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JP3678446B2 - １β−ヒドロキシビタミン▲Ｄ３▼誘導体 - Google Patents

１β−ヒドロキシビタミン▲Ｄ３▼誘導体 Download PDF

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JP3678446B2
JP3678446B2 JP30416194A JP30416194A JP3678446B2 JP 3678446 B2 JP3678446 B2 JP 3678446B2 JP 30416194 A JP30416194 A JP 30416194A JP 30416194 A JP30416194 A JP 30416194A JP 3678446 B2 JP3678446 B2 JP 3678446B2
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は１β位に水酸基を有するビタミンＤ３誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性型ビタミンＤ３はカルシウム代謝調節作用の他、分化誘導作用、免疫調節作用など多くの生理活性を有することが知られている。活性型ビタミンＤ３誘導体の作用には、核レセプターを介するｇｅｎｏｍｉｃ ａｃｔｉｏｎ及び膜レセプターを介するｎｏｎ−ｇｅｎｏｍｉｃ ａｃｔｉｏｎの二種の作用発現経路が存在すると考えられている。後者のｎｏｎ−ｇｅｎｏｍｉｃ ａｃｔｉｏｎとは、遺伝子発現の調節を伴わず、ビタミンＤが膜レセプターに作用し細胞内カルシウム濃度、ｃＧＭＰの上昇によりその作用を発現させるものである。最近Ｎｏｒｍａｎらは、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３のｎｏｎｇｅｎｏｍｉｃ ａｃｔｉｏｎと考えられるｉｎ ｖｉｔｒｏの実験における腸管での早い時期でのカルシウムの取り込みの増加作用において１β，２５（ＯＨ）２Ｄ３は、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３のアンタゴニストとして作用することを報告した。
このことは、１位の水酸基の向きによりビタミンＤ３のｎｏｎｇｅｎｏｍｉｃな作用の分離の可能性を示すものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち本発明の目的は新規な１β−ヒドロキシビタミンＤ３誘導体を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、以上のような知見からｎｏｎｇｅｎｏｍｉｃ作用の分離を目的として代表的な活性型ビタミンＤ３誘導体の１β水酸化体を合成し、本発明を完成した。
【０００５】
本発明の化合物は例えば以下のように合成される。
１）対応する１α水酸化体を原料として適当な酸化剤例えばＭｎＯ２などによりアリル位である１位の水酸基の選択的酸化の後、ＮａＢＨ４などの還元剤で還元しプレ１β体を選択的に得、次いで熱異性化により１β−ヒドロキシビタミンＤ３誘導体を得る。
【０００６】
２）プロビタミンＤ３誘導体をＰＴＡＤ（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン）誘導体とし、適当な酸化剤たとえばＰＤＣ（ピリジニウムジクロメート）などの酸化剤による１位の水酸基の選択的酸化の後、ＮａＢＨ４などの還元剤により還元することにより１β体を選択的に得る。ついでＰＴＡＤを除去し、光照射、熱異性化により１β−ヒドロキシビタミンＤ３誘導体を得る。
【０００７】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。実施例に示した反応ルートを以下に示す。
【０００８】
【化２】
Figure 0003678446
【０００９】
【化３】
Figure 0003678446
【００１０】
【化４】
Figure 0003678446
【００１１】
【化５】
Figure 0003678446
【００１２】
【化６】
Figure 0003678446
【００１３】
【実施例１】
１β，３β−ジハイドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ハイドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナー５，７，１０（１９）−トリエンの合成
【００１４】
１）３β−ハイドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ハイドロキシ−３−メチルブトキシ）−１−オキソ−９，１０−セコプレグナ−５（１０）６，８−トリエン（化合物２）の合成
【００１５】
１α，３β−ジハイドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ハイドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物１） ５ｍｇをＣＨＣｌ３１ｍｌに溶解し、ＭｎＯ２１２０ｍｇを加えてＡｒ雰囲気下で２４時間室温で攪拌した。セライト濾過した後、溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物２．７ｍｇ（５４％）を得た。
【００１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７１（３Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ λｍａｘ ３００ ２３９ λｍｉｎ ２５７
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１ ３４５０ ２９８０ ２９５０ ２９００ １６７０ １３９０ １１１０
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６（Ｍ＋） ６９（１００％）
【００１７】
２）１β，３β−ジハイドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ハイドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（０９）−トリエン（化合物３）の合成
【００１８】
化合物２ ２．７ｍｇをＴＨＦ０．５ｍｌに溶解し、ＮａＢＨ４ １．０６ｍｇのＭｅＯＨ溶液０．１ｍｌおよびＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ２．９０ｍｇを加えてＡｒ雰囲気下１．５時間室温で攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を留去し残査をＥｔＯＨ ２００ｍｌに溶解しＡｒ雰囲気下１．５時間加熱還流した。溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物０．９１ｍｇ（３４％）を得た。
【００１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２４（６Ｈ，ｓ），３．２１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ λｍａｘ ２６３ λｍｉｎ ２２１
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１ ３４００ ２９５０ ２８８０ １３８０ １０９０ １０２０
ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８（Ｍ＋）６９（１００％）
【００２０】
【実施例２】
１β，３β−ジハイドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ハイドロキシ−４−エチルヘキルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
【００２１】
１）３β−ハイドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ハイドロキシ−４−エチルヘキシルオキシ）−１−オキソ−９，１０−セコプレグナ−５（１０）６，８−トリエン（化合物５）の合成
【００２２】
１α，３β−ジハイドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ハイドロキシ−４−エチルヘキルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物４）１０．５ｍｇをＣＨＣｌ３１０ｍｌに溶解しＭｎＯ２ ２００ｍｇを加えてＡｒ雰囲気下で超音波を２時間照射した後さらにＭｎＯ２ ２００ｍｇを加え、室温で１８時間攪拌した。さらにＭｎＯ２ ２４０ｍｇを加え、超音波を２時間照射した。セライト濾過したのち、溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物７．８ｍｇ（７５％）を得た。
【００２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７３（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１８−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）５．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ λｍａｘ ３０２ ２３９ λｍｉｎ ２６０
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１ ３４５０ ２９６０ ２８８０ １６５５ １４６０ １３００ ９５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８（Ｍ＋）６９（１００％）
【００２４】
２）１β．３β−ジハイドロキシ−２０（Ｒ）−（４−ハイドロキシ−４−エチルヘキルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物６）の合成
【００２５】
化合物５ ７．５ｍｇをＮａＢＨ４ ０．７３ｍｇのＥｔＯＨ １ｍｌ溶液に溶解しＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ ７．２ｍｇを加えＡｒ雰囲気下室温で１時間攪拌した。 反応混合物にＡｃＯＥｔを加え水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を留去した。残査をＥｔＯＨ １００ｍｌに溶解しＡｒ雰囲気下２時間加熱還流した。
溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物２．６５ｍｇ（３５％）を得た。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ），０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１７−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３２−４．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ λｍａｘ ２６２ λｍｉｎ ２２６
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１３４００ ２９５０ ２８８０ １３８０ １０９０１０２０
ＭＳ（ｍ／ｚ） ４６０（Ｍ＋）６９（１００％）
【００２７】
【実施例３】
１β，３β−ジハイドロキシ−２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
【００２８】
１）２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−３β−ハイドロキシ−１−オキソ−５，８−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−６−コレステン（化合物８）および２β−（２−ホルミルエトキシ）−３β−ハイドロキシ−１−オキソ−５，８−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−６−コレステン（化合物９）の合成
【００２９】
２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−１α，３β−ジハイドロキシ−５，８−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−６−コレステン（化合物７） ２０ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌに溶解し、ＰＤＣ １１．５ｍｇを加えＡｒ雰囲気下室温で３０分間攪拌した。３０分おきにＰＤＣを１５ｍｇ，１３ｍｇ，１０ｍｇずつ加え反応が終了した後、セライト濾過し溶媒を留去した。残査にＡｃＯＥｔを加え水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を留去し、残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物８ ８ｍｇ（４０％）および９５ｍｇ（２５％）を得た。
【００３０】
８ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ）３．７２−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６１−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．４９（５Ｈ，ｍ）
【００３１】
９ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６５−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄＪ＝８．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４８（５Ｈ，ｍ），９．８０（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
２）１β，３β−ジハイドロキシ−２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−５，８−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−６−コレステン（化合物１０）の合成
【００３３】
化合物８ ８ｍｇおよび９ ５ｍｇの混合物をＮａＢＨ４ ０．７５ｍｇのＥｔＯＨ１．４ｍｌ溶液に溶解しＡｒ雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物８ｍｇ（６２％）を得た。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７８（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５３（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋） １１９（１００％）
【００３５】
３）１β，３β−ジハイドロキシ−２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）コレスタ−５，７−ジェン（化合物１１）の合成
【００３６】
化合物１０ ８ｍｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）８ｍｌに溶解し、Ａｒ雰囲気下１４０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲルＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物３．４ｍｇ（７２％）を得た。
【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５９（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｓ），３．５７−４．０２（７Ｈ，ｍ），５．３０−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．６３−５．７０（１Ｈ，ｍ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ λｍａｘ ２９４ ２８３ ２７２
【００３８】
４）１β，３β−ジハイドロキシ−２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物１２）の合成
【００３９】
化合物１１ ７．７ｍｇをＥｔＯＨ ２００ｍｌに溶解し、氷冷下Ａｒガスを通気しながらバイコールフィルターを通じて４００Ｗ高圧水銀灯で１００秒間光照射した後、Ａｒ雰囲気下で３時間加熱還流した。溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物１．７ｍｇ（２２％）を得た。
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０１−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ λｍａｘ ２６４ λｍｉｎ ２２７
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１３４００ ２９４０ ２８８０ １４７０ １３８０１０６０
ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋）４５６（１００％）
【００４１】
【実施例４】
１β，３β−ジハイドロキシ−２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
【００４２】
１）３β，２５−ジハイドロキシ−２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−１−オキソ−５，８−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−６−コレステン（化合物１４）および３β，２５−ジハイドロキシ−２β−（２−ホルミルエトキシ）−１−オキソ−５，８−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−６−コレステン（化合物１５）の合成
【００４３】
１α，３β，２５−トリハイドロキシ−２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−１−オキソ−５，８−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−６−コレステン（化合物１３）４０ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２ １３ｍｌに溶解し、ＰＤＣ１３ｍｇを加えＡｒ雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え有機層を水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物１４ ７ｍｇ（１８％），１５ １４ｍｇ（３８％）を得た。
【００４４】
１４ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６４−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７−７．４６（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１３４５０ ２９７０ １７６０ １７００ １４１０１０８０ ７６０
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８（Ｍ＋−ＰＴＡＤ） １１９（１００％）
【００４５】
１５ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８１（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６７−４．７４（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７−７．４６（５Ｈ，ｍ），９．８０（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１ ３５００ ３０００ １７７０ １７１０ １４２０ １１００ ７６０
ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６（Ｍ＋−ＰＴＡＤ） ６０（１００％）
【００４６】
２）２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−１β，３β，２５−トリハイドロキシ−５，８−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−６−コレステン（化合物１６）の合成
【００４７】
化合物１４ ７ｍｇおよび１５ １４ｍｇをＮａＢＨ４１．２ｍｇのＥｔＯＨ１．２ｍｌ溶液に溶解しＡｒ雰囲気下室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物 １５ｍｇ（７１％）を得た。
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：０．７８（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｓ），３．７０−３．８８（５Ｈ，ｍ），３．９４−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．４７（５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１３４５０ ２９５０ １７４０ １７００ １４００１０８０ ９１０ ７４０
ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋−ＰＴＡＤ） ６０（１００％）
【００４９】
３）１β，３β−ジハイドロキシ−２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）コレスタ−５，７−ジエン（化合物１７）の合成
【００５０】
化合物１６ １５ｍｇをＤＭＩ １５ｍｌに溶解し、Ａｒ雰囲気下１４０℃で３時間加熱攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後，溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物 ７．５ｍｇ（６８％）を得た。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６０（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ），３．５８−４．０１（７Ｈ，ｍ），５．３１−５．３８（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．７０（１Ｈ，ｍ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ λｍａｘ ２９４ ２８３ ２７２
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１ ３３８０ ２９５０ １４７０ １３８０ １０８０ １０２０ ７６０
ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋）６０（１００％）
【００５２】
４）１β，３β−ジハイドロキシ−２β−（３−ハイドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物１８）の合成
【００５３】
化合物１７ ４．４ｍｇをＥｔＯＨ ２００ｍｌに溶解し、氷冷下Ａｒガスを通気しながらバイコールフィルターを通して４００Ｗ高圧水銀灯で９０秒間光照射した後、Ａｒ雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製した後、再度分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝５：１）で精製し標記化合物 ０．３５ｍｇ（８％）を得た。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｓ），３．５８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０１−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ λｍａｘ ２６４ λｍｉｎ ２２７
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１ ３４００ ２９３０ ２８５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋）６０（１００％）
【００５５】
【実施例５】
１β，３β，２４（Ｒ）−トリヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
【００５６】
１）３β，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−９，１０−セココレスタ−５（１０）６，８−トリエン（化合物２０）の合成
【００５７】
１α，３β，２４（Ｒ）−トリヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物１９）５ｍｇをＣＨＣｌ３１ｍｌに溶解し、ＭｎＯ２ ５０ｍｇを加えてＡｒ雰囲気下で４時間室温で攪拌した。セライト濾過した後、溶媒を留去し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物（化合物２０）４ｍｇ（８０％）を得た。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：０．７１（３Ｈ，ｓ），０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２８−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．２５（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ：λｍａｘ ３００，２３９ λｍｉｎ ２５７
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４５０，２９５０，２９２０，２８８０，１６５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋），５７（１００％）
【００５９】
２）１β，３β，２４（Ｒ）−トリヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物２１）の合成
【００６０】
化合物２０ ４０ｍｇをＭｅＯＨ １ｍｌに溶解し、ＮａＢＨ４ １．５ｍｇおよびＣｅＣｌ３・７Ｈ２０ ４．３ｍｇを加えＡｒ雰囲気下１０分間室温で攪拌した。反応混合物にＡｃＯＥｔを加え、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＨ ２００ｍｌに溶解し、Ａｒ雰囲気下１．５時間加熱還流した。溶媒を留去し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＨ＝１０：１０：１）で精製し無色油状の標記化合物（化合物２１）１．６７ｍｇ（４２％）を得た。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ），０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２８−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．３９（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝１０．５Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ：λｍａｘ ２６３ λｍｉｎ ２２１
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４５０，２９５０，２９２０，２８８０，１６５０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋），６９（１００％）
【００６２】
【試験例】
本発明の化合物についてビタミンＤバインディングプロテイン（ＤＢＰ）およびビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）に対するアフィニティーを調べた。結果を表に示す。
【００６３】
【表１】
Figure 0003678446
表から明らかなように本発明の化合物は対応する１α−ヒドロキシ体と比較し、ビタミンＤレセプターに対するアフィニティーは低いもののビタミンＤバインディングプロテインにはより高いアフィニティーを有する。

Claims (5)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0003678446
    （式中Ｒ1は１個の水酸基で置換されていてもよい炭素数６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基または−ＯＲ3（Ｒ3は１個の水酸基で置換されていてもよい炭素数５から８の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示す。）を示し、Ｒ2は水素原子または１個の水酸基で置換されていてもよい炭素数３のアルキルオキシ基を示す。ただし、Ｒ1が４−メチルペンチル基または４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基の場合はＲ2は水素原子ではない。）
  2. 一般式（Ｉ）中、Ｒ 1 は３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ、４−ヒドロキシ−４−エチルヘキシルオキシ、４−メチルペンチル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル又は３−ヒドロキシ−４−メチルペンチルであり、Ｒ 2 は水素原子または３−ヒドロキシプロピルオキシである請求項１に記載の化合物。
  3. 一般式（Ｉ）中、Ｒ 1 は３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ又は４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルであり、Ｒ 2 は水素原子または３−ヒドロキシプロピルオキシである請求項１に記載の化合物。
  4. １β，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）−９，１０−セコプレグナー５，７，１０（１９）−トリエンである請求項１に記載の化合物。
  5. １β，３β−ジヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンである請求項１に記載の化合物。
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