JP3542599B2

JP3542599B2 - Substituted (arylalkoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and method for producing the same

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Publication number: JP3542599B2
Application number: JP52142994A
Authority: JP
Inventors: バラシ，マリオ; ドステール，フイリツプ; ペバレロ，パオロ; ボンシジノリ，アルベルト
Original assignee: ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1994-03-15
Publication date: 2004-07-14
Anticipated expiration: 2019-07-14
Also published as: DE69412016D1; AU667164B2; AU6284294A; EP0643688A1; EP0643688B1; FI945581A0; NZ262907A; CA2135783C; IL108969A; HUT68256A; ZA941963B; RU94046141A; CN1035938C; FI945581L; ATE168991T1; KR950701904A; JPH07507814A; US5446066A; IL108969A0; CN1104017A

Abstract

The invention provides new compounds of formula (I) <IMAGE> (I) wherein, subject to a proviso, n is zero or an integer of 1 to 3; each of R and R1, which may be the same or different, is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or C1-C4 alkoxy; R2 is hydrogen or C1-C4 alkyl optionally substituted by hydroxy; each of R3 and R4 independently is hydrogen or C1-C4 alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and of formula (IA) <IMAGE> (IA) wherein R5 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or C1-C4 alkoxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are active on the central nervous system (CNS) and can be used in therapy as anti-epileptics, anti-Parkinson, neuroprotective, antidepressant, anti-spastic and hypnotic agents.

Description

本発明は、置換（フェニルアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体、それらの治療薬としての使用、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に係わる。他のＮ−置換α−アミノカルボキサミド誘導体は、例えば英国特許第1140748号明細書に記載されているような薬理学的特性を有することが知られている。この従来技術の文献の化合物は、冠動脈疾患及びアテローム性動脈硬化症といった疾患の治療及び予防に有効であり、更に、慢性関節リウマチのごとき炎症状態の治療に有効である。別の置換アミノ酸誘導体は、欧州特許出願公開第0038758号明細書から、エンケファリナーゼ（enkephalinase）インヒビター、鎮痛剤及び血圧降下剤として公知である。更に別の置換グリシン及びアラニン誘導体が米国特許第4049663号明細書に開示されている。この明細書の化合物は経口鎮痛剤としての有用性を有する。
国際特許出願公開第WO−90/14334号明細書は、中枢神経系に作用するＮ−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキサミド誘導体を開示している。
本明細書に記載の新規の置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体は、特に抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、神経保護剤、抗うつ剤、抗痙攣剤及び／または催眠剤として貴重な生物学的特性を有することが見い出された。
従って本発明は、新規の式（Ｉ）：

〔式中、ｎはゼロまたは１〜３の整数であり；
Ｒ及びR₁は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC₁〜C₄アルコキシであり；
R₂は、水素、またはヒドロキシで任意に置換されたC₁〜C₄アルキルであり；
R₃及びR₄は各々独立に、水素またはC₁〜C₄アルキルであるが、
但し、ｎがゼロ、１または２であり、R₂が水素または未置換のC₁〜C₄アルキルであり、且つＲ及びR₁が前記定義の通りである場合、R₃及びR₄は両方が水素であり;R及びR₁が水素であり、ｎがゼロまたは１であり、且つR₂がメチルである場合、R₃及びR₄の少なくとも一方は水素以外のものである〕
の化合物またはその医薬的に容認可能な塩を提供する。
−（CH₂）_ｎ−基は分枝状または直線状アルキレン鎖とし得る。
ハロゲン原子はフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素であるのが好ましい。
C₁〜C₄アルコキシ基は分枝状でも直鎖状でもよいが、通常はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはtert−ブトキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
C₁〜C₄アルキル基も分枝状でも直鎖状でもよいが、通常はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert−ブチル、好ましくはメチルまたはエチルである。
ヒドロキシで置換されたC₁〜C₄アルキル基は通常はヒドロキシメチルである。
好ましい本発明の化合物は、上記条件に従い、
ｎが上記定義の通りであり；
Ｒが水素であり、R₁が水素、ハロゲンまたはC₁〜C₄アルコキシであり；
R₂がC₁〜C₄アルキルであり；
R₃及びR₄が水素である式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に容認可能な塩である。
好ましい本発明化合物の特定の例を以下に挙げる：
２−［４−（５−フェニルペンチル）オキシベンジル］アミノプロパンアミド；
２−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−［４−（４−フェニルブチル）オキシベンジル］アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（２−ブロモフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（2,6−ジクロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；
２−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミド；及び
２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
場合によっては、これらの単一の（Ｓ）もしくは（Ｒ）異性体またはこれらの混合物、並びにこれらの医薬的に容認可能な塩。
本発明は更に、式（I A）：

〔式中、R₅は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC₁〜C₄アルコキシである〕
の化合物またはその医薬的に容認可能な塩を提供する。
式（I A）の化合物は、国際特許出願公開第WO−90/14334号明細書の選択されたクラスの化合物である。
好ましい式（I A）の化合物は、R₅が水素またはハロゲンであるもの及びその医薬的に容認可能な塩である。
好ましい式（I A）の化合物の特定の例を以下に挙げる：
２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド；
２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド；
２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド；
場合によっては、これらの単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）異性体またはこれらの混合物、並びにこれらの医薬的に容認可能な塩。
式（Ｉ）及び（I A）の化合物並びにそれらの塩を以降は“有効化合物”及び“本発明化合物”と表記する。
本発明は、式（Ｉ）及び（I A）の化合物の存在し得る全ての光学異性体及びそれらの混合物、並びにそれらの代謝産物をも含む。更に本発明は、式（Ｉ）及び（I A）の化合物の医薬的に容認可能な生物前駆体（bioprecursor）及びプロドラッグ、即ち式（Ｉ）及び（I A）とは異なる式を有するが、ヒトに投与されたときにそれぞれ式（Ｉ）または（I A）の化合物にin vivoで直接または間接的に変換される化合物をもその範囲に含む。
式（Ｉ）及び（I A）の化合物の医薬的に容認可能な塩としては、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸のごとき無機酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸及びサリチル酸のごとき有機酸との酸付加塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、
ａ）式（II）：

〔式中、Ｒ、R₁及びｎは前記定義の通りである〕
の化合物を、式（III）：

〔式中、R₂、R₃及びR₄は前記定義の通りである〕
の化合物と反応させるか；
ｂ）式（IV）：

〔式中、Ｒ、R₁、ｎ及びR₂は前記定義の通りである〕
の化合物またはその反応性誘導体を式（Ｖ）：
HNR₃R₄ （Ｖ）
〔式中、R₃及びR₄は前記定義の通りである〕
のアミンと反応させるか；または
ｃ）式（VI）：

〔式中、Ｒ、R₁及びｎは前記定義の通りである〕
の化合物を、式（VII）：

〔式中、R₂、R₃及びR₄は前記定義の通りであり、Ｗはハロゲン原子である〕
の化合物と反応させ、
所望であれば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば本発明化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法によって得られる。
上述の方法は全て類似の方法であって、有機化学において公知の方法に従って実施し得る。
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、公知の方法に従って実施され得る還元アミノ化反応である。本発明の好ましい実施態様によれば、該反応は、窒素雰囲気下に、アルコール、例えば低級アルカノール、特にメタノールのごとき適当な有機溶剤中またはアセトニトリル中で、約０℃〜約40℃の温度で、還元剤、最も適当にはシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で実施し得る。場合によっては、反応を促進にするためにモレキュラーシーブを反応混合液に添加してもよい。
式（IV）の化合物の反応性誘導体は例えばそのアルキルエステルであり得、例としてはC₁〜C₆アルキルエステル、例えばC₁〜C₄アルキルエステル、特にメチル、エチルまたはプロピルエステルであり得、それらは、未置換でもよいしまたはニトロ基で任意に置換されたフェニル環で置換されていてもよい。
式（IV）の化合物のアルキルエステルを使用することは好ましい。
一般式（IV）の化合物またはその反応性誘導体と式（Ｖ）のアミンとの反応は、過剰量のアミンを使用し、必要によっては水またはジメチルホルムアミドのごとき有機溶剤の存在下に実施し得る。反応温度は約20℃〜約100℃とし得る。
式（VII）の化合物においてＷは臭素または塩素であるのが好ましい。一般式（VI）の化合物と一般式（VII）の化合物との反応は、アルコール、例えばエタノールのごとき適当な有機溶剤中またはジメチルホルムアミド中で、約40℃〜約140℃の温度で、無水炭酸カリウムのごとき適当な酸受容体またはトリエチルアミンの存在下に実施し得る。
本発明化合物は、上述したように、公知の方法によって別の本発明化合物に変換し得る。
本発明化合物の任意の塩化、塩の遊離化合物への変換、及び異性体混合物の単一異性体への分離は常法によって実施し得る。
式（II）〜（VII）の化合物は公知の化合物であるか、または、例えば国際特許出願公開第WO−90/14334号明細書もしくは後述の実施例に記載の公知の方法に従って得られるものである。
式（I A）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の製造に対して上述した方法ａ）〜ｃ）のいずれかによって得ることができる。
式（I A）の化合物及びその医薬的に容認可能な塩は、式（VIII）：

〔式中、R₅は上記定義の通りである〕
の化合物を、式（IX）：

の化合物と反応させ、所望であれば式（I A）の化合物をその医薬的に容認可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば式（I A）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法によって得ることが好ましい。
式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との反応は、式（II）の化合物と式（III）の化合物の反応に関連して記載したのと同じ反応条件に従って実施し得る。
上述の任意追加ステップ及び式（I A）の化合物の塩化も公知の方法に従って実施し得る。
本発明化合物及びその中間生成物中に上述の反応を実施する前に保護する必要のある基が存在する場合、有機化学に公知の方法に従って反応前にそれらを保護し、次いで脱保護することができる。
本発明化合物の製造に記載した方法に従う中間体化合物は単一異性体またはそれらの混合物の形態であり得るが、好ましいのは単一異性体の形態である。
薬理学的特性
本発明化合物は中枢神経系（CNS）において活性を示し、例えば抗てんかん剤として、パーキンソン病治療に、正常老齢化または例えば脳虚血のごとき病的状態に伴なう変性過程における神経保護剤として治療に使用し得る。また、抗うつ剤、催眠剤及び抗痙攣剤としても使用し得る。本発明化合物のCNSにおける活性を、例えばマウスにビククリンを静脈注射することで誘導される痙攣拮抗作用及び致死率（Antiepileptic Drugs,D.M.Woodbury et al.編，第２版,Raven Press,New York,1982）、または最高電気ショック発作（MES）の拮抗作用（Woodbury,L.A.及びDavenport V.D.,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.92;97−104,1952）などの薬理学的方法に基づいて評価した。
本発明化合物及び基準抗痙攣剤の神経毒性をrotorod試験（Dunan及びMiye,J.Am.Pharm.Ass.Sci.Ed.,1957,4 6,208;Kinnard et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1957,12 1,354;Horowitz,Nature,1963,200,369）によって評価した。
例えば下記の表１は、代表的な本発明化合物に対してそれぞれMES試験及びrotorod試験において得られた活性及び神経毒性を、国際特許出願公開第WO−90/14334号明細書から公知の従来化合物２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジル］アミノプロパンアミドメタンスルホネート（内部コードFCE27023）と比較して示すものである。

表中：
ED₅₀は被処置動物の50％有効量を意味し；
TD₅₀は被処置動物の50％中毒量を意味し；
TIは治療指数（TD₅₀/ED₅₀）を意味し；
FCE 28243は２−｛４−［４−フェニルブチル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネートを意味し；
FCE 28244は２−｛４−［５−フェニルペンチル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネートを意味し；
FCE 28238は２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネートを意味し；
FCE 28115は２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネートを意味し；
FCE 28239は２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネートを意味し；
FCE 28245は２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミドメタンスルホネートを意味する。
上記比較試験結果から、本発明化合物は従来化合物より優れた治療知数が賦与されていることは明らかである。患者に有効量の本発明化合物の１つを投与することからなる方法により、患者は本発明に従って治療される。従って本発明化合物は、例えばてんかんまたはパーキンソン病のごとき中枢神経系の疾患を治療するため、または神経保護剤、抗うつ剤、催眠剤もしくは抗痙攣剤として使用し得る。かようにして患者の病状は改善され得る。
本発明化合物は種々の投与形態で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコーティング錠、液体溶液の形態で経口で；座剤の形態で直腸に；筋肉内または静脈内注射によって非経口で投与し得る。種々の臨床症状に対する治療レジメは、通常のごとく投与経路、化合物投与形態、治療する患者の年齢、体重及び症状を考慮し、病気のタイプに適合させる必要がある。経口経路は一般にかかる化合物を必要とする全ての病状に使用されるが、緊急事態には静脈注射が好ましい。かかる目的で、本発明化合物は約20〜約1500mg/日の投与量で経口投与し得る。勿論かかる投与レジメは、最適治療応答を与えるように調整し得る。
医薬的に容認可能な担体または希釈剤と一緒に本発明化合物を含む医薬組成物の特性は当然ながら所望の投与経路に従う。該組成物は、常用成分を用いて慣用方法で製剤化し得る。例えば本発明化合物は、水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップまたは座剤の形態で投与し得る。
経口投与のためには、本発明化合物を含む医薬組成物は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール及びセルロースといった希釈剤；例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／またはポリエチレングルコールといった滑沢剤と共に有効成分を含む錠剤、丸剤またはゼラチンカプセルであるのが好ましい。またはこれらは、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントガム、ポリビニルピロリドンのごとき結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウム澱粉のごとき崩壊剤；飽和剤；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのごとき水和剤；並びに医薬製剤に使用される一般に無毒性及び薬理的に不活性の物質を含み得る。前記医薬製剤は、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング法などの公知の方法で製造し得る。
経口投与用の液体分散系はシロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。シロップは担体として例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセリン及び／もしくはマンニトール及び／もしくはソルビトールとを含み得る。懸濁液及びエマルジョンは担体として例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含み得る。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、有効化合物と共に、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールといった医薬的に容認可能な担体と、所望によっては適量の塩酸リドカインとを含み得る。
静脈内注射または注入用溶液は担体として例えば滅菌水を含み得、好ましくは滅菌等張塩水溶液の形態とし得る。
座剤は、有効化合物と共に、カカオバター、ポリエチレングルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンのごとき医薬的に容認可能な担体を含み得る。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、制限するものではない。
実施例１
ジエチル２−（２−フルオロベンジル）マロネート
5.6g（0.243g.a.）の金属ナトリウムを無水EtOH（145ml）中に窒素下で注意深く溶解した。溶解終了時点で、62ml（0.408mol）のジエチルマロネート及び26.9ml（0.205mol）の２−フルオロベンジルクロリドを添加した。混合液を５時間50℃に維持し、次いで室温に冷却し、一晩放置した。蒸発後、粗残留物を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後に得られた粗油状物を132℃/0.8mm/Hgで蒸留し、49g（73％）のジエチル２−（２−フルオロベンジル）マロネートを得た。
実施例２
３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸
49g（0.183mol）のジエチル２−（２−フルオロベンジル）マロネートを183mlの37％HCl及び9.4mlの氷酢酸と混合した。混合物を27時間還流加熱し、次いで冷却した。沈殿した固体を濾過し、水中に取り上げ、飽和NaHCO₃を用いて塩基性化し、ジエチルエーテルで洗浄し、20％HClを用いて再度酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥及び蒸発後、油状残留物を石油エーテル中に取り上げ、冷凍すると白色固体が沈殿した（21.5g;70％）
実施例３
３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
21g（0.125mol）の３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸をTHF中に溶解した。撹拌及び０℃に冷却しながら、窒素雰囲気下で、11.8g（0.311mol）のホウ水素化ナトリウムを添加し、78ml（0.636mol）のBF₃・Et₂Oを滴下した。０℃で１時間撹拌し、次いで200mlの（1:1）水：エタノールを慎重に添加した。混合液を蒸発し、水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得られた粗油状物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム190−メタノール10）し、無色液体（12.8g;67％）を得た。
実施例４
３−（２−フルオロフェニル）プロピルメタンスルホネート
12.7gの３−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（0.0824mol）をCH₂Cl₂（250ml）中に溶解し、混合液を窒素下で５℃に維持した。11.5mlのトリエチルアミンを添加し、次いでCH₂Cl₂（20ml）中の6.35mlのメタンスルホニルクロリドを、温度を５℃に維持しながら添加した。混合液を室温に維持し、ブラインで洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発し、油状物（18.5g;97％）を得た。
実施例５
４−（３−（２−フルオロフェニル）プロピル）オキシベンズアルデヒド
DMF（180ml）中に55％水素化ナトリウム（3.34g;0.08mol）を含む懸濁液に、室温で窒素下に、9.7g（0.08mol）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを添加した。混合液を50℃に加熱し、次いでDMF20ml中の３−（２−フルオロフェニル）プロピル）メタンスルホネート18.5g（0.08mol）を滴下した。温度を１時間70℃に維持した。溶剤を除去し、残留物を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させて油状物を得、これを更にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン8:酢酸エチル２）し、無色油状残留物（15g;73％）を得た。
実施例６
（Ｓ）−２−［４−（３−（２−フルオロフェニル）プロピル）オキシベンジル］アミノプロピオンアミド
無水メタノール（60ml）中に（Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパンアミド（1.93g;0.170mol）を含む溶液に、窒素下で撹拌しながら、2.0gの４Åモレキュラーシーブを添加し、次いでNaBH₃CN（0.78g;0.0124mol）を一度に添加し、10分後、20mlの無水メタノール中の4g（0.0155mol）の４−（３−（２−フルオロフェニル）プロピル）オキシベンズアルデヒドを添加した。３時間後、反応が終了し、混合液を濾過し、濾液をメタノールで洗浄し、残留物を直接シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出後:CH₂Cl₂ 195:CH₃OH 5:30％NH₄OH 0.5）し、白色固体（2.7g;53％）を得た。このように得た遊離塩基を、化学量論量のメタンスルホン酸を用いて処理し、（Ｓ）−（＋）−２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル）オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネートを得た。融点172〜177℃；［α］_D ²⁵＋10.4（Ｃ＝1.06、AcOH）。
同様に、同じアルデヒド及び（Ｒ）−（＋）−２−アミノプロパンアミドから出発し、表題化合物のＲ鏡像異性体を得ることができる。融点177〜180℃；［α］_D ²⁵−11.5（Ｃ＝1.09,AcOH）。
同様に、適当なアルデヒド及び（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体形態の（Ｒ）または（Ｓ）−α−アミノアミドから出発し、下記の化合物を得ることができる：
２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点150〜152℃；
２−｛４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点176〜180℃；
２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点165〜168℃；
２−｛４−［５−フェニルペンチル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点162〜165.5℃；
２−｛４−［４−フェニルブチル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点165〜168℃；
２−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点173〜176℃；
２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点170℃（分解）；
２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点152.5〜1550℃；
２−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート；
２−｛４−［３−（２−ブロモフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点171〜173℃（分解）；
２−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点140℃（分解）；
２−｛４−［３−（2,6−ジクロロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート；
２−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点154〜156.5℃；
２−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート，融点127.5〜129.5℃；
２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミドメタンスルホネート，融点115℃（分解）；
２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミドメタンスルホネート；
２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミドメタンスルホネート；及び
２−［４−（３−フェニルプロピル）オキシベンジル］アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドメタンスルホネート，融点95〜101℃。
実施例７
それぞれ重量が300mgであり、100mgの有効成分を含む錠剤を以下のように製造した。
組成（5000錠分）
２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネート 500g
ラクトース 710g
コーンスターチ 237.5g
タルク粉末 37.5g
ステアリン酸マグネシウム 15g
２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシベンジル｝アミノプロパンアミドメタンスルホネートヒドロクロリド、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合し、混合物を0.5mm目のふるいにかけた。コーンスターチ（18g）を温水（180ml）中に懸濁させた。得られたペーストを使用して粉末を粒状化した。顆粒を乾燥し、1.4mm目のふるい上で微粉砕し、残りのコーンスターチ、タルク及びマグネシウムを添加し、よく混合し、錠剤に加工した。The present invention relates to substituted (phenylalkoxybenzyl) aminopropanamide derivatives, their use as therapeutics, methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them. Other N-substituted α-aminocarboxamide derivatives are known to have pharmacological properties, for example, as described in GB 1140748. The compounds of this prior art document are effective in treating and preventing diseases such as coronary artery disease and atherosclerosis, and are also effective in treating inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis. Another substituted amino acid derivative is known from EP-A-0038758 as an enkephalinase inhibitor, an analgesic and a hypotensive. Yet another substituted glycine and alanine derivative is disclosed in U.S. Pat. No. 4,094,663. The compounds of this specification have utility as oral analgesics.
WO-90 / 14334 discloses N-phenylalkyl-substituted α-aminocarboxamide derivatives acting on the central nervous system.
The novel substituted (arylalkoxybenzyl) aminopropanamide derivatives described herein are valuable organisms, especially as antiepileptic, antiparkinsonian, neuroprotective, antidepressant, anticonvulsant and / or hypnotic agents. Was found to have biological properties.
Accordingly, the present invention provides a novel compound of formula (I):

Wherein n is zero or an integer from 1 to 3;
R and R ₁ may be the same or different and are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl or C ₁ -C ₄ alkoxy;
R ₂ is hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl optionally substituted with hydroxy;
R ₃ and R ₄ are each independently hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl,
Provided that when n is zero, 1 or 2, R ₂ is hydrogen or unsubstituted C ₁ -C ₄ alkyl, and R and R ₁ are as defined above, R ₃ and R ₄ are both Is hydrogen; when R and R ₁ are hydrogen, n is zero or 1, and R ₂ is methyl, at least one of R ₃ and R ₄ is other than hydrogen.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- (CH ₂₎ n _- group may be a branched or straight alkylene chain.
The halogen atom is preferably fluorine, chlorine or bromine, especially fluorine or chlorine.
The C ₁ -C ₄ alkoxy group may be branched or linear, but is usually methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy or ethoxy.
The C ₁ -C ₄ alkyl group may also be branched or linear, but is usually methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl, preferably methyl or ethyl.
C ₁ -C ₄ alkyl group substituted by hydroxy is typically hydroxymethyl.
Preferred compounds of the present invention are according to the above conditions,
n is as defined above;
R is hydrogen and R ₁ is hydrogen, halogen or C ₁ -C ₄ alkoxy;
R ₂ is C ₁ -C ₄ alkyl;
A compound of formula (I) wherein R ₃ and R ₄ are hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Specific examples of preferred compounds of the present invention are given below:
2- [4- (5-phenylpentyl) oxybenzyl] aminopropanamide;
2- {4- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- [4- (4-phenylbutyl) oxybenzyl] aminopropanamide;
2- {4- [3- (2-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (3-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (4-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (2-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (3-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (4-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (2-bromophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (3-bromophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (2,6-dichlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (3-methoxyphenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (2-methoxyphenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide; and 2- [4- (3-phenylpropyl) oxybenzyl] amino-3-hydroxy-N-methylpropanamide;
Optionally, these single (S) or (R) isomers or mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The invention further provides a compound of formula (IA):

Wherein R ₅ is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or C ₁ -C ₄ alkoxy
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compounds of formula (IA) are a selected class of compounds from WO-90 / 14334.
Preferred compounds of formula (IA) are those wherein R ₅ is hydrogen or halogen and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Specific examples of preferred compounds of formula (IA) are given below:
2- [4- (3-phenylpropyl) oxybenzyl] amino-3-hydroxypropanamide;
2- {4- [3- (2-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} amino-3-hydroxypropanamide;
2- {4- [3- (3-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} amino-3-hydroxypropanamide;
Optionally, these single (R) or (S) isomers or mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The compounds of the formulas (I) and (IA) and their salts are referred to hereinafter as "active compounds" and "compounds of the invention".
The present invention also includes all possible optical isomers of the compounds of the formulas (I) and (IA) and mixtures thereof, and metabolites thereof. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutically acceptable bioprecursors and prodrugs of the compounds of the formulas (I) and (IA), ie having a different formula from the formulas (I) and (IA), Also included within the scope are compounds that are directly or indirectly converted in vivo to a compound of formula (I) or (IA), respectively, when administered to a compound.
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formulas (I) and (IA) include inorganic acids such as nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid and phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, oxalic acid, malonic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid and salicylic acid.
Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof,
a) Formula (II):

[Wherein, R, R ₁ and n are as defined above]
With a compound of formula (III):

(Wherein R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above)
Reacting with the compound of
b) Formula (IV):

[Wherein R, R ₁ , n and R ₂ are as defined above]
Or a reactive derivative thereof of formula (V):
HNR ₃ R ₄ (V)
Wherein R ₃ and R ₄ are as defined above.
Or c) Formula (VI):

[Wherein, R, R ₁ and n are as defined above]
With a compound of formula (VII):

Wherein R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above, and W is a halogen atom.
React with the compound of
Converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I) if desired, and / or converting a compound of the invention to a pharmaceutically acceptable salt thereof, if desired, and / or If necessary, converting the salt to the free compound and / or, if desired, separating the mixture of isomers of the compounds of the invention into single isomers.
All of the above methods are similar and can be performed according to methods known in organic chemistry.
The reaction between the compound of the formula (II) and the compound of the formula (III) is a reductive amination reaction that can be carried out according to a known method. According to a preferred embodiment of the invention, the reaction is carried out in a suitable organic solvent such as an alcohol, for example a lower alkanol, especially methanol, or in acetonitrile under a nitrogen atmosphere at a temperature of about 0 ° C. to about 40 ° C. It can be carried out in the presence of a reducing agent, most suitably sodium cyanoborohydride. In some cases, molecular sieves may be added to the reaction mixture to accelerate the reaction.
Reactive derivative of the compound of formula (IV) can be a such as its alkyl ester can be a C ₁ -C ₆ alkyl esters, for example C ₁ -C ₄ alkyl esters, in particular methyl, ethyl or propyl ester as an example, They may be unsubstituted or substituted with a phenyl ring optionally substituted with a nitro group.
Preference is given to using alkyl esters of the compounds of the formula (IV).
The reaction of the compound of the general formula (IV) or a reactive derivative thereof with the amine of the formula (V) can be carried out using an excess of the amine, optionally in the presence of water or an organic solvent such as dimethylformamide. . Reaction temperatures can be from about 20C to about 100C.
In the compounds of formula (VII), W is preferably bromine or chlorine. The reaction of a compound of general formula (VI) with a compound of general formula (VII) is carried out in a suitable organic solvent such as an alcohol, for example ethanol, or in dimethylformamide at a temperature of about 40 ° C. to about 140 ° C. It can be carried out in the presence of a suitable acid acceptor such as potassium or triethylamine.
As described above, the compound of the present invention can be converted to another compound of the present invention by a known method.
Any salification of the compound of the present invention, conversion of a salt to a free compound, and separation of a mixture of isomers into a single isomer can be carried out by conventional methods.
The compounds of the formulas (II) to (VII) are known compounds or can be obtained according to known methods described, for example, in WO-90 / 14334 or in the examples below. is there.
Compounds of formula (IA) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be obtained by any of the methods a) to c) described above for the preparation of compounds of formula (I).
Compounds of formula (IA) and pharmaceutically acceptable salts thereof, have the formula (VIII):

(Wherein, R ₅ is as defined above)
With a compound of formula (IX):

And converting the compound of formula (IA) to a pharmaceutically acceptable salt thereof, if desired, and / or converting the salt to the free compound, if desired, and / or Preferably, it is obtained by a process comprising separating a mixture of isomers of the compound of formula (IA) into single isomers.
The reaction of the compound of formula (VIII) with the compound of formula (IX) may be carried out according to the same reaction conditions as described in connection with the reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III).
The optional steps described above and the salification of the compound of formula (IA) may also be performed according to known methods.
If there are groups in the compounds of the invention and their intermediate products which need to be protected before carrying out the above reaction, it is possible to protect them before the reaction and then deprotect according to methods known in organic chemistry. it can.
Intermediate compounds according to the methods described for the preparation of the compounds of the invention may be in the form of a single isomer or a mixture thereof, but are preferably in the form of a single isomer.
Pharmacological properties The compounds of the invention exhibit activity in the central nervous system (CNS), for example as antiepileptic agents, in the treatment of Parkinson's disease, in normal aging or in degenerative processes associated with pathological conditions such as cerebral ischemia It can be used therapeutically as a neuroprotective agent. It can also be used as an antidepressant, a hypnotic and an anticonvulsant. The activity of the compound of the present invention in the CNS can be determined by, for example, convulsant antagonism and lethality induced by intravenous injection of bicuculline into mice (Antiepileptic Drugs, DMWoodbury et al., Eds., 2nd edition, Raven Press, New York, 1982). Or antagonism of maximal electric shock attack (MES) (Woodbury, LA and Davenport VD, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92; 97-104, 1952).
Rotorod test neurotoxicity of the compounds of the invention and the reference anticonvulsants (Dunan and Miye, J.Am.Pharm.Ass.Sci.Ed, 1957, 4 6 , 208;.. Kinnard et al, J.Pharmacol.Exp. Ther.1957, 12 1, 354; Horowitz , Nature, 1963, 200, 369) were evaluated by.
For example, Table 1 below shows the activity and neurotoxicity obtained in the MES test and the rotrod test for representative compounds of the present invention, respectively, from the conventional compound known from WO-90 / 14334. This is shown in comparison with 2- [4- (3-phenylpropyl) oxybenzyl] aminopropanamide methanesulfonate (internal code FCE27023).

In the table:
ED ₅₀ means 50% effective dose in treated animals;
TD ₅₀ means 50% toxic dose in treated animals;
TI means therapeutic index (TD ₅₀ / ED ₅₀ );
FCE 28243 means 2- {4- [4-phenylbutyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate;
FCE 28244 means 2- {4- [5-phenylpentyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate;
FCE 28238 means 2- {4- [3- (2-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate;
FCE 28115 means 2- {4- [3- (3-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate;
FCE 28239 means 2- {4- [3- (3-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate;
FCE 28245 means 2- [4- (3-phenylpropyl) oxybenzyl] amino-3-hydroxypropanamide methanesulfonate.
From the results of the above comparative tests, it is clear that the compound of the present invention has a better therapeutic value than the conventional compound. The patient is treated according to the present invention by a method comprising administering to the patient an effective amount of one of the compounds of the present invention. Thus, the compounds of the present invention may be used for treating central nervous system disorders such as epilepsy or Parkinson's disease, or as neuroprotective, antidepressant, hypnotic or anticonvulsants. Thus, the patient's condition may be improved.
The compounds of the invention may be administered in various dosage forms, for example, orally in the form of tablets, capsules, dragees or film-coated tablets, liquid solutions; rectally in the form of suppositories; parenterally by intramuscular or intravenous injection. obtain. The treatment regimen for the various clinical conditions must be adjusted to the type of illness, taking into account the usual route of administration, the compound dosage form, the age, weight and condition of the patient to be treated. The oral route is generally used for all conditions requiring such compounds, but intravenous injection is preferred in emergency situations. For this purpose, the compounds of the invention may be administered orally at a dosage of about 20 to about 1500 mg / day. Of course, such dosing regimes can be adjusted to provide the optimum therapeutic response.
The characteristics of a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent will, of course, be dependent on the desired route of administration. The compositions may be formulated in conventional manner using conventional ingredients. For example, the compounds of the present invention can be administered in the form of aqueous or oily solutions or suspensions, tablets, pills, gelatin capsules, syrups, drops or suppositories.
For oral administration, a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention may comprise a diluent such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol and cellulose; for example, silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene. Preference is given to tablets, pills or gelatin capsules containing the active ingredient together with a lubricant such as glycol. Or a binder such as starch, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, gum arabic, tragacanth gum, polyvinylpyrrolidone; a disintegrant such as starch, alginic acid, alginate, sodium starch glycolate; a saturant; a dye; a sweetener; Wetting agents, such as polysorbates, lauryl sulfate; and generally non-toxic and pharmacologically inert substances used in pharmaceutical formulations may be included. The pharmaceutical preparations can be manufactured by known methods, for example, mixing, granulating, tableting, sugar-coating or film-coating methods.
Liquid dispersions for oral administration can be syrups, emulsions and suspensions. A syrup may contain as carrier, for example, saccharose or saccharose with glycerin and / or mannitol and / or sorbitol. Suspensions and emulsions may contain as carrier, for example, a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol.
Suspensions or solutions for intramuscular injection comprise the active compound together with a pharmaceutically acceptable carrier, e.g., sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, e.g., propylene glycol, and optionally an appropriate amount of lidocaine hydrochloride. May be included.
The solutions for intravenous injection or infusion may contain as carrier, for example, sterile water, and may be preferably in the form of a sterile isotonic saline solution.
Suppositories may contain, together with the active compound, a pharmaceutically acceptable carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol, a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester surfactant or lecithin.
The following examples illustrate, but do not limit, the invention.
Example 1
Diethyl 2- (2-fluorobenzyl) malonate
5.6 g (0.243 ga) of metallic sodium was carefully dissolved in anhydrous EtOH (145 ml) under nitrogen. At the end of the dissolution, 62 ml (0.408 mol) of diethyl malonate and 26.9 ml (0.205 mol) of 2-fluorobenzyl chloride were added. The mixture was maintained at 50 ° C. for 5 hours, then cooled to room temperature and left overnight. After evaporation, the crude residue was taken up in water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over sodium sulfate. The crude oil obtained after evaporation was distilled at 132 ° C./0.8 mm / Hg to give 49 g (73%) of diethyl 2- (2-fluorobenzyl) malonate.
Example 2
3- (2-fluorophenyl) propionic acid
49 g (0.183 mol) of diethyl 2- (2-fluorobenzyl) malonate were mixed with 183 ml of 37% HCl and 9.4 ml of glacial acetic acid. The mixture was heated at reflux for 27 hours and then cooled. The precipitated solid was filtered, taken up in water, basified with saturated NaHCO ₃ , washed with diethyl ether, re-acidified with 20% HCl, extracted with diethyl ether and washed with brine. After drying and evaporation, the oily residue was taken up in petroleum ether and a white solid precipitated upon freezing (21.5 g; 70%)
Example 3
3- (2-fluorophenyl) propan-1-ol
21 g (0.125 mol) of 3- (2-fluorophenyl) propionic acid was dissolved in THF. While stirring and cooling to 0 ° C., 11.8 g (0.311 mol) of sodium borohydride was added under a nitrogen atmosphere, and 78 ml (0.636 mol) of BF ₃ .Et ₂ O was added dropwise. Stir at 0 ° C. for 1 hour, then carefully add 200 ml of (1: 1) water: ethanol. The mixture was evaporated, taken up in water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried and evaporated. The obtained crude oil was subjected to flash chromatography on silica gel (eluent: chloroform 190-methanol 10) to give a colorless liquid (12.8 g; 67%).
Example 4
3- (2-fluorophenyl) propyl methanesulfonate
12.7 g of 3- (2-fluorophenyl) propan-1-ol (0.0824 mol) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (250 ml) and the mixture was kept at 5 ° C. under nitrogen. 11.5 ml of triethylamine was added, followed by 6.35 ml of methanesulfonyl chloride in CH ₂ Cl ₂ (20 ml), maintaining the temperature at 5 ° C. The mixture was kept at room temperature, washed with brine, the organic phase was dried and evaporated to give an oil (18.5g; 97%).
Example 5
4- (3- (2-fluorophenyl) propyl) oxybenzaldehyde
To a suspension of 55% sodium hydride (3.34 g; 0.08 mol) in DMF (180 ml) at room temperature under nitrogen was added 9.7 g (0.08 mol) of 4-hydroxybenzaldehyde. The mixture was heated to 50 ° C. and then 18.5 g (0.08 mol) of 3- (2-fluorophenyl) propyl) methanesulfonate in 20 ml of DMF was added dropwise. The temperature was maintained at 70 ° C. for 1 hour. The solvent was removed, the residue was taken up in water, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated to give an oil which was further flash chromatographed on silica gel ( Eluent: cyclohexane 8: ethyl acetate 2) to give a colorless oily residue (15 g; 73%).
Example 6
(S) -2- [4- (3- (2-Fluorophenyl) propyl) oxybenzyl] aminopropionamide (S)-(+)-2-Aminopropanamide (1.93 g;) in anhydrous methanol (60 ml). To a solution containing 0.170 mol), while stirring under nitrogen, add 2.0 g of 4 molecular sieves, then add NaBH ₃ CN (0.78 g; 0.0124 mol) in one portion, and after 10 minutes, add 20 ml of anhydrous methanol. 4 g (0.0155 mol) of 4- (3- (2-fluorophenyl) propyl) oxybenzaldehyde therein was added. After 3 hours, the reaction is complete, the mixture is filtered, the filtrate is washed with methanol and the residue is flash chromatographed directly on silica gel (after elution: CH ₂ Cl ₂ 195: CH ₃ OH 5: 30% NH ₄ OH 0.5) to give a white solid (2.7 g; 53%). The free base thus obtained is treated with a stoichiometric amount of methanesulfonic acid to give (S)-(+)-2- {4- [3- (2-fluorophenyl) propyl) oxybenzyl}. Aminopropanamide methanesulfonate was obtained. Mp 172-177 ° C; [α] _D ²⁵ +10.4 (C = 1.06, AcOH).
Similarly, starting from the same aldehyde and (R)-(+)-2-aminopropanamide, the R enantiomer of the title compound can be obtained. Mp _{^{177~180 ℃; [α] D 25}} -11.5 (C = 1.09, AcOH).
Similarly, starting from the appropriate aldehyde and (R) or (S) -enantiomer form of (R) or (S) -α-aminoamide, the following compounds can be obtained:
2- {4- [3- (3-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 150-152 ° C;
2- {4- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 176-180 ° C;
2- {4- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 165-168 ° C;
2- {4- [5-phenylpentyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 162-16.5C;
2- {4- [4-phenylbutyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 165-168 ° C;
2- {4- [3- (4-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 173-176 ° C;
2- {4- [3- (2-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, melting point 170 ° C (decomposition);
2- {4- [3- (3-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 152.5-1550 ° C;
2- {4- [3- (4-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate;
2- {4- [3- (2-bromophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 171-173 ° C (decomposition);
2- {4- [3- (3-bromophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, melting point 140 ° C (decomposition);
2- {4- [3- (2,6-dichlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate;
2- {4- [3- (3-methoxyphenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 154-156.5 ° C;
2- {4- [3- (2-methoxyphenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate, mp 127.5-129.5 ° C;
2- [4- (3-phenylpropyl) oxybenzyl] amino-3-hydroxypropanamide methanesulfonate, melting point 115 [deg.] C (decomposition);
2- {4- [3- (2-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} amino-3-hydroxypropanamide methanesulfonate;
2- {4- [3- (3-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} amino-3-hydroxypropanamide methanesulfonate; and 2- [4- (3-phenylpropyl) oxybenzyl] amino-3-hydroxy- N-methylpropanamide methanesulfonate, mp 95-101 ° C.
Example 7
Tablets weighing 300 mg each and containing 100 mg of active ingredient were prepared as follows.
Composition (5000 tablets)
2- {4- [3- (3-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate 500 g
Lactose 710g
237.5g corn starch
Talc powder 37.5g
Magnesium stearate 15g
2- {4- [3- (3-Fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide methanesulfonate hydrochloride, lactose and half of corn starch were mixed and the mixture was sifted through a 0.5 mm sieve. Corn starch (18 g) was suspended in warm water (180 ml). The resulting paste was used to granulate the powder. The granules were dried, milled over a 1.4 mm sieve, the remaining corn starch, talc and magnesium were added, mixed well and processed into tablets.

Claims

Formula (I):

[N is zero or an integer from 1 to 3;
R and R ₁ may be the same or different and are each hydrogen, halogen, trifluoromethyl or C ₁ -C ₄ alkoxy;
R ₂ is hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl optionally substituted with hydroxy;
R ₃ and R ₄ are each independently hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl,
Provided that when n is zero, 1 or 2, R ₂ is hydrogen or unsubstituted C ₁ -C ₄ alkyl, and R and R ₁ are as defined above, R ₃ and R ₄ are both Is hydrogen, provided that, when R and R ₁ are hydrogen, n is zero or 1, and R ₂ is methyl, at least one of R ₃ and R ₄ is other than hydrogen it is of; in addition, R and R ₁ are hydrogen, n is zero, and a R ₂ is hydroxymethyl, when one of R ₃ and R ₄ are hydrogen, R ₃ and The other of R ₄ is other than methyl)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

In the formula (I),
n is as defined in claim 1;
R is hydrogen and R ₁ is hydrogen, halogen or C ₁ -C ₄ alkoxy;
R ₂ is C ₁ -C ₄ alkyl; and
The compound according to claim 1, wherein R ₃ and R ₄ are hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Compound:
2- {4- [2- (2-fluorophenyl) ethyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- [4- (4-phenylbutyl) oxybenzyl] aminopropanamide;
2- {4- [3- (2-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (3-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (4-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (2-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (3-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (4-chlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (2-bromophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- [4- (5-phenylpentyl) oxybenzyl] aminopropanamide;
2- {4- [3- (3-bromophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (2,6-dichlorophenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (3-methoxyphenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- {4- [3- (2-methoxyphenyl) propyl] oxybenzyl} aminopropanamide;
2- [4- (3-phenylpropyl) oxybenzyl] amino-3-hydroxy-N-methylpropanamide;
Optionally, these single (S) or (R) isomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Formula (IA):

Wherein R ₅ is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or C ₁ -C ₄ alkoxy
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The compound according to claim 4, wherein R ₅ is hydrogen or halogen in the formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Compound:
2- [4- (3-phenylpropyl) oxybenzyl] amino-3-hydroxypropanamide;
2- {4- [3- (2-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} amino-3-hydroxypropanamide;
2- {4- [3- (3-fluorophenyl) propyl] oxybenzyl} amino-3-hydroxypropanamide;
Optionally, these single (S) or (R) isomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
a) Formula (II):

Wherein R, R ₁ and n are as defined in claim 1, with a compound of formula (III):

Wherein R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined in claim 1
React with the compound of
A compound of the invention may be converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof, if desired, and / or a salt may be converted to the free compound, if desired, and / or an isomer of a compound of the invention, if desired. Separating the mixture of the above into single isomers.

A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
b) Formula (IV):

[Wherein R, R ₁ , n and R ₂ are as defined in claim 1]
Or a reactive derivative thereof of formula (V):
HNR ₃ R ₄ (V)
Wherein R ₃ and R ₄ are as defined in claim 1
With the amine of
A compound of the invention may be converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof, if desired, and / or a salt may be converted to the free compound, if desired, and / or an isomer of a compound of the invention, if desired. Separating the mixture of the above into single isomers.

A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
c) Formula (VI):

Wherein R, R ₁ and n are as defined in claim 1, with a compound of formula (VII):

Wherein R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined in claim 1 and W is a halogen atom.
React with the compound of
A compound of the invention may be converted to a pharmaceutically acceptable salt thereof, if desired, and / or a salt may be converted to the free compound, if desired, and / or an isomer of a compound of the invention, if desired. Separating the mixture of the above into single isomers.

A process for preparing a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 4, wherein the compound of formula (VIII):

Wherein R ₅ is as defined in claim 4
With a compound of formula (IX):

And converting the compound of formula (IA) to a pharmaceutically acceptable salt thereof, if desired, and / or converting the salt to the free compound, if desired, and / or A process comprising separating a mixture of isomers of a compound of formula (IA) into a single isomer.

A pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent, and as an active ingredient a compound of formula (I) or (IA) according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And a pharmaceutical composition for an antiepileptic agent, an antiparkinsonian agent, a neuroprotective agent, an antidepressant agent, an anticonvulsant or a hypnotic, comprising:

5. A compound of formula (I) or (IA) according to claim 1 or 4 or a pharmaceutically acceptable thereof for an antiepileptic, antiparkinsonian, neuroprotective, antidepressant, anticonvulsant or hypnotic. Possible salt.