JP3535537B2 - 静脈注射剤 - Google Patents
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はブドウ糖もしくはマルト
ースおよび塩酸リトドリンを含有する安定で静脈内投与
に適する注射剤に関する。
ースおよび塩酸リトドリンを含有する安定で静脈内投与
に適する注射剤に関する。
【0002】
【従来の技術】塩酸リトドリンは、交感神経β2−受容
体刺激剤で、しかも子宮筋に選択的に作用し、強力な子
宮筋収縮抑制を示すことから、切迫早産の治療剤として
重要な薬物として用いられている。
体刺激剤で、しかも子宮筋に選択的に作用し、強力な子
宮筋収縮抑制を示すことから、切迫早産の治療剤として
重要な薬物として用いられている。
【0003】従来、塩酸リトドリンの注射剤は、小容量
(5ml〜10ml)のアンプルもしくは、バイアル製
剤として販売(米国Astra社製YutoparR,
ECDuphar社製Pre−parR,日本キッセイ
社製ウテメリン注R)されている。そして、この薬物は
作用が強くしかも投与後血中濃度は速やかに低下するの
で、大量の通常ブドウ糖又はマルトース液で希釈したも
のを点滴静注により緩徐かつ継続的に患者に投与してい
る。
(5ml〜10ml)のアンプルもしくは、バイアル製
剤として販売(米国Astra社製YutoparR,
ECDuphar社製Pre−parR,日本キッセイ
社製ウテメリン注R)されている。そして、この薬物は
作用が強くしかも投与後血中濃度は速やかに低下するの
で、大量の通常ブドウ糖又はマルトース液で希釈したも
のを点滴静注により緩徐かつ継続的に患者に投与してい
る。
【0004】ちなみに、上記の小容量の塩酸リトドリン
製剤(単味)のpHは4.7〜5.5であり、ブドウ糖
またはマルトース液と配合したときのpHは4.5〜
6.0である。
製剤(単味)のpHは4.7〜5.5であり、ブドウ糖
またはマルトース液と配合したときのpHは4.5〜
6.0である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】従来の製剤において
は、患者への投与の都度、塩酸リトドリンをブドウ糖又
はマルトース液に混合希釈する操作が不可欠である。こ
の混合希釈の操作中に、ガラス片等の異物混入や微生物
汚染等の可能性があるので厳重な管理が要求されるこ
と、並びに緊急の場合においては、混合希釈操作が煩雑
であることなどの使用上の不便さは避け難い欠点となっ
ている。
は、患者への投与の都度、塩酸リトドリンをブドウ糖又
はマルトース液に混合希釈する操作が不可欠である。こ
の混合希釈の操作中に、ガラス片等の異物混入や微生物
汚染等の可能性があるので厳重な管理が要求されるこ
と、並びに緊急の場合においては、混合希釈操作が煩雑
であることなどの使用上の不便さは避け難い欠点となっ
ている。
【0006】そこで、予め塩酸リトドリンとブドウ糖ま
たはマルトース液とを配合した製剤が提供できれば、こ
のような問題点及び不便さを解決できるのであるが、塩
酸リトドリンとブドウ糖又はマルトース液を予め配合し
加熱滅菌すると、加熱により塩酸リトドリンの酸化分解
物である4−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび安定化
剤である亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンとの付加物
が生成し、医薬品として要求される安定性を保てないた
めに、このような製剤は未だ開発されていない。
たはマルトース液とを配合した製剤が提供できれば、こ
のような問題点及び不便さを解決できるのであるが、塩
酸リトドリンとブドウ糖又はマルトース液を予め配合し
加熱滅菌すると、加熱により塩酸リトドリンの酸化分解
物である4−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび安定化
剤である亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンとの付加物
が生成し、医薬品として要求される安定性を保てないた
めに、このような製剤は未だ開発されていない。
【0007】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、塩
酸リトドリンとブドウ糖またはマルトースを予め配合し
た製剤につき、鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として
の亜硫酸塩の配合量及びpHを特定の範囲に設定するこ
とにより上記問題を解決できることを究明し、本発明に
到達した。
酸リトドリンとブドウ糖またはマルトースを予め配合し
た製剤につき、鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として
の亜硫酸塩の配合量及びpHを特定の範囲に設定するこ
とにより上記問題を解決できることを究明し、本発明に
到達した。
【0008】本発明は等張ないし高張濃度のブドウ糖も
しくはマルトース、塩酸リトドリン0.05−2mg/
mlおよび亜硫酸塩類0.02−0.3mg/mlを溶
解した水溶液のpHを3.0−4.0に調整し、かつ加
熱減菌してなる安定な静脈注射剤である。
しくはマルトース、塩酸リトドリン0.05−2mg/
mlおよび亜硫酸塩類0.02−0.3mg/mlを溶
解した水溶液のpHを3.0−4.0に調整し、かつ加
熱減菌してなる安定な静脈注射剤である。
【0009】ブドウ糖もしくはマルトースは等張ないし
高張濃度、好ましくは5−10%の濃度で配合される。
塩酸リトドリンは0.05−2mg/mlの濃度とする
のがよく、亜硫酸塩類は0.02−0.3mg/mlの
濃度で用いるのがよい(試験例1参照)。
高張濃度、好ましくは5−10%の濃度で配合される。
塩酸リトドリンは0.05−2mg/mlの濃度とする
のがよく、亜硫酸塩類は0.02−0.3mg/mlの
濃度で用いるのがよい(試験例1参照)。
【0010】亜硫酸塩類としては、たとえば、亜硫酸水
素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナト
リウムなどの亜硫酸アルカリ金属塩類を用いるのが好ま
しい。
素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナト
リウムなどの亜硫酸アルカリ金属塩類を用いるのが好ま
しい。
【0011】pHは3.0−4.0に調整されるが、p
H調整剤としては、輸液一般で使用されている鉱酸また
は有機酸を用いることができるが、好ましいのは塩酸、
クエン酸または酢酸である。
H調整剤としては、輸液一般で使用されている鉱酸また
は有機酸を用いることができるが、好ましいのは塩酸、
クエン酸または酢酸である。
【0012】本発明の注射剤は加熱滅菌においても、4
−ヒドロキシベンズアルデヒドや亜硫酸水素イオンと塩
酸リトドリンの付加物であるS1,S2の生成が抑制さ
れ、医薬品としての安定性を保つことができる(試験例
2参照)。
−ヒドロキシベンズアルデヒドや亜硫酸水素イオンと塩
酸リトドリンの付加物であるS1,S2の生成が抑制さ
れ、医薬品としての安定性を保つことができる(試験例
2参照)。
【0013】また、溶液を容器に分注した後、容器内の
空気を窒素ガスで置換することによりこの安定性は著し
く向上する。
空気を窒素ガスで置換することによりこの安定性は著し
く向上する。
【0014】また、本発明の注射剤は点滴法により静脈
内に投与することができ、その場合の単位容量として
は、臨床使用上の便宜のため100〜1,000mlと
するのが好ましく、さらに好ましいのは200〜500
mlである。
内に投与することができ、その場合の単位容量として
は、臨床使用上の便宜のため100〜1,000mlと
するのが好ましく、さらに好ましいのは200〜500
mlである。
【0015】
【実施例】以下試験例および実施例により本発明をさら
に説明する。
に説明する。
【0016】試験例1
注射用水800mlにブドウ糖50gを添加溶解し、更
に塩酸リトドリン200mgを添加溶解した後、注射用
水を加えて全量を900mlにした。この液90mlず
つとり、亜硫酸水素ナトリウムを0,1,2,5,1
0,20,30,40及び50mgを加え、更にクエン
酸で各溶液のpHを3.7に調整した後、それぞれに注
射用水を加えて全量を100mlとした。各亜硫酸水素
ナトリウム濃度溶液20mlずつをアンプルに分注し、
115℃、10分間加熱滅菌した。
に塩酸リトドリン200mgを添加溶解した後、注射用
水を加えて全量を900mlにした。この液90mlず
つとり、亜硫酸水素ナトリウムを0,1,2,5,1
0,20,30,40及び50mgを加え、更にクエン
酸で各溶液のpHを3.7に調整した後、それぞれに注
射用水を加えて全量を100mlとした。各亜硫酸水素
ナトリウム濃度溶液20mlずつをアンプルに分注し、
115℃、10分間加熱滅菌した。
【0017】
【表1】
【0018】*S1:スレオ−1−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−2−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチ
ルアミノ〕−1−プロパンスルフォン酸 S2:エリスロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2
−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕−
1−プロパンスルフォン酸
ェニル)−2−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチ
ルアミノ〕−1−プロパンスルフォン酸 S2:エリスロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2
−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕−
1−プロパンスルフォン酸
【0019】表1の結果から、亜硫酸塩の添加量は0.
02mg/ml以上で4−ヒドロキシベンズアルデヒド
の分解物を有意に抑えるが、0.3mg/ml以上にな
ると付加物S1,S2の生成量が急激に増加し、従っ
て、0.02〜0.3mg/mlの範囲がよいことが判
る。
02mg/ml以上で4−ヒドロキシベンズアルデヒド
の分解物を有意に抑えるが、0.3mg/ml以上にな
ると付加物S1,S2の生成量が急激に増加し、従っ
て、0.02〜0.3mg/mlの範囲がよいことが判
る。
【0020】試験例2
注射用水800mlにブドウ糖50gを添加溶解し、更
に亜硫酸水素ナトリウム200mg及び塩酸リトドリン
300mgを加えて溶解した後、注射用水を加えて全量
を900mlにした。この液90mlずつとり、塩酸で
各溶液のpHを5.0,4.5,4.0,3.8,3.
6,3.4,3.2,及び3.0に調整した後、それぞ
れの溶液に注射用水を加えて全量を100mlとした。
各pHの溶液20mlずつをアンプルに分注し、115
℃、10分間加熱滅菌した。
に亜硫酸水素ナトリウム200mg及び塩酸リトドリン
300mgを加えて溶解した後、注射用水を加えて全量
を900mlにした。この液90mlずつとり、塩酸で
各溶液のpHを5.0,4.5,4.0,3.8,3.
6,3.4,3.2,及び3.0に調整した後、それぞ
れの溶液に注射用水を加えて全量を100mlとした。
各pHの溶液20mlずつをアンプルに分注し、115
℃、10分間加熱滅菌した。
【0021】
【表2】
【0022】表2から明かなように、pH3.0〜4.
0、好ましくは3.2〜3.8の範囲において、加熱滅
菌による付加物の生成が著るしく抑制されるが、pHが
4を超えると付加物が急増する。
0、好ましくは3.2〜3.8の範囲において、加熱滅
菌による付加物の生成が著るしく抑制されるが、pHが
4を超えると付加物が急増する。
【0023】
【実施例1】注射用水900mlにブドウ糖50gを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム1
00mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン600m
gを添加溶解した後、クエン酸溶液でpHを3.7に調
整し、次に注射用水を加えて全量を1000mlとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、200mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、110℃で15分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン0.6mg/mlを含有する点
滴静注用剤とする。
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム1
00mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン600m
gを添加溶解した後、クエン酸溶液でpHを3.7に調
整し、次に注射用水を加えて全量を1000mlとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、200mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、110℃で15分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン0.6mg/mlを含有する点
滴静注用剤とする。
【0024】
【実施例2】注射用水900mlにブドウ糖50gを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム4
0mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン200mg
を添加溶解した後、塩酸溶液でpHを3.5に調整し、
次に注射用水を加えて全量を1000mlとする。この
液を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、
250mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を
窒素ガス置換した後、115℃で10分間加熱滅菌して
塩酸リトドリン0.2mg/mlを含有する点滴静注用
剤とする。
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム4
0mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン200mg
を添加溶解した後、塩酸溶液でpHを3.5に調整し、
次に注射用水を加えて全量を1000mlとする。この
液を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、
250mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を
窒素ガス置換した後、115℃で10分間加熱滅菌して
塩酸リトドリン0.2mg/mlを含有する点滴静注用
剤とする。
【0025】
【実施例3】注射用水900mlにマルトース100g
を添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウ
ム200mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン50
mgを添加溶解した後、クエン酸溶液でpHを3.7に
調整し、次に注射用水を加えて全量を1000mlとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、500mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、115℃で10分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン0.05mg/mlを含有する
点滴静注用剤とする。
を添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウ
ム200mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン50
mgを添加溶解した後、クエン酸溶液でpHを3.7に
調整し、次に注射用水を加えて全量を1000mlとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、500mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、115℃で10分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン0.05mg/mlを含有する
点滴静注用剤とする。
【0026】
【実施例4】注射用水450mlにブドウ糖25gを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム2
5mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン100mg
を添加溶解した後、酢酸でpHを3.3に調整し、次に
注射用水を加えて全量を500mlとする。この液を常
法に従いメンブランフィルターによってろ過し、200
mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒素ガ
ス置換した後、110℃で15分間加熱滅菌して塩酸リ
トドリン0.2mg/mlを含有する点滴静注用剤とす
る。
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム2
5mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン100mg
を添加溶解した後、酢酸でpHを3.3に調整し、次に
注射用水を加えて全量を500mlとする。この液を常
法に従いメンブランフィルターによってろ過し、200
mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒素ガ
ス置換した後、110℃で15分間加熱滅菌して塩酸リ
トドリン0.2mg/mlを含有する点滴静注用剤とす
る。
【0027】
【実施例5】注射用水450mlにマルトース50gを
添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウム
150mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン750
mgを添加溶解した後、酢酸でpHを3.7に調整し、
次に注射用水を加えて全量を500mlとする。この液
を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、2
00mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒
素ガス置換した後、115℃で10分間加熱滅菌して塩
酸リトドリン1.5mg/mlを含有する点滴静注用剤
とする。
添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウム
150mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン750
mgを添加溶解した後、酢酸でpHを3.7に調整し、
次に注射用水を加えて全量を500mlとする。この液
を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、2
00mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒
素ガス置換した後、115℃で10分間加熱滅菌して塩
酸リトドリン1.5mg/mlを含有する点滴静注用剤
とする。
【0028】試験例3
実施例2にしたがって調製した塩酸リトドリン0.2m
g/mlを含有する製剤及び実施例3にしたがって調製
した塩酸リトドリン0.6mg/mlを含有する製剤
と、市販の塩酸リトドリン製剤(5mlアンプル中、主
薬50mg含有)をその用法用量に従い500mlの5
%ブドウ糖溶液に加えて稀釈した塩酸リトドリン0.1
mg/mlを含有する製剤を115℃10分間加熱滅菌
(以下、これを対照品と呼ぶ)し、4−ヒドロキシベン
ズアルデヒド及び亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンの
付加物(S1,S2)を比較した。この結果表3に示す
ようにS1,S2の生成量は、実施例にしたがって調製
した塩酸リトドリン0.2及び0.6mg/mlの製剤
ではともに0.01%となった。市販製剤を用時溶解後
加熱滅菌したものでは0.09%となった。また、4−
ヒドロキシベンズアルデヒドの生成量は実施例2及び3
ではともに0.01%であったが、対照品では0.02
%であった。
g/mlを含有する製剤及び実施例3にしたがって調製
した塩酸リトドリン0.6mg/mlを含有する製剤
と、市販の塩酸リトドリン製剤(5mlアンプル中、主
薬50mg含有)をその用法用量に従い500mlの5
%ブドウ糖溶液に加えて稀釈した塩酸リトドリン0.1
mg/mlを含有する製剤を115℃10分間加熱滅菌
(以下、これを対照品と呼ぶ)し、4−ヒドロキシベン
ズアルデヒド及び亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンの
付加物(S1,S2)を比較した。この結果表3に示す
ようにS1,S2の生成量は、実施例にしたがって調製
した塩酸リトドリン0.2及び0.6mg/mlの製剤
ではともに0.01%となった。市販製剤を用時溶解後
加熱滅菌したものでは0.09%となった。また、4−
ヒドロキシベンズアルデヒドの生成量は実施例2及び3
ではともに0.01%であったが、対照品では0.02
%であった。
【表3】
【0029】試験例4 実施例2にしたがって調整した塩酸リトドリン0.2m
g/mlを含有する製剤と、対照として市販のリトドリ
ン製剤(単味、5mlアンプル中50mg含有)のアン
プル2本分を500mlの5%ブドウ糖溶液に加えて調
整した塩酸リトドリン約0.2mg/mlを含有する点
滴静注用剤を、115℃で10分間加熱し、4−ヒドロ
キシベンズアルデヒドおよび亜硫酸水素イオンと塩酸リ
トドリンの付加物(S 1 ,S 2 )の生成状況を比較し
た。 表4に示すように、4−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド及びS 1 ,S 2 の量は、実施例2の点滴用静注剤では
ともに0.01%であったが対照品では0.12%およ
び0.03%であった。
g/mlを含有する製剤と、対照として市販のリトドリ
ン製剤(単味、5mlアンプル中50mg含有)のアン
プル2本分を500mlの5%ブドウ糖溶液に加えて調
整した塩酸リトドリン約0.2mg/mlを含有する点
滴静注用剤を、115℃で10分間加熱し、4−ヒドロ
キシベンズアルデヒドおよび亜硫酸水素イオンと塩酸リ
トドリンの付加物(S 1 ,S 2 )の生成状況を比較し
た。 表4に示すように、4−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド及びS 1 ,S 2 の量は、実施例2の点滴用静注剤では
ともに0.01%であったが対照品では0.12%およ
び0.03%であった。
【表4】
【0030】
【発明の効果】本発明の静脈注射剤は安定であり、用時
ブドウ糖液等と混合することなくそのまま通常の点滴装
置を用い投与できるので投与にあたっても煩雑な混合希
釈の操作等を全く必要とせず、混合操作による汚染等の
問題もなく、緊急の場合でも直ちに使用でき、医療上有
用なものである。
ブドウ糖液等と混合することなくそのまま通常の点滴装
置を用い投与できるので投与にあたっても煩雑な混合希
釈の操作等を全く必要とせず、混合操作による汚染等の
問題もなく、緊急の場合でも直ちに使用でき、医療上有
用なものである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
A61K 31/135
A61K 47/02
A61K 47/26
CA(STN)
REGISTRY(STN)
BIOSIS/MEDLINE/BIOS
IS(STN)
Claims (3)
- 【請求項1】 等張ないし高張濃度のブドウ糖もしくは
マルトース、塩酸リトドリン0.05−2mg/mlお
よび亜硫酸塩類0.02−0.3mg/mlを溶解した
水溶液のpHを3.0−4.0に調整し、かつ加熱減菌
してなる安定な静脈注射剤。 - 【請求項2】 点滴投与用である請求項1記載の静脈注
射剤。 - 【請求項3】 ブドウ糖もしくはマルトースの濃度が5
−10%である請求項1または2記載の静脈注射剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11366493A JP3535537B2 (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | 静脈注射剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11366493A JP3535537B2 (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | 静脈注射剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06298640A JPH06298640A (ja) | 1994-10-25 |
JP3535537B2 true JP3535537B2 (ja) | 2004-06-07 |
Family
ID=14618035
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11366493A Expired - Fee Related JP3535537B2 (ja) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | 静脈注射剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3535537B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4598484B2 (ja) * | 2004-11-11 | 2010-12-15 | テルモ株式会社 | 塩酸リトドリン注射液製剤 |
MX2011012732A (es) * | 2009-06-04 | 2012-02-28 | Alk Ag | Composicion estabilizada que comprende por lo menos un compuesto adrenergico. |
US8628805B2 (en) | 2009-06-04 | 2014-01-14 | Alk Ag | Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound |
JP2012001493A (ja) * | 2010-06-17 | 2012-01-05 | Terumo Corp | 塩酸リトドリン注射製剤 |
-
1993
- 1993-04-15 JP JP11366493A patent/JP3535537B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
最近の新薬(第38集),1987年,p.284−286 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06298640A (ja) | 1994-10-25 |
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