tolylmethyl) ketone, phenyl (p-tolylmethyl) ketone, phenyl (m-tolylmethyl) ketone, 2-butanone, 2-pentanone 2-hexanone, 2-heptanone, 2-octanone, cyclohexyl methyl ketone, cyclohexyl benzyl ketone, 2-chloroacetophenone, 2-bromoacetophenone, 2-bromo-3'-chloroacetophenone, 2-chloro-3'-chloroacetophenone , 2-bromo-3 ' -Bromoacetophenone, 2-bromo-3'-fluoroacetophenone, 2-bromo-3'-methylacetophenone, 2-bromo-3'-ethylacetophenone, 2-bromo-3'-propylacetophenone, 2-bromo-3 ' -Butylacetophenone, 2-bromo-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-3'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-3'-propoxyacetophenone, 2-bromo-3'-butoxyacetophenone, 2-bromo-4 ' -Chloroacetophenone, 2-bromo-4'-bromoacetophenone, 2-bromo-4'-fluoroacetophenone, 2-bromo-4'-methylacetophenone, 2-bromo-4'-ethylacetophenone, 2-bromo-4 ' -Propylacetophenone, 2-bromo-4'-butylacetophenone, 2-bromo-4'-methoxyacetophenone,
[0018]
2-bromo-4'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4'-propoxyacetophenone, 2-bromo-4'-butoxyacetophenone, 2-bromo-2'-chloroacetophenone, 2-bromo-2'-bromoacetophenone, 2-bromo-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2'-methylacetophenone, 2-bromo-2'-ethylacetophenone, 2-bromo-2'-propylacetophenone, 2-bromo-2'-butylacetophenone, 2-bromo-2'-methoxyacetophenone, 2-bromo-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-2'-propoxyacetophenone, 2-bromo-2'-butoxyacetophenone, 2-bromo-2'-chloro-3 '-Methoxyacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-2'-fluoro-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-3'-methoxy-2'-methylacetophenone, 2-Bromo-2 ', 3'-dimethoxy Cetophenone, 2-bromo-2'-ethoxy-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-2 ', 3'-dichloroacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-3'-chloroacetophenone, 2-bromo-3 '-Chloro-2'-fluoroacetophenone, cyclopentenone, 1,3-cyclopentanedione, cyclohexenone, 4-cyclopentene-1,3-dione, 3-oxopyrrolidine, 3-oxopiperidine, 3-oxoquinuclide Gin, these N-alkyl, N-aralkyl,
[0019]
2-bromo-3'-chloro-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-3'-chloro-2'-methylacetophenone, 2-bromo-3'-chloro-2'-methoxyacetophenone, 2-bromo-3 '-Chloro-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-3'-bromo 4'-chloroacetophenone, 2-bromo-2', 4'-dibromoacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-4'-fluoro Acetophenone, 2-bromo-2'-bromo-4'-methylacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-4'-methoxyacetophenone, 2-bromo-4'-chloro-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo -2 ', 4'-difluoroacetophenone, 2-bromo-4'-bromo-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2'-fluoro-4'-methylacetophenone, 2-bromo-2'-fluoro-4 '-Methoxyacetophenone, 2-bromo-4'-ethoxy-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-4'-chloro-2'-ethoxyacetopheno 2-bromo-4'-bromo-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4'-fluoro-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4'-methyl-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo -4'-methoxy-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4 ', 2'-diethoxyacetophenone, 2-bromo-4'-chloro-3'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4'-bromo- 3'-ethoxyacetophenone,
[0020]
2-bromo-4'-fluoro-3'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-3'-ethoxy-4'-methylacetophenone, 2-bromo-3'-ethoxy-4'-methoxyacetophenone, 2-bromo-3 ', 4'-Diethoxyacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-chloroacetophenone, 2-bromo-3', 5'-dibromoacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-fluoro Acetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-methylacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-ethoxyacetophenone, 2-bromo -3'-chloro-5'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-3'-bromo-5'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-5'-ethoxy-3'-fluoroacetophenone, 2-bromo-5'-ethoxy -3'-methylacetophenone, 2-bromo-5'-ethoxy-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-3 ', 5'-dimethoxyacetophene Non, 2-bromo-3 ', 5'-diethoxyacetophenone, 2-bromo-3', 5'-dichloroacetophenone, 2-bromo-3 ', 5'-difluoroacetophenone, 2-bromo-2', 6 '-Dichloroacetophenone, 2-bromo-2', 4 ', 6'-trichloroacetophenone, 2-bromo-3', 4 ', 5'-trichloroacetophenone, 4-bromoacetyl-2-methylthiazole, 4-bromo Examples include acetyl-2-trifluoromethylthiazole.
[0021]
After the reduction reaction, for example, after adding an acid such as hydrochloric acid to the reaction mass to decompose the borane compound, if necessary, the solvent is distilled off, and an extraction solvent such as toluene and an aqueous solution of acid such as hydrochloric acid are added to add an amino alcohol. The target optically active alcohol can be isolated by separating the salt of the compound [I] and the acid and distilling off the solvent of the separated organic layer. Further, after the separated salt of amino alcohol [I] and acid is made basic, amino alcohol [I] can be recovered by extraction with an extraction solvent such as toluene and distilling off the solvent.
The optically active alcohols thus obtained can be further purified by subjecting them to purification means such as distillation and various chromatography.
[0022]
【The invention's effect】
According to the present invention, an optically active alcohol having high optical purity can be produced even when a metal borohydride that is inexpensive and easily available industrially is used as a hydrogen source.
In addition, since the amount of metal borohydride used can be reduced and optically active alcohol can be produced efficiently, the present invention is extremely advantageous industrially.
[0023]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, it cannot be overemphasized that this invention is not limited only to these Examples.
[0024]
Example 1
Under a nitrogen atmosphere, 0.38 g (10 mmol) of sodium borohydride was suspended in a solution consisting of 0.151 g (1 mmol) of (1S, 2R) -norephedrine and 10 ml of dioxane, and 0.102 g (1 mmol) of 96% sulfuric acid was suspended therein. After adding a solution consisting of 1 ml of dioxane, a borane compound was prepared by stirring at 65-70 ° C. for 30 minutes.
Next, at the same temperature, a solution consisting of 0.408 g (4 mmol) of 96% sulfuric acid, 2.16 g (18 mmol) of acetophenone and 20 ml of dioxane was added dropwise over 100 minutes, and stirring was continued for 30 minutes.
After cooling to room temperature, 20 ml of 10% hydrochloric acid was added, extracted twice with 20 ml of toluene, washed twice with 20 ml of water and analyzed by gas chromatography. The reaction rate was 100% and a high-speed column with an optically active column When analyzed by liquid chromatography, the optical isomer ratio of optically active α-phenethyl alcohol was (R) -isomer 10.4% and (S) -isomer 89.6%.
[0025]
Example 2
In Example 1, it carried out according to Example 1 except that a solution consisting of 0.408 g (4 mmol) of 96% sulfuric acid, 2.16 g (18 mmol) of acetophenone and 10 ml of dioxane was added dropwise under reflux of dioxane (101 ° C.).
The reaction rate was 100%, and the optical isomer ratio of optically active α-phenethyl alcohol was (R) -isomer 12.2% and (S) -isomer 87.8%.
[0026]
Example 3
In Example 1, a borane compound was prepared by using tetrahydrofuran instead of dioxane and stirring at 65 to 70 ° C. for 30 minutes under tetrahydrofuran reflux (65 ° C.) for 30 minutes.
Next, a solution consisting of 0.408 g (4 mmol) of 96% sulfuric acid, 1.2 g (10 mmol) of acetophenone and 6 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 60 minutes at the same temperature, and then a solution of 1.2 g (10 mmol) of acetophenone and 6 ml of tetrahydrofuran was added. It implemented according to Example 1 except dripping over 60 minutes.
The reaction rate was 92%, and the optical isomer ratio of optically active α-phenethyl alcohol was (R) -isomer 14.3% and (S) -isomer 85.7%.
[0027]
Example 4
In Example 1, according to Example 1 except that 0.213 g (1 mmol) of (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol was used instead of (1S, 2R) -norephedrine. Carried out.
The reaction rate was 100%, and the optical isomer ratio of optically active α-phenethyl alcohol was (R) -isomer 6.4% and (S) -isomer 93.6%.
[0028]
Example 5
In Example 1, it carried out according to Example 1 except using 0.253 g (1 mmol) of (S) -α, α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol instead of (1S, 2R) -norephedrine. .
The reaction rate was 100%, and the optical isomer ratio of optically active α-phenethyl alcohol was (R) -isomer 3.2% and (S) -isomer 96.8%.
[0029]
Example 6
Under a nitrogen atmosphere, 10 mmol (0.378 g) of sodium borohydride was suspended in a solution consisting of 1 mmol (0.1512 g) of (1S, 2R) -norephedrine and 10 ml of dioxane, and 1 mmol (0.098 g) of 100% sulfuric acid was suspended therein. A borane compound was prepared by adding a solution consisting of 1 ml of dioxane over 10 minutes and then stirring at 75-80 ° C. for 1 hour.
Next, a solution consisting of 4 mmol (0.392 g) of 100% sulfuric acid, 10 mmol (1.546 g) of phenacyl chloride and 5 ml of dioxane was added dropwise over 15 minutes at the same temperature, and stirring was continued for 30 minutes at the same temperature. After cooling to room temperature, 10 ml of 10% hydrochloric acid was added, followed by extraction twice with 20 ml of toluene and washing twice with 30 ml of water to obtain a toluene solution of optically active 2-chloro-1-phenylethanol.
The reaction rate was 100%, and the optical isomer ratio of optically active 2-chloro-1-phenylethanol was (R) -isomer 87.3% and (S) -isomer 12.7%.
[0030]
Example 7
In Example 6, except that 1 mmol of (1S, 2R) -2-amino-1- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propanol was used instead of (1S, 2R)-(+)-norephedrine It carried out according to Example 6.
The reaction rate was 100%, and the optical isomer ratio of optically active 2-chloro-1-phenylethanol was (R) -isomer 84.6% and (S) -isomer 15.4%.
[0031]
Example 8
In Example 6, except that 1 mmol of (1S, 2R) -2-amino-1- (2,5-dimethylphenyl) -1-propanol was used instead of (1S, 2R)-(+)-norephedrine It carried out according to Example 6.
The reaction rate was 100%, and the optical isomer ratio of optically active 2-chloro-1-phenylethanol was (R) -isomer 82.7% and (S) -isomer 17.3%.
[0032]
Example 9
In Example 6, except that 1 mmol each of (1S, 2R) -2-amino-1,2-diphenyl-2-aminoethanolanol was used instead of (1S, 2R)-(+)-norephedrine 6 was carried out.
The reaction rate was 100%, and the optical isomer ratio of optically active 2-chloro-1-phenylethanol was (R) -isomer 84.5% and (S) -isomer 15.5%.
[0033]
Example 10
In Example 6, propiophenone is used in place of phenacyl chloride, 98% sulfuric acid is used in place of 100% sulfuric acid, and a solution of 4 mmol of 98% sulfuric acid, 10 mmol of propiophenone and 5 ml of dioxane is added dropwise over 30 minutes. Except for the above, it was carried out according to Example 6.
The reaction rate was 100%, and the optical isomer ratio of optically active 1-phenylpropanol was (R) -isomer 19% and (S) -isomer 81%.
[0034]
Example 11
Under a nitrogen atmosphere, 2 ml (2 mmol) of a tetrahydrofuran solution of 1M-borane tetrahydrofuran complex was added at 10-12 ° C. to a solution consisting of 1 mmol (0.1512 g) of (1S, 2R)-(+)-norephedrine and 8 ml of dioxane. The borane compound was prepared by stirring at 75-80 ° C. for 1 hour.
Next, 8 mmol (0.303 g) of sodium borohydride was added and suspended at 45 to 50 ° C., and then a solution of 98% sulfuric acid 4 mmol (0.4 g), propiophenone 10 mmol (1.342 g) and dioxane 5 ml was added. After dropwise addition over a period of 30 minutes, stirring was continued at the same temperature for 30 minutes.
Subsequently, post-treatment was performed in accordance with Example 6.
The reaction rate was 99.9%, and the optical isomer ratio of optically active 1-phenylpropanol was (R) -isomer 18.3% and (S) -isomer 81.7%.
[0035]
Example 12
Under a nitrogen atmosphere, 2.4 mmol (0.0908 g) of sodium borohydride was suspended in a solution consisting of 0.2 mmol (0.0274 g) of (R)-(−)-phenylglycinol and 10 ml of tetrahydrofuran, and 0.8 mmol of iodine (0.0908 g) After adding a solution consisting of 0.203 g) and 1 ml of tetrahydrofuran over about 10 minutes, the mixture was stirred at 65 ° C. for 1.75 hours to prepare a borane compound.
Next, a solution consisting of 0.8 mmol (0.203 g) iodine, 2 mmol (0.24 g) acetophenone and 1 ml tetrahydrofuran was added dropwise at 55-60 ° C. over 25 minutes, and stirring was continued for 30 minutes.
After cooling to room temperature, 10 ml of 10% hydrochloric acid was added, followed by extraction twice with 20 ml of toluene and washing twice with 20 ml of water to obtain a toluene solution of optically active α-phenethyl alcohol.
The reaction rate was 99.9% or more, and the optical isomer ratio was (S) -isomer 94.4% and (S) -isomer 5.6%.
[0036]
Example 13
The same procedure as in Example 13 was performed except that 0.2 mmol of (1S, 2R)-(+)-norephedrine was used in place of (R)-(−)-phenylglycinol.
The reaction rate was 99.9% or more, and the optical isomer ratio was (S) -isomer 89.4%, (S) -isomer 10.6%.
[0037]
Comparative Example 1
In Example 10, instead of adding a solution of 4% 98% sulfuric acid, 10 mmol of propiophenone and 5 ml of dioxane dropwise over 30 minutes, a solution of 4 mmol of 98% sulfuric acid and 4 ml of dioxane was added dropwise over 10 minutes and then The same procedure as in Example 10 was performed except that a solution consisting of 10 mmol of piophenone and 2 ml of dioxane was added dropwise over 10 minutes, and stirring after the addition was performed for 1.5 hours.
The reaction rate was 2.7%, and the optical isomer ratio of optically active 1-phenylpropanol was (R) -isomer 40.4% and (S) -isomer 59.6%.

Claims (5)

Formula [I]

(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an aralkyl group that may have a substituent. R ² , R ³ , R ⁴ , and R ⁵ each have a hydrogen atom, a lower alkyl group, and a substituent. R ⁴ and R ⁵ may not be the same, and R ¹ and R ⁵ together may be a lower alkylene group. R ³ and R ⁴ together may be a lower alkylene group which may have a substituent or a lower alkylene group condensed with a benzene ring (* represents an asymmetric carbon).
An optically active β-aminoalcohol represented by the formula: Boron hydrides selected from the group consisting of diborane, borane - tetrahydrofuran complex, borane - dioxane complex, borane - dimethylsulfide complex, borane - thioxan complex , or metal borohydride and acid Optical activity characterized in that a mixture of an asymmetric ketone and an acid or a mixture of an asymmetric ketone and an acid is allowed to act on a mixture comprising a borane compound and a metal borohydride obtained from A method for producing alcohols. The production method according to claim 1, wherein the optically active β-aminoalcohol [I] is used in an amount of 0.01 to 0.5 moles with respect to the asymmetric ketone. The amount of metal borohydride in a mixture consisting of borane compounds and with metal borohydride is, any one of claims 1-2, characterized in that a 0.3-3 molar times in terms of boron relative to the asymmetric ketones one The production method according to item . As an asymmetric ketone, the general formula [II]
R ⁶ —CO—R ⁷ [II]
(In the formula, R ⁶ and R ⁷ are different and each represents an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or R ^6. , R ⁷ and carbonyl together represent a cyclic or condensed ring ketone which may have a hetero atom.)
The production method according to any one of claims 1 to 3, wherein an asymmetric ketone represented by the formula (1 ) is used. The process according to any one of claims 1 to 4, wherein the acid is at least one acid selected from Bronsted acids, Lewis acids.