JP3522220B2 - 細胞媒介性免疫病の処置 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヘルパーＴ細胞１
型媒介性免疫病の処置用の薬剤の製造のための９−cis
レチノイン酸及びその誘導体又は前駆体の使用、並びに
かかる病気の処置のための該活性物質の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】最近２
７年間におけるレチノイドについての集中的臨床研究に
もかかわらず、レチノイドが、免疫学的媒介性の病気の
治療において臨床的に有用であると報告されていない。
ヘルパーＴ１型細胞（Ｔｈ１）依存性細胞性免疫により
引き起こされる病気も、ヘルパーＴ２型細胞（Ｔｈ２）
依存性体液性免疫により引き起こされる病気も、レチノ
イドに応答すると報告されていない。Ｔｈ１依存性の病
気−自己免疫疾患及び他の細胞媒介性免疫病例えばリウ
マチ様関節炎、多発性硬化症、ブドウ膜網膜炎、甲状腺
炎、クローン病、インシュリン依存性糖尿病、湿疹及び
全身性紅斑性狼瘡、並びに同種異系器官移植の拒絶反応
のような−及びＴｈ２依存性の病気−即ち、アレルギー
性疾患例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、枯
草熱及びアレルギー性気管支ぜん息のような優性体液性
又は抗体媒介性の病気−への分類については、編者Roma
gnani, 健康及び病気におけるＴｈ１及びＴｈ２細胞，C
hem. Immunol., Karger, Basel, 63, pp.158-170及び18
7-203(1996)が参照される。

【０００３】

【課題を解決するための手段】全く予期せぬことに初め
て、レチノイド−即ち、９−cisレチノイン酸並びにそ
の塩、そのエステル及びその代謝前駆体、又は９−cis
レチノイン酸のプロドラッグ及び代謝物（４−オキソ−
９−cisレチノイン酸のような）−がＴｈ１依存性の病
気の治療において臨床的に有効である、ということが今
般見出された。

【０００４】本発明の範囲において、用語「９−cisレ
チノイン酸の代謝前駆体並びにプロドラッグ及び代謝
物」は、代謝的に９−cisレチノイン酸に転化される化
合物を包含し、そしてそれは、特に、９−cisレチナー
ル及び９−cisレチノール並びに９−cisレチナールの製
薬上受容され得るアセタール及び９−cisレチノールの
製薬上受容され得る加水分解可能なエステル、並びに４
−オキソ−９−cisレチノイン酸のような９−cisレチノ
イン酸の代謝物又はそれらのグルクロニドを含む。

【０００５】本発明によると、かくして、９−cisレチ
ノイン酸、その製薬上受容され得る塩、その製薬上受容
され得る加水分解可能なエステル、９−cisレチナー
ル、その製薬上受容され得るアセタール、９−cisレチ
ノール及びその製薬上受容され得る加水分解可能なエス
テル、並びに９−cisレチノイン酸の代謝物の投与が、
ヘルパーＴ細胞１型（Ｔｈ１）媒介性の病気を有する患
者を処置するのに有効である、ということが分かった。

【０００６】本発明は、それゆえ、９−cisレチノイン
酸、その製薬上受容され得る塩もしくは製薬上受容され
得る加水分解可能なエステル、９−cisレチナールもし
くはその製薬上受容され得るアセタール、又は９−cis
レチノールもしくはその製薬上受容され得る加水分解可
能なエステル、並びに９−cisレチノイン酸の代謝物
の、ヘルパーＴ細胞１型（Ｔｈ１）媒介性免疫病の処置
用の薬剤の製造のための使用に関する。

【０００７】本発明はまた、ヘルパーＴ細胞１型（Ｔｈ
１）媒介性免疫病を有する患者を処置する方法であっ
て、９−cisレチノイン酸、その製薬上受容され得る塩
及び製薬上受容され得る加水分解可能なエステル、９−
cisレチナール及びその製薬上受容され得るアセタール
並びに９−cisレチノール及びその製薬上受容され得る
加水分解可能なエステル、並びに９−cisレチノイン酸
の代謝物からなる群から選択された化合物を該ヒト患者
に投与することを含み、しかも該化合物は、該病気を処
置するのに有効な量にて投与される上記方法に関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の範囲において、用語「ヘ
ルパーＴ細胞１型媒介性免疫病」は、優性細胞性免疫応
答を有する病気に関し、そしてそれは、特に、リウマチ
様関節炎、多発性硬化症、ブドウ膜網膜炎、甲状腺炎、
クローン病、インシュリン依存性糖尿病、湿疹、全身性
紅斑性狼瘡及び同種異系移植片拒絶反応（例えば、同種
異系の皮膚、腎臓、心臓、肝臓又は肺の移植の拒絶反
応）のような自己免疫疾患及び他の細胞媒介性免疫病を
包含する。用語「湿疹」は、特に、遅延型過敏症に因る
湿疹に関する。用語「処置」又は「処置する」は、予防
的及び／又は治療的処置を含む。

【０００９】９−cisレチノイン酸並びにその誘導体及
び代謝前駆体、並びに９−cisレチノイン酸のプロドラ
ッグ及び代謝物は、患者に投与されるとき、特に次のヘ
ルパーＴ細胞１型（Ｔｈ１）媒介性の病気の治療に有効
である。即ち、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、ブド
ウ膜網膜炎、甲状腺炎、クローン病、インシュリン依存
性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、並びに種々のクラスの外
因性湿疹（刺激性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、べ
んち性湿疹又は汗疱のような）、内因性湿疹（脂漏性湿
疹（脂漏性皮膚炎とも称される）、皮脂欠乏性湿疹及び
円板状湿疹のような）及び体の種々の部位に局在する湿
疹である。９−cisレチノイン酸並びにその誘導体及び
代謝前駆体及びプロドラッグは、Ｔｈ１細胞活性の増大
並びに関連のサイトカイン、インターロイキン−１２、
インターロイキン−２、インターフェロンγ及び腫瘍壊
死因子α、βの増加的分泌と結び付き得る免疫病のすべ
てに有効である。

【００１０】湿疹以外のＴｈ１媒介性の病気の処置につ
いて、活性化合物、即ち９−cisレチノイン酸、その製
薬上受容され得る塩もしくは製薬上受容され得る加水分
解可能なエステル、９−cisレチナールもしくはその製
薬上受容され得るアセタール、又は９−cisレチノール
もしくはその製薬上受容され得る加水分解可能なエステ
ル、又は９−cisレチノイン酸の代謝物は、経口的に投
与される。湿疹の処置について、活性化合物は、経口的
に又は局所的にのいずれかにて投与される。好ましく
は、該化合物は、該活性化合物及び該活性化合物と適合
し得る製薬上受容され得る担体又は希釈剤を含有する組
成物として投与される。かかる組成物を製造する際に、
いかなる慣用の製薬上受容され得る担体も利用され得
る。該薬が経口的に投与されるとき、それは、一般に、
一定の間隔にて好都合には食事時間時に又は１日１回投
与される。該化合物は、経口的に与えられるとき又は局
所的に与えられるとき副作用を全く又は温和にのみしか
示さない投与量にて有効である、ということが確立され
た。それゆえ、活性化合物の経口投与が一般に好まし
い。しかしながら、湿疹を処置することについては、局
所投与もまた有利に用いられ得る。

【００１１】ヘルパーＴ細胞１型媒介性免疫病の処置に
おいて、９−cisレチノイン酸並びにその誘導体及び代
謝前駆体及びプロドラッグ、並びにその代謝物は、経口
的に投与されるとき、悪影響を全く又は乾燥唇及び一時
的頭痛のような温和な副作用しか誘発しない投与量にて
治療的に有効である。現在、皮膚科学的及び腫瘍学的適
応において治療効果を奏するすべてのレチノイドは、い
くぶん顕著な副作用（粘膜皮膚の、筋骨格の及び神経学
的症状発現特に頭痛のようなビタミンＡ過多症の毒性症
候群に属する）を誘発する投与量にて経口的に投与され
ねばならない。加えて、それらは、上昇したトランスア
ミナーゼ（ＡＬＡＴ、ＡＳＡＴ）、上昇したアルカリ性
ホスファターゼ、並びに上昇したトリグリセライド及び
コレステロールのような実験室的異常を生じさせる。対
照的に、ヘルパーＴ細胞１型媒介性免疫病に治療的に有
効な、９−cisレチノイン酸並びにその誘導体及び代謝
前駆体、並びに９−cisレチノイン酸のプロドラッグ及
び代謝物の日用量（典型的には、２０ないし６０mg）
は、乾燥唇及び一時的頭痛のような副作用を非常にわず
かしか生じさせない一方、実験室的異常を含めてビタミ
ンＡ過多症症候群のその他の毒性徴候及び症状のすべて
が誘発されなかった。

【００１２】しかしながら、９−cisレチノイン酸のこ
れらの同じ低日用量は、アクネ、乾癬、葉状魚鱗癬、ダ
リエ病及び扁平苔癬のような非悪性皮膚障害に治療効果
を有さなかった。要するに、２０ないし６０mgの非常に
十分に許容される低日用量の９−cisレチノイン酸（並
びにその誘導体及び代謝前駆体及びプロドラッグ）はヘ
ルパーＴ細胞１型媒介性免疫病の処置において有効であ
るのに対して、かかる投与量はアクネ、乾癬及び他の角
質化性皮膚病のような非悪性皮膚障害の処置において有
効でない、ということが分かった。悪性皮膚病及び他の
器官の固体腫瘍において、顕著なないしひどい副作用を
伴う３００mgまでの９−cisレチノイン酸の高経口日用
量でさえ、主要な客観的腫瘍後退に通じなかった。

【００１３】ヘルパーＴ細胞１型媒介性免疫病の処置に
おいて、９−cisレチノイン酸、その製薬上受容され得
る塩もしくは製薬上受容され得る加水分解可能なエステ
ル、９−cisレチナールもしくはその製薬上受容され得
るアセタール、又は９−cisレチノールもしくはその製
薬上受容され得る加水分解可能なエステル、又は９−ci
sレチノイン酸の代謝物は、単独にて又は他の手段との
組合せにて例えば局所性又は全身性コルチコステロイド
及び他の免疫抑制剤（細胞増殖抑制剤、抗代謝剤、生物
学的応答調節剤例えばインターフェロン、インターロイ
キン及び他のサイトカイン）のような他の製薬的に活性
な物質との組合せにて用いられ得る。他の物質との組合
せにて用いられる場合、９−cisレチノイン酸又はその
誘導体もしくは代謝前駆体もしくはプロドラッグ又はそ
の代謝物、及び該他の物質は、別々に又は好ましくは一
つの製薬組成物中に有効量にて合体して投与され得る。

【００１４】本発明の範囲において、「製薬上受容され
得る塩」は、９−cisレチノイン酸について当該技術に
おいて化学的に許容され得かつ製薬上受容され得る製剤
にてヒト患者に施用可能ないかなる塩も含む。９−cis
レチノイン酸のかかる慣用の製薬上受容され得る塩のい
ずれも利用され得る。利用され得る慣用の塩の中に、塩
基塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアル
カリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなア
ルカリ土類金属塩及びアンモニウム又はアルキルアンモ
ニウム塩が含まれる。

【００１５】本発明によれば、９−cisレチノイン酸は
また、その製薬上受容され得る加水分解可能なエステル
の形態にて投与され得る。いかなる製薬上受容され得る
加水分解可能なエステルも、本発明の組成物及び方法に
おいて用いられ得る。好ましいエステルの中に、ベンジ
ル部が未置換であるか又は低級アルキル、ハロ、ニト
ロ、チオもしくは置換チオで置換されているベンジルエ
ステルのような芳香族エステル；又は低級アルキルエス
テル例えばエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルもしくはシクロヘプチルエステル；又は９−
フルオレニルメチルエステルがある。

【００１６】本発明の範囲において、用語「アルキル」
は、直鎖状、分岐状又は環状アルキル残基、特にメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、デ
シル、ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロペンチル等のような１〜１２個の炭素原子を含有す
るものを意味する。用語「低級アルキル」は、１〜７個
の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。

【００１７】本発明によれば、９−cisレチノイン酸の
代謝前駆体もしくはプロドラッグ又は９−cisレチノイ
ン酸の代謝物は、特に、９−cisレチナール、９−cisレ
チノール、９−cisレチナールの製薬上受容され得るア
セタール又は９−cisレチノールの製薬上受容され得る
加水分解可能なエステルであり、９−cisレチノイン酸
の代わりに代替的に用いられ得、そして９−cisレチナ
ールのいかなる製薬上受容され得るアセタール及び９−
cisレチノールのいかなる製薬上受容され得る加水分解
可能なエステル、又は４−オキソ−９−cisレチノイン
酸は、本発明の組成物及び方法において用いられ得る。
レチナールの好ましいアセタールの中に、ジアルキルア
セタール特にジエチルアセタールのようなジ（低級アル
キル）アセタール、及びベンジル部が未置換であるか又
は低級アルキル、ハロ、ニトロ、チオもしくは置換チオ
で置換されているジベンジルアセタールがある。９−ci
sレチノールの好ましい加水分解可能なエステルの中
に、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルカン酸及びＣ₁−Ｃ₂₀−アルケン酸
のようなＣ₁−Ｃ₂₀−カルボン酸と共に形成されたエス
テルがある。特に好ましいものは、アセテート、ステア
レート又はパルミテートのような、カルボン酸部に偶数
の炭素原子を含有するカルボン酸エステルである。

【００１８】上記の９−cisレチノイン酸並びにその
塩、そのエステル及びその代謝前駆体又はプロドラッグ
並びにその代謝物は、特に製薬上受容され得る経口又は
局所態様にて有用である。これらの製薬組成物は、適合
性の製薬上受容され得る担体材料と共に該活性化合物を
含有する。いかなる慣用の担体材料も利用され得る。担
体材料は、経口投与にとって適した有機又は無機の不活
性担体材料であり得る。適当な担体は、水、ゼラチン、
アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、石油ゼリー等を含む。更に、製薬的に活性な製剤
は、他の製薬的に活性な薬剤を含有し得る。加えて、風
味剤、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤等のような添加
剤は、製薬配合の受容された慣行に従って添加され得
る。

【００１９】製薬製剤は、いかなる慣用の形態にても仕
上げられ得、しかしてとりわけ、（ａ）タブレット、カ
プセル（例えば、硬質又は軟質ゼラチンカプセル）、丸
剤、サッシェ、粉末、顆粒等のような経口投与用固体形
態、及び（ｂ）溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、
超微粉状粉末、エーロゾル等のような局所投与用製剤を
含む。製薬製剤は、滅菌され得かつ／あるいは保存剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧及び／又は緩衝剤を変
動させるための塩のような助剤を含有し得る。

【００２０】皮膚又は粘膜への局所投与について、上記
の誘導体は、好ましくは、軟膏、チンキ、クリーム、ゲ
ル、溶液、ローション、スプレー、懸濁液、シャンプ
ー、頭髪用石けん、香水等として調製される。実際、い
かなる慣用の組成物も、本発明において利用され得る。
好ましい施用方法の中で、本発明の薬剤を含有する組成
物は、軟膏、クリーム又はローションの形態にある。皮
膚への局所投与用の製薬製剤は、上記の活性成分を、か
かる製剤において慣用的に用いられる非毒性で、治療的
に不活性な固体状又は液体状担体と混合することにより
製造され得る。これらの製剤は、一般に、組成物の総重
量を基準として、少なくとも約０．０００５重量パーセ
ント、好ましくは０．０００５ないし０．０５、一層好
ましくは約０．００１ないし０．０１重量パーセントの
活性成分（即ち、９−cisレチノイン酸又はその誘導体
又はその代謝前駆体もしくはプロドラッグもしくは代謝
物）を含有する。しかしながら、活性成分の毒性及び刺
激性は、それが施用される組織の種類−正常又は病理学
的に変化された−に依存して変動するので、それはしば
しば０．１５重量パーセントまでの量にて又は一層高い
量にてさえ局所用組成物において用いられ得る。これら
の製剤を皮膚に１日１回又は２回施用することも好まし
い。これらの製剤は、患者の必要性に従って施用され得
る。本発明を実施する際に、活性成分は、水溶液又はエ
タノールのようなアルコール溶液にて施用され得る。

【００２１】上記に記載された局所製剤を製造する際
に、局所製剤の製薬配合の技術において慣用の、保存
剤、増粘剤、香料等のような添加剤が用いられ得る。加
えて、慣用の抗酸化剤又は慣用の抗酸化剤の混合物は、
上記の活性剤を含有する局所製剤中に合体され得る。こ
れらの製剤において利用され得る慣用の抗酸化剤の中
に、Ｎ−メチル−α−トコフェロールアミン、トコフェ
ロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒド
ロキシトルエン、エトキシキン等が含まれる。本発明に
従って用いられる活性剤を含有するクリームベース製薬
処方物は、脂肪酸アルコール、半固体状石油炭化水素、
エチレングリコール及び乳化剤を含有する水性乳濁液か
らなる。

【００２２】本発明に従って活性剤を含有する軟膏処方
物は、半固体状石油炭化水素と活性物質の溶媒分散体と
の混合物を含む。本発明における使用のための、活性成
分を含有するクリーム組成物は、好ましくは、保湿剤、
粘度安定剤及び水の水相、脂肪酸アルコール、半固体状
石油炭化水素及び乳化剤の油相及び水性安定剤−緩衝剤
溶液中に分散された活性剤を含有する相から形成された
乳濁液を含む。安定剤は、局所製剤に添加され得る。い
かなる慣用の安定剤も、本発明に従って利用され得る。
油相において、脂肪酸アルコール成分は、安定剤として
機能する。これらの脂肪酸アルコール成分は、少なくと
も約１４個の炭素原子を含有する長鎖飽和脂肪酸の還元
から誘導される。また、頭髪用の局所製剤において一般
的に利用される慣用の香料及びローションは、本発明に
従って利用され得る。更に、所望するなら、慣用の乳化
剤は、本発明の局所製剤において利用され得る。

【００２３】好ましい経口投薬形態は、タブレット、丸
剤、サッシェ、又は硬質もしくは軟質ゼラチン、メチル
セルロース又は消化管中で容易に溶解される別の適当な
材料のカプセルを含む。各々のタブレット、丸剤、サッ
シェ又はカプセルは、好ましくは、活性成分約５〜約５
０mg、一層好ましくは約１０〜約２０mgを含有し得る。
本発明により意図されている経口投薬量は、処方する医
師により決定されるような個々の患者の必要性に従って
変動しよう。しかしながら、一般に、患者の体重１kg当
たり約０．０５mg〜約１．５mg、好ましくは体重１kg当
たり約０．３mg〜約０．９mgの日用投薬量が利用され
る。この投薬量は、患者の要件に従って医師により決定
されるいかなる投薬スケジュールによっても投与され得
る。

【００２４】体重１kg当たり約０．０５mg〜約１．５m
g、好ましくは体重１kg当たり約０．３mg〜約０．９mg
の経口日用量は、連続的に又は間欠スケジュールにて例
えば週３日の処置実行そして４日の処置中断の反復サイ
クルにてもしくはその代わりに７日の処置実行そして７
日の処置中断のサイクルにて投与される。十分に高い血
漿又は組織レベルの維持にとって、Ｐ４５０イソ酵素誘
導物質の共存投薬を避けること及び／又はＰ４５０イソ
酵素の阻害剤を添加することが必要であり得る。投薬ス
ケジュールは、例えば湿疹、リウマチ様関節炎、多発性
硬化症又はクローン病のような、Ｔｈ１媒介性免疫病の
種類に、しかしまた病気の段階、９−cisレチノイン酸
の血漿及び組織レベル、共存薬物治療及び患者の状態に
依存する。９−cisレチノイン酸治療は、連続的な毎日
の処置として又は上記に記載されたような間欠スケジュ
ールにて与えられ得る。９−cisレチノイン酸治療はま
た、緩解が達成されるまで導入治療として連続処置及び
その後引き続いて維持治療として間欠スケジュールでの
処置に存し得る。

【００２５】９−cisレチノイン酸処置は、例えばリウ
マチ様関節炎、多発性硬化症又はクローン病のような、
Ｔｈ１媒介性の病気の処置用に用いられる他の薬と組み
合わせられ得る。かかる薬は、例えばメトトレキセー
ト、アザチオプリム、コルチコステロイド、シクロスポ
リン、マイコフェノールモフェチル又はインターフェロ
ン例えばインターフェロンβである。

【００２６】処置についての投薬量は、典型的には、投
与の経路、個人の年齢、体重及び病状に依存する。適当
な投薬形態は、当該技術において公知であるか又はそれ
自体公知のやり方で容易に得られ得る。本発明の範囲に
おいて特に適当であるか又は上記の教示に従って容易に
調整され得るところの、ローション、ゲル、クリーム、
硬質又は軟質ゼラチンカプセル、タブレット及びサッシ
ェの処方は、例えばＵＳ−Ａ−５，４２８，０７１に開
示されている。

【００２７】好ましい具体的態様において、湿疹様状態
の処置は、経口的に又は局所的に行われる。

【００２８】一つの具体的態様において、本発明は、湿
疹様状態に悩まされているヒト患者における湿疹様状態
を処置する方法であって、該患者における該状態を処置
するのに有効な量にて９−cisレチノイン酸を該患者に
経口的に投与又は送達することを含む上記方法を提供す
る。活動性湿疹を有する患者は、湿疹性病変又は他の症
状の重度を減少させるために処置される。患者が以前に
活動性湿疹性病変を有していたが緩解がたらされている
場合、本発明は、湿疹の活動性発現の再発に対する予防
処置を提供する。本発明によれば、いかなる湿疹様状態
も、記載された方法により処置され得る。処置される活
動又は緩解状態の湿疹様状態の例は、急性又は慢性の刺
激性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、べんち性湿疹又
は汗疱、脂漏性湿疹、皮脂欠乏性湿疹及び円板状湿疹を
含む。

【００２９】９−cisレチノイン酸は、湿疹様状態を処
置するのに有効であるいかなる量にても経口的に投与さ
れ得る。例えば、体重１kg当たり約０．３〜約０．９mg
の９−cisレチノイン酸又は同じ量の９−cisレチノイン
酸を送達するその前駆体が好ましい。この投薬量は、患
者の要件に従って医師により決定されるいかなる投薬ス
ケジュールにも従って投与され得る。特定の具体的態様
によれば、体重１kg当たり約０．３mg〜約０．９mgの経
口日用量が、連続的に又は間欠スケジュールにて例えば
週３日の処置実行そして４日の処置中断の反復サイクル
にてもしくはその代わりに７日の処置実行そして７日の
処置中断のサイクルにて投与される。９−cisレチノイ
ン酸治療はまた、緩解が達成されるまで導入治療として
連続処置及びその後引き続いて維持治療として間欠スケ
ジュールでの処置に存し得る。

【００３０】９−cisレチノイン酸の経口送達による湿
疹様状態の処置について、９−cisレチノイン酸は、９
−cisレチノイン酸又は９−cisレチノイン酸を送達又は
生成するその前駆体を含む組成物を患者に経口的に投与
することにより送達される。９−cisレチノイン酸の適
当な前駆体の例は、９−cisレチノイン酸の製薬上受容
され得る塩、９−cisレチノイン酸の加水分解可能なエ
ステル、９−cisレチナール、９−cisレチナールの加水
分解可能なエステル、９−cisレチノール及び９−cisレ
チノールの加水分解可能なエステルを含む。

【００３１】湿疹様状態の経口処置の方法の具体的態様
において、９−cisレチノイン酸又はその前駆体を含有
する組成物は、経口単位投薬量形態にて存在する。一層
特定的態様において、経口単位投薬量形態は、９−cis
レチノイン酸又はその製薬上受容され得る塩もしくは加
水分解可能なエステル５〜５０mg、好ましくは１０〜２
０mgを含有するタブレット、カプセル、丸剤又はサッシ
ェである。

【００３２】製薬上受容され得る塩は、９−cisレチノ
イン酸について化学的に許容され得かつ製薬上受容され
得る製剤にてヒト患者に施用可能ないかなる塩も含む。
９−cisレチノイン酸のいかなる慣用の製薬上受容され
得る塩も利用され得る。利用され得る慣用の塩の中に、
塩基塩、例えば、ナトリウム又はカリウムのようなアル
カリ金属塩、カルシウム又はマグネシウムのようなアル
カリ土類金属塩及びアンモニウム又はアルキルアンモニ
ウム塩が含まれる。

【００３３】製薬上受容され得る加水分解可能なエステ
ルは、本発明の組成物及び方法において用いられ得る。
該エステルの中に、ベンジル（ＯＢｚｌ）、又は低級ア
ルキル、ハロ、ニトロ、チオもしくは置換チオ即ち低級
アルキル（１−７個の炭素原子）チオで置換されたベン
ジルのような芳香族エステル；低級アルキル、ｔ−ブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
のような脂肪族エステル、及び９−フルオレニルメチル
がある。

【００３４】別の具体的態様において、本発明は、皮膚
の湿疹様状態の処置の必要なヒト患者における皮膚の湿
疹様状態を処置する方法であって、該状態を被っている
該患者の皮膚域に、該状態の影響を緩和するのに有効な
量にて９−cisレチノイン酸を局所的に施用することを
含む上記方法を提供する。活動性湿疹を有する患者は、
湿疹性病変又は他の症状の重度を減少させるために処置
される。患者が以前に活動性湿疹性病変を有していたが
緩解（remission）がもたらされている場合、本発明
は、湿疹の活動性発現の再発に対する予防処置を提供す
る。本発明によれば、いかなる湿疹様状態も、記載され
た方法により処置され得る。処置される活動性又は緩解
状態の湿疹様状態の例は、刺激性皮膚炎、アレルギー性
接触皮膚炎、べんち性湿疹又は汗疱、脂漏性湿疹、皮脂
欠乏性湿疹及び円板状湿疹を含む。

【００３５】９−cisレチノイン酸の局所送達による湿
疹様状態の処置について、９−cisレチノイン酸は、９
−cisレチノイン酸及びその皮膚科学上受容され得る塩
から選択された化合物を含む局所用組成物を患者に局所
的に投与することにより送達される。これらの局所用組
成物を処方する際に、式Ｉの化合物、その製薬上受容さ
れ得る塩又はその製薬上受容され得るエステルは、局所
投与用の製薬上受容され得る担体と混合される。いかな
る慣用の製薬上受容され得る担体も、本発明に従って利
用され得る。

【００３６】９−cisレチノイン酸並びにその塩を含有
するこれらの局所用組成物は、局所用組成物を製造する
際に普通に用いられる慣用の賦形剤及び添加剤のいずれ
も含有し得る。本発明に従ってこれらの組成物を製造す
る際に利用され得る慣用の添加剤又は賦形剤に中に、保
存剤、増粘剤、香料等がある。加えて、ブチル化ヒドロ
キシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビルパルミテー
ト、プロピルガレート、クエン酸、ブチル化ヒドロキシ
トルエン（ＢＨＴ）、エトキシキン、トコフェロール、
等のような慣用の抗酸化剤は、これらの組成物中に合体
され得る。これらの局所用組成物は、これらの組成物に
おいて一般的に利用される、慣用の許容され得る局所施
用用担体を含有し得る。これらの組成物は、一般的に利
用されるもののような増粘剤、保湿剤、乳化剤及び粘度
安定剤を含有し得る。加えて、これらの組成物は、化粧
用組成物を製造する際に慣用である着色剤及び香料を含
有し得る。

【００３７】局所投与用組成物は、湿疹様状態を処置す
るのに有効であるいかなる濃度の９−cisレチノイン酸
又はその塩も含有し得る。例えば、該化合物を組成物の
約０．００１〜約０．０５重量パーセントの濃度にて含
有する組成物が用いられ得る。本方法において適当であ
る該化合物の一層特定的な濃度は、組成物の約０．００
３〜約０．０３重量パーセント及び組成物の約０．００
５〜約０．０１重量パーセントを含む。該化合物の他の
適当な濃度は、組成物の少なくとも約０．０００５重量
パーセント、０．０００５ないし０．１５重量パーセン
ト、０．０００５ないし０．０５重量パーセント及び
０．００１ないし０．０１重量パーセントである。

【００３８】製薬上受容され得る塩は、９−cisレチノ
イン酸について化学的に許容され得かつ製薬上受容され
得る製剤にてヒト患者に施用可能ないかなる塩も含む。
９−cisレチノイン酸のいかなる慣用の製薬上受容され
得る塩も利用され得る。利用され得る慣用の塩の中に、
塩基塩、例えば、ナトリウム又はカリウムのようなアル
カリ金属塩、カルシウム又はマグネシウムのようなアル
カリ土類金属塩及びアンモニウム又はアルキルアンモニ
ウム塩が含まれる。

【００３９】局所用組成物は、局所用組成物について慣
用であるいかなる形態にあってもよい。例えば、局所用
組成物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション又はシャ
ンプーの形態にて存在し得る。局所用組成物についての
適当な形態の他の例は、チンキ、溶液、懸濁液、超微粉
状粉末、懸濁液、石けん、香水及びエーロゾルを含む。

【００４０】

【実施例】本発明は、本発明の例示であって制限的でな
い次の例から一層十分に理解されよう。

【００４１】実施例１ 慢性手湿疹における９−cisレチノイン酸の活性

【００４２】ａ）方法 慣用の処置では手におえない、慢性手湿疹を有する１５
人の患者（８人の男性及び７人の女性）を、９−cisレ
チノイン酸で処置した。彼等の平均年齢は５２．３歳
（２１〜８３の範囲）であった。９−cisレチノイン酸
治療の開始の前に、彼等の湿疹は、２９ヶ月の平均で、
３ヶ月〜８年既に続いていた。刺激原及びアレルゲンの
回避の外に、彼等の以前の処置は、局所性コルチコステ
ロイド（１５人の患者）、局所性タール（２人の患
者）、イソトレチノイン（２人の患者）、トレチノイン
（１人の患者）及びＸ線（３人の患者）であった。これ
らの処置に対する応答は、すべての場合において不満足
であり、４人の患者において並み、３人の患者において
わずかそして８人の患者において全く応答なしであっ
た。治療は、朝食と共に各々９−cisレチノイン酸２０m
gを含有する２個の軟質ゼラチンカプセルの形態にて与
えられる９−cisレチノイン酸４０mgの１日１回の経口
投与量にて行った。８人の患者は、第１週において２０
mgのみ受け取った。処置の平均継続期間は、２ヶ月（１
〜３ヶ月の範囲）であった。次の病変及び症状が、０〜
４のスケール（０＝なし、１＝温和、２＝並み及び４＝
ひどい）にて記録されそして治療効果を評価するために
用いられた。即ち、紅斑、丘疹及び小疱、落屑、過角
化、亀裂及びかゆみ／痛みである。副作用、特にビタミ
ンＡ過多症症候群に属するものが記録された。即ち、頭
痛、乾燥唇、他の粘膜皮膚の症状発現、筋骨格の症状及
び実験室的異常である。

【００４３】ｂ）結果 表１から分かり得るように、１５人の患者すべてが、９
−cisレチノイン酸（９−cis−ＲＡ）に顕著に応答し、
そして種々の病変及び症状のすべてが該処置により改善
された。１４人の応答患者の合計の病変−症状評点は、
平均８１．３％（５３〜１００％の範囲）減少された。
紅斑、丘疹及び小疱等のような種々の病変及び症状はす
べて、好影響されそして６２〜１００％後退された。１
日４０mgの投与量での９−cisレチノイン酸は、非常に
十分に許容された。これらの１５人の患者において記さ
れた唯一の副作用は、２人の患者における一時的頭痛及
び５人の患者における乾燥唇であった。他の粘膜皮膚の
症状発現（比較的高い投与量について見られる）及び筋
骨格又は他の症状は観察されなかった。かかる症状は、
比較高い投与量について見られるものであった〔Kurie
等，Clin. CancerRes. 2, 287-293 (1996); Miller等，
Clin. Cancer Res. 2, 471-475 (1996)〕。レチノイド
によりしばしば引き起こされるトランスアミナーゼ（Ａ
ＬＡＴ、ＡＳＡＴ）、アルカリ性ホスファターゼ、トリ
グリセライド及びコレステロールの上昇のようなよく知
られた実験室的異常は、９−cisレチノイン酸のこの低
い投薬量について見られなかった。慣用の処置では手に
おえない慢性手湿疹の患者における９−cisレチノイン
酸での治療に対する応答は、医師により並びに患者によ
り評価され、そして１５人の患者のうち１３人即ち患者
の８７％において非常に良好又は良好であると考えられ
た（表１及び表２）。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平７−505617（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/203 A61K 31/23 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ９−シスレチノイン酸並びにその製薬上
   受容され得る塩及び製薬上受容され得る加水分解可能な
   エステルから選択された少なくとも１つの化合物を活性
   成分として含有する、刺激性皮膚炎、アレルギー性接触
   皮膚炎、べんち性湿疹、汗疱のような外因性湿疹又は脂
   漏性湿疹、皮脂欠乏性湿疹及び円板状湿疹のような内因
   性湿疹の処置用の医薬組成物。
2. 【請求項２】 活性成分を製薬上受容され得る担体との
   組合せにて含む、請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 経口又は局所投与用である、請求項１又
   は２記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 タブレット、カプセル、丸剤、サッシ
   ェ、軟膏、クリーム又はローションの形態である、請求
   項１ないし３のいずれか１項記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 活性成分５ないし５０mg、好ましくは１
   ０ないし２０mgを含有するタブレット、カプセル、丸剤
   又はサッシェの形態である、請求項１ないし４のいずれ
   か１項記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 体重１kg当たり活性成分０．０５mg〜
   １．５mg、好ましくは０．３mg〜０．９mgの経口日用投
   薬量用である、請求項１ないし５のいずれか１項記載の
   医薬組成物。
7. 【請求項７】 ０．０００５ないし０．０５重量パーセ
   ント、好ましくは０．００１ないし０．０１重量パーセ
   ントの活性成分を含有する軟膏、クリーム又はローショ
   ンの形態である、請求項１ないし４及び６のいずれか１
   項記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 活性成分を、９−シスレチノイン酸並び
   にそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ベンジル
   エステル、低級アルキルエステル及び９−フルオレニル
   メチルエステルからなる群から選択する、請求項１ない
   し７のいずれか１項記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 活性成分が９−シスレチノイン酸又はそ
   の製薬上受容され得る塩である、請求項１ないし８のい
   ずれか１項記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 ９−シスレチノイン酸を含有する、活
    動性湿疹性病変を含む湿疹様状態の処置用の医薬組成
    物。
11. 【請求項１１】 湿疹様状態が、刺激性皮膚炎、アレル
    ギー性接触皮膚炎、脂漏性湿疹、皮脂欠乏性湿疹又は円
    板状湿疹の活動性湿疹性病変を含む、請求項１０記載の
    医薬組成物。
12. 【請求項１２】 湿疹様状態が、緩解期にある先在性湿
    疹性病変を含む、請求項１１記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 湿疹様状態が、病変が緩解期にある刺
    激性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、べんち性湿疹又
    は汗疱、脂漏性皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹又は円板状湿疹
    の先在性病変を含む、請求項１２記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 ９−シスレチノイン酸並びにその製薬
    上受容され得る塩及び製薬上受容され得る加水分解可能
    なエステルから選択された化合物の、刺激性皮膚炎、ア
    レルギー性接触皮膚炎、べんち性湿疹、汗疱のような外
    因性湿疹又は脂漏性湿疹、皮脂欠乏性湿疹及び円板状湿
    疹のような内因性湿疹の処置用の薬剤の製造のための活
    性成分としての使用。
15. 【請求項１５】 活動性湿疹性病変を含む湿疹様状態の
    処置用の薬剤の製造のための活性成分としての９−シス
    レチノイン酸の使用。