JP3427937B2 - エンケファリナーゼ阻害剤として有用な新規な２‐置換インダン‐２‐メルカプトアセチルアミド三環式誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 エンケファリナーゼ、又はより特定的にはエンドペプ
チダーゼ−24.11は、或る種の循環性の調節ペプチド類
の代謝的分解に関与する哺乳類のエクトエンザイム（細
胞表層にあり活性部位を細胞外に向けている酵素＝ecto
enzyme）である。この酵素は、Zn⁺²−メタロペプチダー
ゼであって、疎水性残基のアミノ基で細胞外ペプチド類
を切断し、調節メッセンジャーとしてのペプチド類を不
活性化することによりその効果を発揮する。

エンケファリナーゼは、β−エンドルフィンとエンケ
ファリン類のようなエンドルフィン類、心房ナトリウム
利尿性ペプチド（ANP）、及び他の循環性調節ペプチド
を含めた、種々の循環性調節ペプチド類の代謝的分解に
関与している。

エンドルフィン類は天然のポリペプチド類であり、脳
の種々の領域でアヘン剤受容体に結合し、それにより痛
みの域値を高め鎮痛効果を与える。エンドルフィン類は
α−エンドルフィン、β−エンドルフィン、γ−エンド
ルフィン、並びにエンケファリンを含め種々の形で存在
する。エンケファリン類、即ちMet−エンケファリンとL
eu−エンケファリンはペンタペプチド類で、脳組織の神
経終末や脊髄、胃腸管に存在する。他のエンドルフィン
類の様に、エンケファリン類は脳内のアヘン剤受容体に
結合し鎮痛効果を与える。エンケファリナーゼを阻害す
ると、天然のエンドルフィン類とエンケファリン類の代
謝的分解が阻害され、それにより強力なエンドルフィン
−又はエンケファリン−媒介性の鎮痛効果を与える。従
って、エンケファリナーゼの阻害は急性又は慢性の痛み
に悩む患者に有用であろう。エンケファリナーゼの阻害
は、抗鬱効果を与えるにも、アヘンやモルヒネ投与の停
止に伴う禁断症状の辛さを少なくするにも有用であろ
う。

ANPは血圧や、ナトリウムと水分の水準の恒常性調節
に関与する天然のペプチド類の一族をさす。ANPは、長
さが約21から約126個迄のアミノ酸で変化し、一つ以上
のジサルファイドでループされた17個のアミノ酸の配列
を共通の構造的特徴としており、そのシステイン部分に
種々のアミノ−及びカルボキシ−末端配列が結合してい
ることがわかっている。ANPは腎臓、副腎、大動脈、及
び血管平滑筋を含めた種々の組織で、特異的な結合位置
に結合することがわかり、親和力は約50ピコモル（pM）
から約500ナノモル（nM）の範囲にある［ニードルマン
（Needleman）、Hypertension 7巻469頁（1985年）］。
加えて、ANPは脳内の特異的受容体に結合し、多分ニュ
ーロモジュレーター並びに慣用的末梢ホルモンとして役
目を果たすものと信じられる。

ANPの生物学的性質は、強力な利尿／ナトリウム利尿
性効果と血管拡張／血圧低下効果、並びにレニンとアル
ドステロン分泌に対する抑制効果に関与している［デボ
ールド（deBold）,Science 230巻767頁（1985年）］。
エンケファリナーゼを阻害することによって、天然のAN
Pの代謝的分解が抑制され、それによってANPで媒介され
る強力な利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、アルドス
テロン低下効果が提供される。従って、エンケファリナ
ーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼内圧、レニン、
又はアルドステロン恒常性の異常を特徴とする症状、例
えばこれらに限定はされないが、高血圧、腎臓病、高ア
ルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心
不全にかかっている患者に有用であろう。

発明のまとめ 本発明は式（Ｉ）の新規な化合物類を提供している。

〔式中、B₁とB₂は、各々独立に水素；ヒドロキシ;OR
₂｛ここでR₂はC₁−C₄アルキル又はAr−Ｙ−基であり、A
rはアリール、Ｙは水素又はC₁−C₄アルキル｝である
か；又はB₁とB₂が隣接炭素原子に結合される場合、B₁と
B₂は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレ
ンジオキシを形成し、 Ａは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR₄、又はNOR₅で
あり、R₄は水素、C₁−C₄アルキル、又はAr−Ｙ−基であ
り、R₅は−CF₃、又はC₁−C₁₀アルキル、又はAr−Ｙ−基
であり、 R₁は水素、アセチル、−CH₂OC（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３、又
はベンゾイルであり、 ｎは整数０〜３であり、 Ｑは次の式の基である。

｛式中ＺはＯ、NR₄又はＳであり、ｍは１〜５の整数で
ある。｝ 本発明は、更に必要な患者中でエンケファリナーゼを
阻害する方法を提供しており、この方法は式Ｉ化合物の
エンケファリナーゼ阻害有効量を上記の患者に投与する
ことをからなる 更に、本発明は不活性担体と混合、又はその他の方法
で組み合わせた式（Ｉ）化合物の検定可能量を含めてな
る組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製
薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はその他
の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合物の阻害有効量を含
めてなる製剤組成物を提供している。

本明細書で使用される用語の「C₁〜C₄アルキル」は１
〜４個の炭素原子の飽和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビ
ル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。用語の「C₁〜C₁₀アルキル」は１〜10個の炭素原子
の飽和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、2,3−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、2,2−ジ
メチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オ
クチル、４−メチル−３−ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、又はデシル等を包含する。「ハロゲノ」、「ハ
ロ」、「ハライド」又は「Hal」という用語は、塩素、
臭素、又はヨウ素原子をさす。「Boc」という用語はｔ
−ブトキシカルボニルをさす。用語「C₁−C₄アルコキ
シ」は１〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロ
カルボキシ基をさし、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第
三ブトキシ等を包含する。

本明細書で使用される用語の「Ar−Ｙ−」は、Arがア
リール基で、ＹがC₀−C₄アルキルの場合の基をさす。用
語「Ar」は、置換されていない、又はメチレンジオキ
シ、ヒドロキシ、C₁−C₄アルコキシ、アミノ、ニトロ、
フルオロ及びクロロからなる群から選ばれる１−３個の
置換基で置換されたフェニル又はナフチル基をさす。用
語「C₀−C₄アルキル」は０−４個の炭素原子の飽和直鎖
又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、結合、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル等を包含する。用語「Ar−Ｙ−」の範囲
内に含まれる特定のものは、フェニル、ナフチル、フェ
ニルメチル又はベンジル、フェニルエチル、3,4−メチ
レンジオキシフェニル、ｍ−アミノフェニル、ｍ−ニト
ロフェニル、ｐ−アミノフェニル、ｐ−ニトロフェニ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、及
びｐ−クロロベンジルである。

ＺはNR₄で、R₄が水素である場合の式（Ｉ）化合物類
は、任意の無毒性有機酸、又は無機酸との製薬上受け入
れられる塩類を形成できる。適当な塩類を形成する無機
酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、並び
にオルトリン酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムの
ような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有
機酸類の例はモノ、ジ、及びトリカルボン酸類を包含す
る。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルター
ル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サ
リチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸のよう
なスルホン酸類である。

Ａが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−NR₄−
（R₄は水素）である場合の式（Ｉ）化合物類は、当業者
に認められた周知の手順及び手法を利用して調製でき
る。これらの化合物類を調製するための一般的な合成経
路は、反応経路Ａに描かれており、ここですべての置換
基は他に注意がなければ、すでに定義されたとおりであ
る。

A"＝−CH²−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Boc− A'＝−NH−。

反応経路Ａは、Ｚが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結
合、又は−NR₄−でR₄が水素である場合の式（Ｉ）化合
物類を調製するための一般的な合成手順を提供してい
る。

段階ａで、Ｚが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合又は
−Ｎ−Bocである場合の構造式（１）の適当なアミノ三
環式化合物を、構造（２）の適当な保護チオール化合物
と反応させると、Ｚが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結
合、又は−Ｎ−Bocである場合の構造（３）の対応する
チオール保護された三環式化合物を生ずる。例えば、Ｚ
が−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocであ
る場合の構造（１）の適当なアミノ三環式化合物を、ED
C（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒ
ドロキノリン）、DCC（1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド）、又はジエチルシアノホスホネートのようなカ
ップリング試薬の存在下に、塩化メチレンのような適当
な非プロトン性溶媒中で、構造（２）の適当な保護され
たチオール化合物と反応させると、Ｚが−CH₂−、−Ｏ
−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合の構造
（３）の適当なチオール保護された三環式化合物を生ず
る。

その代わりに、構造（２）の保護されたチオール化合
物を対応する酸塩化物に転化し、続いてＺが−CH₂−、
−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合の構
造式（１）の適当なアミノ三環式化合物と反応させる
と、Ｚが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−B
ocである場合の構造（３）の適当なチオール保護された
三環式化合物を生ずる。

ｔ−ブチルと４−メトキシベンジルのような適当なチ
オール保護基の選択と利用は、当業者に周囲であり、
「有機合成の保護基」セオドラ・Ｗ・グリーン（1981
年）に記載されている。

段階ｂで、チオール保護基は当業者に認められた周知
の手法及び手順によって除去される。例えば、Ｚが−CH
₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである場合
の、構造（３）の適当なチオール保護された三環式化合
物を、１モル当量の酢酸水銀と接触させる。典型的に
は、トリフルオロ酢酸のような適当は酸性溶媒中で、反
応体を接触させる。典型的には、室温で１−24時間にわ
たり、反応体類を一緒にかきまぜる。過剰な硫化水素の
添加によって、水銀は反応混合物から除去される。Ｚが
−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Bocである
場合の、構造（４）のチオール三環式化合物は、この技
術で知られるとおりに、抽出法によって反応帯域から回
収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィによっ
て精製できる。

任意段階ｃで、Ｚが−Ｎ−Bocである構造（４）のチ
オール三環式化合物類上のBoc保護基を、希塩酸のよう
な、当業者に認められた周知の手法及び手順によって除
去すると、Ｚが−NR₄−で、R₄が水素である場合の構造
（５）の対応するチオール三環式化合物類を生ずる。

表１にまとめたように、構造（４）と構造（５）のチ
オール三環式化合物類上のR₁基は、当業者に認められた
周知の手法及び手順を用いて操作できる。

Ａが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合である場合
の構造（４）の適当なチオール三環式化合物のチオール
官能基は、この技術で認められた周知の手法及び手順を
用いて、Ａが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合であ
る場合の構造（６）の対応するピバロイロキシメチルチ
オエーテル三環式化合物に転化できる。例えば、Ｚが−
CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合である場合の構造
（６）のピバロイロキシメチルチオエーテル三環式化合
物は、Ａが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合である
場合の構造（４）のチオール三環式化合物を、炭酸セシ
ウムのような非親核性塩基と共にジメチルホルムアミド
のような適当な非プロトン性溶媒中で、クロロメチルピ
バレートで処理することによって調製できる。

Ｚが−NR₄−でR₄が水素の場合の化合物（５）の適当
なチオール三環式化合物のチオール官能基は、１当量の
クロロメチルピバレートと１当量の適当な非親核性塩基
によって、Ｚが−NR₄−でR₄が水素の場合の構造（６）
の対応するピバロイロキシメチルチオエーテル三環式化
合物に転化される。

構造（４）又は（５）の適当なチオール三環式化合物
のチオール官能基をアシル化すると、構造（７）のチオ
アセテート又はチオベンゾエート三環式化合物類を生ず
る。

例えば、構造（４）又は（５）の適当なチオール三環
式化合物を、１モル当量の無水酢酸のような適当なアシ
ル化剤及び触媒量の硫酸のような酸と接触させることが
できる。典型的には、10分ないし10時間にわたり、反応
体類を一緒にかきまぜる。構造（７）のチオアセテート
三環式化合物は、溶媒の蒸発によって反応帯域から回収
できる。これをシリカゲル・クロマトグラフィによって
精製できる。

その代わりに、構造（４）又は（５）の適当なチオー
ル三環式化合物を１モル当量の塩化ベンゾイルのような
適当なアシル化剤、及び１モル当量のピリジンのような
塩基と接触させることができる。典型的には、10分ない
し10時間にわたり、反応体類を一緒にかきまぜる。構造
（７）のチオベンゾエート三環式化合物は、溶媒の蒸発
によって反応帯域から回収できる。これをシリカゲル・
クロマトグラフィによって精製できる。

Ａが−NR₄−でR₄が水素以外の場合、又はＡが−NCOR₅
の場合の式（Ｉ）化合物類は、当業者に認められた周知
の手法及び手順によって調製できる。これらの化合物類
を調製するための一般的な合成手順を反応経路Ｂに示
す。反応経路Ｂで、他に注意がなければ、すべての置換
基はすでに定義されたとおりである。

R₁'＝COCH₃、COPh,−CH₂OC（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３又はPg 任意段階ａで、Ａが−NR₄−でR₄が水素の場合の構造
（８）の適当なチオール保護された三環式化合物のアミ
ノ官能基を、この技術で知られたとおりに、水素化シア
ノホウ素ナトリウムを使用して、構造（９）の適当なア
ルデヒドでの還元アルキル化にかけると、構造（12）の
対応するチオール保護されたＮ−アルキル三環式化合物
を生ずる。

Ｚが−NR₄−でR₄が水素の場合の構造（８）の適当な
チオール保護された三環式化合物は、反応経路Ａ、任意
段階ｃですでに述べたとおりに、Ａが−Ｎ−Bocである
場合の構造（３）のチオール三環式化合物類上のBoc保
護基を除くことによって調製される。

任意段階ｂで、Ａが−NR₄−でR₄が水素の場合の構造
（８）の適当な三環式化合物のアミノ官能基が、この技
術で周知のように、構造（10）の適当な塩化アシル又は
構造（11）の適当な無水物を使用してアシル化される
と、構造（13）の対応するＮ−アシル三環式化合物を生
ずる。

チオール保護基は、反応経路Ａ、段階ｂですでに述べ
たとおりに除去され、R₁基は反応経路Ａですでに述べ、
表１に示すとおりに、この技術で認められた周知の手法
及び手順によって操作できる。

Ａが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Boc
である場合の構造（１）のアミノ三環式化合物類は、反
応経路Ｃで述べたとおりに調製できる。反応経路Ｃで、
他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義され
たとおりである。

A"＝−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−NCOCF₃− A'＝−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、結合、又は−Ｎ−Boc
−。

段階ａで、構造（14）の適当なアルデヒドは、酸加水
分解によって構造（15）の適当なエナミンへ環化され
る。例えば、構造（14）の適当なアルデヒドは、塩化メ
チレンのような適当は非プロトン性溶媒中で、トリフル
オロ酢酸での処理によって、構造（15）の適当なエナミ
ンに環化できる。

段階ｂで、構造（15）の適当なエナミンは、酸触媒さ
れたフリーデル＝クラフト反応によって、構造（16）の
対応する三環式化合物に転化出来る。例えば、構造（1
5）の適当なエナミンは、塩化メチレンのような適当な
非プロトン性溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸
と無水トリフルオロ酢酸との混合物での処理により、構
造（16）の対応する三環式化合物に転化できる。

段階ｃで、Ａが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合
である場合の、構造（16）の三環式化合物類の場合、Ａ
が−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合である場合の、
構造（16）の適当な三環式化合物類のフタルイミド保護
基は、この技術で周知の手法及び手順を用いて除去でき
る。例えば、Ａが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合
である場合の、構造（16）の適当な三環式化合物類のフ
タルイミド保護基を、メタノールのような適当なプロト
ン性溶媒中で、ヒドラジン一水塩を用いて除去すると、
Ａが−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は結合である場合
の、構造（１）の対応するアミノ三環式化合物を生ず
る。

A"が−NCOCF₃の場合の構造（16）の三環式化合物類の
場合、トリフルオロアセトアミド官能基が、Tetrahedro
n Letters 32巻（28号）3301−3304頁（1991年）に記載
された手順に従って除去されると、A"が−NHである場合
の構造（16）の対応する三環式化合物類を生ずる。A"が
−NHである場合の構造式（16）適当な三環式化合物類の
アミノ官能基が、この技術で認めらめた周知の手法及び
手順によってBoc保護基で保護されると、A"が−Ｎ−Boc
である場合の構造（16）の対応する三環式化合物類を生
ずる。次に、A"が−Ｎ−Bocである場合の構造（16）の
適当な三環式化合物類のフタルイミド保護基が、段階ｃ
で上に述べたとおりにヒドラジンを用いて除去される
と、A"が−Ｎ−Bocである場合の構造（１）の対応する
アミノ三環式化合物を生ずる。

反応経路Ａ〜Ｃで使用される出発材料は、当業者に容
易に入手できる。

以下の実施例は、反応経路Ａ〜Ｃに述べた典型的な合
成を提示している。これらの実施例は、例示的なものと
してのみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を限定
する意図のものではない。本明細書で使用される以下の
用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを指
す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットル
を指す。「bp」は沸点を指す。「mp」は融点を指す。
「℃」は摂氏の度数を指す。「mm Hg」は水銀のミリメ
ートルを指す。「μＬ」はミクロリットルを指す。「μ
ｇ」はミクログラムを指す。また「μＭ」はミクロモル
を指す。

実施例１ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−チ
オ−２−オキソインダン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,
7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン 反応経路Ｃ、段階a:（Ｒ^＊,R^＊）−Ｎ−［２−（1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２
−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ピリジン エチレングリコール（85mL）中で５−ブロモ−１−ペ
ンテン（31.2g,0.209モル）とシアン化カリウム（16.8
g,0.257モル）を混合し、100℃で２時間加熱する。冷却
し、水（100mL）で希釈し、エチルエーテル（100mL）で
抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム（35mL）で洗い、乾
燥（Na₂SO₄）し、蒸留すると、５−ヘキセニルニトリル
を無色液体（16.3g,82％）として生ずる。bp 150−156
℃。

エチルエーテル（350mL）中に水素化アルミニウムリ
チウム（6.5g,0.17モル）を懸濁し、５−ヘキセニルニ
トリル（16.3g,0.171モル）を30分間かけて滴加する。
室温で２時間かきまぜ、氷浴中で冷却し、水（6.8m
L）、20％水酸化ナトリウム（5.2mL）、次に水（24mL）
を逐次的に、非常に遅い速度で添加する。エーテル相を
傾斜して取り出し、白色塩をエーテルで洗う。エーテル
相を一緒にし、大気圧で蒸留すると、５−ヘキセニルア
ミンを無色液体（10.7g,63％）として生ずる。bp 125−
135℃。液体（10.7g,63％）として生ずる。bp 125−135
℃。

５−ヘキセニルアミン（0.88g,8.9mmol）を塩化メチ
レン（50mL）に溶解し、まずＮ−フタロイル−（Ｓ）−
フェニルアラニン（2.95g,10.0mmol）と、次にEEDQ（2.
47g,10.0mmol）で処理し、室温で６時間かきまぜる。溶
媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（75mL）に
溶解し、５％硫酸（25mL）、飽和炭酸水素ナトリウム
（25mL）及び塩水（25mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン
／酢酸エチル）で精製すると、２−（1,3−ジヒドロ−
1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１
−オキソ−３−フェニルプロピル−５−ヘキセニルアミ
ンを白色固体（1.8g,55％）として生ずる。

２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル−５−ヘキセニルアミン（1.2g,3.19mmol）を塩化メ
チレン（40mL）とメタノール（4mL）に溶解し、窒素雰
囲気下に−78℃に冷却する。青色が続くまで、オゾンで
処理し、窒素で20分脱気し、ピリジン（0.2mL）を加え
る。硫化ジメチル（4mL）で停止させ、室温で一夜かき
まぜる。塩化メチレン（75mL）で希釈し、５％硫酸（40
mL）と塩水（40mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル）で精製すると、２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル−５−オキソ−ペンチルアミン
を白色固体（972mg,80％）として生ずる。

２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル−５−オキソ−ペンチルアミン（153mg,0.404mmol）
を無水塩化メチレン（7mL）に溶解し、トリフルオロ酢
酸（0.04mL,0.5mmol）で処理する。室温で３時間かきま
ぜ、塩化メチレン（25mL）と飽和炭酸水素ナトリウム
（15mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル）で精製すると、表題化合物を白色固体（623mg,
83％）を生ずる。

反応経路Ｃ、段階b:［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７
−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド
ール−２−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒド
ロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン （Ｒ^＊,R^＊）−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ピリジン（623mg,1.73mmol）を塩化メチレン（14m
L）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（7mL）に
滴加する。室温で4.5時間かきまぜ、氷浴中で冷却し、
水（3mL）で停止させる。酢酸エチル（100mL）と水（30
mL）の間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナ
トリウム（30mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真
空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エ
チル）で精製すると、表題化合物を白色固体（600mg,96
％）として生ずる。

反応経路Ｃ、段階c:［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７
−（アミノ）−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（669mg,1.8
6mmol）をメタノール（15mL）に溶解し、ヒドラジン水
和物（1.0Mメタノール溶液4.6mL,4.6mmol）で処理す
る。室温で2.5日かきまぜ、フィルター助剤に通して濾
過し、濃縮する。フィルター助剤とMgSO₄との混合物に
通して再び濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題
化合物を白色固体（407mg,95％）として生ずる。

反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（２−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−オキソインダン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン ジエチルマロネート（15.2mL,0.100モル）をテトラヒ
ドロフラン（800mL）に溶解する。氷浴中で冷却し、水
素化ナトリウム（3.0g,0.10モル、鉱油中80％）で処理
する。溶液が得られるまでかきまぜ、α，α’−ジブロ
モ−ｏ−キシレン（26.4g,0.100モル）を加える。30分
かきまぜてから、追加の水素化ナトリウム（3.0g,0.10
モル）を加える。室温で20時間かきまぜ、フィルター助
剤に通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカ
ゲル・クロマトグラフィで精製すると、2,2−（ジカル
ボエトキシ）インダンを薄い黄色の油（16.0g,61.5％）
として生ずる。

2,2−（ジカルボエトキシ）インダン（15.9g,60.6mmo
l）をジメチルスルホキシド（140mL）に溶解する。水
（14mL）と塩化リチウム（7.0g,0.16モル）を加える。
還流下に４時間加熱し、冷却し、水（150mL）と塩化メ
チレン（2x150mL）との間で分配する。有機相を水（150
mL）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、シリカゲルプラグに通
すと、２−（カルボエトキシ）インダンをコハク色の油
（6.49g,56％）として生ずる。

２−（カルボエトキシ）インダン（6.49g,34.1mmol）
をエタノール（95％、150mL）と水（75mL）に溶解す
る。水酸化カリウム（9.5g,0.17モル）を加え、室温で
１時間かきまぜる。水（150mL）とエチルエーテル（２
×150mL）との間で分配する。水相を塩酸でpH1まで酸性
にする。塩化メチレン（２×150mL）で抽出し、乾燥（N
a₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、２−インダ
ンカルボン酸を褐色の固体（3.82g,69％）として生ず
る。

２−インダンカルボン酸（3.82g,23.5mmol）をメタノ
ール（60mL）に溶解し、ジメトキシプロパン（5.8mL,47
mmol）と硫酸（0.8mL）で処理する。室温で６日間かき
まぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、塩化メチレン（75m
L）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（35mL）で洗
う。水相を塩化メチレン（30mL）で抽出し、一緒にした
有機相を塩水（30mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）する。溶
媒を真空中で蒸発させ、シリカゲルプラグに通すと、２
−（カルボメトキシ）インダンを黄色の油（3.98g,96
％）として生ずる。

４−メトキシベンジルチオール（3.0g,19mmol）を水
酸化ナトリウム（2.5N水溶液20mL）及びメタノール（10
mL）中に混合する。飽和硫酸銅水溶液（1.5mL）を加
え、室温で２時間かきまぜ、混合物の上部に空気を吹き
込む。固体を濾過し、水洗し、乾燥すると、４−メトキ
シベンジルジサルファイドを薄い黄色の粉末（2.71g,91
％）として生ずる。

リチウムヘキサメチルジシラザン（4.2mL,4.2モル、
テトラヒドロフラン中1.0M）を−78℃に冷却し、テトラ
ヒドロフラン（5mL）中の２−（カルボメトキシ）イン
ダン（625mg,3.55mmol）の溶液で処理する。１時間かき
まぜ、ヘキサメチルホスホルアミド（0.93mL,5.3mmol）
を加え、５分かきまぜる。テトラヒドロフラン（10mL）
中の４−メトキシベンジルサルファイド（1.6g,5.2mmo
l）を加える。−78℃で５時間かきまぜ、塩化アンモニ
ウム溶液で停止させる。酢酸エチル（75mL）と塩水（30
mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（4:1、
ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、２−（カルボメ
トキシ）−２−（４−メトキシベンジルチオ）インダン
（2.20g）を生ずる。

２−（カルボメトキシ）−２−（４−メトキシベンジ
ルチオ）インダン（2.20g,3.55mmol）を95％エタノール
（25mL）、水（12mL）及びテトラヒドロフラン（15mL）
中に溶解する。水酸化カリウム（1.3g,23mmol）で処理
し、室温で１時間かきまぜる。濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させる。水（125mL）とエーテル（75mL）との間で
分配する。水相を分離し、冷たい濃塩酸で酸性にする。
塩化メチレン（75mL）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶
媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィ（2:1、ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、２−
カルボキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）インダ
ンを黄色の固体（0.48g,43％）として生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（136mg,0.59mmol）とEDC
（170mg,0.886mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶
解する。２−カルボキシ−２−（４−メトキシベンジル
チオ）インダン（232mg,0.74mmol）で処理する。室温で
アルゴン雰囲気下に20時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸
発させる。残留物を酢酸エチル（30mL）に溶解し、５％
硫酸（15mL）で、次に飽和炭酸水素ナトリウム（15mL）
で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル・クロマトグラフィ（2:1ヘキサン／酢
酸エチルないし3:2ヘキサン／酢酸エチル）によって精
製すると、表題化合物を薄い黄色のフォーム（205mg,6
5.9％）として生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（２−チオ−２−オキソインダン）メチ
ルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−
（４−メトキシベンジルチオ）−２−オキソインダン）
メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（2
00mg,0.38mmol）を塩化メチレン（6mL）に溶解し、０℃
に冷却する。トリフルオロ酢酸（3mL）、アニソール
（0.42mL,3.8mmol）及び酢酸水銀（155mg,0.49mmol）で
処理する。０℃で３時間かきまぜてから、硫化水素ガス
を溶液中に15分吹き込む。濾過し、塩化メチレンで洗
う。有機相を水（20mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、溶
媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィ（3:2ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化
合物（128mg,83％）を生ずる。

実施例２ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−ア
セチルチオ−２−オキソインダン）メチルアミノ］−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−
チオ−２−オキソインダン）メチルアミノ］−1,2,3,4,
6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−
ａ］［２］ベンズアゼピン（256mg,0.63mmol）を反応フ
ラスコに入れ、無水酢酸（0.08mL,0.85mmol）と酢酸
（0.01mL）中の10％硫酸で次々に処理する。塩化メチレ
ン（2mL）を加え、20時間かきまぜる。エーテル（75m
L）と飽和炭酸水素ナトリウム（25mL）との間で分配す
る。有機相を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中
で蒸発させる。クロマトグラフィ（3:2ヘキサン／酢酸
エチル）で精製すると、表題化合物を淡褐色固体（261m
g,92％）として生ずる。

実施例３ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−メ
ルカプトエチル）−２−オキソインダン）メチルアミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（２−［２−（４−メトキシベンジルチ
オ）エタン−２−オキソインダン）メチルアミノ］−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン リチウムヘキサメチルジシラザン（4.2mL,4.2mmol）
をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、テトラヒドロ
フラン（6mL）中の２−（カルボメトキシ）インダン（6
25mg,3.55mmol）の溶液を滴加する。30分かきまぜてか
ら、ヘキサメチルホスホルアミド（1.0mL,5.7mmol）を
加える。45分かきまぜ、次いで１−ブロモ−２−クロロ
エタン（0.37mL,4.44mmol）を加える。３時間かきま
ぜ、氷浴を除き、室温まで暖まるようにする。塩化アン
モニウム水溶液（30mL）で停止させ、酢酸エチル（75m
L）で抽出する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸
発させる。シリカゲルプラグ（6:1ヘキサン／酢酸エチ
ル）に通すと、２−（カルボメトキシ）−２−（２−ク
ロロエタン）インダン（0.62g）を生ずる。

４−メトキシベンジルチオール（0.7mL,5mmol）をテ
トラヒドロフラン（10mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下
に置く。水素化ナトリウム（80％鉱油分散液144mg,4.8m
mol）で処理する。懸濁液を10分間かきまぜ、ヨウ化テ
トラブチルアンモニウム（40mg,0.11mmol）を加える。1
0分かきまぜてから、テトラヒドロフラン（5mL）中の２
−（カルボメトキシ）−２−（２−クロロエタン）イン
ダン（0.6g,3.55mmol）の溶液を加える。18時間かきま
ぜ、塩化アンモニウム水溶液（15mL）と酢酸エチル（50
mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（6:1
ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、２−（カルボメ
トキシ）−２−［２−（４−メトキシベンジルチオ）エ
タン］インダン（0.75g）を生ずる。

２−（カルボメトキシ）−２−［２−（４−メトキシ
ベンジルチオ）エタン）インダン（0.75g,3.55mmol）を
95％エタノール（16mL）、水（8mL）及びテトラヒドロ
フラン（10mL）に溶解する。水酸化カリウム（1.3g,23m
mol）で処理する。１時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸
発させる。水（50mL）とエチルエーテル（2x35mL）で分
配する。水相を氷浴中で冷却し、濃塩酸でpH1に酸性化
する。塩化メチレン（75mL）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させると、２−カルボキシ−２
−［２−（４−メトキシベンジルチオ）エタン］インダ
ンを白色固体（147mg）として生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（136mg,0.59mmol）とEDC
（170mg,0.886mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶
解する。２−カルボキシ−２−［２−（４−メトキシベ
ンジルチオ）エタン］インダン（0.74mmol）で処理す
る。室温でアルゴン雰囲気下に20時間かきまぜ、溶媒を
真空中で蒸発させる。残留物を酢酸エチル（30mL）に溶
解し、５％硫酸（15mL）で、次に飽和炭酸水素ナトリウ
ム（15mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で
蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィによって精
製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（２−（２−メルカプトエチル）−２−
オキソインダン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−
［２−（４−メトキシベンジルチオ）エタン−２−オキ
ソインダン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベン
ズアゼピン（0.38mmol）を塩化メチレン（6mL）に溶解
し、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（3mL）、アニ
ソール（0.42mL,3.8mmol）及び酢酸水銀（155mg,0.49mm
ol）で処理する。０℃で３時間かきまぜてから、硫化水
素ガスを溶液中に15分吹き込む。濾過し、塩化メチレン
で洗う。有機塩基を水（20mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例４ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−メ
ルカプトメチル−２−オキソインダン）メチルアミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経過Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（２−（ｔ−ブチルチオ）メタン−２−
オキソインダン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン ジエチルマロネート（7.6mL,50mmol）を無水テトラヒ
ドロフラン（500mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下に置
く。５℃に冷却し、水素化ナトリウム（1.2g,50mmol）
を加え、均質になるまで短時間かきまぜる。α，α’−
ジブロモ−ｏ−キシレン（13.2g,50mmol）を加え、更に
15分かきまぜる。追加の水素化ナトリウム（1.2g,50mmo
l）を加え、室温で暖まるようにしながら16時間かきま
ぜる。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・
クロマトグラフィー（1:1塩化メチレン／ヘキサン）で
精製すると、2,2−（ジカルボエトキシ）インダン（9.6
4g,74％）を生ずる。

2,2−（ジカルボエトキシ）インダン（5.67g,21.7mmo
l）をエタノール（150mL）に溶解する。1N水酸化リチウ
ム（50mL）を加え、室温で一夜かきまぜる。１時間還流
させ、溶液を真空中で濃縮する。酢酸エチルと6N塩酸と
の間で分配する。有機相を分離し、塩水で洗う。乾燥
（MgSO₄）し、溶媒を真空中で乾燥させると、オフホワ
イト色の固体を生ずる。蒸留（120〜160℃、0.2−0.5mm
Hg）すると、２−カルボキシ−インダン（2.5g,71％）
を生ずる。

２−カルボキシ−インダン（2.5g,15.4mmol）をメタ
ノールに溶解し、０℃に冷却する。塩化水素ガスで飽和
し、次に2,2−ジメトキシプロパン（２−3mL）を加え
る。一夜かきまぜてから、溶媒を真空中で蒸発させる。
シリカゲル・クロマトグラフィ（2:1塩化メチレン／ヘ
キサン）で精製すると、２−カルボメトキシ−インダン
を水白色の油（2.04g,75％）として生ずる。

ジイソプロピルアミン（1.99mL,7.8mmol）を無水テト
ラヒドロフラン（8mL）に溶解し、−20℃に冷却し、ア
ルゴン雰囲気下に置く。ｎ−ブチルリチウム（2.5Nヘキ
サン溶液の3.12mL,7.8mmol）を滴加し、−70℃に冷却し
ながら、20分かきまぜる。無水テトラヒドロフラン（8m
L）中の２−カルボメトキシ−インダン（1.34g,7.8mmo
l）の溶液を滴加する。−70℃でさらに30分かきまぜて
から、塩化トリメチルシリル（酸化バリウムから新しく
蒸留したもの、1.0mL,7.8mmol）を加える。10℃に暖
め、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を真空下に30分乾
燥する。残留物を塩化メチレン（30mL）に懸濁し、臭化
亜鉛（300mg,1.3mmol）に続いてｔ−ブチルクロロメチ
ルサルファイド（1.08g,7.8mmol）を加える。室温で15
分かきまぜ、追加の臭化亜鉛（500mg,2.2mmol）を加え
る。過剰な飽和炭酸水素ナトリウム上に注ぎ、激しく振
とうする。有機相を分離し、水相を塩化メチレン（30m
L）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO₄）し、
溶液を真空中で蒸発させると、粗生成物を茶色の油（2.
12g,98％）として生ずる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィ（30−70℃塩化メチレン／ヘキサン）で精製し、再結
晶（メタノール）させると、２−カルボメトキシ−２−
（ｔ−ブチル）チオメチルインダンを結晶固体（1.3g,6
1％）として生ずる。

２−カルボメトキシ−２−（ｔ−ブチル）チオメチル
インダン（557mg,2.0mmol）をメタノール（15mL）に溶
解し、1N水酸化リチウム（3.5mL）を加える。溶液にす
るために短時間暖めてから、室温でアルゴン雰囲気下に
１時間かきまぜる。６時間還流させ、真空中で3mLの容
量まで濃縮し、水で15mLの容量まで希釈する。塩化メチ
レンで洗い、水相を過剰な2N塩酸で酸性化する。５分
後、生ずる白色沈殿物を濾過によって集め、乾燥する
と、２−カルボキシ−２−（ｔ−ブチル）チオメチル−
インダン（506mg,96％）を生ずる。mp 158−163℃。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（136mg,0.59mmol）とEDC
（170mg,0.886mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶
解する。２−カルボキシ−２−（ｔ−ブチル）チオメチ
ル−インダン（0.74mmol）で処理する。室温でアルゴン
雰囲気下に20時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル（30mL）に溶解し、５％硫酸
（15mL）で、次に飽和炭酸水素ナトリウム（15mL）で洗
う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（２−メルカプトメチル−２−オキソイ
ンダン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズア
ゼピン ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−
（ｔ−ブチルチオ）メタン−２−オキソインダン）メチ
ルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（0.38m
mol）を塩化メチレン（6mL）に溶解し、０℃に冷却す
る。トリフルオロ酢酸（3mL）、アニソール（0.42mL,3.
8mmol）及び酢酸水銀（155mg,0.49mmol）で処理する。
０℃で３時間かきまぜてから、硫化水素ガスを溶液中に
15分吹き込む。濾過し、塩化メチレンで洗う。有機相を
水（20mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で
蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。

実施例５ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−チ
オ−１−オキソシクロペンタン）メチルアミノ］−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−オキソ−シクロペンタン）メチルアミノ］−1,2,3,
4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−
ａ］［２］ベンズアゼピン ジイソプロピルアミン（0.46mL,3.3mmol）をテトラヒ
ドロフラン（10mL）に溶解し、氷浴中で冷却する。ｎ−
ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液の1.8mL,2.9mmol）
を滴加する。15分かきまぜ、−78℃に冷却し、テトラヒ
ドロフラン（5mL）中のメチルシクロペンタンカルボキ
シレート（322mg,2.51mmol）の溶液を加える。１時間か
きまぜてから、ヘキサメチルホスホルアミド（0.66mL,
3.8mmol）で処理する。15分かきまぜ、次にテトラヒド
ロフラン（13mL）中の４−メトキシベンジルジサルファ
イド（1.0g,3.3mmol）を加える。−78℃で３時間かきま
ぜ、飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）で停止させ
る。水（2x50mL）と酢酸エチル（100mL）との間で分配
する。乾燥（Na₂SO₄）し、シリカゲルプラグ（塩化メチ
レン）に通すと、１−（カルボメトキシ）−１−（４−
メトキシベンジルチオ）シクロペンタンを薄い黄色の油
として生ずる。

１−（カルボメトキシ）−１−（４−メトキシベンジ
ルチオ）シクロペンタン（3.3mmol）を95％エタノール
（18mL）、水（9mL）及びテトラヒドロフラン（10mL）
に溶解する。水酸化カリウム（0.91g,16mmol）で処理す
る。室温で２時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ
る。水（50mL）とエチルエーテル（30mL）で分配する。
水相を冷たい濃塩酸で酸性化し、塩化メチレン（50mL）
で抽出する。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発さ
せると、１−（カルボキシ）−１−（４−メトキシベン
ジルチオ）シクロペンタンを薄い黄色の油（483mg,72
％）として生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（136mg,0.59mmol）とEDC
（170mg,0.886mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶
解する。１−（カルボキシ）−１−（４−メトキシベン
ジルチオ）シクロペンタン（0.74mmol）で処理する。室
温でアルゴン雰囲気下に20時間かきまぜ、溶媒を真空中
で蒸発させる。残留物を酢酸エチル（30mL）に溶解し、
５％硫酸（15mL）で、次に飽和炭酸水素ナトリウム（15
mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発さ
せる。シリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−チオ−１−オキソシクロペンタ
ン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒド
ロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
（４−メトキシベンジルチオ）−１−オキソシクロペン
タン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン（0.38mmol）を塩化メチレン（6mL）に溶解し、０
℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（3mL）、アニソール
（0.42mL,3.8mmol）及び酢酸水銀（155mg,0.49mmol）で
処理する。０℃で３時間かきまぜてから、硫化水素ガス
を溶液中に15分吹き込む。濾過し、塩化メチレンで洗
う。有機相を水（20mL）洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒
を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ
で精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例６ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（５−チ
オ−５−オキソ−4,5−ジヒドロシクロペントイミダゾ
ール）メチルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ
−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピン 反応経路Ｃ、段階a:（Ｒ^＊,R^＊）−Ｎ−［２−（1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２
−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−3,4
−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン 水素化ナトリウム（7.75g,191mmol、パラフィン中59
％分散液）を窒素雰囲気下に乾燥ヘキサン（2X）で２回
洗う。無水ジメチルホルムアミド（90mL）を加え、氷／
メタノール浴で冷却する。エタノールアミン塩酸塩（9
6.7mmol）を少量ずつ添加し、５分かきまぜ、ヨウ化カ
リウム（5.2g,32mmol）を加える。ブロモアセトアルデ
ヒドジエチルアセタール（14.5mL,96.7mmol）を滴加
し、氷浴を除き、室温で８時間かきまぜる。無水テトラ
ヒドロフラン（40mL）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニン（14.2g,48mmol）とＮ−カルベトキシ−
２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（11.9g,48mmo
l）の溶液に混合物を加える。室温で18時間かきまぜ、
水（200mL）とジエチルエーテル（200mL）との間で分配
し、有機相を分離する。水相をジエチルエーテル（200m
L）で抽出し、有機相を一緒にし、1N塩酸（2x200mL）、
次に飽和炭酸水素ナトリウム（2x200mL）、次に塩水（5
0mL）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中
で蒸発させると、中間体アセタールを生ずる。

中間体アセタール（30.3mmol）をクロロホルム（500m
L）に溶解し、トリフルオロ酢酸（4.5mL）を加える。窒
素雰囲気下に４時間還流させ、冷却し、飽和炭酸水素ナ
トリウム（300mL）で洗い、無水MgSO₄に通して濾過す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによっ
て精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ｃ、段階b:［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７
−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド
ール−２−イル）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］
ベンズアゼピン （Ｒ^＊,R^＊）−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
オキソジン（1.73mmol）を塩化メチレン（14mL）に溶解
し、トリフルオロメタンスルホン酸（7mL）に滴加す
る。室温で4.5時間かきまぜ、氷浴で冷却し、水（3mL）
で停止させる。酢酸エチル（100mL）と水（30mL）との
間で分配する。有機相を分離し、飽和炭素水素ナトリウ
ム（30mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で
蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。

反応経路Ｃ、段階c:［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７
−（アミノ）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベン
ズアゼピン ［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）
−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−
［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
（1.86mmol）をメタノール（15mL）に溶解し、ヒドラジ
ン水和物（1.0Mメタノール溶液4.6mL,4.6mmol）で処理
する。室温で2.5日かきまぜ、フィルター助剤を通して
濾過し、濃縮する。フィルター助剤とMgSO₄との混合物
に通して再び濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表
題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（５−（４−メトキシベンジルチオ）−
５−オキソ−１−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−4,5−
ジヒドロ−シクロペントイミダゾール）メチルアミノ］
−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−
［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン 4,5−イミダゾールジカルボン酸（31.2g,0.2モル）を
エタノール（500mL）に溶解し、濃硫酸（0.5mL）で処理
する。60℃に16時間加熱し、冷却し、溶媒を真空中で50
％まで減量する。エチルエーテル（500mL）で希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム、次に塩水で洗う。乾燥（MgSO
₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、4,5−（ジカルボ
エトキシ）イミダゾールを生ずる。

4,5−（ジカルボエトキシ）イミダゾール（1.06g,5mm
ol）とトリエチルアミン（1.5mL,7.5mmol）を50:50ジオ
キサン／水（25mL）中に溶解する。［２−（第三ブチロ
キシカルボニロキシイミノ）−２−フェニルアセトニト
リル］（1.36g,5.5mmol）を加え、室温で２時間かきま
ぜる。水（7.5mL）と酢酸エチル（10mL）を加え、水相
を分離し、酢酸エチル（10mL）で洗う。有機相を一緒に
し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。残
留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、Ｎ
−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−4,5−（ジカルボエト
キシ）イミダゾールを生ずる。

Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−4,5−（ジカルボ
エトキシ）イミダゾール（3.12g,10mmol）を無水テトラ
ヒドロフラン（30mL）に溶解し、−20℃に冷却する。水
素化ホウ素リチウム（2N溶液7mL）で処理し、窒素雰囲
気下に数日間かきまぜる。注意ぶかく水を加え、酢酸エ
チルと５％塩酸との間で分配する。有機相を分離し、塩
水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィーで精製すると、Ｎ
−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−4,5−（ジヒドロキシ
メチル）イミダゾールを生ずる。

Ｎ−ブロモサクシンイミド（1.78g,0.01モル）をテト
ラヒドロフラン（60mL）に溶解し、テトラヒドロフラン
中のトリフェニルホスフィン（2.62g,0.01モル）の溶液
を加える。テトラヒドロフラン（25mL）中のＮ−（カル
ボ−ｔ−ブチロキシ）−4,5−（ジヒドロキシメチル）
イミダゾール（1.14g,5mmol）の溶液を加え、ほとんど
の固体が溶液に溶け込むまでかきまぜる。溶媒を真空中
で蒸発させ、残留物を水とエチルエーテルとの間で分配
する。有機相を分離し、水洗する。乾燥（Na₂SO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィーで精製すると、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）
−4,5−（ジブロモメチル）イミダゾールを生ずる。

ジエチルマロネート（15.2mL,0.100モル）をテトラヒ
ドロフラン（800mL）中に溶解する。氷浴中で冷却し、
水素化ナトリウム（3.0g,0.10モル、鉱油中80％）で処
理する。溶液が得られるまでかきまぜ、Ｎ−（カルボ−
ｔ−ブチロキシ）−4,5−（ジブロモメチル）イミダゾ
ール（35.4g,0.100モル）を加える。30分かきまぜ、次
に追加の水素化ナトリウム（3.0g,0.10モル）を加え
る。室温で20時間かきまぜ、フィルター助剤に通して濾
過し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマ
トグラフィーで精製すると、5,5−（ジカルボエトキ
シ）−１−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−4,5−ジヒド
ロ−シクロペントイミダゾールを生ずる。

5,5−（ジカルボエトキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブ
チロキシ）−4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾー
ル（21.3g,60.6mmol）をジメチルスルホキシド（140m
L）に溶解する。水（14mL）と塩化リチウム（7.0g,0.16
モル）を加える。還流下に４時間加熱し、冷却し、水
（150mL）と塩化メチレン（2x150mL）との間で分配す
る。有機相を水（150mL）で洗い、乾燥（MgSO₄）し、シ
リカゲルプラグに通すと、５−（カルボエトキシ）−１
−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−4,5−ジヒドロ−シク
ロペントイミダゾールを生ずる。

５−（カルボエトキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチロ
キシ）−4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール
（9.5g,34.1mmol）をエタノール（95％,150mL）と水（7
5mL）に溶解する。水酸化カリウム（9.5g,0.17モル）を
加え、室温で１時間かきまぜる。水（150mL）とエチル
エーテル（2x150mL）との間で分配する。水相を塩酸でp
H1に酸性化する。塩化メチレン（2x150mL）で抽出し、
乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、５−
（カルボキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−4,
5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾールを生ずる。

５−（カルボキシル）−１−（カルボ−ｔ−ブチロキ
シ）−4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール（5.9
g,23.5mmol）をメタノール（60mL）に溶解し、ジメトキ
シプロパン（5.8mL,47mmol）と硫酸（0.8mL）で処理す
る。室温で１日かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、
塩化メチレン（75mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（35mL）で洗う。水相を塩化メチレン（30mL）で抽出
し、一緒にした有機相を塩水（30mL）で洗い、乾燥（Na
₂SO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲルプラ
グに通すと、５−（カルボメトキシ）−１−（カルボ−
ｔ−ブチロキシ）−4,5−ジヒドロ−シクロペントイミ
ダゾールを生ずる。

水酸化ナトリウム（2.5N水溶液20mL）とメタノール
（10mL）に４−メトキシベンジルチオール（3.0g,19mmo
l）を混合する。飽和硫酸銅水溶液（1.5mL）を加え、室
温で２時間かきまぜ、混合物の上部に空気を吹き込む。
濾過し、固体を水洗、乾燥すると、４−メトキシベンジ
ルジサルファイドを薄い黄色の粉末（2.71g,91％）とし
て生ずる。

リチウムヘキサメチルジシラザン（4.2mL,4.2モル、
テトラヒドロフラン中1.0M）を−78℃に冷却し、テトラ
ヒドロフラン（5mL）中の５−（カルボメトキシ）−１
−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−4,5−ジヒドロ−シク
ロペントイミダゾール（944mg,3.55mmol）の溶液で処理
する。１時間かきまぜ、ヘキサメチルホスホルアミド
（0.93mL,5.3mmol）を加え、５分かきまぜる。テトラヒ
ドロフラン（10mL）中の４−メトキシベンジルジサルフ
ァイド（1.65g,5.2mmol）を加える。−78℃で５時間か
きまぜ、塩化アンモニウム溶液で停止させる。酢酸エチ
ル（75mL）と塩水（30mL）との間で分配する。乾燥（Na
₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロ
マトグラフィで精製すると、５−（カルボメトキシ）−
１−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−５−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−4,5−ジヒドロ−シクロペントイミダ
ゾールを生ずる。

５−（カルボメトキシ）−１−（カルボ−ｔ−ブチロ
キシ）−５−（４−メトキシベンジルチオ）−4,5−ジ
ヒドロ−シクロペントイミダゾール（1.43g,3.55mmol）
を95％エタノール（25mL）、水（12mL）及びテトラヒド
ロフラン（15mL）中に溶解する。水酸化カリウム（1.3
g,23mmol）で処理し、室温で１時間かきまぜる。濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させる。水（125mL）とエーテ
ル（75mL）との間で分配する。水相を分離し、冷たい濃
塩酸で酸性にする。塩化メチレン（75mL）で抽出し、乾
燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲ
ル・クロマトグラフィで精製すると、５−（カルボキ
シ）−１−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−５−（４−メ
トキシベンジルチオ）−4,5−ジヒドロ−シクロペント
イミダゾールを生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（136mg,0.59mmol）とEDC
（170mg,0886mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶
解する。５−（カルボメトキシ）−１−（カルボ−ｔ−
ブチロキシ）−５−（４−メトキシベンジルチオ）−4,
5−ジヒドロ−シクロペントイミダゾール（0.74mmol）
で処理する。室温でアルゴン雰囲気下に20時間かきま
ぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を酢酸エチル
（30mL）に溶解し、５％硫酸（15mL）で、次に飽和炭酸
水素ナトリウム（15mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶
媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィによって精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（５−チオ−５−オキソ−4,5−ジヒド
ロ−シクロペントイミダゾール）メチルアミノ］−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−
オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（５−
（４−メトキシベンジルチオ）−５−オキソ−１−（カ
ルボ−ｔ−ブチロキシ）−4,5−ジヒドロ−シクロペン
トイミダゾール）メチルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン（0.38mmol）を塩化
メチレン（6mL）に溶解し、０℃に冷却する。トリフル
オロ酢酸（3mL）、アニソール（0.42mL,3.8mmol）及び
酢酸水銀（155mg,0.49mmol）で処理する。０℃で３時間
かきまぜてから、硫化水素ガスを溶液中に15分吹き込
む。濾過し、塩化メチレンで洗う。有機相を水（20mL）
で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。

実施例７ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（５−チ
オ−５−オキソ−4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フラン）メチルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキ
サヒドロ−６−オキソ−Ｈ−［1,4］−チアジノ［3,4−
ａ］［２］ベンズアゼピンの調製 反応経路Ｃ、段階a:（Ｒ^＊,R^＊）−Ｎ−［２−（1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２
−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−3,4
−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン 水素化ナトリウム（7.75g,191mmol、パラフィン中59
％分散液）を窒素雰囲気下に乾燥ヘキサン（2X）で２回
洗う。無水ジメチルホルムアミド（90mL）を加え、氷／
メタノール浴で冷却する。２−アミノエタンチオール塩
酸塩（96.7mmol）を少量ずつ添加し、５分かきまぜ、ヨ
ウ化カリウム（5.2g,32mmol）を加える。ブロモアセト
アルデヒドジエチルアセタール（14.5mL,96.7mmol）を
滴加し、氷浴を除き、室温で８時間かきまぜる。無水テ
トラヒドロフラン（40mL）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）
−フェニルアラニン（14.2g,48mmol）とＮ−カルベトキ
シ−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（11.9g,48m
mol）の溶液に加える。室温で18時間かきまぜ、水（200
mL）とジエチルエーテル（200mL）との間で分配し、有
機相を分離する。水相をジエチルエーテル（200mL）で
抽出し、有機相を一緒にし、1N塩酸（2x200mL）、次に
飽和炭酸水素ナトリウム（2x200mL）、次に塩水（50m
L）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させると、中間体アセタールを生ずる。

中間体アセタール（30.3mmol）をクロロホルム（500m
L）に溶解し、トリフルオロ酢酸（4.5mL）を加える。窒
素雰囲気下に４時間還流させ、冷却し、飽和炭酸水素ナ
トリウム（300mL）で洗い、無水MgSO₄に通して濾過す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィによっ
て精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ｃ、段階b:［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７
−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド
ール−２−イル）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン （Ｒ^＊,R^＊）−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
チアジン（1.73mmol）を塩化メチレン（14mL）に溶解
し、トリフルオロメタンスルホン酸（7mL）に滴加す
る。室温で4.5時間かきまぜ、氷浴で冷却し、水（3mL）
で停止させる。酢酸エチル（100mL）と水（30mL）との
間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（30mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で
蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。

反応経路Ｃ、段階c:［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７
−（アミノ）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−1H［１−４］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベン
ズアゼピン ［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）
−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−
［１−４］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン（1.86mmol）をメタノール（15mL）に溶解し、ヒドラ
ジン水和物（1.0Mメタノール溶液4.6mL,4.6mmol）で処
理する。室温で2.5日かきまぜ、フィルター助剤に通し
て濾過し、濃縮する。フィルター助剤とMgSO₄との混合
物に通して再び濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、
表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（５−（４−メトキシベンジルチオ）−
５−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フラン）メチルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキ
サヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−
ａ］［２］ベンズアゼピン 3,4−（ジカルボエトキシ）フラン（21.2g,10mmol）
を無水テトラヒドロフラン（30mL）に溶解し、−20℃に
冷却する。水素化ホウ素リチウム（2N溶液7mL）で処理
し、窒素雰囲気下に数日間かきまぜる。注意ぶかく水を
加え、酢酸エチルと５％塩酸との間で分配する。有機相
を分離し、塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真
空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製
すると、3,4−（ジヒドロキシメチル）フランを生ず
る。

3,4−（ジヒドロキシメチル）フラン（11.9g,0.093モ
ル）を2,4,6−コリジン（12.4g）に溶解し、ジメチルホ
ルムアミド（80mL）中の臭化リチウム（7.9g,91mmol）
の溶液を加える。−50℃に冷却し、窒素雰囲気下に置
く。温度を０℃以下に保つような速度で、塩化メタンス
ルホニル（11.8g）を加える。０℃で２時間かきまぜ、
氷水に注ぐ。エチルエーテルで抽出し、乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製すると、3,4−（ジブロモメチル）
フランを生ずる。

ジエチルマロネート（15.2mL,0.100モル）をテトラヒ
ドロフラン（800mL）中に溶解する。氷浴中で冷却し、
水素化ナトリウム（3.0g,0.10モル、鉱油中80％）で処
理する。溶液が得られるまでかきまぜ3,4−（ジブロモ
メチル）フラン（23.8g,0.100モル）を加える。30分か
きまぜ、次に追加の水素化ナトリウム（3.0g,0.10モ
ル）を加える。室温で20時間かきまぜ、フィルター助剤
を通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲ
ル・クロマトグラフィで精製すると、5,5−（ジカルボ
エトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フランを生ずる。

5,5−（ジカルボエトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］フラン（15.3g,60.6mmol）をジメ
チルスルホキシド（140mL）に溶解する。水（14mL）と
塩化リチウム（7.0g,0.16モル）を加える。還流下に４
時間加熱し、冷却し、水（150mL）と塩化メチレン（2x1
50mL）との間で分配する。有機相を水（150mL）で洗
い、乾燥（MgSO₄）し、シリカゲルプラグに通すと、５
−（カルボエトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シク
ロペンタ［ｃ］フランを生ずる。

５−（カルボエトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−
シクロペンタ［ｃ］フラン（6.2g,34.1mmol）をエタノ
ール（95％,150mL）と水（75mL）に溶解する。水酸化カ
リウム（9.5g,0.17モル）を加え、室温で１時間かきま
ぜる。水（150mL）とエチルエーテル（2x150mL）との間
で分配する。水相を塩酸でpH1に酸性化する。塩化メチ
レン（2x150mL）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させると、５−（カルボキシ）−2,4,5,6
−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］を生ずる。

５−（カルボキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シク
ロペンタ［ｃ］フラン（3.6g,23.5mmol）をメタノール
（60mL）に溶解し、ジメトキシプロパン（5.8mL,47mmo
l）と硫酸（0.8mL）で処理する。室温で１日かきまぜ
る。溶媒を真空中で蒸発させ、塩化メチレン（75mL）で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（35mL）で洗う。水相
を塩化メチレン（30mL）で抽出し、一緒にした有機相を
塩水（30mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、シリカゲルプラグに通すと、５−（カル
ボメトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フランを生ずる。

水酸化ナトリウム（2.5N水溶液20mL）とメタノール
（10mL）に４−メトキシベンジルチオール（3.0g,19mmo
l）を混合する。飽和硫酸銅水溶液（1.5mL）を加え、室
温で２時間かきまぜ、混合物上部に空気を吹き込む。濾
過し、固体を水洗、乾燥すると、４−メトキシベンジル
ジサルファイトを薄い黄色の粉末（2.71g,91％）として
生ずる。

リチウムヘキサメチルジシラザン（4.2mL,4.2モル、
テトラヒドロフラン中1.0M）を−78℃に冷却し、テトラ
ヒドロフラン（5mL）中の５−（カルボメトキシ）−2,
4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン（589
mg,3.55mmol）の溶液で処理する。１時間がきまぜ、ヘ
キサメチルホスホルアミド（0.93mL,5.3mmol）を加え、
５分かきまぜる。テトラヒドロフラン（10mL）中の４−
メトキシベンジルジサルファイド（1.6g,5.2mmol）を加
える。−78℃で５時間かきまぜ、塩化アンモニウム溶液
で停止させる。酢酸エチル（75mL）と塩水（30mL）との
間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発
させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、５
−（カルボメトキシ）−５−（４−メトキシベンジルチ
オ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フ
ランを生ずる。

５−（カルボメトキシ）−５−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フラン（1.08g,3.55mmol）を95％エタノール（25
mL）、水（12mL）及びテトラヒドロフラン（15mL）中に
溶解する。水酸化カリウム（1.3g,23mmol）で処理し、
室温で１時間かきまぜる。濾過し、溶媒を真空中で蒸発
させる。水（125mL）とエーテル（75mL）との間で分配
する。水相を分離し、冷たい濃塩酸で酸性にする。塩化
メチレン（75mL）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると、５−（カルボキシ）−５−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペン
タ［ｃ］フランを生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン（136mg,0.59mmol）とEDC
（170mg,0.886mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶
解する。５−（カルボキシ）−５−（４−メトキシベン
ジルチオ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］フラン（0.74mmol）で処理する。室温でアルゴン
雰囲気下に20時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル（30mL）に溶解し、５％硫酸
（15mL）で、次に飽和炭酸水素ナトリウム（15mL）で洗
う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（５−チオ−５−オキソ−4,5,6−トリ
ヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）メチルアミノ］−
3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,
4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（５−
（４−メトキシベンジルチオ）−５−オキソ−2,4,5,6
−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン）メチルア
ミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ［２］ベンズアゼピン
（0.38mmol）を塩化メチレン（6mL）に溶解し、０℃に
冷却する。トリフルオロ酢酸（3mL）、アニソール（0.4
2mL,3.8mmol）及び酢酸水銀（155mg,0.49mmol）で処理
する。０℃で３時間かきまぜてから、硫化水素ガスを溶
液中に15分吹き込む。濾過し、塩化メチレンで洗う。有
機相を水（20mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真
空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精
製すると、表題化合物を生ずる。

実施例８ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（５−チ
オ−５−オキソ−4,5,6−トリヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェン）メチルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピンの調製 反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（５−（４−メトキシベンジルチオ）−
５−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェン）メチルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン 3,4−（ジカルボエトキシ）チオフェン（2.28g,10mmo
l）を無水テトラヒドロフラン（30mL）に溶解し、−20
℃に冷却する。水素化ホウ素リチウム（2N溶液7mL）で
処理し、窒素雰囲気下に数日間かきまぜる。注意ぶかく
水を加え、酢酸エチルと５％塩酸との間で分配する。有
機相を分離し、塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒
を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると、3,4−（ジヒドロキシメチル）チオフェン
を生ずる。

3,4−（ジヒドロキシメチル）チオフェン（13.4g,0.0
93モル）を2,4,6−コリジン（12.4g）に溶解し、ジメチ
ルホルムアミド（80mL）中の臭化リチウム（7.9g,91mmo
l）の溶液を加える。−50℃に冷却し、窒素雰囲気下に
置く。温度を０℃以下に保つような速度で、塩化トリフ
ルオロメタンスルホニル（11.8g）を加える。０℃で２
時間かきまぜ、氷水に注ぐ、エチルエーテルで抽出し、
乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲ
ル・クロマトグラフィによって精製すると、3,4−（ジ
ブロモメチル）チオフェンを生ずる。

ジエチルマロネート（15.2mL,0.100モル）をテトラヒ
ドロフラン（800mL）中に溶解する。氷浴中で冷却し、
水素化ナトリウム（3.0g,0.10モル、鉱油中80％）で処
理する。溶液が得られるまでかきまぜ3,4−（ジブロモ
メチル）チオフェン（25.4g,0.100モル）を加える。30
分かきまぜ、次に追加の水素化ナトリウム（3.0g,0.10
モル）を加える。室温で20時間かきまぜ、フィルター助
剤に通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカ
ゲル・クロマトグラフィで精製すると、5,5−（ジカル
ボエトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェンを生ずる。

5,5−（ジカルボエトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］チオフェン（16.2g,60.6mmol）を
ジメチルスルホキシド（140mL）に溶解する。水（14m
L）と塩化リチウム（7.0g,0.16モル）を加える。還流下
に４時間加熱し、冷却し、水（150mL）と塩化メチレン
（2x150mL）との間で分配する。有機相を水（150mL）で
洗い、乾燥（MgSO₄）し、シリカゲルプラグに通すと、
５−（カルボエトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シ
クロペンタ［ｃ］チオフェンを生ずる。

５−（カルボエトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−
シクロペンタ［ｃ］チオフェン（6.68g,34.1mmol）をエ
タノール（95％,150mL）と水（75mL）に溶解する。水酸
化カリウム（9.5g,0.17モル）を加え、室温で１時間か
きまぜる。水（150mL）とエチルエーテル（2x150mL）と
の間で分配する。水相を塩酸でpH1に酸性化する。塩化
メチレン（2x150mL）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶
媒を真空中で蒸発させると、５−（カルボキシ）−2,4,
5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェンを
生ずる。

５−（カルボキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シク
ロペンタ［ｃ］チオフェン（3.95g,23.5mmol）をメタノ
ール（60mL）に溶解し、ジメトキシプロパン（5.8mL,47
mmol）と硫酸（0.8mL）で処理する。室温で１日かきま
ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、塩化メチレン（75mL）
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（35mL）で洗う。水
相を塩化メチレン（30mL）で抽出し、一緒にした有機相
を塩水（30mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）する。溶媒を真
空中で蒸発させ、シリカゲルプラグに通すと、５−（カ
ルボメトキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペン
タ［ｃ］チオフェンを生ずる。

水酸化ナトリウム（2.5N水溶液20mL）とメタノール
（10mL）に４−メトキシベンジルチオール（3.0g,19mmo
l）を混合する。飽和硫酸銅水溶液（1.5mL）を加え、室
温で２時間かきまぜ、混合物の上部に空気を吹き込む。
濾過し、固体を水洗、乾燥すると、４−メトキシベンジ
ルジサルファイトを薄い黄色の粉末（2.71g,91％）とし
て生ずる。

リチウムヘキサメチルジシラザン（4.2mL,4.2モル、
テトラヒドロフラン中1.0M）を−78℃に冷却し、テトラ
ヒドロフラン（5mL）中の５−（カルボメトキシ）−2,
4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン
（646mg,3,55mmol）の溶液で処理する。１時間かきま
ぜ、ヘキサメチルホスホルアミド（0.93mL,5.3mmol）を
加え、５分かきまぜる。テトラヒドロフラン（10mL）中
の４−メトキシベンジルジサルファイド（1.6g,5.2mmo
l）を加える。78℃で５時間かきまぜ、塩化アンモニウ
ム溶液で停止させる。酢酸エチル（75mL）と塩水（30m
L）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると、５−（カルボメトキシ）−５−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェンを生ずる。

５−（カルボメトキシ）−５−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェン（1.14g,355mmol）を95％エタノール
（25mL）、水（12mL）及びテトラヒドロフラン（15mL）
中に溶解する。水酸化カリウム（1.3g,23mmol）で処理
し、室温で１時間かきまぜる。濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させる。水（125mL）とエーテル（75mL）との間で
分配する。水相を分離し、冷たい濃塩酸で酸性にする。
塩化メチレン（75mL）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶
媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィで精製すると、５−（カルボキシ）−５−（４−メト
キシベンジルチオ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｃ］チオフェンを生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊,12bβ］−７−（アミノ）−1,2,3,
4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−
ａ］［２］ベンズアゼピン（136mg,0.59mmol）とEDC（1
70mg,0.886mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶解
する。５−（カルボキシ）−５−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］チオフェン（0.74mmol）で処理する。室温でアル
ゴン雰囲気下に20時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発さ
せる。残留物を酢酸エチル（30mL）に溶解し、５％硫酸
（15mL）で、次に飽和炭酸水素ナトリウム（15mL）で洗
う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（５−チオ−５−オキソ−4,5,6−トリ
ヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）メチルアミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（５−
（４−メトキシベンジルチオ）−５−オキソ−2,4,5,6
−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン）メチ
ルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキ
ソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピン（0.38mmol）を塩化メチレン（6mL）に溶解し、
０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（3mL）、アニソー
ル（0.42mL,3.8mmol）及び酢酸水銀（155mg,0.49mmol）
で処理する。０℃で３時間かきまぜてから、硫化水素ガ
スを溶液中に15分吹き込む。濾過し、塩化メチレンで洗
う。有機相を水（20mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、溶
媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィで精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例９ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（５−チ
オ−５−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペン
タ［ｃ］ピロール）メチルアミノ］−3,4,6,7,8,12b−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピンの調製 反応経路Ｃ、段階a:［（Ｒ^＊,R^＊）］−Ｎ−［２−
（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
3,4−ジヒドロ−2H−４−トリフルオロアセチル−1,4−
アザジン エチレンジアミン（30mL,0.45モル）をジオキサン（1
50mL）に溶解する。無水ジオキサン（150mL）中のジ第
三ブチルジカーボネート（12.2g,56.1mmol）の溶液を2.
5時間かけて滴加する。室温で22時間かきまぜ、溶媒を
真空中で蒸発させ、水（250mL）を加える。濾過し、水
相を塩化メチレン（3x250mL）で抽出する。乾燥（Na₂SO
₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、Ｎ−（ｔ−ブチ
ロキシカルボニル）エチレンジアミンを無色の油（8.82
g,98％）として生ずる。

Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）エチレンジアミン
（8.82g,55.1mmol）を塩化メチレン（150mL）に溶解す
る。ピリジン（6.7mL,83mmol）で処理する。無水トリフ
ルオロ酢酸（11.7mL,83mmol）を滴加する。室温で2.5時
間かきまぜ、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）で停止さ
せる。抽出し、有機相を５％硫酸（50mL）と、次に飽和
炭酸水素ナトリウム（50mL）で再び洗う。乾燥（Na₂S
O₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ
（2:1酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、Ｎ−（ｔ
−ブチロキシカルボニル）−N'−（トリフルオロアセチ
ル）−エチレンジアミンを無色の油（10.1g,72％）とし
て生ずる。

Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−N'−（トリフル
オロアセチル）−エチレンジアミン（500mg,1.95mmol）
を無水ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、０℃に
冷却し、水素化ナトリウム（56mg,1.85mmol,鉱油中80％
分散液）で処理する。15分かきまぜ、臭化アリル（0.25
mL,2.9mmol）を加える。2.5時間かきまぜ、酢酸エチル
（50mL）で希釈し、水（25mL）で抽出する。有機相を分
離し、塩水（2x20mL）で洗う。一緒にした水相を酢酸エ
チル（2x5mL）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真
空中で蒸発させる。クロマトグラフィ（2:1ヘキサン／
酢酸エチルないし3:2ヘキサン／酢酸エチル）で精製す
ると、Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−N'−（トリ
フルオロアセチル）−N'−（アリル）−エチレンジアミ
ン（562mg,100％）を生ずる。

Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−N'−（トリフル
オロアセチル）−N'−（アリル）−エチレンジアミン
（1.95mmol）を塩化メチレン（7mL）に溶解し、トリフ
ルオロ酢酸（2.6mL）を加える。室温で１時間かきま
ぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、N'−（トリフルオロ
アセチル）−N'−（アリル）−エチレンジアミントリフ
ルオロアセテートを生ずる。

N'−（トリフルオロアセチル）−N'−（アリル）−エ
チレンジアミントリフルオロアセテート（1.95mmol）を
塩化メチレン（7mL）に懸濁し、Ｎ−フタロイル−
（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物（3mL,2.5mmol）を
加える。−30℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（0.46
mL,4.2mmol）を滴加する。２時間かきまぜ、酢酸エチル
（50mL）で希釈する。５％硫酸（20mL）、飽和炭酸水素
ナトリウム（20mL）及び塩水（20mL）で洗う。乾燥（Na
₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ
（2:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、Ｎ−［２
−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
−N'−（トリフルオロアセチル）−N'−（アリル）−エ
チレンジアミン（540mg,58％）を生ずる。

Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イ
ソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニル
プロピル］−N'−（トリフルオロアセチル）−N'−（ア
リル）−エチレンジアミン（600mg,1.27mmol）を塩化メ
チレン（22mL）とメタノール（22mL）に溶解する。−78
℃に冷却し、青色になるまでオゾンで処理する。窒素流
によって過剰のオゾンを除去し、ピリジン（0.12mL）に
続いて硫化ジメチル（2.5mL）を加え、室温まで一夜徐
々に暖める。酢酸エチル（75mL）で希釈し、５％硫酸
（30mL）と飽和炭酸水素ナトリウム（30mL）で洗う。乾
燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグ
ラフィ（2.5:1酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、
２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインド
ール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル
−N'−（トリフルオロアセチル）−N'−（１−オキソ−
エタン）−エチレンジアミンを白色フォーム（489mg,81
％）として生ずる。

２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル−N'−（トリフルオロアセチル）−N'−（１−オキソ
−エタン）−エチレンジアミン（200mg,0.41mmol）を塩
化メチレン（8mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.5m
L,0.65mmol）で処理する。室温で２時間かきまぜ、酢酸
エチル（50mL）で希釈する。飽和炭酸水素ナトリウム
（20mL）、次に塩水（20mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ（2:1
ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物（90
mg,47％）を生ずる。

反応経路Ｃ、段階b:［４α,7α（Ｒ^＊,12bβ］−７−
［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−1H−４−トリフルオロアセチル−［1,4］−
アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［（Ｒ^＊,R^＊）］−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−3,4−ジヒドロ−2H−
４−トリフルオロアセチル−1,4−アザジン（1.73mmo
l）を塩化メチレン（14mL）に溶解し、トリフルオロメ
タンスルホン酸（7mL）に滴加する。室温で4.5日かきま
ぜ、氷浴で冷却し、水（3mL）で停止させる。酢酸エチ
ル（100mL）と水（30mL）との間で分配する。有機相を
分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（30mL）で洗い、乾燥
（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ｃ、段階c:［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７
−（アミノ）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オ
キソ−1H−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−［1,4］−
アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）］−3,4,6,7,8,12−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−４−トリフルオロアセチル−［1,4］−アサジノ［3,4
−ａ］［２］ベンズアゼピン（9mmol）を無水テトラヒ
ドロフラン（30mL）に溶解し、ピロリジン（10mmol）で
処理する。室温で48時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発
させると、［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［ｏ−ピ
ロリジノカルボニルベンズアミド］−3,4,6,7,8,12b−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−４−トリフルオロアセ
チル−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼ
ピンを生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［ｏ−ピロリジノ
カルボニルベンズアミド］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒ
ドロ−６−オキソ−1H−４−トリフルオロアセチル−
［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
（1.5mmol）をエタノール（3mL）とアセトン（3mL）と
の混合物に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（1.5mmo
l）を加え、室温で一夜かきまぜる。水（25mL）中に注
ぎ、1N塩酸で注意ぶかく中和する。酢酸エチル（2X）で
抽出し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［ｏ−ピロリジ
ノカルボニルベンズアミド］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサ
ヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−
ａ］［２］ベンズアゼピンを生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［ｏ−ピロリジノ
カルボニルベンズアミド］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒ
ドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピン（1mmol）をメタノール性塩化水
素酸（5mL）に溶解し、室温で一夜かきまぜる。溶媒を
真空中で蒸発させると、［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−
７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ
−６−オキソ−1H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピンを生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1
H−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン（5mmol）を50/50ジオキサン／水（25mL）に溶解し、
1N水酸化ナトリウムでpH10まで緩衝する。ジ第三ブチル
ジカーボネート（1.2g,5.5mmol）のエーテル溶液を10℃
で滴加する。室温まで暖め、pH10を維持するために時お
り緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH
5に緩衝し、エーテル（3X）で抽出し、乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させると、［４α,7α
（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオ
キソ−2H−イソインドール−２−イル）］−3,4,6,7,8,
12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−４−ｔ−ブチロ
キシカルボニル−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］
ベンズアゼピンを生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−［（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ）］
−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−４
−ｔ−ブチロキシカルボニル−［1,4］−アザジノ［3,4
−ａ］［２］ベンズアゼピン（1.86mmol）をメタノール
（15mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（1.0Mメタノール
溶液4.6mL,4.6mmol）で処理する。室温で2.5日かきま
ぜ、フィルター助剤に通して濾過し、濃縮する。フィル
ター助剤とMgSO₄の混合物に通して再び濾過し、溶媒を
真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（５−メトキシベンジルチオ）−５−オ
キソ−２−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−2,4,5,6−テ
トラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）メチルアミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−４−ｔ−ブチロキシカルボニル−［1,4］−アザジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン 3,4−（ジカルボエトキシ）ピロール（1.06g,5mmol）
を50/50ジオキサン／水（25mL）に溶解し、1N水酸化ナ
トリウムでpH10に緩衝する。10℃で、ジ第三ブチルジカ
ーボネート（1.2g,5.5mmol）のエーテル溶液を滴加す
る。室温まで暖まるようにし、pH10を維持するために時
おり緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液で
pH5まで酸化化し、エチルエーテル（3X）で抽出し、乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、Ｎ−
（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−3,4−（ジカルボエトキ
シ）ピロールを生ずる。

Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−3,4−（ジカルボ
エトキシ）ピロール（3.11g,10mmol）を無水テトラヒド
ロフラン（30mL）に溶解し、−20℃に冷却する。水素化
ホウ素リチウム（2N溶液7mL）で処理し、窒素雰囲気下
に数日間かきまぜる。注意ぶかく水を加え、酢酸エチル
と５％塩酸との間で分配する。有機相を分離し、塩水で
洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、Ｎ−（カ
ルボ−ｔ−ブチロキシ）−3,4−（ジヒドロキシメチ
ル）ピロールを生ずる。

Ｎ−ブロモサクシンイミド（1.78g,0.01モル）をテト
ラヒドロフラン（60mL）に溶解し、テトラヒドロフラン
中のトリフェニルホスフィン（2.62g,0.01モル）の溶液
を加える。テトラヒドロフラン（25mL）中のＮ−（カル
ボ−ｔ−ブチロキシ）−3,4−（ジヒドロキシメチル）
ピロール（1.14g,5mmol）の溶液を加え、固体のほとん
どが溶け込むまでかきまぜる。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残留物を水とエチルエーテルとの間で分配する。有
機相を分離し、水洗する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真
空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィによ
って精製すると、Ｎ−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−3,
4−（ジブロモメチル）ピロールを生ずる。

ジエチルマロネート（15.2mL,0.100モル）をテトラヒ
ドロフラン（800mL）中に溶解する。氷浴中で冷却し、
水素化ナトリウム（3.0g,0.10モル、鉱油中80％）で処
理する。溶液が得られるまでかきまぜ、Ｎ−（カルボ−
ｔ−ブチロキシ）−3,4−（ジブロモメチル）ピロール
（35.3g,0.100モル）を加える。30分かきまぜ、次に追
加の水素化ナトリウム（3.0g,0.10モル）を加える。室
温で20時間かきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、5,5−（ジカルボエトキシ）−２−
（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ
−シクロペンタ［ｃ］ピロールを生ずる。

5,5−（ジカルボエトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブ
チロキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロール（21.3g,60.6mmol）をジメチルスルホキ
シド（140mL）に溶解する。水（14mL）と塩化リチウム
（7.0g,0.16モル）を加える。還流下に４時間加熱し、
冷却し、水（150mL）と塩化メチレン（2x150mL）との間
で分配する。有機相を水（150mL）で洗い、乾燥（MgS
O₄）し、シリカゲルプラグに通すと、５−（カルボエト
キシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−2,4,5,6−
テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールを生ずる。

５−（カルボエトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチロ
キシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］
ピロール（9.5g,34.1mmol）をエタノール（95％,150m
L）と水（75mL）に溶解する。水酸化カリウム（9.5g,0.
17モル）を加え、室温で１時間かきまぜる。水（150m
L）とエチルエーテル（2x150mL）との間で分配する。水
相を塩酸でpH1に酸性化する。塩化メチレン（2x150mL）
で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ
ると、５−（カルボキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチロ
キシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］
ピロールを生ずる。

５−（カルボキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチロキ
シ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピ
ロール（5.9g,23.5mmol）をメタノール（60mL）に溶解
し、ジメトキシプロパン（5.8mL,47mmol）と硫酸（0.8m
L）で処理する。室温で１日かきまぜる。溶媒を真空中
で蒸発させ、塩化メチレン（75mL）で希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム（35mL）で洗う。水相を塩化メチレン
（30mL）で抽出し、一緒にした有機相を塩水（30mL）で
洗い、乾燥（Na₂SO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、
シリカゲルプラグに通すと、５−（カルボメトキシ）−
２−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−2,4,5,6−テトラヒ
ドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールを生ずる。

水酸化ナトリウム（2.5N水溶液20mL）とメタノール
（10mL）に４−メトキシベンジルチオール（3.0g,19mmo
l）を混合する。飽和硫酸銅水溶液（1.5mL）を加え、室
温で２時間かきまぜ、混合物上部に空気を吹き込む。濾
過し、固体を水洗、乾燥すると、４−メトキシベンジル
ジサルファイドを薄い黄色の粉末（2.71g,91％）として
生ずる。

リチウムヘキサメチルジシラザン（4.2mL,4.2モル、
テトラヒドロフラン中1.0M）を−78℃に冷却し、テトラ
ヒドロフラン（5mL）中の５−（カルボメトキシ）−２
−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−2,4,5,6−テトラヒド
ロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（941mg,3.55mmol）の
溶液で処理する。１時間かきまぜ、ヘキサメチルホスホ
ルアミド（0.93mL,5.3mmol）を加え、５分かきまぜる。
テトラヒドロフラン（10mL）中の４−メトキシベンジル
ジサルファイド（1.6g,5.2mmol）を加える。−78℃で５
時間かきまぜ、塩化アンモニウム溶液で停止させる。酢
酸エチル（75mL）と塩水（30mL）との間で分配する。乾
燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、５−（カルボメトキ
シ）−２−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−５−（４−メ
トキシベンジルチオ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シク
ロペンタ［ｃ］ピロールを生ずる。

５−（カルボメトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチロ
キシ）−５−（４−メトキシベンジルチオ）−2,4,5,6
−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（1.43g,
3.55mmol）を95％エタノール（25mL）、水（12mL）及び
テトラヒドロフラン（15mL）中に溶解する。水酸化カリ
ウム（1.3g,23mmol）で処理し、室温で１時間かきまぜ
る。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。水（125mL）
とエーテル（75mL）との間で分配する。水相を分離し、
冷たい濃塩酸で酸性にする。塩化メチレン（75mL）で抽
出し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、５−（カ
ルボキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−５−
（４−メトキシベンジルチオ）−2,4,5,6−テトラヒド
ロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールを生ずる。

［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］−７−（アミノ）−3,4,
6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−４−ｔ−
ブチロキシカルボニル−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピン（136mg,0.59mmol）とEDC（170m
g,0.886mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶解す
る。５−（カルボメトキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチ
ロキシ）−５−（４−メトキシベンジルチオ）−2,4,5,
6−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（0.74m
mol）で処理する。室温でアルゴン雰囲気下に20時間か
きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を酢酸エチ
ル（30mL）に溶解し、５％硫酸（15mL）で、次に飽和炭
酸水素ナトリウム（15mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィによって精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（５−チオ−５−オキソ−2,4,5,6−テ
トラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）メチルアミ
ノ］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（５−
（４−メトキシベンジルチオ）−５−オキソ−２−（カ
ルボ−ｔ−ブチロキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シ
クロペンタ［ｃ］ピロール）メチルアミノ］−3,4,6,7,
8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−４−ｔ−ブチ
ロキシカルボニル−［1,4］−アザジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピン（0.38mmol）を塩化メチレン（6m
L）に溶解し、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（3m
L）、アニソール（0.42mL,3.8mmol）及び酢酸水銀（155
mg,0.49mmol）で処理する。０℃で３時間かきまぜてか
ら、硫化水素ガスを溶液中に15分吹き込む。濾過し、塩
化メチレンで洗う。有機相を水（20mL）で洗い、乾燥
（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ず
る。

実施例10 ［６α（Ｒ^＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（５−チオ−
５−オキソ−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタ
［ｃ］ピロール）メチルアミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−
ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン 反応経路Ｃ、段階a:（Ｒ^＊,R^＊）−Ｎ−［２−（1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２
−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,
3−トリヒドロ−２−ピロール エチレングリコール（85mL）中で４−ブロモ−１−ブ
テン（0.209モル）とシアン化カリウム（16.8g,0.257モ
ル）を混合し、100℃で２時間加熱する。冷却し、水（1
00mL）で希釈し、エチルエーテル（100mL）で抽出す
る。飽和炭酸水素ナトリウム（35mL）で洗い、乾燥（Na
₂SO₄）し、蒸留すると、４−ペンテニルニトリルを生ず
る。

エチルエーテル（350mL）中に水素化アルミニウムリ
チウム（6.5g,0.17モル）を懸濁し、４−ペンテニルニ
トリル（0.171モル）を30分間かけて滴加する。室温で
２時間かきまぜ、氷浴中で冷却し、水（6.8mL）、次に2
0％水酸化ナトリウム（5.2mL）、次に水（24mL）を、非
常に遅い速度で添加する。エーテル相を傾斜して取り出
し、白色塩をエーテルで洗う。エーテル相を一緒にし、
蒸留して、４−ペンテンアミンを得る。

４−ペンテニルアミン（0.88g,8.9mmol）を塩化メチ
レン（50mL）に溶解し、まずＮ−フタロイル−（Ｓ）−
フェニルアラニン（2.95g,10.0mmol）と、次にEEDQ（2.
47g,10.0mmol）で処理し、室温で６時間かきまぜる。溶
媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（75mL）に
溶解し、５％硫酸（25mL）、飽和炭酸水素ナトリウム
（25mL）及び塩水（25mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製する
と、２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイ
ンドール−２−イル）−３−フェニルプロピオニル−４
−ペンテニルアミドを生ずる。

２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−３−フェニルプロピオニル−４−
ペンテニルアミド（3.19mmol）を塩化メチレン（40mL）
とメタノール（4mL）に溶解し、−78℃に冷却し、窒素
雰囲気下に置く。青色が持続するまで、オゾンで処理
し、窒素で20分脱気し、ピリジン（0.2mL）を加える。
硫化ジメチル（4mL）で停止させ、室温で一夜かきまぜ
る。塩化メチレン（75mL）で希釈し、５％硫酸（40mL）
と塩水（40mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチ
ル）で精製すると、２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプ
ロピオニル−４−オキソ−ブチルアミドを生ずる。

２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−３−フェニルプロピオニル−４−
オキソ−ブチルアミド（0.404mmol）を無水塩化メチレ
ン（7mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.04mL,0.5mmo
l）で処理する。室温で３時間かきまぜ、塩化メチレン
（25mL）と飽和炭酸水素ナトリウム（15mL）との間で分
配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ｃ、段階b:［６α（Ｒ^＊）,11bβ］−６−
［（Ｓ）−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソ
インドール−２−イル）−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ
−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン （Ｒ^＊,R^＊）−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−1,2,3−トリヒドロ−２−
ピロール（1.73mmol）を塩化メチレン（14mL）に溶解
し、トリフルオロメタンスルホン酸（7mL）に滴加す
る。室温で4.5時間かきまぜ、氷浴中で冷却し、水（3m
L）で停止させる。酢酸エチル（100mL）と水（30mL）の
間で分配する。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（30mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で
蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。

反応経路Ｃ、段階c:［６α（Ｒ^＊）,11bβ］−６−
［（Ｓ）−アミノ］−3,4,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５
−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ［６α（Ｒ^＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（1,3−ジ
ヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロ
ロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（1.86mmol）をメ
タノール（15mL）に溶解し、ヒドラジン水和物（1.0Mメ
タノール溶液4.6mL,4.6mmol）で処理する。室温で2.5日
かきまぜ、フィルター助剤に通して濾過し、濃縮する。
フィルター助剤とMgSO₄との混合物に通して再び濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ず
る。

反応経路Ａ、段階a:［６α（Ｒ^＊）,11bβ］−６−
［（Ｓ）−（５−（４−メトキシベンジルチオ）−５−
オキソ−２−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）−2,4,5,6−
テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）メチルア
ミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ
−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ５−（カルボキシ）−２−（カルボ−ｔ−ブチロキ
シ）−５−（４−メトキシベンジルチオ）−2,4,5,6−
テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（329mg,0.
845mmol）を塩化メチレン（6mL）に溶解し、氷−メタノ
ール浴中で冷却し、塩化オキサリル（0.94mL,11mmol）
で処理する。1.5時間かきまぜ、溶媒を０−５℃、真空
中で蒸発させる。残留物を塩化メチレン（3mL）で希釈
し、塩化メチレン（6mL）中の［６α（Ｒ^＊）,11bβ］
−６−［（Ｓ）−アミノ］−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン（0.565mmol）の溶液を加える。ピリジン（68
μL,0.85mmol）を加え、２時間かきまぜる。酢酸エチル
（60mL）で希釈し、1N塩酸（30mL）と飽和炭酸水素ナト
リウム（2x30mL）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真
空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製
すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［６α（Ｒ^＊）,11bβ］−６−
［（Ｓ）−（５−チオ−５−オキソ−2,4,5,6−テトラ
ヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール）メチルアミノ］
−1,2,3,5,6,7,11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロ
ロ［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ［６α（Ｒ^＊）,11bβ］−６−［（Ｓ）−（５−（４
−メトキシベンジルチオ）−５−オキソ−２−（カルボ
−ｔ−ブチロキシ）−2,4,5,6−テトラヒドロ−シクロ
ペンタ［ｃ］ピロール）メチルアミノ］−1,2,3,5,6,7,
11b−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン（105mg,0.163mmol）を塩化メチ
レン（3mL）に溶解し、０℃に冷却する。トリフルオロ
酢酸（1.5mL）、アニソール（0.19mL,1.7mmol）及び酢
酸水銀（65mg,0.2mmol）で処理する。０℃で３時間かき
まぜてから、硫化水素ガスを溶液中に10分吹き込む。濾
過し、塩化メチレンで洗う。有機相を水（20mL）で洗
い、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。

実施例11 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−チ
オ−１−オキソ−２−メチル）−２−プロピルアミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ４−メトキシベンジルチオール（14mL,0.10mmol）を
無水ジメチルホルムアミド（150mL）に溶解し、窒素で
脱気し、パージする。ジイソプロピルエチルアミン（20
mL,0.115モル）を加え、次にエチルブロモアセテート
（11.1mL,0.10モル）で処理する。冷水を入れた冷却浴
中に反応フラスコを置き、室温に64時間かきまぜる。水
（300mL）とエーテル（250mL）との間で分配する。水相
を分離し、エーテル（250mL）で抽出する。有機相を一
緒にし、水（2x150mL）で洗い、一緒にした水相をエー
テル（125mL）で抽出する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。クロマトグラフィ（6:1ヘキサン
／酢酸エチル）で精製すると、１−（カルボエトキシ）
−１−（４−メトキシベンジルチオ）メタンを黄色の油
（22g,92％）として生ずる。

リチウムヘキサメチルジシラザン（1.0Mテトラヒドロ
フラン溶液4.2mL,4.2mmol）をテトラヒドロフラン（9m
L）に溶解し、−78℃に冷却する。テトラヒドロフラン
（4mL）中の１−（カルボエトキシ）−１−（４−メト
キシベンジルチオ）メタン（1.0g,4.2mmol）の溶液で処
理する。45分かきまぜ、ヨウ化メチル（0.26mL,4.2mmo
l）を加え、３時間かきまぜる。追加リチウムヘキサメ
チルジシラザン（1.0Mテトラヒドロフラン溶液4.2mL,4.
2mmol）を加え、30分かきまぜ、ヨウ化メチル（0.3mL,
4.8mmol）を加える。室温で一夜かきまぜる。飽和塩化
アンモニウム（30mL）と酢酸エチル（50mL）との間で分
配する。有機相を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真
空中で蒸発させる。クロマトグラフィ（5:1ヘキサン／
酢酸エチル）で精製すると、２−（カルボエトキシ）−
２−（４−メトキシベンジルチオ）プロパンを薄い黄色
の油（1.05g,93.8％）として生ずる。

２−（カルボエトキシ）−２−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−プロパン（1.05g,3.91mmol）を95％エタノー
ル（18mL）、水（9mL）及びテトラヒドロフラン（10m
L）の混合物中に溶解する。水酸化カリウム（1.4g,25mm
ol）を加え、室温で２時間、次に55℃で１時間かきまぜ
る。溶媒を真空中で蒸発させ、水（50mL）とエーテル
（50mL）との間で分配する。濃塩酸でpH1に酸性にし、
塩化メチレン（50mL）で抽出する。乾燥（Na₂SO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させると、２−（カルボキシ）−２
−（４−メトキシベンジルチオ）−プロパンを淡褐色固
体（763mg）として生ずる。

［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−（アミ
ノ）−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（175mg）、EE
DQ（101mg,0.41mmol）及び２−（カルボキシ）−２−
（４−メトキシベンジルチオ）−プロパン（96mg,0.40m
mol）を塩化メチレン（5mL）に溶解する。室温で18時間
かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。残留物を酢酸エ
チル（30mL）に溶解し、５％硫酸（15mL）、次に飽和炭
酸水素ナトリウム（15mL）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィによって精製すると、［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,1
2bβ］］−７−（２−（４−メトキシベンジルチオ）−
１−オキソ−２−メチル）−２−プロピルアミノ］−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピンを生ずる。

［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−（２−
（４−メトキシベンジルチオ）−１−オキソ−２−メチ
ル）−２−プロピルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベン
ズアゼピン（260mg）を塩化メチレン（5mL）に溶解し、
０℃に冷却する。アニソール（0.43mL,4.0mmol）と酢酸
水銀（159mg,0.50mmol）で、次にトリフルオロ酢酸（2.
5mL）で処理する。３時間かきまぜてから、硫化水素ガ
スを溶液中に10分吹き込む。濾過し、塩化メチレンで希
釈する。有機相を水（20mL）で洗い、乾燥（Na₂SO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。更に一つ
の態様で、本発明は必要な患者にエンケファリナーゼを
阻害する方法を提供しており、この方法は、上記の患者
に、式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を
投与することを含めてなる。

実施例12 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（４−チ
オ−４−オキソピペリジン）メチルアミノ］−1,2,3,4,
6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−
ａ］［２］ベンズアゼピン 反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（４−（４−メトキシベンジルチオ）−
４−オキソ−１−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）ピペリジ
ン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒド
ロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン ｔ−ブチルジカーボネート（14.14g,64.8mmol）を塩
化メチレン（600mL）に溶解し、イソニペコチン酸エチ
ル（10mL,64.8mmol）を加える。１時間かきまぜ、溶媒
を真空中で蒸発させると、１−（カルボ−ｔ−ブチロキ
シ−イソニペコチン酸エチルエステルを薄い黄色の油
（17.5g,99％）として生ずる。

１−（カルボ−ｔ−ブチロキシ−イソニペコチン酸エ
チルエステル（4g,15.546mmol）を、−78℃で、テトラ
ヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド（27.9
6mmol）の溶液に滴加する。−25℃に暖め、テトラヒド
ロフラン（15mL）中の４−メトキシベンジルジサルファ
イド（8.56g,27.96mmol）の溶液を加える。室温で１時
間かきまぜ、酢酸エチル（200mL）で希釈し、10％HCl
（2x100mL）と飽和炭酸水素ナトリウム（100mL）で洗
う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィ（1:9酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、（４−カルボエトキシ）−４−（４
−メトキシベンジルチオ）−１−（カルボ−ｔ−ブチロ
キシ）ピペリジンを生ずる。

（４−カルボエトキシ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−１−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）ピペリジン
（3g,7.5mmol）をメタノール（35mL）、テトラヒドロフ
ラン（35mL）及び水（17mL）の混合物に溶解する。水酸
化リチウム一水塩（2.2g,0.053モル）を加え、45−60℃
に５時間加熱する。冷却し、溶媒を真空中で蒸発させ、
残留物を水（200mL）とエーテル（200mL）との間で分配
する。水相を分離し、pH1に酸性化し、塩化メチレン（2
00mL）で抽出する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で
蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（9:1ヘキサ
ン／酢酸エチル）で精製すると、（４−カルボキシ）−
４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（カルボ−ｔ
−ブチロキシ）ピペリジンを白色固体（0.5g,18％）と
して生ずる。

（４−カルボキシ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−１−（カルボ−ｔ−ブチロキシ）ピペリジン（0.
4g,1.048mmol）、EDC（0.302g,1 57mmol）及びテトラヒ
ドロフラン（10mL）を混合する。［4S−［４α,7α（Ｒ
^＊）,12bβ］］−７−（アミノ）−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン（0.242g,1.048mmol）で処理し、室温で
24時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を
酢酸エチル（60mL）中に取り上げ、５％硫酸、飽和炭酸
水素ナトリウム、及び塩水（30mL）で洗う。乾燥（Na₂S
O₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィ（3:2ヘキサン／酢酸エチル、続いて1:1ヘキ
サン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色固
体（320mg,52％）として生ずる。

反応経路Ａ、段階ｂとc:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,1
2bβ］］−７−（４−チオ−４−オキソピペリジン）メ
チルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン ト
リフルオロアセテート塩 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（４−
（４−メトキシベンジルチオ）−４−オキソ−１−（カ
ルボ−ｔ−ブチロキシ）ピペリジン）メチルアミノ］−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン（320mg,0.54mmo
l）、アニソール（0.58mL,5.34mmol）、酢酸水銀（214m
g,0.67mmol）及び塩化メチレン（10mL）を混合する。氷
浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（3.5mL）で処理す
る。3.5時間後、H₂Sガスを10分間吹き込み、濾過し、溶
媒を真空中で蒸発させる。残留物をヘキサン（2X）です
り砕き、塩化メチレンを加え、濾過する。溶媒を真空中
で蒸発させ、過剰のトリフルオロ酢酸を除くために、四
塩化炭素を加える。残留物を最少量の塩化メチレンに溶
解し、激しくかきまぜたヘキサン中に注ぐ。沈殿物を真
空濾過によって集め、シリカゲル・クロマトグラフィ
（9:1:0.1塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニ
ウム）で精製すると、［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−（４−チオ−４−オキソ−１−（カルボ−
ｔ−ブチロキシ）ピペリジン）メチルアミノ］−1,2,3,
4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−
ａ］［２］ベンズアゼピンを生ずる。塩化メチレン（5m
L）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.05mL,0.669mmol）
を加えると、濾過後、表題化合物（0.141mg,54％）を生
ずる。

本明細書で使用される「患者」という用語は、ハツカ
ネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は哺乳類
をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある時に、エン
ケファリナーゼを阻害するための処置を必要とし、また
エンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効
果を必要とする。更に、患者が体液、電解質、血圧、眼
内圧、レニン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴
とする症状、例えばこれらに限定はされないが、高血圧
症、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内
障、及びうっ血性心不全にかかっている時には、エンケ
ファリンを抑制するための処置を必要とする。これらの
場合に、患者はANPで媒介される利尿、ナトリウム利尿
性、血圧低下、アルドステロン低下等の効果を必要とす
る。エンケファリナーゼの阻害は、エンドルフィンとエ
ンケファリンの代謝的分解を抑制するこによって、エン
ドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を
提供する。エンケファリナーゼの阻害は、ANPの代謝的
分解を抑制することによって、ANPで媒介される利尿、
ナトリウム利尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下
等の効果を提供するであろう。エンケファリナーゼの阻
害はまたブラジキニンの内的水準を強めるであろう。

更に、患者は、抗うつ効果を必要とする時や、アヘン
又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げる
必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害するための
処置を必要とする。

エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要とし
ている患者見出すことは、当業者の能力と知識の範囲内
で出来ることである。この技術の熟練した臨床医は臨床
試験、身体検査、及び既往暦／家族暦によって、エンド
ルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必
要とする患者や、ANPで媒介される利尿、ナトリウム利
尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を必
要とする患者を容易に確認できる。

式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量と
は、エンケファリナーゼを阻害するのに、及びエンケフ
ァリン類を含めたエンドルフィン類とANPのような天然
の循環性調節ペプチド類の代謝的分解を抑制するのに有
効な量である。有効な処置のなかに、例えば患者が近い
将来急性又は慢性の痛みに苦しむことになる手術を受け
る場合の、手術前の処置など、患者への予防処置も包含
されると理解されるべきである。

式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するのに有効な
量であって、例えばエンドルフィン又はエンケファリン
で媒介される鎮痛効果やANPで媒介される利尿、ナトリ
ウム利尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効
果をもたらす量である。

エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量は、慣用の技
術を用いて、また類似の状況下で得られる結果を観察す
ることによって、容易に決定できる。有効投与量を決定
するには、これらに限定はされるものではないが、患者
の種類、その大きさ、年齢、及び全体的健康状態；関与
している特定の病気；病気の程度、困難性、ひどさ；個
々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方法；投
与される製剤の生物への利用率特性；選ばれる最適投薬
計画；及び薬剤併用を含めた幾つかの因子が考慮され
る。

式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
一般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラム（mg/k
g/日）〜約20mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1mg/kg〜約
10mg/kgの一日量が好ましい。

患者の処置を行なうにあたって、式（Ｉ）化合物類
は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物を生
物に利用可能とする任意の形式又は方式で投与できる。
例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻
内、直腸内経路などで化合物を投与できる。経口投与が
一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、処置すべ
き症状、病気の段階、その他関連する状況に応じて、適
切な投与形式及び方式を容易に選択できる。

式（Ｉ）化合物類は、式（Ｉ）化合物類を製薬上受け
入れられる担体又は付形剤と組み合わせることによって
つくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、担体や
付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準的な製
薬実施法によって決定される。

別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合又
はそれ以外の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合物を含む
組成物類を提供している。これらの組成物は、例えば検
定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段として、又
は製剤組成物として有用である。式（Ｉ）化合物の検定
可能量は、当業者に周知の認められた標準的な検定手順
及び技法によって容易に測定可能な量である。式（Ｉ）
化合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75
重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式（Ｉ）化合物
を分解しない、又は分解以外でも共有結合的に反応しな
い、任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、
水；高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析で一般に
有用なもの等の水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れ
られる担体又は付形剤である。

更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れら
れる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み
合わせた式（Ｉ）化合物の有効量を含む製剤組成物類を
提供している。

製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調
製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は
媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料で
ありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知であ
る。製剤組成物は経口又は非経口用に適合化され、錠
剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投
与できる。

製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と
一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに
封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のた
めには、式（Ｉ）化合物を付形剤と共に混入し、錠剤、
トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロ
ップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用でき
る。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である式
（Ｉ）化合物を含有すべきであるが、特定形式によって
変わり、単位の重量の４％〜約70％であるのが好都合で
ある。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適し
た単位適量形式が得られる量である。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一又はそ
れ以上の次の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結晶
セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形剤、
例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プラ
イモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム又はステロテックス；滑り剤、例え
ばコロイド状二酸化珪素；及び、甘味剤、例えば蔗糖又
はサッカリンが加えられ得る。また香料、例えばペパー
ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーが
加えられ得る。適量単位形式がカプセルであるときは、
これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエ
チレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単
位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の
種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又
は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆
され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤として
の蔗糖及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び香料を
含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用
される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量
で無毒であるべきである。

非経口投与の目的には、式（Ｉ）化合物類は溶液又は
懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％
の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1
〜約50％の範囲でありうる。このような組成物中に存在
する化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。

溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤
を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水溶
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、
例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防
止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；
キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度
調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経
口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い
捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入で
きる。

特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化
合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立
体配置が式（Ｉ）化合物類の最終用途に好ましい。

B₁が水素又はアルコキシである場合の式（Ｉ）化合物
類が好ましい。Ｑが であり、ｎが整数ゼロ、またR₁が水素又はアセタールで
ある場合の式（Ｉ）化合物類が好ましい。

以下の特定的な式（Ｉ）化合物類は、本発明化合物類
の最終用途への応用で特に好ましい。

［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−
チオ−２−オキソインダン）メチルアミノ］−1,2,3,4,
6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−
ａ］［２］ベンズアゼピン； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（２−
アセチルチオ−２−オキソインダン）メチルアミノ］−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン；及び ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（４−
チオ−４−オキソピペリジン）メチルアミノ］−1,2,3,
4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−
ａ］［２］ベンズアゼピン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 25/04 25/04 25/24 25/24 25/30 25/30 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ 498/04 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ 498/04 １１２Ｚ (72)発明者 フライン，ゲーリー エイ. アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 シンシナチ ユークリッド ロード 7121 (56)参考文献 欧州特許出願公開481522（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 121 A61K 31/55 C07D 487/04 150 C07D 498/04 C07D 513/04 391 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、 B₁とB₂は、各々独立に水素；ヒドロキシ;OR₂｛ここでR₂
   はC₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ−基であり、ここで、Arは
   フェニル又はナフチル基であって、非置換であるか又は
   メチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ア
   ミノ、ニトロ、フルオロ、及びクロロからなる群から選
   択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｙは結合
   又はC₁〜C₄アルキレン基である｝であるか；又はB₁とB₂
   が隣接炭素原子に結合するときは、B₁とB₂は上記の隣接
   炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形
   成し、 Ａは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR₄、又はNCOR₅であ
   り、R₄は水素、C₁〜C₄アルキル、又はAr−Ｙ−基であ
   り、R₅は−CF₃、又はC₁〜C₁₀アルキル、又はAr−Ｙ−基
   であり、 R₁は水素、アセチル、−CH₂OC（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３、又は
   ベンゾイルであり、 ｎは整数０〜３であり、 Ｑは次の式 ｛式中ＺはＯ、NR₄又はＳであり、ｍは１〜５の整数で
   ある。｝の基である。〕の化合物。
2. 【請求項２】Ａが−CH₂−である、請求項１に記載の化
   合物。
3. 【請求項３】Ａが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Ａが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】Ａが である、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ａが である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】Ａが結合である、請求項１に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】R₁が水素である、請求項２に記載の化合
   物。
9. 【請求項９】R₁がアセチルである、請求項２に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】R₁がピバロイロキシメチルである、請求
    項２に記載の化合物。
11. 【請求項１１】化合物が、［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,1
    2bβ］］−７−［（２−チオ−２−オキソインダン）メ
    チルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
    −オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピンであ
    る、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】化合物が、［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,1
    2bβ］］−７−［（２−アセチルチオ−２−オキソイン
    ダン）メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒ
    ドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼ
    ピンである、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】化合物が、［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,1
    2bβ］］−７−［（４−チオ−４−オキソピペリジン）
    メチルアミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
    ６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピンで
    ある、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】式 〔式中、B₁とB₂は各々独立に、水素、ヒドロキシ、−OR
    ₂であって、ここで、R₂はC₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ基
    であり、ここで、Arはフェニル又はナフチル基であっ
    て、非置換であるか又はメチレンジオキシ、ヒドロキ
    シ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ、及
    びクロロからなる群から選択される１〜３個の置換基で
    置換されており、Ｙは結合又はC₁〜C₄アルキレン基であ
    る｝であるか、又はB₁とB₂が隣接炭素原子と結合すると
    きは、B₁とB₂は上記の隣接炭素と一緒に、ベンゼン環又
    はメチレンジオキシを形成し； Ａは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR₄であって、ここ
    でR₄は水素、C₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ−基であり、 R₁は水素であり； ｎは整数０〜３であり；そして Ｑは式 の基であって、ここでＺはＯ、NH、又はＳであり、ｍは
    整数１〜５である〕の化合物の製法であって、式 〔式中B₁とB₂は上に定義された通りであり、ＡはＯ、
    Ｓ、結合、又は−Ｎ−Bocである〕の化合物を、式 〔式中Ｑとｎは上に定義されたおり、Pgは適当な保護剤
    である〕の化合物と、適当なカップリング剤の存在下に
    反応させ、更に適当な脱保護剤と反応させることを含め
    てなる方法。
15. 【請求項１５】式 〔式中、B₁とB₂は各々独立に、水素、ヒドロキシ、−OR
    ₂であって、ここで、R₂はC₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ基
    であり、ここで、Arはフェニル又はナフチル基であっ
    て、非置換であるか又はメチレンジオキシ、ヒドロキ
    シ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ、及
    びクロロからなる群から選択される１〜３個の置換基で
    置換されており、Ｙは結合又はC₁〜C₄アルキレン基であ
    る｝であるか、又はB₁とB₂が隣接炭素原子と結合すると
    きは、B₁とB₂は上記の隣接炭素と一緒に、ベンゼン環又
    はメチレンジオキシを形成し； Ａは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR₄、又はNCOR₅であ
    って、ここでR₄は水素、C₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ−基
    であり、そしてR₅は−CF₃、又はC₁〜C₁₀アルキル、又は
    Ar−Ｙ−基であり； R₁は−CH₂OC（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３であり； ｎは整数０〜３であり；そして Ｑは式 の基であって、ここでＺはＯ、NR₄、又はＳであり、ｍ
    は整数１〜５である〕の化合物の製法であって、式 〔B₁、B₂、Ｑ、ｎ、及びＡは上に定義された通りであ
    り、またR₁は水素である〕の化合物を、適当な塩基の存
    在下に、クロロメチルピバレートと反応させることを含
    めてなる方法。
16. 【請求項１６】式 〔式中、 B₁とB₂は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR₂｛ここ
    でR₂はC₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ−基であり、ここで、
    Arはフェニル又はナフチル基であって、非置換であるか
    又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキ
    シ、アミノ、ニトロ、フルオロ、及びクロロからなる群
    から選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｙ
    は結合又はC₁〜C₄アルキレン基である｝であるか；又は
    B₁とB₂が隣接炭素原子に結合するときは、B₁とB₂は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し、 Ａは結合、メチレン、酸素、硫黄、NR₄、又はNCOR₅であ
    り、R₄は水素、C₁〜C₄アルキル、又はAr−Ｙ−基であ
    り、R₅は−CF₃、又はC₁〜C₁₀アルキル、又はAr−Ｙ−基
    であり、 R₁はアセチル又はベンゾイルであり、 ｎは整数０〜３であり、そして Ｑは式 の基であって、ここでＺはＯ、NR₄、又はＳであり、ｍ
    は整数１〜５である〕の化合物の製法であって、式 〔式中B₁、B₂、Ｑ、ｎ、及びＡは上に定義された通りで
    あり、またR₁は水素である〕の化合物を、塩基の存在下
    に、適当なアシル化剤と反応させることを含めてなる製
    法。
17. 【請求項１７】式 〔式中、 B₁とB₂は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR₂｛ここ
    でR₂はC₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ−基であり、ここで、
    Arはフェニル又はナフチル基であって、非置換であるか
    又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキ
    シ、アミノ、ニトロ、フルオロ、及びクロロからなる群
    から選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｙ
    は結合又はC₁〜C₄アルキレン基である｝であるか；又は
    B₁とB₂が隣接炭素原子に結合するときは、B₁とB₂は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し、 ＡはNR₄であって、ここでR₄はC₁〜C₄アルキル、又はAr
    −Ｙ−基であり、 R₁は水素、アセチル、−CH₂OC（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３、又は
    ベンゾイルであり、 ｎは整数０〜３であり、そして Ｑは式 の基であって、ここでＺはＯ、NR₄、又はＳであり、ｍ
    は整数１〜５である〕の化合物の製法であって、式 〔式中B₁、B₂、ｎ、Ｑ、及びR₁は上に定義された通りで
    あり、またＡはNHである〕の化合物を、適当な還元剤の
    存在下に、式R_4(n-1)CHO〔式中、R₄はC₁〜C₄アルキル又
    はAr−Ｙ基である〕の化合物と反応させることを含めて
    なる方法。
18. 【請求項１８】式 〔式中、 B₁とB₂は、各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR₂｛ここ
    でR₂はC₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ−基であり、ここで、
    Arはフェニル又はナフチル基であって、非置換であるか
    又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキ
    シ、アミノ、ニトロ、フルオロ、及びクロロからなる群
    から選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｙ
    は結合又はC₁〜C₄アルキレン基である｝であるか；又は
    B₁とB₂が隣接炭素原子に結合するときは、B₁とB₂は上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し、 ＡはNCOR₅であり、ここでR₅は−CF₃、又はC₁〜C₁₀アル
    キル、又はAr−Ｙ−基であり、 R₁は水素、アセチル、−CH₂OC（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３、又は
    ベンゾイルであり、 ｎは整数０〜３であり、そして Ｑは式 の基であって、ここでＺはＯ、NR₄、又はＳであり、ｍ
    は整数１〜５である〕の化合物の製法であって、式 〔式中B₁、B₂、ｎ、Ｑ、及びR₁は上に定義されたとお
    り、またＡはNHである〕の化合物を、 式R₅COCl又は（R₅CO）_２−Ｏ〔式中R₅は上に定義された
    とおりである〕と反応させることを含む製法。