JP3403173B2 - カルバペネム誘導体及びその製造法 - Google Patents
カルバペネム誘導体及びその製造法Info
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Description
【０００１】（技術分野）
本発明は、下式（Ｉ）のカルバペネム誘導体、及びその
製造法に関する。該カルバペネム誘導体は、優れた抗菌
活性を有するため、抗生物質として用いることができ
る：
製造法に関する。該カルバペネム誘導体は、優れた抗菌
活性を有するため、抗生物質として用いることができ
る：
【０００２】
【化５】
【０００３】〔式中、Ｘは、カルボニル又はスルホニル
基であり、Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルキル又は脂肪
族環状アルキル基であり、そしてＲ1が水素であると
き、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくは
アリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチ
ル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基の
ような複素環の基である〕。
基であり、Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルキル又は脂肪
族環状アルキル基であり、そしてＲ1が水素であると
き、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくは
アリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチ
ル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基の
ような複素環の基である〕。
【０００４】（発明の背景）
これまでの商業的に入手できるカルバペネム抗生物質
は、文献（J.Antibiot., 1979, 32, 1）に記載された限
りのチエナマイシン及びイミペネムを包含する。しか
し、これらの化合物は、ヒトの腎酵素（腎デヒドロペプ
チダーゼ１、ＤＨＰ−１）によって分解され、その活性
を失う可能性がある。
は、文献（J.Antibiot., 1979, 32, 1）に記載された限
りのチエナマイシン及びイミペネムを包含する。しか
し、これらの化合物は、ヒトの腎酵素（腎デヒドロペプ
チダーゼ１、ＤＨＰ−１）によって分解され、その活性
を失う可能性がある。
【０００５】
【化６】
【０００６】（発明の開示）
ＤＨＰ−１の攻撃に対して安定であり、高い殺菌特性を
有する、カルバペネム誘導体を開発する際に、本発明者
らは、優れた特徴性を有するカルバペネム誘導体を合成
した。
有する、カルバペネム誘導体を開発する際に、本発明者
らは、優れた特徴性を有するカルバペネム誘導体を合成
した。
【０００７】略述すると、式（Ｉ）で示されるカルバペ
ネム誘導体の製造法は、初めに、式（II）で示される、
親環状化合物であるカルバペネムを、塩基の存在下で、
ジフェニルクロロホスフェート又はトリフルオロメタン
スルホン酸無水物と反応させることによって、式（VI
I）で示されるカルバペネム中間体を製造する工程を含
む。次いで、式（VII）で示されるカルバペネム中間体
を、式（III）で示されるチオール誘導体と反応させ
て、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体を生成す
る。
ネム誘導体の製造法は、初めに、式（II）で示される、
親環状化合物であるカルバペネムを、塩基の存在下で、
ジフェニルクロロホスフェート又はトリフルオロメタン
スルホン酸無水物と反応させることによって、式（VI
I）で示されるカルバペネム中間体を製造する工程を含
む。次いで、式（VII）で示されるカルバペネム中間体
を、式（III）で示されるチオール誘導体と反応させ
て、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体を生成す
る。
【０００８】
【化７】
【０００９】式（II）において、Ｒ3は、ｐ−ニトロベ
ンジル又はアリル基を表す。式（III）において、Ｒ
4は、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はアリル
オキシカルボニル基であり、Ｘは、カルボキシル又はス
ルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルキル
又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ1が水素であると
き、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくは
アリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチ
ル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
り、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基の
ような複素環の基である。式（VII）において、Ｒは、
ｐ−ニトロベンジル又はアリル基のような保護基であ
る。式（VII）のＹは、−ＯＰＯ（ＯＰｈ）2又は−ＯＳ
Ｏ2ＣＦ3を表す。
ンジル又はアリル基を表す。式（III）において、Ｒ
4は、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はアリル
オキシカルボニル基であり、Ｘは、カルボキシル又はス
ルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルキル
又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ1が水素であると
き、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくは
アリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチ
ル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；又は
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
り、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基の
ような複素環の基である。式（VII）において、Ｒは、
ｐ−ニトロベンジル又はアリル基のような保護基であ
る。式（VII）のＹは、−ＯＰＯ（ＯＰｈ）2又は−ＯＳ
Ｏ2ＣＦ3を表す。
【００１０】本発明の製造法を説明する前に、本発明に
用いられる反応物を初めに詳述することにする。初め
に、反応物の一つである、式（III）で示されるチオー
ル誘導体は、式（IV）で示される酸化合物、及び式
（Ｖ）で示されるアミン誘導体を、アミド形成反応によ
って反応させることによって得られる。
用いられる反応物を初めに詳述することにする。初め
に、反応物の一つである、式（III）で示されるチオー
ル誘導体は、式（IV）で示される酸化合物、及び式
（Ｖ）で示されるアミン誘導体を、アミド形成反応によ
って反応させることによって得られる。
【００１１】
【化８】
【００１２】式（IV）において、Ｒ4は、保護基であ
り、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はアリルオ
キシカルボニル基である。式（Ｖ）において、Ｘは、カ
ルボニル又はスルホニル基であり、Ｒ1及びＲ2は、水
素、低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ
1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシ
エチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであると
き、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル
基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素
原子と一緒になり、ピロリジニル、モルホリニル及びピ
ペリジニル基のような複素環の基である。
り、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はアリルオ
キシカルボニル基である。式（Ｖ）において、Ｘは、カ
ルボニル又はスルホニル基であり、Ｒ1及びＲ2は、水
素、低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ
1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシ
エチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであると
き、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル
基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素
原子と一緒になり、ピロリジニル、モルホリニル及びピ
ペリジニル基のような複素環の基である。
【００１３】（１）式（III）で示されるチオール誘導
体を製造する前に、式（VI）で示されるアミドを、式
（IV）の酸化合物と、式（Ｖ）のアミン及びクロロギ酸
エチルとを、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で第三
級エチルアミン及び第三級メチルアミンのような塩基の
存在下、−５〜５℃、好ましくは０℃で１時間反応させ
ることによって製造する。
体を製造する前に、式（VI）で示されるアミドを、式
（IV）の酸化合物と、式（Ｖ）のアミン及びクロロギ酸
エチルとを、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で第三
級エチルアミン及び第三級メチルアミンのような塩基の
存在下、−５〜５℃、好ましくは０℃で１時間反応させ
ることによって製造する。
【００１４】
【化９】
【００１５】式（VI）において、Ｒ4は、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル基
のような保護基である。式（Ｖ）において、Ｘは、カル
ボニル又はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、
低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ1が
水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエ
チル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであると
き、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル
基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素
原子と一緒になり、ピロリジニル、モルホリニル及びピ
ペリジニル基のような複素環の基である。
ンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル基
のような保護基である。式（Ｖ）において、Ｘは、カル
ボニル又はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、
低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ1が
水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエ
チル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであると
き、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル
基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素
原子と一緒になり、ピロリジニル、モルホリニル及びピ
ペリジニル基のような複素環の基である。
【００１６】（２）（１）による式（VI）で示されるア
ミドを、溶媒としてのメタノール、エタノール又はイソ
プロパノール中で、２規定水酸化ナトリウムの水溶液
と、−５〜５℃、好ましくは０℃で１０〜３０分間反応
させて、式（III）で示されるチオール誘導体を生成す
る。
ミドを、溶媒としてのメタノール、エタノール又はイソ
プロパノール中で、２規定水酸化ナトリウムの水溶液
と、−５〜５℃、好ましくは０℃で１０〜３０分間反応
させて、式（III）で示されるチオール誘導体を生成す
る。
【００１７】
【化１０】
【００１８】式（Ｖ）で示されるアミン誘導体は、Ｘが
カルボニル又はスルホニルである場合に、反応体とし
て、それぞれ、β−アラニン又はタウリンを用いること
によって、容易に製造することができる（J. Am. Chem.
Soc., 1947,69,1393）。
カルボニル又はスルホニルである場合に、反応体とし
て、それぞれ、β−アラニン又はタウリンを用いること
によって、容易に製造することができる（J. Am. Chem.
Soc., 1947,69,1393）。
【００１９】上記の、式（Ｉ）で示されるカルバペネム
誘導体の製造のための、反応物の製造法を詳述する。式
（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、下記に詳述するとお
り、次の３手順を用いることによって製造することがで
きる。
誘導体の製造のための、反応物の製造法を詳述する。式
（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、下記に詳述するとお
り、次の３手順を用いることによって製造することがで
きる。
【００２０】（１）最初の手順は、親環状化合物であ
る、式（II）で示されるようなカルバペネムをジフェニ
ルクロロホスフェート又はトリフルオロメタンスルホン
酸無水物と、溶媒としてのアセトニトリル中で、塩基で
あるジイソプロピルエチルアミンの存在下、−５〜５
℃、好ましくは０℃で１時間反応させて、式（VII）で
示されるカルバペネム中間体を得ることである。
る、式（II）で示されるようなカルバペネムをジフェニ
ルクロロホスフェート又はトリフルオロメタンスルホン
酸無水物と、溶媒としてのアセトニトリル中で、塩基で
あるジイソプロピルエチルアミンの存在下、−５〜５
℃、好ましくは０℃で１時間反応させて、式（VII）で
示されるカルバペネム中間体を得ることである。
【００２１】
【化１１】
【００２２】式（II）及び（VII）において、Ｒ3は、ｐ
−ニトロベンジル又はアリルのような保護基である。式
（VII）のＹは、−ＯＰＯ（ＯＰｈ)2又は−ＯＳＯ2ＣＦ
3である。
−ニトロベンジル又はアリルのような保護基である。式
（VII）のＹは、−ＯＰＯ（ＯＰｈ)2又は−ＯＳＯ2ＣＦ
3である。
【００２３】（２）第２の手順は、式（VII）で示され
るカルバペネム中間体を、式（III）で示されるチオー
ル誘導体と、溶媒としてのアセトニトリル中で、塩基で
あるジイソプロピルエチルアミンの存在下、−５〜５
℃、好ましくは０℃で５〜２４時間反応させて、式（VI
II）で示される、Ｒによって保護されたカルバペネム誘
導体（以下、「保護されたカルバペネム誘導体」と呼
ぶ）を得ることである。
るカルバペネム中間体を、式（III）で示されるチオー
ル誘導体と、溶媒としてのアセトニトリル中で、塩基で
あるジイソプロピルエチルアミンの存在下、−５〜５
℃、好ましくは０℃で５〜２４時間反応させて、式（VI
II）で示される、Ｒによって保護されたカルバペネム誘
導体（以下、「保護されたカルバペネム誘導体」と呼
ぶ）を得ることである。
【００２４】
【化１２】
【００２５】式（VIII）において、Ｘは、カルボニル又
はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アル
キル又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ1が水素であ
るとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若し
くはアリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、
メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；
又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル
基のような複素環の基である。
はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アル
キル又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ1が水素であ
るとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若し
くはアリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、
メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；
又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル
基のような複素環の基である。
【００２６】（３）第３の手順は、式（VIII）で示され
る、保護されたカルバペネム誘導体を水素気体（１〜３
気圧、好ましくは２気圧）と、反応溶媒としてのテトラ
ヒドロフラン／水の１：１混合物中で触媒としてのパラ
ジウム／炭素の存在下、１５〜３０℃、好ましくは２０
℃で３時間反応させて、保護基を除去し、式（Ｉ）のカ
ルバペネム誘導体を生成することである。
る、保護されたカルバペネム誘導体を水素気体（１〜３
気圧、好ましくは２気圧）と、反応溶媒としてのテトラ
ヒドロフラン／水の１：１混合物中で触媒としてのパラ
ジウム／炭素の存在下、１５〜３０℃、好ましくは２０
℃で３時間反応させて、保護基を除去し、式（Ｉ）のカ
ルバペネム誘導体を生成することである。
【００２７】
【化１３】
【００２８】式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体
は、グラム陰性及びグラム陽性細菌に対する最小阻害濃
度試験（ＭＩＣ試験）で優れた結果を示し、ＤＨＰ−１
の酵素攻撃に対して安定であった。その上、式（Ｉ）で
示されるカルバペネム誘導体は、慣用の抗生物質より高
い生体利用能を有した。
は、グラム陰性及びグラム陽性細菌に対する最小阻害濃
度試験（ＭＩＣ試験）で優れた結果を示し、ＤＨＰ−１
の酵素攻撃に対して安定であった。その上、式（Ｉ）で
示されるカルバペネム誘導体は、慣用の抗生物質より高
い生体利用能を有した。
【００２９】
【発明を実施するための方法】本発明は下記の実施例に
より更に説明されるが、与えられた実施例に限定される
ものではない。
より更に説明されるが、与えられた実施例に限定される
ものではない。
【００３０】
【実施例】実施例１．Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−β−アラニン
ル）−β−アラニン
【００３１】
【化１４】
【００３２】β−アラニン１７．８ｇ（０．２mol）及
びトリエチルアミン２２ｇ（０．２２mol）を混合し、
ジクロロメタン１５０ml中で０℃で攪拌した。ジクロロ
メタン５０mlに溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート
４３．５ｇ（０．２mol）を、上記の溶液に徐々に加え
た。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いてジクロロ
メタン及び冷却１N塩酸水溶液１００mlで抽出した。抽
出したジクロロメタン溶液を乾燥して、Ｎ−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−β−アラニン３６ｇ（９５％）
を得た。
びトリエチルアミン２２ｇ（０．２２mol）を混合し、
ジクロロメタン１５０ml中で０℃で攪拌した。ジクロロ
メタン５０mlに溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート
４３．５ｇ（０．２mol）を、上記の溶液に徐々に加え
た。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いてジクロロ
メタン及び冷却１N塩酸水溶液１００mlで抽出した。抽
出したジクロロメタン溶液を乾燥して、Ｎ−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−β−アラニン３６ｇ（９５％）
を得た。
【００３３】
【表１】
【００３４】実施例２．Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−β−アラニンジメチルアミド
ニル）−β−アラニンジメチルアミド
【００３５】
【化１５】
【００３６】Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β
−アラニン３．８ｇ（２０mmol）をテトラヒドロフラン
５０mlに溶解し、溶液を０℃に冷却して、攪拌した。こ
の混合物に、トリエチルアミン２．４ｇ（２４mmol）を
加え、エチルクロロホルメート２．１６ｇ（２０mmol）
を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した
後、４０％ジエチルアミン水溶液４mlを徐々に加え、１
時間激しく攪拌した。混合物をジクロロメタン１００ml
及び水５０mlを加えて抽出した。有機層を１NＨＣｌ水
溶液、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。
洗浄した混合物を乾燥して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ−
カルボニル）−β−アラニンジメチルアミド３．９ｇ
（９０％）を得た。
−アラニン３．８ｇ（２０mmol）をテトラヒドロフラン
５０mlに溶解し、溶液を０℃に冷却して、攪拌した。こ
の混合物に、トリエチルアミン２．４ｇ（２４mmol）を
加え、エチルクロロホルメート２．１６ｇ（２０mmol）
を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した
後、４０％ジエチルアミン水溶液４mlを徐々に加え、１
時間激しく攪拌した。混合物をジクロロメタン１００ml
及び水５０mlを加えて抽出した。有機層を１NＨＣｌ水
溶液、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。
洗浄した混合物を乾燥して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ−
カルボニル）−β−アラニンジメチルアミド３．９ｇ
（９０％）を得た。
【００３７】
【表２】
【００３８】実施例３．β−アラニンジメチルアミドト
リフルオロアセタートのトリフルオロ酢酸塩
リフルオロアセタートのトリフルオロ酢酸塩
【００３９】
【化１６】
【００４０】Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β
−アラニンジメチルアミド３．５ｇ（１６．２mmol）を
ジクロロメタン１０mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５０
mlを加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌した後、ト
リフロオロ酢酸の過剰量を含む溶液を減圧下に蒸留し
て、β−アラニンジメチルアミドのトリフルオロ酢酸塩
３．７ｇ（９９％）を得た。
−アラニンジメチルアミド３．５ｇ（１６．２mmol）を
ジクロロメタン１０mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５０
mlを加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌した後、ト
リフロオロ酢酸の過剰量を含む溶液を減圧下に蒸留し
て、β−アラニンジメチルアミドのトリフルオロ酢酸塩
３．７ｇ（９９％）を得た。
【００４１】
【表３】
【００４２】実施例４．Ｎ−フタルイミドタウリン
【００４３】
【化１７】
【００４４】タウリン６２．６ｇ（０．５mol）及び酢
酸カリウム５２．５ｇ（０．５３５mol）を酢酸１７５m
l中で混合し、１０分間還流した。無水フタル酸７９．
２ｇ（０．５３５mol）をこの混合物に加え、２時間攪
拌した。混合物を０℃に冷却し攪拌したとき、白色の沈
殿物が生じた。結晶を減圧下で濾過し、酢酸及びエタノ
ールで洗浄し、乾燥して、Ｎ−フタルイミドタウリンの
カリウム塩１０５ｇ（７１％）を得た。
酸カリウム５２．５ｇ（０．５３５mol）を酢酸１７５m
l中で混合し、１０分間還流した。無水フタル酸７９．
２ｇ（０．５３５mol）をこの混合物に加え、２時間攪
拌した。混合物を０℃に冷却し攪拌したとき、白色の沈
殿物が生じた。結晶を減圧下で濾過し、酢酸及びエタノ
ールで洗浄し、乾燥して、Ｎ−フタルイミドタウリンの
カリウム塩１０５ｇ（７１％）を得た。
【００４５】
【表４】
【００４６】実施例５．Ｎ−フタルイミドタウリンジメ
チルアミド
チルアミド
【００４７】
【化１８】
【００４８】Ｎ−フタルイミドタウリンのカリウム塩
４．４ｇ（１５mmol）及び五塩化リン４．５ｇ（２２mm
ol）を無水ベンゼン２２ml中で混合し、３時間加熱下で
還流した。反応体を氷冷水に分散して、白色の沈殿物を
得た。結晶を減圧下で濾過し、乾燥した。結晶をテトラ
ヒドロフラン５０mlに溶解し、続いて４０％ジメチルア
ミン水溶液４mlを徐々に加えた。反応混合物を室温で１
時間攪拌し、減圧下で蒸留して、結晶を得た。生成物を
再結晶して、Ｎ−フタルイミドタウリンジメチルアミド
３．７ｇ（８７％）を得た。
４．４ｇ（１５mmol）及び五塩化リン４．５ｇ（２２mm
ol）を無水ベンゼン２２ml中で混合し、３時間加熱下で
還流した。反応体を氷冷水に分散して、白色の沈殿物を
得た。結晶を減圧下で濾過し、乾燥した。結晶をテトラ
ヒドロフラン５０mlに溶解し、続いて４０％ジメチルア
ミン水溶液４mlを徐々に加えた。反応混合物を室温で１
時間攪拌し、減圧下で蒸留して、結晶を得た。生成物を
再結晶して、Ｎ−フタルイミドタウリンジメチルアミド
３．７ｇ（８７％）を得た。
【００４９】
【表５】
【００５０】実施例６．タウリンジメチルアミド塩酸塩
【００５１】
【化１９】
【００５２】Ｎ−フタルイミドタウリンジメチルアミド
３．５ｇ（１２．４mmol）を９５％エタノール４０mlに
溶解した後、混合物をヒドラジン水和物０．６２ｇ（１
２．４mmol）と共に加熱下で３時間還流した。反応混合
物を減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。水１００mLを
加え、pHを希塩酸を加えて３に調整した。水を減圧下で
蒸留して完全に除去した後、生成物をクロロホルムから
再結晶して、タウリンメチルアミド塩酸塩２．２ｇ（９
４％）を得た。
３．５ｇ（１２．４mmol）を９５％エタノール４０mlに
溶解した後、混合物をヒドラジン水和物０．６２ｇ（１
２．４mmol）と共に加熱下で３時間還流した。反応混合
物を減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。水１００mLを
加え、pHを希塩酸を加えて３に調整した。水を減圧下で
蒸留して完全に除去した後、生成物をクロロホルムから
再結晶して、タウリンメチルアミド塩酸塩２．２ｇ（９
４％）を得た。
【００５３】
【表６】
【００５４】実施例７．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミド
エチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン
トロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミド
エチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン
【００５５】
【化２０】
【００５６】（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−アセチル
チオピロリジン３．６８ｇ（１０mmol）をテトラヒドロ
フラン５０mlに溶解し、０℃に冷却し、攪拌した。この
溶液に、トリエチルアミン１．２ｇ（１２mmol）を加
え、エチルクロロホルマート１．０８ｇ（１０mmol）を
徐々に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、β−
アナリンジメチルアミドのトリフルオロ酢酸塩２．３ｇ
（１０mmol）を徐々に加え、１時間激しく攪拌した。ジ
クロロメタン１００ml及び水５０mlで抽出した後、有機
層を１NＨＣｌ水溶液、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、溶媒を蒸発させて乾燥した。カラムクロマト
グラフィーを使用して精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリ
ジン３．２ｇ（６９％）を得た。
ルオキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−アセチル
チオピロリジン３．６８ｇ（１０mmol）をテトラヒドロ
フラン５０mlに溶解し、０℃に冷却し、攪拌した。この
溶液に、トリエチルアミン１．２ｇ（１２mmol）を加
え、エチルクロロホルマート１．０８ｇ（１０mmol）を
徐々に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、β−
アナリンジメチルアミドのトリフルオロ酢酸塩２．３ｇ
（１０mmol）を徐々に加え、１時間激しく攪拌した。ジ
クロロメタン１００ml及び水５０mlで抽出した後、有機
層を１NＨＣｌ水溶液、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、溶媒を蒸発させて乾燥した。カラムクロマト
グラフィーを使用して精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリ
ジン３．２ｇ（６９％）を得た。
【００５７】
【表７】
【００５８】実施例８．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルスルホ
ンアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリ
ジン
トロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルスルホ
ンアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリ
ジン
【００５９】
【化２１】
【００６０】（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−アセチル
チオピロリジン３．６８ｇ（１０mmol）をテトラヒドロ
フラン５０mlに溶解し、０℃に冷却し、攪拌した。この
溶液に、トリエチルアミン１．２ｇ（１２mmol）を加
え、エチルクロロホルマート１．０８ｇ（１０mmol）を
徐々に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、タウ
リンジメチルアミド塩酸塩１．９ｇ（１０mmol）を徐々
に加え、１時間激しく攪拌した。ジクロロメタン１００
ml及び水５０mlで抽出した後、有機層を１NＨＣｌ水溶
液、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸
発させて乾燥した。カラムクロマトグラフィーを使用し
て精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエ
チル−カルバモイル−４−アセチルチオピロリジン３．
３ｇ（６４％）を得た。
ルオキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−アセチル
チオピロリジン３．６８ｇ（１０mmol）をテトラヒドロ
フラン５０mlに溶解し、０℃に冷却し、攪拌した。この
溶液に、トリエチルアミン１．２ｇ（１２mmol）を加
え、エチルクロロホルマート１．０８ｇ（１０mmol）を
徐々に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、タウ
リンジメチルアミド塩酸塩１．９ｇ（１０mmol）を徐々
に加え、１時間激しく攪拌した。ジクロロメタン１００
ml及び水５０mlで抽出した後、有機層を１NＨＣｌ水溶
液、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸
発させて乾燥した。カラムクロマトグラフィーを使用し
て精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエ
チル−カルバモイル−４−アセチルチオピロリジン３．
３ｇ（６４％）を得た。
【００６１】
【表８】
【００６２】実施例９．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミド
エチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン
トロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミド
エチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン
【００６３】
【化２２】
【００６４】（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミドエチルカル
バモイル−４−アセチルチオピロリジン２．３ｇ（５mm
ol）をメタノール５０mlに溶解し、０℃に冷却した。２
N水酸化ナトリウム水溶液３mlを徐々に加えた。混合物
を１０分間攪拌した後、ジクロロメタン及び水を加えて
有機層を分離した。有機層を蒸発させて乾燥して、（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−ジメチルアミドエチル−カルバモイル−４−
メルカプトピロリジン２．０ｇ（８６％）を得た。
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミドエチルカル
バモイル−４−アセチルチオピロリジン２．３ｇ（５mm
ol）をメタノール５０mlに溶解し、０℃に冷却した。２
N水酸化ナトリウム水溶液３mlを徐々に加えた。混合物
を１０分間攪拌した後、ジクロロメタン及び水を加えて
有機層を分離した。有機層を蒸発させて乾燥して、（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−ジメチルアミドエチル−カルバモイル−４−
メルカプトピロリジン２．０ｇ（８６％）を得た。
【００６５】
【表９】
【００６６】実施例１０．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルスル
ホンアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリ
ジン
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルスル
ホンアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリ
ジン
【００６７】
【化２３】
【００６８】（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエ
チルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン２．６
ｇ（５mmol）をメタノール５０mlに溶解し、０℃に冷却
した。２N水酸化ナトリウム水溶液３mlを徐々に加え
た。混合物を１０分間攪拌した後、ジクロロメタン及び
水を加えて有機層を分離した。有機層を蒸発させて乾燥
して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエチルカ
ルバモイル−４−メルカプトピロリジン２．２ｇ（９３
％）を得た。
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエ
チルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン２．６
ｇ（５mmol）をメタノール５０mlに溶解し、０℃に冷却
した。２N水酸化ナトリウム水溶液３mlを徐々に加え
た。混合物を１０分間攪拌した後、ジクロロメタン及び
水を加えて有機層を分離した。有機層を蒸発させて乾燥
して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエチルカ
ルバモイル−４−メルカプトピロリジン２．２ｇ（９３
％）を得た。
【００６９】
【表１０】
【００７０】実施例１１．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２′−ジメチルアミドエチルカルバモ
イルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２′−ジメチルアミドエチルカルバモ
イルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
【００７１】
【化２４】
【００７２】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホス
ホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４
−ニトロベンジルエステル１．１３ｇ（２mmol）をアセ
トニトリル１５mlに溶解した。この混合物に、ジイソプ
ロピルエチルアミン０．４２ml（２．４mmol）、続いて
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−ジメチルアミドエチルカルバモイル−４
−メルカプトピロリジン８４８mg（２mmol）を０℃で加
えた。混合物を２４時間攪拌した後、溶媒を減圧下に蒸
留して除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーに
より精製して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２′−ジメチルアミド−エチルカルバモイルピ
ロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸４−ニトロベンジルエステル０．９ｇ（６０％）を
得た。
ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホス
ホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４
−ニトロベンジルエステル１．１３ｇ（２mmol）をアセ
トニトリル１５mlに溶解した。この混合物に、ジイソプ
ロピルエチルアミン０．４２ml（２．４mmol）、続いて
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−ジメチルアミドエチルカルバモイル−４
−メルカプトピロリジン８４８mg（２mmol）を０℃で加
えた。混合物を２４時間攪拌した後、溶媒を減圧下に蒸
留して除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーに
より精製して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２′−ジメチルアミド−エチルカルバモイルピ
ロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸４−ニトロベンジルエステル０．９ｇ（６０％）を
得た。
【００７３】
【表１１】
【００７４】実施例１２．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチル
カルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチル
カルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
【００７５】
【化２５】
【００７６】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホス
ホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４
−ニトロベンジルエステル１．１３ｇ（２mmol）をアセ
トニトリル１５mlに溶解した。この混合物に、ジイソプ
ロピルエチルアミン０．４２ml（２．４mmol）、続いて
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモ
イル−４−メルカプトピロリジン９４４mg（２mmol）を
０℃で加えた。混合物を２４時間攪拌した後、溶媒を減
圧下に蒸留して除去した。残留物をカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチル
カルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル１．１
ｇ（７０％）を得た。
ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホス
ホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４
−ニトロベンジルエステル１．１３ｇ（２mmol）をアセ
トニトリル１５mlに溶解した。この混合物に、ジイソプ
ロピルエチルアミン０．４２ml（２．４mmol）、続いて
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモ
イル−４−メルカプトピロリジン９４４mg（２mmol）を
０℃で加えた。混合物を２４時間攪拌した後、溶媒を減
圧下に蒸留して除去した。残留物をカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチル
カルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル１．１
ｇ（７０％）を得た。
【００７７】
【表１２】
【００７８】実施例１３．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメチルアミドエチル
カルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメチルアミドエチル
カルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸
【００７９】
【化２６】
【００８０】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２′−ジメチルアミドエチルカルバモイルピロリ
ジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル０．８ｇ（１．０６mmo
l）をテトラヒドロフラン１０ml及び水１０mlに溶解し
た。１０％パラジウム担持炭５００mgをこの混合物に加
えた。反応混合物を２気圧水素下で３時間水素化反応さ
せた。混合物を濾過し、５〜１０℃で減圧下に蒸留し
た。残留物を、Diaionイオン交換樹脂を使用してカラム
クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′
−ジメチルアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸２７０mg
（５６％）を得た。
Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２′−ジメチルアミドエチルカルバモイルピロリ
ジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステル０．８ｇ（１．０６mmo
l）をテトラヒドロフラン１０ml及び水１０mlに溶解し
た。１０％パラジウム担持炭５００mgをこの混合物に加
えた。反応混合物を２気圧水素下で３時間水素化反応さ
せた。混合物を濾過し、５〜１０℃で減圧下に蒸留し
た。残留物を、Diaionイオン交換樹脂を使用してカラム
クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′
−ジメチルアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′
−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸２７０mg
（５６％）を得た。
【００８１】
【表１３】
【００８２】実施例１４．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメチルスルホンアミ
ドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメチルスルホンアミ
ドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸
【００８３】
【化２７】
【００８４】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイ
ルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル１．０ｇ（１．２
６mmol）をテトラヒドロフラン１０ml及び水１０mlに溶
解した。１０％パラジウム担持炭５００mgをこの混合物
に加えた。反応混合物を２気圧水素下で３時間水素化反
応させた。混合物を濾過し、５〜１０℃で減圧下に蒸留
した。残留物を、Diaionイオン交換樹脂を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
〔２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイルピ
ロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸３２０mg（５２％）を得た。
Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイ
ルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステル１．０ｇ（１．２
６mmol）をテトラヒドロフラン１０ml及び水１０mlに溶
解した。１０％パラジウム担持炭５００mgをこの混合物
に加えた。反応混合物を２気圧水素下で３時間水素化反
応させた。混合物を濾過し、５〜１０℃で減圧下に蒸留
した。残留物を、Diaionイオン交換樹脂を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
〔２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイルピ
ロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸３２０mg（５２％）を得た。
【００８５】
【表１４】
【００８６】実施例１５．式VIIで表されるカルバペネ
ム誘導体である（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホ
スホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル並びに式IIIで表される種
々のβ−アラニン及びタウリン誘導体を、実施例１１、
１２、１３及び１４の方法に従って反応させて、表１及
び２の化合物を得た。
ム誘導体である（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホ
スホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル並びに式IIIで表される種
々のβ−アラニン及びタウリン誘導体を、実施例１１、
１２、１３及び１４の方法に従って反応させて、表１及
び２の化合物を得た。
【００８７】
【表１５】
【００８８】
【表１６】
【００８９】表１及び２のＮＭＲデータは、下記の通り
である：
である：
【００９０】
【表１７】
【００９１】
【表１８】
【００９２】実施例１６．抗菌活性試験
グラム陽性の連鎖球菌及びブドウ球菌と、グラム陰性の
大腸菌（Escherichiacoli）、シュードモナス属菌、サ
ルモネラ属菌、クレブシエラ属菌及び腸内細菌とを試験
に選んだ。細胞を希釈し、寒天で培養した後、本発明の
化合物を投与して、最小阻害濃度をμg/mlの単位で得
た。結果を表３として作表した。
大腸菌（Escherichiacoli）、シュードモナス属菌、サ
ルモネラ属菌、クレブシエラ属菌及び腸内細菌とを試験
に選んだ。細胞を希釈し、寒天で培養した後、本発明の
化合物を投与して、最小阻害濃度をμg/mlの単位で得
た。結果を表３として作表した。
【００９３】
【表１９】
【００９４】実施例１７．ＤＨＰ−１に対する安定性
腎酵素（ＤＨＰ−１）の攻撃に対する化合物の安定性を
試験した。結果を図１に示す。図１において、黒四角
は、表２の化合物１０を表し、黒丸は、商業的に直ちに
入手できると思われるメロペネムという抗生物質であ
り、黒三角は、イミペネムを表す。上図において、横軸
及び縦軸は、それぞれ、時間、及び残留化合物の濃度の
百分率を表す。図１から理解できるとおり、化合物の一
つである、本発明の表２の化合物１０は、ＤＨＰ−１に
対してメロペネムよりやや安定であり、イミペネムより
顕著に安定である。換言すれば、該酵素に対するイミペ
ネムの半減期が０．５時間であったのに対し、本発明の
化合物１０のそれは、５時間より長かった。
試験した。結果を図１に示す。図１において、黒四角
は、表２の化合物１０を表し、黒丸は、商業的に直ちに
入手できると思われるメロペネムという抗生物質であ
り、黒三角は、イミペネムを表す。上図において、横軸
及び縦軸は、それぞれ、時間、及び残留化合物の濃度の
百分率を表す。図１から理解できるとおり、化合物の一
つである、本発明の表２の化合物１０は、ＤＨＰ−１に
対してメロペネムよりやや安定であり、イミペネムより
顕著に安定である。換言すれば、該酵素に対するイミペ
ネムの半減期が０．５時間であったのに対し、本発明の
化合物１０のそれは、５時間より長かった。
【００９５】実施例１８．生体利用能及びＰＤ50試験
本発明の化合物１０と、メロペネム、すなわち、マウス
に皮下注射によって投与したとき最も強力である、商業
的に入手できるカルバペネム系抗生物質の生体利用能を
表４に示す。
に皮下注射によって投与したとき最も強力である、商業
的に入手できるカルバペネム系抗生物質の生体利用能を
表４に示す。
【００９６】
【表２０】
【００９７】
表４で理解できるとおり、化合物１０は、メロペネムの
約３倍も効果的である。このことは、３分の１の量の化
合物１０が、メロペネムと同じ効果を有することを意味
する。マウスを用いたＰＤ50試験の結果を表５として作
表する。
約３倍も効果的である。このことは、３分の１の量の化
合物１０が、メロペネムと同じ効果を有することを意味
する。マウスを用いたＰＤ50試験の結果を表５として作
表する。
【００９８】
【表２１】
【００９９】ストレプトコッカス・ピロゲネス（Strept
ococcus pyrogenes）Ａ７７及び大腸菌０７８を、それ
ぞれ、グラム陽性及びグラム陰性菌株として選んだ。Ｐ
Ｄ50試験の結果は、化合物１０がメロペネムより３倍効
果的であることを示す。この結果は、グラム陽性及び陰
性菌株に対して、化合物１０がメロペネムより３倍強力
であるという、表４から得られた結果と一致する。実施
例１６及び１７から理解できるとおり、表１及び２にお
ける本発明の化合物は、グラム陽性及び陰性菌株に対し
て低い最小阻害濃度を有し、腎デヒドロペプチダーゼ−
１による分解に対して安定であり、メロペネムより優れ
た生体利用能を有する。 ［図面の簡単な説明］
ococcus pyrogenes）Ａ７７及び大腸菌０７８を、それ
ぞれ、グラム陽性及びグラム陰性菌株として選んだ。Ｐ
Ｄ50試験の結果は、化合物１０がメロペネムより３倍効
果的であることを示す。この結果は、グラム陽性及び陰
性菌株に対して、化合物１０がメロペネムより３倍強力
であるという、表４から得られた結果と一致する。実施
例１６及び１７から理解できるとおり、表１及び２にお
ける本発明の化合物は、グラム陽性及び陰性菌株に対し
て低い最小阻害濃度を有し、腎デヒドロペプチダーゼ−
１による分解に対して安定であり、メロペネムより優れ
た生体利用能を有する。 ［図面の簡単な説明］
【図１】本発明の化合物と、先行技術の化合物であるメ
ロペネムとの、腎酵素（ＤＨＰ−１）の攻撃に対する安
定性を示すグラフである。
ロペネムとの、腎酵素（ＤＨＰ−１）の攻撃に対する安
定性を示すグラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 キム，ドン・チン
大韓民国、ソウル 139−231、ノウォン
−ク、ハケ・１−ドン、ハンシン・コ
ア・ヴィラ104−402
(72)発明者 シン，ケ・チュン
大韓民国、ソウル 158−070、ヤンチュ
ン−ク、シンチュン−ドン、311、モク
ドン・アパート1027−502
(72)発明者 カン，ヨン・クー
大韓民国、ソウル 139−230、ノウォン
−ク、ハケ−ドン、チャンミ・アパート
613−205
(72)発明者 キム，ヨン・ズ
大韓民国、デジョン 305−345、ヨーソ
ン−ク、シンソン−ドン、ハナ・アパー
ト102−401
(72)発明者 チュン，ヨン・ホ
大韓民国、キョンキ−ド 431−088、ア
ンヤン、ドンアン−ク、ガルサン−ド
ン、セマウル・アパート301−204
(72)発明者 リー，ホン・ウー
大韓民国、キョンキ−ド 425−182、ア
ンサン、ボノ・２−ドン、ハンヤン・ア
パート21−1705
(72)発明者 フー，ジュ・ドー
大韓民国、ソウル 133−112、ソンドン
−ク、ソンソー−ドン、１−カ、２−ド
ン、656−1252
(72)発明者 リー，サン・チョー
大韓民国、キョンキ−ド 463−030、ソ
ンナム、ブンダン−ク、ブンダン−ド
ン、38、セビルマウル308−1702
(72)発明者 スー，イル・ホン
大韓民国、キョンキ−ド 471−010、ク
リ、インチャン−ドン、416、ジュコ
ン・アパート410−1701
(72)発明者 コー，ボン・スク
大韓民国、キョンキ−ド 442−060、ス
ウォン、パルダル−ク、チ−ドン、401、
７／２
(56)参考文献 特開 昭60−233076（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 477/00
A61K 31/407
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｘは、スルホニル基であり、Ｒ1及びＲ2は、水
素、低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基であり、そ
してＲ1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒド
ロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルで
あるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくは
アリル基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合す
る窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニ
ル及びピペリジニル基からなる群より選択される複素環
式基である〕 で示されるカルバペネム誘導体。 - 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
バペネム誘導体を製造する方法であって、 （ａ）式（II）で示されるカルバペネム核を、反応溶媒
中にて塩基の存在下で、ジフェニルクロロホスフェート
又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させる
ことによって、式（VII）のカルバペネム中間体を合成
する工程と； （ｂ）式（VII）で示されるカルバペネム中間体を、式
（III）で示されるチオール誘導体と反応させて、式（V
III）で示される保護されたカルバペネム誘導体を生成
する工程と； （ｃ）触媒の存在下での水素化によって、式（VIII）の
カルバペネム誘導体から保護基を除去して、式（Ｉ）の
カルバペネム誘導体を生成する工程と を含む方法： 【化２】 〔上式中、Ｘは、スルホニル基であり；Ｒ1及びＲ2は、
水素、低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基であり、
そしてＲ1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒ
ドロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチル
であるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しく
はアリル基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合
する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリ
ニル及びピペリジニル基のような複素環式基であり；Ｒ
3は、ｐ−ニトロベンジル又はアリル基のような保護基
であり、Ｒ4は、ｐ−ニトロベンジル又はアリルオキシ
カルボニル基のような保護基であり；Ｙは、−ＯＰＯ
（ＯＰｈ）2又は−ＯＳＯ2ＣＦ3を表す〕。 - 【請求項３】 工程（ａ）での塩基がジイソプロピルア
ミンである請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 工程（ａ）での溶媒がアセトニトリルで
ある請求項２記載の方法。 - 【請求項５】 工程（ａ）の反応を、−５〜５℃で１時
間実施する請求項２記載の方法。 - 【請求項６】 工程（ｂ）で用いる塩基がジイソプロピ
ルアミンである請求項２記載の方法。 - 【請求項７】 工程（ｂ）での溶媒がアセトニトリルで
ある請求項２記載の方法。 - 【請求項８】 工程（ｂ）の反応を、−５〜５℃で１時
間実施する請求項２記載の方法。 - 【請求項９】 工程（ｃ）での溶媒が、テトラヒドロフ
ラン及び水の１：１混合物である請求項２記載の方法。 - 【請求項１０】 工程（ｃ）で用いる触媒がパラジウム
／炭素である請求項２記載の方法。 - 【請求項１１】 工程（ｃ）での反応を、１５〜３０℃
で３時間実施する請求項２記載の方法。 - 【請求項１２】 工程（ｃ）での水素化反応を、１〜３
気圧の水素の存在下で実施する請求項２記載の方法。 - 【請求項１３】 式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ4は、ｐ−ニトロベンジル又はアリルオキシ
カルボニル基であり；Ｘは、スルホニル基であり；Ｒ1
及びＲ2は、水素、低級アルキル又は脂肪族環状アルキ
ル基であり、そしてＲ1が水素であるとき、Ｒ2は、水
素、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であ
り、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキ
シエチル若しくはアリル基であるか；又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロ
リジニル、モルホリニル及びピペリジニル基からなる群
より選択される複素環式基である〕 で示されるチオール誘導体。 - 【請求項１４】 請求項１３記載の式（III）で示され
るチオール誘導体を製造する方法であって、 （ａ）式（IV）の酸化合物を、塩基の存在下で、クロロ
ギ酸エチル、及び式（Ｖ）のアミン化合物と反応させ
て、式（VI）で示されるアミド誘導体を生成する工程
と； （ｂ）式（VI）のアミド誘導体を、水酸化ナトリウムと
反応させて、式（III）で示されるチオール誘導体を生
成する工程と を含む方法： 【化４】 〔上式中、Ｒ4は、保護基であり、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル基であ
り；Ｘは、スルホニル基であり；Ｒ1及びＲ2は、水素、
低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基であり、そして
Ｒ1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキ
シエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルである
とき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリ
ル基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒
素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル及
びピペリジニル基のような複素環式基である〕。 - 【請求項１５】 工程（ａ）での塩基が第三級エチルア
ミン又は第三級メチルアミンである請求項１４記載の方
法。 - 【請求項１６】 工程（ａ）での溶媒がテトラヒドロフ
ランである請求項１４記載の方法。 - 【請求項１７】 工程（ａ）での反応を、−５〜５℃で
１時間実施する請求項１４記載の方法。 - 【請求項１８】 工程（ｂ）での溶媒がメタノール又は
エタノールである請求項１４記載の方法。 - 【請求項１９】 工程（ｂ）での反応を、−５〜５℃で
１０〜３０分間実施する請求項１４記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1997/47460 | 1997-09-13 | ||
| KR19970047460 | 1997-09-13 | ||
| PCT/KR1998/000255 WO1999014218A1 (en) | 1997-09-13 | 1998-08-21 | Carbapenem derivatives and a preparation method thereof |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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-
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