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JP3535537B2 - 静脈注射剤 - Google Patents

静脈注射剤

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JP3535537B2
JP3535537B2 JP11366493A JP11366493A JP3535537B2 JP 3535537 B2 JP3535537 B2 JP 3535537B2 JP 11366493 A JP11366493 A JP 11366493A JP 11366493 A JP11366493 A JP 11366493A JP 3535537 B2 JP3535537 B2 JP 3535537B2
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JP
Japan
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ritodrine hydrochloride
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injection
glucose
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JP11366493A
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始 石倉
明人 遠藤
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Nihon Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nihon Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はブドウ糖もしくはマルト
ースおよび塩酸リトドリンを含有する安定で静脈内投与
に適する注射剤に関する。
【0002】
【従来の技術】塩酸リトドリンは、交神経β−受容
体刺激剤で、しかも子宮筋に選択的に作用し、強力な子
宮筋収縮抑制を示すことから、切迫早産の治療剤として
重要な薬物として用いられている。
【0003】従来、塩酸リトドリンの注射剤は、小容量
(5ml〜10ml)のアンプルもしくは、バイアル製
剤として販売(米国Astra社製Yutopar
ECDuphar社製Pre−par,日本キッセイ
社製ウテメリン注R)されている。そして、この薬物は
作用が強くしかも投与後血中濃度は速やかに低下するの
で、大量の通常ブドウ糖又はマルトース液で希釈したも
のを点滴静注により緩徐かつ継続的に患者に投与してい
る。
【0004】ちなみに、上記の小容量の塩酸リトドリン
製剤(単味)のpHは4.7〜5.5であり、ブドウ糖
またはマルトース液と配合したときのpHは4.5〜
6.0である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】従来の製剤において
は、患者への投与の都度、塩酸リトドリンをブドウ糖又
はマルトース液に混合希釈する操作が不可欠である。こ
の混合希釈の操作中に、ガラス片等の異物混入や微生物
汚染等の可能性があるので厳重な管理が要求されるこ
と、並びに緊急の場合においては、混合希釈操作が煩雑
であることなどの使用上の不便さは避け難い欠点となっ
ている。
【0006】そこで、予め塩酸リトドリンとブドウ糖ま
たはマルトース液とを配合した製剤が提供できれば、こ
のような問題点及び不便さを解決できるのであるが、塩
酸リトドリンとブドウ糖又はマルトース液を予め配合し
加熱滅菌すると、加熱により塩酸リトドリンの酸化分解
物である4−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび安定化
剤である亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンとの付加物
が生成し、医薬品として要求される安定性を保てないた
めに、このような製剤は未だ開発されていない。
【0007】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、塩
酸リトドリンとブドウ糖またはマルトースを予め配合し
た製剤につき、鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として
の亜硫酸塩の配合量及びpHを特定の範囲に設定するこ
とにより上記問題を解決できることを究明し、本発明に
到達した。
【0008】本発明は等張ないし高張濃度のブドウ糖も
しくはマルトース、塩酸リトドリン0.05−2mg/
mlおよび亜硫酸塩類0.02−0.3mg/mlを溶
解した水溶液のpHを3.0−4.0に調整し、かつ加
熱減菌してなる安定な静脈注射剤である。
【0009】ブドウ糖もしくはマルトースは等張ないし
高張濃度、好ましくは5−10%の濃度で配合される。
塩酸リトドリンは0.05−2mg/mlの濃度とする
のがよく、亜硫酸塩類は0.02−0.3mg/mlの
濃度で用いるのがよい(試験例1参照)。
【0010】亜硫酸塩類としては、たとえば、亜硫酸水
素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナト
リウムなどの亜硫酸アルカリ金属塩類を用いるのが好ま
しい。
【0011】pHは3.0−4.0に調整されるが、p
H調整剤としては、輸液一般で使用されている鉱酸また
は有機酸を用いることができるが、好ましいのは塩酸、
クエン酸または酢酸である。
【0012】本発明の注射剤は加熱滅菌においても、4
−ヒドロキシベンズアルデヒドや亜硫酸水素イオンと塩
酸リトドリンの付加物であるS,Sの生成が抑制さ
れ、医薬品としての安定性を保つことができる(試験例
2参照)。
【0013】また、溶液を容器に分注した後、容器内の
空気を窒素ガスで置換することによりこの安定性は著し
く向上する。
【0014】また、本発明の注射剤は点滴法により静脈
内に投与することができ、その場合の単位容量として
は、臨床使用上の便宜のため100〜1,000mlと
するのが好ましく、さらに好ましいのは200〜500
mlである。
【0015】
【実施例】以下試験例および実施例により本発明をさら
に説明する。
【0016】試験例1 注射用水800mlにブドウ糖50gを添加溶解し、更
に塩酸リトドリン200mgを添加溶解した後、注射用
水を加えて全量を900mlにした。この液90mlず
つとり、亜硫酸水素ナトリウムを0,1,2,5,1
0,20,30,40及び50mgを加え、更にクエン
酸で各溶液のpHを3.7に調整した後、それぞれに注
射用水を加えて全量を100mlとした。各亜硫酸水素
ナトリウム濃度溶液20mlずつをアンプルに分注し、
115℃、10分間加熱滅菌した。
【0017】
【表1】
【0018】*S:スレオ−1−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−2−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチ
ルアミノ〕−1−プロパンスルフォン酸 S:エリスロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2
−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕−
1−プロパンスルフォン酸
【0019】表1の結果から、亜硫酸塩の添加量は0.
02mg/ml以上で4−ヒドロキシベンズアルデヒド
の分解物を有意に抑えるが、0.3mg/ml以上にな
ると付加物S,Sの生成量が急激に増加し、従っ
て、0.02〜0.3mg/mlの範囲がよいことが判
る。
【0020】試験例2 注射用水800mlにブドウ糖50gを添加溶解し、更
に亜硫酸水素ナトリウム200mg及び塩酸リトドリン
300mgを加えて溶解した後、注射用水を加えて全量
を900mlにした。この液90mlずつとり、塩酸で
各溶液のpHを5.0,4.5,4.0,3.8,3.
6,3.4,3.2,及び3.0に調整した後、それぞ
れの溶液に注射用水を加えて全量を100mlとした。
各pHの溶液20mlずつをアンプルに分注し、115
℃、10分間加熱滅菌した。
【0021】
【表2】
【0022】表2から明かなように、pH3.0〜4.
0、好ましくは3.2〜3.8の範囲において、加熱滅
菌による付加物の生成が著るしく抑制されるが、pHが
4を超えると付加物が急増する。
【0023】
【実施例1】注射用水900mlにブドウ糖50gを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム1
00mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン600m
gを添加溶解した後、クエン酸溶液でpHを3.7に調
整し、次に注射用水を加えて全量を1000mlとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、200mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、110℃で15分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン0.6mg/mlを含有する点
滴静注用剤とする。
【0024】
【実施例2】注射用水900mlにブドウ糖50gを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム4
0mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン200mg
を添加溶解した後、塩酸溶液でpHを3.5に調整し、
次に注射用水を加えて全量を1000mlとする。この
液を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、
250mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を
窒素ガス置換した後、115℃で10分間加熱滅菌して
塩酸リトドリン0.2mg/mlを含有する点滴静注用
剤とする。
【0025】
【実施例3】注射用水900mlにマルトース100g
を添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウ
ム200mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン50
mgを添加溶解した後、クエン酸溶液でpHを3.7に
調整し、次に注射用水を加えて全量を1000mlとす
る。この液を常法に従いメンブランフィルターによって
ろ過し、500mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、
空間部を窒素ガス置換した後、115℃で10分間加熱
滅菌して塩酸リトドリン0.05mg/mlを含有する
点滴静注用剤とする。
【0026】
【実施例4】注射用水450mlにブドウ糖25gを添
加溶解し、更に安定化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム2
5mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン100mg
を添加溶解した後、酢酸でpHを3.3に調整し、次に
注射用水を加えて全量を500mlとする。この液を常
法に従いメンブランフィルターによってろ過し、200
mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒素ガ
ス置換した後、110℃で15分間加熱滅菌して塩酸リ
トドリン0.2mg/mlを含有する点滴静注用剤とす
る。
【0027】
【実施例5】注射用水450mlにマルトース50gを
添加溶解し、更に安定化剤として亜硫酸水素ナトリウム
150mgを添加溶解する。次に塩酸リトドリン750
mgを添加溶解した後、酢酸でpHを3.7に調整し、
次に注射用水を加えて全量を500mlとする。この液
を常法に従いメンブランフィルターによってろ過し、2
00mlの点滴静注用バイアル瓶に分注し、空間部を窒
素ガス置換した後、115℃で10分間加熱滅菌して塩
酸リトドリン1.5mg/mlを含有する点滴静注用剤
とする。
【0028】試験例3 実施例2にしたがって調製した塩酸リトドリン0.2m
g/mlを含有する製剤及び実施例3にしたがって調製
した塩酸リトドリン0.6mg/mlを含有する製剤
と、市販の塩酸リトドリン製剤(5mlアンプル中、主
薬50mg含有)をその用法用量に従い500mlの5
%ブドウ糖溶液に加えて稀釈した塩酸リトドリン0.1
mg/mlを含有する製剤を115℃10分間加熱滅菌
(以下、これを対照品と呼ぶ)し、4−ヒドロキシベン
ズアルデヒド及び亜硫酸水素イオンと塩酸リトドリンの
付加物(S,S)を比較した。この結果表3に示す
ようにS,Sの生成量は、実施例にしたがって調製
した塩酸リトドリン0.2及び0.6mg/mlの製剤
ではともに0.01%となった。市販製剤を用時溶解後
加熱滅菌したものでは0.09%となった。また、4−
ヒドロキシベンズアルデヒドの生成量は実施例2及び3
ではともに0.01%であったが、対照品では0.02
%であった。
【表3】
【0029】試験例4 実施例2にしたがって調整した塩酸リトドリン0.2m
g/mlを含有する製剤と、対照として市販のリトドリ
ン製剤(単味、5mlアンプル中50mg含有)のアン
プル2本分を500mlの5%ブドウ糖溶液に加えて調
整した塩酸リトドリン約0.2mg/mlを含有する点
滴静注用剤を、115℃で10分間加熱し、4−ヒドロ
キシベンズアルデヒドおよび亜硫酸水素イオンと塩酸リ
トドリンの付加物(S ,S )の生成状況を比較し
た。 表4に示すように、4−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド及びS ,S の量は、実施例2の点滴用静注剤では
ともに0.01%であったが対照品では0.12%およ
び0.03%であった。
【表4】
【0030】
【発明の効果】本発明の静脈注射剤は安定であり、用時
ブドウ糖液等と混合することなくそのまま通常の点滴装
置を用い投与できるので投与にあたっても煩雑な混合希
釈の操作等を全く必要とせず、混合操作による汚染等の
問題もなく、緊急の場合でも直ちに使用でき、医療上有
用なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/135 A61K 47/02 A61K 47/26 CA(STN) REGISTRY(STN) BIOSIS/MEDLINE/BIOS IS(STN)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 等張ないし高張濃度のブドウ糖もしくは
    マルトース、塩酸リトドリン0.05−2mg/mlお
    よび亜硫酸塩類0.02−0.3mg/mlを溶解した
    水溶液のpHを3.0−4.0に調整し、かつ加熱減菌
    してなる安定な静脈注射剤。
  2. 【請求項2】 点滴投与用である請求項1記載の静脈注
    射剤。
  3. 【請求項3】 ブドウ糖もしくはマルトースの濃度が5
    −10%である請求項1または2記載の静脈注射剤。
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最近の新薬(第38集),1987年,p.284−286

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