JP3514480B2 - モルフィン類を含有する外用製剤 - Google Patents
モルフィン類を含有する外用製剤Info
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- JP3514480B2 JP3514480B2 JP00084793A JP84793A JP3514480B2 JP 3514480 B2 JP3514480 B2 JP 3514480B2 JP 00084793 A JP00084793 A JP 00084793A JP 84793 A JP84793 A JP 84793A JP 3514480 B2 JP3514480 B2 JP 3514480B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、モルフィン類を含有す
る外用製剤に関し、さらに詳しくは、モルフィンの経皮
吸収性が良好で、かつ製剤の物理的安定性に優れた外用
製剤に関する。
る外用製剤に関し、さらに詳しくは、モルフィンの経皮
吸収性が良好で、かつ製剤の物理的安定性に優れた外用
製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】モルフィンに代表される麻薬類は、手術
後の疼痛や癌末期の疼痛を和らげるために使用されてい
る。しかし、作用の持続時間が短いため１日に何回も患
者に投与する必要があった。これを解決するために、持
続性の良好な内服製剤が最近開発されているが、末期癌
患者は薬を経口的に服用するのが困難である場合が多
い。そのため、長時間の全身作用が可能なモルフィン類
の外用製剤の開発が望まれている。
後の疼痛や癌末期の疼痛を和らげるために使用されてい
る。しかし、作用の持続時間が短いため１日に何回も患
者に投与する必要があった。これを解決するために、持
続性の良好な内服製剤が最近開発されているが、末期癌
患者は薬を経口的に服用するのが困難である場合が多
い。そのため、長時間の全身作用が可能なモルフィン類
の外用製剤の開発が望まれている。
【０００３】特開平２−５６４２９号公報に示されるよ
うに、本発明者らは、モルフィン類の経皮吸収型製剤と
して、モルフィン類と中鎖脂肪酸モノグリセリドとを含
有する外用製剤を提案している。上記公報に開示される
外用製剤においては、上記中鎖脂肪酸モノグリセリド
は、モルフィン類の経皮吸収を促進する効果があり、さ
らに皮膚に対する安全性が比較的高くかつ無臭であるた
め皮膚外用製剤の添加物として好適であることが開示さ
れている。
うに、本発明者らは、モルフィン類の経皮吸収型製剤と
して、モルフィン類と中鎖脂肪酸モノグリセリドとを含
有する外用製剤を提案している。上記公報に開示される
外用製剤においては、上記中鎖脂肪酸モノグリセリド
は、モルフィン類の経皮吸収を促進する効果があり、さ
らに皮膚に対する安全性が比較的高くかつ無臭であるた
め皮膚外用製剤の添加物として好適であることが開示さ
れている。
【０００４】上記公報に開示される外用製剤のほとんど
は液状である。液状の製剤中にはモルフィン類が懸濁状
態で分散しているため、製剤を保存している間にモルフ
ィン類の沈降が起こり、モルフィン類の分布が不均一に
なり易く物理的安定性が悪いという欠点がある。上記公
報には、軟膏剤の基剤として一般的に用いられる白色ワ
セリンを用いることも開示されているが、白色ワセリン
を用いた外用製剤は、物理的安定性が改善されるものの
モルフィン類の経皮吸収が不十分であった。
は液状である。液状の製剤中にはモルフィン類が懸濁状
態で分散しているため、製剤を保存している間にモルフ
ィン類の沈降が起こり、モルフィン類の分布が不均一に
なり易く物理的安定性が悪いという欠点がある。上記公
報には、軟膏剤の基剤として一般的に用いられる白色ワ
セリンを用いることも開示されているが、白色ワセリン
を用いた外用製剤は、物理的安定性が改善されるものの
モルフィン類の経皮吸収が不十分であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点を
解決しようとするもので、その目的は、製剤中にモルフ
ィン類が均一に存在し、物理的安定性に優れ、かつ該モ
ルフィン類の経皮吸収が十分な外用製剤を提供すること
にある。
解決しようとするもので、その目的は、製剤中にモルフ
ィン類が均一に存在し、物理的安定性に優れ、かつ該モ
ルフィン類の経皮吸収が十分な外用製剤を提供すること
にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明のモルフィン類を
含有する外用製剤は、モルフィン類、中鎖脂肪酸モノグ
リセリドおよび長鎖飽和脂肪酸のグリセリドを含有する
外用製剤であって、製剤全重量中に該中鎖脂肪酸モノグ
リセリドが少なくとも２５重量％、該長鎖飽和脂肪酸グ
リセリドが１０重量％以上３０重量％未満の割合で含有
され、そのことにより上記目的が達成される。
含有する外用製剤は、モルフィン類、中鎖脂肪酸モノグ
リセリドおよび長鎖飽和脂肪酸のグリセリドを含有する
外用製剤であって、製剤全重量中に該中鎖脂肪酸モノグ
リセリドが少なくとも２５重量％、該長鎖飽和脂肪酸グ
リセリドが１０重量％以上３０重量％未満の割合で含有
され、そのことにより上記目的が達成される。
【０００７】上記モルフィン類としては、塩酸モルフィ
ン、硫酸モルフィンまたはノルモルフィンなどが挙げら
れ、これらは単独で用いても混合して用いてもよい。
ン、硫酸モルフィンまたはノルモルフィンなどが挙げら
れ、これらは単独で用いても混合して用いてもよい。
【０００８】モルフィンは、好ましくは全製剤重量中に
０．０５重量％から１０重量％の割合で含有され、さら
に好ましくは０．１重量％から１０重量％の割合で含有
される。
０．０５重量％から１０重量％の割合で含有され、さら
に好ましくは０．１重量％から１０重量％の割合で含有
される。
【０００９】上記中鎖脂肪酸モノグリセリドとは、炭素
数６〜１２の飽和または不飽和脂肪酸のモノエステルで
ある。中鎖脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、エナ
ント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウン
デシル酸、ラウリン酸などが挙げられ、これらのモノエ
ステルが用いられる。特に好ましくは、グリセリンモノ
オクタノエートが用いられる。
数６〜１２の飽和または不飽和脂肪酸のモノエステルで
ある。中鎖脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、エナ
ント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウン
デシル酸、ラウリン酸などが挙げられ、これらのモノエ
ステルが用いられる。特に好ましくは、グリセリンモノ
オクタノエートが用いられる。
【００１０】上記中鎖脂肪酸モノグリセリドは、全製剤
重量中に少なくとも２５重量％、好ましくは２５重量％
から８０重量％の割合で使用される。２５重量％未満で
は、得られる製剤におけるモルフィン類の経皮吸収を促
進する作用が不十分となる。８０重量％を越えると製剤
の物理的安定性が劣る。
重量中に少なくとも２５重量％、好ましくは２５重量％
から８０重量％の割合で使用される。２５重量％未満で
は、得られる製剤におけるモルフィン類の経皮吸収を促
進する作用が不十分となる。８０重量％を越えると製剤
の物理的安定性が劣る。
【００１１】上記長鎖飽和脂肪酸のグリセリドは、炭素
数１２〜１８の飽和脂肪酸（ラウリン酸〜ステアリン
酸）のモノ、ジおよびトリグリセリドである。通常は、
それらの混合物として使用される。この長鎖飽和脂肪酸
グリセリドとしては、座剤基剤として用いられるウィテ
プゾール（商標）が市販されており、本発明の外用製剤
においてはこのウィテプゾールが好適に使用される。
数１２〜１８の飽和脂肪酸（ラウリン酸〜ステアリン
酸）のモノ、ジおよびトリグリセリドである。通常は、
それらの混合物として使用される。この長鎖飽和脂肪酸
グリセリドとしては、座剤基剤として用いられるウィテ
プゾール（商標）が市販されており、本発明の外用製剤
においてはこのウィテプゾールが好適に使用される。
【００１２】上記長鎖飽和脂肪酸グリセリドは、全製剤
重量中に１０重量％以上３０重量％未満の割合で使用さ
れ、好ましくは１０重量％から２５重量％の割合で使用
される。この長鎖飽和脂肪酸グリセリドを上記範囲で使
用することにより、得られる製剤は半固形状態となって
その粘度が大きくなるため、含有されるモルフィン類の
製剤中の分布が均一になる。１０重量％未満では得られ
る製剤は液状またはペースト状となって粘度が小さく、
物理的安定性が不十分であり、３０重量％以上である
と、該製剤を塗布した場合のモルフィン類の経皮吸収が
劣る。
重量中に１０重量％以上３０重量％未満の割合で使用さ
れ、好ましくは１０重量％から２５重量％の割合で使用
される。この長鎖飽和脂肪酸グリセリドを上記範囲で使
用することにより、得られる製剤は半固形状態となって
その粘度が大きくなるため、含有されるモルフィン類の
製剤中の分布が均一になる。１０重量％未満では得られ
る製剤は液状またはペースト状となって粘度が小さく、
物理的安定性が不十分であり、３０重量％以上である
と、該製剤を塗布した場合のモルフィン類の経皮吸収が
劣る。
【００１３】本発明の外用製剤には、必要に応じて、上
記中鎖脂肪酸モノグリセリドおよび長鎖飽和脂肪酸グリ
セリド以外の基剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、界
面活性剤、香料または着色剤などの添加剤が含有されて
いてもよい。上記基剤としては、例えば、中鎖脂肪酸ジ
グリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、プロピレング
リコールおよび流動パラフィンなどが挙げられる。
記中鎖脂肪酸モノグリセリドおよび長鎖飽和脂肪酸グリ
セリド以外の基剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、界
面活性剤、香料または着色剤などの添加剤が含有されて
いてもよい。上記基剤としては、例えば、中鎖脂肪酸ジ
グリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、プロピレング
リコールおよび流動パラフィンなどが挙げられる。
【００１４】本発明の外用製剤は、所定量のモルフィン
類を、上記中鎖脂肪酸モノグリセリド、上記長鎖飽和脂
肪酸グリセリドおよび必要に応じて上記添加剤の混合物
中に均一に分散または溶解させることにより作製され
る。好ましくは、モルフィン類を中鎖脂肪酸モノグリセ
リドの一部に分散または溶解させ、他方で中鎖脂肪酸モ
ノグリセリドの残りと上記長鎖飽和脂肪酸グリセリドを
混合し、双方を混合する。
類を、上記中鎖脂肪酸モノグリセリド、上記長鎖飽和脂
肪酸グリセリドおよび必要に応じて上記添加剤の混合物
中に均一に分散または溶解させることにより作製され
る。好ましくは、モルフィン類を中鎖脂肪酸モノグリセ
リドの一部に分散または溶解させ、他方で中鎖脂肪酸モ
ノグリセリドの残りと上記長鎖飽和脂肪酸グリセリドを
混合し、双方を混合する。
【００１５】本発明の外用製剤は、半固形状であるため
取り扱いが簡便であり、そのまま軟膏剤として塗布して
用いることができ、また、適当な貼布用支持体、たとえ
ば、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレ
タンなどでなるシートに保持させて貼布剤として用いる
ことも可能である。
取り扱いが簡便であり、そのまま軟膏剤として塗布して
用いることができ、また、適当な貼布用支持体、たとえ
ば、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレ
タンなどでなるシートに保持させて貼布剤として用いる
ことも可能である。
【００１６】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するがこれ
らは単なる例示であり、本発明はこれらに限定されるも
のではない。以下の実施例中の％は重量％を示す。
らは単なる例示であり、本発明はこれらに限定されるも
のではない。以下の実施例中の％は重量％を示す。
【００１７】（実施例１）
〈外用製剤の調製〉ノルモルフィン２００ｍｇに、中鎖
脂肪酸モノグリセリドを含有する下記組成の油性混合系
基剤５．０ｇを加え、ノルモルフィンを該基剤中に均一
に分散させた。一方、長鎖飽和脂肪酸グリセリド（ウィ
テプゾールＥ−８５、Ｈｕｌｓ Ａ．Ｇ．社製）２．０
ｇと下記油性混合系基剤２．８ｇとを加温・溶融して均
一に混合し、これに上記分散液を加えて均一に混合し、
冷却しながら脱泡して外用製剤を得た。
脂肪酸モノグリセリドを含有する下記組成の油性混合系
基剤５．０ｇを加え、ノルモルフィンを該基剤中に均一
に分散させた。一方、長鎖飽和脂肪酸グリセリド（ウィ
テプゾールＥ−８５、Ｈｕｌｓ Ａ．Ｇ．社製）２．０
ｇと下記油性混合系基剤２．８ｇとを加温・溶融して均
一に混合し、これに上記分散液を加えて均一に混合し、
冷却しながら脱泡して外用製剤を得た。
【００１８】油性混合系基剤：中鎖脂肪酸モノグリセリ
ド（ニッコールＭＧＫ、日光ケミカルズ株式会社製）８
４％、プロピレングリコール５％、中鎖脂肪酸トリグリ
セリド（ミグリオール８１２、ＨｕｌｓＡ．Ｇ．社製）
１１％、 （油性混合系基剤中の各成分の割合は、油性混合系基剤
全重量中の重量％）。
ド（ニッコールＭＧＫ、日光ケミカルズ株式会社製）８
４％、プロピレングリコール５％、中鎖脂肪酸トリグリ
セリド（ミグリオール８１２、ＨｕｌｓＡ．Ｇ．社製）
１１％、 （油性混合系基剤中の各成分の割合は、油性混合系基剤
全重量中の重量％）。
【００１９】この外用製剤中の各成分の含有割合を表１
（表中、長鎖飽和脂肪酸グリセリドはウィテプゾールと
表示する）に示す。得られた製剤は滑らかな半固形状
で、薬物は基剤中に均一に分散していた。得られた製剤
を用いて、下記の経皮吸収性試験を行った。
（表中、長鎖飽和脂肪酸グリセリドはウィテプゾールと
表示する）に示す。得られた製剤は滑らかな半固形状
で、薬物は基剤中に均一に分散していた。得られた製剤
を用いて、下記の経皮吸収性試験を行った。
【００２０】〈経皮吸収性試験〉得られた製剤０．６ｇ
を１０ｃｍ2の不織布の片面に塗布し、貼布剤を作製し
た。この貼布剤をＳＤ系雄性ラット（体重約３００ｇ）
の腹部に貼布し、絆創膏で固定した。貼布後、２、４、
６、８、１２および２４時間に尾静脈より０．２５〜
０．５ｍｌ採血し、血漿を分離し、薬物の血漿中濃度を
ＨＰＬＣによって測定した。その結果を表３および図１
に示す。
を１０ｃｍ2の不織布の片面に塗布し、貼布剤を作製し
た。この貼布剤をＳＤ系雄性ラット（体重約３００ｇ）
の腹部に貼布し、絆創膏で固定した。貼布後、２、４、
６、８、１２および２４時間に尾静脈より０．２５〜
０．５ｍｌ採血し、血漿を分離し、薬物の血漿中濃度を
ＨＰＬＣによって測定した。その結果を表３および図１
に示す。
【００２１】ＨＰＬＣ条件
カラム：デベロジル ＯＤＳ−５Ｋ
移動層：ｐＨ２．１ リン酸緩衝液／アセトニトリル
（８０／２０） 流速：１．５ｍｌ／分 検出方法：電気化学検出。
（８０／２０） 流速：１．５ｍｌ／分 検出方法：電気化学検出。
【００２２】（比較例１）長鎖飽和脂肪酸グリセリドの
代わりに白色ワセリンを用いたこと以外は、実施例１と
同様にして半固形状の製剤を得、実施例１と同様にして
試験を行った。その結果を表３および図１に示す。
代わりに白色ワセリンを用いたこと以外は、実施例１と
同様にして半固形状の製剤を得、実施例１と同様にして
試験を行った。その結果を表３および図１に示す。
【００２３】実施例１および比較例１において、得られ
た血漿中濃度より血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ：
Area Under the blood concentration-time Curve ）を
求め、薬物の生物学的利用能を測定した。実施例１にお
けるＡＵＣを１００として実施例１と比較例１とを比較
した。その結果を表３に示す。
た血漿中濃度より血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ：
Area Under the blood concentration-time Curve ）を
求め、薬物の生物学的利用能を測定した。実施例１にお
けるＡＵＣを１００として実施例１と比較例１とを比較
した。その結果を表３に示す。
【００２４】（実施例２）モルフィン類として塩酸モル
フィンを表１に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸トリグリ
セリドおよびプロピレングリコールを使用せず、中鎖脂
肪酸モノグリセリドおよび長鎖飽和脂肪酸グリセリドを
それぞれ表１に示す割合で使用したこと以外は、実施例
１と同様にして製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半
固形状で、薬物は基剤中に均一に分散していた。得られ
た製剤について、実施例１と同様にして試験を行った。
その結果を表３および図２に示す。
フィンを表１に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸トリグリ
セリドおよびプロピレングリコールを使用せず、中鎖脂
肪酸モノグリセリドおよび長鎖飽和脂肪酸グリセリドを
それぞれ表１に示す割合で使用したこと以外は、実施例
１と同様にして製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半
固形状で、薬物は基剤中に均一に分散していた。得られ
た製剤について、実施例１と同様にして試験を行った。
その結果を表３および図２に示す。
【００２５】（比較例２）長鎖飽和脂肪酸グリセリドの
代わりにサラシ蜜ロウを用いたこと以外は、実施例２と
同様にして製剤を得た。得られた製剤は半固形状であっ
た。得られた製剤について実施例１と同様にして試験を
行った。その結果を表３および図２に示す。実施例２と
比較例２においても、実施例１と比較例１とを比較した
のと同様にしてＡＵＣ比を求めた。その結果を表３に示
す。
代わりにサラシ蜜ロウを用いたこと以外は、実施例２と
同様にして製剤を得た。得られた製剤は半固形状であっ
た。得られた製剤について実施例１と同様にして試験を
行った。その結果を表３および図２に示す。実施例２と
比較例２においても、実施例１と比較例１とを比較した
のと同様にしてＡＵＣ比を求めた。その結果を表３に示
す。
【００２６】（実施例３）モルフィン類として塩酸モル
フィンを表１に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド、長鎖飽和脂肪酸グリセリドおよび各添加剤を表
１に示す割合で使用したこと以外は、実施例１と同様に
して製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半固形状で、
薬物は基剤中に均一に分散していた。得られた製剤につ
いて、実施例１と同様にして試験を行った。その結果を
表３および図３に示す。
フィンを表１に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド、長鎖飽和脂肪酸グリセリドおよび各添加剤を表
１に示す割合で使用したこと以外は、実施例１と同様に
して製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半固形状で、
薬物は基剤中に均一に分散していた。得られた製剤につ
いて、実施例１と同様にして試験を行った。その結果を
表３および図３に示す。
【００２７】（比較例３）中鎖脂肪酸モノグリセリドと
長鎖飽和脂肪酸グリセリドを添加せず、表１に示す添加
剤を表１に示す割合で使用したこと以外は、実施例３と
同様にして製剤を得た。得られた製剤は半固形状であっ
た。得られた製剤について実施例１と同様にして試験を
行った。その結果を表３および図３に示す。実施例３と
比較例３においても、実施例１と比較例１とを比較した
のと同様にしてＡＵＣ比を求めた。その結果を表３に示
す。
長鎖飽和脂肪酸グリセリドを添加せず、表１に示す添加
剤を表１に示す割合で使用したこと以外は、実施例３と
同様にして製剤を得た。得られた製剤は半固形状であっ
た。得られた製剤について実施例１と同様にして試験を
行った。その結果を表３および図３に示す。実施例３と
比較例３においても、実施例１と比較例１とを比較した
のと同様にしてＡＵＣ比を求めた。その結果を表３に示
す。
【００２８】（実施例４）モルフィン類として塩酸モル
フィンを表１に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド、長鎖飽和脂肪酸グリセリドおよび各添加剤を表
１に示す割合で使用したこと以外は、実施例１と同様に
して製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半固形状で、
薬物は基剤中に均一に分散していた。得られた製剤につ
いて、実施例１と同様にして試験を行った。その結果を
表３および図４に示す。
フィンを表１に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド、長鎖飽和脂肪酸グリセリドおよび各添加剤を表
１に示す割合で使用したこと以外は、実施例１と同様に
して製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半固形状で、
薬物は基剤中に均一に分散していた。得られた製剤につ
いて、実施例１と同様にして試験を行った。その結果を
表３および図４に示す。
【００２９】（比較例４）中鎖脂肪酸モノグリセリドと
長鎖飽和脂肪酸グリセリドを添加せず、表１に示す添加
剤を表１に示す割合で使用したこと以外は、実施例４と
同様にして製剤を得た。得られた製剤は半固形状であっ
た。得られた製剤について実施例１と同様にして試験を
行った。その結果を表３および図４に示す。実施例４と
比較例４においても、実施例１と比較例１とを比較した
のと同様にしてＡＵＣ比を求めた。その結果を表３に示
す。
長鎖飽和脂肪酸グリセリドを添加せず、表１に示す添加
剤を表１に示す割合で使用したこと以外は、実施例４と
同様にして製剤を得た。得られた製剤は半固形状であっ
た。得られた製剤について実施例１と同様にして試験を
行った。その結果を表３および図４に示す。実施例４と
比較例４においても、実施例１と比較例１とを比較した
のと同様にしてＡＵＣ比を求めた。その結果を表３に示
す。
【００３０】（実施例５）モルフィン類として硫酸モル
フィンを表２に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド、長鎖飽和脂肪酸グリセリドおよび各添加剤を表
２（表中、長鎖飽和脂肪酸グリセリドはウィテプゾール
と表示する）に示す割合で使用したこと以外は、実施例
１と同様にして製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半
固形状で、薬物は基剤中に均一に分散していた。得られ
た製剤について、実施例１と同様にして試験を行った。
その結果を表３および図５に示す。
フィンを表２に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド、長鎖飽和脂肪酸グリセリドおよび各添加剤を表
２（表中、長鎖飽和脂肪酸グリセリドはウィテプゾール
と表示する）に示す割合で使用したこと以外は、実施例
１と同様にして製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半
固形状で、薬物は基剤中に均一に分散していた。得られ
た製剤について、実施例１と同様にして試験を行った。
その結果を表３および図５に示す。
【００３１】（比較例５）中鎖脂肪酸モノグリセリドの
添加量を表２に示す割合とし、長鎖脂肪酸グリセリドと
してモノグリセリドのみを表２に示す割合で添加し、そ
の他表２に示す添加剤を表２に示す割合で使用したこと
以外は、実施例５と同様にして製剤を得た。得られた製
剤は半固形状であった。得られた製剤について実施例１
と同様にして試験を行った。その結果を表３および図５
に示す。実施例５と比較例５においても、実施例１と比
較例１とを比較したのと同様にしてＡＵＣ比較を求め
た。その結果を表３に示す。
添加量を表２に示す割合とし、長鎖脂肪酸グリセリドと
してモノグリセリドのみを表２に示す割合で添加し、そ
の他表２に示す添加剤を表２に示す割合で使用したこと
以外は、実施例５と同様にして製剤を得た。得られた製
剤は半固形状であった。得られた製剤について実施例１
と同様にして試験を行った。その結果を表３および図５
に示す。実施例５と比較例５においても、実施例１と比
較例１とを比較したのと同様にしてＡＵＣ比較を求め
た。その結果を表３に示す。
【００３２】（実施例６）モルフィン類として硫酸モル
フィンを表２に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド、長鎖飽和脂肪酸グリセリドおよび各添加剤を表
２に示す割合で使用したこと以外は、実施例１と同様に
して製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半固形状で、
薬物は基剤中に均一に分散していた。得られた製剤につ
いて、実施例１と同様にして試験を行った。その結果を
表３および図６に示す。
フィンを表２に示す割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリ
セリド、長鎖飽和脂肪酸グリセリドおよび各添加剤を表
２に示す割合で使用したこと以外は、実施例１と同様に
して製剤を得た。得られた製剤は滑らかな半固形状で、
薬物は基剤中に均一に分散していた。得られた製剤につ
いて、実施例１と同様にして試験を行った。その結果を
表３および図６に示す。
【００３３】（比較例６）中鎖脂肪酸モノグリセリドを
添加せず、表２に示す添加剤を表２に示す割合で使用し
たこと以外は、実施例６と同様にして製剤を得た。得ら
れた製剤は半固形状であった。得られた製剤について実
施例１と同様にして試験を行った。その結果を表３およ
び図６に示す。実施例６と比較例６においても、実施例
１と比較例１とを比較したのと同様にしてＡＵＣ比を求
めた。その結果を表３に示す。
添加せず、表２に示す添加剤を表２に示す割合で使用し
たこと以外は、実施例６と同様にして製剤を得た。得ら
れた製剤は半固形状であった。得られた製剤について実
施例１と同様にして試験を行った。その結果を表３およ
び図６に示す。実施例６と比較例６においても、実施例
１と比較例１とを比較したのと同様にしてＡＵＣ比を求
めた。その結果を表３に示す。
【００３４】（実施例７）ノルモルフィンを表２に示す
割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリセリド、長鎖飽和脂
肪酸および各添加剤を表２に示す割合で使用したこと以
外は、実施例１と同様にして製剤を得た。得られた製剤
は滑らかな半固形状で、薬物は基剤中に均一に分散して
いた。得られた製剤について、実施例１と同様にして試
験を行った。その結果を表３および図７に示す。
割合で使用し、中鎖脂肪酸モノグリセリド、長鎖飽和脂
肪酸および各添加剤を表２に示す割合で使用したこと以
外は、実施例１と同様にして製剤を得た。得られた製剤
は滑らかな半固形状で、薬物は基剤中に均一に分散して
いた。得られた製剤について、実施例１と同様にして試
験を行った。その結果を表３および図７に示す。
【００３５】（比較例７）長鎖飽和脂肪酸グリセリドを
添加せず、表２に示す添加剤を表２に示す割合で使用し
たこと以外は、実施例７と同様にして製剤を得た。得ら
れた製剤は半固形状であった。得られた製剤について実
施例１と同様にして試験を行った。その結果を表３およ
び図７に示す。実施例７と比較例７においても、実施例
１と比較例１とを比較したのと同様にしてＡＵＣ比を求
めた。その結果を表３に示す。
添加せず、表２に示す添加剤を表２に示す割合で使用し
たこと以外は、実施例７と同様にして製剤を得た。得ら
れた製剤は半固形状であった。得られた製剤について実
施例１と同様にして試験を行った。その結果を表３およ
び図７に示す。実施例７と比較例７においても、実施例
１と比較例１とを比較したのと同様にしてＡＵＣ比を求
めた。その結果を表３に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】表１および表２に示される使用された添加
剤の詳細は以下の通りである。 中鎖脂肪酸ジグリセリド：セフソール２２８（ＳＥＦＳ
ＯＬ２２８）、日光ケミカルズ株式会社製、 中鎖脂肪酸トリグリセリド：ミグリオール８１２、Ｈｕ
ｌｓ Ａ．Ｇ．社製、 長鎖脂肪酸モノグリセリド：ＭＧＳ−Ａ、日光ケミカル
ズ株式会社製、 長鎖脂肪酸トリグリセリド：硬化油、日本油脂株式会社
製。
剤の詳細は以下の通りである。 中鎖脂肪酸ジグリセリド：セフソール２２８（ＳＥＦＳ
ＯＬ２２８）、日光ケミカルズ株式会社製、 中鎖脂肪酸トリグリセリド：ミグリオール８１２、Ｈｕ
ｌｓ Ａ．Ｇ．社製、 長鎖脂肪酸モノグリセリド：ＭＧＳ−Ａ、日光ケミカル
ズ株式会社製、 長鎖脂肪酸トリグリセリド：硬化油、日本油脂株式会社
製。
【００３９】
【表３】
【００４０】（実施例８〜１０）モルフィン類として塩
酸モルフィンを５％の割合で、長鎖飽和脂肪酸グリセリ
ドを表４（表中、長鎖飽和脂肪酸グリセリドはウィテプ
ゾールと表示する）に示す割合で、油性混合系基剤を
（１００−（長鎖飽和脂肪酸グリセリドの含有割合＋
５））％の割合で使用し、実施例１と同様にして製剤を
得た。得られた製剤の物理的安定性を以下のように評価
し、長鎖飽和脂肪酸グリセリドが添加されていない後述
の比較例８で得られた製剤のＡＵＣを１００として実施
例８〜１０のＡＵＣ比を求めた。それらの結果を表４に
示す。表４における物理的安定性の評価は次の通りであ
る。
酸モルフィンを５％の割合で、長鎖飽和脂肪酸グリセリ
ドを表４（表中、長鎖飽和脂肪酸グリセリドはウィテプ
ゾールと表示する）に示す割合で、油性混合系基剤を
（１００−（長鎖飽和脂肪酸グリセリドの含有割合＋
５））％の割合で使用し、実施例１と同様にして製剤を
得た。得られた製剤の物理的安定性を以下のように評価
し、長鎖飽和脂肪酸グリセリドが添加されていない後述
の比較例８で得られた製剤のＡＵＣを１００として実施
例８〜１０のＡＵＣ比を求めた。それらの結果を表４に
示す。表４における物理的安定性の評価は次の通りであ
る。
【００４１】悪：製剤が液状またはペースト状であり、
薬物の沈降が観察され、製剤中の薬物の分散が不均一で
ある。 良：製剤が滑らかな半固形状であり、薬物の沈降および
製剤中の薬物の分散の不均一は認められない。 やや悪：製剤は半固形状で、薬物の沈降および製剤中の
薬物の分散の不均一は認められない。しかし、製剤が硬
すぎて容器から取り出しにくく、取り扱いにくい。
薬物の沈降が観察され、製剤中の薬物の分散が不均一で
ある。 良：製剤が滑らかな半固形状であり、薬物の沈降および
製剤中の薬物の分散の不均一は認められない。 やや悪：製剤は半固形状で、薬物の沈降および製剤中の
薬物の分散の不均一は認められない。しかし、製剤が硬
すぎて容器から取り出しにくく、取り扱いにくい。
【００４２】（比較例８〜１１）モルフィン類として塩
酸モルフィンを５％の割合で、長鎖飽和脂肪酸グリセリ
ドを表４に示す割合で、油性混合系基剤を（１００−
（長鎖飽和脂肪酸グリセリドの含有割合＋５））％の割
合で使用し、実施例１と同様にして製剤を得た。得られ
た製剤の物理的安定性を実施例８〜１０と同様に評価
し、長鎖飽和脂肪酸グリセリドが添加されていない比較
例８で得られた製剤のＡＵＣを１００として比較例８〜
１１のＡＵＣ比を求めた。それらの結果を表４に示す。
酸モルフィンを５％の割合で、長鎖飽和脂肪酸グリセリ
ドを表４に示す割合で、油性混合系基剤を（１００−
（長鎖飽和脂肪酸グリセリドの含有割合＋５））％の割
合で使用し、実施例１と同様にして製剤を得た。得られ
た製剤の物理的安定性を実施例８〜１０と同様に評価
し、長鎖飽和脂肪酸グリセリドが添加されていない比較
例８で得られた製剤のＡＵＣを１００として比較例８〜
１１のＡＵＣ比を求めた。それらの結果を表４に示す。
【００４３】
【表４】
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば、滑らかな半固形状で、
物理的安定性に優れ、製剤中における薬物の分散が均一
なモルフィン類を含有する外用製剤を提供することがで
きる。さらに、本発明の外用製剤は、モルフィン類の経
皮吸収性にも優れる。
物理的安定性に優れ、製剤中における薬物の分散が均一
なモルフィン類を含有する外用製剤を提供することがで
きる。さらに、本発明の外用製剤は、モルフィン類の経
皮吸収性にも優れる。
【００４５】本発明の外用製剤は、滑らかな半固形状で
あるため取り扱い易く、軟膏剤としてそのまま塗布した
り、支持体に塗布して貼布剤として使用するのに好適で
ある。
あるため取り扱い易く、軟膏剤としてそのまま塗布した
り、支持体に塗布して貼布剤として使用するのに好適で
ある。
【図１】実施例１および比較例１の血中濃度−時間曲線
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図２】実施例２および比較例２の血中濃度−時間曲線
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図３】実施例３および比較例３の血中濃度−時間曲線
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図４】実施例４および比較例４の血中濃度−時間曲線
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図５】実施例５および比較例５の血中濃度−時間曲線
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図６】実施例６および比較例６の血中濃度−時間曲線
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図７】実施例７および比較例７の血中濃度−時間曲線
を示すグラフである。
を示すグラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/485
A61K 9/06
A61K 47/14
Claims (4)
- 【請求項１】外用製剤であって、モルフィン類と、炭素
数６〜１２の飽和または不飽和脂肪酸のモノグリセリド
と、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸のモノ、ジおよびト
リグリセリドからなる混合物とを混合することによって
調製され、該炭素数６〜１２の飽和または不飽和脂肪酸
のモノグリセリドの量が、得られる製剤全重量中の少な
くとも２５重量％の割合であり、該炭素数１２〜１８の
飽和脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドからなる混
合物の量が、該製剤全重量中の１０重量％以上３０重量
％未満の割合である、外用製剤。 - 【請求項２】 前記モルフィン類の量が、得られる製剤全
重量中の０．０５重量％から１０重量％の割合であり、
そして前記炭素数６〜１２の飽和または不飽和脂肪酸の
モノグリセリドの量が２５重量％から８０重量％の割合
である請求項１に記載の外用製剤。 - 【請求項３】 前記モルフィン類が塩酸モルフィン、硫酸
モルフィンおよびノルモルフィンからなる群から選択さ
れる少なくとも１種である請求項１または２記載の外用
製剤。 - 【請求項４】外用製剤の調製方法であって、モルフィン
類と、炭素数６〜１２の飽和または不飽和脂肪酸のモノ
グリセリドと、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸のモノ、
ジおよびトリグリセリドからなる混合物とを混合する工
程を包含し、該炭素数６〜１２の飽和または不飽和脂肪
酸のモノグリセリドの量が、得られる製剤全重量中の少
なくとも２５重量％の割合であり、該炭素数１２〜１８
の飽和脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドからなる
混合物の量が、該製剤全重量中の１０重量％以上３０重
量％未満の割合である、調製方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00084793A JP3514480B2 (ja) | 1993-01-06 | 1993-01-06 | モルフィン類を含有する外用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00084793A JP3514480B2 (ja) | 1993-01-06 | 1993-01-06 | モルフィン類を含有する外用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199668A JPH06199668A (ja) | 1994-07-19 |
| JP3514480B2 true JP3514480B2 (ja) | 2004-03-31 |
Family
ID=11485034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00084793A Expired - Lifetime JP3514480B2 (ja) | 1993-01-06 | 1993-01-06 | モルフィン類を含有する外用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3514480B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008108286A1 (ja) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0748629A4 (en) * | 1994-03-11 | 1997-08-20 | Sekisui Chemical Co Ltd | PERCUTANEOUS ABSORPTION PLATTER COMPRISING A MORPHINE ACID ADDED SALT |
-
1993
- 1993-01-06 JP JP00084793A patent/JP3514480B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008108286A1 (ja) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 |
| US9326979B2 (en) | 2007-03-02 | 2016-05-03 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for transdermal absorption, medicinal composition storing unit and transdermal absorption preparation using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06199668A (ja) | 1994-07-19 |
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