JP3432800B2

JP3432800B2 - 置換ベンゾイミダゾールおよびそのｐａｒｐ阻害剤としての使用

Info

Publication number: JP3432800B2
Application number: JP2000585221A
Authority: JP
Inventors: ルービッシュヴィルフリート; コックミヒャエル; ヘーガートーマス; シュルトザビーネ; グランデルローラント; ミュラーラインホールト
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2003-08-04
Anticipated expiration: 2019-11-23
Also published as: BR9915701A; MY128488A; CZ300148B6; JP2002531442A; TWI247741B; HUP0200749A2; BG105596A; HUP0200749A3; SI1133477T1; AU3034300A; BG65047B1; ES2216625T3; KR20010080596A; PL347884A1; SK7142001A3; ZA200104118B; CA2352554C; NZ511825A; CZ20011855A3; DK1133477T3

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規ベンゾイミダゾール、その
製造および医薬を製造するための酵素ポリ（ＡＤＰリボ
ース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．
３０）阻害剤としての使用に関する。

【０００２】ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（Ｐ
ＡＲＰ）ないしは記述されるように、ポリ（ＡＤＰリボ
ース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）は、細胞核中に見出され
る調節酵素である（Ｋ．Ｉｋａｉ等、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃ
ｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．１９８３年、３１巻、１２
６１〜１２６４ページ）。ＰＡＲＰはＤＮＡ破損の修復
の際に役割を演じることが想定される（Ｍ．Ｓ．ｓａｔ
ｏｈ等、Ｎａｔｕｒｅ１９９２年、３５６巻、３５６〜
３５８ページ）。ＤＮＡストランドの損傷または破損は
酵素ＰＡＲＰを活性化し、該酵素は活性化されている場
合、ＮＡＤからのＡＤＰリボースの移動に触媒作用する
（Ｓ．Ｓｈａｗ、Ａｄｖ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．、
１９８４年、１１巻、１〜６９ページ）。その際、ＮＡ
Ｄからニコチンアミドが遊離される。ニコチンアミド
は、他の酵素のエネルギー担体ＡＴＰの消費下に再びＮ
ＡＤに変換される。それに応じて、ＰＡＲＰの過活性化
が結果としてＡＴＰの非生理的に高い消費を生じ、この
ことが極端な場合に細胞損傷および細胞死を生じる。

【０００３】細胞中のスーパーオキシドアニオン、ＮＯ
および過酸化水素のようなラジカルがＤＮＡ損傷を生じ
ることができ、ひいてはＰＡＲＰを活性化することは公
知である。一連の病理生理学的状態において大量のラジ
カルの形成が観察され、このラジカルの蓄積が観察され
た細胞ないしは器官損傷を生じるかまたはそれに寄与す
ることから出発する。これには、たとえば卒中発作、心
筋梗塞におけるような器官の虚血状態（Ｃ．Ｔｈｉｅｍ
ｅｒｍａｎｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ、１９９７年、９４巻、６７９〜６８３ペー
ジ）または腎臓の虚血、およびたとえば心筋梗塞の溶解
後に生起するような再潅流障害も含まれる（上記参照：
Ｃ．Ｒｈｉｅｍｅｒｍａｎｎ等）。従って、酵素ＰＡＲ
Ｐの抑制は、これらの損傷を少なくとも部分的に阻止ま
たは軽減するための手段でありうる。ひいては、ＰＡＲ
Ｐ阻害剤は、一連の疾病を治療するための治療原理を呈
示しうる。

【０００４】酵素ＰＡＲＰはＤＮＡ損傷の修復に影響を
及ぼし、ひいては癌罹病の治療においてもある役割を演
じる、それというのも静細胞作用物質と組合せて腫瘍組
織に対し高い作用可能性が観察されたからである（Ｇ．
Ｃｈｅｎ等、Ｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１９８８年、２２巻、３０３ページ）。

【０００５】無制限の腫瘍の例は、白血病、グリア芽
腫、リンパ腫、黒色腫、乳癌および頚管癌である。

【０００６】さらに、ＰＡＲＰ阻害剤は免疫抑制作用を
示しうることが判明した（Ｄ．Ｗｅｌｔｉｎ等、Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５
年、１７巻、２６５〜７１ページ）。

【０００７】同様に、ＰＡＲＰは、たとえばリウマチ様
関節炎および敗血性ショックのような、免疫系統が重要
である免疫罹病ないしは疾病に関与しており、およびＰ
ＡＲＰ阻害剤は疾患の経過に対し有利な効果を示しうる
ことが見出された（Ｈ．Ｋｒｏｅｇｅｒ等、Ｉｎｆａｍ
ｍａｔｉｏｎ１９９６年、２０巻、２０３〜２１５ペ
ージ；Ｗ．Ｅｈｒｌｉｃｈ等、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉ
ｎｔ．１９９５年、１５巻、１７１〜１７２ページ；
Ｃ．Ｓｚａｂｏ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ１９９８年、９５巻、３８６７〜３８７
２ページ；Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、３４２巻、６７〜７６
ページ）。

【０００８】本発明の意味でのＰＡＲＰは、上記したＰ
ＡＲＰ酵素のイソ酵素を表すと理解される。

【０００９】さらに、ＰＡＲＰ阻害剤、３−アミノベン
ズアミドは循環ショックのモデルにおいて保護効果を示
した（Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．１９９７年、１２１巻、１０６５〜１０７
４ページ）。

【００１０】さらに、ＰＡＲＰは糖尿病に関与している
ことが示された（Ｖ．Ｂｕｒｋｈａｒｔ等、Ｎａｔｕｒ
ｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年、５３１４〜１９ペ
ージ）。

【００１１】ベンゾイミダゾールは屡々記載されてい
る。

【００１２】アミド基になお置換アルキル鎖を有しおよ
び細胞毒性作用を有するべき２−フェニル−ベンゾイミ
ダジルー４−アミドの合成は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
１９９０年、３３巻、８１４〜８１９ページに記載され
ている。ＷＯ９７／０４７７１号には、ＰＡＲＰを抑制
するベンゾイミダゾール−４−アミドが記載されてい
る。殊に、２位にフェニル環を有し、その際フェニル環
はなおニトロ、メトキシおよびＣＦ_３のような単純な置
換基で置換されていてもよい誘導体が有効であることが
記載されている。これらの物質は部分的に酵素ＰＡＲＰ
の良好な抑制を示すが、そこに記載された誘導体は、水
溶液に対する溶解度を全くまたは僅かしか示さず、それ
で水溶液として適用することができない欠点を有する。

【００１３】２位にピペリジン環を有するベンゾイミダ
ゾールは、同様に既述されている。それで、Ｊ．Ｈｅ
ｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、２４巻には、３１の誘導体
が抗ヒスタミン薬として製造されている。Ｊ．Ｈｅｔ．
Ｃｈｅｍ．１９９５年、３２巻、７０７ページおよび
Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、２６巻、５４１ペ
ージには、同じ用途を有する類似化合物が記載されてい
る。ＥＰ８１８４５４号には２−ピペリジニルベンゾイ
ミダゾールが抗ヒスタミン薬として記述され、ＷＯ９７
３６５５４号には肝炎に対する薬剤として記述されてい
る。同様に、カナダ特許第８０、１４６１４３号、フラ
ンス特許第２１０３６３９号およびＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅ
ｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ１９７４年、１巻、１
０４ページには、誘導体が記載されている。

【００１４】しかし、ベンゾイミダゾールフラグメント
中のフェニル芳香環における置換基の意味は研究されて
いない。さらに、４〜８員の複素環、殊に２位にピペリ
ジン環を有するこのようなベンゾイミダゾールは、ＰＡ
ＲＰ阻害剤として記載されていない。

【００１５】本発明は、ベンゾイミダゾール芳香環にカ
ルボン酸アミド基を導入すれば、２位が飽和複素環で置
換されている限り、新規かつ十分に有効なＰＡＲＰ阻害
剤であるベンゾイミダゾールが得られるという驚異的発
見を記載するものである。

【００１６】卒中発作のような一連の治療において、作
用物質は静脈内に注入溶液として適用される。このため
に、生理的ｐＨ値または近似ｐＨ値（たとえば：５〜８
のｐＨ値）において十分な水溶性を有し、それで注入液
を製造することができる物質、ここではＰＡＲＰ阻害剤
を利用することが必要である。しかし、記載された多く
のＰＡＲＰ阻害剤、殊に十分に有効なＰＡＲＰ阻害剤
は、これらのｐＨ値において僅かな水溶性しか示さない
かまたは全く水溶性を示さず、それで静脈内適用には適
さないという欠点を有する。このような作用物質は、水
溶性を付与する補助物質とのみ適用することができる
（ＷＯ９７／０４７７１号参照）。これらの補助物質、
たとえばポリエチレングリコールおよびジメチルスルホ
キシドは、屡々副作用を惹起するかまたはむしろ非相容
性である。十分な水溶性を有する有効なＰＡＲＰ阻害剤
は、これまで記載されていない。

【００１７】意外にも、イミダゾール環にピペリジン環
を有するベンゾイミダゾールは、十分に有効な阻害剤で
あり、脂肪族アミン基の組入れにより酸での造塩を可能
にし、これにより明らかに改善された水溶性を示し、ひ
いては注入液の製造を可能にすることが見出された。

【００１８】本発明は、既述した化合物に比べて利点を
示し、強力なＰＡＲＰ阻害剤であり、同時に十分な水溶
性を示す一般式Ｉの新規ベンゾイミダゾール誘導体を記
載する。式Ｉの化合物について述べる場合、それは式Ｉ
ａおよびＩｂの化合物を表すと理解される。

【００１９】本発明の対象は、一般式Ｉ：

【００２０】

【化２】

【００２１】［式中Ｒ^１は水素、枝分れおよび非枝分れ
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを意味し、その際アルキル基のＣ原
子はなおＯＲ^５（ここでＲ^５は水素またはＣ_１〜Ｃ_４ア
ルキルを意味する）を有することができるか、または連
鎖中のＣ原子は＝Ｏ基または基ＮＲ^８Ｒ^９を有すること
ができ、ここでＲ^８およびＲ^９は互いに独立に水素また
はＣ_１〜Ｃ_４アルキルを意味し、およびＮＲ^８Ｒ^９は一
緒に４〜８個の環原子を有する環状アミンであってもよ
く、その際Ｒ^８ないしはＲ^９中のＣ−鎖またはＮＲ^８Ｒ
^９により形成される環はなお基Ｒ^６を有することがで
き、基Ｒ^６はＲ^２とは独立にＲ^２と同じ意味を採ること
ができおよびＲ^４は水素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜
Ｃ_６アルキル、塩素、臭素、フッ素、ニトロ、シアノ、
ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^１０、ＯＲ^８を意味し、こ
こでＲ^８およびＲ^９は互いに独立に水素またはＣ_１〜Ｃ
_４アルキルを意味し、ＮＲ^８Ｒ^９は一緒に４〜８個の環
原子を有する環状アミンであってもよく、その際環はな
お１つの基（枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ
Ｏ−Ｒ^４１、ＣＯＯＲ^４１およびフェニル）を有するこ
とができ、およびＲ^１０は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルま
たはフェニルを意味することができ、Ｒ^４１はＲ^２１と
同じ意味を有することができ、Ａは飽和またはモノ不飽
和の、１個または２個の窒素原子を含有する複素環式４
〜８員環を意味し、その際付加的になお、酸素原子また
は硫黄原子が組込まれていてもよく、前記環は置換基Ｒ
^２およびＲ^３により置換されており、ここでＲ^２は水
素、なおＲ^２３で置換されていてもよくおよび連鎖のＣ
原子は＝Ｏ基を有することができる枝分れおよび非枝分
れＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯ−（ＮＨ）_０．１−Ｒ^２１、Ｃ
ＯＯＲ^２１およびフェニルを意味することができ、ここ
でＲ^２１は水素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_６アル
キル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、
フェン−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキ
ルおよびフェニルを意味することができおよび各基はな
お（ＣＨ_２）_０〜２−Ｒ^２３を有することができ、その
都度のフェニル環はそれ自体なお１個、２個または３個
の次の基：塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、枝分れおよび
非枝分れＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ニトロ、ＣＦ_３、シア
ノ、−（ＣＨ_２）_０〜２−ＮＲ^２４Ｒ^２５、ＮＨ−ＣＯ
−Ｒ^１０、ＯＲ^１０、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨ、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル、ＮＨＳＯ_２ＰｈおよびＣＦ_３で置換さ
れていてもよく、ここでＲ^２４およびＲ^２５は互いに独
立に水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルを意味し、ＮＲ^２４
Ｒ^２５は一緒に４〜８個の環原子を有する環状アミンで
あってもよく、その際環はなお基、枝分れおよび非枝分
れＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル、ＣＯ−Ｒ^２２、ＣＯＯＲ^２２（Ｒ^２２
は水素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ
_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、フェン−
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび
フェニルである）およびフェニルを有することができ、
およびＲ^１０は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフェニ
ルを意味し、およびＲ^２３はＮＲ^２６Ｒ^２７を意味し、
ここでＲ^２６およびＲ^２７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−フェニルを表すことができ、
その際フェニル環はなお３個までの基Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、
Ｉ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＳＯ_２−Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキル、ＳＯ_２−フェニル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、
ＮＨＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨＣＯ−フェニ
ル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル−フェニルで置換されていてもよく、およびＮＲ
^２６Ｒ^２７は３〜８個の構成員を有する環状アミンを表
すことができ、その際付加的になおＯ、ＮおよびＳのよ
うな他のヘテロ原子が含有されていてもよく、および環
はなお基Ｒ^２８で置換されていてもよく、ここでＲ^２８
はＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキル−フェ
ニルであってもよく、Ｒ^３は水素、枝分れおよび非枝分
れＣ_１〜Ｃ_８アルキル、場合によりＣ_１〜Ｃ_６アルキル
により置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４
アルキル、場合によりＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより置換さ
れたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを意味し、その際基のＣ
原子はなおフェニル環を有することができ、フェニル環
はそれ自体なお１個、２個または３個の次の基：塩素、
フッ素、臭素、ヨウ素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ
_４アルキル、ニトロ、ＣＦ_３、シアノ、（ＣＨ_２）_０
_〜２−ＮＲ^３２Ｒ^３３、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^１０、Ｏ
Ｒ^１０、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、
ＳＯ_２Ｐｈ、ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨ、ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、ＮＨＳＯ_２ＰｈおよびＣＦ_３で置換され
ていてもよく、ここでＲ^３２およびＲ^３３は互いに独立
に水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルを意味し、ＮＲ^３２Ｒ
^３３は一緒に４〜８個の環原子を有する環状アミンであ
ってもよく、その際環はなお基、枝分れおよび非枝分れ
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキル、ＣＯ−Ｒ^３１、ＣＯＯＲ^３１およびフェ
ニルを有することができ、Ｒ^１０は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキルまたはフェニルを意味し、およびＲ^３１はＲ^２１
と同じ意味を有することができる］の置換ベンゾイミダ
ゾールならびにその互変異性体、可能な鏡像異性体およ
びジアステレオマー、ならびに可能な生理的に認容性の
塩である。

【００２２】Ｒ^１が水素を意味する一般式Ｉの化合物が
好まれる。

【００２３】Ｒ^２が水素を意味する一般式Ｉの化合物が
好まれる。

【００２４】Ｒ^４が水素を意味する一般式Ｉの化合物が
好まれる。

【００２５】Ｒ^３がＡの窒素に結合している一般式Ｉの
化合物が好まれる。

【００２６】Ｒ^３が水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジ
ルおよびフェネチルを意味する一般式Ｉの化合物が好ま
れる。

【００２７】Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４が水素であり、Ａが
４位でベンゾイミダゾールに結合しているピペリジンで
あり、Ｒ^３が水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよ
びフェネチルを意味し、１位でピペリジン環に結合して
いる一般式Ｉの化合物がとくに好ましい。

【００２８】Ｒ^５〜Ｒ^１０のその都度の意味は、基Ｒ^１
〜Ｒ^４において互いに独立である。

【００２９】環状アミンとしてＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^２４Ｒ
^２５およびＮＲ^３２Ｒ^３３の好ましい意味は、ピペリジ
ン、ピペラジンおよびホモピペラジンである。好ましく
は、ピペラジンおよびホモピペラジンにおいて環はなお
基、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜
Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯ−Ｒ^７お
よびフェニルを有することができる。

【００３０】Ａの好ましい意味は、ピペリジン、ピロリ
ジン、ピペラジン、モルホリンまたはホモピペラジンで
ある。

【００３１】Ａがピペラジンまたはピペリジンを意味す
る一般式Ｉの化合物がとくに好まれる。

【００３２】式Ｉの化合物は、ラセミ化合物として、鏡
像異性体純粋化合物としてまたはジアステレオマーとし
て使用することができる。鏡像異性体純粋化合物が所望
の場合、これら化合物はたとえば、適当な光学活性塩基
または酸を用いて式Ｉの化合物またはその中間生成物と
の典型的ラセミ化合物分割を実施することにより得るこ
とができる。

【００３３】飽和またはモノ不飽和の環Ａは、シス異性
体、トランス異性体またはそれらの混合物として存在し
うる。

【００３４】式Ｉの化合物に対するメソマー化合物また
は互変異性体化合物も、本発明の対象である。

【００３５】本発明のもう１つの対象は、化合物Ｉと適
当な酸または塩基との反応により得ることのできる化合
物Ｉの生理的に認容性の塩である。適当な酸および塩基
は、たとえばＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅｄｅｒＡｒ
ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９６６
年、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ出版、１０巻、２２４〜２
８５ページに列挙されている。これには、たとえば塩
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン
酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等ないしは水酸
化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよび
トリスが含まれる。

【００３６】前駆薬剤（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）は、生体内
で一般式Ｉの化合物に代謝されるような化合物と理解さ
れる。代表的な前駆薬剤は、アミノ酸のホスフェート、
カルバメート、エステルその他である。

【００３７】本発明によるベンゾイミダゾールＩの製造
は、合成式１に示された種々の方法で行うことができ
る。

【００３８】

【化３】

【００３９】アルデヒドＶのフェニレンジアミンＶＩと
の縮合により、ベンゾイミダゾールＩないしはＶＩＩが
得られ、その際好ましくはエタノールまたはジメチルホ
ルムアミドのような極性溶剤中および酢酸のような酸の
添加下に、一般に８０〜１２０℃の高めた温度で作業さ
れる。銅（ＩＩ）塩のような弱い酸化剤の添加が反応に
有利であり、該銅塩は水溶液として添加される。

【００４０】

【化４】

【００４１】ベンズイミダゾールＶＩＩ中でＲ＝ＮＨ_２
である場合、縮合の際に直接本発明による化合物Ｉが生
じる。さもなければ、Ｒ＝Ｏ−アルキルである場合、こ
のエステルをアンモニアで、場合により高めた温度およ
び高めた圧力においてアミドＩに変換することができ
る。選択的に、エステルＶＩＩをヒドラジンと、アルコ
ール（ブタノールおよびエタノール）またはジメチルホ
ルムアミドのような極性溶剤中、高めた温度、好ましく
は８０〜１３０℃で反応させることができ、その際ヒド
ラジドＶＩＩ（Ｒ＝ＮＨＮＨ_２）が生じ、これはその後
なお還流下アルコール中でラネーニッケルを用いるよう
な還元条件下でアミドＩに還元することができる。

【００４２】Ｉ（Ｒ^１＝Ｈ）中のベンゾイミダゾール基
への基Ｒ^１の導入は、通常のアルキル化条件下で達成さ
れる。その際、Ｒ^１＝Ｌ（ここでＬは出発基である）を
有するベンゾイミダゾールは塩基の使用下２５〜１５０
℃、とくに６０〜１３０℃のような高めた温度において
アルキル化され、その際Ｒ^１が水素でない新規生成物Ｉ
が生じる。その際、たとえばジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アルコール、たとえばエタノー
ル、ケトン、たとえばメチルエチルケトン、アセトン、
脂肪族エーテル、たとえばテトラヒドロフランおよび炭
化水素、たとえばトルエンのような溶剤中で作業され、
その際混合物も使用することができる。塩基としては、
たとえばアルコラート、たとえばナトリウムメタノラー
トおよびカリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、炭酸塩、
たとえば炭酸カリウム、水素化物、たとえば水素化ナト
リウムおよび水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムおよ
び水酸化カリウムを使用することができる。さらに、１
８−クラウン−６のような種々のクラウンエーテルを触
媒量で添加することもできる。さらに、相間移動条件下
で作業することができる（方法に関しては、Ｒ．Ｃ．Ｌ
ａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎ
ｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，１９８９年、
４４５ページ以降参照）。出発基Ｌとしては、ハロゲニ
ド、たとえば臭素、塩素およびヨウ素またはたとえばト
シレートまたはメシレートを使用することができる。

【００４３】

【化５】

【００４４】合成式１に示したアルデヒドＶに対し選択
的に、ベンズアルデヒドの代わりにＩＸのような安息香
酸（合成式２参照）またはＸＩＩＩのようなベンゾニト
リルを使用することもできる。これら誘導体の製造は、
置換ベンズアルデヒドＶの製造と同様に行われる。ＩＸ
から出発して、ＶＩＩへの縮合は２工程で行われる。最
初に、安息香酸ＸＩをアニリンＶＩとペプチド様カップ
リングでアミドＸＩＩに反応させる。その際、たとえば
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯ
ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、４版、Ｅ５、Ｖ
章ないしはＣ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ
ｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉ
ｏｎｓ、ＶＣＨ出版、１９８９年、９７２ページ以降に
列挙されている通常の条件によって作業される。その
後、ベンゾイミダゾールへの閉環は、高めた温度、たと
えば６０〜１８０℃で、ジメチルホルムアミドのような
溶剤を用いるかまたは溶剤なしで、酢酸のような酸の添
加下または直接に酢酸自体中で行われる。

【００４５】フェニレンジアミンＶＩとベンゾニトリル
ＸＩＩＩとの反応は、同様に通常の条件下に行われる。
その際、ジメチルホルムアミドのような溶剤中、酸の添
加下に、６０〜２００℃のような高めた温度で作業する
ことができる。しかし、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９５７年、４２７ページおよびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９８７年、１０１７ページに記載されているよ
うな、ベンゾニトリルからアミジンを製造するための通
常の方法も適用することができる。

【００４６】本発明に包含される置換ベンゾイミダゾー
ルＩは、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼま
たはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害剤であ
る。

【００４７】置換ベンゾイミダゾールＩの阻害作用は、
文献に既に公知の酵素試験を用いて確かめられ、その際
作用尺度としてＫ_ｉ値が確かめられた。ベンゾイミダゾ
ールＩは、この方法で酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポ
リメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の
抑制作用が測定された。

【００４８】一般式Ｉの置換ベンゾイミダゾールは、ポ
リ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ない
しは記述されるように、ポリ（ＡＤＰ−リボース）シン
ターゼの阻害剤であり、それでこれら酵素の増加した酵
素活性と結合している疾患の治療および予防のために使
用される。

【００４９】式Ｉの化合物は虚血による傷害の治療およ
び種々の器官の予想される虚血の予防のための薬剤を製
造するために使用することができる。

【００５０】それにより一般式Ｉの本発明のベンゾイミ
ダゾールは、虚血、損傷（頭蓋脳損傷）、大量出血、ク
モ膜下出血および発作により出現する神経変性疾患およ
び多重梗塞性痴呆、アルツハイマー病、ハンチングトン
病のような神経変性疾患およびてんかん、殊にたとえば
ペチ−マールおよび緊張性−間代性発作のような汎発性
てんかん発作および一時性ローぺのような局部的てんか
ん性発作、および複合−局部的発作の治療および予防の
ための、およびさらに心臓虚血による心臓の損傷および
腎臓虚血、たとえば急性腎機能不全、急性腎臓拒絶によ
る腎臓の損傷、たとえばシクロスポリン治療の間のよう
な薬物治療により惹起される損傷または腎臓移植の間お
よび後に生起する損傷の治療および予防のために使用す
ることができる。さらに、一般式Ｉの化合物は急性心筋
梗塞およびその薬物性溶解の間および後に生起する損傷
（たとえばＴＰＡ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ
を用いるかまたはレーザーまたは赤外線切除器を用い機
械的に）およびたとえば心臓弁膜交換、動脈瘤切除およ
び心臓移植の間および後のような小梗塞の治療のために
使用することができる。同様に、本発明のベンゾイミダ
ゾールＩは、たとえばＰＣＴＡおよびバイパス手術の場
合危機的に狭窄された冠状動脈の脈間再生の処理のた
め、および危機的に狭窄された末梢動脈、たとえば下肢
動脈の治療のために使用することができる。さらに、ベ
ンゾイミダゾールＩは腫瘍およびそれの転移の化学療法
の場合に有用であり、およびたとえば炎症およびリュウ
マチ性関節炎のようなリュウマチ性疾患の治療のために
使用することができる。さらに、式Ｉの化合物は、糖尿
病の治療のためまたは敗血症およびたとえば敗血性ショ
ックの間のような多重臓器機能不全および“成人呼吸困
難症候群（ａｄｕｌｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉ
ｓｔｒｅｓｓ−ｓｙｎｄｒｏｍ）”（ＡＲＤＳ，Ｓｃｈ
ｏｃｋｌｕｎｇｅ）の治療のために使用することができ
る。

【００５１】本発明による医薬製剤は、通常の医薬助剤
の外に治療有効量の化合物Ｉを含有する。

【００５２】局所外部適用のため、たとえば粉末剤、軟
膏またはスプレー中に、作用物質は通常の濃度で含有さ
れていてもよい。通例、作用物質は０．００１〜１重量
％、とくに０．００１〜０．１重量％の量で含有されて
いる。

【００５３】内部適用の場合、製剤は個別用量で投与さ
れる。個別用量中に、体重１ｋｇにつき０．１〜１００
ｍｇが投与される。製剤は、疾患の種類および軽重に応
じて毎日１回または数回の適用量で投与することができ
る。

【００５４】所望の適用形式に応じて、本発明による医
薬製剤は作用物質の外に、通常の担体物質および希釈剤
を含有する。局所的外部適用のためには、エタノール、
イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエ
チル化水素添加ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレ
ングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エト
キシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよ
びラノリンのような製薬工業的補助物質を使用すること
ができる。内部適用のためには、たとえば乳糖、プロピ
レングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよび
ポリビニルピロリドンが適当である。

【００５５】さらに、トコフェロールおよびブチル化ヒ
ドロキシアニソールならびにブチル化ヒドロキシトルエ
ンのような酸化防止剤、味覚改善添加物、安定剤、乳化
剤および滑剤が含有されていてもよい。

【００５６】作用物質の外に製剤中に含有される物質な
らびに医薬製剤の製造において使用される物質は、毒物
学的に懸念がなくおよびその都度の作用物質と相容性で
ある。医薬製剤の製造は、通常の方法で、たとえば作用
物質を他の通常の担体物質および希釈剤と混合すること
により行われる。

【００５７】医薬製剤は、種々の適用方法で、たとえば
経口的、注入による静脈内、皮下、腹腔内および局所的
のような非経口的に投与することができる。それで、錠
剤、乳剤、注入液および注射液、ペースト、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローション、粉末剤およびスプレーのよ
うな剤形が可能である。

【００５８】例中に記載した物質の外に、次の化合物が
とくに好ましく、記載した製造方法により合成すること
ができる。

【００５９】１．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ.−ブチルオキシカ
ルボニル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸アミド２．２−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド３．２−（Ｎ−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド４．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド５．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘキ
シ−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド６．２−（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド７．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−ピ
ペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド８．２−（Ｎ（２（４−フルオロフェニル）エチ−１−
イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド９．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−
イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド１０．２−（Ｎ（２（４−ブロモフェニル）エチ−１−
イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド１１．２−（Ｎ−（２（４−ヨードフェニル）エチ−１
−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド１２．２−（Ｎ−（２（４−ニトロフェニル）エチ−１
−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド１３．２−（Ｎ−（２（４−シアノフェニル）エチ−１
−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド１４．２−（Ｎ−（２（４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１５．２−（Ｎ−（２（４−メチルフェニル）エチ−１
−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド１６．２−（Ｎ−（２（４−ヒドロキシフェニル）エチ
−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド１７．２−（Ｎ−（２（４−メトキシフェニル）エチ−
１−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸アミド１８．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルア
ミノ）フェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１９．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−アセチルアミノ）
フェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２０．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−フェニルスルホニ
ルアミノ）フェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド２１．２−（Ｎ−（２（４−（フェニルスルホニル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸アミド２２．２−（Ｎ−（２（４−（メトキシカルボニル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２３．２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２４．２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５．２−（Ｎ−イソプロピル−ピペリジン−３−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２６．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ピペリジン−３−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２７．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘ
キシ−１−イル）−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾールー４−カルボン酸アミド２８．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−
ピペリジンー３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド２９．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１
−イル）−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド３０．２−ピロリジン−３−イル−ベンゾイミダゾール
ー４−カルボン酸アミド３１．２−（Ｎ−アセチル−ピ
ロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド３２．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル）
−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド３３．２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド３４．２−（Ｎ−イソプロピル−ピロリジン−３−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド３５．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ピロリジン−３−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド３６．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘ
キシ−１−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド３７．２−（Ｎ−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド３８．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−
ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド３９．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１
−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド４０．２−（Ｎ−（２（４−ニトロフェニル）エチ−１
−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド４１．２−（Ｎ−（２（４−シアノフェニル）エチ−１
−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド４２．２−（Ｎ−（２（４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド４３．２−（Ｎ−（２（４−メチルフェニル）エチ−１
−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ルー４−カルボン酸アミド４４．２−（Ｎ−（２（４−ヒドロキシフェニル）エチ
−１−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド４５．２−（Ｎ−（２（４−メトキシフェニル）エチ−
１−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸アミド４６．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルア
ミノ）フェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−３−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド４７．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−アセチルアミノ）
フェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−３−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド４８．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−フェニルスルホニ
ルアミノ）フェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−
３−イル）−ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸アミ
ド４９．２−（Ｎ−（２（４−（フェニルスルホニル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド５０．２−（Ｎ−（２（４−（メトキシカルボニル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド５１．２−ピロリジン−２−イル−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド５２．２−（Ｎ−アセチル−ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４ーカルボン酸アミド５３．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．ブチルオキシカルボニル）−
ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド５４．２−（Ｎ−メチル−ピペラジン−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド５５．２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド５６．２−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド５７．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド５８．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘ
キシ−１−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド５９．２−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド６０．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−
ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド６１．２−（Ｎー（２（４−フルオロフェニル）エチ−
１−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸アミド６２．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１
−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド６３．２−（Ｎ−（２（４−ブロモフェニル）エチ−１
−イル）−ピペラジンー４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド６４．２−（Ｎ−（２（４−ヨードフェニル）エチ−１
−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド６５．２−（Ｎ−（２（４−ニトロフェニル）エチ−１
−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド６６．２−（Ｎ−（２（４−シアノフェニル）エチ−１
−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド６７．２−（Ｎ−（２（４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド６８．２−（Ｎ−（２（４−メチルフェニル）エチ−１
−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド６９．２−（Ｎ−（２（４−ヒドロキシフェニル）エチ
−１−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド７０．２−（Ｎ−（２（４−メトキシフェニル）エチ−
１−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸アミド７１．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルア
ミノ）フェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド７２．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−アセチルアミノ）
フェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド７３．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−フェニルスルホニ
ルアミノ）フェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド７４．２−（Ｎ−（２（４−（フェニルスルホニル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド７５．２−（Ｎ−（２（４−（メトキシカルボニル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド７６．２−ホモピペラジン−４−イル−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸アミド７７．２−（Ｎ−アセチル−ホモピペラジンー４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド７８．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル）
−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾールー
４−カルボン酸アミド７９．２−（Ｎ−メチル−ホモピペラジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド８０．２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド８１．２−（Ｎ−イソプロピル−ホモピペラジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド８２．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ホモピペラジン−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド８３．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘ
キシ−１−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド８４．２−（Ｎ−ベンジル−ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド８５．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチー１−イル）−
ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド８６．２−（Ｎ−（２（４−フルオロフェニル）エチ−
１−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド８７．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１
−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド８８．２−（Ｎ−（２（４−ブロモフェニル）エチ−１
−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド８９．２−（Ｎ−（２（４−ヨードフェニル）エチ−１
−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド９０．２−（Ｎ−（２（４−ニトロフェニル）エチ−１
−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾールー４−カルボン酸アミド９１．２−（Ｎ−（２（４−シアノフェニル）エチ−１
−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド９２．２−（Ｎ−（２（４−トリフルオロメチル）フェ
ニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジンー４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド９３．２−（Ｎ−（２（４−メチルフェニル）エチ−１
−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド９４．２−（Ｎ−（２（４−ヒドロキシフェニル）エチ
−１−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド９５．２−（Ｎ−（２（４−メトキシフェニル）エチ−
１−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド９６．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルア
ミノ）フェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド９７．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−アセチルアミノ）
フェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド９８．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−フェニルスルホニ
ルアミノ）フェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
アミド９９．２−（Ｎ−（２（４−（フェニルスルホニル）フ
ェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１００．２−（Ｎ−（２（４−（メトキシカルボニル）
フェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１０１．１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１０２．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニ
ル）−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−ベンゾイ
ミダゾールー４−カルボン酸アミド１０３．１−メチル−２−（Ｎ−メチル−ピペリジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド１０４．１−メチルー２−（Ｎ−イソプロピル−ピペリ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド１０５．２−（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）
−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４ーカルボン酸ア
ミド１０６．１−メチル−２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ
−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド１０７．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−
１−イル）−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−ベ
ンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１０８．２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−３−イル）
−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド１０９．１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１１０．２−（Ｎ−アセチル−ピロリジン−３−イル）
−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド１１１．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニ
ル）−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１１２．１−メチル−２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−
３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド１１３．１−メチル−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン
−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド１１４．１−メチル−２−（Ｎ−イソプロピル−ピロリ
ジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド１１５．２−（Ｎ−ベンジル−ピロリジン−３−イル）
−１−メチル−ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸ア
ミド１１６．１−メチルー２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ
ー１−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド１１７．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−
１−イル）−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−ベ
ンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１１８．１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１１９．２−（Ｎ−アセチル−ピロリジン−２−イル）
−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド１２０．１−メチル−２−ピペラジンー４−イル−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１２１．２−（Ｎ−アセチル−ピペラジン−４−イル）
ー１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド１２２．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニ
ル）−ピペラジン−４−イル）−１−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１２３．１−メチル−２−（Ｎ−メチル−ピペラジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド１２４．１−メチル−２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド１２５．１−メチル−２−（Ｎ−イソプロピル−ピペラ
ジンー４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド１２６．２−（Ｎ−ベンジル−ピペラジンー４−イル）
−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド１２７．１−メチル−２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ
−１−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド１２８．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−
１−イル）−ピペラジン−４−イル）−１−メチル−ベ
ンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１２９．２−（ホモピペラジン−４−イル）−１−メチ
ル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１３０．２−（Ｎ−アセチル−ホモピペラジン−４−イ
ル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド１３１．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニ
ル）−ホモピペラジン−４−イル）−１−メチル−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１３２．１−メチル−２−（Ｎ−メチル−ホモピペラジ
ンー４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
アミド１３３．１−メチル−２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド１３４．１−メチル−２−（Ｎ−イソプロピル−ホモピ
ペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド１３５．２−（Ｎ−ベンジル−ホモピペラジン−４−イ
ル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド１３６．１−メチル−２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ
−１−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１３７．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−
１−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−１−メチル
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１３８．１−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１３９．２−（ピペリジン−４−イル）−１−イソプロ
ピル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１４０．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド１４１．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド１４２．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド１４３．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１４４．１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１
−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド１４５．２−（ピペリジン−４−イル）−１−（２−
（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１４６．１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（ピペリジンー４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１４７．１−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１４８．２−（ピペリジン−３−イル）−１−イソプロ
ピル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１４９．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド１５０．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド１５１．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド１５２．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１５３．１−（２−ピペリジン−１−イル）エチ−１−
イル）−２−（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド１５４．２−（ピペリジン−３−イル）−１−（２−
（ピロリジン−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド１５５．１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１５６．１−エチル−２−（ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１５７．１−イソプロピル−２−（ピロリジン−３−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１５８．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド１５９．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド１６０．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド１６１．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１６２．１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１
−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド１６３．２−（ピロリジンー３−イル）−１−（２−
（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１６４．１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１６５．１−エチル−２−（ピロリジン−２−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１６６．１−イソプロピル−２−（ピロリジン−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１６７．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド１６８．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド１６９．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド１７０．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１７１．１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１
−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド１７２．２−（ピロリジン−２−イル）−１−（２−
（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１７３．１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１７４．１−エチル−２−（ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１７５．１−イソプロピル−２−（ピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１７６．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド１７７．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド１７８．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド１７９．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１８０．２−（ピペラジン−４−イル）−１−（２−
（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１８１．２−（ピペラジン−４−イル）−１−（２−
（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１８２．１−（２−（２−エチルピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（ピペラジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１８３．１−エチル−２−（ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１８４．１−イソプロピル−２−（ホモピペラジン−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１８５．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド１８６．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド１８７．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド１８８．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（ホモピペラジン−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１８９．２−（ホモピペラジン−４−イル）−１−（２
−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド１９０.２−（ホモピペラジン−４−イル）−１−（２
−（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド１９１.１−（２−（２−エチル−ピペリジン-１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１９２.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド１９３.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピ
ペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド１９４.１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド１９５.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド１９６.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド１９７.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１９８.１-（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−
イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１９９.２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）
−１−（２−（ピロリジン-１−イル）エチ−１−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２００.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ-１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
アミド２０１.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン
−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド２０２.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピ
ペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド２０３.１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド２０４.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド２０５.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド２０６.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２０７.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ-１−
イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン-３−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２０８.２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）
−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２０９.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジ
ン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
アミド２１０.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン
−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド２１１.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピ
ロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド２１２.１−（２−（ヒドロキシ）エチ-１−イル）−２
−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド２１３.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド２１４.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド２１５.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２１６.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ-１−
イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２１７.２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）
−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２１８.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ-１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジ
ン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
アミド２１９.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン
−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド２２０.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピ
ロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド２２１.１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ベンゾ
イミダゾール４−カルボン酸アミド２２２.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド２２３.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（Ｎ−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド２２４.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２２５.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１
−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２２６.２−（ピロリジン−２−イル）−１−（２−
（Ｎ−プロピル−ピロリジン−１−イル）エチ−１−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２２７.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
アミド２２８.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド２２９.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピ
ペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド２３０.１−（２−（ヒドロキシ）エト−１−イル）−
２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド２３１.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド２３２.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド２３３.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２３４.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１
−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２３５.２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）
−１−（２−（ピロリジン-１−イル）エチ−１−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２３６.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
アミド２３７.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド２３８.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ホ
モピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド２３９.１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−
２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２４０.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２
−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２４１.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−
（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド２４２.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−
１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２４３.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１
−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２４４.２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イ
ル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチ−１−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２４５.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ホモピペ
ラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボ
ン酸アミド２４６.６−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２４７.６−クロロ−２−（ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２４８.６−クロロ−２−（ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２４９.６−クロロ−２−（ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５０.６−クロロ−２−（ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５１.６−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５２.６−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５３.６−エチル−２−（ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５４.６−エチル−２−（ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５５.６−エチル−２−（ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５６.６−アミノ−２−（ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５７.６−アミノ−２−（ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５８.６−アミノ−２−（ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２５９.６−アミノ−２−（ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２６０.６−アミノ−２−（ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２６１.２−（ピペリジン−４−イル）−６−（ピロリ
ジン−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド２６２.２−（ピペリジン−３−イル）−６−（ピロリ
ジン−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド２６３.２−（ピロリジン−３−イル）−６−（ピロリ
ジン-１−イル）−ベンゾイミダゾール４−カルボン酸
アミド２６４.２−（ピペラジン−４−イル）−６−（ピロリ
ジン-１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド２６５.２−（ホモピペラジン−４−イル）−６−（ピ
ロリジン−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド２６６.２−（３−メチル−ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２６７.２−（３−シクロヘキシル−ピペリジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２６８.２−（２−シクロヘキシル−ピペリジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２６９.２−（３−フェニル−ピペリジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２７０.２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド２７１.２−（２−（ヒドロキシカルボニル）−ピペリ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド２７２.２−（２−（エトキシカルボニル）−ピペリジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
アミド２７３.２−（２−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド２７４.２−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−ピ
ペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド２７５.２−（２−（フェニルオキシカルボニル）−ピ
ペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド例１２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド・２ＨＣｌ

【００６０】

【化６】

【００６１】ａ）Ｎ（２−アミノ−３−エトキシカルボ
ニル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリ
ジン−４−カルボン酸アニリド１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
カルボン酸５.５ｇ（２４ミリモル）および２，３−ジ
アミノ安息香酸エチルエステル４.３ｇ（２４ミリモ
ル）をトリエチルアミン６.０ｇ（６０ミリモル）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３.２ｇ（２４ミ
リモル）と一緒に水不含のテトラヒドロフラン１００ｍ
ｌ中に溶解した。引き続き０℃でＮ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド４.６ｇ
（２４ミリモル）を添加し、全部を１時間撹拌した。そ
の後更に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空で
濃縮し、得られる残留物を酢酸エステルと炭酸水素ナト
リウム水溶液の間に分配した。酢酸エステル相を更に５
％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。
生成物８.４ｇが得られた。

【００６２】ｂ）２（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸エチルエステル中間生成物１ａ８.１ｇを濃縮した酢酸１００ｍｌ中で
還流下で３０分沸騰させた。引き続き全部を真空で濃縮
し、残留物を酢酸エステルと水の間に分配した。酢酸エ
ステル相を更に炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗
浄し、引き続き真空で濃縮した。生成物４.６ｇが得ら
れた。

【００６３】ｃ）２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル・２ＨＣｌ中間生成物１ｂ３.７ｇ（９.９ミリモル）をジオキサン
中の塩化水素の４モル溶液５０ｍｌに添加し、室温で１
時間撹拌した。引き続きバッチを多くのエーテルで希釈
し、生じる沈殿物を吸引濾過した。生成物３.２ｇが得
られた。

【００６４】ｄ）２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジド中間生成物１ｃ２.７ｇ（７.８ミリモル）およびヒドラ
ジン２.７ｇ（５４ミリモル）をｎ−ブタノール３０ｍ
ｌ中で還流下に１５時間沸騰させた。引き続き全部を真
空で濃縮し、得られる残留物を酢酸エステルと炭酸水素
ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相を分離し、乾
燥し、真空で濃縮した。生成物０.９ｇが得られた。

【００６５】ｅ）２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド・２ＨＣｌジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の中間生成物１ｄ０.
８ｇ（３.１ミリモル）に、水２０ｍｌ中のラネーニッ
ケル約２.４ｇを添加し、全部を８時間かけて１００℃
に加熱した。引き続き反応混合物を濾過した。残留物を
エタノール中に取り、粗製生成物をエーテルの添加によ
り沈殿させた。沈殿物をイソプロパノールに溶解し、イ
ソプロパノール中の塩化水素の溶液と混合した。生じる
沈殿物を吸引濾過した。生成物０.５２ｇが得られた。

【００６６】

【外１】

【００６７】例２２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミドこの例は例１と同様に製造した。

【００６８】

【外２】

【００６９】例３２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミドａ）２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル２，３−ジアミノ安息香酸メチルエステル３.３ｇ（１
９.９ミリモル）をメタノール１００ｍｌに溶解し、室
温でメタノール１００ｍｌ中のＮ−アセチルピペリジン
−４−アルデヒド４.０ｇ（２５.８ミリモル）からなる
溶液を滴下した。全部を室温で約１０分撹拌した。その
後水１００ｍｌに溶解した酢酸銅（ＩＩ）５.２ｇ（２
５.８ミリモル）を滴下し、全部を３０分還流下で沸騰
させた。冷却後濃縮した塩酸２５ｍｌを入念に添加し、
全部を再び還流に加熱した。水１００ｍｌに溶解した硫
化ナトリウム九水和物７.１５ｇ（２９.８ミリモル）を
滴下し、全部を更に１０分かけて沸騰させた。冷却後、
反応溶液を真空で濃縮した。得られる残留物を水に分散
させ、濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にし、酢酸エステルで数回抽出した。合わせた
有機相を更に水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。生
成物４.５ｇが得られた。

【００７０】ｂ）２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ヒドラ
ジド中間生成物３ａ４.３ｇ（１４.９ミリモル）をエタノ−
ル１００ｍｌ中のヒドラジン水和物３.７ｇ（７４.３ミ
リモル）と一緒に還流下で２.５時間かけて沸騰させ
た。引き続き全部を真空で濃縮し、その際粗製生成物が
得られ、これを直接次の反応工程に使用した。

【００７１】ｃ）２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミドジメチルホルムアミド１００ｍｌおよび水５０ｍｌから
なる混合物にラネーニッケル５ｇを添加した。引き続き
室温で、水で溶解した反応工程３ｂからの残留物を入念
に滴下し、観察されるガスの発生を制御することができ
た。その後全部を２時間かけて１００℃に加熱した。冷
却後、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られる残留物
をわずかの塩化メチレンに取り、エーテルの入念な添加
により生成物が沈殿した。生成物３.２ｇが得られた。

【００７２】

【外３】

【００７３】例４２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド例２からの生成物０.２５ｇ（１ミリモル）、ｎ−プロ
パナール５９ｍｇ（１ミリモル）および酢酸１２５μｌ
（２ミリモル）をエタノール２５ｍｌに溶解した。その
後室温でシアノホウ水素化ナトリウム６４ｍｇ（１ミリ
モル）を添加し、全部を１６時間撹拌した。反応溶液を
真空で濃縮し、残留物を塩化メチレンおよび炭酸水素ナ
トリウム水溶液の間に分配した。有機相を水で洗浄し、
分離し、乾燥し、真空で濃縮した。得られる残留物を酢
酸エステル／メタノール４：１の移動相を使用してクロ
マトグラフィーにより精製し、その際生成物０.０７ｇ
が得られた。

【００７４】

【外４】

【００７５】例５２−ピペリジン−３−イル−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド・２ＨＣｌ例６からの生成物１.３ｇ（３.８ミリモル）をイソプロ
パノール２０ｍｌに溶解し、イソプロパノール塩酸塩溶
液５０ｍｌを添加した。全部を室温で１時間撹拌した。
生じる沈殿物を吸引濾過し、その際生成物１.１ｇが得
られた。

【００７６】

【外５】

【００７７】例６２−（Ｎ−（Ｏ−ｔ.−ブチルオキシカルボニル）−ピ
ペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミドａ）２−アミノ−３（Ｎ（Ｏ−ｔ.−ブチルオキシカル
ボニル）−ピペリジン−３−イル）アミド−安息香酸エ
チルエステルＮ（Ｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−
３−カルボン酸４ｇ（１７.４ミリモル）およびトリエ
チルアミン４.８ｍｌ（３４.９ミリモル）を水不含のテ
トラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した。引き続き−１
０℃で水不含のテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した
クロロギ酸エチルエステル１.７ｍｌ（１７.４ミリモ
ル）を滴下した。全部を０℃で更に１時間撹拌した。そ
の後再び−１０℃で２，３−ジアミノ安息香酸メチルエ
ステル２.９ｇ（１７.４ミリモル）を添加し、全部を室
温で１２時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、得ら
れる残留物を酢酸エステルと水の間に分配した。有機相
を再び炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾
燥し、真空で濃縮した。生成物５.５ｇが得られた。

【００７８】ｂ）２−（Ｎ（Ｏ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル６ａからの生成物５.４ｇ（１４.３ミリモル）を酢酸１
００ｍｌ中で７５分間還流下で沸騰させた。冷却後、全
部を真空で濃縮し、生じる残留物を酢酸エステル／ヘプ
タン１：１の移動相を使用してクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物２.７ｇが得られた。

【００７９】ｃ）２−（Ｎ（Ｏ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸ヒドラジド６ｂからの生成物２.３ｇ（６.４ミリモル）をエタノー
ル２０ｍｌ中のヒドラジン水和物１.６ｇ（３２ミリモ
ル）と一緒に２.５時間還流下で沸騰させた。冷却後、
全部を真空で濃縮した。残留物を水で処理し、その際沈
殿物が沈殿し、これを吸引濾過し、乾燥した。生成物
１.６ｇが得られた。

【００８０】ｄ）２−（Ｎ（Ｏ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド６ｃからの生成物１.６ｇを３ｃの工程と同様にして反
応させた。生成物１.３ｇが得られた。

【００８１】

【外６】

【００８２】例１〜６と同様に以下の例に記載される物
質を製造した。

【００８３】例７２（Ｎ−ベンジルピペリジン−３−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド

【００８４】

【外７】

【００８５】例８２（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド・２ＨＣｌ

【００８６】

【外８】

【００８７】例９２−ピペラジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド

【００８８】

【外９】

【００８９】例１０２（Ｎ−プロピルピペリジン−３−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド・２ＨＣｌ

【００９０】

【外１０】

【００９１】例１１２（Ｎ（３−フェニルプロプ−１−イル）−ピペリジン
−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド・２ＨＣｌ

【００９２】

【外１１】

【００９３】例１２２（Ｎ−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド

【００９４】

【外１２】

【００９５】例１３２（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド・２ＨＣｌ

【００９６】

【外１３】

【００９７】例１４２（１（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド・３ＨＣｌ

【００９８】

【外１４】

【００９９】例１５２（Ｎ−ｎ−ペンチルピペリジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド

【０１００】

【外１５】

【０１０１】例１６２（Ｎ−イソブト−１−イル−ピペリジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド

【０１０２】

【外１６】

【０１０３】例１７２（Ｎ−ｎ−ブチルピペリジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド・ＨＣｌ

【０１０４】

【外１７】

【０１０５】例１８２（Ｎ−（３−メチル−ブト−１−イル）ピペリジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド・ＨＣｌ

【０１０６】

【外１８】

【０１０７】例１９２（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド・２ＨＣｌ

【０１０８】

【外１９】

【０１０９】例２０２−ピペラジン−２−イル−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド・２ＨＣｌ例２３からの生成物１.８３ｇ（３.６７ミリモル）にメ
タノール２５０ｍｌ中で炭上の１０％パラジウム１ｇを
装入し、水素約１６５ｍｌで水素化した。触媒を吸引濾
過し、濾液を濃縮した。残留物をイソプロパノール２０
ｍｌに溶解し、イソプロパノール塩酸塩溶液５０ｍｌを
添加した。生じる沈殿物を吸引濾過し、その際生成物
１.１ｇが得られた。

【０１１０】

【外２０】

【０１１１】例２１２（Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド・ＨＣｌ

【０１１２】

【外２１】

【０１１３】例２２２（４−（２−エチル−プロプ−１−イル）ピペリジン
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド例２３２（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド・２ＨＣｌ

【０１１４】

【外２２】

【０１１５】例２４２（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（１−
ベンジルピペリジン−４−イルカルボニル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド

【０１１６】

【外２３】

【０１１７】例Ａ：酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリ
メラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２.４.２.３０）の阻害９６個のウエル微量滴定プレート（Ｆａｌｃｏｎ）にヒ
ストン（形式ＩＩ−ＡＳ、ＳＩＧＭＡＨ７７５５）を被
覆した。このためにヒストンを炭酸塩緩衝液（０.０５
モルＮａＨＣＯ_３、ｐＨ９.４）に濃度５０μｇ／ｍｌ
に溶解した。微量滴定プレートの個々のウエルをこのヒ
ストン溶液それぞれ１００μｌで夜通し培養した。引き
続きヒストン溶液を取り出し、個々のウエルを炭酸塩緩
衝液中の１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液２００
μｌで室温で２時間培養した。引き続き洗浄緩衝液（Ｐ
ＢＳ中のＴｗｅｅｎ１００.０５％）で３回洗浄し
た。酵素反応のために、ウエル当たり酵素反応溶液５０
μｌ（反応緩衝液５μｌ（１モルトリス−ＨＣｌ、ｐＨ
８.０、１００ミリモルＭｇＣｌ_２、１０ミリモルＤＴ
Ｔ）、ＰＡＲＰ０.５μｌ（ｃ＝０.２２μｇ／μｌ）、
活性化ＤＮＡ（ＳＩＧＭＡＤ−４５２２、水中１ｍｇ
／ｍｌ）４μｌ、Ｈ_２Ｏ４０.５μｌ）を阻害溶液１０
μｌとともに１０分間予備培養した。基質溶液（反応緩
衝液（前記参照）４μｌ、ＮＡＤ溶液８μｌ（Ｈ_２Ｏ中
１００μモル）、Ｈ_２Ｏ２８μｌ）４０μｌの添加によ
り酵素反応を開始した。反応時間は室温で２０分であっ
た。洗浄緩衝液（前記参照）で３回洗浄することにより
反応を中断した。引き続き特異的アンチ−ポリ−ＡＤＰ
−リボース抗体で室温で１時間培養した。使用した抗体
はモノクローナルアンチ−ポリ−（ＡＤＰ−リボース）
抗体“１０Ｈ”（ＢｉｏｍｏｌＳＡ−２７６）であっ
た。

【０１１８】抗体を抗体緩衝液（１％ＢＳＡ、ＰＢＳ、
０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１：５０００に希釈し
て使用した。洗浄緩衝液で３回洗浄した後に室温で１時
間第２抗体で培養した。ここでペルオキシダーゼ（Ｂｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）に結合したアン
チマウス−ＩｇＧをモノクローナル抗体として使用し、
ペルオキシダーゼ（ＳＩＧＭＡＡ−６１５４）に結合し
たアンチラビット−ＩｇＧをうさぎ抗体として使用し、
それぞれ抗体緩衝液に１：１００００に希釈した。洗浄
緩衝液で３回洗浄後、着色剤（ＳＩＧＭＡ、ＴＭＢレ
ディーミックス、Ｔ８５４０）１００μｌ／ウエルを使
用して室温で約１５分間呈色反応を実施した。２モルＨ
_２ＳＯ_４１００μｌにより呈色反応を中断した。その後
直ちに測定を実施した（６２０ｎｍに対して４５０ｎ
ｍ、ＥＬＩＳＡ “ＥａｓｙＲｅａｄｅｒ”ＥＡＲ３
４０ＡＴプレートリーダー、ＳＬＴ−Ｌａｂ装置、オー
ストリア）。種々の基質濃度での阻害曲線から一般的な
方法でＫ_ｉ値を決定することができる。

【０１１９】例Ｂ：水溶性の測定測定すべき化合物を直接決められた量の水に溶解し、生
じる溶液を酢酸ナトリウム溶液でｐＨ５〜６にし、検査
すべき活性化合物の濃度に達した。試験物質が水溶性塩
として存在しない場合は少量のジメチルスルホキシドに
溶解し、その後水で希釈し（ジメチルスルホキシドの最
終濃度１％以下）、その後ｐＨ値を調節した。ここで本
発明による例１は０.５％より高い溶解度を生じた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/12 13/12 17/02 17/02 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 401/14 401/14 403/04 403/04 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者トーマスヘーガードイツ連邦共和国エディンゲン−ネッカーハウゼンラーテナウシュトラーセ 12 (72)発明者ザビーネシュルトドイツ連邦共和国シュパイアードクトル−エドゥアルト−オルト−シュトラーセ 13 (72)発明者ローラントグランデルドイツ連邦共和国ドーセンハイムビルケンヴェーク 49 (72)発明者ラインホールトミュラードイツ連邦共和国シファーシュタットチューリンガーシュトラーセ３ (56)参考文献国際公開97／004771（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 235/30 C07D 401/14 C07D 403/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式ＩａまたはＩｂ【化１】［式中、Ｒ^１は水素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_６
アルキルを意味し、その際アルキル基のＣ原子はなおＯ
Ｒ^５（ここでＲ^５は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルを意
味する）を有することができるかまたは連鎖中のＣ原子
は＝Ｏ基または基ＮＲ^８Ｒ^９を有することができ、ここ
でＲ^８およびＲ^９は互いに独立に水素またはＣ_１〜Ｃ_４
アルキルを意味し、およびＮＲ^８Ｒ^９は一緒に４〜８個
の環原子を有する環状アミンであってもよく、その際Ｒ
^８ないしはＲ^９中のＣ−鎖またはＮＲ^８Ｒ^９により形成
される環はなお基Ｒ^６を有することができ、基Ｒ^６はＲ
^２とは独立にＲ^２と同じ意味を採ることができおよびＲ^４は水素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、塩素、臭素、フッ素、ニトロ、シアノ、ＮＲ
^８Ｒ^９、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^１０、ＯＲ^８を意味し、ここで
Ｒ^８およびＲ^９は互いに独立に水素またはＣ_１〜Ｃ_４ア
ルキルを意味し、およびＮＲ^８Ｒ^９は一緒に４〜８個の
環原子を有する環状アミンであってもよく、その際環は
なお１つの基（枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ
Ｏ−Ｒ^４１、ＣＯＯＲ^４１およびフェニル）を有するこ
とができ、Ｒ^１０は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフ
ェニルを意味することができおよびＲ^４１はＲ^２１と同
じ意味を有することができ、Ａは１個または２個の窒素原子を含有する飽和またはモ
ノ不飽和の複素環式４〜８員環を意味し、その際付加的
になお、酸素原子または硫黄原子が組込まれていてもよ
く、前記環は置換基Ｒ^２およびＲ^３により置換されてお
り、ここでＲ^２は水素、なおＲ^２３で置換されていてもよくおよび
連鎖のＣ原子は＝Ｏ基を有することができる枝分れおよ
び非枝分れＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアル
ク−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯ−（ＮＨ）_０．１−Ｒ
^２１、ＣＯＯＲ^２１およびフェニルを意味することがで
き、ここでＲ^２１は水素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜
Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル、フェン−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シク
ロアルキルおよびフェニルを意味することができ、各基
はなお（ＣＨ_２）_０〜２−Ｒ^２３を有することができ、
およびその都度フェニル環はそれ自体としてなお１個、
２個または３個の次の基：塩素、フッ素、臭素、ヨウ
素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ニト
ロ、ＣＦ_３、シアノ、−（ＣＨ_２）_０〜２−ＮＲ^２４Ｒ
^２５、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^１０、ＯＲ^１０、ＣＯＯＲ^１０、
ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２Ｎ
Ｈ、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨＳＯ_２Ｐｈお
よびＣＦ_３で置換されていてもよく、ここでＲ^２４およ
びＲ^２５は互いに独立に水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル
を意味し、およびＮＲ^２４Ｒ^２５は一緒に４〜８個の環
原子を有する環状アミンであってもよく、その際環はな
お基、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３
〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯ−Ｒ
^２２、ＣＯＯＲ^２２（Ｒ^２２は水素、枝分れおよび非枝
分れＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ
_１〜Ｃ_４アルキル、フェン−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３
〜Ｃ_７シクロアルキルおよびフェニルである）およびフ
ェニルを有することができ、およびＲ^１０は水素、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキルまたはフェニルを意味し、およびＲ^２３はＮＲ^２６Ｒ^２７を意味し、ここでＲ^２６および
Ｒ^２７は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_０〜Ｃ_４アルキ
ル−フェニル（その際フェニル環はなお３個までの基Ｃ
ｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＦ_３、Ｃ
Ｎ、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＳＯ_２−フェニル、
ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｎ
ＨＣＯ−フェニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｏ
−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−フェニルで置換されていてもよ
い）を意味し、およびＮＲ^２６Ｒ^２７は３〜８個の構成
員を有する環状アミンを表すことができ、その際付加的
になおＯ、ＮおよびＳのような他のヘテロ原子が含有さ
れていてもよく、および環はなお基Ｒ^２８で置換されて
いてもよく、ここでＲ^２８はＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよび
Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−フェニルであってもよく、Ｒ^３は水素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_８アルキ
ル、場合によりＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより置換されたＣ
_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、場合によ
りＣ_１〜Ｃ_６アルキルにより置換されたＣ_３〜Ｃ_７シク
ロアルキル、その際基のＣ原子はなおフェニル環を有す
ることができ、フェニル環はそれ自体としてなお１個、
２個または３個の次の基：塩素、フッ素、臭素、ヨウ
素、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_４アルキル、ニト
ロ、ＣＦ_３、シアノ、（ＣＨ_２）_０ _〜２−ＮＲ^３２Ｒ
^３３、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^１０、ＯＲ^１０、ＣＯＯＲ^１０、
ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＳＯ_２Ｐｈ、ＣＨ_３、Ｓ
Ｏ_２ＮＨ、ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨＳＯ
_２ＰｈおよびＣＦ_３で置換されていてもよく、ここでＲ
^３２およびＲ^３３は互いに独立に水素またはＣ_１〜Ｃ_４
アルキルを意味し、およびＮＲ^３２Ｒ^３３は一緒に４〜
８個の環原子を有する環状アミンであってもよく、その
際環はなお基、枝分れおよび非枝分れＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルク−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ
Ｏ−Ｒ^３１、ＣＯＯＲ^３１およびフェニルを有すること
ができ、およびＲ^１０は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまた
はフェニルを意味し、およびＲ^３１はＲ^２１と同じ意味
を有することができる］の化合物、ならびにその互変異
性体、可能な鏡像異性体およびジアステレオマー、なら
びに可能な生理的に認容性の塩。
【請求項２】Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４が水素であり、Ａ
がピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリンま
たはホモピペラジンであり、Ｒ^３がＡの窒素原子に結合
している、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａが４位でベンゾイミダゾールに結合し
ているピペリジンを意味し、およびＲ^３が水素、Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル、ベンジルおよびフェニルエチルであって
もよく、かつピペリジン環の１位に存在する、請求項１
または２記載の化合物。